JP2017125022A - 抗メソテリン抗体及びイムノコンジュゲート - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は2010年12月20日に出願された米国仮出願番号61/459962の35 USC 119(e)に基づく利益を主張し、その内容は参照により本明細書に援用される。
本出願は、EFS−Web経由でASCIIフォーマットで提出された配列表を含み、その全体が本明細書中で参照することにより援用される。2011年11月29日に作成された前記ASCIIコピーはP4532R1−WO.txtと命名され、53,169バイトの大きさである。
本発明は、抗メソテリン抗体とイムノコンジュゲート及び同じものを使用する方法に関する。
メソテリンは、通常は中皮(腹膜、心膜、及び胸膜)に限定される発現を有する細胞表面糖タンパク質である。しかし、メソテリンは様々な腫瘍タイプにおいて有意に過剰発現される。メソテリンはMUC16(CA125も呼ばれる)、以前に卵巣腫瘍抗原として同定されたムチン様糖タンパク質と相互作用する。MUC16は、少なくとも14,000残基を含む細胞外ドメインを持っており、ムチン反復呼ばれる各々156アミノ酸のタンデムリピートにより特徴づけられる。(例えば、O'Brien et al., Tumour Biol. 22:348-366 (2001); Yin et al., J. Biol. Chem. 276:27371-27375 (2001)を参照。)メソテリンとMUC16の間の相互作用はヘテロタイプの細胞接着および転移に重要な役割を果たすと考えられている。(例えば、Rump et al., J. Biol. Chem. 279:9190-9198 (2004)を参照)。
本発明は、抗メソテリン抗体とイムノコンジュゲート及び同じものを使用する方法を提供する。
一態様において、メソテリンに結合する単離された抗体が提供され、その抗体は、以下から選択される:(i)E153及びD174を含む配列番号43のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体:(a)メソテリンのグリコシル化型に対する結合の減少を示さず;(b)MUC16に対するメソテリンの結合を遮断せず;及び(c)5nM以下の親和性でメソテリンに結合する;(ii)E211を含む配列番号43のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体:(a)MUCに対するメソテリンの結合を遮断せず;及び(b)5nM以下の親和性でメソテリンに結合する;及び配列番号43のアミノ酸1〜131内のエピトープに結合し、5nM以下の親和性でメソテリンに結合する抗体。ある態様では、抗体は、モノクローナル抗体である。ある実施態様において、抗体はヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である。ある実施態様において、抗体はメソテリンに結合する抗体断片である。ある実施態様において、メソテリンは、配列番号43のヒトメソテリンである。
(a)Abは上記実施態様の何れかにある抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは式DEの薬物であり
かつ、R2 及びR6 の各々はメチルであり、R3 及びR4 の各々はイソプロピルであり、R5 はH、R7 はsec−ブチルであり、各R8はCH3, O−CH3, OH, 及びHから独立に選択され; R9はHであり; かつR18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールであり;
(d)pは1〜8の範囲である。
ここでSは硫黄原子である。そのような実施態様において、pは2〜5の範囲である。別のそのような実施態様において、抗体は、(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。別のそのような実施態様において、抗体は、(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む。別のそのような実施態様において、抗体は、(a)配列番号8のVH配列、及び配列番号4のVL配列を含む。別のそのような実施態様において、抗体は、(b)配列番号16のVH配列、及び配列番号12のVL配列を含む。
I.定義
本明細書における目的のための「アクセプターヒトフレームワーク」とは、下記に定義されるように、ヒト免疫グロブリンフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワークから得られる軽鎖可変ドメイン(VL)フレームワーク又は重鎖可変ドメイン(VH)フレームワークのアミノ酸配列を含有するフレームワークである。ヒト免疫グロブリンのフレームワーク又はヒトコンセンサスフレームワーク”に由来する”アクセプターヒトフレームワークは、その同一のアミノ酸配列を含んでもよく、又はそれはアミノ酸配列の変化を含み得る。幾つかの実施態様において、アミノ酸変化の数は、10以下、9以下、8以下、7以下、6以下、5以下、4以下、3以下、又は2以下である。幾つかの実施態様において、VLアクセプターヒトフレームワークは、Vはヒト免疫グロブリンのフレームワーク配列又はヒトコンセンサスフレームワーク配列に、配列が同一である。
分率X/Yの100倍
ここで、Xは配列アラインメントプログラムALIGN−2により、AとBのそのプログラムのアラインメントにおいて同一と一致したスコアのアミノ酸残基の数であり、YはBの全アミノ酸残基数である。アミノ酸配列Aの長さがアミノ酸配列Bの長さと異なる場合、AのBに対する%アミノ酸配列同一性は、BのAに対する%アミノ酸配列同一性とは異なることは理解されるであろう。特に断らない限り、本明細書で使用されるすべての%アミノ酸配列同一性値が、ALIGN−2コンピュータプログラムを使用し、直前の段落で説明したように得られる。
一態様において、本発明は、メソテリンに結合する抗体及びそのような抗体を含むイムノコンジュゲートに一部が基づく。本発明の抗体とイムノコンジュゲートは、例えば、メソテリン陽性癌の診断又は治療のために、有用である。
一態様において、本発明は、メソテリンに結合する単離された抗体を提供する。細胞内でメソテリン前駆体タンパク質の切断から得られる天然に生じるメソテリンは、図1に示されるようにメソテリンと巨核球増強因子(MPF)を生成する。メソテリンは前駆体タンパク質に対してC末端の切断を含む。そのような切断はGPIアンカーの付着を可能にし得る。細胞培養物又は動物の血清中において、メソテリンは細胞表面に例えばGPIアンカーを介して結合したままであり得、又はメソテリンは細胞から遊離され得(例えば、GPIアンカーが未だ同定されていない酵素により切断され得)、脱落メソテリンを生産する。
(a)(i)E153及びD174又は(ii)E211を含む配列番号43のエピトープに結合する;
(b)メソテリンの別のグリコシル化形態に対する結合の変更又は減少を示すか又は示さない;
(c)メソテリンのMUC16に対する結合を遮断するか又は遮断しない;
(d)5nM以下の親和性、又は代わりに1nM以下、又は代わりに0.5nM以下、又は代わりに0.1nM以下、及び任意で0.0001nM以上の親和性でメソテリンに結合する。
上記実施態様の何れかにおいて、MUC16に対するメソテリンの結合を遮断しない抗体は、MUC16に対するメソテリンの結合を増強する抗体である。
(a)メソテリンのグリコシル化形態に対する結合の減少を示さない;
(b)メソテリンのMUC16に対する結合を遮断しない;
(c)5nM以下の親和性、又は代わりに1nM以下、又は代わりに0.5nM以下、及び任意で0.0001nM以上の親和性でメソテリンに結合する。
そのような実施態様において、MUC16に対するメソテリンの結合を遮断しない抗体は、MUC16へのメソテリンの結合を増強し、及び/又はその抗体は1nM以下の親和性で結合する。上記特徴を有する典型的な抗体は7D9及びそのヒト化変異体、例えば本明細書に開示されるh7D9.v3である。上記実施態様の何れかにおいて、抗メソテリン抗体に結合するメソテリンはヒトメソテリンである。
(a)メソテリンのMUC16に対する結合を遮断しない;
(b)5nM以下の親和性、又は代わりに1nM以下、又は代わりに0.5nM以下、及び任意で0.0001nM以上の親和性でメソテリンに結合する。
そのような実施態様において、MUC16に対するメソテリンの結合を遮断しない抗体は、MUC16へのメソテリンの結合を増強し、及び/又はその抗体は1nM以下の親和性で結合する。上記特徴を有する典型的な抗体は22A10及びそのヒト化変異体、例えば本明細書に開示される22A10.v83である。上記実施態様の何れかにおいて、抗メソテリン抗体に結合するメソテリンはヒトメソテリン、カニクイザルメソテリン及び/又はラットメソテリンである。
(a)配列番号43のアミノ酸1〜131内のエピトープに結合し;及び
(b)5nM以下の親和性、又は代わりに1nM以下、又は代わりに0.5nM以下、又は代わりに0.1nM以下、及び任意で0.0001nM以上の親和性でメソテリンに結合する。
そのような実施態様において、抗体はMUC16に対するメソテリンの結合を遮断し、及び/又は配列番号43のアミノ酸1〜64又は1〜70内のエピトープに結合する。そのような実施態様において、抗体はメソテリンに結合したMUC16と置換する。上記特徴を有する典型的な抗体は本明細書に開示される19C3である。上記実施態様の何れかにおいて、抗メソテリン抗体に結合するメソテリンはヒトメソテリンである。
抗メソテリン抗体が、「E153及びD174を含む配列番号43のエピトープに結合する」か又は「E211を含む配列番号43のエピトープに結合する」かを決めるために、それらの残基が配列番号43を含むポリペプチド中で変異され、そして293細胞で発現される変異ポリペプチドに対する抗体の結合が、実施例Gに記載されるようにFACSにより試験され、ここで、変異ポリペプチドに対する抗体の結合の実質的な減少(70%以上の減少)又は消失は、抗体がE153及びD174を含む又はE211を含む配列番号43のエピトープに結合することを示している。
一態様において、本発明は、(a)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗メソテリン抗体を提供する。
一態様において、本発明は、(a)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(b)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(c)配列番号38又は39のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(d)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(e)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(f)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3から選択される、少なくとも一、二、三、四、五、又は六のHVRを含む抗メソテリン抗体を提供する。
一態様において、本発明は、ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体の少なくとも一、二、三、四、五又は六のHVRを含む抗メソテリン抗体を提供する。このセクションの目的のために、HVRは、本明細書に定義されるように、CDRに対応するアミノ酸領域により説明される。
所定の実施態様において、本明細書において与えられる抗体は、解離定数(Kd)が、≦1μM、≦100nM、≦10nM、≦1nM、≦0.1nM、≦0.01nM、又は≦0.001nM、及び任意で≧10−13M(例えば、10−8M未満、例えば、10−8Mから10−13M、例えば、10−9Mから10−13M)を有する。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、抗体断片である。抗体断片は、限定されないが、Fab,Fab’,Fab’−SH,F(ab’)2,Fv,及びscFv断片、及び下記の他の断片を含む。所定の抗体断片の総説については、Hudson et al. Nat. Med. 9:129-134 (2003)を参照。scFv断片の総説については、例えば、Pluckthuen, in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., (Springer-Verlag, New York), pp. 269-315 (1994)を参照;また、国際公開第93/16185号;及び米国特許第5,571,894号及び第5,587,458号も参照。サルベージ受容体結合エピトープ残基を含み、かつインビボ半減期を増加させたFab及びF(ab’)2断片の議論については、米国特許第5869046号を参照のこと。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、キメラ抗体である。所定のキメラ抗体は、例えば、米国特許第4,816,567号、及びMorrison et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855 (1984))に記載されている。一例において、キメラ抗体は、非ヒト可変領域(例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、又はサル等の非ヒト霊長類由来の可変領域)及びヒト定常領域を含む。更なる例において、キメラ抗体は、クラスまたはサブクラスが親抗体のものから変更された「クラススイッチ」抗体である。キメラ抗体は、その抗原結合断片を含む。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、ヒト抗体である。ヒト抗体は、当技術分野で公知の様々な技術を用いて生産することができる。ヒト抗体は一般的にvan Dijk and van de Winkel, Curr. Opin. Pharmacol. 5: 368-74 (2001) 及びLonberg, Curr. Opin. Immunol. 20:450-459 (2008)に記載されている。
本発明の抗体は、所望の活性または活性(複数)を有する抗体についてコンビナトリアルライブラリーをスクリーニングすることによって単離することができる。例えば、様々な方法が、ファージディスプレイライブラリーを生成し、所望の結合特性を有する抗体についてのライブラリーをスクリーニングするために、当該技術分野で知られている。そのような方法は、例えば、Hoogenboom et al. in Methods in Molecular Biology 178:1-37 (O'Brien et al., ed., Human Press, Totowa, NJ, 2001)に総説され、更に、例えば、McCafferty et al., Nature 348:552-554; Clackson et al., Nature 352: 624-628 (1991); Marks et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597 (1992); Marks and Bradbury, in Methods in Molecular Biology 248:161-175 (Lo, ed., Human Press, Totowa, NJ, 2003); Sidhu et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310 (2004); Lee et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093 (2004); Fellouse, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 101(34): 12467-12472 (2004); 及びLee et al., J. Immunol. Methods 284(1-2): 119-132(2004)に記載されている。
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は、多重特異性抗体、例えば二重特異性抗体である。多重特異性抗体は、少なくとも二つの異なる部位に対して結合特異性を有するモノクローナル抗体である。ある実施態様において、結合特異性の一つはメソテリンに対してであり、他は、任意の他の抗原に対してである。ある実施態様において、二重特異性抗体は、メソテリンの2つの異なるエピトープに結合することができる。二重特異性抗体はまたメソテリンを発現する細胞に対して細胞傷害性薬物を局在化させるために用いることができる。二重特異性抗体は、全長抗体又は抗体断片として調製することができる。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体のアミノ酸配列変異体が企図される。例えば、抗体の結合親和性及び/又は他の生物学的特性を改善することが望まれ得る。抗体のアミノ酸配列変異体は、抗体をコードするヌクレオチド配列に適切な改変を導入することにより、またはペプチド合成によって調製することができる。このような改変は、例えば、抗体のアミノ酸配列内における、残基の欠失、及び/又は挿入及び/又は置換を含む。最終コンストラクトが所望の特性、例えば、抗原結合を有していることを条件として、欠失、挿入、及び置換の任意の組み合わせが、最終コンストラクトに到達させるために作成され得る。
ある実施態様において、一つ以上のアミノ酸置換を有する抗体変異体が提供される。置換突然変異の対象となる部位は、HVRとFRを含む。保存的置換は、表1の「望ましい置換」の見出しの下に示されている。より実質的な変更が、表1の「典型的な置換」の見出しの下に与えられ、アミノ酸側鎖のクラスを参照して以下に更に説明される。アミノ酸置換は、目的の抗体に導入することができ、その産物は、所望の活性、例えば、抗原結合の保持/改善、免疫原性の減少、又はADCC又はCDCの改善についてスクリーニングされた。
(1)疎水性:ノルロイシン,Met,Ala,Val,Leu,Ile;
(2)中性の親水性:Cys,Ser,Thr,Asn,Gln;
(3)酸性:Asp,Glu;
(4)塩基性:His,Lys,Arg;
(5)鎖配向に影響する残基:Gly,Pro;
(6)芳香族:Trp,Tyr,Phe.
所定の実施態様において、本明細書で提供される抗体は抗体がグリコシル化される程度を増加または減少するように改変される。抗体へのグリコシル化部位の付加または欠失は、一以上のグリコシル化部位が作成または削除されるようにアミノ酸配列を変えることによって簡便に達成することができる。
ある実施態様において、1つまたは複数のアミノ酸改変を、本明細書で提供される抗体のFc領域に導入することができ、それによってFc領域変異体を生成する。Fc領域の変異体は、1つまたは複数のアミノ酸位置においてアミノ酸修飾(例えば置換)を含むヒトFc領域の配列(例えば、ヒトIgG1、IgG2、IgG3又はIgG4のFc領域)を含んでもよい。
所定の実施態様において、抗体の1つ以上の残基がシステイン残基で置換されている、システイン改変抗体、例えば、「thioMAbs」を作成することが望まれ得る。特定の実施態様において、置換された残基は、抗体のアクセス可能な部位で起きる。それらの残基をシステインで置換することにより、反応性チオール基は、それによって抗体のアクセス可能な部位に配置され、本明細書中でさらに記載されるように、イムノコンジュゲーを作成するために、例えば薬物部分またはリンカー−薬剤部分などの他の部分に抗体をコンジュゲートするために使用することができる。ある実施態様において、一以上の以下の残基がシステインで置換され得る:軽鎖のV205(Kabatの番号付け);重鎖のA118(EU番号付け);及び重鎖Fc領域のS400(EU番号付け)。システイン改変抗体は、例えば、米国特許第7521541号に記載のように生成され得る。
ある実施態様において、本明細書で提供される抗体は、当技術分野で知られ、容易に入手されている追加の非タンパク質部分を含むように更に改変することができる。抗体の誘導体化に適した部分としては、限定されないが、水溶性ポリマーを含む。水溶性ポリマーの非限定的な例は、限定されないが、ポリエチレングリコール(PEG)、エチレングリコール/プロピレングリコールの共重合体、カルボキシメチルセルロース、デキストラン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、ポリ−1,3−ジオキソラン、ポリ−1,3,6−トリオキソラン、エチレン/無水マレイン酸共重合体、ポリアミノ酸(単独重合体又はランダム共重合体の何れか)及びデキストラン又はポリ(n−ビニルピロリドン)ポリエチレングリコール、プロピレングリコール単独重合体、プロピレンオキシド/エチレンオキシド共重合体、ポリオキシエチル化ポリオール(例えばグリセロール)、ポリビニルアルコール及びこれらの混合物を包含する。ポリエチレングリコールプロピオンアルデヒドはその水中での安定性のために製造上の利点を有し得る。ポリマーは何れかの分子量のものであってよく、そして分枝鎖又は未分枝鎖であってよい。抗体に結合するポリマーの数は変動してよく、そして、一以上の重合体が結合する場合は、それらは同じか又は異なる分子であることができる。一般的に、誘導体化に使用するポリマーの数及び/又は種類は、限定されないが、向上させるべき抗体の特定の特性又は機能、抗体誘導体が特定の条件下で治療に使用されるのか等を考慮しながら決定することができる。
抗体は、例えば米国特許第4,816,567号で説明したように、組換えの方法および組成物を用いて製造することができる。一実施態様において、本明細書に記載される抗メソテリン抗体をコードする単離された核酸が提供される。このような核酸は、抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び/又は抗体のVHを含むアミノ酸配列(例えば、抗体の軽鎖及び/又は重鎖)をコードし得る。更なる実施態様において、そのような核酸を含む1つ以上のベクター(例えば、発現ベクター)が提供される。更なる実施態様において、そのような核酸を含む宿主細胞が提供される。一実施態様において、宿主細胞は以下を含む(例えば、以下で形質転換される):(1)抗体のVLを含むアミノ酸配列、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含むベクター、又は(2)抗体のVLを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第一ベクター、及び抗体のVHを含むアミノ酸配列をコードする核酸を含む第ニベクター。一実施態様において、宿主細胞は、真核生物、例えばチャイニーズハムスター卵巣(CHO)細胞、またはリンパ系細胞(例えば、Y0、NS0、Sp20細胞)である。一実施態様において、抗メソテリン抗体を作る方法が提供され、その方法は、上記のように、抗体の発現に適した条件下で、抗体をコードする核酸を含む宿主細胞を培養することを含み、および必要に応じて、宿主細胞(または宿主細胞培養培地)から抗体を回収することを含む。
本明細書で提供される抗メソテリン抗体は、同定され、当技術分野で公知の様々なアッセイによってその物理的/化学的性質及び/又は生物学的活性についてスクリーニングされ、または特徴づけることができる。
本発明はまた、化学療法剤又は薬物、成長抑制剤、毒素(例えば、タンパク質毒素、細菌、真菌、植物、または動物起源の酵素活性毒素、又はそれらの断片)、又は放射性同位元素など、1つ以上の細胞傷害性薬物にコンジュゲートした本明細書中の抗メソテリン抗体を含むイムノコンジュゲートを提供する。
幾つかの実施態様において、イムノコンジュゲートは、ドラスタチン又はドラスタチンペプチドアナログ又は、誘導体、例えばアウリスタチンにコンジュゲートした本発明の抗体を含む(米国特許第5635483号;第5780588号)。ドラスタチン及びアウリスタチンは、微小管動態、GTPの加水分解、及び核及び細胞***を妨害することが示されており(Woyke et al (2001) Antimicrob. Agents and Chemother. 45(12):3580-3584)、かつ抗癌(米国特許第5663149号)及び抗真菌活性(Pettit et al (1998) Antimicrob. Agents Chemother. 42:2961-2965)を有する。ドラスタチン又はオーリスタチン薬剤部分は、ペプチド性薬剤部分のN(アミノ)末端又はC(カルボキシル)末端を介して抗体に結合することができる(国際公開第02/088172号)。
ここで、DE及びDFの波線は、抗体又は抗体−リンカー成分に対する共有結合性付着部位を示す。
R2は、H及びC1−C8アルキルから選択される;
R3は、H,C1−C8アルキル,C3−C8炭素環,アリール,C1−C8アルキル−アリール,C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環),C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択される;
R4は、H,C1−C8アルキル,C3−C8炭素環,アリール,C1−C8アルキル−アリール,C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環),C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択される;
R5は、H及び、メチルから選択される;
又はR4とR5は、一緒に環状炭素を形成し、式(CRaRb)n−を有し、ここでRaとRbはH,C1−C8アルキル及びC3−C8炭素環から独立に選択され、nは2,3,4,5及び6から選択される。
R6は、H及びC1−C8アルキルから選択される;
R7は、H,C1−C8アルキル,C3−C8炭素環,アリール,C1−C8アルキル−アリール,C1−C8アルキル−(C3−C8炭素環),C3−C8複素環及びC1−C8アルキル−(C3−C8複素環)から選択される;
各R8は、H,OH,C1−C8アルキル,C3−C8炭素環及びO−(C1−C8アルキル)から独立に選択される;
R9は、H及びC1−C8アルキルから選択される;
R10 はアリール又はC3−C8複素環から選択される;
Zは、O,S,NH,又はNR12であり、R12はC1−C8アルキルである;
R11はH,C1−C20アルキル,アリール,C3−C8複素環,−(R13O)m−R14,又は−(R13O)m−CH(R15)2から選択される;
mは1から1000の範囲の整数である;
R13は、C2−C8アルキルである;
R14は、H又はC1−C8アルキルから選択される;
R15の各出現は、独立に、H,COOH,−(CH2)n−N(R16)2,−(CH2)n−SO3H,又は−(CH2)n−SO3−C1−C8アルキルである;
R16 の各出現は、独立にH,C1−C8アルキル,又は−(CH2)n−COOHである;
R18は−C(R8)2−C(R8)2−アリール,−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8複素環),及び−C(R8)2−C(R8)2−(C3−C8炭素環)から選択され;及び
nは0から6の範囲の整数である。
MMAF及び様々なリンカー成分を含むADCの典型的な実施態様は、Ab−MC−PAB−MMAF及びAb−PAB−MMAFを含む。興味深いことに、タンパク質分解的に切断可能ではないリンカーによって抗体に結合したMMAFを含むイムノコンジュゲートは、タンパク質分解切断可能なリンカーによって抗体に結合したMMAFを含むイムノコンジュゲートと同等の活性を有することが示されている。Doronina et al. (2006) Bioconjugate Chem. 17:114-124を参照。このような場合、薬物放出は、細胞内での抗体の分解によってもたらされると考えられる。Id.
ある実施態様において、本明細書で提供される抗メソテリン抗体の何れかは、生物学的サンプル中のメソテリンの存在を検出するのに有用である。本明細書で使用する「検出」という用語は、定量的または定性的検出を包含する。「生物学的サンプル」は、例えば細胞又は組織(例えば、癌または潜在的癌性の膵臓、卵巣、肺、または子宮内膜組織、または中皮腫を含む生検材料)又は血清を含む。
本明細書に記載の抗メソテリン抗体又はイムノコンジュゲートの薬学的処方物は、所望の程度の純度を有するその抗体又はイムノコンジュゲートと任意の薬学的に許容される担体(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.: Williams and Wilkins PA, USA (1980))とを、凍結乾燥製剤または水性溶液の形態で混合することによって調製される。薬学的に許容される担体は、使用される投薬量および濃度でレシピエントに毒性でなく、そしてこれには、限定しないが、リン酸塩、クエン酸塩および他の有機酸のような緩衝液;アスコルビン酸およびメチオニンを含む抗酸化剤;防腐剤(例えば、オクタデシルジメチオルベンジルアンモニウムクロライド;ヘキサメトニウムクロライド;塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、フェノール、ブチルまたはベンジルアルコール;アルキルパラベン、例えば、メチルまたはプロピルパラベン;カテコール;レゾルシノール;シクロヘキサノール;3−ペンタノール;およびm−クレゾール);低分子量(約10残基未満)ポリペプチド;タンパク質、例えば、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリン;親水性ポリマー、例えば、ポリビニルピロリドン;アミノ酸、例えば、グリシン、グルタミン、アスパラギン、ヒスチジン、アルギニンまたはリジン;マンノサッカライド、ジサッカライド、およびグルコース、マンノースまたはデキストリンを含む他の炭水化物;キレート剤、例えば、EDTA;糖、例えば、スクロース、マンニトール、トレハロースまたはソルビトール;塩形成対イオン、例えば、ナトリウム、金属錯体(例えば、Zn−タンパク質錯体);及び/又はポリエチレングリコール(PEG)等の非イオン性界面活性剤が挙げられる。本明細書における典型的な薬学的に許容される担体は、介在性薬物分散剤、例えば、水溶性の中性アクティブヒアルロニダーゼ糖タンパク質(sHASEGP)、例えば、rHuPH20(HYLENEX(登録商標)、Baxter International,Inc.)などのヒト可溶性PH−20ヒアルロニダーゼ糖タンパク質を更に含む。所定の典型的なsHASEGP及び使用法は、rHuPH20を含み、米国特許出願公開第2005/0260186号及び第2006/0104968に開示されている。一態様において、sHASEGPは、コンドロイチナーゼなどの1つまたは複数の追加のグルコサミノグリカンと組み合わされる。
本明細書で提供される抗メソテリン抗体又はイムノコンジュゲートのいずれかを、例えば治療方法などの方法で使用することができる。
本発明の他の実施態様において、上述した障害の治療、予防、及び/又は診断に有用な物質を含む製造品が提供される。製造品は、容器とラベルまたは容器上にあるまたは容器に付属するパッケージ挿入物を含む。好適な容器は、例としてボトル、バイアル、シリンジ、IV輸液バッグ等を含む。容器はガラス又はプラスチックなどの様々な物質から形成されうる。容器は、疾患の治療、予防、及び/又は診断に有効である、それ自体か、又はその他の組成物と併用される化合物を収容し、無菌のアクセスポートを有し得る(例えば、容器は皮下注射針による穴あきストッパーを有する静脈内溶液バッグ又はバイアルであってよい)。組成物中の少なくとも一の活性剤は本発明の抗体又はイムノコンジュゲートである。ラベルまたはパッケージ挿入物は、組成物が特定の症状の治療のために使用されることを示している。更に、製造品は、(a)組成物が本発明の抗体又はイムノコンジュゲートを包含する組成物を含む第一の容器;および(b)組成物が更なる細胞障害性又はその他の治療的薬剤を包含する組成物を含む第2の容器を含み得る。本発明の本実施態様における製造品は、組成物が特定の疾患を治療することに用いることができることを示すパッケージ挿入物をさらに含んでいてもよい。別法として、または加えて、製造品は、薬学的に許容されるバッファー、例えば注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝化塩水、リンガー溶液又はデキストロース溶液を含む第二(または第三)の容器をさらに含んでもよい。これは、他のバッファー、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含む、商業的およびユーザーの立場から望まれる他の物質のさらに含んでもよい。
以下の生物学的材料が、アメリカン・タイプ・カルチャー・コレクション、10801 ユニバーシティブールバード、マナサス、バージニア州20110−2209,米国(ATCC)に寄託されている:
上記に参照される寄託されたハイブリドーマは本明細書に言及される19C抗体を産生する。
以下は本発明の方法および組成物の例である。上記提供される一般的な説明を前提として、他の様々な実施態様が実施され得ることが理解される。
ヒトメソテリン遺伝子発現は遺伝子発現情報を含む専有データベースを使用して分析した(GeneExpress(登録商標),Gene Logic Inc.,Gaithersburg,MD)。GeneExpress(登録商標)データベースのグラフィカル解析をマイクロアレイプロファイルビューアを使用して行った。図2は、左に一覧される様々な組織におけるヒトメソテリン遺伝子発現のグラフィック表示である。グラフの上部のスケールは、ハイブリダイゼーションシグナル強度に基づく遺伝子発現レベルを示す。点が、各々のリストされた組織に隣接する線の上下両方に表示される。線の上に現れる点は正常組織における遺伝子発現を示し、線の下に現れる点は腫瘍及び疾患組織における遺伝子発現を示す。図2は、所定の腫瘍又は疾患組織において、それらの正常カウンターパートと比較したメソテリン遺伝子発現の増加を示す。特に、メソテリンは、腺癌と中皮腫を含む卵巣癌、膵臓癌、子宮内膜、肺腫瘍において実質的な過剰発現を示している。ヒトメソテリンの発現は、正常中皮(腹膜、心膜、及び胸膜)を除いて、正常組織に本質的に存在しない。
ヒトメソテリンに対するモノクローナル抗体は、以下の手順を使用して生成された。各々N末端ユニザイムHis(HQ)タグに融合している、ヒトMPFメソテリン(配列番号42のアミノ酸34−580)又はヒトメソテリン(配列番号42のアミノ酸296−580)の何れかが大腸菌58F3で発現され、NiーNTAカラム(Qiagen)で精製され、その後以前に記載の通り(Kirchhofer et al., 2003)20mMのMES、pH6.0 6MのGdnHCl中でセファデックス200カラムでゲル濾過し、1mMのHCl中でー80℃での貯蔵用に透析した。
モノクローナル抗体7D9と22A10は以下に記載されるようにヒト化された。残基番号はKabat et al., Sequences of proteins of immunological interest, 5th Ed., Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD (1991)に従う。
a)マウス7D9可変ドメインのクローニング
全RNAを、標準的な方法を用いてマウス7D9を産生するハイブリドーマ細胞から抽出した。可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)ドメインが、重鎖および軽鎖に対する縮重プライマーによりRT−PCRを用いて増幅された。順方向プライマーは、VLおよびVH領域のN末端アミノ酸配列に特異的であった。それぞれ、LCおよびHC逆方向プライマーは、種を超えて高度に保存されている定常軽鎖(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)の領域にアニーリングするように設計された。挿入物のポリヌクレオチド配列は通常の配列決定法を使用して決定された。7D9のVLとVHアミノ酸配列は図4と5にそれぞれ示される。
7D9のヒト化の最中に構築された変異体はIgGの形態で評価された。マウス7D9由来のVL及びVHドメインはヒトVLカッパI(VLKI)及びヒトVHサブグループIII(VHIII)コンセンサス配列に整列された。マウス7D9(mu7D9)抗体からの超可変領域は7D9.v1を生成するためにVLKI及びVHATAアクセプターフレームワーク中へ設計された。アクセプターVHフレームワークVHATAは、3つの位置:R71A,N73T,及びL78AでVHIIIと異なる(Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285 (1992))。7D9のVLドメインから、位置24−34(L1),50−56(L2)及び89−97(L3)がVLKIへ移植された。7D9のVHドメインから、位置26−35(H1),49−65(H2)及び95−102(H3)がVLATAへ移植された(図1及び2)。CDRの定義は、それらの配列の超可変性(Wu, T. T. & Kabat, E. A. (1970))、それらの構造上の位置(Chothia, C. & Lesk, A. M. (1987))及び抗原−抗体接触におけるそれらの関与(MacCallum et al. J. Mol. Biol. 262: 732-745 (1996))により定義される位置を含む。
7D9変異体はCHO一過性導入によりIgGとして発現された。IgGをプロテインGアフィニティークロマトグラフィーで精製した。ヒトメソテリンの各7D9 IgG変異体の親和性は、BIAcoreTM−2000を使用して表面プラズモン共鳴によって決定された。Biacoreの研究品質等級CM5チップが、Biacoreからのアミンカップリングキットを使用して組換えヒトメソテリン由来の大腸菌のおよそ110RUで固定された。各7D9変異体の段階的2倍希釈物(0.05%のTween20を含有するPBS中に0.488から1000nM)が30μl/分の流速で注入された。各サンプルは5分間の会合と3〜5分間の解離により解析された。各注入の後、チップは10mMのグリシンpH1.7を使用して再生された。結合応答は、同様の密度で固定化された無関係のIgGとともにフローセルからRUを差し引くことにより補正された。konとkoffの同時フィッティングの1:1Languirモデルが動力学的解析に用いられた。
7D9のヒト化に使用されたヒトアクセプターフレームワークは、ヒトVLカッパIコンセンサス(VLKI)及びアクセプターVHフレームワーク VHATAに基づいており、それは3箇所:R71A,N73T,及びL78AでヒトVHサブグループIIIコンセンサス(VHIII)とは異なる(Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 89:4285 (1992))。マウス7D9のVLおよびVHドメインがヒトVLKI及びVHIIIドメインと整列され;超可変領域が同定されてヒトアクセプターフレームワークへ移植され、7D9.v1を生成した(図4及び5)。IgGとして、7D9.v1の親和性は、Biacoreにより評価されると、mu7D9(キメラ7D9としてフォーマットされる)に比べて〜2倍減少する(図6)。
a)マウス22A10可変ドメインのクローニング
全RNAを、標準的な方法を用いてマウス22A10を産生するハイブリドーマ細胞から抽出した。可変軽鎖(VL)及び可変重鎖(VH)ドメインが、重鎖(HC)および軽鎖(LC)に対する縮重プライマーによりRT−PCRを用いて増幅された。順方向プライマーは、VLおよびVH領域のN末端アミノ酸配列に特異的であった。それぞれ、LCおよびHC逆方向プライマーは、種を超えて高度に保存されている定常軽鎖(CL)及び定常重鎖ドメイン1(CH1)の領域にアニーリングするように設計された。挿入物のポリヌクレオチド配列は通常の配列決定法を使用して決定された。22A10のVLとVHアミノ酸配列は図7と8にそれぞれ示される。
22A10のヒト化の最中に構築された変異体は、IgGの形態で評価され、又はファージ上にFabとして一価で提示された。この作業に使用されたファージミドは一価のFab−g3提示ベクターであり、単一のphoAプロモーターの制御下で2つのオープンリーディングフレームからなる。第一のオープンリーディングフレームは、アクセプター軽鎖のVLとCH1ドメインに融合したstIIシグナル配列からなり、第二はアクセプター重鎖のVHとCH1ドメインに融合したstIIシグナル配列からなり、マイナーファージコートタンパク質P3が続く。
22A10移植片はソフトランダム化の戦略を使用して親和性成熟された。配列の多様性は、毒性オリゴヌクレオチド合成戦略を用いて、マウス可変領域配列に向かうバイアスが維持されるように、各超可変領域に別々に導入した(Gallop et al., J Med Chem 37:1233-51 (1994))。多様化した各位置において、野生型アミノ酸をコードするコドンは各位置における平均50%突然変異率をもたらすヌクレオチドの70−10−10−10混合物で毒されている。配列の多様性は、クンケル突然変異誘発を使用して22A10移植片の超可変領域に導入され、別々にソートされた6つのソフト無作為化ファージライブラリーを生成した。6つのライブラリーが作成され、各々は単一のソフト無作為超可変領域から成る。
各超可変領域に多様性を導入するように設計されたオリゴヌクレオチドは、37℃で1時間、660ngのオリゴヌクレオチド、50mMのTris pH7.5,10mMのMgCl2,1mMのATP,20mMのDTT、及び5Uポリヌクレオチドキナーゼを含有する20μlの反応物中に別々にリン酸化された。
固体ファージセレクションにおいて、293由来のヒト又はカニクイザルメソテリンが、マキシソープマイクロタイタープレート(Nunc,Rochester,NY)上の50mMの炭酸水素ナトリウムpH9.6中において4℃で一晩固定化された。プレートをカゼインブロッカーを使用して少なくとも1時間ブロックした(Pierce,Rockford,IL)。
スクリーニング目的のために、IgG変異体は最初に293細胞で産生された。VL及びVH(25μg)をコードするベクターをFUGENEシステムを使用して293細胞にトランスフェクトした(Roche,Basel,Switzerland)。500μlのFuGeneは、FBSを含有しない4.5mlのDMEM培地と混合され、室温で5分間インキュベートした。各鎖(25μg)がこの混合物に対して添加され、室温で20分間インキュベートし、次いで、5%のCO2中37℃で一晩のトランスフェクションのために、5本のT−150フラスコに移された。翌日、トランスフェクション混合物を含有する培地は除去され、0.1ml/Lの微量元素(A0934)および10mg/Lのインスリン(A0940)を含む23mlのPS04培地で置換された。細胞を更に5日間インキュベートした後、培地を5分間の1000rpmで回収し、0.22μmの低タンパク質結合フィルターを使用して滅菌濾過した。サンプルは、全ての125ml培地について2.5mlの0.1%PMSFを添加後に4℃で貯蔵することができた。IgGをプロテインGアフィニティークロマトグラフィーで精製した。
ヒト又はカニクイザルのメソテリンの22A10IgG変異体の親和性を、BIAcoreTM−2000を使用して表面プラズモン共鳴によって決定した。Biacoreの研究品質等級CM5チップが、Biacoreからのアミンカップリングキットを使用して組換えヒト又はカニクイザルのメソテリン由来の大腸菌のおよそ110RUで固定された。各22A10変異体の段階的2倍希釈物(0.05%のTween20を含有するPBS中に0.488から1000nM)が30μl/分の流速で注入された。各サンプルは5分間の会合と3〜5分間の解離により解析された。各注入の後、チップは10mMのグリシンpH1.7を使用して再生された。結合応答は、同様の密度で固定化された無関係のIgGとともにフローセルからRUを差し引くことにより補正された。konとkoffの同時フィッティングの1:1Languirモデルが動力学的解析に用いられた。
22A10のヒト化のために使用したヒトアクセプターフレームワークはコンセンサスヒトカッパIのVLドメイン及びコンセンサスヒトサブグループIIIのVHドメインに基づいていた。mu22A10のVL及びVHドメインはヒトカッパI及びサブグループIIIと整列され;各相補性決定領域(CDR)が同定されてヒトアクセプターフレームワークへ移植され、IgGとして発現され得る又はファージ上にFabとして呈示され得るCDRグラフトを生成した(図7及び8)。
モノクローナル抗体は、それらが、ヒト以外の種由来のメソテリンと交差反応するかどうかを決定するために試験した。図11は、ヒト(配列番号43)、カニクイザル(配列番号46)、ラット(配列番号47)及びマウス(配列番号48)のメソテリンの間の配列相同性を示す。網掛け(shaded)残基は、少なくとも二つの種の間で同一である。網掛けの無い残基は、4種の少なくとも二つの間で異なる。図12は、gDエピトープタグ付きメソテリン(ヒト、カニクイザル、ラットまたはマウスメソテリン)で安定的にトランスフェクトされ;10μg/mlのh7D9.v3,h22A10.v83又は抗gD h5B6で染色され;Alexa647抗ヒト抗体で検出された;293細胞のFACS解析の結果を示す。トランスフェクトされていない293細胞は、通常はメソテリンを発現しない(”WT”)。h7D9.v3はヒトメソテリンに特異的であるが、h22A10.v83は、ヒト、カニクイザルおよびラットメソテリンに結合するが、マウスメソテリンに結合しない。抗−gD染色はマウスメソテリンが実際に発現していることを検証した。
h7D9.v3及びh22A10.v83の相対的結合親和性を決定するために、スキャッチャード分析を標準的手順に従って(Holmes et al., Science 256:1205-1210 (1992))、簡単には、非標識化抗体濃度を増加させつつ、離脱細胞を[I125]で標識したh7D9.v3又はh22A10.v83とともに2時間室温でインキュベートし、洗浄し、シンチレーションカウンティングによって細胞に結合した放射能を定量することにより行った、データは、新しいリガンド(New Ligand)プログラムで非線形回帰曲線フィッティングにより分析し(Genentech,Inc.,South San Francisco,CA)、Kd値を見積もった(Munson et al., Anal. Biochem., 107 220-239 (1980))。
7D9と22A10が図3に記載されている他の抗メソテリン抗体と同じエピトープを共有するかどうかを決定するために、モノクローナル抗体のエピトープマッピングが、標準的なクロス・ブロッキングELISAにより実施された。96穴のNunc Immunosorpプレート(Nalge Nunc,USA)が、コーティングバッファー(50mMの炭酸ナトリウム、pH9.5)中の1μg/mLのヒトメソテリン細胞外ドメインの100μLと共に4℃で一晩コーティングされた。続く全ての工程は室温で実施された。200μLの洗浄バッファー(0.05%のTween20、pH7.4を含有するPBS)で3回洗浄後、プレートをELISAバッファー(0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)と0.05%Tween20、pH7.4を含有するPBS)で60分間ブロックした。次いでマウスモノクローナル抗体7D9又は22A10がELISAバッファーに20μg/mLで2時間添加された(ウェルあたり100μL)。洗浄無しで、全試験抗メソテリン抗体のビオチン化バージョンが最終濃度が1μg/mlまで30分間添加された。200μLの洗浄バッファーで3回洗浄後、任意のビオチン化抗体の結合が、ストレプトアビジン西洋ワサビペルオキシダーゼ(HRP)(Zymed;Carlsbad,CA)を30分間1:5000の希釈度で添加することによって検出された。上記のように3回の洗浄後、100μLの発色性3,3’、5,5’−テトラメチルベンジジン(TMB)基質を5分間添加した(BioFX Laboratories;Owings Mills,MD)。発色反応は100μLの停止試薬の添加により停止され(BioFX Laboratories)、吸光度をウルトラマイクロプレートリーダーで620nmで読み取った(Biotek Instruments;Winooski,VT)。ビオチン化抗体のそれぞれの可能な結合の最大の程度を、非ビオチン化抗体7D9と22A10の欠損下でそれらをメソテリンとともにインキュベートすることにより並行して測定した。
h7D9.v3を固定化ヒトメソテリンに結合させ、次いでこれらをトリプシンとインキュベートし、抗体で保護された残りのペプチドを溶出して質量分析により同定するトリプシンペプチドマッピング実験を実施した。それらの実験は、配列番号43のアミノ酸133−183をh7D9.v3結合部位として結びつけた。この領域を確認するために、我々は、マウスメソテリン(コンストラクト#385)又はカニクイザルメソテリン(コンストラクト#383)でなく、ヒトメソテリン(図15に示されるコンストラクト#387)のと7D9の反応をキメラを生成するために利用し、我々はそれを切断変異体よりも良好にフォールドするはずであると予測した。我々は、マウスのコンストラクトにヒトの配列を導入するために、アミノ酸131でのサイレントMfeI部位(QLをコードする)及びアミノ酸213でのサイレントBglII部位(DLをコードする)を用いて、ヒト:マウスメソテリンキメラ(#398及び#399)を構築した。更に、カニクイザルのコンストラクト(#400)が作成され、そこではアミノ酸131−178がMfeI部位を介してヒトメソテリンのそれらと置換された。各コンストラクトは発現を確認するためのN−末端のgDタグ(図示せず)を有していた。
h7D9.v3がグリコシル化メソテリンに結合するかを決定するために、C末端にHisタグを付けたヒトメソテリンがCHO細胞で発現され、精製され、SDS−PAGEゲル上のクーマシーブルー染色により示されるように、MonoSカラムの電荷に従って、高(画分A11)、中間(A12)、低(B1)及び低から無(B5)に更に分離された。(図20、上段左)。各画分を事前に結合したh7D9.v3でチップ上に流動させ、オンとオフの割合が測定され、各画分(図20左下)に対しての同一の親和性(1.5nM)が明らかにされ、h7D9.v3の結合は、グリコシル化によって阻害されないことを示唆している。これらのデータは、h7D9.v3は、安定的にgD−ヒトメソテリンを発現する(そのgDエピトープタグはグリコシル化部位を欠いている)HT1080細胞由来のヒト化抗−gD h5B6抗体と同じバンドの全てを免疫沈降させることができることをを示すことによって確認され、h7D9.v3は、グリコシル化状態に関係なくヒトのメソテリンを免疫沈降することができることを示唆している。対照的に、ヒト化22A10は優先的に低分子量(少なくともグリコシル化)の種を免疫沈降させ、22A10の結合はグリコシル化により影響され得ないことを示唆している。(図20、右)。
モノクローナル抗体は、それらがメソテリンに対するMUC16の結合を遮断することができるかどうかを決定するために試験された。MUC16の精製ビオチン化断片(Muc16−Bt、3回のムチン繰り返しを持つ)の、A431細胞(通常はメソテリンを発現しない)上で安定的に発現されるメソテリンへの結合が図21(「抗体無し(no Ab)」)、左パネルに示される。19C3(しかし7D9ではない)の5倍モル比を用いた細胞のプレインキュベーションは、図21、左パネルに示されているようにように、ストレプトアビジン−PEによるFACSによって検出されるように、メソテリンに対するMUC16−Btの結合を阻害した。逆に、組換えC末端his8タグ付きメソテリン(293細胞から精製)の安定的にMUC16を発現するPC3細胞への結合が、指定された抗メソテリン抗体の5倍モル過剰の非存在下又は存在下で評価され(図21右パネル)、これらはAlexa647抗his 6を抗体でFACSにより検出した。19C3(7D9または22A10でなく)とメソテリンのプレインキュベーションは、MUC16発現細胞に対するにメソテリンの結合を阻害する(図21、右パネル)。実際には、7D9と22A10は、このアッセイにおいてMUC16に対するメソテリンの結合を強化するように見える。
種々の癌におけるヒトメソテリンの発現は、免疫組織化学法を用いて解析した。膵管腺癌(図22)、卵巣漿液腺(図23)及び非小細胞肺腺癌(図24)のホルマリン固定パラフィン包埋(FFPE)腫瘍マイクロアレイ(腫瘍ごとに1mmのコア)が、顕微鏡スライド上に切片化され、脱パラフィン処理され、希釈アルコール系を通して再水和された。スライドは、標的回復溶液(Dako,Glostrup,Denmark)を使用して抗原回復のために前処理され、反応停止し、ブロックされ、そしてダコの自動染色液上で60分間、10μgの/mlのマウス抗ヒトメソテリンモノクローナル抗体19C3で染色された。洗浄後、193Cはビオチン化抗マウス抗体で、続いてABC複合体(VECTASTAIN ABC Elite Kit,Vector Laboratories,Burlingame,CA)で検出され、そしてDAB(Pierce Laboratories)を色素原として視覚化した。次いで、スライドをマイヤーズヘマトキシリンで対比染色し、アルコール及びキシレンの系列で脱水し、有機封入剤を使用してカバーガラスを装着した(PermaMount,Fisher Scientific,Pittsburgh,PA)。
0(陰性):腫瘍細胞の>90%で非常に弱いか又は全く染色無し
1 +(軽度):優勢な染色パターンは弱い
2 +(中等度):優勢な染色パターンは、腫瘍細胞の大部分(>50%)で適度に強い
3 +(強):優勢な染色パターンは、腫瘍細胞の大部分(>50%)で強い
抗メソテリン抗体薬物コンジュゲート(ADC)は、h7D9.v3とh22A10.v83を薬物リンカー部分MC−vc−PAB−MMAEにコンジュゲートすることにより生成され、それは上のセクションII.Dに図示されている。便宜上、薬物リンカー部分MC−vc−PAB−MMAEは、実施例及び図中において、「vcMMAE」又は「VCE」として別に言及される。(例えば、h7D9.v3−MC−vc−PAB−MMAEはこれらの実施例において、及び図において、h7D9.v3−vcMMAE又はh7D9.v3−VCEと言及される。)コンジュゲーションに先立って、抗体は、国際公開第2004/010957 A2号に記載された方法に従う標準的な方法を用いて、部分的にTCEPで還元した。部分的に還元された抗体は、Doronina et al. (2003) Nat. Biotechnol. 21:778-784 及び米国特許出願公開第2005/0238649 A1号に記載の方法に従い、標準的な方法を用いて薬物リンカー部分にコンジュゲートされた。簡単には、部分的に還元された抗体は、システイン残基への該部分のコンジュゲーションを可能にするために、薬物リンカー成分と結合された。コンジュゲーション反応を急冷し、ADCを精製した各ADCに対する薬物負荷(抗体当たりの薬物部分の平均数)を決定し、全ての場合において3.33と4.0の間であった。
h7D9.v3−vcMMAEの有効性を膵臓腺癌異種移植モデルを用いて調べた。HBSS中の500万個のHPAC細胞(19C3によるIHCによりメソテリン陽性(2+))をSCIDベージュ・マウスに皮下注射し、腫瘍に.1.1,2.7,5.5,11,及び16.4mg/kgでh7D9.v3−vcMMAEを(3.5MMAE/抗体で),又は5,10及び15mg/kgでh5B6抗gD−vcMMAEを(抗体あたり3.3MMAEとともに),又は15mg/kgのネイキッドh7D9.v3を(MMAE無し)投与した。図26に示されるように、実質的な腫瘍増殖阻害は5.5mg/kgのh7D9.v3−vcMMAEで達成され、退縮は11−16mg/kgのh7D9.v3−vcMMAEで達成されたが、有意な効果は15mg/kgのgD−vcMMAE又はネイキッド抗体では観察されなかった。全体的な増殖率に基づいてモデル化されたカーブのフィットが示されている。図26の右下のパネルは、FACS解析、HPAC細胞におけるh7D9.v3の内在化、IHCを示す。
h7D9.v3−vcMMAEの有効性が原発性膵臓腺癌モデルにおいて調査された(Oncotest,GMBH,Germany)。原発性ヒトメソテリン陽性膵腫瘍のかたまり(IHCによりメソテリンを1−2+で発現する)を、5、10及び20mg/kgのh7D9.v3−vcMMAE(3.5MMAE/抗体)を投与された雌のNMRIヌードマウスに皮下移植した。平均腫瘍体積±標準偏差が図27にプロットされている。有意な腫瘍増殖阻害はh7D9.v3−vcMMAEのすべての用量で見いだされた。原発性膵臓腫瘍のIHCが右側に示される。
h7D9.v3−vcMMAEの有効性を膵臓腺癌異種移植モデルを用いて調べた。1000万個のOvCar3x2.1細胞(19C3によるIHCによりメソテリン陽性(2−3+))がCB17 SCIDベージュマウスの乳腺脂肪体に注入され、続いて1,2.5,5,10及び15mg/kgのh7D9.v3−vcMMAE(3.5MMAE/抗体)又はh5B6抗gD−vcMMAE(3.3MMAE/抗体)が投与された。図28に示されるように、中程度の活性が2.5mg/kgのh7D9.v3−vcMMAEで見られ、退縮は5mg/kg以上で見られたが、抗gD−vcMMAEは5mg/kg未満で活性を示さなかった(10mg/kgで中程度の活性を示すだけで15mg/kgでは腫瘍は静止した)。全体的な増殖率に基づいてモデル化されたカーブのフィットが示されている。図28の右のパネルは、FACS解析、OvCar3x2.1細胞におけるh7D9.v3の内在化、IHCを示す。
h7D9.v3−vcMMAEの有効性を肺癌(扁平上皮癌)異種移植モデルを用いて調べた。500万個のH226x2細胞(IHCによりメソテリン陽性(3+))が、CB17 SCIDマウスの脇腹にHBSS:マトリゲルの50:50ミックスで注入された。平均腫瘍体積±標準偏差が図29にプロットされる。h7D9v3−vcMMAE (3.5MMAE/抗体)は5mg/kgで中程度の活性を示し、10mg/kgで腫瘍は静止したが、抗gD−vcMMAEコンジュゲート:(3.97MMAE/抗体)は両方の用量において有意な活性が無かった。図29の右のパネルは、FACS解析、H226x2細胞におけるh7D9.v3の内在化、IHCを示す。
h22A10.v83−vcMMAEに比べたh7D9.v3−vcMMAEの有効性が調べられた。gDヒトメソテリン(左)又はgDカニクイザルメソテリン(右)のどちらかを安定的に発現する2000万個のBJAB細胞を、HBSSバッファー中でCB17 SCIDマウスに皮下接種した。マウスは、(BJAB−gDヒトメソテリンを接種されたマウスに)h7D9.v3−vcMMAE又は(BJAB−gDカニクイザルメソテリンを接種されたマウスに)h22A10.v83−vcMMAEを0.5又は2mg/kgで投与され、又は陽性コントロールとして及び2種類の細胞株の間での発現の任意の相違に対する正規化群として使用される抗gD−vcMMAEを2mg/kgで投与された。平均腫瘍体積±標準偏差が図30にプロットされている。h7D9.v3−vcMMAEとh22A10.v83−vcMMAEの両方が、BJAB−gDヒトメソテリン腫瘍及びBJAB−gDカニクイザルメソテリン腫瘍のそれぞれに対して、2mg/kgで、gD−vcMMAEコントロールよりも良好な活性を示した。この実験における陰性コントロールは、vcMMAEにコンジュゲートした無関係であった抗体であり、それは有意な活性を示さなかった。
細胞株でのMUC16とメソテリンとのの相互作用を調べた。メソテリンおよびMUC16の両方を発現するOvCar3細胞を、1%のNP40緩衝液中で溶解した。図32の左パネルに示されるように、溶解物をm7D9またはアイソタイプコントロールIgGで免疫沈降させ、抗MUC16抗体(上ブロット)またはh7D9(下のブロット)でウエスタンブロットを行い、メソテリン:MUC16複合体又は全メソテリンをそれぞれ検出した。(20%の非免疫沈降インプットが左レーンに示される。)m7D9はOvCar3細胞溶解物からメソテリンとMUC16を共免疫沈降することができた。その結果は、MUC16は、メソテリンおよびMUC16の両方を発現する細胞株(すなわち、「二重陽性」細胞株)においてメソテリンと複合体を形成することを示している。
MUC16の存在下でメソテリンに対する19C3の結合を調べた。MUC16ビオチン(1ug/ml又は9.2nM)を、メソテリンを発現するHT1080細胞に事前に結合させた。19C3(5ug/ml)が、事前に結合したMUC16と置換するかどうかを決定するために添加された。MUC16−ビオチンをSAPE検出試薬を用いて検出し、結合した抗体をAlexa488抗マウス抗体を用いて検出した。図33は、19C3が実際にMUC16と置換し、メソテリンに結合することができたことを示している。MUC16結合部位の外側のメソテリンの領域に結合する抗体7D9(33nM)が、陰性コントロールとして使用され、期待通りに、事前に結合したMUC16を置換することができなかった。追加実験では、19C3はまた、0.1ug/mlでMUC16を置換するが、一方抗体2E5は≧5ug/mlでのみでMUC16を置換することができる(データ非表示)ことを実証した。
Claims (70)
- (i)E153及びD174を含む配列番号43のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体:
(a)メソテリンのグリコシル化形態に対する結合の減少を示さない;
(b)メソテリンのMUC16に対する結合を遮断しない;及び
(c)≦5nMの親和性でメソテリンに結合する;
(ii)E211を含む配列番号43のエピトープに結合し、任意で以下の特徴の一以上を有する抗体:
(a)メソテリンのMUC16に対する結合を遮断しない;及び
(b)≦5nMの親和性でメソテリンに結合する;
及び
(iii)配列番号43のアミノ酸配列1−131内のエピトープに結合し、≦5nMの親和性でメソテリンに結合する抗体
から選択されるメソテリンに結合する単離された抗体。 - モノクローナル抗体である、請求項1に記載の抗体。
- ヒト、ヒト化、又はキメラ抗体である、請求項1に記載の抗体。
- メソテリンに結合する抗体断片である、請求項1に記載の抗体。
- メソテリンが配列番号43のヒトメソテリンである、請求項1に記載の抗体。
- 抗体が、
(a)(i)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;
(b)(i)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3、(ii)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3、及び(iii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2;又は
(c)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のHVR−H3、HVR−L3及びHVR−H2
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 抗体が、
(a)(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;
(b)(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−H1、(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2、及び(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3;又は
(c)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のHVR−H1、HVR−H2及びHVR−H3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - (a)(i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(b)(i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
(c)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3
を含む、請求項7に記載の抗体。 - 抗体が、
(a)(i)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(iii)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3;
(b)(i)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L1、(ii)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L2、及び(iii)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3;又は
(c)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のHVR−L1、HVR−L2及びHVR−L3
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号25のフレームワークFR2配列と配列番号27のFR3配列を含む軽鎖可変ドメインを更に含む、請求項8(a)又は9(a)に記載の抗体。
- 抗体が、
(a)配列番号8のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列;
(b)配列番号4のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列;
(c)(a)のVH配列及び(b)のVL配列;
(d)配列番号16のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列;
(e)配列番号12のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列;
(f)(d)のVH配列及び(e)のVL配列;
(g)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVH配列のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVH配列;
(h)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVL配列のアミノ酸配列に対して少なくとも95%の配列同一性を有するVL配列;
(i)(g)のVH配列及び(h)のVL配列;
を含む、請求項1に記載の抗体。 - 配列番号8のVH配列、配列番号16のVH配列、又はATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVH配列を含む、請求項11に記載の抗体。
- 配列番号4のVL配列、配列番号12のVL配列、又はATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVL配列を含む、請求項11に記載の抗体。
- (a)配列番号8のVH配列及び配列番号4のVL配列;(b)配列番号16のVH配列及び配列番号12のVL配列;(c)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVH配列及びVL配列;又は(d)ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体を含む抗体。
- IgG1、IgG2a又はIgG2b抗体である、請求項1に記載の抗体。
- 請求項1から15の何れか一項に記載の抗体をコードする単離された核酸。
- 請求項16に記載の核酸を含む宿主細胞。
- 請求項17に記載の宿主細胞を抗体が産生されるように培養することを含む、抗体を産生する方法。
- 式Ab−(L−D)pを有するイムノコンジュゲートであって、
(a)Abは請求項1から15の何れかの抗体であり;
(b)Lはリンカーであり;
(c)Dは式DEの薬物であり
かつ、R2及びR6の各々はメチルであり、R3及びR4の各々はイソプロピルであり、R5はH、R7はsec−ブチルであり、各R8はCH3,O−CH3,OH,及びHから独立に選択され;R9はHであり;かつR18は−C(R8)2−C(R8)2−アリールであり;及び
(d)pは1〜8の範囲である
イムノコンジュゲート。 - 薬物がアウリスタチンである、請求項19に記載のイムノコンジュゲート。
- 薬物がMMAEである、請求項20に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーがプロテアーゼにより切断可能である、請求項19に記載のイムノコンジュゲート。
- リンカーがval−citジペプチドを含む、請求項22に記載のイムノコンジュゲート。
- Sが硫黄原子である式
を有する、請求項19に記載のイムノコンジュゲート。 - pが2〜5の範囲である、請求項24に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項8(a)の抗体を含む、請求項24に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項8(b)の抗体を含む、請求項24に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項14(a)の抗体を含む、請求項24に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項14(b)の抗体を含む、請求項24に記載のイムノコンジュゲート。
- 請求項19から29の何れか一項に記載のイムノコンジュゲート及び薬学的に許容される担体を含む薬学的製剤。
- 付加的治療薬を更に含む請求項30に記載の薬学的製剤。
- 付加的治療薬がゲムシタビンである、請求項31に記載の薬学的製剤。
- 付加的治療薬は、細胞傷害性薬物に結合した抗MUC16抗体である、請求項31に記載の薬学的製剤。
- 医薬として使用のための、請求項19から29の何れかに記載のイムノコンジュゲート。
- メソテリン陽性癌の治療において使用のための、請求項19から29の何れかに記載のイムノコンジュゲート。
- メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項35における使用のためのイムノコンジュゲート。
- メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項35における使用のためのイムノコンジュゲート。
- 医薬の製造のための、請求項19から29の何れかに記載のイムノコンジュゲートの使用。
- 医薬が二重陽性癌の治療用である、請求項38に記載の使用。
- メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項39に記載の使用。
- メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項39における使用。
- メソテリン陽性癌を有する個体を治療する方法であって、該方法が請求項19から29の何れかに記載のイムノコンジュゲートの有効量を個体に投与することを含む方法。
- メソテリン陽性癌が、膵臓癌、卵巣癌、肺癌、子宮内膜癌、及び中皮腫から選択される、請求項42に記載の方法。
- メソテリン陽性癌が二重陽性癌である、請求項42に記載の方法。
- 付加的治療薬を個体へ投与することを更に含む、請求項42に記載の方法。
- 付加的治療薬がゲムシタビンである、請求項45に記載の方法。
- 付加的治療薬は、細胞傷害性薬物に結合した抗MUC16抗体である、請求項45に記載の方法。
- メソテリン陽性細胞の増殖を阻害する方法であって、該方法が、細胞の表面上のメソテリンに対するイムノコンジュゲートの結合を許容する条件下で、請求項19から29の何れかに記載のイムノコンジュゲートに細胞を曝露することを含み、それにより細胞の増殖を阻害することを含む方法。
- 細胞が、膵臓、卵巣、肺、又は子宮内膜癌細胞又は中皮腫細胞である、請求項48に記載の方法。
- 細胞が二重陽性癌である、請求項48に記載の方法。
- 標識にコンジュゲートした、請求項1から15の何れかに記載の抗体。
- 標識が陽電子放出体である、請求項51に記載の抗体。
- 陽電子放出体が89Zrである、請求項52に記載の抗体。
- 生物学的サンプル中のヒトメソテリンを検出する方法であって、該方法が、天然に生じるヒトメソテリンに対する抗メソテリン抗体の結合を許容する条件下で、生物学的サンプルを請求項1から15の何れかに記載の抗メソテリン抗体と接触させることを含み、生物学的サンプル中で抗メソテリン抗体と天然に生じるヒトメソテリンの間に複合体が形成されるかを決定することを含む方法。
- 抗メソテリン抗体が請求項8(c)、14(c)及び14(d)の何れかに記載の抗体である、請求項54に記載の方法。
- 生物学的サンプルが、膵臓癌サンプル、卵巣癌サンプル、肺癌サンプル、子宮内膜癌サンプル、又は中皮腫サンプルである、請求項54に記載の方法。
- 方法が、組織切片における免疫組織化学法を実施することを含む、請求項54に記載の方法。
- 生物学的サンプルが血清である、請求項54に記載の方法。
- (i)標識された抗メソテリン抗体が請求項1から15の何れかに記載の抗メソテリン抗体を含む、標識された抗メソテリン抗体をメソテリン陽性癌を有する又は有すると疑われる被検体に投与し、及び(ii)標識された抗メソテリン抗体が被検体におけるメソテリン陽性癌を示す、標識された抗メソテリン抗体を被検体において検出することを含む、メソテリン陽性癌を検出するための方法。
- 標識された抗メソテリン抗体が請求項8(a)又は14(a)に記載の標識された抗体である、請求項59に記載の方法。
- 標識された抗メソテリン抗体が、陽電子放出体にコンジュゲートした抗メソテリン抗体を含む、請求項59又は請求項60に記載の方法。
- 陽電子放出体が89Zrである、請求項61に記載の方法。
- (i)配列番号20のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号21のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号22のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号17のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号18のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号19のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項8に記載の抗体。
- 配列番号25のフレームワークFR2配列と配列番号27のFR3配列を含む軽鎖可変ドメインを更に含む、請求項63記載の抗体。
- (i)配列番号36のアミノ酸配列を含むHVR−H1;(ii)配列番号37のアミノ酸配列を含むHVR−H2;(iii)配列番号39のアミノ酸配列を含むHVR−H3;(iv)配列番号33のアミノ酸配列を含むHVR−L1;(v)配列番号34のアミノ酸配列を含むHVR−L2;及び(vi)配列番号35のアミノ酸配列を含むHVR−L3を含む、請求項8に記載の抗体。
- ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のHVR−H1、HVR−H2、HVR−H3、HVR−L1、HVR−L2、及びHVR−L3を含む、請求項8に記載の抗体。
- 配列番号8のVH配列、及び配列番号4のVL配列を含む、請求項14に記載の抗体。
- 配列番号16のVH配列、及び配列番号12のVL配列を含む、請求項14に記載の抗体。
- ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される抗体のVH配列及びVL配列を含む、請求項14に記載の抗体。
- ATCC受託番号PTA−11464を有するバイブリドーマ19C3により産生される、請求項14に記載の抗体。
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