JP2017040659A - 25−ヒドロキシビタミンd2およびd3に対する抗体ならびにその使用 - Google Patents
25−ヒドロキシビタミンd2およびd3に対する抗体ならびにその使用 Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、2011年5月20日に出願された米国特許仮出願第61/488,630号の利益を主張する、2012年4月27日に出願された米国特許出願第13/458,847号の優先権を主張し、それらの両方は、それらの全体が参照により本明細書に組み入れられる。
本明細書において、25−ヒドロキシビタミンD2およびD3の検出または定量のための方法および試薬、ビタミンDアナログを安定化するための方法、ならびに生物学的試料中のビタミンD結合タンパク質から25−ヒドロキシビタミンD2およびD3を分離するための方法が提供される。
ビタミンDは、カルシウムの腸管吸収およびカルシウムホメオスタシスのレギュレーションに関与するステロイドホルモンである。ビタミンDは、強く健康な骨の形成および維持に不可欠である。
本明細書において、ビタミンD由来分子と結合する能力がある抗体を発生させるために使用できる抗原性分子が提供される。いくつかの態様では、抗原性分子は、担体タンパク質にコンジュゲーションして抗原性化合物を形成することができる。抗原性分子への担体タンパク質のコンジュゲーションは、化学リンカーの使用によって生じうる。いくつかの態様では、抗原性タンパク質は、異なるビタミンD誘導体と結合する、モノクローナル抗体などの抗体を発生しうる。記載された抗原性分子の多くは、ビタミンD−C22免疫原を組み入れている(図1(a))。より具体的には、本明細書において、ビタミンD−C22ジアミノブタン−スベロイル−BSA(ビタミンD−C22 BSA)を産生させるための、ウシ血清アルブミン(BSA)とコンジュゲーションされたビタミンD−C22免疫原が開示される(図1(c))。または、ビタミンD−C22ジアミノブタン−スベロイル−KLH(vit D−C22 KLH)を産生させるために、ビタミンD−C22をKLHとコンジュゲーションすることができる(図1(d))。本明細書において提供される前記抗原性分子および抗原性化合物は、マウスなどの哺乳類において抗原反応性抗体を産生させるために使用することができる。抗原反応性モノクローナル抗体を産生するクローン性ハイブリドーマ細胞系を産生させるために、今度は、免疫処置された哺乳類は、B細胞源として使用することができる。
説明の局面に関する様々な用語が、本明細書および特許請求の範囲にわたり使用される。そのような用語は、別段の指示がない限り、それらの通常の意味が与えられるべきである。他の具体的に定義された用語は、本明細書に提供される定義と一致するように解釈すべきである。
本明細書において、ビタミンD由来分子と結合する能力がある抗体を発生させるために使用することができる抗原性分子が提供される。いくつかの態様では、抗原性化合物を形成させるために、抗原性分子を担体タンパク質とコンジュゲーションすることができる。抗原性分子への担体タンパク質のコンジュゲーションは、化学リンカーの使用によって生じうる。いくつかの態様では、抗原タンパク質は、異なるビタミンD誘導体と等しく結合する抗体を生じうる。
[式中、xおよびyは、独立して、約1から約12まで変動しうる]
を有する直鎖から構成される。このリンカーは、図1(b)に示される式を有する一般抗原性化合物を与える。いくつかの態様では、xは3でありえ、yは6でありうる。いくつかの態様では、xは3でありえ、yは7でありうる。いくつかの態様では、xは4でありえ、yは7でありうる。いくつかの態様では、xは5でありえ、yは7でありうる。いくつかの態様では、xは4でありえ、yは6でありうる。いくつかの態様では、xは5でありえ、yは6でありうる。いくつかの態様では、xは3でありえ、yは5でありうる。いくつかの態様では、xは4でありえ、yは5でありうる。いくつかの態様では、xは5でありえ、yは5でありうる。いくつかの態様では、xは3でありえ、yは4でありうる。いくつかの態様では、xは4でありえ、yは4でありうる。いくつかの態様では、xは5でありえ、yは4でありうる。いくつかの態様では、リンカーは、ビタミンD−C22とBSAをコンジュゲーションしてビタミンD−C22ジアミノブタン−スベロイル−BSA(vit D−C22 BSA)(図1(c))を産生させるために使用される。別の態様では、リンカーは、ビタミンD−C22とKLHコンジュゲーションしてビタミンD−C22ジアミノブタン−スベロイル−KLH(vit D−C22 KLH)(図1(d))を産生させるために使用される。
本明細書において、25−ヒドロキシビタミンD2および/もしくは25−ヒドロキシビタミンD3などのビタミンD誘導体、またはビタミンD−C22免疫原性分子もしくは化合物などの25−ヒドロキシビタミンDアナログと優先的に結合する、単離された抗体または抗原結合フラグメントが記載される。一態様では、抗体またはその抗原結合フラグメントは、モノクローナル抗体または抗原結合フラグメントである。
25−ヒドロキシビタミンD2および/もしくは25−ヒドロキシビタミンD3などのビタミンD誘導体、またはビタミンD−C22免疫原性分子もしくは化合物などの25−ヒドロキシビタミンDアナログと優先的に結合する抗体または抗原結合フラグメントをコードするポリヌクレオチドも記載される。記載されたポリヌクレオチドは、多様な形態で存在することができ、したがって、ネイティブなポリヌクレオチド、リコンビナントポリヌクレオチド(cDNAなど)、または合成的に産生されたポリヌクレオチドでありうる。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号10と実質的に同じまたは同一の重鎖CDR1配列、例えば配列番号2を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号11と実質的に同じまたは同一の重鎖CDR2、例えば配列番号3を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号12と実質的に同じまたは同一の重鎖CDR3、例えば配列番号4を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号26と実質的に同じまたは同一の軽鎖CDR1、例えば配列番号18を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号27と実質的に同じまたは同一の軽鎖CDR2、例えば配列番号19を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。いくつかの態様では、ポリヌクレオチドは、配列番号28と実質的に同じまたは同一の軽鎖CDR3、例えば配列番号20を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードする。ポリヌクレオチドは、配列番号10と実質的に同じまたは同一のCDR1、例えば配列番号2;配列番号11と実質的に同じまたは同一のCDR2、例えば配列番号3;および配列番号12と実質的に同じまたは同一のCDR3、例えば配列番号4を有する重鎖を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードしうる。ポリヌクレオチドは、配列番号26と実質的に同じまたは同一の軽鎖CDR1、例えば配列番号18;配列番号27と実質的に同じまたは同一のCDR2、例えば配列番号19;および配列番号28と実質的に同じまたは同一のCDR3、例えば配列番号20を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードしうる。ポリヌクレオチドは、配列番号10と実質的に同じまたは同一の重鎖CDR1、例えば配列番号2;配列番号11と実質的に同じまたは同一のヌクレオチド配列、例えば配列番号3によってコードされるCDR2;および配列番号12と実質的に同じまたは同一のヌクレオチド配列、例えば配列番号4によってコードされるCDR3;および配列番号26と実質的に同じまたは同一の軽鎖CDR1、例えば配列番号18;配列番号27と実質的に同じまたは同一のCDR2、例えば配列番号19;および配列番号28と実質的に同じまたは同一のCDR3、例えば配列番号20を有する抗体またはその抗原結合フラグメントをコードしうる。
本明細書記載の抗体および抗原結合フラグメントは、試料中のビタミンD誘導体またはアナログを検出するために使用することができる。いくつかの態様では、抗体および抗原結合フラグメントは、25−ヒドロキシビタミンD2および/もしくは25−ヒドロキシビタミンD3などのビタミンD誘導体、またはビタミンD−C22免疫原性分子もしくは化合物などの25−ヒドロキシビタミンDアナログを検出するために使用される。いくつかの態様では、前記抗体および抗原結合フラグメントは、患者または対象から得られた生物学的試料中のビタミンD誘導体またはアナログを検出するために使用することができる。いくつかの態様では、試料は、血液、または血清などの血液成分でありうる。好ましい態様では、患者または対象はヒトである。いくつかの局面では、生物学的試料は、ヒト患者または対象から、例えばヒト血液から得ることができる。記載された方法は、抗体および抗原結合フラグメント単独で、または他の容易に入手可能な抗体または検出試薬と共に使用することができる。
キットは、本明細書記載の抗体または抗原結合フラグメント、ならびに例えば、対象から生物学的試料を採取するための、および/または生物学的試料中の総ビタミンD量を決定するために抗体または抗原結合フラグメントを使用するための説明書を含みうる。好ましい態様では、抗体または抗原結合フラグメントは、本明細書記載の検出可能なラベルを含む。キットは、また、固体支持体と連結したビタミンDアナログを含みうる。いくつかの態様では、キットは、正常および/または欠乏ビタミンDレベルとのビタミンDの量またはレベルの相関を示す、標準曲線またはデータセットを含みうる。
実施例I ビタミンD−C22に基づく分子および化合物の合成
ビタミンD−C22に基づく抗原を産生させるために、操作可能な形態の分子が必要であった。これを成し遂げるために、HollisおよびNapoli(Clin.Chem、31:1815-1819 (1985))の合成スキームに基づく合成スキームによりビタミンD−C22酸を産生させるよう努力した。簡潔には、23,24−ビスノル−5−コレン酸−3β−オール−アセテート(2.50g)をジクロロメタン(25mL)中でメタノール(0.312mL)、ジシクロヘキシルカルボジイミド(1.59g)およびN,N−ジメチルアミノピリジン(160mg)と3時間反応させ、23,24−ビスノル−5−コレン酸−3β−オール−アセテートメチルエステル(1.808g)を得た。ヘキサン(200mL)中で還流下にて30分間メチルエステル(1.808g)をN−ブロモスクシンイミド(1.05g)/アゾイソブチロニトリル(51.7mg)で臭素化し、続いてTHF(112mL)中でフッ化テトラブチルアンモニウム(THF中に1M、23.8mL)を用いて室温で2時間、脱臭化水素し、23,24−ビスノル−5,7−コレジエン酸(choledienic acid)−3β−オール−アセテートメチルエステル(1.21g)を得た。23,24−ビスノル−5,7−コレジエン酸−3β−オール−アセテートメチルエステル(1.21g)をメタノール(18mL)およびエチルエーテル(22mL)中で水酸化カリウム(0.50g)と室温で2.5時間反応させて、23,24−ビスノル−5,7−コレジエン酸−3β−オール−メチルエステル(0.962g)を産生させた。エーテル(1100mL)中で、Vycorフィルターを備える450w水銀灯を23,24−ビスノル−5,7−コレジエン酸−3β−オール−メチルエステル(0.960g)に−10〜0℃で3分間および30秒×2回照射し、次に、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって分離し、プレビタミンD−C22メチルエステルを得、それをエタノール(100mL)中で3時間還流し、ビタミンD−C22メチルエステル(0.389g)を産生させた。ビタミンD−C22メチルエステル(249mg)をメタノール(30mL)中で水酸化カリウム(6.25g)と60℃で5時間反応させ、ビタミンD−C22酸(165mg)を得た(図2)。
ビタミンD−C22抗原性分子の構造局面を有する分子と優先的に結合できる抗体を産生させるために実験を行った。これらの実験は、Galfreら(Nature, 266:550 (1977))の方法をOiおよびHerzenberg(Selected Methods in Cellular Immunology (1980))が改変したものにしたがって行った。まず、フロイント完全アジュバント中に乳化したビタミンD−C22 BSAをBALB/cマウスに免疫処置し、続いてフロイント不完全アジュバントを用いて二次免疫した。2回目の免疫処置の2週間後に、免疫処置後のマウスの血清を採取した。
ビタミンD−C22抗原に対して正の免疫応答を示すマウスをモノクローナル抗体発生のために選択した。簡潔には、選択されたマウスから回収した脾臓細胞をマウスSp2/0ミエローマ細胞と融合させた。結果として生じた、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と反応性の抗体を産生するハイブリドーマを選択し、限界希釈手順によって少なくとも2回クローニングしてモノクローナル抗体産生細胞を得た。同定され、さらに試験された一つのモノクローナル細胞系は、10H9ハイブリドーマであった。
ビタミンDアッセイ
生物学的試料に続いて置換緩衝液を反応キュベットに加え、4.5分間反応させる。アクリジニウムエステルとコンジュゲーションしたモノクローナル抗体を添加し、5.5分間反応させて試料中の25−ヒドロキシビタミンDと結合させる。ウシ血清アルブミンおよびフルオレセインとコンジュゲーションした25−ヒドロキシビタミンDアナログを、抗フルオレセイン抗体をコーティングした常磁性粒子と一緒に添加し、3.75分間反応させる。反応キュベットを洗浄し、酸および塩基試薬を添加し、化学発光反応を開始する。結果までの時間は18分である。患者の試料中の25−ヒドロキシビタミンDの量と、系によって検出された相対光単位(RLU)の量との間に逆相関の関係が存在する。
ADVIA Centaur総ビタミンDアッセイで得られたデータは、25(OH)D2および25(OH)D3の等モル検出を実証し、LC−MS/MSへのトレーサビリティーを示した。25(OH)D2の交差反応性は、50ng/mLで105%と決定された。アッセイは、検出限界(LoD)3.0ng/mL未満、機能感度(functional sensitivity)(総CVの20%用量)4ng/mL未満、および上限250ng/mLを示した。22.1、52.3、121、および153ng/mLの試料について、総アッセイCVは、それぞれ6.4%、7.1%、4.2%、および3.7%であった。最大240ng/mLの直線性が示された。血清試料150個を用いてLC−MS/MSに対する相関研究を行い、傾き0.96、切片1.0、および回帰係数0.97を得た。
Claims (136)
- 配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号11で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、配列番号12で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、配列番号26で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号27で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号28で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、単離された抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖可変ドメインが、配列番号16で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 軽鎖可変ドメインが、配列番号32で示されるアミノ酸配列を含む、請求項1または2記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 重鎖定常領域が、マウスIgG1抗体のアミノ酸配列を含む、請求項1記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 軽鎖定常領域が、マウスIgκ鎖のアミノ酸配列を含む、請求項1または4記載の抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体が、マウス抗体である、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、リコンビナントである、請求項1〜5のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、25−ヒドロキシビタミンD2と結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、25−ヒドロキシビタミンD3と結合する、請求項1〜7のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する、請求項1〜9のいずれか一項記載の抗体。
- 実質的に類似の親和性で25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する、請求項10記載の抗体。
- 抗体が、溶液中でビタミンD2またはビタミンD3と有意に結合しない、請求項1〜11のいずれか一項記載の抗体。
- 抗体が、哺乳類にビタミンD−C22を含む免疫原を注射することによって産生される、請求項1〜12のいずれか一項記載の抗体。
- 免疫原が、さらに、担体タンパク質、および直鎖中に少なくとも6個の原子を含むリンカーを含む、請求項13記載の抗体。
- 担体タンパク質が、ウシ血清アルブミンまたはキーホールリンペットヘモシアニンである、請求項14記載の抗体。
- リンカーが、約12〜16個の原子の直鎖を含む、請求項14または15記載の抗体。
- リンカーが、14個の原子の直鎖を含む、請求項16記載の抗体。
- 哺乳類がマウスである、請求項13または20記載の抗体。
- ビタミンD−C22を含む免疫原を哺乳類に注射することを含む、請求項1記載の抗体を産生させる方法。
- 免疫原が、さらに、担体タンパク質、および直鎖中に少なくとも6個の原子を含むリンカーを含む、請求項22記載の方法。
- 担体タンパク質が、ウシ血清アルブミン(BSA)またはキーホールリンペットヘモシアニン(KLH)である、請求項23記載の方法。
- リンカーが、約12〜16個の原子の直鎖を含む、請求項23または24記載の方法。
- リンカーが、14個の原子の直鎖を含む、請求項25記載の方法。
- 哺乳類がマウスである、請求項22または29記載の方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の抗体を発現している、単離された細胞。
- 免疫処置されたマウスから得られる、請求項31記載の細胞。
- 細胞が、ハイブリドーマである、請求項32記載の細胞。
- 細胞が、リコンビナント産生される、請求項31記載の細胞。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の抗体をコードする、単離されたポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが、リコンビナントである、請求項35記載の単離されたポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが、cDNAである、請求項35または36記載の単離されたポリヌクレオチド。
- ポリヌクレオチドが、重鎖CDR1をコードする配列番号2で示される配列;重鎖CDR2をコードする配列番号3で示される配列;および重鎖CDR3をコードする配列番号4で示される配列を含む、抗体重鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号8を含む、請求項38記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 軽鎖CDR1をコードする配列番号18で示される配列;軽鎖CDR2をコードする配列番号19で示される配列;および軽鎖CDR3をコードする配列番号20で示される配列を含む、抗体軽鎖をコードする単離されたポリヌクレオチド。
- 配列番号24を含む、請求項40記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項38および40記載のポリヌクレオチド配列を含む、単離されたポリヌクレオチド。
- 請求項38記載の配列が、請求項40記載の配列と異なるオープンリーディングフレーム内に存在する、請求項42記載の単離されたポリヌクレオチド。
- 試料を、請求項1〜21のいずれか一項記載の抗体または抗原結合フラグメントと接触させることを含む、該試料中の25−ヒドロキシビタミンD2または25−ヒドロキシビタミンD3を検出する方法。
- 請求項1〜21のいずれか一項記載の抗体または抗原結合フラグメントが、検出可能にラベルされている、請求項44記載の方法。
- 対象から得られた生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定することを含む、該対象でのビタミンD欠乏を検出するための方法であって、
生物学的試料中のレベルと正常対照中のレベルまたは閾値レベル30ng/mLとの間の減少が、該対象でのビタミンD欠乏を示す方法。 - ビタミンD欠乏を有すると疑われる対象を処置するための方法であって、該対象から得られた生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定すること;および正常対照でのレベルまたは閾値レベル30ng/mLに対する生物学的試料中のレベルの減少が決定された場合、該対象にビタミンD欠乏のための処置を施すことを含む方法。
- ビタミンD欠乏の進行のモニタリングを必要とする対象での該モニタリングするための方法であって、該方法が、
1回目に該対象から得られた第1の生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定すること;および
該1回目よりも後の2回目に該対象から得られた第2の生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定すること
を含み;ここで、第1の生物学的試料中のレベルと第2の生物学的試料中のレベルとの間の減少が、該対象でのビタミンD欠乏の進行を示し、ここで、第1の生物学的試料中のレベルと第2の生物学的試料中のレベルとの間にほとんどまたは全く変化がないことが、対象でのビタミンD欠乏の安定化を示し、ここで、第1の生物学的試料中のレベルと第2の生物学的試料中のレベルとの間の増加が、対象でのビタミンD欠乏の軽減を示す方法。 - ビタミンD欠乏の処置を必要とする対象における該処置をモニタリングするための方法であって、該方法が、
1回目に該対象から得られた第1の生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定すること;および
該1回目よりも後の2回目に、該ビタミンD欠乏についての該対象の処置後に該対象から得られた第2の生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定すること
を含み;ここで、第1の生物学的試料中のレベルに対する第2の生物学的試料中のレベルの増加または安定化が、該対象でのビタミンD欠乏の処置の有効性を示し、ここで、第1の生物学的試料中のレベルに対する第2の生物学的試料中のレベルの減少が、該対象でのビタミンD欠乏の処置の無効果を示す方法。 - 処置が、ビタミンD摂取を補充することである、請求項47または49記載の方法。
- 処置が光線療法である、請求項47または49記載の方法。
- 光線療法が、自然太陽光への曝露増加または紫外線Bの人工光源への曝露である、請求項51記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3である、請求項46、47、48、または49記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3のレベルが、生物学的試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の両方を認識する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることによって決定される、請求項46〜49のいずれか一項記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体である、請求項54記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3について等モル認識を有する、請求項54または55記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、ビタミンD3またはビタミンD2と有意な交差反応性を有さない、請求項54、55、または56記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、配列番号26で示されるLc CDR1、配列番号27で示されるLc CDR2、および配列番号28で示されるLc CDR3、配列番号10で示されるHc CDR1、配列番号11で示されるHc CDR2および配列番号12で示されるHc CDR3を含む、請求項54、55、56、または57記載の方法。
- 抗体がモノクローナル抗体10H9である、請求項54、55、56、57、または58記載の方法。
- 抗体を発生するために使用される抗原が、vit D−C22−ジアミノブタン−スベロイル−BSAである、請求項54、55、56、57、58、または59記載の方法。
- 決定するステップが、競合イムノアッセイによって行われる、請求項54〜60のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、化学発光化合物、リン光化合物、蛍光化合物、放射性ラベル、ビオチン、または酵素でラベルされている、請求項54〜61のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、固相支持体上に固定化されている、請求項54〜62のいずれか一項記載の方法。
- 抗体が、担体タンパク質とコンジュゲーションされている、請求項54〜63のいずれか一項記載の方法。
- 抗体−担体タンパク質が、固相支持体上に固定化されている、請求項64記載の方法。
- 生物学的試料中の25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の総レベルが、強化化学発光(ECL)、酵素イムノアッセイ(EIA)、免疫組織化学(IHC)、ウエスタンブロット分析、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫蛍光、平衡透析、免疫識別、または酵素結合免疫吸着検定(ELISA)によって検出される、請求項54〜65のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が血液である、請求項46〜66のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が血清である、請求項46〜66のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が血漿である、請求項46〜66のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の両方を認識する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる前に、該生物学的試料が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)で処理される、請求項54〜69のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の両方を認識する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させるのと同時に、該生物学的試料が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)で処理される、請求項54〜69のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の両方を認識する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させる前に、該生物学的試料が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)およびエチレングリコールで処理される、請求項54〜69のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の両方を認識する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させるのと同時に、該生物学的試料が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)およびエチレングリコールで処理される、請求項54〜69のいずれか一項記載の方法。
- 対象でのビタミンD欠乏が、疾患を示すか、または疾患に関連する、請求項46〜73のいずれか一項記載の方法。
- 疾患が、くる病、骨軟化症、高血圧症、骨粗鬆症、自己免疫病、心血管疾患、統合失調症、うつ病、神経系疾患、糖尿病、感染症、喘息、アレルギーまたはガンである、請求項74記載の方法。
- 生物学的試料が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)およびエチレングリコールで処理される、請求項46〜49のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が、メタノールで処理されない、請求項76記載の方法。
- 生物学的試料が、メタノールで処理される、請求項76記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログが、接触させるステップの後に生物学的試料に添加される、請求項54記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログがラベルされている、請求項79記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログが、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)を含む緩衝液中に存在する、請求項79記載の方法。
- ラベルされた25−ヒドロキシビタミンDアナログが、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)を含む緩衝液中に存在する、請求項80記載の方法。
- 決定するステップが20分以内を要する、請求項46、47、48、または49のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログを8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)と接触させることを含む、25−ヒドロキシビタミンDアナログを安定化する方法。
- さらに、25−ヒドロキシビタミンDアナログ/8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)をアッセイ系外で2ヶ月間よりも長く保存することを含む、請求項84記載の方法。
- さらに、25−ヒドロキシビタミンDアナログ/8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)をアッセイ系内で7日間よりも長く保存することを含む、請求項84記載の方法。
- 容器中で生物学的試料と置換緩衝液とを混合すること;
該容器に、第1のラベルとコンジュゲーションされた、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを添加すること;
該容器に、担体タンパク質および第2のラベルとコンジュゲーションされた25−ヒドロキシビタミンDアナログを添加すること;
該容器に、第2のラベルを認識する抗体とコンジュゲーションされた固相支持体を添加すること;ならびに
生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを測定すること
を含む、対象から得られた生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを決定することによって、該対象でのビタミンD欠乏を検出するための方法であって、
ここで、生物学的試料中のレベルと正常対照中のレベルまたは閾値レベル30ng/mLとの間の減少が、該対象でのビタミンD欠乏を示す方法。 - 置換緩衝液が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)を含む、請求項87記載の方法。
- 置換緩衝液が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)およびエチレングリコールを含む、請求項87記載の方法。
- 置換緩衝液が、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)、エチレングリコールおよびメタノールを含む、請求項87記載の方法。
- 第1のラベルが、化学発光化合物、リン光化合物、蛍光化合物、放射性ラベル、ビオチン、または酵素を含む、請求項87、88、89、および90のいずれか一項記載の方法。
- 担体タンパク質が、ウシ血清アルブミンを含む、請求項87、88、89、90および91のいずれか一項記載の方法。
- 第2のラベルが、フルオレセインを含む。請求項87、88、89、90、91および92のいずれか一項記載の方法。
- 固相支持体が、常磁性粒子である、請求項87〜93のいずれか一項記載の方法。
- 固相支持体とコンジュゲーションされている抗体が、フルオレセインと結合する抗体である、請求項87記載の方法。
- 方法が、20分以内を要する、請求項87〜95のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体または抗原結合フラグメントが、好ましい実施態様において配列番号26で示されるLc CDR1、配列番号27で示されるLc CDR2、および配列番号28で示されるLc CDR3、配列番号10で示されるHc CDR1、配列番号11で示されるHc CDR2および配列番号12で示されるHc CDR3を含む、請求項87〜97のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体が、モノクローナル抗体10H9である、請求項87〜97のいずれか一項記載の方法。
- モノクローナル抗体を発生するために使用される抗原が、ビタミンD−C22−ジアミノブタン−スベロイル−BSAである、請求項87〜97のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが、固相支持体上に固定化されている、請求項87〜99のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが、担体タンパク質とコンジュゲーションされている、請求項87〜99のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントと担体タンパク質とのコンジュゲートが、固相支持体上に固定化されている、請求項101記載の方法。
- 生物学的試料が、血液である、請求項87〜102のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が、血清である、請求項87〜102のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料が、尿または血漿である、請求項87〜102のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログが、8−アニリノ−1−ナフタレンスルホネート(ANS)を含む安定化緩衝液中に存在する、請求項87〜105のいずれか一項記載の方法。
- 対象でのビタミンD欠乏が、疾患を示す、請求項87〜106のいずれか一項記載の方法。
- 疾患が、くる病、骨軟化症、高血圧症、骨粗鬆症、自己免疫病、心血管疾患、統合失調症、うつ病、神経系疾患、糖尿病、感染症、喘息、アレルギーまたはガンである、請求項107記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが、ビタミンD3またはビタミンD2と有意な交差反応性を有さない、請求項87〜108のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と優先的に結合する抗体またはその抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3について等モル認識を有する、請求項87〜109のいずれか一項記載の方法。
- 生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを測定するステップが、化学発光を測定することを含む、請求項87〜110のいずれか一項記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンDアナログが、ビタミンD−C22である、請求項79、80、81、82、84、85、86および87のいずれか一項記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、試料中の25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3を検出する、請求項113記載の方法。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の等モル認識を有する、請求項113記載の方法。
- 抗体が、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の交差反応パーセンテージ100%〜102%を有する、請求項113記載の方法。
- 抗体が、配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号11で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、配列番号12で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、配列番号26で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号27で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号28で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、請求項113記載の方法。
- 免疫原が、タンパク質担体に取り付けられている、請求項113記載の方法。
- 25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合するモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ細胞。
- 配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号11で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、配列番号12で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、配列番号26で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号27で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号28で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む抗体またはその抗原結合フラグメントを産生するハイブリドーマ細胞。
- 試料中の25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する、単離されたモノクローナル抗体またはその抗原結合フラグメント。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の等モル認識を有する、請求項124記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 抗体または抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3の交差反応パーセンテージ100%〜102%を有する、請求項124記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 抗体が、配列番号10で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR1、配列番号11で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR2、配列番号12で示されるアミノ酸配列を有する重鎖CDR3、配列番号26で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR1、配列番号27で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR2、および配列番号28で示されるアミノ酸配列を有する軽鎖CDR3を含む、請求項124記載の抗体または抗原結合フラグメント。
- 生物学的試料中の総25−ヒドロキシビタミンDレベルを検出または決定するための方法であって、該試料を、25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントと接触させることを含む方法。
- 決定するステップが、フルオレセインコンジュゲーション型ビタミンD−C22を使用する競合イムノアッセイを含む、請求項128記載の方法。
- 抗体および抗原結合フラグメントが、25−ヒドロキシビタミンD2および/または25−ヒドロキシビタミンD3などのビタミンD誘導体を検出するために使用される、請求項128記載の方法。
- 試料中の25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含むキット。
- 試料中の25−ヒドロキシビタミンD2および25−ヒドロキシビタミンD3と結合する抗体またはその抗原結合フラグメントを含む診断装置。
- さらに、アルカリホスファターゼコンジュゲーション型ビタミンD−C22−ウシ血清アルブミン(BSA)を含む、請求項131記載のキット。
- さらに、アルカリホスファターゼ−コンジュゲーション型ビタミンD−C22−ウシ血清アルブミン(BSA)を含む、請求項132記載の診断装置。
- 装置が、強化化学発光(ECL)、酵素イムノアッセイ(EIA)、免疫組織化学(IHC)、ウエスタンブロット分析、ラジオイムノアッセイ(RIA)、免疫蛍光、平衡透析、免疫識別、または酵素結合免疫吸着検定(ELISA)を行う、請求項132記載の装置。
- a.動物を、ビタミンD−C22を含む免疫原で免疫処置すること;
b.動物から脾臓細胞を回収すること;および
脾臓細胞をミエローマ細胞と融合させてハイブリドーマを形成させること
を含む、ハイブリドーマを産生させる方法。
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