JP2016528227A - ウレア化合物および酵素阻害剤としてのそれらの使用 - Google Patents
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Abstract
式I：(式中、R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；R3は、C1-4アルキルであり；R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；かつ、nは、0または1である)を有する化合物であって、但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩。本化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼの阻害剤としても使用し得る。
Description
本発明は、水溶性ウレア化合物及びそれらの使用に関する。これらの化合物は、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(fatty acid amide hydrolase)(FAAH)酵素によって分解される基質、例えば神経伝達物質であるアナンダミド、に関連する状態の治療または予防において有用であることが発見された。特に、これらの化合物が、自身の水溶性の性質のため、眼の状態、例えば、高眼圧症、眼の痛み、ドライアイ症候群、網膜症、緑内障、およびいくつかの眼の炎症性の障害、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、上強膜、角膜炎、網膜血管炎および慢性結膜炎の治療および予防に有用であり得ることが発見された。更に、補助ドーパミン補充療法におけるL-ドーパ誘発性多動の減少、膀胱制御、心的外傷後ストレス障害等のストレス関連神経炎症性疾患、多発性硬化症、および脳卒中といったより一般的な状態における全身投与も有益であり得る。
FAAH酵素は、アナンダミド(N-アラキドノイルエタノールアミン)、N-オレイルエタノールアミン、N-パルミトイルエタノールアミン、およびオレアミドなどの脂肪酸アミドを分解する。アナンダミドは、N-アラキドノイルエタノールアミンまたはAEAとしても知られ、動物およびヒトの臓器内、特に脳内に見られる内因性のカンナビノイド神経伝達物質である。アナンダミドが、バニロイド受容体に結合することも発見されている。アナンダミドは、脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)酵素により、エタノールアミンおよびアラキドン酸に分解される。従って、FAAHの阻害剤は、アナンダミドレベルの上昇を引き起こす。
アナンダミドは、エンドカンナビノイド系における神経伝達物質であり、カンナビノイド受容体を刺激する。カンナビノイド受容体、例えばCB1およびCB2は、Gタンパク質共役型受容体である。CB1は主に中枢神経系に見られる一方、CB2は主に末梢組織に見られる。エンドカンナビノイド系が、中枢・末梢神経系および末梢臓器の両方において関与していると示唆される生理学的機能の数は、ますます増加している。エンドカンナビノイド系の活性を調節すると、全く異なる疾患および病理学的状態といった広範囲にわたる治療効果を有し得ることが示されている。従って、エンドカンナビノイド系、およびFAAH酵素は特に、多くの疾患に対し可能性のある治療法を開発するための治療標的となっている。エンドカンナビノイド系は、食欲の制御、肥満、代謝障害、悪液質、食欲不振、疼痛、炎症、神経毒性、神経外傷、脳卒中、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病、レボドパ誘発性ジスキネジア、ハンチントン病、ジル‐ド‐ラ‐ツレット症候群、遅発性ジスキネジア、ジストニア、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病、てんかん、統合失調症、不安症、うつ病、不眠症、悪心、嘔吐、アルコール障害、オピエート、ニコチン、コカイン、アルコール、および精神刺激薬などによる薬物依存症、高血圧、循環性ショック、心筋再潅流傷害、アテローム性動脈硬化、ぜんそく、緑内障、網膜症、癌、炎症性腸障害、肝炎および肝硬変などの急性および慢性の肝疾患、関節炎並びに骨粗しょう症に関与するとされている。エンドカンナビノイド系、およびそれに関連する状態は、Pacher et al. (2006) Pharmacol. Rev. 58：389-462において詳細に検討されている。
内因性のFAAH基質、例えばアナンダミド等のレベルを調節して、この基質が、エンドカンナビノイド系を調節するようにするために、FAAH酵素の阻害剤が開発されている。これにより、エンドカンナビノイド系に関連する状態および疾患の、少なくとも部分的な治療または予防が可能になる。
FAAHの基質は、その他の受容体、例えばバニロイド受容体に結合する、および/またはその他の情報伝達経路に関与するので、FAAHの阻害剤により、その他の経路または系、例えばバニロイド系に関連する状態または疾患の、少なくとも部分的な治療または予防が可能になり得る。
国際公開第2010/074588号には、FAAHの阻害剤である化合物が開示されている。
Kasnanen et al. (Heikki Kasnanen, Mikko J. Myllymaki, Anna Minkkila, Antti O. Kataja, Susanna M. Saario, Tapio Nevalainen, Ari M. P. Koskinen, and Antti Poso. Chem Med Chem 2010, 5(2), 213-231)には、FAAH阻害剤であるカルバメート化合物が開示されている。特に、化合物6bは、イミダゾール構造を含有するFAAH阻害剤である。しかしながらこの化合物は、この論文に記載の、イミダゾール構造を含有していないその他多くのカルバメート化合物と比べて、弱いFAAH阻害剤である。
第1の態様では、本発明は、式I：
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
本発明の化合物は、酵素脂肪酸アミドヒドロラーゼ(FAAH)の活性を調節することが発見された。これらの化合物は、比較的水溶性があり、水溶性薬剤が有利に使用される状態の治療において有用であることが見出された。これらの化合物は、水溶性を有するので、局所的または全身的に投与することができる。これらの化合物は、以下の性質を一つまたは複数有するため特定の状態に特に適している：つまり、比較的末梢選択性を有するので、末梢組織において中枢神経系組織よりも高度にFAAHを阻害する；比較的強力である；そして、比較的水溶性がある、という性質である。更に、これらの化合物の多くは、他の利点も示す。例えば、これらの化合物の少なくともいくつかの遺伝毒性のリスクが低減され、相対的に低くなると考えられる。更に、これらの化合物は、眼の状態の治療に特に有用であることが見出された。眼の状態に関し、これらの化合物は、例えば血液眼関門を通過することによって、目に浸透することが可能である(FAAHは、眼の疾患を治療するための治療標的である(Pacher et al. Pharmacol. Rev. 2006, 58, 389-462およびNucci et al., Investigative Ophthalmology & Visual Science, 2007, 48(7), 2997-3004)参照)。本発明の化合物は、国際公開第2010/074588号に開示されている化合物と比べ、上記特性の一つまたは複数に関しより良好な結果を与えることが示されている。
本明細書で使用する用語「Cx-yアルキル」は、x〜y個の炭素原子を含有する、直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。例えば、C1-4アルキルは、1〜4個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖の飽和炭化水素基を指す。C1-4アルキル基の例として、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、およtertブチルが挙げられる。好ましくは、炭化水素基は直鎖状である。
本明細書で使用する用語「Cx-yアルコキシ」は、Cx-yアルキルが上述のように規定される-O-Cx-yアルキル基を指す。このような基の例として、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、およびブトキシが挙げられる。鎖内の隣接する原子がいずれもアルコキシ基で置換されている場合、各アルコキシ基のアルキル部分が結合し、ジオキソリル基等の環状構造を形成するようになっていてもよい。例えば、フェニル基内の隣接する炭素原子がいずれもアルコキシ基で置換され、そのアルキル部分が結合して、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-イルを形成するようになっていてもよい。
本明細書で使用する用語「アリール」は、C6-12単環式または二環式の炭化水素環(ここで少なくとも一つの環は芳香族である)を指す。そのような基の例として、フェニル、ナフタレニル、およびテトラヒドロナフタレニルが挙げられる。
本明細書で使用する用語「ハロゲン」は、特に断りのない限り、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を指す。好ましい実施形態では、ハロゲンは、フッ素、塩素、および臭素から選択され得る。
本発明の化合物の「医薬的に許容される塩」には、無機塩基を有する塩、有機塩基を有する塩、無機酸を有する塩、有機酸を有する塩、および、塩基性または酸性アミノ酸を有する塩が挙げられる。酸を有する塩は、特に、特定の場合に使用し得る。代表的な塩として、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩(モノ-およびジ-)、ホスフェート(モノ-、ジ-、およびトリ-)、硝酸塩、炭酸塩、蟻酸塩、酢酸塩、プロピオン酸塩、パモ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩[(D)、(L)、メソ]、クエン酸塩、メシル酸塩、トシル酸塩、アスパラギン酸塩、およびサッカラートが挙げられる。本発明の化合物は、溶媒和物(例えば水和物)または非溶媒和物(例えば非水和物)の形態のいずれであってもよい。溶媒和物の形態をとる場合、添加する溶媒は、アルコール、例えばプロパン-2-オールであり得る。
塩を調製する一般的方法は、当業者に周知である。塩の医薬的許容性は、製剤加工工程の特徴や生体内での挙動など、様々な要因に依存するであろうし、当業者は本開示を考慮して、そのような要因を容易に評価できるであろう。
本発明の化合物が、異なる鏡像異性体および/またはジアステレオマーの形態(二重結合についての幾何異性体を含む)で存在する場合、これらの化合物は、異性体混合物またはラセミ体として調製し得るが、本発明は、光学的に純粋な形態または他の異性体との混合物として存在するかどうかにかかわらず、全てのかかる鏡像異性体または異性体に関する。個々の鏡像異性体または異性体は、例えば、生成物または中間体の光学分割(例えば、キラルクロマトグラフィー分離(例えばキラルHPLC))またはエナンチオ選択的合成法のような当該技術分野で公知の方法により得ることができる。同様に、本発明の化合物が、代替的な互変異性型(例えばケト/エノール、アミド/イミド酸)として存在し得る場合、本発明は、単独での個々の互変異性体、およびあらゆる割合の複数の互変異性体の混合物に関する。
式IにおけるR1およびR2を含む環における置換基としてヒドロキシル基が存在すると、良好な末梢選択性を有する化合物を設けるのに役立つことが見出された。更に、ヒトの体内での薬物代謝を担うCYP酵素は、本発明の化合物の少なくとも一部を代謝し、必要なヒドロキシル基を提供できることが見出された。例えば、R1およびR2の両方とも水素の場合、CYP酵素がこの化合物を酸化して、ヒドロキシル基が右側の化合物のようにフェニル環に付加されることが見出された。例えば、以下を参照のこと。
更に、R1および/またはR2がC1-4アルコキシである場合、当該アルコキシ基は、ヒドロキシル基に代謝される。例えば、以下を参照のこと。
加えて、この化合物は、比較的短い半減期を有するため、末梢選択性があり得る。例えば、理論的には、血液脳関門を通過して中枢神経系組織に侵入することができる化合物は、比較的迅速に代謝され得るので、この化合物は、血液脳関門を通過し中枢神経系においてFAAHの阻害を引き起こす前に、不活性型に変換され得る。
式Iの化合物の左側のR4のアリール基は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、またはCONH2で置換される。これらの置換基は、アリール基と組み合わせると、比較的大きな極性表面領域をもたらし、これによりこの化合物を確実に末梢組織に閉じ込めるのに役立つことが見出された。さらに、式Iの化合物の右側のプロトン化可能なN-ベンジルまたはN-フェニルモチーフは、この化合物を水溶性にするのに役立つ。これらの特性は、特定の状態、特に、眼の状態に特に適した本発明の化合物を製造するのに役立つ。
また、当該化合物の右側、つまり、R1およびR2にヒドロキシル基またはメトキシ基が存在すると、これらの化合物の水溶性が向上することも見出された。したがって、このような化合物は、有利な特性を示す。
前述のように、当該化合物は、比較的水溶性がある。特定の実施形態では、当該化合物は、4 mg/mlを超える水溶性を有する(室温で5.6〜5.8のpHを有する精製水中において(詳細は実施例を参照))。様々な実施形態では、当該化合物は、4 mg/mlを超える水溶性を有する。いくつかの実施形態では、当該化合物は、6 mg/mlを超える水溶性を有する。ある実施形態では、当該化合物は、8 mg/mlを超える水溶性を有する。特定の実施形態では、当該化合物は、10 mg/mlを超える水溶性を有する。様々な実施形態では、当該化合物は、11 mg/mlを超える水溶性を有する。いくつかの実施形態では、当該化合物は、12 mg/mlを超える水溶性を有する。ある実施形態では、当該化合物は、13 mg/mlを超える水溶性を有する。特定の実施形態では、当該化合物は、14 mg/mlを超える水溶性を有する。様々な実施形態では、当該化合物は、15 mg/mlを超える水溶性を有する。いくつかの実施形態では、当該化合物は、16 mg/mlを超える水溶性を有する。
R1は、水素、ハロゲン(例えばフッ素)、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R1は、好ましくは、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択される。様々な実施形態では、R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-3アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-2アルコキシから選択される。ある実施形態では、R1は、水素、ヒドロキシル、およびメトキシから選択される。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-4アルコキシから選択される。様々な実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-3アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびC1-2アルコキシから選択される。ある実施形態では、R1は、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシルである。別の実施形態では、R1は、C1-4アルコキシである。更に、R1は、C1-3アルコキシであってもよい。加えて、R1は、C1-2アルコキシであってもよい。ある実施形態では、R1は、メトキシである。
様々な実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-3アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-2アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびメトキシから選択される。R2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択されてもよい。様々な実施形態では、R2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、およびC1-3アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、R2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、およびC1-2アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R2は、水素、フッ素、塩素、ヒドロキシル、およびメトキシから選択される。R2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択されてもよい。様々な実施形態では、R2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、およびC1-3アルコキシから選択される。ある実施形態では、R2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、およびC1-2アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、およびメトキシから選択される。様々な実施形態では、R2は、水素である。別の実施形態では、R2は、ヒドロキシルである。更なる実施形態では、R2は、ハロゲンである。ある実施形態では、R2は、フッ素または塩素である。いくつかの実施形態では、R2は、フッ素である。特定の実施形態では、R2は、C1-4アルコキシである。更に、R2はC1-3アルコキシであってもよい。加えて、R2は、C1-2アルコキシであってもよい。ある実施形態では、R2は、メトキシである。
特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され、かつ、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され、かつ、R2は、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択される。特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され、かつ、R2は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択される。いくつかの実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され、かつ、R2は、水素、ハロゲン、およびC1-4アルコキシから選択される。様々な実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され、かつ、R2は、水素、ハロゲン、およびヒドロキシルから選択される。
特定の実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は、水素、ハロゲン(例えばフッ素)およびヒドロキシルから選択される。別の実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は、ハロゲン(例えばフッ素)およびヒドロキシルから選択される。ある実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は、水素およびヒドロキシルから選択される。様々な実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は、水素およびハロゲン(例えばフッ素)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2はいずれもヒドロキシルである。いくつかの実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は水素である。更なる実施形態では、R1はヒドロキシルであり、かつ、R2はハロゲン(例えばフッ素)である。
特定の実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は、水素、ハロゲン(例えばフッ素) 、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。別の実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は、ハロゲン(例えばフッ素) 、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。ある実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は、水素およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。様々な実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は、水素およびハロゲン(例えばフッ素)から選択される。
いくつかの実施形態では、R1およびR2はいずれもC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)である。いくつかの実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は水素である。更なる実施形態では、R1はC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)であり、かつ、R2は、ハロゲン、例えばフッ素である。
前述の実施形態では、R1がヒドロキシル(しかし、R1はヒドロキシルに限定されない)の場合、R2は、水素、ハロゲンおよびヒドロキシルから選択されてもよい。いくつかの実施形態では、R1がヒドロキシル(しかし、R1はヒドロキシルに限定されない)の場合、R2は、水素およびハロゲンから選択されてもよい。
前述の実施形態では、R1がC1-4アルコキシ、例えばメトキシ(しかし、R1はC1-4アルコキシに限定されない)の場合、R2は、水素、ハロゲン、およびC1-4アルコキシ、例えばメトキシから選択されてもよい。2つのC1-4アルコキシ基が存在する場合、これらは環構造を形成してもよい。
特定の実施形態では、R3は、C1-3アルキルである。いくつかの実施形態では、R3は、C1-2アルキルである。好ましい実施形態では、R3は、メチルである。
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールである。ある実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-3アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-2アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールである。特定の実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールである。
様々な実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたフェニルである。ある実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-3アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-2アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択される基に置換されたフェニルである。
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換される。R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、およびCONH2から選択される基に置換されてもよい。R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されてもよい。R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、およびNHSO2C1-4アルキルから選択される基に置換されてもよい。R4は、OSO2NH2、NHCONH2、およびCONH2から選択される基に置換されてもよい。R4は、OSO2NH2およびNHCONH2から選択される基に置換されてもよい。本段落に記載した選択肢は、後述のR5にも当てはまる。
様々な実施形態では、R4は、OSO2NH2に置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、NHCONH2に置換されたアリールである。別の実施形態では、R4は、NHSO2NH2に置換されたアリールである。ある実施形態では、R4は、NHSO2C1-4アルキルに置換されたアリールである。いくつかの実施形態では、R4は、NHSO2C1-3アルキルに置換されたアリールである。ある実施形態では、R4は、NHSO2C1-2アルキルに置換されたアリールである。特定の実施形態では、R4は、NHSO2CH3に置換されたアリールである。様々な実施形態では、R4は、CONH2に置換されたアリールである。
様々な実施形態では、R4は、OSO2NH2に置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R4は、NHCONH2に置換されたフェニルである。別の実施形態では、R4は、NHSO2NH2に置換されたフェニルである。ある実施形態では、R4は、NHSO2C1-4アルキルに置換されたフェニルである。いくつかの実施形態では、R4は、NHSO2C1-3アルキルに置換されたフェニルである。ある実施形態では、R4は、NHSO2C1-2アルキルに置換されたフェニルである。特定の実施形態では、R4は、NHSO2CH3に置換されたフェニルである。様々な実施形態では、R4は、CONH2に置換されたフェニルである。
R4がOSO2NH2で置換されたアリールである実施形態では、該OSO2NH2基は、メタまたはパラ位にあることが好ましい。特に、R4がOSO2NH2で置換されたフェニルである場合、該OSO2NH2基は、メタまたはパラ位にあることが好ましい。
R4がNHCONH2で置換されたアリールである実施形態では、該NHCONH2基は、メタ位にあることが好ましい。特に、R4がNHCONH2で置換されたフェニルである場合、該NHCONH2基は、メタ位にあることが好ましい。
R4がNHSO2NH2で置換されたアリールである実施形態では、該NHSO2NH2基は、メタ位にあることが好ましい。特に、R4がNHSO2NH2で置換されたフェニルである場合、該NHSO2NH2基は、メタ位にあることが好ましい。NHSO2NH2基が、パラ位のグループではなくメタ位にある場合、当該化合物の遺伝毒性のリスクが低減されることが発見された。
R4がNHSO2C1-4アルキル(またはNHSO2C1-3アルキル、NHSO2C1-2アルキルまたはNHSO2CH3)で置換されたアリールである実施形態では、該NHSO2C1-4アルキル基(またはNHSO2C1-3アルキル、NHSO2C1-2アルキルまたはNHSO2CH3)は、メタ位にあることが好ましい。特に、R4がNHSO2C1-4アルキル(またはNHSO2C1-3アルキル、NHSO2C1-2アルキルまたはNHSO2CH3)で置換されたフェニルである場合、該NHSO2C1-4アルキル基(またはNHSO2C1-3アルキル、NHSO2C1-2アルキルまたはNHSO2CH3)は、メタ位にあることが好ましい。
R4がCONH2で置換されたアリールである実施形態では、該CONH2基は、メタまたはパラ位にあることが好ましい。特に、R4がCONH2で置換されたフェニルである場合、該CONH2基は、メタまたはパラ位にあることが好ましい。より好ましくは、該CONH2基は、メタ位にある。特に、R4がCONH2で置換されたフェニルである場合、該CONH2基は、メタ位にあることが好ましい。
本発明の化合物において、mは、0または1である。これは、mが0である場合、環構造はピロリジニルであり、mが1である場合、環構造はピペリジニルであることを意味する。
特に好ましい実施形態では、本発明の化合物において、mは1である。従って、本発明は、式I：
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
mが1であることが好ましいことは、以下に説明する全ての実施形態および式にも当てはまる。
本発明の化合物において、nは、0または1である。これは、nが0である場合、結合が環窒素原子とフェニル環の間に存在し、nが1である場合、CH2部分が環窒素原子とフェニル環の間に存在しベンジル部分を形成することを意味する。
特定の実施形態では、mが0の場合、nは0である。いくつかの実施形態では、mが0の場合、nは1ではない。更に、mが1の場合、nは0または1であってもよい。特定の実施形態では、mが1の場合、nは0である。別の実施形態では、mが0の場合、nは1である。
特に、上述の任意の選択肢は、上述の他の選択肢と組み合わせ得ることが想定される。したがって、R1、R2、R3、R4、mおよびnついての様々な選択肢は、任意の方法で組み合わせることができ、全てのそのような組合せが具体的に想定される。さらに、誤解を避けるべく、R1についての様々な選択肢とR2についての様々な選択肢を組み合わせることができることが具体的に想定される。またさらに、誤解を避けるべく、R1についての様々な選択肢および組み合わせとR2についての様々な選択肢および組み合わせを組み合わせることができることも具体的に想定される。
好ましい実施形態では、式II：
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択され；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択され；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上述の式IにおけるR1、R2、m、およびnについての選択肢は、上述の式IIにも当てはまる。更に、上述の式IにおけるR4がフェニルに置換された場合のR4についての選択肢は、上述の式IIのR5にも等しく当てはまる。
様々な実施形態では、R5は、OSO2NH2である。いくつかの実施形態では、R5は、NHCONH2である。別の実施形態では、R5は、NHSO2NH2である。ある実施形態では、R5は、NHSO2C1-4アルキルである。いくつかの実施形態では、R5は、NHSO2C1-3アルキルである。ある実施形態では、R5は、NHSO2C1-2アルキルである。特定の実施形態では、R5は、NHSO2CH3である。様々な実施形態では、R5は、CONH2である。これらのR5基は、それぞれ、フェニル環の特定の位置にあってよいが、好ましい位置は、R4について上述した通りである。
別の好ましい実施形態では、式III：
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択され；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択され；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上述の式IにおけるR1、R2、およびnについての選択肢は、上述の式IIIにも当てはまる。更に、上述の式IにおけるR4がフェニルに置換された場合のR4についての選択肢は、上述の式IIIのR5にも等しく当てはまる。
更に好ましい実施形態では、式IV：
(式中、
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；かつ、
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される)を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；かつ、
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される)を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上述の式IにおけるR1およびR2についての選択肢は、上述の式IVにも当てはまる。更に、上述の式IにおけるR4がフェニルに置換された場合のR4についての選択肢は、上述の式IVのR5にも等しく当てはまる。
特に好ましい実施形態では、本発明は、式V：
(式中、
R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；
mは、0または1であり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上述の式IにおけるR1、R2、R3、R4、m、およびnについての選択肢は、上述の式Vにも当てはまる(ただし、R1は水素ではないことが式Iと異なる)。
別の特に好ましい実施形態では、本発明は、式VI：
(式中、
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択され；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択され；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩を提供する。
上述の様々な実施形態におけるR1、R2、R5、およびnについての選択肢は、式VIにも当てはまる。
式VIについてのいくつかの実施形態では、R1は、水素、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択され；かつ、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。
式VIについての特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択され；かつ、R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。
式VIについての特定の実施形態では、R1は、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択され；かつ、R2は、水素、ハロゲン、およびC1-4アルコキシ(例えばメトキシ)から選択される。
本発明の第2の態様では、本発明の第1の態様に係る化合物を、一つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物を提供する。
本発明の医薬組成物は、本発明の第1の態様の化合物を、医薬的に許容される担体、助剤、またはビヒクルのいずれかとともに含む。これらの医薬組成物は、非毒性の医薬的に許容される任意の担体、助剤、またはビヒクルを含んでもよい。本発明の医薬組成物において使用し得る、医薬的に許容される担体、助剤、およびビヒクルは、従来から製剤調合の分野において使用されているものであり、例えば、砂糖、糖アルコール、でんぷん、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、血清タンパク質、例えばヒト血清アルブミン、緩衝物質、例えばリン酸塩、グリセリン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、塩または電解質、例えばプロタミン硫酸塩、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状シリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロース系物質、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリアクリル酸塩、ろう、ポリエチレン-ポリオキシプロピレン-ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、および羊毛脂が挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の医薬組成物は、経口的に、静脈内、または局所的に投与し得る。
本発明の医薬組成物は、カプセル、錠剤、粉末、顆粒、ならびに水性の懸濁液および溶液を含むがそれらに限定はされない、経口的に許容されるあらゆる剤形で経口投与し得る。これらの剤形は、製剤調合の技術分野で周知の技術に従って調製される。経口使用向けの錠剤の場合、一般に使用される担体には、ラクトースおよびトウモロコシデンプンが挙げられる。潤滑剤、例えばステアリン酸マグネシウムも、典型的に添加される。カプセル剤形での経口投与向けに有用な希釈剤には、ラクトースおよび乾燥トウモロコシデンプンが挙げられる。水性懸濁液が経口投与される場合、活性成分は、乳化剤および懸濁化剤と配合される。所望であれば、特定の甘味料および/または香味料および/または着色剤を添加してもよい。
医薬組成物は、殺菌済み注射用製剤の形態をとり得て、例えば、殺菌済み注射用の水溶液または油性懸濁液であってもよい。この懸濁液は、当該技術分野で公知の技術に従い、適切な分散剤または湿潤剤(例えば、Tween 80等)や懸濁剤を用いて調合してもよい。また、殺菌済み注射用製剤は、非毒性の非経口的に許容される希釈剤または溶媒における殺菌済み注射用溶液または懸濁液、例えば、1,3-ブタンジオールの溶液として、であってもよい。採用可能で許容されるビヒクルおよび溶媒には、マンニトール、水、リンゲル液、および等張塩化ナトリウム溶液がある。加えて、殺菌済み固定油が、溶媒または懸濁媒質として従来から使用されている。この目的のために、合成モノまたはジグリセリドを含むあらゆる無刺激性の固定油を使用してもよい。脂肪酸、例えばオレイン酸およびそのグリセリド誘導体は、注射液の調製に有用であり、天然の医薬的に許容される油、例えばオリーブ油またはヒマシ油、特にそれらのポリオキシエチル化バージョン等が有用である。これらの油溶液または懸濁液は、長鎖アルコールの希釈剤若しくは分散剤、例えばPh.Helvに記載のもの、または同様なアルコールを含有してもよい。
本発明の化合物は、1回の投与当たり、約1〜約20,000μg/kgの投与量、例えば、約1〜約10,000μg/kg、約1〜約5,000μg/kg、約1〜約3,000μg/kg、約1〜約2,000μg/kg、約1〜約1,500μg/kg、約1〜約1,000μg/kg、約1〜約500μg/kg、約1〜約250μg/kg、約1〜約100μg/kg、約1〜約50μg/kg、または約1〜約25μg/kgで投与されてもよく、この投与量は、治療または予防すべき状態および化合物を投与する対象の性質による。多くの例では、投与量は、1回の投与当たり、約1〜約10μg/kgであってもよい。ある実施形態では、投与量は、1回の投与当たり、約250μg/kg、約100μg/kg、約50μg/kg、または約10μg/kgであってもよい。所与の化合物向けの投与計画は、本開示を入手した当業者によって容易に決定し得る。
特定の一実施形態では、本発明の医薬組成物はさらに、一つまたは複数の追加の活性医薬成分を含む。本発明の化合物は、一つまたは複数の追加の活性医薬成分、例えばアナンダミド、N-オレイルエタノールアミン、またはN-パルミトイルエタノールアミンとともに投与されてもよい。これは、本発明の化合物と、一つまたは複数の追加の医薬的活性成分とを含む、単一組成物の形態をとってもよい。あるいは、これは、二つ以上の別個の組成物であってもよく、この場合、本発明の化合物は、一つの組成物に含有されており、一つまたは複数のさらなる医薬的活性成分は、一つまたは複数の別個の組成物に含まれる。
従って、本発明の化合物は、かかる一つまたは複数の追加の活性医薬成分と、同時またはずらして投与してもよい。
第3の態様では、本発明は、療法（therapy）における使用のための、本発明の第1の態様に係る化合物または第2の態様に係る組成物を提供する。
第4の態様では、本発明は、発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する状態、例えば、眼の状態、の治療（treatment）または予防における使用のための、本発明の第1の態様に係る化合物または第2の態様に係る組成物を提供する。
また、本発明は、発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する状態、例えば、眼の状態、の治療または予防のための薬剤の製造における、本発明の第1の態様に係る化合物または第2の態様に係る組成物の使用を提供する。
発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する眼の状態のいくつかが、当業者には知られている。例として、高眼圧症(ocular hypertension)、網膜症(retinopathy)、緑内障(glaucoma)、眼の痛み(ocular pain)、慢性的な角膜痛(chronic corneal pain)、ドライアイ症候群(dry eye syndrome)、手術後の回復(post-surgical recovery)、および眼の炎症性の障害(ocular inflammatory disorders)、例えば、ブドウ膜炎(uveitis)、強膜炎(scleritis)、上強膜炎(episcleritis)、上強膜(episclera)、角膜炎(keratitis)、網膜血管炎(retinal vasculitis)および慢性結膜炎(chronic conjunctivitis)などが挙げられる。
更に、発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する他の状態としては、補助ドーパミン補充療法におけるL-ドーパ誘発性多動の減少(reduction of L-dopa-induced hyperactivity in adjunctive dopamine replacement therapy)、膀胱制御(bladder control)、心的外傷後ストレス障害(post-traumatic stress disorder)といったストレス関連神経炎症性疾患(stress-related neuroinflammatory disorders)、多発性硬化症(multiple sclerosis)、および脳卒中(stroke)などが挙げられる。このような状態には全身投与が有用であり得る。例えば、Johnston et al. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2011, 336(2), 423-430; Di Carlo et al. Expert Opin. Investig. Drugs 2003, 12(1), 39-49; Schicho et al. Expert Rev. Clin. Pharmacol. 2010, 3(2), 193-207;および、Aizawa et al. The Journal of Urology 2014 Apr 16, DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2014.04.008を参照のこと。
第5の態様では、本発明は、発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する状態、例えば、眼の状態、を治療または予防する方法も提供し、前記方法は、そのような治療または予防を必要とする対象に、本発明の第1の態様に係る化合物または第2の態様に係る組成物を治療的に有効な量で投与することを含む。
前記状態がエンドカンナビノイド系に関連する障害、例えば、眼の状態、である場合の、第4の態様に係る化合物または第5の態様に係る方法も提供する。
本発明を、例示目的のみで以下でさらに詳細に説明する。
1. 合成方法論
本発明の化合物の合成に使用した方法を、以下の一般的なスキームにより例示する。これらの化合物を調製するのに使用した出発物質および試薬は、業者から入手可能であるか、あるいは当業者に自明の方法により調製することができる。これらの一般的なスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法を単に例示するだけのものであって、これらのスキームに様々な改変を行うことが可能であり、このことは、本開示を参照した当業者が理解するであろう。
1. 合成方法論
本発明の化合物の合成に使用した方法を、以下の一般的なスキームにより例示する。これらの化合物を調製するのに使用した出発物質および試薬は、業者から入手可能であるか、あるいは当業者に自明の方法により調製することができる。これらの一般的なスキームは、本発明の化合物を合成することができる方法を単に例示するだけのものであって、これらのスキームに様々な改変を行うことが可能であり、このことは、本開示を参照した当業者が理解するであろう。
すべての化合物および中間体は、核磁気共鳴法(NMR)により特性評価した。NMRスペクトルは、Bruker Avance III 600MHzスペクトロメーター上で、内部標準として使用した溶媒を用いて記録した。13Cスペクトルは、150MHzで記録し、1Hスペクトルは600MHzで記録した。データは、以下の順で報告した：近似的な化学シフト(ppm)、プロトン数、多重度(br, broad; d, doublet; m, multiplet; s, singlet; t, triplet)、および結合定数(Hz)。
以下のスキームにおける室温は、20℃〜25℃の範囲の温度を意味する。
中間体1： 4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール
50mLのナシフラスコに、2-ブロモ-1-(3-ニトロフェニル)エタノン(3 g, 12.29 mmol)、ホルムアミド(6.08 ml, 152 mmol)および水(0.45 ml)を投入した。混合物を140℃に加熱し、7時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し水に注いだ。沈殿物を濾過し水で洗浄した。濾液のpHは、3N NaOH溶液を添加することによって12に設定した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：0.74 g, 30%)。
中間体2： 4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール
50mLのナシフラスコに、2-ブロモ-3'-メトキシアセトフェノン(4.3 g, 18.77 mmol)、ホルムアミド(9.28 mL, 233 mmol)および水(0.69 mL)を投入した。混合物を140℃に加熱し、4時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し水(100 mL)に注いだ。沈殿物を濾過し水で洗浄した。濾液のpHは、3N NaOH溶液を添加することによって12に設定した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：1.45 g, 44%)。
中間体3： 4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール
表題の化合物を、1-(4-メトキシフェニル)エタノンから中間体2を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、1-(4-メトキシフェニル)エタノンから中間体2を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体4： N-メチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン
工程1： 1-フェニルピペリジン-4-オン
工程1： 1-フェニルピペリジン-4-オン
250mLの丸底フラスコに、アニリン(2.84 mL, 31.1 mmol)、炭酸カリウム(0.603 g, 4.36 mmol)およびエタノール(57 mL)を投入した。混合物を還流下で加熱し、1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウムヨージド(15.69 g, 47.4 mmol)を水(43 mL)中に含む懸濁液を、1時間かけて添加した。反応混合物を還流下で45分間撹拌した。その後、水(175 mL)でクエンチし、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた黄色の油状物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル, 9：1, 4：1)で分離した(収量：4.67 g, 81%)。
工程2： N-メチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン
50mLのナシフラスコに、1-フェニルピペリジン-4-オン(1.52g, 8.67 mmol)およびメタノール(15.2 mL)を不活性雰囲気下で投入した。メチルアミン(3.78 mL, 38.2 mmol)を添加し、その後パラジウム(炭素上10%, 0.138 g, 0.130 mmol)を添加した。反応フラスコをオートクレーブに入れ、20気圧の水素を充填した。オートクレーブを50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、次いで溶媒を除去した。得られた淡黄色の油状物は、放置すると結晶化した。(収量：1.58 g, 91%)。
中間体5： 1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
表題の化合物を、4-メトキシアニリンから中間体4を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、4-メトキシアニリンから中間体4を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体6： N-メチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン
炭酸ビス(トリクロロメチル)(1.078 g, 3.63 mmol)をジクロロメタン(10 mL)中に含む冷却溶液(0℃)を、1-(4-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(中間体5) (2 g, 9.08 mmol)をジクロロメタン(10 mL)中に含む溶液で処理した。その後、炭酸ナトリウム(1.924 g, 18.16 mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、3時間撹拌した。その後、水でクエンチした。有機相を分離し、MgSO4で乾燥させた。溶媒を減圧下で除去し、得られた固形物を石油エーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：2.11 g, 82%)。
中間体7： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1：フェニル4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
工程1：フェニル4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
500mLの丸底フラスコに、4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール(8.3 g, 43.9 mmol)およびジクロロメタン(400 ml)を不活性雰囲気下で投入した。懸濁液を0℃に冷却し、ピリジン(4.26 ml, 52.7 mmol)で滴下処理し、その後フェニルクロロホルメート(6.61 ml, 52.7 mmol)を添加した。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を氷水でクエンチした。相を分離し、有機相をそれぞれ水、1N HCl溶液、および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた淡黄色の固形物を、ジクロロメタン/イソプロパノールの混合物から結晶化させ、濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：11.79 g, 74%)。
工程2： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
1-ベンジル-N-メチルピペリジン-4-アミン(1.40 g, 6.85 mmol)をテトラヒドロフラン(2 mL)中に含む溶液を、フェニル4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(1.06 g, 3.43 mmol)をテトラヒドロフラン(18 mL)中に含む撹拌溶液に室温で添加した。反応混合物を室温で72時間撹拌した。溶媒を蒸発させ、ジクロロメタン/エタノール混合物から再結晶化させて黄色の固形物を得た。(収量：0.493 g, 34%)。
工程3： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
パラジウム(炭素上10%, 0.061 g, 0.057 mmol)を、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(0.481 g, 1.147 mmol)をメタノール(50 ml)中に含む撹拌懸濁液に、室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物は、室温にて水素雰囲気(大気圧)下で、40分間撹拌した。その後、これをセライトで濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル/メタノール1：1の混合物で洗浄した。濾液を、淡黄色の固形物を残して蒸発させた。この固形物を、イソプロパノール/ジクロロメタンから再結晶化させた。(収量：0.172 g, 38%)。
中間体8： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： tert-ブチル4-(N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1： tert-ブチル4-(N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
250mLの丸底フラスコに、4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール(中間体1) (5 g, 26.4 mmol)および無水テトラヒドロフラン(125 ml)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液,1.269 g, 31.7 mmol)を少量ずつ加えた。その後、反応混合物を室温まで温め、30分間撹拌した。その後、tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体16)(10.97 g, 39.6 mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を2時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水でクエンチした。相を分離し、有機相を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗油状物をイソプロパノールから結晶化させた。(収量：9.56 g, 84%)。
工程2： N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(4.3 g, 10.01 mmol)を、トリフルオロ酢酸(35 mL)に0℃で溶解し、反応物を室温で1時間激しく撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた残渣を20 mLのメタノールに溶解した。溶液を0℃に冷却し、2N 塩化水素溶液を含むジエチルエーテル(5.51 mL, 11.01 mmol)で処理した。その後、ジエチルエーテルを、白色の沈殿物が形成されるまで滴下した。沈殿物を濾過しジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：3.637 g, 99%)。
工程3： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
100mLの丸底フラスコに、N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(2 g, 5.47 mmol)およびジクロロエタン(60 mL)を投入した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(3.82 ml, 21.87 mmol)を添加し、その後3-メトキシベンズアルデヒド(1.332 ml, 10.93 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(2.317 g, 10.93 mmol)を添加し、その後酢酸(0.313 ml, 5.47 mmol)を添加した。室温で5時間撹拌した後、更なるトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(1.159 g, 5.47 mmol)を添加し、混合物をさらに一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後NaHCO3飽和溶液を添加した。相を分離し、水相をジクロロメタンで抽出した。有機相を混合し、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。淡黄色の油状物をジエチルエーテルで粉砕した。(収量：1.74 g, 71%)。
工程4： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
パラジウム(炭素上10%, 0.314 g, 0.295 mmol)を、N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(2.65 g, 5.90 mmol)を酢酸エチル(108 mL)およびメタノール(108 mL)の混合物中に含む溶液に室温にて不活性雰囲気下で添加した。反応混合物は、室温にて水素雰囲気下で(1気圧)2時間撹拌した。その後、反応物をセライトにより濾過し、フィルターケーキを酢酸エチル/メタノール1：1の混合物で洗浄した。濾液を蒸発させ、淡黄色の固形物を得た。この固形物を、イソプロパノール/ジクロロメタンから再結晶化させた。(収量：1.3 g, 50%)。
中間体9： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
表題の化合物を、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドから中間体8を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、3,4-ジメトキシベンズアルデヒドから中間体8を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体10： 4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
工程1：フェニル4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
工程1：フェニル4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
250mLの丸底フラスコに、4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール(中間体2) (1.9 g, 10.91 mmol)およびジクロロメタン(95 mL)を不活性雰囲気下で投入した。この懸濁液を0℃に冷却し、ピリジン(1.059 mL, 13.09 mmol)、その後フェニルクロロホルメート(1.642 mL, 13.09 mmol)で滴下処理した。反応混合物を室温まで温め、1時間撹拌した。反応混合物を氷、続いて水でクエンチした。相を分離し、有機相をそれぞれ水、1N HCl溶液および飽和NaCl溶液で洗浄した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた淡黄色の固形物を、石油エーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：2.9 g, 86%)。
工程2：フェニル4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコに、4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキシレート(2 g, 6.80 mmol)および無水テトラヒドロフラン(75 mL)を不活性雰囲気下で投入した。N-メチル-1-フェニルピペリジン-4-アミン(中間体4) (2.59 g, 13.59 mmol)を添加し、この溶液を室温で24時間撹拌し、その後還流下で更に24時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、濾液を蒸発させた。固形物を、テトラヒドロフランから結晶化させた。(収量：1.23 g, 44%)。
工程3： 4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
100mLの丸底フラスコに、4-(3-メトキシフェニル)-N-メチル-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(1.2 g, 3.07 mmol)および無水ジクロロメタン(50 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.872 mL, 9.22 mmol)を滴下した。反応物を-78℃で5分間撹拌し、次いで室温に温め、4時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、15分間撹拌した。沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物をジクロロメタン/イソプロパノールから結晶化させた。(収量：0.984 g, 70%)。
中間体11： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
表題の化合物を、N-メチル-1-ベンジルピペリジン-4-アミンから中間体10を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、N-メチル-1-ベンジルピペリジン-4-アミンから中間体10を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体12： 4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
工程1： tert-ブチル4-(4-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1： tert-ブチル4-(4-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-(4-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール(中間体3)(8.03 g, 46.1 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)中に含む冷却懸濁液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液, 2.212 g, 55.3 mmol)を添加した。反応混合物を約15分間撹拌した後、tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(中間体16)(14.03g, 50.7 mmol)を添加し、室温で4時間撹拌し続けた。反応物は、水を添加することによりクエンチし、分液漏斗に移し、水とジクロロメタン/イソプロパノール7/3混合物に分液した。二相混合物を分離し、水相をさらにジクロロメタン/イソプロパノール7/3の混合物中に抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカ/セライトの短いパッドにより濾過し、濃縮した。残渣を、熱酢酸エチルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：19 g, 99 %)。
工程2： 4-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(4-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレートの一部(19 g, 45.8 mmol)を冷却し、トリフルオロ酢酸(141 mL, 1834 mmol)を添加し、反応混合物を冷却下で1時間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残渣をメタノールに溶解し、過剰量の塩化水素(2Mのジエチルエーテル溶液)で処理した。反応物は、濃厚な白色の懸濁液が形成されるまで撹拌した。減圧下で溶媒を除去したところ、イソプロパノールから再結晶化した粘着性の油状物が得られた。(収量：17.52 g, 109 %)。
工程3： 4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
4-(4-メトキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(5 g, 14.25 mmol)を乾燥ジクロロメタン(190 mL)中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素(5.39 mL, 57.0 mmol)を-78℃で滴下した。反応物を、寒冷下で1時間、その後室温で撹拌し完了させた。その後、混合物を0℃に冷却し、砕いた氷で慎重にしばらくの間クエンチした。得られた白色の固形物を濾過し、真空下で乾燥させた。得られた粗混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール95：5、その後ジクロロメタン/メタノール/25%水溶液、アンモニア7：1：0.2)により分離した。(収量：4.91 g, 81 %)。
中間体13： 4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
表題の化合物を、中間体2から中間体12を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、中間体2から中間体12を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体14： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
表題の化合物を、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒドから中間体8を調製する方法と類似の方法で調製した。
表題の化合物を、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒドから中間体8を調製する方法と類似の方法で調製した。
中間体15： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体1(1.5 g, 7.93 mmol)をTHF(39.6 mL)中に含むやや濁った溶液に、水素化ナトリウム(0.349 g, 8.72 mmol)を添加した。15分間後、中間体6(2.69 g, 9.52 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：3.43 g, 99%)。
工程2： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ニトロフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(2.5 g, 5.74 mmol)をエタノール(100 mL)および酢酸エチル(100 mL)中に含む懸濁液を、アルゴン流でフラッシュした。パラジウム(炭素上10%, 0.305 g, 0.287 mmol)を不活性雰囲気下で添加した。反応混合物を、室温にて水素雰囲気下で4時間撹拌した。この懸濁液は、反応過程で溶液となった。その後、反応混合物を、セライトにより濾過し、濃縮し、得られた粗固形物を、熱イソプロパノールから再結晶化させ、表題の化合物をオフホワイトの粉末として得た。(収量：745 mg, 32%)。
中間体16： tert-ブチル4-((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1： tert-ブチル4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1： tert-ブチル4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
250 mLのフラスコに、tert-ブチル4-オキソピペリジン-1-カルボキシレート(20 g, 100 mmol)を含むメタノール(100 mL)を室温にて不活性雰囲気下で投入し、無色の溶液を得た。メタンアミン(水中40%) (38 mL, 441 mmol)を添加し、その後パラジウム(炭素上10%, 1.709 g, 1.606 mmol)を添加した。反応フラスコをオートクレーブに入れ、20バールの水素を充填した。オートクレーブを50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をゆっくりと冷却し、セライトにより濾過し、溶媒を蒸発させた。粗生成物を水に溶解し、水性混合物を酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮して淡黄色の油状物を得た。(収量：16.27 g, 72%)。
工程2： tert-ブチル4-((クロロカルボニル)(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート
tert-ブチル4-(メチルアミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(16.27 g, 76 mmol)およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(26.5 mL, 152 mmol)をテトラヒドロフラン(84 mL)中に含む溶液をホスゲン(47.9 mL, 91 mmol)に0℃で添加した。反応混合物は、室温にて不活性雰囲気下で3時間撹拌した。反応混合物を、氷中でクエンチし、溶液を分液漏斗に移し、酢酸エチルで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、ヘプタンで粉砕して淡黄色の粗固形物を得た。(収量：11.22 g, 51%)。
中間体17： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール
工程1： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
工程1： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(10 g, 73.4 mmol)をアセトン(150 mL)中に含む透明な溶液に、炭酸カリウム(13.20 g, 95 mmol)を添加し、その後臭化ベンジル(11.42 mL, 95 mmol)を滴下した。混合物を還流下で一晩加熱した。その後、反応混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた白色の固形物を石油エーテルに懸濁し、濾過し、乾燥して白色の固形物を得た。(収量：16.22 g, 93%)。
工程2： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(16.1 g, 71.2 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)中に含む透明な溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド(29.4 g, 78 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)中に含む溶液を0℃で滴下した。反応終了後、不溶物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発させ、黄色の油状物をイソプロパノールから結晶化させた。(収量：17.99 g, 83%)。
工程3： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(17.99 g, 59.0 mmol)、ホルムアミド(29.1 mL, 731 mmol)および水(2 mL)の混合物を、140℃で7時間加熱した。その後、100 mLの水/氷に注ぎ、固形物を濾過した。濾液をpH12になるまで塩基性化し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出し、有機相を更に水で洗浄し、濃縮し、茶色の固形物を得た。(収量：8.36 g, 57 %)。
中間体18： (1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバミン酸クロリド
工程1： 1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
工程1： 1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
4-ブロモ-3-メトキシアニリン(3 g, 14.85 mmol)をエタノール(40 mL)に溶解し、得られた混合物を炭酸カリウム(0.287 g, 2.079 mmol)で処理した。反応混合物を加熱還流し、1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウムヨージド(7.38 g, 22.27 mmol)を水(30 mL)に含む濃厚な懸濁液を少量ずつ加えた。3時間の還流後、50mLの水を反応混合物に添加し、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をMg2SO4で乾燥し、濃縮し、粗生成物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル4：1)で精製した。所望の生成物を含有する画分を濃縮し淡黄色の油状物を得た。(収量：2.30 g, 54%)。
工程2： 1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
メタンアミンハイドロクロライド(0.653 g, 9.67 mmol)を1,2-ジクロロエタン(14 mL)中に含む懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(5.62 mL, 32.2 mmol)で処理した。混合物は、均一になった。その後、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン(2.29 g, 8.06 mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(3.42 g, 16.12 mmol)および酢酸(0.461 mL, 8.06 mmol)を反応混合物に添加し、反応物を一晩撹拌した、反応物を氷でクエンチし、不均一な混合物を分液漏斗に移した。水性層をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機層を収集し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、真空下で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し黄色の油状物を得た。(収量：1.736 g, 72%)。
工程3： (1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバミン酸クロリド
ビス(トリクロロメチル)カーボネート(0.686 g, 2.313 mmol)をジクロロメタン(12 mL)中に含む冷却溶液を、1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(1.73 g, 5.78 mmol)をジクロロメタン(12 mL)中に含む溶液で処理した。その後、炭酸ナトリウム(1.226 g, 11.56 mmol)を少しずつ添加した(ガス発生)。反応物を室温まで温め、3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、得られた粗生成物を、カラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル4：1)により精製し、表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：1.762 g, 84%)。
中間体19： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
100mLの丸底フラスコに、3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル(10 g, 44.6 mmol)、ホルムアミド(21.98 mL, 553 mmol)および水(1.65 mL)を投入した。混合物を140℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し、1N HCl溶液(100 mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、1N HCl溶液で洗浄した。濾液のpHは、3N NaOH溶液を添加することによって10に設定した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：1.95 g, 26%)。
工程2： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド
100mLの丸底フラスコに、3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル(521.6 mg, 3.08 mmol)、水(10 mL)、およびジオキサン(10 mL)を投入した。その後、過ホウ酸ナトリウム四水和物(1309 mg, 8.51 mmol)を添加し、混合物を80℃で48時間加熱した。更に過ホウ酸ナトリウム四水和物(750 mg, 4.87 mmol)を添加し、混合物を80℃でさらに24時間撹拌した。その後、反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧下で除去した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた発泡体を、最小量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：380.7 mg, 59%)。
中間体20： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： tert-ブチル4-(4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
工程1： tert-ブチル4-(4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに、3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド(0.75 g, 4.01 mmol)(中間体19)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(60% 鉱油中, 0.192 g, 4.81 mmol)を少量ずつ加えた。その後、反応混合物を30分、室温まで温めた。その後、tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.331 g, 4.81 mmol)(中間体16)を少しずつ添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。その後、混合物を0℃に冷却し、水でクエンチした。二相を分離し、水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール1：0, 9：1)により精製し、表題の生成物を無色の油状物として得て、これを更にエチルエーテルで粉砕し固形物を得た。(収量：0.656 g, 38%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.170 mmol)を、トリフルオロ酢酸(2 mL)に0℃で溶解し、反応物を室温で1時間激しく撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた残渣を5 mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を0℃に冷却し、2N塩化水素をジエチルエーテル(0.585 mL, 1.17 mmol)中に含む溶液で処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：380 mg, 89%)。
中間体21： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(0.5 g, 1.374 mmol)(中間体20)を1,2-ジクロロエタン(16 mL)中に含む懸濁液を、N-エチル-N-イソプロピルプロパン-2-アミン(0.96 mL, 5.50 mmol)で処理した。混合物は均一になった。その後、2-メトキシベンズアルデヒド(0.374 g, 2.75 mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.583 g, 2.75 mmol)を添加し、その後酢酸(0.08 mL, 1.374 mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、不均一な混合物を分液漏斗に移した。水性層をDCM：IPA7/3の混合物で抽出した。有機層を混合し、MgSO4で乾燥し、真空下で濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(DCM→DCM：MeOH 10%)により精製し、その後ジエチルエーテルから沈殿させ、中間体21(収量：286 mg,56 %)をオフホワイトの粉末として得た。
実施例1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
メタンスルホニルクロリド(0.220 mL, 2.82 mmol)を、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体7)(1g, 2.57 mmol)およびトリエチルアミン(0.391 mL, 2.82 mmol)をテトラヒドロフラン(5 mL)中に含む撹拌した懸濁液に室温で添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧下で除去した。残渣を、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物に溶解し、水で洗浄した。水性層をジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、蒸発させ、無色の油状物を得た。生成物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により分離し、石油エーテルで粉砕することにより沈殿させた。(収量：0.227 g, 19%)。
工程2： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
50mLのナシフラスコに、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(420 mg, 0.898 mmol)および酢酸エチル(3 ml)を投入した。混合物を0℃に冷却し、2N HClのジエチルエーテル溶液(3.37 ml, 6.74 mmol)を滴下することで処理した。得られた白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温め、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：0.39 g, 86%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.77 (1H, s br), 9.82 (1H, s), 8.34 (1H, s br), 8.04 (1H, s), 7.72 (1H, t, J = 2 Hz), 7.60 (2H, m), 7.57 (1H, ddd, J = 1.0, 1.5, 8.0 Hz), 7.47 (3H, m), 7.36 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.13 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.18 (1H, br), 3.40 (2H, d, J = 12.0 Hz), 3.10 (2H, mq, J = 12.3 Hz), 3.10 (2H, mq, J = 12.0 Hz), 3.0 (3H, s), 2.93 (3H, s), 2.31 (2h, dq, J = 3.5, 13.5 Hz), 1.96 (2H, d, J = 13.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150.4, 138.9, 138.4, 137.7, 132.7, 131.4, 129.8, 129.7, 129.4, 128.8, 120.8, 119.3, 116.5, 115.3, 58.7, 52.2, 50.2, 39.8, 31.5, 24.7.
実施例2： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
50mLのナシフラスコに、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体7)(0.60 g, 1.540 mmol)、無水ジクロロメタン(20 mL)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.404 ml, 2.311 mmol)を投入した。反応混合物を0℃に冷却し、スルファモイルクロリド(0.214 g, 1.849 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌し、その後、室温に温め24時間撹拌した。その後、更にスルファモイルクロリド(0.214 mg, 1.849 mmol)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄した。濾過ケーキを、500mLのジクロロメタン/イソプロパノールの熱混合物に懸濁させ、その後、溶媒を蒸発させて体積を小さくした。沈殿物を濾過し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 49：1, 19：1, 9：1, 5：1)により精製した。(収量：0.100 g, 12%)。
工程2： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
50mLのナシフラスコに、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.213 mmol)、酢酸エチル(2 mL)、およびメタノール(2 mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、2N HClのジエチルエーテル溶液(0.80 ml, 1.601 mmol)を滴下して処理した。得られた白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温めて2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：87 mg, 81%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.26 (1H, s br), 9.66 (1H, s), 8.77 (1H, s br), 8.15 (1H, s), 7.63 (3H, m), 7.47 (4H, m), 7.33 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (2H, br), 7.09 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 4.26 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.20 (1H, s br), 3.39 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.09 (2H, q, J = 11.5 Hz), 2.96 (3H, s), 2.40 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150, 140.1, 137.7, 137.4, 131.4, 131.2, 129.8, 129.4, 129.3, 128.8, 118.9, 117.8, 115.4, 114.3, 58.7, 52.3, 50.2, 31.6, 24.7
実施例3： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
50mLのナシフラスコに、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体8)(0.420 g, 1.001 mmol)、無水ジクロロメタン(15 ml)、およびN,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.262 ml, 1.502 mmol)を投入した。反応混合物を0℃に冷却し、スルファモイルクロリド(0.139 g, 1.849 mmol)を添加した。反応混合物を0℃で10分間撹拌した後、室温に温めて一晩撹拌した。反応混合物を水でクエンチした。相を分離し、有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール49：1, 19：1, 9：1)により精製した。(収量：0.428 g, 77%)。
工程2： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
50mLのナシフラスコに、N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(428 mg, 0.858 mmol)および酢酸エチル(5 mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、2N HClのジエチルエーテル溶液(3.22 ml, 6.44 mmol)を滴下して処理した。得られた白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温め、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン/メタノールの熱混合物から再結晶化させた。(収量：93 mg, 20%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.31 (1H, s br), 9.67 (1H, s br), 8.80 (1H, s br), 8.16 (1H, s), 7.63 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.47 (1H, tt, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.38-7.31 (3H, m), 7.24 (2H, br), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.10 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.0 (1H, dd, J = 3.0, 8.3 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.1 Hz), 4.20 (1H, br), 3.79 (3H, s), 3.38 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.08 (2H, q, J = 11.0 Hz), 2.97 (3H, s), 2.43 (2H, dq, J = 3.3, 12.7 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.3 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159.4, 149.9, 140.1, 137.7, 137.4, 131.3, 131.1, 129.9, 129.3, 123.3, 118.9, 117.8, 116.6, 115.4, 115.2, 114.3, 58.8, 55.2, 52.3, 50.3, 31.5, 24.6.
実施例4： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
メタンスルホニルクロリド(0.085 mL, 1.101 mmol)を、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体8)(420 mg, 1.001 mmol)およびトリエチルアミン(0.153 mL, 1.101 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)を含む撹拌した溶液に添加した。混合物一晩室温で撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。フィルターケーキを、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物に溶解し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させて、淡黄色の固形物を得、ジエチルエーテルで粉砕し、濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：87 mg, 15%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.85 (1H, s br), 9.78 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.74 (1H, s), 7.56 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.74-7.19 (2H, m br), 7.34 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 2.5, 7.9 Hz), 7.07-6.70 (2H, m br), 4.20 (3H, m), 3.78 (3H, s), 3.37 (2H, m), 3.07 (2H, m), 2.99 (3H, s), 2.94 (3H, s), 2.34 (2H, m), 1.96 (2H, m).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159, 150.6, 139.9, 138.4, 137.3, 134.1, 130.9, 129.5, 129.2, 122.9, 120.1, 118.2, 116.3, 115.9, 114.7, 114.4, 58.5, 54.8, 51.9, 50.2, 31.2, 24.5.
実施例5： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
50mLのナシフラスコに、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体9)(0.700 g, 1.557 mmol)、無水テトラヒドロフラン(25 ml)、およびトリエチルアミン(0.237 ml, 1.713 mmol)を投入した。反応混合物を0℃に冷却し、スルファモイルクロリド(0.133 mL, 1.713 mmol)を添加した。反応混合物を、室温で一晩撹拌した。その後、更にトリエチルアミン(0.237 ml, 1.713 mmol)を添加し、その後スルファモイルクロリド(0.67 mL, 0.86 mmol)を添加し、反応物を3時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタン/イソプロパノール7/3の混合物に溶解し、水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を蒸発させた。得られた発泡体を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール98：2, 95：5, 9：1)により精製した。(収量：0.650 g, 75%)。
工程2： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
50mLのナシフラスコに、N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(650 mg, 1.232 mmol)および酢酸エチル(10 mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、2N HClのジエチルエーテル溶液(4.62 ml, 9.24 mmol)を滴下して処理した。得られた黄色の溶液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温め、2時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン/メタノールの熱混合物から再結晶化させた。(収量：538 mg, 69%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.20 (1H, s br), 9.88 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.72 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.59 (1H, ddd, J = 1.0, 1.5, 7.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.9 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, ddd, J = 1.0, 2.2, 8.1 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.8, 8.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.2 Hz), 4.20 (1H, s br), 4.17 (2H, d, J = 5.2 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.36 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.05 (2H, m), 3.03 (3H, s), 2.95 (3H, s), 2.41 (2H, dq, J = 3.5, 12.5 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150.2, 149.5, 148.6, 138.9, 138, 137.7, 132.3, 129.8, 123.8, 121.9, 120.9, 119.5, 116.5, 115.4, 114.6, 111.4, 58.8, 55.6, 55.5, 52.3, 50, 31.5, 24.7.
実施例6： 3-(1-(メチル(1-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： 3-(1-(メチル(1-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
工程1： 3-(1-(メチル(1-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
25mLの丸底フラスコに、4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(中間体10)(200 mg, 0.437 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(2 mL)を不活性雰囲気下で投入した。スルファモイルクロリド(101 mg, 0.875 mmol)を添加し、溶液を室温で24時間撹拌した。その後、更にスルファモイルクロリド(101 mg, 0.875 mmol)を添加し、溶液を更に2時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、その後ピリジンを添加した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、イソプロパノールから再結晶化させた。(収量：105 mg, 47%)。
工程2： 3-(1-(メチル(1-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
25mLのナシフラスコに、3-(1-(メチル(1-フェニルピペリジン-4-イル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(105 mg, 0.231 mmol)および酢酸エチル(4 mL)を投入した。混合物を0℃に冷却し、2N HClのジエチルエーテル溶液(0.864 mL, 1.729 mmol)を滴下して処理した。白色の懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温め、2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：90 mg, 79%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 13.43 (1H, br), 8.70 (1H, s br), 8.30 (1H, s), 8.10 (2H, s), 7.88 (2H, s br), 7.85 (1H, td, J = 1.0, 8.0 Hz), 7.82 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.56 (2H, t br, J = 7.0 Hz, 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.47 (1H, s br), 7.25 (1H, ddd, J = 0.8, 2.5, 8.0 Hz), 4.47 (1H, s br), 3.78 (2H, s br), 3.64 (2H, d, J = 10.5 Hz), 3.04 (3H, s), 2.71 (2H, s br), 2.05 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150.7, 150.2, 143.2, 137.9, 137.3, 133, 130.2, 130, 123.2, 121.4, 121.1, 118.7, 116, 54, 51.8, 31.6, 25.4.
実施例7： 3-(1-((1-ベンジルピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
25mLのナシフラスコに、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(162 mg, 0.345 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.5 mL)を不活性雰囲気下で投入した。スルファモイルクロリド(96 mg, 0.830 mmol)を添加し、溶液を室温で24時間撹拌した。更にスルファモイルクロリド(96 mg, 0.830 mmol)を添加し、溶液を更に2時間撹拌した。その後、反応物を水でクエンチした後、ピリジンを添加した。溶媒をトルエンで蒸発させ、粗油状物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール, 49：1, 19：1, 9：1, 4：1)により精製した。生成物を含有する画分を蒸発させ、ジクロロメタン/イソプロパノールから結晶化させた。(収量：63 mg, 27 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.86 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.04 (2H, s), 7.80 (1H, d, J = 8 Hz), 7.76 (1H, t, J = 1.5 Hz), 7.60 (2H, m), 7.47 (4H, m), 7.18 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 4.26 (2H, s), 4.18 (1H, m), 3.40 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.09 (2H, m), 3.94 (3H, s), 2.33 (2H, dq, J = 2.5, 12.5 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150.9, 150.7, 139.4, 137.9, 134.9, 131.4, 130, 129.8, 129.5, 128.8, 122.8, 120.7, 118.4, 115.3, 58.8, 52.1, 50.3, 31.6, 24.8.
実施例8： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： N-(1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(中間体12) (1 g, 2.62 mmol)を1,2-ジクロロエタン(22.81 mL)中に含む懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(1.81 mL, 10.49 mmol)を添加し、その後 3,5-ジメトキシベンズアルデヒド(0.872 g, 5.25 mmol)を添加し、室温で約30分間撹拌した。その後、トリアセトキシヒドロホウ酸ナトリウム(1.112 g, 5.25 mmol)を添加し、その後酢酸(0.150 mL, 2.62 mmol)を添加し、室温で18時間撹拌し続けた。その後、反応物を氷でクエンチし、イソプロパノールから再結晶化させた固形物を得た。(収量：0.628 g, 50 %)。
工程2： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
N-(1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(153 mg, 0.340 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.4 mL)中に含む濁った溶液に、スルファモイルクロリド(157 mg, 1.358 mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。48時間後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール49：1の混合物、その後ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(25%水溶液)95：5：0.1の勾配溶出)に載せ、その後、更なるカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)を行った。(収量：108 mg, 61%)。
工程3： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(104 mg, 0.196 mmol)を酢酸エチル(2 mL)/メタノール(2 mL)中に含む濁った冷却懸濁液に、塩化水素(エーテル中2M)(0.393 mL, 0.785 mmol)を滴下して添加し、0℃で2時間撹拌した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルから粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：115 mg, 93%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.29 (1H, s br), 8.64 (1H, s br), 8.21 (1H, s br), 8.07 (2H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.7 Hz), 7.34 (2H, d, J = 8.7 Hz), 6.87 (2H, d, J = 2.1 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.1 Hz), 4.20 (1H, br), 4.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.77 (6H, s), 3.38 (22H, d, J = 12.0 Hz), 3.07 (2H, q, J = 11.5 Hz), 2.96 (3H, s), 2.44 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 160.6, 150.2, 149.7, 137.8, 137.6, 132, 129.6, 126.4, 122.5, 115.3, 109.1, 101, 58.9, 55.4, 52.3, 50.4, 31.5, 24.6.
実施例9： 3-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
表題の化合物を、実施例8に類似の方法で、中間体13から調製した。
外観：白色の固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.22 (1H, s br), 8.50 (1H, s br), 8.21 (1H, s br), 8.07 (2H, s br), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 2.0, 8.0 Hz), 6.86 (2H, d, J = 2.0 Hz), 6.55 (1H, t, J = 2.0 Hz), 4.20 (1H, br), 4.17 (2H, d, J = 5.1 Hz), 3.77 (6H, s), 3.39 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.07 (2H, q, J = 11.0 Hz), 2.96 (3H, s), 2.43 (2H, dq, J = 2.5, 12.5 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.2 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 160.6, 150.7, 150.4, 138.1, 137.9, 133.7, 132, 130.1, 123, 121.1, 118.6, 115.7, 109.1, 101, 58.9, 55.4, 52.2, 50.4, 31.5, 24.7.
実施例10： 3-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
25mLの丸底フラスコに、4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(250 mg, 0.832 mmol)および1,2-ジクロロエタン(7.2 mL)を投入した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.58 mL, 3.33 mmol)を添加し、その後4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(257 mg, 1.665 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(353 mg, 1.665 mmol)を添加し、その後酢酸(47.6 μL, 0.832 mmol)を添加した。72時間後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液でクエンチした。メタノールを溶液に添加し、沈殿物を濾過した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール49：1)により精製した。(収量：300 mg, 82%)。
工程2： 3-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
25mLの丸底フラスコに、N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(200 mg, 0.456 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.8 mL)を不活性雰囲気下で投入した。スルファモイルクロリド(211 mg, 1.824 mmol)を添加し、溶液を室温で18時間撹拌した。反応混合物を水およびピリジンでクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール1：0, 49：1, 9：1)により精製した。(収量：156 mg, 63%)。
工程3： 3-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
3-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(156 mg, 0.301 mmol)を酢酸エチル(3.5 mL)およびメタノール(3.5 mL)の混合物中に含む濁った冷却懸濁液に、塩化水素(エーテル中2M)(0.603 mL, 1.206 mmol)を滴下して添加し、室温で2時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、残渣をジエチルエーテルから粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：170 mg, 92%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.37 (1H, s br), 8.56 (1H, s br), 8.23 (1H, s), 8.08 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.79 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.5, 8.5 Hz), 7.51 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (dd, J = 8.3, 11.4 Hz), 7.23 (1H, ddd, J = 1.0, 2.3, 8.1 Hz), 7.10 (1H, m), 4.21 (1H, m), 4.24 (d, J = 4.9 Hz), 3.89 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.08 (2H, q, J = 11.5 Hz), 2.96 (3H, s), 2.43 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 152.8, 151.1, 150.7, 150.4, 147.1, 147.1, 137.9, 137.9, 133.5, 130.2, 126.7, 126.6, 123.9, 123.9, 123.1, 121.2, 118.6, 117, 116, 115.9, 115.7, 58.4, 56.1, 52.2, 50.2, 31.5, 24.7.
実施例11： 3-(1-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
表題の化合物を、実施例10に類似の方法で、3-メトキシベンズアルデヒドから調製した。
外観：白色の固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.28 (1H, s br), 8.28 (1H, s), 8.13 (1H, s), 8.05 (2H, s), 7.80 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.77 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.48 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.35 (2H, m), 7.20 (1H, m), 7.14 (1H, d, J = 7.5 Hz), 7.0 (1H, dd, J = 2.5, 8.5 Hz), 4.22 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.19 (1H, s br), 3.79 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.07 (2H, q, J = 11.5 Hz), 2.95 (3H, s), 2.41 (2H, dq, J = 3.1, 12.7 Hz), 1.95 (2H, d, J = 13.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159.3, 150.8, 150.7, 137.9, 134.7, 131.3, 130, 129.8, 123.3, 122.9, 120.8, 118.4, 116.6, 115.4, 115.1, 68.6, 58.7, 55.2, 52.1, 50.3, 31.4, 24.7.
実施例12： 4-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートオキサレート
工程1： N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
50mLの丸底フラスコに、4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(中間体12)(500 mg, 1.311 mmol)および1,2-ジクロロエタン(11.4 mL)を投入した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.916 mL, 5.25 mmol)を添加し、その後4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(404 mg, 2.62 mmol)を添加した。混合物を室温で1時間撹拌し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(556 mg, 2.62 mmol)を添加し、その後酢酸(0.075 mL, 1.311 mmol)を添加した。48時間後、反応混合物をNaHCO3飽和溶液でクエンチし、ジクロロメタン/メタノール9：1の混合物で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカ/セライトの短いパッドにより濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、白色の固形物を得た。(収量：140 mg, 15%)。
工程2： 4-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
25mLの丸底フラスコに、N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(138 mg, 0.315 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(1.3 mL)を不活性雰囲気下で投入した。スルファモイルクロリド(145 mg, 1.259 mmol)を添加し、溶液を室温で48時間撹拌した。反応混合物を少量の水およびピリジンでクエンチし、クロマトグラフィーカラムの上部に載せ、その後ジクロロメタン/メタノール1：0, 9：1,その後、ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(25%水溶液) 9：1：0.1)の混合物で溶出した。(収量：51.1 mg, 52%)。
工程3： 4-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートオキサレート
4-(1-((1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(51.1 mg, 0.099 mmol)をメタノール(2 mL)中に含む濁った冷却懸濁液に、シュウ酸二水和物(12.45 mg, 0.099 mmol)を添加し、室温で18時間撹拌した。その後、溶媒を減圧下で除去し、イソプロパノールから再結晶化させ、白色の固形物を得た。(収量：40 mg, 60%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 8.15 (1H, s br), 8.04 (1H, s br), 8.0 (2H, s br), 7.91 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.30 (2H, d, J = 8.5 Hz), 7.27-7.21 (2H, m), 6.99 (1H, s br), 4.05 (1H, s br), 3.97 (2H, s br), 3.85 (3H, s), 3.23 (2H, s br), 2.95 (3H, s), 2.73 (2H, s br), 2.07 (2H, s br), 1.90 (2H, s br).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 163.4, 152.3, 151, 150.7, 149.1, 147.1, 147, 140.1, 139.8, 137.9, 131.8, 126, 122.8, 122.4, 115.9, 115.8, 115.7, 114.6, 59.2, 56, 53.4, 50.9, 31.6, 26.
実施例13： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
100mLの丸底フラスコに、3-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル(10 g, 44.6 mmol)、ホルムアミド(21.98 mL, 553 mmol)および水(1.65 mL)を投入した。混合物を140℃に加熱し、2時間撹拌した。その後、これを室温に冷却し、1N HCl溶液(100 mL)に注いだ。得られた沈殿物を濾過し、1N HCl溶液で洗浄した。濾液のpHは、3N NaOH溶液を添加することによって10に設定した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：1.95 g, 26%)。
工程2： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド
100mLの丸底フラスコに、3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル(521.6 mg, 3.08 mmol)、水(10 mL)およびジオキサン(10 mL)を投入した。その後、過ホウ酸ナトリウム四水和物(1309 mg, 8.51 mmol)を添加し、混合物を80℃に加熱し、48時間撹拌した。更に過ホウ酸ナトリウム四水和物(750 mg, 4.87 mmol)を添加し、混合物を80℃でさらに24 時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、ジオキサンを減圧下で除去した。水相を、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた発泡体を、最小量のメタノールに溶解し、ジエチルエーテルの添加により沈殿させた。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：380.7 mg, 59%)。
工程3： tert-ブチル4-(4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
50mLの丸底フラスコに、3-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド(0.75 g, 4.01 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(20 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.192 g, 4.81 mmol)を少量ずつ加えた。その後、反応混合物を室温に温めて30分間撹拌した。tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.331 g, 4.81 mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水でクエンチした。相を分離した。水相を、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール1：0, 9：1)により精製し、無色の油状物を得て、エチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：0.656 g, 38%)。
工程4： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(500 mg, 1.170 mmol)を、トリフルオロ酢酸(2 mL)に0℃で溶解し、反応物を室温で1時間激しく撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた残渣を5 mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を0℃に冷却し、2N塩化水素をジエチルエーテル(0.585 mL, 1.17 mmol)中に含む溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：380 mg, 89%)。
工程5： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
100mLの丸底フラスコに、4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(0.38 g, 1.044 mmol)および1,2-ジクロロエタン(15 mL)を投入した。N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.73 mL, 4.18 mmol)を添加し、その後、3-メトキシベンズアルデヒド(0.254 mL, 2.089 mmol)を添加した。混合物を室温で30分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.443 g, 2.089 mmol)を添加し、その後酢酸(0.06 mL, 1.044 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物を水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール1：0, 9：1)により精製し、無色の油状物を得て、これをエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。固形物を酢酸エチルに溶解し、0℃に冷却し、2N塩化水素を含むジエチルエーテル(0.585 mL, 1.17 mmol)で処理した。反応混合物を、室温に温めて3時間撹拌した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：0.156 g, 31%, 白色の粉末)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.82 (1H, s br), 8.35 (1H, s br), 8.17 (1H, s br), 8.08 (1H, s br), 8.03 (1H, s br), 7.98 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.76 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.40 (1H, s br), 7.37 (1h, t, J = 8.0 Hz), 7.29 (1H, s br), 7.12 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.02 (1H, d, J = 8.0 Hz), 4.22 (2H, m), 4.20 (1H, s br), 3.80 (3H, s), 3.10 (2H, q, J = 11.0 Hz), 2.96 (3H, s), 2.34 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.8, 159.4, 151.1, 140.2, 137.9, 134.7, 133.3, 131.2, 129.9, 128.6, 127.3, 126.1, 123.9, 123.3, 116.7, 115.1, 114.9, 58.8, 55.2, 52.1, 50.5, 31.7, 24.9.
実施例14： 4-(1-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
工程1： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン
1-(4-ヒドロキシフェニル)エタノン(10 g, 73.4 mmol)をアセトン(150 mL)中に含む透明な溶液に、炭酸カリウム(13.20 g, 95 mmol)を添加し、その後臭化ベンジル(11.42 mL, 95 mmol)を滴下した。混合物を還流下で18時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濾過し、フィルターケーキをアセトンで洗浄し、濾液を蒸発させた。得られた白色の固形物を石油エーテルに懸濁し、濾過し、乾燥して白色の固形物を得た。(収量：16.22 g, 93 %)。
工程2： 1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(16.1 g, 71.2 mmol)をテトラヒドロフラン(200 mL)中に含む透明な溶液に、フェニルトリメチルアンモニウムブロミド(29.4 g, 78 mmol)をテトラヒドロフラン(150 mL)中に含む溶液を0℃で滴下した。反応終了後、不溶物を濾過し、テトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発させ、黄色の油状物をイソプロパノールから結晶化させた。(収量：17.99 g, 83%)。
工程3： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール
1-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(17.99 g, 59.0 mmol)、ホルムアミド(29.1 mL, 731 mmol)および水(2 mL)の撹拌した混合物を、140℃で7時間加熱した。その後、混合物を100 mLの氷水に注ぎ、固形物を濾過した。濾液をpH12になるまで塩基性化し、分液漏斗に移し、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物で抽出した。有機相を更に水で洗浄し、濃縮し、茶色の固形物を得た。(収量：8.36 g, 57 %)。
工程4： tert-ブチル4-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール(1.78 g, 7.11 mmol)をテトラヒドロフラン(28.4 mL)中に含むやや濁った溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%の分散液, 0.370 g, 9.25 mmol)を添加した。15分間撹拌した後、tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(2.362 g, 8.53 mmol)を添加し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：3.84 g, 定量)。
工程5：4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(3.49 g, 7.11 mmol)をトリフルオロ酢酸(21.92 mL, 285 mmol)に溶解し、0℃で30分間撹拌した。その後、トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、残渣をメタノール (14.23 mL) に溶解し、氷/水浴内で冷却し、塩化水素(ジエチルエーテル中2M)(7.11 mL, 14.23 mmol)で処理した。濃厚な白色の懸濁液が形成されるまで、撹拌を室温で継続した。溶媒を減圧下で除去し、白色の残渣をイソプロパノールからからを再結晶化させた。(収量：2.9 g, 86 %)。
工程6： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(1.5 g, 3.51 mmol)を1,2-ジクロロエタン(30.6 mL)中に含む懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(2.454 mL, 14.05 mmol)を添加し、その後3-メトキシベンズアルデヒド(0.855 mL, 7.03 mmol)を添加した。30分間室温で撹拌した後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(1.489 g, 7.03 mmol)を添加し、その後酢酸(0.201 mL, 3.51 mmol)を添加した。反応物を室温で18時間撹拌した。反応が完了したら、砕いた氷を添加することによりクエンチし、混合物を分液漏斗に移し、水とジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物に分けた。二相を分離し、水相を更にジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、シリカ/セライトの短いパッドにより濾過し、濃縮した。残渣を、イソプロパノールから再結晶化させた。(収量：1.03 g, 49 %)。
工程7： 4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(780 mg, 1.528 mmol)をジクロロメタン(12.2 mL)中に含む濁った冷却懸濁液に、HBr(AcOH中33%)(0.251 mL, 1.528 mmol)を滴下して添加し、室温で3時間撹拌した。反応物と水でクエンチし、Na2CO3の飽和水性溶液を慎重に添加して中和した。その後、混合物を分液漏斗に移し、これ以上抽出されなくなるまでジクロロメタン/メタノール9：1の混合物で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、残渣を勾配溶出(ジクロロメタン/メタノール)を用いるカラムクロマトグラフィーにより精製した。(収量：556.6 mg, 82 %)。
工程8： 4-(1-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(250 mg, 0.595 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(2.4 mL)中に含む透明な溶液に、スルファモイルクロリド(275 mg, 2.378 mmol)を添加した。反応が完了した後、水とピリジンの混合物を添加することによりクエンチした。溶媒を減圧下で除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール1：0→49：1→9：1→その後ジクロロメタン/メタノール/アンモニア(25%水溶液) 7：1：0.2)により精製した。(収量：232 mg, 74 %)。
工程9： 4-(1-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
4-(1-((1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(191 mg, 0.382 mmol)を酢酸エチル(5 mL)およびメタノール(5 mL)の混合物中に含む懸濁液に、HCl(エーテル中2M)(1.434 mL, 2.87 mmol)を0℃でを添加した。反応混合物を寒冷下で4時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：225 mg, 99 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.31 (1H, s br), 8.68 (1H, s), 8.22 (1H, s), 8.07 (2H, s), 7.96 (2H, d, J = 8.3 Hz), 7.35 (4H, m), 7.14 (1H,d, J = 7.3 Hz), 7.0 (1H, dd, J = 1.5, 8.0 Hz), 4.23 (2H, d, J = 4.8 Hz), 4.20 (1H, br), 3.80 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.08 (2H, q, J = 11 Hz), 2.96 (3H, s), 2.43 (2H, mq, J = 13.0 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159.4, 150.1, 149.7, 137.8, 137.4, 131.3, 129.9, 129.4, 126.5, 123.3, 122.5, 116.6, 115.4, 115.2, 58.7, 55.2, 52.2, 50.3, 31.6, 24.6.
実施例15： 3-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェノール
工程1： 3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェノール
100mLの丸底フラスコに、4-(3-メトキシフェニル)-1H-イミダゾール(中間体2) (2.1358 g, 12.26 mmol)および無水ジクロロメタン(100 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(3.49 ml, 36.8 mmol)を滴下した。反応物を-78℃で30分間撹拌し、その後、室温に温め、一晩撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、1時間撹拌した。ジクロロメタンを真空下で除去し、水溶液をNaHCO3飽和溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：1.105 g, 56%)。
工程2： 4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
3-(1H-イミダゾール-4-イル)フェノール(500 mg, 3.12 mmol)および1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル(メチル)カルバミン酸クロリド(中間体6)(1147 mg, 4.06 mmol)をピリジン(25 ml)中に含む混合物を90℃で3時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し、分液漏斗に移し、100 mLのジクロロメタンで希釈し、1N HCl水性溶液および水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をエチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：417 mg, 33%)。
工程3： 3-(1-((1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
25mLの丸底フラスコに、4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(1-フェニルピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(200 mg, 0.437 mmol)およびN,N-ジメチルアセトアミド(5 mL)を不活性雰囲気下で投入した。スルファモイルクロリド(455 mg, 3.94 mmol)を添加し、この溶液を室温で4時間撹拌した。反応混合物を水でクエンチし、飽和NaHCO3水性溶液で中和した。得られた沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：328 mg, 69%)。
工程4： 3-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロブロマイド
25mLのナシフラスコに、3-(1-((1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(120 mg, 0.247 mmol)および無水ジクロロメタン(2 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を-78℃に冷却し、三臭化ホウ素(0.07 mL, 0.741 mmol)を滴下した。反応物を-78℃で20分間撹拌し、その後室温に温めて5時間撹拌した。反応混合物を0℃に冷却し、水でクエンチし、30分間撹拌した。沈殿物を濾過し、水およびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：72 mg, 62%, 白色の固形物)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 12.72 (1H, s br), 10.10 (1H, s br), 8.66 (1H, s br), 8.29 (1H, s br), 8.10 (2H, s br), 7.84 (1H, ddd, J = 1.0, 1.5, 7.5 Hz), 7.80 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.9 Hz), 7.53 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.24 (1H, ddd, J = 0.8, 2.3, 8.1 Hz), 6.91 (2H, d, J = 8.9 Hz), 4.47 (1H, m), 3.80 (1H, m), 3.55 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.03 (3H, s), 2.68 (2H, q, J = 13.5 Hz), 2.05 (2H, d, J = 12.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 158.3, 150.7, 150.4, 138, 137.6, 133.8, 133.2, 130.3, 123.1, 122.7, 121.4, 118.7, 116.2, 116, 54.8, 51.4, 31.6, 25.3.
実施例16： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
25mLの丸底フラスコに、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(600 mg, 1.540 mmol)(中間体7)および水(1 mL)を投入し、白色の懸濁液を得た。塩化水素(0.770 mL, 1.540 mmol)を懸濁液に添加し、0℃に冷却した。シアン酸カリウム(150 mg, 1.849 mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を室温まで温め、8時間撹拌した。更に塩化水素およびシアン酸カリウムを加えた。6時間後、混合物を濾過し、水で洗浄した。固形物をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール49：1→19：1→9：1)により精製した。生成物を熱酢酸エチルおよびジイソプロピルエーテルから粉砕した。(収量：425 mg, 54%)。
工程2： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(425 mg, 0.983 mmol)を酢酸エチル(5 mL)/メタノール(5 mL)中に含む懸濁液に、HCl(エーテル中2M)(3.68 mL, 7.37 mmol)を0℃で添加した。反応混合物を寒冷下で10分間撹拌し、その後室温で2時間撹拌した。沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄した。ジクロロメタン/イソプロパノールの混合物から再結晶化し、白色の固形物を得た。(300 mg, 55 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.33 (1H, s br), 8.99 (1H, s br), 8.97 (1H, s br), 8.16 (1H, s br), 7.91 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.64 (2H, m), 7.45 (3H, m), 7.38 (2H, m), 7.30 (1H, t, J = 8.1 Hz), 5.6 (2H, br), 4.25 (2H, d, J = 5.2 Hz), 4.20 (1H, s br), 3.39 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.09 (2H, q, J = 10.5 Hz), 2.96 (3H, s), 2.42 (2H, dq, J = 3.3, 12.8 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.1 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 156.1, 149.6, 141.2, 137.4, 136.9, 131.4, 131.4, 129.8, 129.4, 129.2, 128.8, 118.4, 118, 115.3, 114.6, 58.7, 52.3, 50.2, 31.5, 24.6.
実施例17： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
表題の化合物を、実施例16に類似の方法で、中間体8から調製した。
外観：薄いベージュ色の固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.43 (1H, s br), 8.63 /1H, s br), 8.12 (1H, s br), 7.88 (1H, s br), 7.38 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.35 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.31 (1H, d, J = 8.1 Hz), 7.23 (1H, m), 7.22 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.10 (1H, d, J = 7.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 5.86 (2H, s), 4.23 (2H, d, J = 4.3 Hz), 4.16 (1H, s br), 3.80 (3H, s), 3.41 (2H, m), 3.10 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.27 (2H, q, J = 12.5 Hz), 1.97 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159.4, 156, 151.1, 140.9, 140.9, 137.6, 133.6, 131.2, 130, 128.8, 123.2, 117.9, 116.7, 116.7, 115.1, 114.3, 114.2, 58.9, 55.2, 52.1, 50.5, 31.6, 25.
実施例18： N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
表題の化合物を、実施例16に類似の方法で、中間体14から調製した。
外観：オフホワイトの固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.07 (1H, s br), 8.88 (1H, s br), 8.79 (1H, s br), 8.10 (1H, s br), 7.90 (1H, s br), 7.37 (2H, m), 7.28 (2H, m), 7.03 (1H, d, J = 8.2 Hz), 6.98 (1H, d, J = 7.9 Hz), 6.07 (2H, s), 4.19 (1H, br), 4.16 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.38 (2H, d, J = 11.3 Hz, 3.04 (2H, q, J = 11.0 Hz), 2.95 (3H, s), 2.37 (2H, mq, J = 13.5 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 156.1, 149.9, 148.1, 147.4, 141.2, 137.7, 137.5, 130.6, 129.1, 125.5, 123.2, 118.3, 117.7, 115.1, 114.6, 111.3, 108.4, 101.5, 58.5, 52.3, 50, 31.6, 24.7.
実施例19： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートマレアート
4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(200 mg, 0.378 mmol)(実施例8, 工程2)およびマレイン酸(43.8 mg, 0.378 mmol)を、酢酸エチル(5 ml)内で30分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、乾燥した。(収量：228 mg, 94 %, 白色の固形物)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 9.29 (1H, br), 8.16 (1H, s br), 8.05 (1H, s br), 8.03 (2H, s br), 7.91 (2H, md, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, md, J = 8.7 Hz), 6.64 (2H, s br), 6.59 (1H, s), 6.05 (2H, s), 4.11 (2H, s br), 3.77 (6H, s), 3.03 (2H, br), 2.94 (3H, s br), 2.05 (2H, m br), 1.97 (2H, m).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.2, 160.7, 151, 149.1, 139.8, 137.9, 135.6, 131.8, 126, 122.5, 114.7, 108.8, 100.6, 59.6, 55.4, 52.6, 51.1, 32, 25.7.
実施例20： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドジマレアート
表題の化合物を、実施例19に類似の方法で、N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(実施例3、工程1)から調製した。
外観：白色の固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 9.55 (1H, s), 8.14 (1H, s br), 7.94 (1H, s br), 7.64 (1H, t, J = 1.9 Hz), 7.44 (1H, td, J = 1.1, 7.7 Hz), 7.41 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.27 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.15 (2H, s br), 7.11 - 7.02 (4H, m), 6.16 (4H, s), 4.25 (2H, s br), 4.15 (1H, br), 3.45 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.08 (2H, m), 2.0 (2H, m).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167, 159.5, 151.1, 140.7, 139.9, 137.6, 133.9, 133, 131.3, 130.2, 129.1, 123.2, 118.6, 116.9, 116.8, 115, 114.5, 114.4, 59.2, 55.3, 52.3, 50.8, 31.9, 25.3.
実施例21： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドマレアート
表題の化合物を、実施例19に類似の方法で、メタノール中で、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(実施例16、工程1)から調製した。
外観：オフホワイトの固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 8.58 (1H, s br), 8.12 (1H, s br), 7.89 (2H, m), 7.48 (5H, m br), 7.35 (1H, td, J = 1.2, 7.6 Hz), 7.30 (1H, dddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.22 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.05 (2H, s), 5.86 (2H, s br), 4.34 - 4.0 (3H, 2 s br), 3.04 (2H, br), 2.93 (3H, s), 2.04 (2H, m br), 1.97 (2H, m br).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.2, 156, 151.1, 140.9, 140.9, 137.6, 135.5, 133.6, 131, 129.4, 128.9, 128.9, 117.9, 116.7, 114.3, 114.2, 59.5, 52.6, 50.8, 31.9, 25.5.
実施例22： N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドメタンスルホネート
N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(200 mg, 0.462 mmol)(実施例16、工程1)およびメタンスルホン酸(44.4 mg, 0.462 mmol)の混合物を、酢酸エチル(5 mL)内で30分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、エーテルで洗浄し、乾燥して、白色の固形物を得た。(収量：176 mg, 72 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 9.42 (1H, s br), 8.63 (1H, s), 8.25 (1H, s), 7.92 (1H, s), 7.90 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.5 (5H, m), 7.35 (1H, td, J = 1.0, 7.7 Hz), 7.31 (1H, ddd, J = 1.0, 2.0, 8.0 Hz), 7.23 (1H, t, J = 7.8 Hz), 5.9 (2H, s br), 4.30 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.15 (1H, s br), 3.45 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.15 (2H, m), 2.93 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.12 (2H, dq, J = 2.5, 12.5 Hz), 2.0 (2H, d, J = 13.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 156, 150.9, 141, 140.4, 137.6, 133.1, 131.3, 129.7, 129.7, 129, 128.9, 117.9, 116.9, 114.4, 114.3, 59.1, 52.2, 50.6, 39.8, 31.9, 25.2.
実施例23： N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドメタンスルホネート
表題の化合物を、実施例22に類似の方法で、メタノール中で、N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(実施例3、工程2)から調製した。
外観：白色の固形物
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.55 (1H, s br), 9.67 (1H, s br), 8.75 (1H, s br), 8.15 (1H, s), 7.61 (1H, t, J = 1.7 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.26 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.22 (2H, m br), 7.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.09 (1H, ddd, J = 0.8, 2.1, 8.2 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 2.8, 8.5 Hz), 4.24 (2H, d, J = 4.9 Hz), 4.19 (1H, br), 3.79 (3H, s), 3.41 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.11 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.31 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.97 (2H, d, J = 12.3 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 159.4, 150, 140.1, 137.8, 137.5, 131.3, 131.2, 130, 129.4, 123.3, 118.9, 117.8, 116.7, 115.4, 115.2, 114.3, 58.9, 55.3, 52.3, 50.4, 39.8, 31.8, 24.8.
実施例24： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体15(250 mg, 0.617 mmol)を無水テトラヒドロフラン(10 mL)中に含む溶液を、窒素下にてトリエチルアミン(0.128 mL, 0.925 mmol)で処理し、その後塩化メタンスルホニル(0.072 mL, 0.925 mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、オフホワイトの固形物を得た。(収量：128 mg, 43 %)。
工程2： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(120 mg, 0.248 mmol)を乾燥ジクロロメタン(7.30 mL)中に含む、-78℃に冷却した懸濁液に、三臭化ホウ素(0.0706 mL, 0.744 mmol)を添加した。反応物を寒冷下で15分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、2時間撹拌し、その後分液漏斗に移し、水とジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物に分け、水相を更にジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、セライトのパッドにより濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、オフホワイトの固形物を得た。(収量：65 mg, 56%)。
工程3： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(65 mg, 0.138 mmol)を酢酸エチル(2 ml)中に含む溶液を、2M塩化水素を含むジエチルエーテル溶液(0.069 ml, 0.138 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをメタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの粉末を得た。(収量：61 mg, 87%)。
1H NMR(DMSO),δ(ppm): 12.89 (1H, s br), 10.10 (1H, s br), 9.87 (1H, s), 8.59 (1H, s), 8.14 (1H, s), 7.73 (1H, t, J = 1.8 Hz), 7.71 (2H, d, J = 8.6 Hz), 7.60 (1H, md, J = 7.8 Hz), 7.39 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.16 (1H, md, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 4.45 (1H, s br), 3.80 (2H, m), 3.54 (2H, m), 3.03 (3H, s), 3.02 (3H, s), 2.70 (2H, m), 2.03 (2H, m).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 158.2, 150.5, 138.9, 138.4, 137.7, 133.8, 132.7, 129.7, 122.7, 120.8, 119.3, 116.4, 116.2, 115.4, 54.7, 51.4, 31.5, 25.3.
実施例25： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体15(250 mg, 0.617 mmol)をジクロロメタン(18 mL)中に含む、-78℃に冷却した懸濁液に、三臭化ホウ素(0.176 mL, 1.855 mmol)を滴下して添加した。反応物を寒冷下で15分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、2時間撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、水とジクロロメタン/イソプロパノール7：3の混合物に分け、水相を更にジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、セライトのパッドにより濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、オフホワイトの固形物を得た。(収量：228 mg, 94%)。
工程2： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
シアン酸カリウム(94 mg, 1.165 mmol)の水溶液(1mL)を、0℃で、4-(3-アミノフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(228 mg, 0.582 mmol)を酢酸(2.5 mL)中に含む溶液に滴下した。反応混合物を0℃で2時間撹拌し、その後更に室温で4時間撹拌した。反応混合物を50mLの水で希釈し、分液漏斗に移した。酸性溶液を飽和NaHCO3溶液で中和し、10 mLの酢酸エチルで3回抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗混合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた油状物をイソプロパノールから結晶化させ、白色の固形物を得た。(収量：151 mg, 60%)。
工程3： N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(145 mg, 0.334 mmol)を酢酸エチル(2 ml)およびメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M塩化水素を含むジエチルエーテル溶液(0.167 mL, 0.334 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し、濾過した。フィルターケーキをメタノールおよびエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの粉末を得た。(収量：89 mg, 57%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 12.73 (1H, s br), 10.10 (1H, s br), 8.77 (1H, s), 8061 (1H, d br), 8.07 (1H, s), 7.91 (1H, s), 7.69 (2H, d, J = 7.7 Hz), 7.38 (1H, md, J = 7.6 Hz), 7.35 (1H, md, J = 8.1 Hz), 7.27 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.90 (2H, d, J = 9.0 Hz), 5.92 (1H, br), 4.44 (1H, s br), 3.76 (2H, m), 3.02 (3H, s), 2.66 (2H, m), 2.04 (2H, m).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 158.2, 156.1, 150.1, 141.2, 137.9, 137.5, 133.8, 130.8, 129.1, 122.7, 118.3, 117.7, 116.2, 115.2, 114.6, 54.7, 51.5, 31.6, 25.3.
実施例26： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
50mLのナシフラスコに、中間体9 (700 mg, 1.557 mmol)、水(1 mL)、および塩化水素(0.779 mL, 1.557 mmol)を投入し、淡黄色の懸濁液を得た。この懸濁液を0℃に冷却し、シアン酸カリウム(152 mg, 1.869 mmol)を少しずつ添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。更に塩化水素(0.779 mL, 1.557 mmol)およびシアン酸カリウム(152 mg, 1.869 mmol)を添加し、混合物を室温で24時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキを水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製して白色の発泡体を得た。(収量：479 mg, 56%)。
工程2： N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
50mLのナシフラスコに、N-(1-(3,4-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-ウレイドフェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(479 mg, 0.972 mmol)を、熱酢酸エチル(10 mL)に溶解した。この溶液を0℃に冷却し、2M塩化水素を含むジエチルエーテル溶液(3.65 mL, 7.29 mmol)を滴下して添加した。この懸濁液を0℃で10分間撹拌した後、室温に温めて2時間撹拌した。反応混合物を濾過し、フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、ジクロロメタン/イソプロパノールから結晶化させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：335 mg, 55%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm):11.22 (1H, s), 8.93 (2H, m), 8.14 (1H, s), 7.90 (1h, t, J = 1.8 Hz), 7.41 (1H, d, J = 1.8Hz), 7.38 (1H, d, J = 1.6 Hz), 7.37 (1H, d, J = 1.7 Hz), 7.30 (1H, dd, J = 7.4, 8.3 Hz), 7.05 (1H, dd, J = 1.6, 8.1 Hz), 6.99 (1H, d, J = 8.3 Hz), 5.92 (br), 4.20 (1H, br), 4.17 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.80 (3H, s), 3.77 (3H, s), 3.37 (2H, d, J = 11.3 Hz), 3.05 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.41 (2H, dq, J = 3.1, 12.7 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz)
13C NMR (DMSO),δ(ppm):156, 150.1, 149.5, 148.6, 141.1, 138.3, 137.5, 131.1, 129.1, 123.8, 121.9, 118.2, 117.5, 114.9, 114.6, 114.5, 111.4, 58.8, 55.6, 55.5, 52.3, 50.1, 31.5, 24.7
実施例27： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートメタンスルホネート
工程1： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
工程1： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
N-(1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(実施例8、工程1)(153 mg, 0.340 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.4 mL)中に含む濁った溶液に、スルファモイルクロリド(157 mg, 1.358 mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。48時間後、混合物をカラムに載せ、(シリカゲルH；勾配ジクロロメタン/メタノール49：1、その後ジクロロメタン/メタノール/水酸化アンモニウム(25%) 95：5：0.1)で溶出した。カラムクロマトグラフィー(シリカゲルH；ジクロロメタン/メタノール9：1)を繰り返し、表題の生成物を得た。(収量：108 mg, 61%)。
工程2： 4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートメタンスルホネート
4-(1-((1-(3,5-ジメトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(200 mg, 0.378 mmol)およびメタンスルホン酸(0.025 mL, 0.378 mmol)を酢酸エチル(5 ml)内で15分間還流した。反応混合物を室温に冷却し、得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄した。沈殿物を真空下で乾燥させて白色の固形物を得た。(収量：221 mg, 94%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 9.38 (1H, s), 8.20 (1H, s), 8.06 (1H, s), 8.03 (2H, s), 7.92 (2H, md, J = 8.7 Hz), 7.30 (2H, md, J = 8.7Hz), 6.69 (2H, d, J = 2.2 Hz), 6.61 (1H, t, J = 2.2 Hz), 4.21 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.16 (1H, s br), 3.78 (6H, s), 3.45 (2H, m), 3.13 (2H, m), 2.94 (3H, s), 2.35 (3H, s), 2.14 (2H, dq, J = 2.5, 13.0 Hz), 2.0 (2H, d, J = 12.8 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 160.7, 150.3, 149.6, 137.9, 137.8, 131.7, 129.8, 126.4, 122.6, 115.3, 109.1, 101, 59.2, 55.4, 52.4, 50.8, 39.8, 32, 25.1.
実施例28： 4-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体17(500 mg, 1.998 mmol)をテトラヒドロフラン(10 mL)中に含む冷却溶液を、水素化ナトリウム(油状物の分散液中60%)(88 mg, 2.197 mmol)で少しずつ処理した。反応物を30分間撹拌し、その後中間体6(678 mg, 2.397 mmol)を一度に添加した。反応物を室温まで温め、一晩撹拌した。反応は、少量の氷でクエンチし、分液漏斗に移し、水性混合物をジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。粗油状物をシリカゲルクロマトグラフィー(ジクロロメタン→ジクロロメタン/メタノール95：5)で精製した。イソプロパノールから再結晶化し、白色の固形物を得た。(収量：505 mg, 51%)。
工程2： 4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(4-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(0.5 g, 1.007 mmol)をジクロロメタン(8 mL)中に含む濁った冷却懸濁液に、臭化水素(酢酸中33%) (1.243 mL, 7.55 mmol)を滴下して添加した。混合物を室温で2時間撹拌し、その後、反応物を水でクエンチし、Na2CO3の飽和水性溶液を慎重に添加することにより中和した。混合物を、これ以上抽出されなくなるまでジクロロメタン/イソプロパノール7/3で抽出した。有機相を混合し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、白色の固形物を得た。(収量：355 mg, 87%)。
工程3： 4-(1-((1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
4-(4-ヒドロキシフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(350 mg, 0.861 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4 mL)中に含む溶液に、スルファモイルクロリド(398 mg, 3.44 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物を、NaHCO3の飽和水性溶液でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：401 mg, 96%)。
工程4： 4-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
4-(1-((1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(395 mg, 0.814 mmol)を乾燥ジクロロメタン(24 mL)中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素(0.271 mL, 2.86 mmol)を-78℃で滴下して添加した。寒冷下で1時間撹拌した後、反応物を室温で一晩撹拌した。完了したら、反応混合物を砕いた氷/水浴中で冷却し、砕いた氷でクエンチした。得られた白色の固形物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、白色の固形物を得た。イソプロパノールから再結晶化し、表題の化合物を得た。(収量：122 mg, 32%)。
工程5： 4-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
4-(1-((1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(115 mg, 0.244 mmol)を酢酸エチル(3 mL)中に含む溶液を、2M塩化水素を含むジエチルエーテル溶液(0.122 mL, 0.244 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し濾過した。フィルターケーキをメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの粉末を得た。(収量：61 mg, 49%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 12.57 (1H, s br), 10.09 (1H, s br), 8.26 (1H, s), 8.10 (1H, s), 8.03 (2H, s), 7.93 (2H, md, J = 8.7 Hz), 7.67 (2H, m), 7.31 (2H, md, J = 8.7 Hz), 6.89 (2H, d br, J = 7.2 Hz), 4.43 (1H, s), 3.77 (2h, m), 3.55 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.01 (3H, s), 2.63 (2H, br), 2.03 (2H, d, J = 11.8 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 158.3, 151, 149.3, 139.3, 137.9, 133.7, 131.3, 126.1, 122.7, 122.5, 116.2, 114.9, 54.7, 51.4, 31.6, 25.5.
実施例29： 3-(1-((1-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： 1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン
工程1： 1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン
500mLの丸底フラスコに、1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)エタノン(16.62 g, 73.5 mmol)をテトラヒドロフラン(160 mL)中に含む溶液を0℃にて不活性雰囲気下で投入し、無色の溶液を得た。フェニルトリメチルアンモニウムブロミド(30.4 g, 81 mmol)をテトラヒドロフラン(160 mL)中に含む溶液を滴下により上記の溶液に添加した。得られた橙色の懸濁液を、室温に温め、6時間撹拌した。その後、不溶性物質を濾別し、フィルターケーキをテトラヒドロフランで洗浄した。濾液を蒸発させ、橙色の油状物をイソプロパノールから結晶化させて表題の生成物をオフホワイトの結晶として得た。(収量：19.26 g, 86%)。
工程2： 4-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール
1-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-2-ブロモエタノン(19.26 g, 63.1 mmol)をホルムアミド(31.1 mL, 783 mmol)および水(2.2 mL)に懸濁した。不均一な混合物を140℃で6時間加熱した。その後、反応物を室温に冷却し水でクエンチした。茶色の固形物を沈殿させ、濾過し、pH12になるまで20％NaOH水性溶液で塩基性化した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製して薄い橙色の固形物を得た。(収量：8.654 g, 55%)。
工程3： 4-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-1H-イミダゾール(1 g, 4.00 mmol)をテトラヒドロフラン(15 mL)中に含む冷却溶液を、水素化ナトリウム(油状物分散液中60%)(0.208 g, 5.19 mmol)で処理し30分間撹拌した。その後、中間体18(1.589 g, 4.39 mmol)を一度に添加し、反応物を室温に温め、一晩撹拌した。その後、反応物を分液漏斗に移し、100 mLのジクロロメタンで希釈し、有機相を1N HCl水溶液および水で洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣を熱イソプロパノールから結晶化させ、オフホワイトの固形物を得た。(収量：1.203 g, 52%)。
工程4： N-(1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド
4-(3-(ベンジルオキシ)フェニル)-N-(1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(0.5 g, 0.869 mmol)をジクロロメタン(7 mL)中に含む濁った冷却懸濁液に、臭化水素(酢酸中33%)(1.072 mL, 6.52 mmol)を滴下により添加した。反応が完了するまで反応物を室温で撹拌した。その後、得られた沈殿物を濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題の生成物を白色の固形物として得た。(収量：0.503 g, 102%)。
工程5： 3-(1-((1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
N-(1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロブロマイド(496 mg, 0.876 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(4.735 mL)中に含む溶液に、スルファモイルクロリド(304 mg, 2.63 mmol)を添加し、反応混合物を室温で一晩撹拌した。その後、反応混合物をNaHCO3の飽和水性溶液でクエンチし、得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：217 mg, 44%)。
工程6： 3-(1-((1-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
3-(1-((1-(4-ブロモ-3-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(210 mg, 0.372 mmol)を乾燥ジクロロメタン(11 mL)中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素(0.106 mL, 1.117 mmol)を-78℃で滴下して添加した。反応物を寒冷下で1時間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。完了したら反応物を砕いた氷でクエンチした。得られた白色の固形物をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、白色の固形物を得て、イソプロパノールからを結晶化させた。(収量：75 mg, 37%)。
工程7： 3-(1-((1-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
3-(1-((1-(4-ブロモ-3-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(70 mg, 0.127 mmol)をメタノール(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.064 mL, 0.127 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌し濾過した。フィルターケーキを、メタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、オフホワイトの粉末を得た。(収量：37 mg, 50%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.67 (1H, br), 8.52 (1H, s), 8.23 (1H, s), 8.07 (2H, s), 7.83 (1H, md, J = 7.8 Hz), 7.79 (1H, t, J = 1.4 Hz), 7.51 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.51 (1H, br), 7.22 (1H, ddd, J = 0.9, 2.4, 8.1 Hz), 7.13 (1H, br), 6.88 (1H, br), 4.29 (1H, br), 3.64 (2H, m), 3.34 (2H, m), 3.0 (3H, s), 2.36 (2H, br), 1.95 (2H, d, J = 11.2 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 154.8, 150.7, 150.3, 137.9, 137.8, 133.6, 133.4, 130.2, 123.1, 121.2, 118.7, 115.8, 111.4, 55.2, 52.7, 31.5, 26.
実施例30： 3-(1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
工程1： N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(中間体13)(250 mg, 0.832 mmol)を1,2-ジクロロエタン(7.24 mL)中に含む撹拌した懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.581 mL, 3.33 mmol)を添加し、その後、ベンゾ[d][1,3]ジオキソール-5-カルバルデヒド(250 mg, 1.665 mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌した。その後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(353 mg, 1.665 mmol)および酢酸(0.047 mL, 0.583 mmol)を添加し、室温で撹拌し続けた。完了後、砕いた氷を添加して反応物をクエンチし、得られた白色の固形物を収集した。イソプロパノールから再結晶化させ表題の生成物を得た。(収量：0.208 g, 55%)。
工程2： 3-(1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート
N-(1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)-4-(3-ヒドロキシフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(208 mg, 0.479 mmol)をN,N-ジメチルアセトアミド(1.9 mL)中に含む濁った溶液に、スルファモイルクロリド(221 mg, 1.915 mmol)を添加し、反応混合物を室温で撹拌した。48時間撹拌した後、反応混合物をカラムクロマトグラフィー(シリカゲルH；ジクロロメタン/メタノール9：1の勾配)にかけ、表題の生成物を得た。(収量：102 mg, 37%)。
工程3： 3-(1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライド
3-(1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメート(102 mg, 0.199 mmol)を酢酸エチル(2.5 mL)およびメタノール(2.5 mL)の混合物中に含む透明な冷却溶液に、HCl溶液(ジエチルエーテル中2M)(0.397 mL, 0.794 mmol)を滴下して添加した。反応物を、寒冷下で2時間撹拌し、その後溶媒を減圧下で除去した。残渣をイソプロパノールジエチルエーテルの混合物から再結晶化させ、3-(1-((1-(ベンゾ[d][1,3]ジオキソl-5-イルメチル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバモイル)-1H-イミダゾール-4-イル)フェニルスルファメートハイドロクロライドを得た。(収量：105 mg, 87%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.09 (1H, s), 8.51 (1H, s), 8.21 (1H, s), 8.07 (2H, s), 7.82 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.78 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.50 (1H, t, J = 7.9 Hz), 7.28 (1H, s), 7.22 (1H, dd, J = 2.4, 8.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 1.0, 8.0 Hz), 6.98 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.07 (2H, s), 4.20 (1H, br), 4.16 (2H, d, J = 5.0 Hz), 3.38 (2H, md), 3.04 (2H, mq), 2.95 (3H, s), 2.37 (2H, mq), 1.95 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 150.7, 150.4, 148.1, 147.4, 138.1, 137.9, 133.7, 130.2, 125.5, 123.2, 123, 121.1, 118.6, 115.7, 111.3, 108.4, 101.5, 58.5, 52.2, 50, 31.6, 24.8.
実施例31： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体20(0.4 g, 1.099 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)中に含む懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.768 mL, 4.40 mmol)を添加し、その後、4-フルオロ-3-メトキシベンズアルデヒド(0.339 g, 2.199 mmol)を添加した。反応物を、不活性雰囲気下で15分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.466 g, 2.199 mmol)および酢酸(0.065 mL, 1.099 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をイソプロパノールから結晶化させてオフホワイトの固形物を得た。(収量 258 mg, 50%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)をメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.107 mL, 0.215 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-フルオロ-3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライドを白色の粉末として得た。(100 mg, 0.199 mmol, 93 %収量)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.40 (1H, s), 8.72 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.29 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, td, J = 1.3, 8.0 Hz), 7.82 (1H, td, J = 1.0, 7.8 Hz), 7.67 (1H, dd, J = 1.7, 8.4 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.47 (1H, s), 7.28 (1H, dd, J = 8.3, 11.5 Hz), 7.11 (1H, m), 4.22 (1H, m), 4.24 (1H, d, J = 5.0), 3.89 (3H, s), 3.39 (2H, md), 3.08 (2H, mq, J = 11.7 Hz), 2.98 (3H, s), 2.44 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 152.8, 151.1, 150.1, 147.1, 147.1, 137.8, 137.6, 134.8, 131, 128.8, 127.7, 126.9, 126.7, 126.6, 124.4, 123.9, 123.9, 116.9, 116, 115.9, 115.7, 58.4, 56.1, 52.2, 50.2, 31.5, 24.7.
実施例32： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体20(0.3 g, 0.723 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)中に含む懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.50 mL, 2.89 mmol)を添加し、その後2-フルオロ-5-メトキシベンズアルデヒド(0.339 g, 2.199 mmol)を添加した。反応物を、不活性雰囲気下で15分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.466 g, 2.199 mmol)および酢酸(0.065 mL, 1.099 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をイソプロパノールから結晶化させてオフホワイトの固形物を得た。(収量 224 mg, 44%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-フルオロ-5-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.215 mmol)をメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.107 mL, 0.215 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を白色の粉末として得た。(収量：93 mg, 86 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.34 (1H, s), 8.70 (1H, s), 8.42 (1H, s), 8.28 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, td, J = 1.4, 7.8 Hz), 7.82 (1H, td, J = 1.3, 7.7 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.50 (1H, m), 7.47 (1H, s), 7.24 (1H, t, J = 9.1 Hz), 7.05 (1H, dt, J = 3.5, 9.1 Hz), 4.28 (2H, d, J = 4.4 Hz), 4.25 (1H, s br), 3.79 (3H, s), 3.44 (2H, d, J = 11.0 Hz), 3.20 (2H, q, J = 11.3 Hz), 2.97 (3H, s), 2.42 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.97 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 156.1, 155.4, 154.5, 150.1, 137.8, 137.7, 134.8, 131.1, 128.8, 127.7, 126.9, 124.4, 118, 117.5, 117.4, 117.3, 117.2, 116.5, 116.4, 115.7, 55.8, 52, 51.8, 50.2, 31.7, 24.7.
実施例33： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体20(0.3 g, 0.825 mmol)を1,2-ジクロロエタン(10 mL)中に含む懸濁液に、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.58 mL, 3.30 mmol)を添加し、その後4-メトキシベンズアルデヒド(0.225 g, 1.649 mmol)を添加した。反応物を不活性雰囲気下で15分間撹拌し、その後トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(0.350 g, 1.649 mmol)および酢酸(0.049 mL, 0.825 mmol)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌してから水でクエンチした。相を分離し、水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。得られた残渣をイソプロパノールから結晶化させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：164 mg, 44%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.223 mmol)をメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.134 mL, 0.268 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて表題の化合物を白色の粉末として得た。(収量：95 mg, 88 %)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.53 (1H, s), 8.36 (1H, t, J = 1.7 Hz), 8.35 (1H, s), 8.15 (1H, s), 8.04 (1H, s), 7.99 (1H, ddd, J = 1.2, 1.6, 7.8 Hz), 7.78 (1H, ddd, J = 1.1, 1.6, 7.7 Hz), 7.50 (2H, md, J = 8.7 Hz), 7.49 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.43 (1H, s), 7.02 (2H, md, J = 8.7 Hz), 4.19 (2H, d, J = 5.0 Hz), 4.16 (1H, s br), 3.78 (3H, s), 3.39 (2H, d, J = 13.0 Hz), 3.06 (2H, q, J = 11.5 Hz), 2.95 (3H, s), 2.28 (2H, dq, J = 3.3, 12.8 Hz), 1.97 (2H, d, J = 13.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 160, 150.1, 137.8, 137.7, 134.8, 132.9, 131, 128.8, 127.7, 126.9, 124.4, 121.6, 115.6, 114.1, 58.2, 55.2, 49.9, 31.6, 24.7.
実施例34： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
工程1： 1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン
250mLの丸底フラスコ内で、2-メトキシアニリン(3 g, 24.36 mmol)および炭酸カリウム(0.471 g, 3.41 mmol)をエタノール(80 mL)中に投入した。混合物を還流下で加熱し、1-ベンジル-1-メチル-4-オキソピペリジニウムヨージド(12.10 g, 36.5 mmol)を水(65 mL)中に含む懸濁液を1時間かけて添加した。反応混合物を還流下で3時間撹拌した。その後、これを水(50 mL)でクエンチし、この溶液をジクロロメタンで抽出した。有機相をMgSO4で乾燥し、濾過し、蒸発させた。粗混合物をカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル, 4：1)により精製し、得られた生成物を石油エーテルから結晶化させた。(収量：4.39 g, 88%)。
工程2： 1-(2-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン
250mLのガラスフラスコに、メチルアミン(8.08 mL, 94 mmol)を不活性雰囲気下で投入した。パラジウム(炭素上10%, 0.363 g, 0.341 mmol)を添加し、その後1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-オン(4.38 g, 21.34 mmol)をメタノール(15 mL)中に含む溶液を添加した。反応フラスコをオートクレーブに入れ、20気圧の水素を充填した。オートクレーブを50℃に加熱し、2時間撹拌した。反応混合物をセライトにより濾過し、溶媒を除去し、薄いベージュ色の固形物を得た。(収量：2.598 g, 55%)。
工程3： (1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバミン酸クロリド
炭酸ビス(トリクロロメチル)(1.395 g, 4.70 mmol)をジクロロメタン(20 mL)中に含む冷却溶液(0℃)を、1-(2-メトキシフェニル)-N-メチルピペリジン-4-アミン(2.59 g, 11.76 mmol)をジクロロメタン(20 mL)中に含む溶液で処理した。その後、炭酸ナトリウム(2.492 g, 23.51 mmol)を少量ずつ加えた。反応混合物を室温まで温め、一晩撹拌した。その後、水でクエンチし、有機相をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下で除去した。得られた固形物を、石油エーテルで粉砕し、濾過し、乾燥した。(収量：2.67 g, 80%)。
工程4： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体19(400 mg, 2.137 mmol)をDMF(13.35 mL)中に含む冷却溶液を、水素化ナトリウム(油状物分散液中60%)(103 mg, 2.56 mmol)で処理し、30分間撹拌した。その後、(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)(メチル)カルバミン酸クロリド(604 mg, 2.137 mmol)を一度に添加し、反応物を室温に温めて一晩撹拌した。その後、反応物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合物で抽出し、その後1N HCl水溶液および水でそれぞれ洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣を熱イソプロパノールから結晶化させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：0.542 g, 58%)。
工程5： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.231 mmol)をメタノール(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)混合物中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.138 mL, 0.277 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させ、表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：0.110 g,定量)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 12.11 (1H, br), 8.81 (1H, s), 8.46 (1H, s), 8.37 (1H, s), 8.11 (1H, s), 8.06 (1H, td, J = 1.3, 7.8 Hz), 7.84 (1H, br), 7.84 (1H, dt, J = 1.3, 7.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.48 (1H, s), 7.46 (1H, br), 7.29 (1H, d, J = 7.9 Hz), 7.11 (1H, t, J = 7.5 Hz), 4.39 (1H, s br), 3.95 (3H, s), 3.82 (2H, br), 3.63 (2H, d, J = 11.1 Hz), 3.07 (3H, s), 2.66 (2H, br), 2.03 (2H, d, J = 11.8 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 151.9, 150.1, 137.8, 137.5, 134.8, 130.8, 128.9, 127.7, 127, 124.4, 122, 121.2, 115.8, 113.7, 56.4, 52.6, 52, 31.8, 25.4.
実施例35： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
中間体19(500 mg, 2.67 mmol)をDMF(15 mL)中に含む冷却溶液を、水素化ナトリウム(油状物分散液中60%)(121 mg, 3.28 mmol)で処理し、30分間撹拌した。その後、中間体6(906 mg, 3.21 mmol)を一度に添加し反応物を室温に温め一晩撹拌した。その後、反応物を分液漏斗に移し、ジクロロメタンおよびイソプロパノールの混合物で抽出し、その後1N HCl水溶液および水でそれぞれ洗浄した。有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、残渣をクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール10：1)にかけ、その後ジエチルエーテルで粉砕してオフホワイトの固形物を得た。(収量：0.148 g, 13%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(140 mg, 0.323 mmol)を乾燥ジクロロメタン(9.23 mL)中に含む懸濁液に、三臭化ホウ素(0.092 mL, 0.969 mmol)を-78℃で添加した。反応物を寒冷下で15分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、NaHCO3の飽和水性溶液で中和して1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、真空下で乾燥させてオフホワイトの固形物を得た。(収量：89 mg, 66%)。
工程3： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(4-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(89 mg, 0212 mmol)をメタノール(1 mL)および酢酸エチル(1 mL)の混合物中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.106 mL, 0.212 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをメタノールおよびジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：0.081 g, 84%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 12.94 (1H, s), 10.12 (1H, s br), 8.72 (1H, s br), 8.42 (1H, s), 8.31 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.04 (1H, md, J = 7.9 Hz), 7.83 (1H, md, J = 7.9 Hz), 7.71 (2H, md, J = 8.7 Hz), 7.53 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.47 (1H, s), 6.91 (2H, md, J = 8.7 Hz), 4.47 (1H, s br), 3.54 (2H, d, J = 11.2 Hz), 3.04 (3H, s), 2.71 (2H, dq, J = 12.5 Hz), 2.04 (2H, d, J = 12.3 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 158.2, 150.3, 137.9, 137.9, 137.9, 134.8, 133.8, 131.2, 128.8, 127.7, 126.9, 124.4, 122.7, 116.2, 115.7, 54.7, 51.5, 31.7, 25.3.
実施例36： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(180 mg, 0.402 mmol)(中間体21)を乾燥DCM(6 mL)中に含む、-78℃に冷却した懸濁液に、三塩化アルミニウム(54 mg, 0.402 mmol)を添加し、その後エタンチオール(25 mg, 0.402 mmol)を添加した。反応物を寒冷下で15分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、NaHCO3の飽和水性溶液で中和し、1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製した。イソプロパノールから結晶化し、表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：128 mg, 73%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.231 mmol)をメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.14 mL, 0.277 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：103 mg, 95%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.45 (1H, s br), 10.27 (1H, s), 8.63 (1H, s), 8.41 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.26 (1H, s), 8.07 (1H, s), 8.02 (1H, ddd, J = 1.1, 1.7, 7.7 Hz), 7.81 (1H, ddd, J = 1.1, 1.6, 7.7 Hz), 7.55-7.49 (2H, m), 7.46 (1H, s), 7.27 (1H, m), 6.99 (1H, dd, J = 1.0, 8.1 Hz), 6.87 (1H, dt, J = 1.1, 7.5 Hz), 4.23 (1H, m br), 4.18 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.44 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.16 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.34 (2H, dq, J = 3.5, 12.5 Hz), 1.95 (2H, d, J = 12.3 Hz),
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 156.7, 150.3, 138.1, 137.8, 134.8, 133.4, 131.4, 131.1, 128.8, 127.6, 126.8, 124.3, 119.2, 115.9, 115.7, 115.6, 53.5, 52.1, 50.3, 31.7, 24.8.
実施例37： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
工程1： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(150 mg, 0.346 mmol)(工程4、実施例34)を乾燥ジクロロメタン(3 mL)中に含む、-78℃に冷却した懸濁液に、三塩化アルミニウム(231 mg, 1.730 mmol)を添加して、その後エタンチオール(0.05 mL, 0.692 mmol)を添加した。反応物を寒冷下で15分間撹拌し、その後室温で一晩撹拌した。その後、反応物を砕いた氷でクエンチし、NaHCO3の飽和水性溶液で中和して、1時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、水で洗浄し、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製した。イソプロパノールから結晶化し、表題の化合物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：77 mg, 53%)。
工程2： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-ヒドロキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシフェニル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(77 mg, 0.184 mmol)をメタノール(1 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.11 mL, 0.220 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題の生成物を白色の固形物として得た。(収量：82 mg, 99%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 11.64 (1H, br), 11.39 (1H, s br), 8.59 (1H, s), 8.42 (1H, t, J = 1.5 Hz), 8.27 (1H, s), 8.08 (1H, s), 8.03 (1H, ddd, J = 1.0, 1.5, 7.6 Hz), 7.82 (1H, ddd, J = 1.0, 1.5, 7.7 Hz), 7.77 (1H, s br), 7.52 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.46 (1H, s), 7.33 (1H, t, J = 7.5 Hz), 7.15 (1H, d, J = 8.1 Hz), 6.97 (1H, t, J = 7.8 Hz), 4.40 (1H, s br), 3.89 (2H, m), 3.64 (2H, m), 3.05 (3H, s), 2.62 (2H, m), 2.06 (2H, d, J = 12.4 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.7, 150.5, 150.2, 138.5, 137.9, 134.8, 131.8, 130.6, 128.8, 127.6, 126.7, 124.3, 122.1, 119.8, 117.4, 115.5, 52.7, 51.9, 31.8, 25.4.
実施例38： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(3-カルバモイルフェニル)-N-(1-(2-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド(100 mg, 0.223 mmol)(中間体21)をメタノール(2 mL)中に含む溶液を、2M HClのジエチルエーテル溶液(0.13 mL, 0.268 mmol)で処理した。反応混合物を30分間撹拌した後、濾過した。フィルターケーキをジエチルエーテルで洗浄し、その後真空下で乾燥させて表題の生成物をオフホワイトの固形物として得た。(収量：113 mg, 94%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.71 (1H, s), 8.65 (1H, s br), 8.42 (1H, s), 8.27 (1H, s), 8.08 (1H, s br), 8.03 (1H, td, J = 1.2, 7.8 Hz), 7.82 (1H, td, J = 1.1, 7.8 Hz), 7.62 (1H, dd, J = 1.5, 7.5 Hz), 7.52 (1H, t, J = 7.7 Hz), 7.49-7.42 (2H, m), 7.12 (1H, d, J = 8.5 Hz), 7.03 (1H, dt, J = 0.8, 7.5 Hz), 4.22 (1H, s br), 4.21 (2H, d, J = 4.8 Hz), 3.85 (3H, s), 3.42 (2H, d, J = 11.5 Hz), 3.14 (2H, m), 2.96 (3H, s), 2.39 (2H, dq, J = 3.0, 12.5 Hz), 1.94 (2H, d, J = 12.0 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 158.1, 150.2, 138, 137.8, 134.8, 133.4, 131.5, 131.3, 128.8, 127.6, 126.8, 124.3, 120.5, 117.5, 115.6, 111.5, 55.8, 53.2, 52.1, 50.4, 31.6, 24.8.
実施例39： 4-(4-カルバモイルフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
工程1： 4-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
工程1： 4-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル
4-(2-ブロモアセチル)ベンゾニトリル(4.3 g, 19.19 mmol)をホルムアミド(9.53 mL, 240 mmol)中に含む懸濁液を、水(0.9 mL, 19.19 mmol)で処理し、得られた混合物を140℃に加熱して3時間激しく撹拌させた。その後、反応混合物を室温に冷却し、40 mLの水で希釈した。得られた懸濁液をpH3まで2N HClで酸性化し、形成した沈殿物を濾過した。母液をpH12まで1N NaOH溶液で塩基性化し、形成した懸濁液を0℃に冷却した。沈殿物を濾過し、酢酸エチルから再結晶化させ淡黄色の固形物を得た。(収量：2.234 g, 69%)。
工程2： 4-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド
4-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンゾニトリル(2 g, 11.82 mmol)および炭酸カリウム(0.327 g, 2.364 mmol)を水(10 mL)中に含む混合物を電子レンジで1時間30分加熱した(P= 100W； T= 150℃)。その後、反応混合物を40mLの水で希釈し、ジクロロメタン/イソプロパノール7：3で抽出した。有機物をMgSO4で乾燥し、溶媒を真空下で除去した。得られた粗物質を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物を石油エーテルから沈殿させて淡橙色の固形物を得た。(収量：1.01 g, 46 %)。
工程3： tert-ブチル4-(4-(4-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート
100mLの丸底フラスコに、4-(1H-イミダゾール-4-イル)ベンズアミド(1 g, 5.34 mmol)およびN,N-ジメチルホルムアミド(27 mL)を不活性雰囲気下で投入した。混合物を0℃に冷却し、水素化ナトリウム(0.256 g, 6.41 mmol)を少量ずつ加えた。その後、反応混合物を、室温に温めて30分間撹拌した。tert-ブチル4-(クロロカルボニル(メチル)アミノ)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.774 g, 6.41 mmol)を少しずつ添加し、反応混合物を2.5時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、水でクエンチした。層を分離した。水相をジクロロメタン/イソプロパノール7：3で数回抽出した。有機相を混合し、MgSO4で乾燥し、濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/メタノール9：1)により精製し、無色の油状物を得て、エチルエーテルで粉砕した。沈殿物を濾過し、真空下で乾燥させた。(収量：1.59 g, 70%)。
工程4： 4-(3-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
tert-ブチル4-(4-(4-カルバモイルフェニル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミド)ピペリジン-1-カルボキシレート(1.59 g, 3.72 mmol)をトリフルオロ酢酸(8 mL)に0℃で溶解し、反応物を室温に温めた。反応物を、室温で1時間激しく撹拌した。トリフルオロ酢酸を減圧下で除去し、得られた残渣を5 mLの酢酸エチルに溶解した。溶液を0℃に冷却し、2N塩化水素のジエチルエーテル溶液(1.86 mL, 3.72 mmol)で処理した。沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させた。(収量：1.174 g, 87%)。
工程5： 4-(4-カルバモイルフェニル)-N-(1-(3-メトキシベンジル)ピペリジン-4-イル)-N-メチル-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド
4-(4-カルバモイルフェニル)-N-メチル-N-(ピペリジン-4-イル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドハイドロクロライド(500 mg, 1.374 mmol)を1,2-ジクロロエタン(19.6 mL)中に含む懸濁液を、N,N-ジイソプロピルエチルアミン(0.960 mL, 5.50 mmol)で処理した。その後、3-メトキシベンズアルデヒド(0.168 mL, 1.374 mmol)を添加し、反応物を室温で撹拌した。30分後、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム(583 mg, 2.75 mmol)および酢酸(0.079 mL, 1.374 mmol)を添加し、反応物を一晩撹拌した。反応物を氷でクエンチし、不均一な混合物を後分液漏斗に移した。水性層をジクロロメタン/イソプロパノール7/3で抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、真空下で蒸発させた。粗混合物を、カラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン/イソプロパノール9：1)により精製してオフホワイトの固形物を得た。この固形物をメタノール(1 mL)に溶解し、2N HClのジエチルエーテル(0,05 mL)溶液で処理した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥させて白色の固形物を得た。(収量：33 mg, 5%)。
1H NMR (DMSO),δ(ppm): 10.73 (1H, s), 8.17 (1H, s), 8.13 (1H, s), 7.97 (1H, s), 7.95-7.87 (4H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.34 (1H, s), 7.27 (1H, s), 7.11 (1H, d, J = 7.1 Hz), 7.02 (1H, d, J = 7.9 Hz), 4.23 (2H, s br), 4.18 (1H, s br), 3.79 (3H, s), 3.38 (2H, m), 3.09 (2H, m), 2.95 (3H, s), 2.32 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.96 (2H, d, J = 12.5 Hz).
13C NMR (DMSO),δ(ppm): 167.6, 159.4, 151, 140, 138, 136, 132.6, 131.2, 129.9, 127.9, 124.3, 123.3, 116.7, 115.6, 115.1, 58.8, 55.2, 52.2, 50.4, 31.5, 24.9.
2. 本発明の化合物の生物学的有効性
FAAH活性を決定するためのin vitro/ex vivoプロトコル
FAAH活性の阻害における検査化合物の選択性を評価するために、雄NMRIマウスに1 mg/kgの化合物を点滴注入により投与して、処置後8時間後に屠殺した。肝臓および脳の断片を取り出し酵素活性を決定するために処理した。
FAAH活性を決定するためのin vitro/ex vivoプロトコル
FAAH活性の阻害における検査化合物の選択性を評価するために、雄NMRIマウスに1 mg/kgの化合物を点滴注入により投与して、処置後8時間後に屠殺した。肝臓および脳の断片を取り出し酵素活性を決定するために処理した。
FAAH活性を、基質アナンダミド（分子のエタノールアミン部分に3Hを標識したAEA）の加水分解から形成された3H-エタノールアミンの量として液体シンチレーション計数により測定した。残った酵素活性の割合（％）は、対照に対する値として、ブランクを差し引いた後に計算した。したがって、試験化合物の値が低いと、阻害剤が強力であることを示す。値が100だと、測定可能な阻害が起こらなかったことを示す。
1. 動物の処置
雄のNMRIマウス(体重25〜35g)を、Harlan Laboratories (Barcelona, Spain)から入手した。動物は、管理された環境条件(12時間の明(8am)/12時間の暗(8pm)周期、室温22±1℃)の下、1ケージ当たり10匹で保持した。餌および水道水は不断に与えた。動物は、実験の少なくとも1週間前にこの施設に慣らしておいた。実験は、すべて日中の時間に実行した。
雄のNMRIマウス(体重25〜35g)を、Harlan Laboratories (Barcelona, Spain)から入手した。動物は、管理された環境条件(12時間の明(8am)/12時間の暗(8pm)周期、室温22±1℃)の下、1ケージ当たり10匹で保持した。餌および水道水は不断に与えた。動物は、実験の少なくとも1週間前にこの施設に慣らしておいた。実験は、すべて日中の時間に実行した。
動物は、化合物の投与1日前から絶食させた。動物は、ケタミン(150 mg/kg) + メデトミジン(1 mg/kg) + ブトルファノール(1 mg/kg)の混合物により腹腔内（ip）麻酔した後、1mg/kgの化合物(2 ml/kg、milliQ水中)を、Introcan(登録商標) Certo カニューレを用いて気管内注入により投与した。投与後、動物を麻酔による鎮静及び鎮痛効果から回復させるためにアチパメゾール（1 mg/kg）を与えた。
動物は、屠殺する15分前に、ペントバルビタール60mg/kgを腹腔内に投与して麻酔した。小脳を除く脳および肝臓の断片を収集し、膜緩衝液(3mMのMgCl2、1mMのEDTA、50mMのTrisHCl、pH7.4)を含むプラスチック製のバイアルに入れた。ガラスビーズ(2.5 mm BioSpec Products, Bartlesville, OK, USA)を、脳および肝臓の組織を含むバイアルに加えた。組織は、-20℃で分析まで保存した。
2. FAAH 活性の決定
2.1. 試薬および溶液
60 Ci/mmolの比活性を有するアナンダミド[エタノールアミン-1-3H-]をAmerican Radiochemicalsから入手した。他の全ての試薬は、Sigma-Aldrichから入手した。Optiphase SupermixをPerkin Elmerから入手した。
2.1. 試薬および溶液
60 Ci/mmolの比活性を有するアナンダミド[エタノールアミン-1-3H-]をAmerican Radiochemicalsから入手した。他の全ての試薬は、Sigma-Aldrichから入手した。Optiphase SupermixをPerkin Elmerから入手した。
2.2.組織の調製
脳および肝臓の組織を解凍し、10体積量の膜緩衝液(3mMのMgCl2、1mMのEDTA、50mMのTrisHClpH7.4)中で、Precellys 24 Dual Tissue Homogenizer (Bertin Technologies)を用いて5秒を2サイクル(5000 rpm)行いホモジネートした。
脳および肝臓の組織を解凍し、10体積量の膜緩衝液(3mMのMgCl2、1mMのEDTA、50mMのTrisHClpH7.4)中で、Precellys 24 Dual Tissue Homogenizer (Bertin Technologies)を用いて5秒を2サイクル(5000 rpm)行いホモジネートした。
ホモジネートした組織中の全タンパク質を、BioRadタンパク質アッセイ(BioRAd)を用い、BSA(50〜250μg/ml)の標準曲線を使用して定量した。酵素を決定するために、組織ホモジネートをアッセイ緩衝液（1 mM EDTA, 10 mM Tris HCl, pH 7.6）で適切な濃度に希釈した。
2.3. 酵素アッセイ反応
混合物(200μlの全体積)は、アッセイバッファ (1 mM EDTA, 10 mM Tris pH 7.6)中に、2 μMのAEA(2 μM AEA + 5 nM 3H-AEA)、0.1%の脂肪酸フリーのBSA、15μg(脳)または5μg(肝臓)のタンパク質を含有していた。
混合物(200μlの全体積)は、アッセイバッファ (1 mM EDTA, 10 mM Tris pH 7.6)中に、2 μMのAEA(2 μM AEA + 5 nM 3H-AEA)、0.1%の脂肪酸フリーのBSA、15μg(脳)または5μg(肝臓)のタンパク質を含有していた。
試験化合物を、1mg/kgのタンパク質レベルで使用した。タンパク質サンプルを37℃で15分プレインキュベーションした後、基質溶液(冷AEA+放射標識されたAEA+BSA)の添加により反応を開始した。反応は、脳および肝臓につき12分間実施した。反応は、400μlのクロロホルム：メタノール(1：1, v/v)溶液の添加により停止させた。反応サンプルを2回ボルテックスにかけ、5分間氷上で静置し、その後微量遠心分離を7000 rpmで7分間行った。200μlの得られた上清を、24ウェルプレートに予め分注した800μlのOptiphase Supermixシンチレーションカクテルに加えた。
1分当たりのカウント数(cpm)を、Microbeta TriLuxシンチレーションカウンター内で定量した。各アッセイにつき、ブランクサンプル(タンパク質無し)を調製した。
3. CYPの代謝安定性アッセイ
試験化合物の安定性を、NADPHの存在下および非存在下のHLM(ヒト肝臓ミクロソーム)中で実施した。
試験化合物の安定性を、NADPHの存在下および非存在下のHLM(ヒト肝臓ミクロソーム)中で実施した。
安定性は、1mg/mlの全タンパク質、5mMのMgCl2、および50mMのK’-リン酸緩衝液を含有するインキュベーション混合物(100μlの全体積)を使用して測定した。サンプルを、1mMのNADPHの存在下および非存在下でインキュベートした。反応物を5分間プレインキュベートし、試験化合物(5μMの濃度)を用いて反応を開始させた。サンプルを、37℃で振とうさせた水浴中で60分間インキュベートした。反応は、100μlのアセトニトリルの添加により停止させた。その後、サンプルを遠心分離し、ろ過して、上清をHLPC-MSDに注入した。試験化合物をDMSOに溶解させ、反応物中のDMSOの最終濃度を0.5%(v/v)未満にした。化合物の添加前に、T0の時点でアセトニトリルを加えた。すべての実験は、サンプルを二重に用いて実行した。
4.可溶性アッセイ
1 mLの純水(pH = 5.6〜5.8)に対し過剰量の検査化合物を添加し、その後混合物を2時間室温で撹拌することによって、飽和溶液を調製した。その後、濾過により溶解しなかった物質を除去し、濾液中の検査化合物の量をHPLCにより検量線を用いて定量した。
1 mLの純水(pH = 5.6〜5.8)に対し過剰量の検査化合物を添加し、その後混合物を2時間室温で撹拌することによって、飽和溶液を調製した。その後、濾過により溶解しなかった物質を除去し、濾液中の検査化合物の量をHPLCにより検量線を用いて定量した。
結果
以下の表は、各化合物について脳および肝臓サンプルにおけるFAAH活性を示す。
以下の表は、各化合物について脳および肝臓サンプルにおけるFAAH活性を示す。
上の表から分かるように、これらの化合物は末梢選択性がある、つまり、これらの化合物は中枢神経系組織よりも末梢組織においてより強力にFAAHを阻害する。また、これらの化合物は比較的強力である。
以下の表は、化合物の代謝安定性を示す。
上の表から分かるように、これらの化合物の多くはCYP酵素により代謝される。例えば、化合物が不活性型の化合物に代謝されることがあり、その場合、これらの化合物は末梢選択性となりやすい。また、化合物は、さらに末梢選択性の高い別の形態に代謝されることもある。
以下の表は、選択化合物の水溶性を示す。
上の表は、これらの化合物が比較的水溶性を有することを示す。例えば、これらの化合物の大部分は、10 mg/mlより高い可溶性を有する。これらの化合物の多くは、14 mg/mlより高い可溶性を有する。米国薬局方によると、10 mg/ml〜33 mg/mlの可溶性は難溶性として定義される。しかし、本願では、例えば、化合物の効力といった他の要因も考慮する必要があるため、この程度の可溶性で関連する適応(例えば、眼の状態の治療)に十分である。例えば、比較的水溶性が高いと、FAAH阻害に関し当該化合物の効力が低減され得る。
Claims (31)
- 式I：
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびC1-4アルコキシから選択され；
R3は、C1-4アルキルであり；
R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4アルキル、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールであり；かつ、
nは、0または1である)を有する化合物であって、
但し、N-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(4-(スルファモイルアミノ)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドまたはN-(1-ベンジルピペリジン-4-イル)-N-メチル-4-(3-(メチルスルホンアミド)フェニル)-1H-イミダゾール-1-カルボキサミドではない前記化合物あるいはその医薬的に許容される塩。 - R1は、ヒドロキシルおよびC1-4アルコキシから選択される、請求項１に記載の化合物。
- R1は、ヒドロキシルおよびメトキシから選択される、請求項１または２に記載の化合物。
- R1はヒドロキシルである、請求項１〜３のいずれか１項に記載の化合物。
- R2は、水素、フッ素、ヒドロキシル、およびメトキシから選択される、請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。
- R1はヒドロキシルであり、かつ、R2は、水素、フッ素、およびヒドロキシルから選択される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の化合物。
- R3はメチルである、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択される基に置換されたアリールである、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
- R4は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択される基に置換されたフェニルである、請求項１〜８のいずれか１項に記載の化合物。
- R4は、OSO2NH2に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記OSO2NH2基は、メタまたはパラ位にある、請求項１０に記載の化合物。
- R4は、NHCONH2に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記NHCONH2基は、メタ位にある、請求項１２に記載の化合物。
- R4は、NHSO2NH2に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記NHSO2NH2基は、メタ位にある、請求項１４に記載の化合物。
- R4は、NHSO2CH3に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記NHSO2CH3基は、メタ位にある、請求項１６に記載の化合物。
- R4は、CONH2に置換されたフェニルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。
- 前記CONH2基は、メタまたはパラ位にある、請求項１８に記載の化合物。
- nは1である、請求項１〜１９のいずれか１項に記載の化合物。
- 式VI：
R1は、ヒドロキシルおよびメトキシから選択され；
R2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、およびメトキシから選択され；
R5は、OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3、およびCONH2から選択され；かつ、
nは、0または1である)を有する、請求項１に記載の化合物あるいはその医薬的に許容される塩。 - 請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物を、一つまたは複数の医薬的に許容される賦形剤とともに含む医薬組成物。
- 一つまたは複数の追加の活性医薬成分、例えばアナンダミド、N-オレイルエタノールアミン、またはN-パルミトイルエタノールアミンを更に含む、請求項２２に記載の医薬組成物。
- 前記組成物は、局所投与用である、請求項２２または２３に記載の医薬組成物。
- 療法（therapy）における使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
- 発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する状態の治療または予防における使用のための、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物。
- 発症または症状がFAAH酵素の基質に関連する状態を治療または予防する方法であって、そのような治療または予防を必要とする対象に、請求項１〜２１のいずれか１項に記載の化合物または請求項２２〜２４のいずれか１項に記載の組成物を治療的に有効な量で投与することを含む前記方法。
- 前記化合物または組成物は、局所的に投与される、請求項２７に記載の方法。
- 前記状態がエンドカンナビノイド系に関連する障害である、請求項２６に記載の使用のための化合物または請求項２７に記載の方法。
- 前記状態が、眼の状態である、請求項２９に記載の化合物または方法。
- 前記障害が、高眼圧症、網膜症、緑内障、眼の痛み、慢性的な角膜痛、ドライアイ症候群、手術後の回復、および眼の炎症性の障害、例えば、ブドウ膜炎、強膜炎、上強膜炎、上強膜、角膜炎、網膜血管炎および慢性結膜炎、並びに補助ドーパミン補充療法におけるL-ドーパ誘発性多動の減少、膀胱制御、心的外傷後ストレス障害等のストレス関連神経炎症性疾患、多発性硬化症、および脳卒中から選択される、請求項２９に記載の化合物または方法。
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