CN105593226A - 脲类化合物及其作为faah酶抑制剂的用途 - Google Patents

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Abstract

一种具有式(I)的化合物：其中：R1选自氢、卤素、羟基和C1-4烷氧基；R2选自氢、卤素、羟基和C1-4烷氧基；R3为C1-4烷基；R4为芳基，所述芳基被以下一种或多种基团所取代：OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基和CONH2；并且n为0或1；或其药学上可接受的盐；前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。所述化合物可用作脂肪酸酰胺水解酶抑制剂。

Description

脲类化合物及其作为FAAH酶抑制剂的用途
技术领域
本发明涉及水溶性脲类化合物及其用途。已发现这些化合物可用于治疗或预防与被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)分解的底物例如神经递质花生四烯酸酰胺(anandamide)有关的病况。尤其，由于它们的水溶性性质，已发现所述化合物可用于治疗或预防眼部病况，例如高眼压症、眼痛、干眼综合征、视网膜病、青光眼、与某些眼部炎性病症，例如葡萄膜炎(uvceitis)、巩膜炎、巩膜外层炎、巩膜外层(episclera)、角膜炎、视网膜血管炎和慢性结膜炎。再者，全身性投药可证明有益于更普遍的病况，例如在辅助多巴胺替代疗法中减少L-多巴诱导的的活动过度、膀胱控制和应激相关的神经炎性病症，例如创伤后应激障碍、多发性硬化症和中风。
背景技术
FAAH酶分解脂肪酸酰胺，例如花生四烯酸酰胺(N-花生四烯酰基乙醇胺)、N-油酰基乙醇胺、N-棕榈酰基乙醇胺与油酸酰胺。花生四烯酸酰胺，也称为N-花生四烯酰基乙醇胺或AEA，是在动物和人类器官尤其脑中发现的内源性***素神经递质。亦发现花生四烯酸酰胺与类香草素(vanilloid)受体结合。花生四烯酸酰胺被脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)降解成乙醇胺与花生四烯酸。因此，FAAH的抑制剂导致花生四烯酸酰胺水平升高。
花生四烯酸酰胺是内源性***素***中的神经递质并刺激***素受体。***素受体，例如CB1与CB2，是G蛋白偶联受体。CB1主要存在于中枢神经***中，而CB2主要存在于外周组织中。内源性***素***，在中枢和外周神经***和外周器官中，已经牵涉到越来越多的生理功能。已经表明，调节内源性***素***的活性对于广泛范围的不同疾病与病理病况具有潜在治疗效果。因此，内源性******，尤其FAAH酶，已成为针对多种疾病开发潜在治疗的治疗靶点。已经将内源性******与食欲调节、肥胖、代谢紊乱、恶病质、厌食症、疼痛、炎症、神经中毒、神经外伤、中风、多发性硬化症、脊髓损伤、帕金森病、左旋多巴诱发的运动障碍、亨廷顿氏舞蹈症、Tourette综合征(GillesdelaTourette’ssyndrome)、迟发性运动障碍、肌张力障碍、肌萎缩性侧索硬化症、阿尔兹海默病、癫痫、精神***、焦虑、抑郁、失眠、恶心、呕吐、酒精障碍、例如***类、尼古丁、***、酒精和精神***药物成瘾，高血压、循环性休克、心肌再灌注损伤、动脉粥样硬化、哮喘、青光眼、视网膜病、癌症、炎症性肠病、急性和慢性肝病诸如肝炎和肝硬化、关节炎和骨质疏松症相关联。内源性***素***及相关病况在Pacher等人Pharmacol.Rev.2006,58,389-462中有详细讨论。
为了调节内源性FAAH底物例如花生四烯酸酰胺的水平，继而调节内源性***素***，已开发FAAH酶的抑制剂。这容许至少部分地治疗或预防和内源性***素***有关的病况或疾病。
由于FAAH的底物与其它受体例如类香草素受体结合，和/或参与其它信号通路，所以FAAH的抑制剂亦可容许至少部分地治疗或预防和其它通路或***例如类香草素***有关的病况或疾病。
WO2010/074588公开了作为FAAH抑制剂的化合物。
等人(HeikkiMikkoJ.AnnaAnttiO.Kataja,SusannaM.Saario,TapioNevalainen,AriM.P.Koskinen,和AnttiPoso.ChemMedChem2010,5(2),213–231)公开了作为FAAH抑制剂的氨基甲酸酯化合物。尤其，化合物6b为一种包含咪唑结构的FAAH抑制剂。然而，相较于此文中所述的不包含咪唑结构的其它众多氨基甲酸酯化合物，此化合物为弱FAAH抑制剂。
发明内容
在第一方面，本发明提供一种具有式I的化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团取代的芳基；
m为0或1；以及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
已发现本发明的化合物调节脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)的酶活性。这些化合物相对地可溶于水，且已发现有用于治疗可有利地使用水溶性药物的病况。由于它们的水溶性，所述化合物可局部地或全身性地给药。所述化合物具有一个或多个使尤其适合于某些病况的以下特性：它们具有外周选择性，从而相较于中枢神经***组织，它们在外周组织中较大程度地抑制FAAH；它们为相对强效的且相对地可溶于水。进一步地，很多这些化合物还显示出其它优势。举例来说，已认为至少若干这些化合物的遗传毒性风险减少了，因此该风险相对较低。进一步地，已发现这些化合物尤其有用于治疗眼部病况。就眼部病况而言，所述化合物能渗透眼睛，举例来说，凭借跨过血-眼屏障(FAAH是治疗眼部疾病的潜在治疗靶点(参阅Pacher等人Pharmacol.Rev.2006,58,389-462与Nucci等人，InvestigativeOphthalmology&VisualScience,2007,48(7),2997-3004))。相较于WO2010/074588中公开的化合物，关于上述的一种或多种特性，已显示本发明的化合物具有更好的结果。
此处所用术语“Cx-y烷基”是指含有x至y个碳原子的直链或支链饱和烃基。举例来说，C1-4烷基是指含有1至4个碳原子的直链或支链饱和烃基。C1-4烷基的例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。优选地，该烃基为直链。
此处所用术语“Cx-y烷氧基”是指-O-Cx-y烷基，其中Cx-y烷基如上定义。此类基团的例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和丁氧基。当链中的毗邻原子均被烷氧基取代时，每一烷氧基的烷基部分可相接，以形成环状结构，例如二氧杂戊环基(dioxolyl)。举例来说，苯基中毗邻的碳原子可均被烷基部分相接的烷氧基所取代，从而形成苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基。
此处所用术语“芳基”指的是C6-12单环或双环烃环，其中至少一个环为芳香性的。此类基团的例子包括苯基、萘基和四氢萘基。
除非另有说明，此处所用术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘原子。在优选的实施方式中，所述卤素可选自氟、氯与溴。
本发明化合物的“药学上可接受的盐”包括无机碱的盐、有机碱的盐、无机酸的盐、有机酸的盐以及碱性或酸性氨基酸的盐。酸的盐可尤其用于一些实施例中。示例的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐(单-和二-)、磷酸盐(单-、二-和三-)、硝酸盐、碳酸盐、甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、双羟萘酸盐、马来酸盐、延胡索酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐[(D)、(L)、内消旋]、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、天冬氨酸盐和糖酸盐。本发明的化合物可为溶剂化物(例如水合物)或非溶剂化物(例如非水合物)形式。当为溶剂化物形式时，额外的溶剂可为醇类，例如异丙醇。
制备盐的一般方法为本领域技术人员所熟知。盐的药学可接受性将取决于多种因素，包括制剂加工特征和体内表现，并且本领域技术人员在参照本文公开的内容后能够容易地评估此类因素。
当本发明的化合物以不同的对映体和/或非对映体形式(包括双键的几何异构体)存在时，这些化合物可制备为异构体的混合物或消旋体，但是本发明涉及所有此类对映异构体或同分异构体，无论以光学纯形式或以与其它异构体的混合物呈现。个别对映异构体或同分异构体可通过本领域熟知的方法获得，例如产物或中间体的光学拆分(例如，手性色谱分离(例如手性HPLC))，或对映选择性合成方法。相似地，当本发明的化合物可能存在替代性的互变异构形式(例如酮/烯醇、酰胺/酰亚胺酸)时，本发明涉及分离的单个互变异构体，以及所有比例的互变异构体混合物。
已发现在式I中包含R1和R2的环上作为取代基存在的羟基有助于赋予所述化合物良好的外周选择性。进一步，已发现在人体内负责药物代谢的CYP酶可代谢至少一些本发明的化合物，以提供必要的羟基。举例来说，如果R1和R2均为氢，已发现CYP酶将氧化所述化合物，于是将羟基加至该化合物右手侧上的苯环上。举例来说，见下方：
进一步地，如果R1和/或R2为C1-4烷氧基，所述烷氧基被代谢成羟基。举例来说，见下方：
此外，由于具有相对短的半衰期，化合物可能具有外周选择性。举例来说，理论上可跨过血脑屏障进入中枢神经***组织的化合物可被相对快速地代谢，以至于所述化合物在其可跨过血脑屏障并在中枢神经***中产生FAAH抑制之前已被转换为无活性形式。
在式I化合物的左手侧上的R4芳基被OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基或CONH2所取代。已发现这些取代基与芳基一起提供相对大的极性表面积，其有助于确保所述化合物局限于外周组织。再者，在式I化合物的右手侧上的可质子化的N-苄基或N-苯基结构有助于使所述化合物可溶于水。这些特性有助于使本发明的化合物特别适用于某些病况，尤其是眼部病况。
此外，还已发现羟基或甲氧基存在于化合物的右手侧上，即在R1或R2，赋予所述化合物改善的水溶性。因此，这类化合物显示出有利的特性。
如上所述，所述化合物相对地可溶于水。在特定具体实施方式中，所述化合物具有大于4mg/ml的水溶性(在室温下具有pH5.6-5.8的纯净水中(更多细节参阅实施例))。在不同具体实施方式中，所述化合物具有大于4mg/ml的水溶性。在一些具体实施方式中，所述化合物具有大于6mg/ml的水溶性。在某些具体实施方式中，所述化合物具有大于8mg/ml的水溶性。在特定具体实施方式中，所述化合物具有大于10mg/ml的水溶性。在不同具体实施方式中，所述化合物具有大于11mg/ml的水溶性。在一些具体实施方式中，所述化合物具有大于12mg/ml的水溶性。在某些具体实施方式中，所述化合物具有大于13mg/ml的水溶性。在特定具体实施方式中，所述化合物具有大于14mg/ml的水溶性。在不同具体实施方式中，所述化合物具有大于15mg/ml的水溶性。在一些具体实施方式中，所述化合物具有大于16mg/ml的水溶性。
R1选自氢、卤素(例如氟)、羟基与C1-4烷氧基。在特定具体实施方式中，R1优选地选自氢、羟基与C1-4烷氧基。在不同具体实施方式中，R1选自氢、羟基与C1-3烷氧基。在一些具体实施方式中，R1选自氢、羟基与C1-2烷氧基。在某些具体实施方式中，R1选自氢、羟基与甲氧基。在特定具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基。在不同具体实施方式中，R1选自羟基与C1-3烷氧基。在一些具体实施方式中，R1选自羟基与C1-2烷氧基。在某些具体实施方式中，R1选自羟基与甲氧基。在特定具体实施方式中，R1为羟基。在其它具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基。进一步地，R1可为C1-3烷氧基。另外，R1可为C1-2烷氧基。在某些具体实施方式中，R1为甲氧基。
在不同具体实施方式中，R2选自氢、卤素、羟基与C1-3烷氧基。在一些具体实施方式中，R2选自氢、卤素、羟基与C1-2烷氧基。在特定具体实施方式中，R2选自氢、卤素、羟基与甲氧基。R2可选自氢、氟、氯、羟基与C1-4烷氧基。在不同具体实施方式中，R2选自氢、氟、氯、羟基与C1-3烷氧基。在一些具体实施方式中，R2选自氢、氟、氯、羟基与C1-2烷氧基。在特定具体实施方式中，R2选自氢、氟、氯、羟基与甲氧基。R2可选自氢、氟、羟基与C1-4烷氧基。在不同具体实施方式中，R2选自氢、氟、羟基与C1-3烷氧基。在某些具体实施方式中，R2选自氢、氟、羟基与C1-2烷氧基。在特定具体实施方式中，R2选自氢、氟、羟基与甲氧基。在不同具体实施方式中，R2为氢。在其它具体实施方式中，R2为羟基。在进一步具体实施方式中，R2为卤素。在某些具体实施方式中，R2为氟或氯。在一些具体实施方式中，R2为氟。在特定具体实施方式中，R2为C1-4烷氧基。进一步地，R2可为C1-3烷氧基。另外，R2可为C1-2烷氧基。在某些具体实施方式中，R2为甲氧基。
在特定具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基且R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基。在特定具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基且R2选自卤素、羟基与C1-4烷氧基。在特定具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基且R2选自氢、羟基与C1-4烷氧基。在一些具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基且R2选自氢、卤素与C1-4烷氧基。在不同具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基且R2选自氢、卤素与羟基。
在特定具体实施方式中，R1为羟基且R2选自氢、卤素(例如氟)与羟基。在其它具体实施方式中，R1为羟基与R2选自卤素(例如氟)与羟基。在某些具体实施方式中，R1为羟基且R2选自氢与羟基。在不同具体实施方式中，R1为羟基且R2选自氢与卤素(例如氟)。
在一些具体实施方式中，R1与R2均为羟基。在一些具体实施方式中，R1为羟基且R2为氢。在进一步具体实施方式中，R1为羟基且R2为卤素(例如氟)。
在特定具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2选自氢、卤素(例如氟)与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在其它具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2选自卤素(例如氟)与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在某些具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2选自氢与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在不同具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2选自氢与卤素(例如氟)。
在一些具体实施方式中，R1与R2均为C1-4烷氧基(例如甲氧基)。在一些具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2为氢。在进一步具体实施方式中，R1为C1-4烷氧基(例如甲氧基)且R2为卤素，例如氟。
在上述具体实施方式中，当R1为羟基(但R1不限于羟基)时，R2可选自氢、卤素与羟基。在一些具体实施方式中，当R1为羟基(但R1不限于羟基)时，R2可选自氢与卤素。
在上述具体实施方式中，当R1为C1-4烷氧基，例如甲氧基(但R1不限于C1-4烷氧基)时，R2可选自氢、卤素与C1-4烷氧基，例如甲氧基。当存在两个C1-4烷氧基时，这些可形成环状结构。
在特定具体实施方式中，R3为C1-3烷基。在一些具体实施方式中，R3为C1-2烷基。在优选的具体实施方式中，R3为甲基。
R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代。在某些具体实施方式中，R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-3烷基与CONH2的基团所取代。在一些具体实施方式中，R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-2烷基与CONH2的基团所取代。在特定具体实施方式中，R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2的基团所取代。
在不同具体实施方式中，R4为苯基，所述苯基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代。在某些具体实施方式中，R4为苯基，所述苯基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-3烷基与CONH2的基团所取代。在一些具体实施方式中，R4为苯基，所述苯基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-2烷基与CONH2的基团所取代。在特定具体实施方式中，R4为苯基，所述苯基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2的基团所取代。
R4被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代。R4可被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2与CONH2的基团所取代。R4可被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代。R4可被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2与NHSO2C1-4烷基的基团所取代。R4可被选自OSO2NH2、NHCONH2与CONH2的基团所取代。R4可被选自OSO2NH2与NHCONH2的基团所取代。本段落描述的选择也可应用至以下描述的R5。
在不同具体实施方式中，R4为被OSO2NH2所取代的芳基。在一些具体实施方式中，R4为被NHCONH2所取代的芳基。在其它具体实施方式中，R4为被NHSO2NH2所取代的芳基。在某些具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-4烷基所取代的芳基。在许多具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-3烷基所取代的芳基。在某些具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-2烷基所取代的芳基。在特定具体实施方式中，R4为被NHSO2CH3所取代的芳基。在不同具体实施方式中，R4为被CONH2所取代的芳基。
在不同具体实施方式中，R4为被OSO2NH2取代的苯基。在一些具体实施方式中，R4为被NHCONH2取代的苯基。在其它具体实施方式中，R4为被NHSO2NH2取代的苯基。在某些具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-4烷基取代的苯基。在许多具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-3烷基取代的苯基。在某些具体实施方式中，R4为被NHSO2C1-2烷基取代的苯基。在特定具体实施方式中，R4为被NHSO2CH3取代的苯基。在不同具体实施方式中，R4为被CONH2取代的苯基。
在R4为被OSO2NH2取代的芳基的具体实施方式中，所述OSO2NH2基团优选地位于间位或对位。尤其，当R4为被OSO2NH2取代的苯基时，所述OSO2NH2基团优选地位于间位或对位。
在R4为被NHCONH2取代的芳基的具体实施方式中，所述NHCONH2基团优选地位于间位。尤其，当R4为被NHCONH2取代的苯基时，所述NHCONH2基团优选地位于间位。
在R4为被NHSO2NH2取代的芳基的具体实施方式中，所述NHSO2NH2基团优选地位于间位。尤其，当R4为被NHSO2NH2取代的苯基时，所述NHSO2NH2基团优选地位于间位。已发现NHSO2NH2基团位于间位而非对位降低了所述化合物的遗传毒性风险。
在R4为被NHSO2C1-4烷基(或NHSO2C1-3烷基、NHSO2C1-2烷基或NHSO2CH3)取代的芳基的具体实施方式中，所述NHSO2C1-4烷基(或NHSO2C1-3烷基、NHSO2C1-2烷基或NHSO2CH3)优选地位于间位。尤其，当R4为被NHSO2C1-4烷基(或NHSO2C1-3烷基、NHSO2C1-2烷基或NHSO2CH3)取代的苯基时，所述NHSO2C1-4烷基(或NHSO2C1-3烷基、NHSO2C1-2烷基或NHSO2CH3)优选地位于间位。
在R4为被CONH2取代的芳基的具体实施方式中，所述CONH2基团优选地位于间位或对位。尤其，当R4为被CONH2取代的苯基时，所述CONH2基团优选地位于间位或对位。更优选地，所述CONH2基团位于间位。尤其，当R4为被CONH2取代的苯基时，所述CONH2基团优选地位于间位。
在本发明的化合物中，m为0或1。这意味着当m为0时，环状结构为吡咯烷基，而当m为1时，环状结构为哌啶基。
在尤其优选的具体实施方式中，本发明化合物中，m为1。因此，本发明提供一种具式Ia的化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代；及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
m优选为1也适用于下述所有具体实施方式与化学式。
在本发明的化合物中，n为0或1。这意味着当n为0时，一键存在于环氮原子与苯环之间，而当n为1时，CH2部分存在于环氮原子与苯环之间，以形成苄基部分。
在特定具体实施方式中，当m为0时，n为0。在一些具体实施方式中，当m为0时，n不为1。进一步地，当m为1时，n可为0或1。在特殊具体实施方式中，当m为1时，n为0。在其它具体实施方式中，当m为1时，n为1。
明确地预期到上述任何选择可和上述任何其它选择结合。因此，对于R1、R2、R3、R4、m与n的各种选择可以任意方式结合且明确地预期所有此类组合。进一步地，为了避免疑问，明确地预期到对于R1的各种选择可结合且对于R2的各种选择可结合。再者，亦明确地预期到对于R1的各种选择或组合可和对于R2的各种选择与组合结合。
在一个优选的具体实施方式中，提供具有式II的化合物：
其中：
R1选自氢、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R5选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2；
m为0或1；及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
上文对式I中R1、R2、m与n描述的选择也适用于上式II。进一步地，当R4为被取代的苯基时，上文对式I中R4描述的选择也同样可适用于式II中的R5。
在不同具体实施方式中，R5为OSO2NH2。在一些具体实施方式中，R5为NHCONH2。在其它具体实施方式中，R5为NHSO2NH2。在某些具体实施方式中，R5为NHSO2C1-4烷基。在许多具体实施方式中，R5为NHSO2C1-3烷基。在某些具体实施方式中，R5为NHSO2C1-2烷基。在特定具体实施方式中，R5为NHSO2CH3。在不同具体实施方式中，R5为CONH2。这些R5基团的每一个可位于苯环上的特定位置且优选的位置在上文就R4已有描述。
在另一优选的具体实施方式中，提供具有式III的化合物：
其中：
R1选自氢、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R5选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2；及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
上文对于式I中R1、R2与n描述的选择也适用于上述式III。进一步地，当R4为被取代的苯基时，上文对式I中R4描述的选择，也同样可适用于式III中的R5。
在一个进一步优选的具体实施方式中，提供具有式IV的化合物：
其中：
R1选自氢、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；及
R5选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2；
或其药学上可接受的盐。
上文对式I中R1与R2描述的选择也适用于上述式IV。进一步地，当R4为被取代的苯基时，上文对式I中R4描述的选择也同样可适用于式IV中的R5。
在一个尤其优选的具体实施方式中，本发明提供一种具有式V的化合物：
其中：
R1选自羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代；
m为0或1；及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐。
上文对式I中R1、R2、R3、R4、m与n描述的选择也适用于上述式V，除了R1不可为氢，与式I中不同。
在另一个尤其优选的具体实施方式中，本发明提供一种具有式VI的化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R5选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2；及n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
上文对不同具体实施方式中R1、R2、R5和n描述的选择也适用于式VI。
在对于式VI的一些具体实施方式中，R1选自氢、羟基与C1-4烷氧基(例如甲氧基)；并且R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
在对于式VI的某些具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基(例如甲氧基)；并且R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
在对于式VI的特定具体实施方式中，R1选自羟基与C1-4烷氧基(例如甲氧基)；并且R2选自氢、卤素与C1-4烷氧基(例如甲氧基)。
根据本发明的第二方面，提供一种药物组合物，其包含根据本发明第一方面的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
本发明的药物组合物包含本发明第一方面所述的化合物以及任何药学上可接受的载体(carrier)、辅料或介质(vehicle)。所述药物组合物可包含任何常规的无毒的药学上可接受的载体、辅料或介质。可用于本发明药物组合物中的药学上可接受的载体、辅料和介质为常规用于药物制剂领域的那些载体、辅料或介质，包括但不限于糖、糖醇、淀粉、离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白，例如人血清白蛋白、缓冲物质，例如磷酸盐、甘油、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、盐类或电解质，例如硫酸鱼精蛋白，磷酸氢二钠，磷酸氢钾，氯化钠，锌盐，胶体二氧化硅，三硅酸镁，聚乙烯吡咯烷酮，基于纤维素的物质，聚乙二醇，羧甲基纤维素钠，聚丙烯酸酯，蜡，聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物，聚乙二醇和羊毛脂。
本发明的药物组合物可以口服、静脉内或局部给药。
本发明的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服给药，包括但不限于胶囊、片剂、散剂、颗粒剂，以及含水的混悬剂和溶液剂。这些剂型根据药学制剂领域中熟知的技术进行制备。在口服用片剂的情况中，惯常使用的载体包括乳糖与玉米淀粉。通常还加入润滑剂，例如硬脂酸镁。对于以胶囊形式口服给药，有用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服给药含水混悬剂时，将活性成分和乳化剂与悬浮剂组合。若需要，可添加某些甜味剂和/或增香剂(flavouringagent)和/或着色剂。
所述药物组合物可为无菌注射配制剂(preparation)形式，例如，无菌可注射的含水或含油的混悬剂。该混悬剂可根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如，吐温80)与助悬剂来调配。所述无菌的可注射配制剂还可为在无毒的胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射的溶液剂或混悬剂，例如，1,3-丁二醇中的溶液剂。在可接受的介质与溶剂中，可使用的为甘露醇、水、林格氏溶液(Ringer'ssolution)和等渗的氯化钠溶液。此外，无菌的非挥发性油为常规使用的溶剂或助悬介质(medium)。为此目的，可使用任何温和的非挥发性的油，包括合成的单甘油酯或甘油二酯。脂肪酸例如油酸及其甘油酯衍生物有用于配制注射剂，天然的药学上可接受的油，例如橄榄油或蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙基化物形式也有用。这些油溶液剂或混悬剂还可包含长链醇稀释剂或分散剂，例如在Ph.Helv中描述的，或类似的醇。
取决于要治疗或预防的病况，以及用所述化合物给药的对象的特征，本发明化合物可用每剂约1至约20,000μg/kg的剂量给药，例如，每剂约1至约10,000μg/kg，约1至约5,000μg/kg，约1至约3,000μg/kg，约1至约2,000μg/kg，约1至约1,500μg/kg，约1至约1,000μg/kg，约1至约500μg/kg，约1至约250μg/kg，约1至约100μg/kg，约1至约50μg/kg或约1至约25μg/kg剂量给药。在许多实施例中，所述剂量可为每剂约1至约10μg/kg。在特定的具体实施方式中，所述剂量可为每剂约250μg/kg，约100μg/kg，约50μg/kg或每剂约10μg/kg。查阅本公开内容的本领域技术人员可以容易地确定给定化合物的给药方案。
在一个特别的具体实施方式中，本发明的药物组合物还包含一种或多种额外的活性药物成分。本发明的化合物可与一种或多种额外的活性药物成分例如花生四烯酸酰胺、N-油酰乙醇胺或N-棕榈酰乙醇胺一起给药。其可为包含本发明化合物与一种或多种额外的活性药物成分的单一组成物形式。或者，其可以为二种或多种独立的组合物形式，其中一种组合物包含本发明化合物，一种或多种独立的组合物包含所述一种或多种额外的活性药物成分。
因此，本发明化合物可和所述一种或多种额外的活性药物成分同时或交错给药。
在第三方面中，本发明提供用于治疗的根据本发明第一方面的化合物或根据第二方面的组合物。
在第四方面中，本发明提供用于治疗或预防患病或症状与FAAH酶的底物相关的病况例如眼部病况的根据本发明第一方面的化合物，或根据第二方面的组合物。
本发明还提供了根据本发明第一方面的化合物，或根据第二方面的组合物在制造用于治疗或预防患病或症状与FAAH酶的底物相关的病况例如眼部病况的药物中的应用。
本领域技术人员知晓患病或症状与FAAH酶的底物相关的众多眼部病况。这些包括高眼压症、视网膜病、青光眼、眼痛、慢性角膜疼痛、干眼综合征、手术后恢复与眼部炎性病症，例如葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、巩膜外层、角膜炎、视网膜血管炎和慢性结膜炎。
再者，患病或症状与FAAH酶的底物相关的其它病况包括在辅助多巴胺替代疗法中减少L-多巴诱导的活动过度、膀胱控制和应激相关的神经炎性病症，例如创伤后应激障碍、多发性硬化症和中风。全身性给药可有用于此类病况。例如，参阅Johnston等人TheJournalofPharmacologyandExperimentalTherapeutics2011,336(2),423-430；DiCarlo等人ExpertOpin.Investig.Drugs2003,12(1),39-49；Schicho等人ExpertRev.Clin.Pharmacol.2010,3(2),193-207；及Aizawa等人TheJournalofUrology2014Apr16,DOI:http://dx.doi.org/10.1016/j.juro.2014.04.008。
在第五方面中，本发明还提供了一种治疗或预防患病或症状与FAAH酶的底物相关的病况例如眼部病况的方法，所述方法包括对需要这种治疗或预防的对象给药治疗有效量的根据本发明第一方面的化合物，或根据第二方面的组合物。
根据第四方面的化合物，或根据第五方面的方法，其中所述病况，例如眼部病况，为与内源性***素***相关的病症。
具体实施方式
现在将仅以实施例的方式更详细地描述本发明。
1、合成方法
通过以下通用方案说明用于合成本发明化合物的方法。用于制备这些化合物的起始原料以及试剂可从供应商得到，或者可通过本领域技术人员显而易见的方法制备。这些通用方案仅仅举例说明可合成本发明的化合物的方法，对这些方案可进行各种修改，并且将给予参阅本公开的本领域技术人员建议。
所有化合物和中间体以核磁共振(NMR)表征。NMR光谱在BrukerAvanceIII600MHz光谱仪上进行记录并以溶剂作为内标。13C谱在150MHz进行记录，1H谱在600MHz进行记录。数据按照以下顺序报告：近似化学位移(ppm)，质子数，多重性(br，宽峰；d，双峰；m，多重峰；s，单峰；t，三重峰)以及耦合常数(Hz)。
在以下方案中室温指20℃～25℃的温度范围。
中间体1：4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑
在50mL梨形烧瓶中，加入2-溴-1-(3-硝基苯基)乙酮(3g,12.29mmol)、甲酰胺(6.08ml,152mmol)与水(0.45ml)。将混合物于140℃加热并搅拌7h。然后，将其冷却至室温并倒入水上。将沉淀物滤出，以水洗涤。添加3NNaOH溶液将滤液的pH调至12。将所得沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥。(产量：0.74g,30％)。
中间体2：4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑
在50mL梨形烧瓶中，加入2-溴-3'-甲氧基苯乙酮(4.3g,18.77mmol)、甲酰胺(9.28mL,233mmol)与水(0.69mL)。将混合物于140℃加热并搅拌4小时。然后，将其冷却至室温并倒入水上(100mL)。将沉淀滤出并以水洗涤。添加3NNaOH溶液将滤液的pH调至12。将所得沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥。(产量：1.45g,44％)。
中间体3：4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑
标题化合物以和中间体2类似的方式由1-(4-甲氧基苯基)乙酮制备。
中间体4：N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺
步骤1：1-苯基哌啶-4-酮
在250mL圆底烧瓶中，加入苯胺(2.84mL,31.1mmol)、碳酸钾(0.603g,4.36mmol)与乙醇(57mL)。使混合物于回流加热并将1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶碘化物(15.69g,47.4mmol)在水(43mL)中的悬浊液在1h的时间中加入。将反应混合物于回流下搅拌45min。然后，用水(175mL)淬灭并以二氯甲烷萃取溶液。有机相以MgSO4干燥、过滤并蒸发。所得的黄色油状物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，9:1,4:1)分离。(产量：4.67g,81％)。
步骤2：N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺
在50mL梨形烧瓶中，在惰性气氛下加入1-苯基哌啶-4-酮(1.52g,8.67mmol)与甲醇(15.2mL)。将甲胺(3.78mL,38.2mmol)加入，接着加入钯(10％在碳上，0.138g,0.130mmol)。将反应烧瓶置于高压釜中，充入20atm氢气。使高压釜于50℃加热并搅拌2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，随后除去溶剂。使所得淡黄色油状物静置结晶。(产量：1.58g,91％)。
中间体5：1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
标题化合物以和中间体4类似的方式由4-甲氧基苯胺制备。
中间体6：N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺
以1-(4-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺(中间体5)(2g,9.08mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液处理双(三氯甲基)碳酸酯(1.078g,3.63mmol)的二氯甲烷(10mL)***液(0℃)。然后，将碳酸钠(1.924g,18.16mmol)分批加入。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。然后，用水淬灭。将有机相分离并以MgSO4干燥。在减压下除去溶剂，用石油醚使所得固体成粉状，过滤并在真空中干燥。(产量：2.11g,82％)。
中间体7：4-(3-氨基苯基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
步骤1：4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯
在500mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(8.3g,43.9mmol)与二氯甲烷(400ml)。使该悬浊液冷却至0℃并以吡啶(4.26ml,52.7mmol)逐滴处理，接着加入氯甲酸苯酯(6.61ml,52.7mmol)。使混合物升温至室温并搅拌4h。将反应混合物用冰水淬灭。分离相，将有机相分别以水、1NHCl溶液和饱和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。使所得淡黄色固体从二氯甲烷/异丙醇的混合物中结晶，过滤并在真空中干燥。(产量：11.79g,74％)。
步骤2：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
于室温将1-苄基-N-甲基哌啶-4-胺(1.40g,6.85mmol)的四氢呋喃(2mL)溶液加至搅拌的4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯(1.06g,3.43mmol)的四氢呋喃(18mL)溶液。将反应混合物于室温搅拌72h。蒸去溶剂得到黄色固体，使其从二氯甲烷/乙醇的混合物中重结晶。(产量：0.493g,34％)。
步骤3：4-(3-氨基苯基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
于室温，惰性气氛下将钯(10％在碳上，0.061g,0.057mmol)加至搅拌的N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.481g,1.147mmol)的甲醇(50ml)悬浊液。使反应混合物于室温，氢气氛下(大气压力)搅拌40min。然后，将它通过硅藻土过滤，将滤饼以乙酸乙酯/甲醇1:1的混合物洗涤。将滤液蒸发，留下淡黄色固体。使该固体从异丙醇/二氯甲烷中重结晶。(产量：0.172g,38％)。
中间体8：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
步骤1：4-(N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在250mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑(中间体1)(5g,26.4mmol)与无水四氢呋喃(125ml)。使混合物冷却至0℃并分批加入氢化钠(60％矿物油分散液,1.269g,31.7mmol)。然后，使反应混合物升温至室温并搅拌30min。然后，将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体16)(10.97g,39.6mmol)分批加入并将反应混合物搅拌2h。使混合物冷却至0℃并用水淬灭。分离相，将有机相以乙酸乙酯稀释，以水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。使粗制油状物从异丙醇中结晶。(产量：9.56g,84％)。
步骤2：N-甲基-4-(3-硝基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃将4-(N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(4.3g,10.01mmol)溶于三氟乙酸(35mL)，将反应于室温剧烈搅拌1h。然后，减压下除去三氟乙酸并将获得的残余物溶于20mL甲醇。使溶液冷却至0℃并用2N氯化氢的***溶液(5.51mL,11.01mmol)处理。随后逐滴加入***，直到形成白色沉淀。将沉淀过滤，用***洗涤并在真空中干燥。(产量：3.637g,99％)。
步骤3：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，加入N-甲基-4-(3-硝基苯基)-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(2g,5.47mmol)与二氯乙烷(60mL)。加入N,N-二异丙基乙胺(3.82ml,21.87mmol)，接着加入3-甲氧基苯甲醛(1.332ml,10.93mmol)。使混合物于室温搅拌30min，随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(2.317g,10.93mmol)，接着加入乙酸(0.313ml,5.47mmol)。于室温搅拌5h后，加入另一份三乙酰氧基硼氢化钠(1.159g,5.47mmol)并进一步使混合物搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭，随后加入NaHCO3饱和溶液。分离相，将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，以MgSO4干燥，过滤并蒸发。用***使淡黄色油状物成粉。(产量：1.74g,71％)。
步骤4：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
于室温，惰性气氛下将钯(10％在碳上，0.314g,0.295mmol)加至N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(2.65g,5.90mmol)在乙酸乙酯(108mL)与甲醇(108mL)混合物中的溶液中。使反应混合物于室温，氢气氛下(1atm.)搅拌2h。随即，将反应通过硅藻土过滤，将滤饼以乙酸乙酯/甲醇1：1混合物洗涤。将滤液蒸发，得到淡黄色固体。使该固体从异丙醇/二氯甲烷中重结晶。(产量：1.3g,50％)。
中间体9：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
标题化合物以与中间体8类似的方式由3,4-二甲氧基苯甲醛制备。
中间物10：4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
步骤1：4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯
在惰性气氛下，在250mL圆底烧瓶中加入4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(中间体2)(1.9g,10.91mmol)与二氯甲烷(95mL)。使该悬浊液冷却至0℃并以吡啶(1.059mL,13.09mmol)逐滴处理，接着用氯甲酸苯酯(1.642mL,13.09mmol)处理。使混合物升温至室温并搅拌1h。将反应混合物以冰，接着用水淬灭。分离相，将有机层分别以水、1NHCl溶液与饱和NaCl溶液洗涤。将有机层用MgSO4干燥，过滤并蒸发。以石油醚使所得淡黄色固体成粉，过滤并在真空中干燥。(产量：2.9g,86％)。
步骤2：4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸苯酯
在100mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑-1-羧酸酯(2g,6.80mmol)与无水四氢呋喃(75mL)。将N-甲基-1-苯基哌啶-4-胺(中间体4)(2.59g,13.59mmol)加入并使溶液于室温搅拌24h，随后于回流另外加热24h。使反应混合物冷却至室温，过滤并将滤液蒸发。使固体从四氢呋喃中结晶。(产量：1.23g,44％)。
步骤3：4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
在100mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入4-(3-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(1.2g,3.07mmol)与无水二氯甲烷(50mL)。使混合物冷却至-78℃并逐滴加入三溴化硼(0.872mL,9.22mmol)。使反应于-78℃搅拌5min，随后升温至室温并搅拌4h。使反应混合物冷却至0℃，用水淬灭并搅拌15min。将沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥。使固体从二氯甲烷/异丙醇中结晶。(产量：0.984g,70％)。
中间体11：N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
标题化合物以和中间体10类似的方式由N-甲基-1-苄基哌啶-4-胺制备。
中间体12：4-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
步骤1：4-(4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-甲氧基苯基)-1H-咪唑(中间体3)(8.03g,46.1mmol)的四氢呋喃(200mL)冷却悬浊液中加入氢化钠(60％矿物油分散液,2.212g,55.3mmol)。在搅拌反应混合物约15min后，将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(中间体16)(14.03g,50.7mmol)加入并继续于室温搅拌4h。将反应加水淬灭，移至分液漏斗中并在水和二氯甲烷/异丙醇7/3的混合物之间分配。分离双相混合物，将水相进一步萃取入二氯甲烷/异丙醇7/3的混合物中。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，通过二氧化硅/硅藻土短垫过滤并浓缩。用热乙酸乙酯使残余物成粉，过滤并在真空中干燥。(产量：19g,99％)。
步骤2：4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
向4-(4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(19g,45.8mmol)的冷却部分中加入三氟乙酸(141mL,1834mmol)并使反应混合物在冷却下搅拌1h。然后，减压下除去三氟乙酸，将残余物溶于甲醇并以过量氯化氢(2M***溶液)处理。搅拌反应，直至形成浓稠白色悬浊液。减压下除去溶剂，得到粘稠油状物，使其从异丙醇中重结晶。(产量：17.52g,109％)。
步骤3：4-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
于-78℃向4-(4-甲氧基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(5g,14.25mmol)的干燥二氯甲烷(190mL)悬浊液中逐滴加入三溴化硼(5.39mL,57.0mmol)。使反应在冷却下搅拌1h，随后于室温搅拌，直至反应结束。然后，使混合物冷却至0℃，小心地以碎冰淬灭并搅拌一阵子。将获得的白色固体滤出并在真空中干燥。将所得粗混合物经柱层析(二氯甲烷/甲醇95:5，随后二氯甲烷/甲醇/25％aq.氨7:1:0.2)分离。(产量：4.91g,81％)。
中间体13：4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
标题化合物以和中间体12类似的方式由中间体2制备。
中间体14：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
标题化合物以和中间体8类似的方式由苯并[d][1,3]二氧杂戊环基-5-甲醛制备。
中间体15：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
步骤1：N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
向中间体1(1.5g,7.93mmol)的THF(39.6mL)略微混浊的溶液中加入氢化钠(0.349g,8.72mmol)。15min后，将中间体6(2.69g,9.52mmol)加入并使反应混合物于室温搅拌过夜。将所得沉淀过滤，以醚洗涤并在真空中干燥。(产量：3.43g,99％)。
步骤2：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
以氩气流吹扫N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-硝基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(2.5g,5.74mmol)在乙醇(100mL)与乙酸乙酯(100mL)中的悬浊液。于惰性气氛下将钯(10％在活性炭上，0.305g,0.287mmol)加入。使反应混合物于室温，氢气氛下搅拌4h。该悬浊液在反应期间变成溶液。然后，将反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩，使所得粗制固体从热异丙醇中重结晶，得到呈灰白色粉末的标题化合物。(产量：745mg,32％)。
中间物16：4-((氯甲酰基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
步骤1：4-(甲基氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在250mL烧瓶中，于室温，惰性气氛下加入4-氧代哌啶-1-羧酸叔丁酯(20g,100mmol)的甲醇(100mL)溶液，得到无色溶液。将甲胺(40％在水中)(38mL,441mmol)加入，接着加入钯(10％在活性炭上，1.709g,1.606mmol)。将反应烧瓶置于高压釜中，充入20bar氢气。将高压釜于50℃加热并搅拌2h。使反应混合物慢慢冷却，通过硅藻土过滤，并将溶剂蒸去。将粗产物溶于水，并以乙酸乙酯萃取含水混合物。将有机物以MgSO4干燥并浓缩，得到淡黄色油状物。(产量：16.27g,72％)。
步骤2：4-((氯甲酰基)(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
于0℃将4-(甲氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(16.27g,76mmol)与N,N-二异丙基乙胺(26.5mL,152mmol)的四氢呋喃(84mL)溶液加至光气(47.9mL,91mmol)。使反应混合物于室温，惰性气氛下搅拌3h。将反应混合物用冰淬灭，将溶液移至分液漏斗并以乙酸乙酯萃取。将有机层以MgSO4干燥并在减压下浓缩，得到粗制淡黄色固体，用庚烷使其成粉。(产量：11.22g,51％)。
中间体17：4-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑
步骤1：1-(4-(苄氧基)苯基)乙酮
向1-(4-羟基苯基)乙酮(10g,73.4mmol)的丙酮(150mL)澄清溶液中加入碳酸钾(13.20g,95mmol)，接着逐滴加入苄溴(11.42mL,95mmol)。使混合物于回流加热过夜。然后，使反应混合物冷却至室温，过滤，将滤饼以丙酮洗涤并将滤液蒸发。将所得白色固体悬浮于石油醚中，过滤并干燥，得到白色固体。(产量：16.22g,93％)。
步骤2：1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮
于0℃向1-(4-(苄氧基)苯基)乙酮(16.1g,71.2mmol)的四氢呋喃(200mL)澄清溶液中逐滴加入苯基三甲基三溴化铵(29.4g,78mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。待反应完成后，将不溶物滤出并以四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发并使黄色油状物从异丙醇中结晶。(产量：17.99g,83％)。
步骤3：4-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑
将1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮(17.99g,59.0mmol)、甲酰胺(29.1mL,731mmol)与水(2mL)的混合物于140℃加热7h。然后，将其倒入100mL水/冰中并将固体滤出。将滤液碱化直到pH＝12，移至分液漏斗并萃取入二氯甲烷/异丙醇7:3中；将有机层进一步以水洗涤，浓缩得到褐色固体。(产量：8.36g,57％)。
中间体18：(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酰氯
步骤11-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
将4-溴-3-甲氧基苯胺(3g,14.85mmol)溶于乙醇(40mL)并以碳酸钾(0.287g,2.079mmol)处理所得混合物。使反应混合物加热至回流并将1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶碘化物(7.38g,22.27mmol)于水(30mL)中的浓稠悬浊液分批加入。在回流3h后，将50mL水加至反应混合物且将该溶液以二氯甲烷萃取。将有机相以MgSO4干燥，浓缩并将粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4：1)纯化。将含有期望产物的部分浓缩，得到淡黄色油状物。(产量：2.30g,54％)。
步骤21-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
以N,N-二异丙基乙胺(5.62mL,32.2mmol)处理甲胺盐酸盐(0.653g,9.67mmol)的1,2-二氯乙烷(14mL)悬浊液。混合物变为均相。然后，将1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(2.29g,8.06mmol)加入并将反应于室温搅拌。30min后，将三乙酰氧基硼氢化钠(3.42g,16.12mmol)与乙酸(0.461mL,8.06mmol)加至反应混合物并将反应搅拌过夜。将反应用冰淬灭并将异相的混合物移至分液漏斗。将水层以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。收集有机层，以MgSO4干燥并在真空中浓缩。将粗混合物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到黄色油状物。(产量：1.736g,72％)。
步骤3(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)胺基甲酰氯
以1-(4-溴-3-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺(1.73g,5.78mmol)的二氯甲烷(12mL)溶液处理双(三氯甲基)碳酸酯(0.686g,2.313mmol)的二氯甲烷(12mL)***液。然后，将碳酸钠(1.226g,11.56mmol)分批加入(气体逸出)。使反应升温至室温并搅拌3h。在真空中除去溶剂，获得的粗产物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯4:1)纯化，得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：1.762g,84％)。
中间体19：3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺
步骤13-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈
在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(10g,44.6mmol)、甲酰胺(21.98mL,553mmol)与水(1.65mL)。使混合物于140℃加热并搅拌2h。然后，将它冷却至室温并倒入1NHCl溶液(100mL)中。将所得沉淀滤出并以1NHCl溶液洗涤。添加3NNaOH溶液将滤液的pH调至10。将所得沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥。(产量：1.95g,26％)。
步骤2：3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，加入3-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈(521.6mg,3.08mmol)、水(10mL)与二噁烷(10mL)。然后，将过硼酸钠四水合物(1309mg,8.51mmol)加入并将混合物于80℃加热48h。将第二批过硼酸钠四水合物(750mg,4.87mmol)加入并将混合物于80℃再搅拌24h。随后，使反应混合物冷却至室温并在减压下除去二噁烷。将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3混合物萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。以最少体积的甲醇溶解所得泡沫并在添加***后沉淀。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：380.7mg,59％)。
中间体20：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(0.75g,4.01mmol)(中间体19)和N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。使混合物冷却至0℃并将氢化钠(60％在矿物油中，0.192g,4.81mmol)分批加入。然后，使反应混合物升温至室温并搅拌30min。然后，将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.331g,4.81mmol)(中间体16)分批加入并使反应混合物搅拌2.5h。随后，使混合物冷却至0℃并用水淬灭。将两相分离且水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。获得的残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇1:0,9:1)纯化，得到呈无色油状物的标题产物，再用***使其成粉，得到固体。(产量：0.656g,38％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃将4-(4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.170mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，并使反应于室温剧烈搅拌1h。随后，于减压下除去三氟乙酸并将获得的残余物溶于5mL乙酸乙酯。使溶液冷却至0℃并以2N氯化氢的***溶液(0.585mL,1.17mmol)处理。将沉淀过滤，以***洗涤并在真空中干燥。(产量：380mg,89％)。
中间体21：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
以N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.96mL,5.50mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(0.5g,1.374mmol)(中间体20)的1,2-二氯乙烷(16mL)悬浮液。混合物变为均相。随后，将2-甲氧基苯甲醛(0.374g,2.75mmol)加入并使反应于室温搅拌。30min后，将三乙酰氧基硼氢化钠(0.583g,2.75mmol)加入，接着加入乙酸(0.08mL,1.374mmol)并使反应搅拌过夜。随后，将反应以碎冰淬灭并将异相的混合物移至分液漏斗。将水层以DCM：IPA7/3的混合物萃取。将有机层合并，以MgSO4干燥并在真空下浓缩。将粗混合物经柱层析(DCM至DCM：MeOH10％)纯化，随后从***中沉淀析出，得到呈灰白色粉末的中间体21(286mg,56％产量)。
实施例1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
于室温将甲磺酰氯(0.220mL,2.82mmol)加至搅拌的4-(3-氨基苯基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体7)(1g,2.57mmol)与三乙胺(0.391mL,2.82mmol)的四氢呋喃(5mL)悬浊液中。使混合物于室温搅拌过夜。于减压下除去溶剂。使残余物溶于二氯甲烷/异丙醇7:3混合物中并以水洗涤。将水层以二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物萃取。将合并的有机层以MgSO4干燥并蒸发，得到无色油状物。产物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)分离并用石油醚使其成粉而沉淀(产量：0.227g,19％)。
步骤2N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在50mL梨形烧瓶中，加入N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(420mg,0.898mmol)与乙酸乙酯(3mL)。使混合物冷却至0℃并以2NHCl的***溶液(3.37mL,6.74mmol)逐滴处理。使所得白色悬浊液于0℃搅拌10min，随后，升温至室温并搅拌2h。将沉淀过滤；滤饼以***洗涤并在真空中干燥。(产量：0.39g,86％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.77(1H,sbr),9.82(1H,s),8.34(1H,sbr),8.04(1H,s),7.72(1H,t,J＝2Hz),7.60(2H,m),7.57(1H,ddd,J＝1.0,1.5,8.0Hz),7.47(3H,m),7.36(1H,t,J＝7.8Hz),7.13(1H,ddd,J＝1.0,2.0,8.0Hz),4.26(2H,d,J＝5.2Hz),4.18(1H,br),3.40(2H,d,J＝12.0Hz),3.10(2H,mq,J＝12.3Hz),3.10(2H,mq,J＝12.0Hz),3.0(3H,s),2.93(3H,s),2.31(2h,dq,J＝3.5,13.5Hz),1.96(2H,d,J＝13.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150.4,138.9,138.4,137.7,132.7,131.4,129.8,129.7,129.4,128.8,120.8,119.3,116.5,115.3,58.7,52.2,50.2,39.8,31.5,24.7。
实施例2：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在50mL梨形烧瓶中，加入4-(3-氨基苯基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体7)(0.60g,1.540mmol)、无水二氯甲烷(20mL)与N,N-二异丙基乙胺(0.404mL,2.311mmol)。使反应混合物冷却至0℃并将氨基磺酰氯(0.214g,1.849mmol)加入。使反应混合物于0℃搅拌10min且随后升温至室温并搅拌24h。然后，将另一份的氨基磺酰氯(0.214mg,1.849mmol)加入并使反应搅拌1h。将反应混合物过滤并以二氯甲烷洗涤。将滤饼悬浮于二氯甲烷/异丙醇的500mL热混合物中，随后将溶剂蒸发至小体积。将沉淀过滤并经柱层析(二氯甲烷/甲醇,49:1,19:1,9:1,5:1)纯化。(产量：0.100g,12％)。
步骤2：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在50mL梨形烧瓶中，加入N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.213mmol)、乙酸乙酯(2mL)与甲醇(2mL)。使混合物冷却至0℃并以2NHCl的***溶液(0.80mL,1.601mmol)逐滴处理。使所得白色悬浊液于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌2h。将沉淀滤出；滤饼以***洗涤并在真空中干燥。(产量：87mg,81％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.26(1H,sbr),9.66(1H,s),8.77(1H,sbr),8.15(1H,s),7.63(3H,m),7.47(4H,m),7.33(1H,t,J＝8.0Hz),7.24(2H,br),7.09(1H,dd,J＝1.5,8.0Hz),4.26(2H,d,J＝4.8Hz),4.20(1H,sbr),3.39(2H,d,J＝11.5Hz),3.09(2H,q,J＝11.5Hz),2.96(3H,s),2.40(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150,140.1,137.7,137.4,131.4,131.2,129.8,129.4,129.3,128.8,118.9,117.8,115.4,114.3,58.7,52.3,50.2,31.6,24.7
实施例3：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在50mL梨形烧瓶中，加入4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体8)(0.420g,1.001mmol)、无水二氯甲烷(15mL)与N,N-二异丙基乙胺(0.262mL,1.502mmol)。使反应混合物冷却至0℃并将氨基磺酰氯(0.139g,1.849mmol)加入。使反应混合物于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌过夜。将反应混合物用水淬灭。分离相并将有机层以MgSO4干燥，过滤、浓缩并经柱层析(二氯甲烷/甲醇49:1,19:1,9:1)纯化。(产量：0.428g,77％)。
步骤2：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在50mL梨形烧瓶中，加入N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(428mg,0.858mmol)与乙酸乙酯(5mL)。使混合物冷却至0℃并以2NHCl的***溶液(3.22mL,6.44mmol)逐滴处理。使所得白色悬浊液于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌2h。将沉淀滤出，以***洗涤并从二氯甲烷/甲醇的热混合物中重结晶。(产量：93mg,20％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.31(1H,sbr),9.67(1H,sbr),8.80(1H,sbr),8.16(1H,s),7.63(1H,t,J＝1.9Hz),7.47(1H,tt,J＝1.2,7.8Hz),7.38-7.31(3H,m),7.24(2H,br),7.14(1H,d,J＝7.5Hz),7.10(1H,ddd,J＝1.0,2.0,8.0Hz),7.0(1H,dd,J＝3.0,8.3Hz),4.22(2H,d,J＝5.1Hz),4.20(1H,br),3.79(3H,s),3.38(2H,d,J＝11.5Hz),3.08(2H,q,J＝11.0Hz),2.97(3H,s),2.43(2H,dq,J＝3.3,12.7Hz),1.96(2H,d,J＝12.3Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159.4,149.9,140.1,137.7,137.4,131.3,131.1,129.9,129.3,123.3,118.9,117.8,116.6,115.4,115.2,114.3,58.8,55.2,52.3,50.3,31.5,24.6。
实施例4：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
将甲磺酰氯(0.085mL,1.101mmol)加至搅拌的4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体8)(420mg,1.001mmol)与三乙胺(0.153mL,1.101mmol)的四氢呋喃(15mL)溶液。使混合物于室温搅拌过夜。然后，将所得沉淀滤出并以四氢呋喃洗涤。将滤饼溶于二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物并以水洗涤。将有机层以MgSO4干燥并蒸发溶剂，得到淡黄色固体，用***使其成粉，过滤并在真空中干燥。(产量：87mg,15％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.85(1H,sbr),9.78(1H,s),8.14(1H,s),7.97(1H,s),7.74(1H,s),7.56(1H,d,J＝7.7Hz),7.74-7.19(2H,mbr),7.34(1H,t,J＝7.8Hz),7.11(1H,dd,J＝2.5,7.9Hz),7.07-6.70(2H,mbr),4.20(3H,m),3.78(3H,s),3.37(2H,m),3.07(2H,m),2.99(3H,s),2.94(3H,s),2.34(2H,m),1.96(2H,m)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159,150.6,139.9,138.4,137.3,134.1,130.9,129.5,129.2,122.9,120.1,118.2,116.3,115.9,114.7,114.4,58.5,54.8,51.9,50.2,31.2,24.5。
实施例5：N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在50mL梨形烧瓶中，加入4-(3-氨基苯基)-N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体9)(0.700g,1.557mmol)、无水四氢呋喃(25mL)与三乙胺(0.237mL,1.713mmol)。使反应混合物冷却至0℃并将氨基磺酰氯(0.133mL,1.713mmol)加入。将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后，将另一份三乙胺(0.237mL,1.713mmol)加入，接着将氨基磺酰氯(0.67mL,0.86mmol)加入并使反应搅拌3h。于真空除去溶剂；将残余物溶于二氯甲烷/异丙醇7/3的混合物并以水洗涤。将有机层以MgSO4干燥并蒸发溶剂。所得泡沫经柱层析(二氯甲烷/甲醇98:2,95:5,9:1)纯化。(产量：0.650g,75％)。
步骤2：N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在50mL梨形烧瓶中，加入N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(650mg,1.232mmol)与乙酸乙酯(10mL)。使混合物冷却至0℃并以2NHCl的***溶液(4.62mL,9.24mmol)逐滴处理。使所得黄色溶液于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌2h。将所得沉淀滤出，以***洗涤并从二氯甲烷/甲醇的热混合物中重结晶。(产量：538mg,69％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.20(1H,sbr),9.88(1H,s),8.63(1H,s),8.13(1H,s),7.72(1H,t,J＝1.8Hz),7.59(1H,ddd,J＝1.0,1.5,7.8Hz),7.41(1H,d,J＝1.9Hz),7.39(1H,t,J＝7.9Hz),7.16(1H,ddd,J＝1.0,2.2,8.1Hz),7.04(1H,dd,J＝1.8,8.2Hz),6.98(1H,d,J＝8.2Hz),4.20(1H,sbr),4.17(2H,d,J＝5.2Hz),3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.36(2H,d,J＝11.0Hz),3.05(2H,m),3.03(3H,s),2.95(3H,s),2.41(2H,dq,J＝3.5,12.5Hz),1.95(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150.2,149.5,148.6,138.9,138,137.7,132.3,129.8,123.8,121.9,120.9,119.5,116.5,115.4,114.6,111.4,58.8,55.6,55.5,52.3,50,31.5,24.7。
实施例6：3-(1-(甲基(1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基胺基磺酸酯盐酸盐
步骤1：3-(1-(甲基(1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基胺基磺酸酯
在25mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(中间体10)(200mg,0.437mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(2mL)。加入氨基磺酰氯(101mg,0.875mmol)并将该溶液在室温搅拌24h。然后，将另一份氨基磺酰氯(101mg,0.875mmol)加入并使溶液再搅拌2h。将反应混合物用水淬灭，接着加入吡啶。将所得沉淀过滤，以水洗涤并从异丙醇中重结晶。(产量：105mg,47％)。
步骤2：3-(1-(甲基(1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
在25mL梨形烧瓶中，加入3-(1-(甲基(1-苯基哌啶-4-基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(105mg,0.231mmol)与乙酸乙酯(4mL)。使混合物冷却至0℃并以2NHCl的***溶液(0.864mL,1.729mmol)逐滴处理。使白色悬浊液于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌2h。将沉淀滤出，滤饼以***洗涤并在真空中干燥。(产量：90mg,79％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):13.43(1H,br),8.70(1H,sbr),8.30(1H,s),8.10(2H,s),7.88(2H,sbr),7.85(1H,td,J＝1.0,8.0Hz),7.82(1H,t,J＝1.9Hz),7.56(2H,tbr,J＝7.0Hz,7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.47(1H,sbr),7.25(1H,ddd,J＝0.8,2.5,8.0Hz),4.47(1H,sbr),3.78(2H,sbr),3.64(2H,d,J＝10.5Hz),3.04(3H,s),2.71(2H,sbr),2.05(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150.7,150.2,143.2,137.9,137.3,133,130.2,130,123.2,121.4,121.1,118.7,116,54,51.8,31.6,25.4。
实施例7：3-(1-((1-苄基哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
在25mL梨形烧瓶中，在惰性气氛下加入N-(1-苄基哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(162mg,0.345mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(1.5mL)。将氨基磺酰氯(96mg,0.830mmol)加入并使溶液于室温搅拌24h。将另一份氨基磺酰氯(96mg,0.830mmol)加入并使溶液再搅拌2h。然后，用水淬灭反应，接着加入吡啶。用甲苯蒸发溶剂且粗制油状物经柱层析(二氯甲烷/甲醇,49:1,19:1,9:1,4:1)纯化。将带有产物的部分蒸发并从二氯甲烷/异丙醇中结晶。(产量：63mg,27％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.86(1H,s),8.23(1H,s),8.11(1H,s),8.04(2H,s),7.80(1H,d,J＝8Hz),7.76(1H,t,J＝1.5Hz),7.60(2H,m),7.47(4H,m),7.18(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),4.26(2H,s),4.18(1H,m),3.40(2H,d,J＝11.5Hz),3.09(2H,m),3.94(3H,s),2.33(2H,dq,J＝2.5,12.5Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150.9,150.7,139.4,137.9,134.9,131.4,130,129.8,129.5,128.8,122.8,120.7,118.4,115.3,58.8,52.1,50.3,31.6,24.8。
实施例8：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：N-(1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(中间体12)(1g,2.62mmol)的1,2-二氯乙烷(22.81mL)悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(1.81mL,10.49mmol)，接着加入3,5-二甲氧基苯甲醛(0.872g,5.25mmol)并使其于室温搅拌约30min。然后，将三乙酰氧基硼氢化钠(1.112g,5.25mmol)加入，接着加入乙酸(0.150mL,2.62mmol)并于室温继续搅拌18h。随后，将反应用冰淬灭，余留固体从异丙醇中重结晶。(产量：0.628g,50％)。
步骤2：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向N-(1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(153mg,0.340mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(1.4mL)的浑浊溶液中加入氨基磺酰氯(157mg,1.358mmol)并于室温搅拌反应混合物。48h后将反应混合物填至柱层析(以二氯甲烷/甲醇49:1，随后二氯甲烷/甲醇/氨(25％aq.)95:5:0.1的混合物梯度洗脱)，接着再一次柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)。(产量：108mg,61％)。
步骤3：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
向4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(104mg,0.196mmol)的乙酸乙酯(2mL)/甲醇(2mL)冷却悬浊液中逐滴加入氯化氢(2M溶于醚)(0.393mL,0.785mmol)并于0℃搅拌数小时。减压下除去溶剂，用***使残余物成粉。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：115mg,93％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.29(1H,sbr),8.64(1H,sbr),8.21(1H,sbr),8.07(2H,s),7.96(2H,d,J＝8.7Hz),7.34(2H,d,J＝8.7Hz),6.87(2H,d,J＝2.1Hz),6.55(1H,t,J＝2.1Hz),4.20(1H,br),4.17(2H,d,J＝5.1Hz),3.77(6H,s),3.38(22H,d,J＝12.0Hz),3.07(2H,q,J＝11.5Hz),2.96(3H,s),2.44(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.95(2H,d,J＝12.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):160.6,150.2,149.7,137.8,137.6,132,129.6,126.4,122.5,115.3,109.1,101,58.9,55.4,52.3,50.4,31.5,24.6。
实施例9：3-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
标题化合物以和实施例8类似的方式由中间体13制备。
外观：白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.22(1H,sbr),8.50(1H,sbr),8.21(1H,sbr),8.07(2H,sbr),7.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.78(1H,t,J＝2.0Hz),7.50(1H,t,J＝8.0Hz),7.22(1H,dd,J＝2.0,8.0Hz),6.86(2H,d,J＝2.0Hz),6.55(1H,t,J＝2.0Hz),4.20(1H,br),4.17(2H,d,J＝5.1Hz),3.77(6H,s),3.39(2H,d,J＝11.5Hz),3.07(2H,q,J＝11.0Hz),2.96(3H,s),2.43(2H,dq,J＝2.5,12.5Hz),1.95(2H,d,J＝12.2Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):160.6,150.7,150.4,138.1,137.9,133.7,132,130.1,123,121.1,118.6,115.7,109.1,101,58.9,55.4,52.2,50.4,31.5,24.7。
实施例10：3-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，加入4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(250mg,0.832mmol)与1,2-二氯乙烷(7.2mL)。将N,N-二异丙基乙胺(0.58mL,3.33mmol)加入，接着加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(257mg,1.665mmol)。使混合物于室温搅拌30min且随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(353mg,1.665mmol)，接着加入乙酸(47.6μL,0.832mmol)。72h后，将反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭。将甲醇加至溶液并将沉淀滤出。减压下除去溶剂且残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇49:1)纯化。(产量：300mg,82％)。
步骤2：3-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
在25mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(200mg,0.456mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(1.8mL)。将氨基磺酰氯(211mg,1.824mmol)加入并使溶液于室温搅拌18h。将反应混合物用水与吡啶淬灭。减压下除去溶剂且残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇1:0,49:1,9:1)纯化。(产量：156mg,63％)。
步骤3：3-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
向3-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(156mg,0.301mmol)在乙酸乙酯(3.5mL)与甲醇(3.5mL)的混合物中的冷却悬浊液中逐滴加入氯化氢(2M于***中)(0.603mL,1.206mmol)并于室温搅拌数小时。然后，减压下除去溶剂且用***使残余物成粉。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：170mg,92％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.37(1H,sbr),8.56(1H,sbr),8.23(1H,s),8.08(2H,s),7.82(1H,d,J＝8.0Hz),7.79(1H,t,J＝2.0Hz),7.67(1H,dd,J＝1.5,8.5Hz),7.51(1H,t,J＝7.9Hz),7.28(dd,J＝8.3,11.4Hz),7.23(1H,ddd,J＝1.0,2.3,8.1Hz),7.10(1H,m),4.21(1H,m),4.24(d,J＝4.9Hz),3.89(3H,s),3.39(2H,d,J＝11.0Hz),3.08(2H,q,J＝11.5Hz),2.96(3H,s),2.43(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.95(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):152.8,151.1,150.7,150.4,147.1,147.1,137.9,137.9,133.5,130.2,126.7,126.6,123.9,123.9,123.1,121.2,118.6,117,116,115.9,115.7,58.4,56.1,52.2,50.2,31.5,24.7。
实施例11：3-(1-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
标题化合物以和实施例10类似的方式由3-甲氧基苯甲醛制备。
外观：白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.28(1H,sbr),8.28(1H,s),8.13(1H,s),8.05(2H,s),7.80(1H,d,J＝8.0Hz),7.77(1H,t,J＝1.7Hz),7.48(1H,t,J＝8.0Hz),7.35(2H,m),7.20(1H,m),7.14(1H,d,J＝7.5Hz),7.0(1H,dd,J＝2.5,8.5Hz),4.22(2H,d,J＝5.2Hz),4.19(1H,sbr),3.79(3H,s),3.38(2H,m),3.07(2H,q,J＝11.5Hz),2.95(3H,s),2.41(2H,dq,J＝3.1,12.7Hz),1.95(2H,d,J＝13.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159.3,150.8,150.7,137.9,134.7,131.3,130,129.8,123.3,122.9,120.8,118.4,116.6,115.4,115.1,68.6,58.7,55.2,52.1,50.3,31.4,24.7。
实施例12：4-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯草酸盐
步骤1：N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
在50mL圆底烧瓶中，加入4-(4-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(中间体12)(500mg,1.311mmol)与1,2-二氯乙烷(11.4mL)。将N,N-二异丙基乙胺(0.916mL,5.25mmol)加入，接着加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(404mg,2.62mmol)。使混合物于室温搅拌1h并将三乙酰氧基硼氢化钠(556mg,2.62mmol)加入，接着加入乙酸(0.075mL,1.311mmol)。48h后，将反应混合物用NaHCO3饱和溶液淬灭并以二氯甲烷/甲醇9:1的混合物萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，通过二氧化硅/硅藻土短垫过滤并浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到白色固体。(产量：140mg,15％)。
步骤2：4-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
在25mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(138mg,0.315mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(1.3mL)。将氨基磺酰氯(145mg,1.259mmol)加入并使溶液于室温搅拌48h。将反应混合物用少量水与吡啶淬灭并填至层析柱顶部，随后以二氯甲烷/甲醇1:0，9:1接着以二氯甲烷/甲醇/氨(aq.25％)9:1:0.1的混合物洗脱。(产量：51.1mg,52％)。
步骤3：4-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯草酸盐
向4-(1-((1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(51.1mg,0.099mmol)在甲醇(2mL)中的冷悬浊液中加入草酸二水合物(12.45mg,0.099mmol)并于室温搅拌18h。然后，减压下除去溶剂。从异丙醇中重结晶得到白色固体(产量：40mg,60％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):8.15(1H,sbr),8.04(1H,sbr),8.0(2H,sbr),7.91(2H,d,J＝8.5Hz),7.30(2H,d,J＝8.5Hz),7.27-7.21(2H,m),6.99(1H,sbr),4.05(1H,sbr),3.97(2H,sbr),3.85(3H,s),3.23(2H,sbr),2.95(3H,s),2.73(2H,sbr),2.07(2H,sbr),1.90(2H,sbr)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):163.4,152.3,151,150.7,149.1,47.1,147,140.1,139.8,137.9,131.8,126,122.8,122.4,115.9,115.8,115.7,114.6,59.2,56,53.4,50.9,31.6,26。
实施例13：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：3-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈
在100mL圆底烧瓶中，加入3-(2-溴乙酰基)苯甲腈(10g,44.6mmol)、甲酰胺(21.98mL,553mmol)与水(1.65mL)。使混合物于140℃加热并搅拌2h。然后，使其冷却至室温并倒至1NHCl溶液(100mL)上。将所得沉淀滤出并以1NHCl溶液洗涤。添加3NNaOH溶液将滤液的pH调至10。将所得沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥。(产量：1.95g,26％)。
步骤2：3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺
在100mL圆底烧瓶中，加入3-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈(521.6mg,3.08mmol)、水(10mL)与二噁烷(10mL)。然后，将过硼酸钠四水合物(1309mg,8.51mmol)加入，使混合物于80℃加热并搅拌48h。将额外一份的过硼酸钠四水合物(750mg,4.87mmol)加入，使混合物于80℃再搅拌24h。将反应混合物冷却至室温，减压下除去二噁烷。将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。以最少体积的甲醇溶解所得泡沫并用***使其沉淀。将沉淀滤出并在真空中干燥。(产量：380.7mg,59％)。
步骤3：4-(4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在50mL圆底烧瓶中，在惰性气氛下加入3-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(0.75g,4.01mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(20mL)。使混合物冷却至0℃并将氢化钠(0.192g,4.81mmol)分批加入。然后，使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.331g,4.81mmol)分批加入并使反应混合物搅拌2.5h。使混合物冷却至0℃并用水淬灭。分离相。将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。所得残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇1:0,9:1)纯化，得到无色油状物，用***使其成粉。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：0.656g,38％)。
步骤4：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃将4-(4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(500mg,1.170mmol)溶于三氟乙酸(2mL)，使反应于室温剧烈搅拌1h。随后，减压下除去三氟乙酸并将获得的残余物溶于5mL乙酸乙酯。使溶液冷却至0℃并以2N氯化氢的***溶液(0.585mL,1.17mmol)处理。将所得沉淀过滤，以***洗涤并在真空中干燥。(产量：380mg,89％)。
步骤5：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在100mL圆底烧瓶中，加入4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(0.38g,1.044mmol)与1,2-二氯乙烷(15mL)。将N,N-二异丙基乙胺(0.73mL,4.18mmol)加入，接着加入3-甲氧基苯甲醛(0.254mL,2.089mmol)。使混合物于室温搅拌30min且随后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.443g,2.089mmol)加入，接着加入乙酸(0.06mL,1.044mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物用水淬灭。分离相且将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并蒸发。所得残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇1:0,9:1)纯化，得到无色油状物，用***使其成粉。将沉淀过滤，以***洗涤并在真空中干燥。将固体溶于乙酸乙酯，冷却至0℃并以2N氯化氢的***溶液(0.585mL,1.17mmol)处理。使反应混合物升温至室温并搅拌3h。将沉淀过滤，用***洗涤并在真空中干燥。(产量：0.156g,31％,白色粉末)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.82(1H,sbr),8.35(1H,sbr),8.17(1H,sbr),8.08(1H,sbr),8.03(1H,sbr),7.98(1H,d,J＝7.8Hz),7.76(1H,d,J＝7.7Hz),7.47(1H,t,J＝7.7Hz),7.40(1H,sbr),7.37(1h,t,J＝8.0Hz),7.29(1H,sbr),7.12(1H,d,J＝7.3Hz),7.02(1H,d,J＝8.0Hz),4.22(2H,m),4.20(1H,sbr),3.80(3H,s),3.10(2H,q,J＝11.0Hz),2.96(3H,s),2.34(2H,q,J＝12.0Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.8,159.4,151.1,140.2,137.9,134.7,133.3,131.2,129.9,128.6,127.3,126.1,123.9,123.3,116.7,115.1,114.9,58.8,55.2,52.1,50.5,31.7,24.9。
实施例14：4-(1-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：1-(4-(苄氧基)苯基)乙酮
向1-(4-羟基苯基)乙酮(10g,73.4mmol)的丙酮(150mL)澄清溶液中加入碳酸钾(13.20g,95mmol)，接着逐滴加入苄溴(11.42mL,95mmol)。使混合物于回流加热18h。使反应混合物冷却至室温，过滤，滤饼以丙酮洗涤并将滤液蒸发。将所得白色固体悬浮于石油醚中，过滤并干燥，得到白色固体。(产量：16.22g,93％)。
步骤2：1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮
于0℃向1-(4-(苄氧基)苯基)乙酮(16.1g,71.2mmol)的四氢呋喃(200mL)澄清溶液中逐滴加入苯基三甲基三溴化铵(29.4g,78mmol)的四氢呋喃(150mL)溶液。一旦反应完成，将不溶物滤出并以四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发，余留黄色油状物。使该油状物从异丙醇中结晶。(产量：17.99g,83％)。
步骤3：4-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑
将1-(4-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮(17.99g,59.0mmol)、甲酰胺(29.1mL,731mmol)与水(2mL)的搅拌混合物于140℃加热7小时。然后，将混合物倒至100mL冰水上并将固体滤出。将滤液碱化，直到pH＝12，移至分液漏斗中并以二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物萃取。将有机层再以水洗涤，浓缩，得到褐色固体。(产量：8.36g,57％)。
步骤4：4-(4-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
向4-(4-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑(1.78g,7.11mmol)的四氢呋喃(28.4mL)略微混浊的溶液中加入氢化钠(60％矿物油分散液,0.370g,9.25mmol)。搅拌15min后，将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(2.362g,8.53mmol)加入并使反应混合物于室温搅拌1h。将获得的沉淀滤出，用***洗涤并在真空中干燥。(产量：3.84g，定量)。
步骤5：4-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃将4-(4-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(3.49g,7.11mmol)溶于三氟乙酸(21.92mL,285mmol)并搅拌30min。然后，减压下除去三氟乙酸，将残余物溶于甲醇(14.23mL)，于冰/水浴中冷却，并以氯化氢(2M于***中)(7.11mL,14.23mmol)处理。于室温继续搅拌，直至形成浓稠白色悬浊液。减压下除去溶剂，使白色残余物从异丙醇中重结晶。(产量：2.9g,86％)。
步骤6：4-(4-(苄氧基)苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(4-(苄氧基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(1.5g,3.51mmol)的1,2-二氯乙烷(30.6mL)悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(2.454mL,14.05mmol)，接着加入3-甲氧基苯甲醛(0.855mL,7.03mmol)。搅拌30min后，于室温将三乙酰氧基硼氢化钠(1.489g,7.03mmol)加入，接着加入乙酸(0.201mL,3.51mmol)。使反应于室温搅拌18h。一旦反应完成，加碎冰淬灭，将混合物移至分液漏斗并在水和二氯甲烷/异丙醇7:3的混合物之间分配。分离两相且将水相再以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，通过二氧化硅/硅藻土的短垫过滤并浓缩。使残余物从异丙醇中重结晶。(产量：1.03g,49％)。
步骤7：4-(4-羟基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(4-(苄氧基)苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(780mg,1.528mmol)的二氯甲烷(12.2mL)冷悬浊液中逐滴加入HBr(33％于AcOH中)(0.251mL,1.528mmol)并于室温搅拌3h。用水淬灭反应并小心添加Na2CO3饱和水溶液中和。然后，将混合物移至分液漏斗中并以二氯甲烷/甲醇9:1的混合物萃取，直到再没有物质可被萃取到。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，残余物经柱层析使用梯度洗脱(二氯甲烷/甲醇)纯化。(产量：556.6mg,82％)。
步骤8：4-(1-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向4-(4-羟基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(250mg,0.595mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(2.4mL)澄清溶液中加入氨基磺酰氯(275mg,2.378mmol)。反应完成后，加水与吡啶的混合液使它淬灭。减压下除去溶剂且残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇1:0,49:1,9:1，随后二氯甲烷/甲醇/氨(aq.25％)7:1:0.2)纯化。(产量：232mg,74％)。
步骤9：4-(1-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
于0℃向4-(1-((1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(191mg,0.382mmol)在乙酸乙酯(5mL)与甲醇(5mL)的混合物中的悬浊液中加入HCl(2M于***中)(1.434mL,2.87mmol)。使反应混合物在冷却下搅拌4h。将所得沉淀滤出并在真空中干燥，得到灰白色固体。(产量：225mg,99％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.31(1H,sbr),8.68(1H,s),8.22(1H,s),8.07(2H,s),7.96(2H,d,J＝8.3Hz),7.35(4H,m),7.14(1H,d,J＝7.3Hz),7.0(1H,dd,J＝1.5,8.0Hz),4.23(2H,d,J＝4.8Hz),4.20(1H,br),3.80(3H,s),3.38(2H,m),3.08(2H,q,J＝11Hz),2.96(3H,s),2.43(2H,mq,J＝13.0Hz),1.95(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159.4,150.1,149.7,137.8,137.4,131.3,129.9,129.4,126.5,123.3,122.5,116.6,115.4,115.2,58.7,55.2,52.2,50.3,31.6,24.6。
实施例15：3-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：3-(1H-咪唑-4-基)酚
在100mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入4-(3-甲氧基苯基)-1H-咪唑(中间体2)(2.1358g,12.26mmol)与无水二氯甲烷(100mL)。使混合物冷却至-78℃并将三溴化硼(3.49mL,36.8mmol)逐滴加入。将反应于-78℃搅拌30min，随后升温至室温并搅拌过夜。使反应混合物冷却至0℃，以水淬灭并搅拌1h。在真空下除去二氯甲烷，将水溶液以NaHCO3饱和溶液中和。将所得沉淀过滤，以水，***洗涤并在真空中干燥。(产量：1.105g,56％)。
步骤2：4-(3-羟基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
使3-(1H-咪唑-4-基)苯酚(500mg,3.12mmol)与1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基(甲基)胺基甲酰氯(中间体6)(1147mg,4.06mmol)在吡啶(25mL)中的混合物于90℃加热3h。然后，使反应冷却至室温并移至分液漏斗，以100mL二氯甲烷稀释并以1NHCl水溶液与水洗涤。将有机层以MgSO4干燥，浓缩且用***使残余物成粉。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：417mg,33％)。
步骤3：3-(1-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
在25mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(1-苯基哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(200mg,0.437mmol)与N,N-二甲基乙酰胺(5mL)。将氨基磺酰氯(455mg,3.94mmol)加入并使溶液于室温搅拌4h。将反应混合物用水淬灭并以饱和NaHCO3水溶液中和。将所得沉淀滤出，以水、***洗涤并在真空中干燥。(产量：328mg,69％)。
步骤4：3-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯氢溴酸盐
在25mL梨形烧瓶中，于惰性气氛下加入3-(1-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(120mg,0.247mmol)与无水二氯甲烷(2mL)。使混合物冷却至-78℃并将三溴化硼(0.07mL,0.741mmol)逐滴加入。使反应于-78℃搅拌20min，随后升温至室温并搅拌5h。使反应混合物冷却至0℃，以水淬灭并搅拌30min。将沉淀过滤，以水与***洗涤并在真空中干燥。(产量：72mg,62％,白色固体)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.72(1H,sbr),10.10(1H,sbr),8.66(1H,sbr),8.29(1H,sbr),8.10(2H,sbr),7.84(1H,ddd,J＝1.0,1.5,7.5Hz),7.80(1H,t,J＝1.9Hz),7.71(2H,d,J＝8.9Hz),7.53(1H,t,J＝8.0Hz),7.24(1H,ddd,J＝0.8,2.3,8.1Hz),6.91(2H,d,J＝8.9Hz),4.47(1H,m),3.80(1H,m),3.55(2H,d,J＝11.0Hz),3.03(3H,s),2.68(2H,q,J＝13.5Hz),2.05(2H,d,J＝12.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):158.3,150.7,150.4,138,137.6,133.8,133.2,130.3,123.1,122.7,121.4,118.7,116.2,116,54.8,51.4,31.6,25.3。
实施例16：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在25mL圆底烧瓶中，加入4-(3-氨基苯基)-N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(600mg,1.540mmol)(中间体7)与水(1mL)，得到白色悬浊液。将氯化氢(0.770mL,1.540mmol)加入并使悬浊液冷却至0℃。将氰酸钾(150mg,1.849mmol)分批加入，使反应混合物升温至室温并搅拌8h。将另一份氯化氢与氰酸钾加入。6h后，将混合物过滤并以水洗涤。固体经层析(二氯甲烷/甲醇49:1,19:1,9:1)纯化。用热乙酸乙酯与二异丙基醚使产物成粉。(产量：425mg,54％)。
步骤2：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃向N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(425mg,0.983mmol)在乙酸乙酯(5mL)/甲醇(5mL)中的悬浊液中加入HCl(2M于***中)(3.68mL,7.37mmol)。使反应混合物在冷却下搅拌10min，随后于室温搅拌2h。将沉淀过滤，以***洗涤。从二氯甲烷/异丙醇的混合物中重结晶得到白色固体(300mg,55％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.33(1H,sbr),8.99(1H,sbr),8.97(1H,sbr),8.16(1H,sbr),7.91(1H,t,J＝1.7Hz),7.64(2H,m),7.45(3H,m),7.38(2H,m),7.30(1H,t,J＝8.1Hz),5.6(2H,br),4.25(2H,d,J＝5.2Hz),4.20(1H,sbr),3.39(2H,d,J＝11.3Hz),3.09(2H,q,J＝10.5Hz),2.96(3H,s),2.42(2H,dq,J＝3.3,12.8Hz),1.96(2H,d,J＝12.1Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):156.1,149.6,141.2,137.4,136.9,131.4,131.4,129.8,129.4,129.2,128.8,118.4,118,115.3,114.6,58.7,52.3,50.2,31.5,24.6。
实施例17：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
标题化合物以和实施例16类似的方式由中间体8制备。
外观：浅米色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.43(1H,sbr),8.63/1H,sbr),8.12(1H,sbr),7.88(1H,sbr),7.38(1H,t,J＝7.9Hz),7.35(1H,d,J＝7.7Hz),7.31(1H,d,J＝8.1Hz),7.23(1H,m),7.22(1H,t,J＝7.9Hz),7.10(1H,d,J＝7.4Hz),7.03(1H,d,J＝8.2Hz),5.86(2H,s),4.23(2H,d,J＝4.3Hz),4.16(1H,sbr),3.80(3H,s),3.41(2H,m),3.10(2H,m),2.93(3H,s),2.27(2H,q,J＝12.5Hz),1.97(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159.4,156,151.1,140.9,140.9,137.6,133.6,131.2,130,128.8,123.2,117.9,116.7,116.7,115.1,114.3,114.2,58.9,55.2,52.1,50.5,31.6,25。
实施例18：N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
标题化合物以和实施例16类似的方式由中间体14制备。
外观：灰白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.07(1H,sbr),8.88(1H,sbr),8.79(1H,sbr),8.10(1H,sbr),7.90(1H,sbr),7.37(2H,m),7.28(2H,m),7.03(1H,d,J＝8.2Hz),6.98(1H,d,J＝7.9Hz),6.07(2H,s),4.19(1H,br),4.16(2H,d,J＝4.8Hz),3.38(2H,d,J＝11.3Hz,3.04(2H,q,J＝11.0Hz),2.95(3H,s),2.37(2H,mq,J＝13.5Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):156.1,149.9,148.1,147.4,141.2,137.7,137.5,130.6,129.1,125.5,123.2,118.3,117.7,115.1,114.6,111.3,108.4,101.5,58.5,52.3,50,31.6,24.7。
实施例19：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯马来酸盐
将4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(200mg,0.378mmol)(实施例8，步骤2)与马来酸(43.8mg,0.378mmol)于乙酸乙酯(5mL)中回流30min。使反应混合物冷却至室温并将所得沉淀过滤，以***洗涤并干燥。(产量：228mg,94％,白色固体)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):9.29(1H,br),8.16(1H,sbr),8.05(1H,sbr),8.03(2H,sbr),7.91(2H,md,J＝8.7Hz),7.30(2H,md,J＝8.7Hz),6.64(2H,sbr),6.59(1H,s),6.05(2H,s),4.11(2H,sbr),3.77(6H,s),3.03(2H,br),2.94(3H,sbr),2.05(2H,mbr),1.97(2H,m)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.2,160.7,151,149.1,139.8,137.9,135.6,131.8,126,122.5,114.7,108.8,100.6,59.6,55.4,52.6,51.1,32,25.7。
实施例20：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺二马来酸盐
标题化合物以和实施例19类似的方式由N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例3步骤1)制备。
外观：白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):9.55(1H,s),8.14(1H,sbr),7.94(1H,sbr),7.64(1H,t,J＝1.9Hz),7.44(1H,td,J＝1.1,7.7Hz),7.41(1H,t,J＝7.9Hz),7.27(1H,t,J＝7.8Hz),7.15(2H,sbr),7.11-7.02(4H,m),6.16(4H,s),4.25(2H,sbr),4.15(1H,br),3.45(2H,m),3.13(2H,m),2.93(3H,s),2.08(2H,m),2.0(2H,m)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167,159.5,151.1,140.7,139.9,137.6,133.9,133,131.3,130.2,129.1,123.2,118.6,116.9,116.8,115,114.5,114.4,59.2,55.3,52.3,50.8,31.9,25.3。
实施例21：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺马来酸盐
标题化合物以和实施例19类似的方式于甲醇中由N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例16步骤1)制备。
外观：灰白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):8.58(1H,sbr),8.12(1H,sbr),7.89(2H,m),7.48(5H,mbr),7.35(1H,td,J＝1.2,7.6Hz),7.30(1H,dddd,J＝1.0,2.0,8.0Hz),7.22(1H,t,J＝7.8Hz),6.05(2H,s),5.86(2H,sbr),4.34-4.0(3H,2sbr),3.04(2H,br),2.93(3H,s),2.04(2H,mbr),1.97(2H,mbr)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.2,156,151.1,140.9,140.9,137.6,135.5,133.6,131,129.4,128.9,128.9,117.9,116.7,114.3,114.2,59.5,52.6,50.8,31.9,25.5。
实施例22：N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺甲磺酸盐
使N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(200mg,0.462mmol)(实施例16步骤1)与甲磺酸(44.4mg,0.462mmol)的混合物在乙酸乙酯(5mL)中回流30min。使反应混合物冷却至室温并将沉淀过滤，以醚洗涤并干燥，得到白色固体。(产量：176mg,72％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):9.42(1H,sbr),8.63(1H,s),8.25(1H,s),7.92(1H,s),7.90(1H,t,J＝1.8Hz),7.5(5H,m),7.35(1H,td,J＝1.0,7.7Hz),7.31(1H,ddd,J＝1.0,2.0,8.0Hz),7.23(1H,t,J＝7.8Hz),5.9(2H,sbr),4.30(2H,d,J＝5.0Hz),4.15(1H,sbr),3.45(2H,d,J＝11.5Hz),3.15(2H,m),2.93(3H,s),2.37(3H,s),2.12(2H,dq,J＝2.5,12.5Hz),2.0(2H,d,J＝13.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):156,150.9,141,140.4,137.6,133.1,131.3,129.7,129.7,129,128.9,117.9,116.9,114.4,114.3,59.1,52.2,50.6,39.8,31.9,25.2。
实施例23：N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺甲磺酸盐
标题化合物以和实施例22类似的方式于甲醇中由N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例3步骤2)制备。
外观：白色固体。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.55(1H,sbr),9.67(1H,sbr),8.75(1H,sbr),8.15(1H,s),7.61(1H,t,J＝1.7Hz),7.45(1H,d,J＝8.0Hz),7.37(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,t,J＝7.9Hz),7.26(1H,t,J＝1.8Hz),7.22(2H,mbr),7.11(1H,d,J＝7.8Hz),7.09(1H,ddd,J＝0.8,2.1,8.2Hz),7.03(1H,dd,J＝2.8,8.5Hz),4.24(2H,d,J＝4.9Hz),4.19(1H,br),3.79(3H,s),3.41(2H,d,J＝11.2Hz),3.11(2H,m),2.96(3H,s),2.37(3H,s),2.31(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.97(2H,d,J＝12.3Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):159.4,150,140.1,137.8,137.5,131.3,131.2,130,129.4,123.3,118.9,117.8,116.7,115.4,115.2,114.3,58.9,55.3,52.3,50.4,39.8,31.8,24.8。
实施例24：N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲基磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
氮气下，以三乙胺(0.128mL,0.925mmol)处理中间体15(250mg,0.617mmol)的无水四氢呋喃(10mL)溶液，接着将甲磺酰氯(0.072mL,0.925mmol)逐滴加入。使混合物于室温搅拌过夜。蒸发溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到灰白色固体。(产量：128mg,43％)。
步骤2：N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
向N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(120mg,0.248mmol)在干燥二氯甲烷(7.30mL)中的-78℃冷悬浊液中加入三溴化硼(0.0706mL,0.744mmol)。使反应在冷却下搅拌15min且随后于室温搅拌过夜。然后，将反应用碎冰淬灭，搅拌2h，随后移至分液漏斗；在水和二氯甲烷/异丙醇7:3之间分配，将水相再以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤并浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到灰白色固体。(产量：65mg,56％)。
步骤3：N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2M氯化氢的***溶液(0.069mL,0.138mmol)处理N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(65mg,0.138mmol)的乙酸乙酯(2mL)溶液。使反应混合物搅拌30min并过滤。将滤饼以甲醇和***洗涤并在真空中干燥，得到灰白色粉末。(产量：61mg,87％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.89(1H,sbr),10.10(1H,sbr),9.87(1H,s),8.59(1H,s),8.14(1H,s),7.73(1H,t,J＝1.8Hz),7.71(2H,d,J＝8.6Hz),7.60(1H,md,J＝7.8Hz),7.39(1H,t,J＝7.9Hz),7.16(1H,md,J＝8.0Hz),6.90(2H,d,J＝9.0Hz),4.45(1H,sbr),3.80(2H,m),3.54(2H,m),3.03(3H,s),3.02(3H,s),2.70(2H,m),2.03(2H,m)。
3CNMR(DMSO),δ(ppm):158.2,150.5,138.9,138.4,137.7,133.8,132.7,129.7,122.7,120.8,119.3,116.4,116.2,115.4,54.7,51.4,31.5,25.3。
实施例25：N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向中间体15(250mg,0.617mmol)在二氯甲烷(18mL)中的-78℃冷悬浊液中逐滴加入三溴化硼(0.176mL,1.855mmol)。使反应在冷却下搅拌15min且随后于室温搅拌过夜。然后，将反应用碎冰淬灭，搅拌2h。将混合物移至分液漏斗中；在水和二氯甲烷/异丙醇7:3之间分配，将水相再以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，通过硅藻土垫过滤并浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到灰白色固体。(产量：228mg,94％)。
步骤2N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
于0℃将氰酸钾(94mg,1.165mmol)的水溶液(1mL)逐滴加至4-(3-氨基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(228mg,0.582mmol)的乙酸(2.5mL)溶液。使反应混合物于0℃搅拌2h，接着于室温再搅拌4h。将反应混合物以50mL水稀释并移至分液漏斗。该酸性溶液以饱和NaHCO3溶液中和并以3x10mL乙酸乙酯萃取。将有机层以MgSO4干燥并浓缩。粗混合物经柱层析纯化且使所得油状物从异丙醇中结晶，得到白色固体。(产量：151mg,60％)。
步骤3N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2M氯化氢的***溶液(0.167mL,0.334mmol)处理N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(145mg,0.334mmol)在乙酸乙酯(2mL)与甲醇(2mL)中的溶液。使反应混合物搅拌30min并过滤。将滤饼以甲醇与***洗涤并在真空中干燥，得到灰白色粉末。(产量：89mg,57％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.73(1H,sbr),10.10(1H,sbr),8.77(1H,s),8061(1H,dbr),8.07(1H,s),7.91(1H,s),7.69(2H,d,J＝7.7Hz),7.38(1H,md,J＝7.6Hz),7.35(1H,md,J＝8.1Hz),7.27(1H,t,J＝8.0Hz),6.90(2H,d,J＝9.0Hz),5.92(1H,br),4.44(1H,sbr),3.76(2H,m),3.02(3H,s),2.66(2H,m),2.04(2H,m)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):158.2,156.1,150.1,141.2,137.9,137.5,133.8,130.8,129.1,122.7,118.3,117.7,116.2,115.2,114.6,54.7,51.5,31.6,25.3。
实施例26：N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺
在50mL梨形烧瓶中，加入中间体9(700mg,1.557mmol)、水(1mL)与氯化氢(0.779mL,1.557mmol)，得到浅黄色悬浊液。使悬浊液冷却至0℃并将氰酸钾(152mg,1.869mmol)分批加入。使混合物于室温搅拌过夜。将另一份氯化氢(0.779mL,1.557mmol)与氰酸钾(152mg,1.869mmol)加入并使混合物于室温搅拌24h。将反应混合物过滤，滤饼以水洗涤并经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到白色泡沫。(产量：479mg,56％)。
步骤2：N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
在50mL梨形烧瓶中，将N-(1-(3,4-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-脲基苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(479mg,0.972mmol)溶于热乙酸乙酯(10mL)。使溶液冷却至0℃并将2M氯化氢的***溶液(3.65mL,7.29mmol)逐滴加入。使悬浊液于0℃搅拌10min，随后升温至室温并搅拌2h。将反应混合物过滤，滤饼以***洗涤并从二氯甲烷/异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量：335mg,55％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.22(1H,s),8.93(2H,m),8.14(1H,s),7.90(1h,t,J＝1.8Hz),7.41(1H,d,J＝1.8Hz),7.38(1H,d,J＝1.6Hz),7.37(1H,d,J＝1.7Hz),7.30(1H,dd,J＝7.4,8.3Hz),7.05(1H,dd,J＝1.6,8.1Hz),6.99(1H,d,J＝8.3Hz),5.92(br),4.20(1H,br),4.17(2H,d,J＝5.0Hz),3.80(3H,s),3.77(3H,s),3.37(2H,d,J＝11.3Hz),3.05(2H,m),2.96(3H,s),2.41(2H,dq,J＝3.1,12.7Hz),1.95(2H,d,J＝12.5Hz)
13CNMR(DMSO),δ(ppm):156,150.1,149.5,148.6,141.1,138.3,137.5,131.1,129.1,123.8,121.9,118.2,117.5,114.9,114.6,114.5,111.4,58.8,55.6,55.5,52.3,50.1,31.5,24.7
实施例27：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯甲磺酸盐
步骤1：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向N-(1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)-4-(4-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(实施例8.步骤1)(153mg,0.340mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.4mL)中的浑浊溶液中加入氨基磺酰氯(157mg,1.358mmol)并于室温搅拌反应混合物。48h后，将混合物填柱并洗脱(硅胶H；梯度二氯甲烷/甲醇49:1，随后二氯甲烷/甲醇/氢氧化铵(25％)95:5:0.1)。重复柱层析(硅胶H；二氯甲烷/甲醇9:1)，得到标题产物。(产量：108mg,61％)。
步骤2：4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯甲磺酸盐
使4-(1-((1-(3,5-二甲氧基苄基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(200mg,0.378mmol)与甲磺酸(0.025mL,0.378mmol)于乙酸乙酯(5mL)中回流15min。使反应混合物冷却至室温，将所得沉淀过滤并以***洗涤。将沉淀在真空中干燥，得到白色固体。(产量：221mg,94％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):9.38(1H,s),8.20(1H,s),8.06(1H,s),8.03(2H,s),7.92(2H,md,J＝8.7Hz),7.30(2H,md,J＝8.7Hz),6.69(2H,d,J＝2.2Hz),6.61(1H,t,J＝2.2Hz),4.21(2H,d,J＝5.0Hz),4.16(1H,sbr),3.78(6H,s),3.45(2H,m),3.13(2H,m),2.94(3H,s),2.35(3H,s),2.14(2H,dq,J＝2.5,13.0Hz),2.0(2H,d,J＝12.8Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):160.7,150.3,149.6,137.9,137.8,131.7,129.8,126.4,122.6,115.3,109.1,101,59.2,55.4,52.4,50.8,39.8,32,25.1。
实施例284-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：4-(4-(苄氧基)苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
将中间体17(500mg,1.998mmol)在四氢呋喃(10mL)中的***液以氢化钠(60％油分散液)(88mg,2.197mmol)分批处理。使反应搅拌30min且随后将中间体6(678mg,2.397mmol)一批加入。使反应升温至室温并搅拌过夜。将反应用少量冰淬灭，移至分液漏斗并以二氯甲烷萃取含水混合物。将有机相以MgSO4干燥并浓缩。粗制油状物在硅胶柱上纯化(二氯甲烷比二氯甲烷/甲醇95:5)。从异丙醇中重结晶，得到白色固体。(产量：505mg,51％)。
步骤2：4-(4-羟基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(4-(苄氧基)苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.5g,1.007mmol)在二氯甲烷(8mL)中的冷悬浊液中逐滴加入溴化氢(33％于乙酸中)(1.243mL,7.55mmol)。使混合物于室温搅拌2h，然后，将反应用水淬灭并小心添加Na2CO3饱和水溶液中和。以二氯甲烷/异丙醇7/3萃取混合物，直到再没有物质可被萃取到。将合并的有机层以无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到白色固体。(产量：355mg,87％)。
步骤3：4-(1-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向4-(4-羟基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(350mg,0.861mmol)的N,N-二甲基乙酰胺(4mL)溶液中加入氨基磺酰氯(398mg,3.44mmol)并使反应混合物于室温搅拌过夜。将反应混合物用NaHCO3饱和水溶液淬灭，将所得沉淀过滤，以水洗涤并在真空中干燥，得到灰白色固体。(产量：401mg,96％)。
步骤4：4-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
于-78℃向4-(1-((1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(395mg,0.814mmol)在无水二氯甲烷(24mL)中的悬浊液中逐滴加入三溴化硼(0.271mL,2.86mmol)。在冷却下搅拌1h后，使反应于室温搅拌过夜。一旦反应完成，使反应混合物于碎冰/水浴中冷却并用碎冰淬灭。所得白色固体经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到白色固体。从异丙醇中重结晶得到标题化合物。(产量：122mg,32％)。
步骤5：4-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
以2M氯化氢的***溶液(0.122mL,0.244mmol)处理4-(1-((1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(115mg,0.244mmol)的乙酸乙酯(3mL)溶液。使反应混合物搅拌30min并过滤。将滤饼以甲醇与***洗涤并在真空中干燥，得到灰白色粉末。(产量：61mg,49％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.57(1H,sbr),10.09(1H,sbr),8.26(1H,s),8.10(1H,s),8.03(2H,s),7.93(2H,md,J＝8.7Hz),7.67(2H,m),7.31(2H,md,J＝8.7Hz),6.89(2H,dbr,J＝7.2Hz),4.43(1H,s),3.77(2h,m),3.55(2H,d,J＝11.5Hz),3.01(3H,s),2.63(2H,br),2.03(2H,d,J＝11.8Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):158.3,151,149.3,139.3,137.9,133.7,131.3,126.1,122.7,122.5,116.2,114.9,54.7,51.4,31.6,25.5。
实施例29：3-(1-((1-(4-溴-3-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：1-(3-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮
在500mL圆底烧瓶中，于0℃、惰性气氛下加入1-(3-(苄氧基)苯基)乙酮(16.62g,73.5mmol)的四氢呋喃(160mL)溶液，得到无色溶液。将苯基三甲基三溴化铵(30.4g,81mmol)的四氢呋喃(160mL)溶液逐滴加至上述溶液中。使所得橙色悬浊液升温至室温并搅拌6h。随后将不溶物滤出，滤饼以四氢呋喃洗涤。将滤液蒸发，使橙色油状物从异丙醇中结晶，得到呈灰白色晶体的标题产物。(产量：19.26g,86％)。
步骤2：4-(3-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑
将1-(3-(苄氧基)苯基)-2-溴乙酮(19.26g,63.1mmol)悬浮于甲酰胺(31.1mL,783mmol)与水(2.2mL)中。使异相混合物于140℃加热6h。然后，使反应冷却至室温并用水淬灭。滤出褐色固体沉淀且将滤液以20％NaOH水溶液碱化至pH＝12。将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。将有机相以MgSO4干燥并浓缩。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到淡橙色固体。(产量：8.654g,55％)。
步骤3：4-(3-(苄氧基)苯基)-N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
将4-(3-(苄氧基)苯基)-1H-咪唑(1g,4.00mmol)在四氢呋喃(15mL)中的***液以氢化钠(60％油分散液)(0.208g,5.19mmol)处理并搅拌30min。然后，将中间体18(1.589g,4.39mmol)一批加入，使反应升温至室温并搅拌过夜。然后，将反应移至分液漏斗中，以100mL二氯甲烷稀释且将有机层以1NHCl水溶液与水洗涤。将有机相以MgSO4干燥，浓缩且使残余物从热异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量：1.203g,52％)。
步骤4：N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐
向4-(3-(苄氧基)苯基)-N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(0.5g,0.869mmol)在二氯甲烷(7mL)中的冷悬浊液中逐滴加入溴化氢(33％于乙酸中)(1.072mL,6.52mmol)。使反应于室温搅拌，直到反应完成。然后，将所得沉淀滤出，以二氯甲烷洗涤并在真空中干燥，得到呈白色固体的标题产物。(产量：0.503g,102％)。
步骤5：3-(1-((1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向N-(1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺氢溴酸盐(496mg,0.876mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(4.735mL)中的溶液中加入氨基磺酰氯(304mg,2.63mmol)并使反应混合物于室温搅拌过夜。然后，将反应混合物以NaHCO3饱和水溶液淬灭，将获得的沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥，得到灰白色固体。(产量：217mg,44％)。
步骤6：3-(1-((1-(4-溴-3-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
于-78℃向3-(1-((1-(4-溴-3-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(210mg,0.372mmol)在干燥二氯甲烷(11mL)中的悬浊液中逐滴加入三溴化硼(0.106mL,1.117mmol)。使反应在冷却下搅拌1h且随后于室温搅拌过夜。一旦反应完成，以碎冰淬灭。获得的白色固体经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，从异丙醇中结晶得到白色固体。(产量：75mg,37％)。
步骤7：3-(1-((1-(4-溴-3-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.064mL,0.127mmol)处理3-(1-((1-(4-溴-3-羟基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(70mg,0.127mmol)在甲醇(1mL)与乙酸乙酯(1mL)中的溶液。使反应混合物搅拌30min并过滤。将滤饼以甲醇与***洗涤并在真空中干燥，得到灰白色粉末。(产量：37mg,50％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.67(1H,br),8.52(1H,s),8.23(1H,s),8.07(2H,s),7.83(1H,md,J＝7.8Hz),7.79(1H,t,J＝1.4Hz),7.51(1H,t,J＝8.0Hz),7.51(1H,br),7.22(1H,ddd,J＝0.9,2.4,8.1Hz),7.13(1H,br),6.88(1H,br),4.29(1H,br),3.64(2H,m),3.34(2H,m),3.0(3H,s),2.36(2H,br),1.95(2H,d,J＝11.2Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):154.8,150.7,150.3,137.9,137.8,133.6,133.4,130.2,123.1,121.2,118.7,115.8,111.4,55.2,52.7,31.5,26。
实施例30：3-(1-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
步骤1：N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(3-羟基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺(中间体13)(250mg,0.832mmol)在1,2-二氯乙烷(7.24mL)中的搅拌悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.581mL,3.33mmol)，接着加入苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-甲醛(250mg,1.665mmol)并使反应于室温搅拌30min。随后将三乙酰氧基硼氢化钠(353mg,1.665mmol)与乙酸(0.047mL,0.583mmol)加入并于室温继续搅拌。反应完成后，加碎冰淬灭并收集获得的白色固体，从异丙醇中重结晶得到标题产物。(产量：0.208g,55％)。
步骤2：3-(1-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯
向N-(1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)-4-(3-羟基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(208mg,0.479mmol)在N,N-二甲基乙酰胺(1.9mL)中的浑浊溶液中加入氨基磺酰氯(221mg,1.915mmol)并使反应混合物于室温搅拌。搅拌48h后，反应混合物经柱层析(硅胶H；梯度二氯甲烷/甲醇9:1)，得到标题产物。(产量：102mg,37％)。
步骤3：3-(1-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐
向3-(1-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯(102mg,0.199mmol)在乙酸乙酯(2.5mL)与甲醇(2.5mL)混合物中的澄清***液中逐滴加入HCl溶液(2M于***中)(0.397mL,0.794mmol)。使反应在冷却下搅拌数小时且随后于减压下除去溶剂。使残余物从异丙醇与***的混合物中重结晶，得到3-(1-((1-(苯并[d][1,3]二氧杂戊环-5-基甲基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰基)-1H-咪唑-4-基)苯基氨基磺酸酯盐酸盐(产量：105mg,87％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.09(1H,s),8.51(1H,s),8.21(1H,s),8.07(2H,s),7.82(1H,d,J＝7.9Hz),7.78(1H,t,J＝2.0Hz),7.50(1H,t,J＝7.9Hz),7.28(1H,s),7.22(1H,dd,J＝2.4,8.4Hz),7.04(1H,dd,J＝1.0,8.0Hz),6.98(1H,d,J＝8.0Hz),6.07(2H,s),4.20(1H,br),4.16(2H,d,J＝5.0Hz),3.38(2H,md),3.04(2H,mq),2.95(3H,s),2.37(2H,mq),1.95(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):150.7,150.4,148.1,147.4,138.1,137.9,133.7,130.2,125.5,123.2,123,121.1,118.6,115.7,111.3,108.4,101.5,58.5,52.2,50,31.6,24.8。
实施例31：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向中间体20(0.4g,1.099mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.768mL,4.40mmol)，接着加入4-氟-3-甲氧基苯甲醛(0.339g,2.199mmol)。使反应于惰性气氛下搅拌15min且随后加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.466g,2.199mmol)与乙酸(0.065mL,1.099mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后用水淬灭。分离相且将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物从异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量258mg,50％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.107mL,0.215mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.215mmol)的甲醇(2mL)溶液。将反应混合物搅拌30min并随后过滤。将滤饼以***洗涤并在真空中干燥，得到呈白色粉末4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(100mg,0.199mmol,93％产量)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.40(1H,s),8.72(1H,s),8.42(1H,t,J＝1.7Hz),8.29(1H,s),8.08(1H,s),8.03(1H,td,J＝1.3,8.0Hz),7.82(1H,td,J＝1.0,7.8Hz),7.67(1H,dd,J＝1.7,8.4Hz),7.52(1H,t,J＝7.8Hz),7.47(1H,s),7.28(1H,dd,J＝8.3,11.5Hz),7.11(1H,m),4.22(1H,m),4.24(1H,d,J＝5.0),3.89(3H,s),3.39(2H,md),3.08(2H,mq,J＝11.7Hz),2.98(3H,s),2.44(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,152.8,151.1,150.1,147.1,147.1,137.8,137.6,134.8,131,128.8,127.7,126.9,126.7,126.6,124.4,123.9,123.9,116.9,116,115.9,115.7,58.4,56.1,52.2,50.2,31.5,24.7。
实施例32：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向中间体20(0.3g,0.723mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.50mL,2.89mmol)，接着加入2-氟-5-甲氧基苯甲醛(0.339g,2.199mmol)。使反应于惰性气氛下搅拌15min且随后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.466g,2.199mmol)与乙酸(0.065mL,1.099mmol)加入。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后用水淬灭。分离相且将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并蒸发。将所得残余物从异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量224mg,44％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.107mL,0.215mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-氟-5-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.215mmol)的甲醇(2mL)溶液。将反应混合物搅拌30min并随后过滤。将滤饼以***洗涤并在真空中干燥，得到呈白色粉末的标题化合物。(产量：93mg,86％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.34(1H,s),8.70(1H,s),8.42(1H,s),8.28(1H,s),8.08(1H,s),8.03(1H,td,J＝1.4,7.8Hz),7.82(1H,td,J＝1.3,7.7Hz),7.52(1H,t,J＝7.6Hz),7.50(1H,m),7.47(1H,s),7.24(1H,t,J＝9.1Hz),7.05(1H,dt,J＝3.5,9.1Hz),4.28(2H,d,J＝4.4Hz),4.25(1H,sbr),3.79(3H,s),3.44(2H,d,J＝11.0Hz),3.20(2H,q,J＝11.3Hz),2.97(3H,s),2.42(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.97(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,156.1,155.4,154.5,150.1,137.8,137.7,134.8,131.1,128.8,127.7,126.9,124.4,118,117.5,117.4,117.3,117.2,116.5,116.4,115.7,55.8,52,51.8,50.2,31.7,24.7。
实施例33：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向中间体20(0.3g,0.825mmol)的1,2-二氯乙烷(10mL)悬浊液中加入N,N-二异丙基乙胺(0.58mL,3.30mmol)，接着加入4-甲氧基苯甲醛(0.225g,1.649mmol)。使反应于惰性气氛下搅拌15min且随后将三乙酰氧基硼氢化钠(0.350g,1.649mmol)与乙酸(0.049mL,0.825mmol)加入。将反应混合物在室温搅拌过夜，随后用水淬灭。分离相且将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥，过滤并蒸发。使所得残余物从异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量164mg,44％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.134mL,0.268mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.223mmol)的甲醇(2mL)溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以***洗涤并在真空中干燥，得到呈白色粉末的标题化合物。(产量：95mg,88％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.53(1H,s),8.36(1H,t,J＝1.7Hz),8.35(1H,s),8.15(1H,s),8.04(1H,s),7.99(1H,ddd,J＝1.2,1.6,7.8Hz),7.78(1H,ddd,J＝1.1,1.6,7.7Hz),7.50(2H,md,J＝8.7Hz),7.49(1H,t,J＝7.7Hz),7.43(1H,s),7.02(2H,md,J＝8.7Hz),4.19(2H,d,J＝5.0Hz),4.16(1H,sbr),3.78(3H,s),3.39(2H,d,J＝13.0Hz),3.06(2H,q,J＝11.5Hz),2.95(3H,s),2.28(2H,dq,J＝3.3,12.8Hz),1.97(2H,d,J＝13.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,160,150.1,137.8,137.7,134.8,132.9,131,128.8,127.7,126.9,124.4,121.6,115.6,114.1,58.2,55.2,49.9,31.6,24.7。
实施例34：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-酮
在250mL圆底烧瓶中，将2-甲氧基苯胺(3g,24.36mmol)、碳酸钾(0.471g,3.41mmol)置于乙醇(80mL)中。使混合物于回流加热并在1h的时间中将1-苄基-1-甲基-4-氧代哌啶碘化物(12.10g,36.5mmol)在水(65mL)中的悬浊液加入。使反应混合物于回流搅拌3h。然后，将它用水(50mL)淬灭并以二氯甲烷萃取溶液。将有机相以MgSO4干燥，过滤并蒸发。粗混合物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯，4:1)纯化，使获得的产物从石油醚中重结晶。(产量：4.39g,88％)。
步骤2：1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺
在250mL玻璃烧瓶中，于惰性气氛下加入甲胺(8.08mL,94mmol)。将钯(10％在活性炭上，0.363g,0.341mmol)加入，接着加入1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-酮(4.38g,21.34mmol)的甲醇(15mL)溶液。将反应烧瓶置于高压釜中，充入20atm氢气。使高压釜于50℃加热并搅拌2h。反应混合物通过硅藻土过滤并去除溶剂，获得淡米色固体。(产量：2.598g,55％)。
步骤3：(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰氯
以1-(2-甲氧基苯基)-N-甲基哌啶-4-胺(2.59g,11.76mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液处理双(三氯甲基)碳酸酯(1.395g,4.70mmol)的二氯甲烷(20mL)***液(0℃)。然后，将碳酸钠(2.492g,23.51mmol)分批加入。使反应混合物升温至室温并搅拌过夜。然后，用水淬灭，将有机相以MgSO4干燥并于减压下除去溶剂。用石油醚使获得的固体成粉，过滤并干燥。(产量：2.67g,80％)。
步骤4：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
将中间体19(400mg,2.137mmol)的DMF(13.35mL)***液以氢化钠(60％油分散液)(103mg,2.56mmol)处理并搅拌30min。然后，将(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)(甲基)氨基甲酰氯(604mg,2.137mmol)一批加入，使反应加热至室温并搅拌过夜。然后，将反应移至分液漏斗，以二氯甲烷与异丙醇的混合物萃取，随后分别以1NHCl水溶液与水洗涤。将有机相以MgSO4干燥，浓缩且使残余物从热的异丙醇中结晶，得到灰白色固体。(产量：0.542g,58％)。
步骤5：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.138mL,0.277mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.231mmol)在甲醇(1mL)与乙酸乙酯(1mL)混合物中的溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以***洗涤并在真空中干燥，得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：0.110g，定量)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.11(1H,br),8.81(1H,s),8.46(1H,s),8.37(1H,s),8.11(1H,s),8.06(1H,td,J＝1.3,7.8Hz),7.84(1H,br),7.84(1H,dt,J＝1.3,7.8Hz),7.54(1H,t,J＝7.8Hz),7.48(1H,s),7.46(1H,br),7.29(1H,d,J＝7.9Hz),7.11(1H,t,J＝7.5Hz),4.39(1H,sbr),3.95(3H,s),3.82(2H,br),3.63(2H,d,J＝11.1Hz),3.07(3H,s),2.66(2H,br),2.03(2H,d,J＝11.8Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,151.9,150.1,137.8,137.5,134.8,130.8,128.9,127.7,127,124.4,122,121.2,115.8,113.7,56.4,52.6,52,31.8,25.4。
实施例35：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
将中间体19(500mg,2.67mmol)的DMF(15mL)***液以氢化钠(60％油分散液)(121mg,3.28mmol)处理并搅拌30min。然后，将中间体6(906mg,3.21mmol)一批加入，使反应加热至室温并搅拌过夜。然后，将反应移至分液漏斗，以二氯甲烷与异丙醇的混合物萃取，随后分别以1NHCl水溶液与水洗涤。将有机相以MgSO4干燥，浓缩并对残余物进行色谱分离(二氯甲烷/甲醇10:1)，接着用***使其成粉，得到灰白色固体。(产量：0.148g,13％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
于-78℃向4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(140mg,0.323mmol)的干燥二氯甲烷(9.23mL)悬浊液中加入三溴化硼(0.092mL,0.969mmol)。使反应在冷却下搅拌15min且随后于室温搅拌过夜。然后，将反应以碎冰淬灭，以NaHCO3饱和水溶液中和并搅拌1h。将所得沉淀滤出，以水洗涤并在真空中干燥，得到灰白色固体。(产量：89mg,66％)。
步骤3：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.106mL,0.212mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(4-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(89mg,0212mmol)在甲醇(1mL)与乙酸乙酯(1mL)混合物中的溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以甲醇与***洗涤且随后在真空中干燥，得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：0.081g,84％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):12.94(1H,s),10.12(1H,sbr),8.72(1H,sbr),8.42(1H,s),8.31(1H,s),8.08(1H,s),8.04(1H,md,J＝7.9Hz),7.83(1H,md,J＝7.9Hz),7.71(2H,md,J＝8.7Hz),7.53(1H,t,J＝7.7Hz),7.47(1H,s),6.91(2H,md,J＝8.7Hz),4.47(1H,sbr),3.54(2H,d,J＝11.2Hz),3.04(3H,s),2.71(2H,dq,J＝12.5Hz),2.04(2H,d,J＝12.3Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,158.2,150.3,137.9,137.9,137.9,134.8,133.8,131.2,128.8,127.7,126.9,124.4,122.7,116.2,115.7,54.7,51.5,31.7,25.3。
实施例36：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(180mg,0.402mmol)(中间体21)在干燥DCM(6mL)中的-78℃冷悬浊液中加入三氯化铝(54mg,0.402mmol)，接着加入乙硫醇(25mg,0.402mmol)。使反应在冷却下搅拌15分钟且随后于室温搅拌过夜。然后，将反应以碎冰淬灭，以NaHCO3饱和水溶液中和并搅拌1h。将所得沉淀过滤，以水洗涤并经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化。从异丙醇中结晶得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：128mg,73％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.14mL,0.277mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.231mmol)的甲醇(2mL)溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以***洗涤且随后在真空中干燥，得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：103mg,95％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.45(1H,sbr),10.27(1H,s),8.63(1H,s),8.41(1H,t,J＝1.5Hz),8.26(1H,s),8.07(1H,s),8.02(1H,ddd,J＝1.1,1.7,7.7Hz),7.81(1H,ddd,J＝1.1,1.6,7.7Hz),7.55-7.49(2H,m),7.46(1H,s),7.27(1H,m),6.99(1H,dd,J＝1.0,8.1Hz),6.87(1H,dt,J＝1.1,7.5Hz),4.23(1H,mbr),4.18(2H,d,J＝4.8Hz),3.44(2H,d,J＝11.5Hz),3.16(2H,m),2.96(3H,s),2.34(2H,dq,J＝3.5,12.5Hz),1.95(2H,d,J＝12.3Hz),
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,156.7,150.3,138.1,137.8,134.8,133.4,131.4,131.1,128.8,127.6,126.8,124.3,119.2,115.9,115.7,115.6,53.5,52.1,50.3,31.7,24.8。
实施例37：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺
向4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(150mg,0.346mmol)(实施例34中步骤4)在干燥二氯甲烷(3mL)中的-78℃冷悬浊液中加入三氯化铝(231mg,1.730mmol)，接着加入乙硫醇(0.05mL,0.692mmol)。使反应在冷却下搅拌15分钟且随后于室温搅拌过夜。然后，将反应以碎冰淬灭，以NaHCO3饱和水溶液中和并搅拌1h。将所得沉淀过滤，以水洗涤并经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化。从异丙醇中结晶得到呈灰白色固体的标题化合物。(产量：77mg,53％)。
步骤2：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.11mL,0.220mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-羟基苯基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(77mg,0.184mmol)的甲醇(1mL)溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以***洗涤且随后在真空中干燥，得到呈白色固体的标题产物。(产量：82mg,99％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):11.64(1H,br),11.39(1H,sbr),8.59(1H,s),8.42(1H,t,J＝1.5Hz),8.27(1H,s),8.08(1H,s),8.03(1H,ddd,J＝1.0,1.5,7.6Hz),7.82(1H,ddd,J＝1.0,1.5,7.7Hz),7.77(1H,sbr),7.52(1H,t,J＝7.5Hz),7.46(1H,s),7.33(1H,t,J＝7.5Hz),7.15(1H,d,J＝8.1Hz),6.97(1H,t,J＝7.8Hz),4.40(1H,sbr),3.89(2H,m),3.64(2H,m),3.05(3H,s),2.62(2H,m),2.06(2H,d,J＝12.4Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.7,150.5,150.2,138.5,137.9,134.8,131.8,130.6,128.8,127.6,126.7,124.3,122.1,119.8,117.4,115.5,52.7,51.9,31.8,25.4。
实施例38：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
以2MHCl的***溶液(0.13mL,0.268mmol)处理4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(2-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺(100mg,0.223mmol)(中间体21)的甲醇(2mL)溶液。使反应混合物搅拌30min且随后过滤。将滤饼以***洗涤且随后在真空中干燥，得到呈灰白色固体的标题产物。(产量：113mg,94％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.71(1H,s),8.65(1H,sbr),8.42(1H,s),8.27(1H,s),8.08(1H,sbr),8.03(1H,td,J＝1.2,7.8Hz),7.82(1H,td,J＝1.1,7.8Hz),7.62(1H,dd,J＝1.5,7.5Hz),7.52(1H,t,J＝7.7Hz),7.49-7.42(2H,m),7.12(1H,d,J＝8.5Hz),7.03(1H,dt,J＝0.8,7.5Hz),4.22(1H,sbr),4.21(2H,d,J＝4.8Hz),3.85(3H,s),3.42(2H,d,J＝11.5Hz),3.14(2H,m),2.96(3H,s),2.39(2H,dq,J＝3.0,12.5Hz),1.94(2H,d,J＝12.0Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,158.1,150.2,138,137.8,134.8,133.4,131.5,131.3,128.8,127.6,126.8,124.3,120.5,117.5,115.6,111.5,55.8,53.2,52.1,50.4,31.6,24.8。
实施例39：4-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
步骤1：4-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈
以水(0.9mL,19.19mmol)处理4-(2-溴乙酰基)苯甲腈(4.3g,19.19mmol)的甲酰胺(9.53mL,240mmol)悬浊液并将所得混合物于140℃加热并剧烈搅拌3小时。然后，使反应混合物冷却至室温并以40mL水稀释。将获得的悬浊液以2NHCl酸化，直到pH＝3，将形成的沉淀滤出。将母液以1NNaOH溶液碱化，直到pH＝12，使形成的悬浊液冷却至0℃。将沉淀过滤，从乙酸乙酯中重结晶，得到淡黄色固体。(产量：2.234g,69％)
步骤2：4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺
使4-(1H-咪唑-4-基)苯甲腈(2g,11.82mmol)与碳酸钾(0.327g,2.364mmol)在水(10mL)中的混合物于微波炉中(P＝100W；T＝150℃)加热1h30m。然后，以40mL水稀释反应混合物并以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取。将有机物以MgSO4干燥并在真空中除去溶剂。所得粗物质经柱层析纯化且使产物从石油醚中沉淀，得到淡橙色固体。(产量：1.01g,46％)。
步骤3：4-(4-(4-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
在100mL圆底烧瓶中，于惰性气氛下加入4-(1H-咪唑-4-基)苯甲酰胺(1g,5.34mmol)与N,N-二甲基甲酰胺(27mL)。使混合物冷却至0℃并将氢化钠(0.256g,6.41mmol)分批加入。然后，使反应混合物升温至室温并搅拌30分钟。将4-(氯甲酰基(甲基)氨基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.774g,6.41mmol)分批加入并使反应混合物搅拌2.5小时。使混合物冷却至0℃并用水淬灭。分离相。将水相以二氯甲烷/异丙醇7:3萃取数次。将合并的有机层以MgSO4干燥并浓缩。所得残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇9:1)纯化，得到无色油状物，用***使其成粉。将沉淀过滤并在真空中干燥。(产量：1.59g,70％)。
步骤4：4-(3-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
于0℃将4-(4-(4-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.59g,3.72mmol)溶于三氟乙酸(8mL)，使反应加热至室温。使反应于室温剧烈搅拌1小时。减压下除去三氟乙酸并将获得的残余物溶于5mL乙酸乙酯。使溶液冷却至0℃并以2N氯化氢的***溶液(1.86mL,3.72mmol)处理。将沉淀过滤，以***洗涤并在真空中干燥。(产量：1.174g,87％)。
步骤5：4-(4-氨基甲酰基苯基)-N-(1-(3-甲氧基苄基)哌啶-4-基)-N-甲基-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐
将4-(4-氨基甲酰基苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)-1H-咪唑-1-甲酰胺盐酸盐(500mg,1.374mmol)的1,2-二氯乙烷(19.6mL)悬浊液以N,N-二异丙基乙胺(0.960mL,5.50mmol)处理。随后将3-甲氧基苯甲醛(0.168mL,1.374mmol)加入并使反应于室温搅拌。30分钟后，将三乙酰氧基硼氢化钠(583mg,2.75mmol)与乙酸(0.079mL,1.374mmol)加入并使反应搅拌过夜。反应用冰淬灭并将异相混合物移至分液漏斗。将水层以二氯甲烷/异丙醇7/3萃取。将有机层以MgSO4干燥，过滤并在真空中蒸发。粗混合物经柱层析(二氯甲烷/异丙醇9:1)纯化，得到灰白色固体。将该固体溶于甲醇(1mL)并以2NHCl的***溶液(0.05mL)处理。将所得沉淀过滤，以***洗涤并在真空中干燥，得到白色固体。(产量：33mg,5％)。
1HNMR(DMSO),δ(ppm):10.73(1H,s),8.17(1H,s),8.13(1H,s),7.97(1H,s),7.95-7.87(4H,m),7.37(1H,t,J＝8.0Hz),7.34(1H,s),7.27(1H,s),7.11(1H,d,J＝7.1Hz),7.02(1H,d,J＝7.9Hz),4.23(2H,sbr),4.18(1H,sbr),3.79(3H,s),3.38(2H,m),3.09(2H,m),2.95(3H,s),2.32(2H,q,J＝12.0Hz),1.96(2H,d,J＝12.5Hz)。
13CNMR(DMSO),δ(ppm):167.6,159.4,151,140,138,136,132.6,131.2,129.9,127.9,124.3,123.3,116.7,115.6,115.1,58.8,55.2,52.2,50.4,31.5,24.9。
2.本发明化合物的生物效力
FAAH活性测定的体外/离体操作方案
为评估测试化合物在抑制FAAH活性时的选择性，向雄性NMRI小鼠以1mg/kg化合物滴注给药并于处理8h后被牺牲。将肝与脑部分取出并加工，以供酶活性测定。
FAAH活性经液体闪烁计数法以花生四烯酸酰胺底物(AEA，以3H标记在分子的乙醇胺部分上)水解所形成的3H-乙醇胺的量测量。由相对于对照物并在减去空白后计算剩余酶活性的百分比。因此，测试化合物的低值指示为强抑制剂。数值100指示没有发生可测到的抑制。
1.动物处理
雄性NMRI小鼠(体重范围：25-35g)获自HarlanLaboratories(Barcelona,西班牙)。每笼10只动物饲养在受控制的环境条件下(12hr光[8am]/12hr暗[8pm]循环；室温22±1℃)。允许随意摄取食物和自来水。实验前，让动物对动物设施适应至少一周。实验都在白天进行。
在给药化合物前，使动物禁食过夜。以克他命(150mg/kg)+美托咪定(medetomidine)(1mg/kg)+布托啡诺(1mg/kg)的混合物进行腹膜内(ip)麻醉后，将化合物(1mg/kg)使用Certo导管经气管内滴注(2mL/kg，溶于超纯水(milliQwater))给药。给药后，将阿替美唑(atipamezole)(1mg/kg)给予动物，以逆转麻醉所引致的镇静和镇痛效应。
牺牲前十五分钟，用戊巴比妥60mg/kg经腹膜内给药将动物麻醉。将脑(无小脑)与肝碎片收集到含有膜缓冲液(3mMMgCl2,1mMEDTA,50mMTrisHCl,pH7.4)的塑料小瓶中。将玻璃珠(2.5mmBioSpecProducts,Bartlesville,OK,USA)加至含有脑与肝组织的小瓶。将组织储存于-20℃直至分析。
2.FAAH活性测定
2.1.试剂与溶液
花生四烯酸酰胺[乙醇胺-1-3H-]得自AmericanRadiochemicals–比活性为60Ci/mmol。所有其它试剂皆得自Sigma-Aldrich。OptiphaseSupermix得自PerkinElmer。
2.2组织制备
将脑与肝组织解冻并在10倍体积的膜缓冲液(3mMMgCl2,1mMEDTA,50mMTrisHCl,pH7.4)中以匀浆机Precellys24双重组织匀浆机(DualTissueHomogenizer)(BertinTechnologies)匀浆2个5秒周期(5000rpm)。
以BioRad蛋白质定量法(BioRadProteinAssay)(BioRad)使用BSA标准曲线(50-250μg/mL)测定组织匀浆物中总蛋白质。于试验缓冲液中(1mMEDTA,10mMTrisHCl,pH7.6)将组织匀浆物稀释至用于酶测定的适当浓度。
2.3.酶试验
在试验缓冲液(1mMEDTA,10mMTrispH7.6)中，反应混合物(总体积200μL)含有2μMAEA(2μMAEA+5nM3H-AEA)、0.1％无脂肪酸BSA、15μg(脑)或5μg(肝)蛋白质。
测试化合物以1mg/kg蛋白质的水平使用。在蛋白质样品于37℃预培育15分钟后，加入底物溶液(冷AEA+放射性标记AEA+BSA)开始反应。反应对脑与肝组织进行12分钟。添加400μL氯仿:甲醇(1:1,v/v)溶液终止反应。将反应样品涡旋两次，置于冰上5分钟且随后于微量离心机内离心7分钟，7000rpm。将200μL所得上清液加至事先分配于24孔板中的800μLOptiphaseSupermix闪烁混合液。
每分钟计数(cpm)于MicrobetaTriLux闪烁计数器中测定。在每个试验中制备空白样品(无蛋白质)。
3.CYPs代谢稳定性试验
测试化合物的稳定性在有和无NADPH存在下的HLM(人肝微粒体)中进行。
稳定性使用含有1mg/mL总蛋白质、MgCl25mM与50mM磷酸钾缓冲液的培育混合物(100μl总体积)进行测量。将样品在有和无NADPH1mM的存在下培育。将反应预培育5min并以欲测试化合物(浓度5μM)启始反应。将样品于37℃振荡水浴中培育60min。加入100μl乙腈停止反应。随后将样品离心，过滤并将上清液注射至HLPC-MSD。将测试化合物溶于DMSO，DMSO在反应中的最终浓度低于0.5％(v/v)。于T0时，在添加化合物之前加入乙腈。所有实验均一式两份样品进行。
4.溶解度试验
将过量测试化合物加至1mL纯水(pH＝5.6-5.8)中，接着将混合物于室温搅拌2h以制备饱和溶液。然后，将不溶物过滤移除，在滤液中的测试化合物的量经HPLC使用校准曲线来定量。
结果
表1
下表显示化合物在脑与肝样品中的FAAH活性：
*这些化合物以0.1mg/kg测试，而非像其余化合物以1mg/kg测试。
从上表可看出，这些化合物具有外周选择性，即相较于中枢神经***组织，其在外周组织较大程度地抑制FAAH。这些化合物亦相对地强效。
表2
下表显示化合物的代谢稳定性：
上表显示这些化合物中有许多被CYP酶代谢。例如，化合物可被代谢成无活性化合物，可帮助确保该化合物外周选择性。进一步地，化合物可被代谢成更具外周选择性的替代形式。
表3
下表显示所选化合物的水溶性：
上表显示这些化合物相对地可溶于水。例如，大部分的化合物具有大于10mg/mL的溶解度。大多数的化合物具有大于14mg/mL的溶解度。介于10mg/mL与33mg/mL之间的溶解度被美国药典定义为微溶。然而，在本申请中，这种溶解度就相关适应症(例如治疗眼部病况)而言是足够的，因为还需要考虑其它因素，例如化合物的效力。例如，具有相对高的水溶性可降低FAAH抑制方面的化合物效力。

Claims (31)

1.一种具有式I的化合物：
其中：
R1选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与C1-4烷氧基；
R3为C1-4烷基；
R4为芳基，所述芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2C1-4烷基与CONH2的基团所取代；以及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐；
前提是所述化合物不为N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(4-(氨磺酰基氨基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺或N-(1-苄基哌啶-4-基)-N-甲基-4-(3-(甲磺酰胺基)苯基)-1H-咪唑-1-甲酰胺。
2.如权利要求1所述的化合物，其中R1选自羟基与C1-4烷氧基。
3.如权利要求1或2所述的化合物，其中R1选自羟基与甲氧基。
4.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1为羟基。
5.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R2选自氢、氟、羟基与甲氧基。
6.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R1为羟基且R2选自氢、氟与羟基。
7.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R3为甲基。
8.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4为芳基，所述的芳基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2的基团所取代。
9.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4为苯基，所述的苯基被选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2的基团所取代。
10.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中R4为被OSO2NH2取代的苯基。
11.如权利要求10所述的化合物，其中所述OSO2NH2基团位于间位或对位。
12.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R4为被NHCONH2取代的苯基。
13.如权利要求12所述的化合物，其中所述NHCONH2基团位于间位。
14.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R4为被NHSO2NH2取代的苯基。
15.如权利要求14所述的化合物，其中所述NHSO2NH2基团位于间位。
16.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R4为被NHSO2CH3取代的苯基。
17.如权利要求16所述的化合物，其中所述NHSO2CH3基团位于间位。
18.如权利要求1至9任一项所述的化合物，其中R4为被CONH2取代的苯基。
19.如权利要求18所述的化合物，其中所述CONH2基团位于间位或于对位。
20.如前述任一项权利要求所述的化合物，其中n为1。
21.如权利要求1所述的化合物，其具有式VI：
其中：
R1选自羟基与甲氧基；
R2选自氢、卤素、羟基与甲氧基；
R5选自OSO2NH2、NHCONH2、NHSO2NH2、NHSO2CH3与CONH2；以及
n为0或1；
或其药学上可接受的盐。
22.一种药物组合物，其包含如权利要求1至21任一项所述的化合物，以及一种或多种药学上可接受的赋形剂。
23.如权利要求22所述的药物组合物，其进一步包含一种或多种额外的活性药物成分，例如花生四烯酸酰胺、N-油酰基乙醇胺或N-棕榈酰基乙醇胺。
24.如权利要求22或23所述的药物组合物，其中所述组合物用于局部给药。
25.如权利要求1至21任一项所述的化合物或如权利要求22至24任一项所述的组合物在治疗中的应用。
26.如权利要求1至21任一项所述的化合物或如权利要求22至24任一项所述的组合物在治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况中的应用。
27.一种治疗或预防患病或症状与FAAH酶底物相关的病况的方法，所述的方法包括对需要这种治疗或预防的对象给药治疗有效量的如权利要求1至21任一项所述的化合物或如权利要求22至24任一项所述的组成物。
28.如权利要求27所述的方法，其中所述的化合物或所述的组合物进行局部给药。
29.如权利要求26所述应用的化合物或如权利要求27所述的方法，其中所述的病况为与内源性***素***有关的病症。
30.如权利要求29所述的化合物或方法，其中所述的病况为眼部病况。
31.如权利要求29所述的化合物或方法，其中所述的病症选自高眼压症、视网膜病、青光眼、眼痛、慢性角膜疼痛、干眼综合征、手术后恢复、眼部炎性病症，例如葡萄膜炎、巩膜炎、巩膜外层炎、巩膜外层、角膜炎、视网膜血管炎和慢性结膜炎、在辅助多巴胺替代疗法中减少L-多巴诱导的活动过度、膀胱控制和应激相关的神经炎性病症，例如创伤后应激障碍、多发性硬化症和中风。
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