JP2016519147A - Jak阻害剤としてのビピラゾール誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
それらJAKの阻害性は、乾癬などの皮膚免疫疾患、及び皮膚感作性に苦しむ患者の利益になるであろう。乾癬の持続性は、多様なケモカイン及び成長因子に加えて、複数の炎症性サイトカインに依存し(非特許文献6)、JAKを介した多数のシグナルに依存すると考えられている(非特許文献7)。
本発明は、とりわけて、式Iの化合物、
Cy1が、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、各々が、R3、R4、R5、及びR6から独立して選択される1,2,3、または4の基により随意で置換されており、
Yは、NまたはCHであり、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、フェニル、フェニル−C1−3アルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、C1−3アルキル、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−C(=O)N(C1−3アルキル)2、−C(=O)NH(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C3−6シクロアルキル)、−C(=O)(C3−6シクロアルキル)、及び−C(=O)(C1−3アルキル)から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、HまたはC1−3アルキルであり、ここで前述のC1−3アルキルは、フルオロ、クロロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、NH2、−NH(C1−3アルキル)、及び−N(C1−3アルキル)2から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、または、
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、または6員ヘテロアルキル環を形成し、F、Cl、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−CH2CN、及び−CH2OHから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−O(C1−3フルオロアルキル)であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R5は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R6は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R7は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NR17R17a、−NHC(=O)R17b、−C(=O)NR17aR17b、−NHS(=O)2R17b、または−S(=O)2NR17aR17bであり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、Cl、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、OH、−OCH3、及び−OCF3、−OCHF2、及び−OCH2Fから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、H、F、Cl、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
R9は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R17は、C1−6アルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各々が1、2、3、または4の、独立して選ばれるR27置換基で置換されていてもよく、
R17aは、HまたはC1−3アルキルであり、
R17bは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、OH、−OCH3、及び−OCF3、−OCHF2、及び−OCH2Fから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキルであり、及び、
各々のR27は、ハロ、−OH、NO2、−CN、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3ハロアルキル、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、CF3−C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、H2N−、(C1−3アルキル)NH−、(C1−3アルキル)2N−、HS−、C1−3アルキル−S−、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、カルバミル、C1−3アルキルカルバミル、ジ(C1−3アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−3アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシ−C(=O)−、C1−3アルキル−C(=O)O−、C1−3アルキル−C(=O)NH−、C1−3アルキル−S(=O)2NH−、H2N−SO2−、C1−3アルキル−NH−S(=O)2−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2−、H2N−S(=O)2NH−、C1−3アルキル−NHS(=O)2NH−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2NH−、H2N−C(=O)NH−、C1−3アルキル−NHC(=O)NH−、及び(C1−3アルキル)2N−C(=O)NH−から独立して選ばれる。
Xは、NまたはCR4であり、
Wは、NまたはCR6であり、
Yは、NまたはCHであり、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、C1−3アルキル、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−C(=O)N(C1−3アルキル)2、−C(=O)NH(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C3−6シクロアルキル)、−C(=O)(C3−6シクロアルキル)、及び−C(=O)(C1−3アルキル)から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ここで前述のC1−3アルキルは、フルオロ、クロロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、NH2、−NH(C1−3アルキル)、及び−N(C1−3アルキル)2から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、または、
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、フルオロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、及び−CH2CNから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、−OCF3、−CF3、または−O(C1−3アルキル)であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、または−O(C1−3アルキル)であり、
R5は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、または−O(C1−3アルキル)であり、
R6は、H、F、Cl、−CN、またはC1−3アルキルであり、
R7は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NR17R17a、−NHC(=O)R17b、−C(=O)NR17aR17b、−NHS(=O)2R17b、または−S(=O)2NR17aR17bであり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、Cl、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R8は、H、F、Cl、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
R9は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R10は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R17は、C1−6アルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各々はR27から独立して選ばれる1、2、3、または4個の置換基で置換されていてもよく、
R17aは、HまたはC1−3アルキルであり、
R17bは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよいC1−3アルキルであり、そして、
各々のR27は、ハロ、−OH、NO2、−CN、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3ハロアルキル、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、CF3−C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、H2N−、(C1−3アルキル)NH−、(C1−3アルキル)2N−、HS−、C1−3アルキル−S−、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、カルバミル、C1−3アルキルカルバミル、ジ(C1−3アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−3アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシ−C(=O)−、C1−3アルキル−C(=O)O−、C1−3アルキル−C(=O)NH−、C1−3アルキル−S(=O)2NH−、H2N−SO2−、C1−3アルキル−NH−S(=O)2−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2−、H2N−S(=O)2NH−、C1−3アルキル−NHS(=O)2NH−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2NH−、H2N−C(=O)NH−、C1−3アルキル−NHC(=O)NH−、及び(C1−3アルキル)2N−C(=O)NH−から独立して選ばれる。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R6は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び、
R10は、H、メチル、エチルまたはHO−CH2−である。
Xは、NまたはCR4であり、
Wは、NまたはCR6であり、
Yは、NまたはCHであり、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R6は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R6は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R5は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R6は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R4は、HまたはFであり、
R5は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基で置換されていてもよく、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、F、またはClであり、
R5は、HまたはFであり、
R7は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8は、Hまたはメチルであり、
R9は、H、メチルまたはエチルであり、及び
R10は、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−である。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド塩酸塩、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド臭化水素酸塩、及び、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド硫酸塩。
その塩を含めた本発明の化合物は、公知の有機合成技術を使用して調合でき、及び以下のスキームにあるような多数の可能な合成ルートのいずれかに従って合成できる。本発明の化合物を合成するための反応は、有機合成分野の一つの技術によって容易に選択される好適な溶媒中で実施することができる。好適な溶媒は、原料(反応物質)、中間体、または生成物質と、反応が実施される温度、例えば、その溶媒の凝固点から沸点までの温度で、実質的に非反応性である。所定の反応は、1つの溶媒または1つ以上の混合溶媒中で実施できる。特定の反応段階に応じて、当業者によりその特定の反応段階に適した溶媒を選択できる。
本出願は、目的の塩を形成するために、4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドと、リン酸、塩酸、臭化水素酸及び硫酸からから選ばれる酸との反応から成る本明細書に記載の塩形成のプロセスを提供する。いくつかの実施形態において、当該プロセスは、4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドの1当量に対して、約0.55から1.5当量の酸を利用する。
(a)4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩を約40℃から約70℃でメタノールに溶解して、第一混合物を形成し、
(b)n−ヘプタンを、約40℃から約70℃で前記第一混合物に添加して、第二混合物を形成し、及び
(c)前述の第二混合物を冷却して、4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオル−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩を提供する。
本発明の化合物は、JAK阻害剤であり、本発明の化合物の大部分は、JAK1選択性阻害剤である。JAK1選択性阻害剤は、他のヤヌスキナーゼより優先的にJAK1の活性を阻害する化合物である。例えば、本発明の化合物は、1つまたは複数のJAK2、JAK3、及びTYK2より優先的にJAK1を阻害する。いくつかの実施形態において、当該化合物は、JAK2より優先的にJAK1を阻害する(例えば、JAK1/JAK2のIC50比が>1)。いくつかの実施形態において、当該化合物は、JAK2よりJAK1に対して約10倍以上選択的である。いくつかの実施形態において、当該化合物は、1mMのATPにおけるIC50測定による算出では、JAK2よりJAK1に対して約3倍、約5倍、約10倍、約15倍、または約20倍以上選択的である(例えば、実施例Aを参照)。
本明細書に記載される方法は、1つまたは複数の追加治療薬の投与からさらに成り得る。前述の1つまたは複数の追加治療薬は、併用してまたは連続して患者に投与できる。
医薬的に採用する場合、本発明の化合物は、薬剤組成物の形態で投与できる。これらの組成物は、製薬分野ではよく知られている方法で調合することができ、及び局所または全身の治療が必要かどうか、さらに治療の場所によって、多様な経路で投与できる。投与は、局所(経皮、表皮、眼及び鼻腔内を含む粘膜、膣と直腸への送達を包含する)、肺(例えば、吸入、粉末の送気または噴霧を含むエアロゾルによって;気管内や鼻腔内)、経口または静脈であってよい。非経口投与には、静脈内投与、動脈内投与、皮下投与、腹腔筋肉内投与または注射または点滴;または頭蓋内投与、例えば、髄腔内または脳室内投与を包含する。非経口投与には、一回のボーラス投与を含めることができ、または、例えば、持続灌流ポンプによるものを含めてよい。局所投与のための薬剤組成物及び製剤処方物には、経皮パッチ、軟膏、ローション、クリーム、ゲル、ドロップ、坐剤、スプレー、液体、粉末を含めてよい。従来からの薬剤担体、水溶液、粉末またはオイル基材、増粘剤およびそれらに類するものが、必要または望ましい場合がある。
本発明の他の態様は、本発明の標識化合物(放射性標識、蛍光標識など)に関する。標識化合物は、イメージング技術においてのみではなく、分析評価において、インビトロ及びインビボの両方において、ヒトを含む組織サンプル中のJAKの局在化及び定量化において、及び標識化合物の結合阻害によるJAK配位子の特定に対して有用である。従って、本発明は、そのような標識化合物を含むJAKの分析評価法を包含する。
本発明はまた、有用な医薬品キットを包含する。例えば、癌などのJAK関連疾患または障害の治療または予防において、本発明の化合物の治療に効果的な量から成る薬剤組成物を含む1つまたは複数の容器を包含する。そのようなキットはさらに、必要であれば、1つまたは複数の様々な旧来の医薬品キット構成品、例えば、1つまたは複数の薬学的に許容される担体を持つ容器、追加容器など、当業者においては容易に明らかなものであるキットを包含する。使用法、折り込みまたは表示ラベル、投与される化合物の量の指示、投与のカイドライン、及び/または化合物の混合に対するガイドラインを、当該キットに包含することができる。
pH=2精製:Waters SunfireTMC18 5um、19x100mm カラム、移動相Aによる溶離:0.1%TFA(トリフルオロ酢酸)水溶液、及び移動相Bによる溶離:アセトニトリル;流速30 mL/分、分離グラジエントは、以下の文献に記載される化合物特定化法における最適化プロトコル(the Compound Specofoc Method Optimization protocol)を使用して、化合物ごとに最適化した[参照「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874−883(2004)]。典型的に30x100mmカラムで採用した流速は、60mL/分であった。
pH=10精製:Waters XBridgeC18 5um、19x100mm カラム、移動相Aによる溶離:0.15%NH4OH水溶液、及び移動相Bによる溶離:アセトニトリル;流速30 mL/分、分離グラジエントは、以下の文献に記載される化合物特定化法における最適化プロトコル(the Compound Specific Method Optimization protocol)を使用して、化合物ごとに最適化した[参照「Preparative LCMS Purification:Improved Compound Specific Method Optimization」,K.Blom,B.Glass,R.Sparks,A.Combs,J.Comb.Chem.,6,874−883(2004)]。典型的に30x100mmカラムで採用した流速は、60mL/分であった。
TA示差走査熱量計、Model Q200自動サンプラー付。一般条件:10℃/分の速度で30−350℃;Tzero製アルミニウムサンプルパン及びリッド;窒素ガス流量 50mL/分。
TA熱重量分析装置、Model Q500。一般的測定条件:20℃/分で20℃から600℃までの傾斜加熱;窒素ガスパージ、ガス流量 パージ流量のバランスに従い40mL/分、サンプルパージ流量 60mL/分;プラチナサンプルパン。
リガクMiniFlex粉末X線回析装置(XRPD)。一般的な実験手順:銅からのX線照射 Kβフィルター付き1.054056Å;X線強度は30KV,15mA;サンプル粉末は、ゼロバックグラウンドのサンプルホルダーに分散される。一般的測定条件:スタート角度−3°;停止角度−45°;サンプリング−0.02°;スキャン速度−2°/分。
5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−[(1S)2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピラジン−2−カルボキサミド(27.0g、0.0533mmol)、tert−ブチル4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸塩(15mg、0.059mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(3.1mg、0.0027mmol)及び炭酸ナトリウム(17.0mg、0.160mmol)の混合物の1,4−ジオキサン溶液(1.6mL)及び水溶液(0.8mL)を、窒素雰囲気下の100℃で一晩攪拌した。その反応混合物をろ過し、及びRP−HPLC(pH=2条件)で精製し、目的物質のTFA塩を得た。1H NMR(300MHz、CD3OD)δ8.73(d、J=1.4Hz、1H)、8.18(d、J=0.6Hz、1H)、7.98(d、J=1.4Hz、1H)、7.91−7.79(m、2H)、4.84(m、1H)、4.81(d、J=10.2Hz、2H)、4.60(d、J=10.2Hz、2H)、3.59(s、2H)、2.44(s、3H)、1.43(d、J=7.1Hz、3H)ppm。C20H21F3N9O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=460.2;実測値:460.0。
N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.6mL、15mmol)を、5−クロロピラジン−2−カルボン酸(0.80g、5.0mmol)、ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(2.46g、5.56mmol)及び2−プロパンアミン(0.47mL、5.6mmol)の混合物のメチレンクロライド溶液(20mL)に添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その反応混合物は、次第に水溶性NaHCO3塩を形成し、それを酢酸エチルで抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液(0−15%)で溶離しながら精製し、目的の物質を得た。C8H11ClN3O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=200.1;実測値:200.1。
5−クロロ−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド(200mg、1.00mmol)、{3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル塩酸塩(325mg、1.00mmol、実施例1、ステップ3から)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(401μL、2.30mmol)の混合物の1,4−ジオキサン溶液(5.0mL)を100℃で2時間過熱した。冷却後、その混合物を減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液(グラジエント:20−80%)で溶離しながら精製し、目的の物質を得た(0.26g、58%)。C22H31BN7O3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=452.3;実測値:452.2。
tert−ブチル4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸塩(15.7mg、0.0600mmol)、5−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド(25.8mg、0.0571mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体のジクロロメタン混合物(1:1)(2.3mg、0.0028mmol)及びリン酸カリウム(0.036g、0.17mmol)の混合物のジオキサン溶液(0.5mL)及び水溶液(0.2mL)を、反応瓶中で脱気し、シールした。その混合物を、110℃で3時間過熱した。冷却後、前記混合物をメタノールで希釈し、ろ過し及びRP−HPLC(pH=2条件)で精製し、TFA塩としての目的物質を得た。C20H24N9O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=406.2;実測値:406.1。
エチル4−フルオル安息香酸塩(0.841g、5.00mmol、Aldrich製)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(0.438g、4.00mmol、Aldrich製)及び炭酸カリウム(1.38g、9.98mmol)の混合物のジメチルスルホキシド溶液(4mL)を、180℃で2時間過熱した。冷却後、その混合物を酢酸エチル(50mL)で希釈し、水及び塩水で洗浄した。得られた有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液(0−50%)で精製し、目的の物質を得た(0.643、72.6%)。C12H16NO3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=222.1;実測値:222.1。
1−[4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)フェニル]−2−メトキシエタノン(1.33g、6.00mmol)及び水酸化リチウム一水和物(504mg、12.0mmol)の混合物の水(4mL)、メタノール(3mL)及びTHF(6mL)の混合溶液を40℃で一晩攪拌した。その混合物を、3Nの塩酸水溶液(〜4mL)でpHが約7にまるまで中和し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する粗生成物を得た(1.10g、94.9%)。C10H12NO3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=194.1;実測値:194.1。
ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロリン酸塩(4.46g、10.5mmol、Aldrich製)を、4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)安息香酸(1.93g、10.0mmol)、2−プロパンアミン(4.26mL、50.0mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.88g、30.0mmol)の混合物のジクロロメチレン溶液(10mL)に添加した。その混合物を室温で2時間攪拌し、及びジクロロメタンで希釈した。前記混合物をNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液(グラジエント:0−50%)で溶離しながら精製し、目的の物質を得た(2.21g、94.3%)。C13H19N2O2(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=235.1;実測値:235.1。
塩化オキサリル(1.05mL、12.4mmol)のジクロロメタン冷却溶液(−78℃、20mL)に、ジメチルスルホキシド(1.71mL、24.1mmol)を滴下で添加した。その混合物を、−78℃で10分間攪拌した。そして4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−N−イソプロピルベンズアミド(1.72g、7.34mmol)のジクロロメタン懸濁液を添加した。その混合物を、−78℃で1時間攪拌し、そしてトリメチルアミン(7.04mL、50.5mmol)を添加した。その混合物を、−78℃でさらに1.5時間攪拌した。その混合物をNaHCO3水溶液及び塩水で洗浄し、Na2SO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた沈殿物を、エーテルで洗浄し及びろ過で収集し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する目的の物質を得た(1.32g、77%)。C13H17N2O2(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=233.1;実測値:233.1。
1.0M カリウム tert−ブトキシドのテトラヒドロフラン冷却(−6℃から0℃)溶液(7.10mL、7.10mmol)に、ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(1.20mL、7.43mmol、Aldrich製)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を滴下で添加した。その反応を加温し及び室温で1時間攪拌した。その混合物を再び−6℃で冷却した。そしてその反応混合物に、N−イロプロピル−4−(3−オキソアゼチジン−1−イル)ベンズアミド(1.30g、5.60mmol)のテトラヒドロフラン溶液(10mL)を、10分以上かけて添加した。この間の反応混合物の温度は、−5℃から0℃であった。その反応を室温まで加温し、3時間攪拌した。その反応混合物をシリカゲルのパッドに通してろ過し、及び酢酸エチルで洗浄した。そのろ過物を濃縮し、その残渣をエーテルで処理した。形成した沈殿物をろ過で収集し、0.60gの目的物質を得た。その母液を減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、酢酸エチルのヘキサン溶液(グラジエント:30−80%)で溶離しながら精製し、目的の物質を得た(0.21g)。トータルの目的生成物は、0.81g(57%)であった。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.91(d、J=7.8Hz、1H)、7.74(d、J=8.7Hz、2H)、6.53(d、J=8.7Hz、2H)、5.88(d、J=2.3Hz、1H)、4.77−4.67(m、2H)、4.62(dt、J=5.1、2.6Hz、2H)、4.06(m、1H)、1.12(d、J=6.6Hz、6H)ppm。C15H18N3O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=256.1;実測値:256.1。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(2.98g、15.3mmol)、4−[3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルベンズアミド(4.00g、15.7mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(1.17g、7.68mmol)の混合物のイソプロピルアルコール溶液(10mL)を、70℃で1時間加熱した。前記混合物を35℃まで冷却した。その懸濁液に、30mlのメチルtert−ブチルエーテル(MTBE)を加え、そして室温で1時間攪拌した。形成した沈殿物をろ過で収集し、MTBEで洗浄し、及び減圧乾燥して、目的物質を得た(6.2g、89.8%)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.35(s、1H)、7.90(d、J=7.8Hz、1H)、7.75(s、1H)、7.73(d、J=8.7Hz、2H)、6.52(d、J=8.7Hz、2H)、4.40(d、J=8.6Hz、2H)、4.20(d、J=8.6Hz、2H)、4.05(m、1H)、3.65(s、2H)、1.24(s、12H)、1.12(d、J=6.6Hz、6H)ppm。C24H33BN5O3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=450.3;実測値:450.3。
tert−ブチル4−ブロモ3−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸塩(15.7mg、0.0600mmol)、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルベンズアミド(25.7mg、0.0571mmol)、リン酸カルシウム(36.4mg、0.171mmol)及び[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)錯体のジクロロメタン混合物(1:1)(2.33mg、0.00286mmol)の混合物のジオキサン溶液(0.5mL)及び水溶液(0.2mL)を、反応瓶中で脱気し、シールした。その混合物を、110℃で3時間過熱した。冷却後、その混合物をメタノールで希釈し、ろ過し及びRP−HPLC(pH=2条件)で精製し、TFA塩としての目的物質を得た。C22H26N7O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=404.2;実測値:404.1。
2,4,5−トリフルオロ安息香酸(5.00g、28.4mmol)のアセトニトリル溶液(50mL)に、N,N−ジメチルホルムアミド(40μL、)に次いで塩化オキサリル(3.60mL、42.6mmol)を添加した。90分後に、減圧下で揮発分を除去した。その残渣を、アセトニトリル(50mL)と同時に蒸留した。そしてメチレンクロライド(50mL)に溶解した。この溶液に、(2S)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン塩酸塩(5.52g、36.9mmol)(Synquest製、98%ee)のトルエン(100mL)及び0.5M水酸化ナトリウム水溶液(142mL、71.0mmol)の冷却(氷浴)混合物を滴下で添加した。添加後、氷浴槽を取り除いて、その反応を室温まで加温した。前記反応を一晩攪拌した。その有機層を分離した。水層を、メチレンクロライド(50mL)で抽出した。複合有機層を20%塩水(75mL)及び水(2x75mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップの反応で直接使用する目的物質(6.49g、84%)を得た。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ9.01(d、J=7.6Hz、1H)、7.92−7.50(m、2H)、4.76(m、1H)、1.31(d、J=7.0Hz、3H)ppm。C10H8F6NO(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=272.0;実測値:272.0。
2,4,5−トリフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(6.39g、23.6mmol)、アゼチジン−3−オール塩酸塩(3.19g、28.3mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(8.81mL、58.9mmol)の混合物のアセトニトリル溶液(25mL)を、80℃で2時間攪拌した。その反応混合物をEtOAc(75mL)で希釈し、そして1NのHCl(50mL)、1NのNaHCO3(60mL)、20%塩水(50mL)及び水(75mL)で洗浄した。その水層を、EtOAc(100mL)で抽出した。その有機層を組み合わせて、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、そして目的物質を得た(7.59g、91.8%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.38(dd、J=8.9、1.9Hz、1H)、7.27(dd、J=12.8、6.5Hz、1H)、6.38(dd、J=12.3、7.5Hz、1H)、5.71(d、J=6.4Hz、1H)、4.74(dp、J=15.3、7.6Hz、1H)、4.62−4.46(m、1H)、4.30−4.15(m、2H)、3.71(m、2H)、1.29(d、J=7.1Hz、3H)ppm。C13H14F5N2O2(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=325.1;実測値:325.1。
2,5−ジフルオロ−4−(3−ヒドロキシアゼチジン−1−イル)−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(7.57g、23.3mmol)のメチレンクロライド溶液(93mL)に、ヨードベンゼンジアセテート(9.40g、29.2mmol)及び2,2,6,6−テトラメチル−1−ピペリジニロキシ−フリーラジカル(1.82g、11.7mmol)(TEMPO)を室温で添加した。その反応混合物を室温で一晩攪拌した。その混合物をEtOAc(100mL)で希釈し、0.5NのNaHCO3(2x80mL)、20%塩水(100mL)及び水(100mL)で洗浄した。その水層を、エチルアセテート(75mL)で抽出した。その抽出物を組み合わせて、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、0%から5%のエチルアセテートのメチレンクロライド溶液で溶離しながら精製して、MTBE(50mL)及びヘプタン(100mL)から再結晶した粗生成物を得て、無色で固体の目的物質を得た(5.44g、72%)。1H NMR(300MHz、DMSO−d6)δ8.52(d、J=8.0Hz、1H)、7.36(dd、J=12.5、6.5Hz、1H)、6.63(dd、J=12.1、7.6Hz、1H)、4.90(d、J=2.1Hz、4H)、4.86−4.68(m、1H)、1.31(d、J=7.1Hz、3H)ppm。C13H12F5N2O2(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=323.1;実測値:323.0。
ジエチルシアノメチルホスホン酸塩(1.95mL、11.8mmol)を、1.0Mのカリウムtert−ブトキシドのテトラヒドロフラン(12mL)で希釈したTHFの冷却溶液(氷浴)(11.8mL、11.8mmol)に滴下で添加した。氷浴を取り除き及びその反応を室温まで加温し、そして90分間攪拌した。その反応液を再び氷浴した。上述の液体を、2,5−ジフルオロ−4−(3−オキソアゼチジン−1−イル)−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(4.00g、12.4mmol)のテトラヒドロフラン冷却(氷浴)溶液(50mL)に、12分以上かけて添加した。その反応混合物を30分攪拌した。氷浴槽を取り除き、そしてその反応を室温で一晩攪拌し、20%塩水(75mL)及びエチルアセテート(75mL)の添加で急冷却した。その有機層を分離した。その水層をエチルアセテート(50mL)で抽出した。その複合有機層をMgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液(0%から30%)で溶離しながら精製し、目的物質を得た(2.6g)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.59−8.37(m、1H)、7.33(dd、J=12.5、6.4Hz、1H)、6.59(dd、J=12.0、7.4Hz、1H)、5.88(m、1H)、4.94−4.75(m、4H)、4.76(m、1H)、1.31(d、J=7.1Hz、3H)ppm。C15H13F5N3O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=346.1;実測値:346.1。
4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.00g、5.15mmol)、4−[3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(1.78g、5.15mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(0.31mL、2.1mmol)の混合物のアセトニトリル溶液(20.2mL)を、50℃で一晩過熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。その残渣を、追加精製無しで次のステップで使用した。C24H28BF5N5O3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=540.2;実測値:540.1。
4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トルフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(28.8mg、0.0533mmol)、tert−ブチル4−ブロモ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボン酸塩(15mg、0.059mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(3.1mg、0.0027mmol)及び炭酸ナトリウム(17.0mg、0.160mmol)の混合物の1,4−ジオキサン溶液(1.6mL)及び水溶液(0.8mL)を、窒素雰囲気下の100℃で一晩攪拌した。その反応混合物をエチルアセテートで抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮した。その残渣を、RP−HPLC(pH=2条件)により精製し、TFA塩としての目的物質を得た。C22H21F5N7O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=494.2;実測値:494.0。
3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(1.06g、5.10mmol)、tert−ブチル3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−カルボン酸塩(1.00g、5.15mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(0.38mL、2.6mmol)の混合物のアセトニトリル溶液(20mL)を60℃で2時間過熱した。冷却後、溶剤を減圧除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液(0%−60%)で溶離しながら精製して、目的物質を得た。C16H24BN4O4(M−55)+に対するLCMS計算値:m/z=347.2;実測値:347.1。
4.0NのHClのジオキサン溶液(3mL)を、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボン酸塩のメチレンクロライド溶液(10mL)に添加した。その反応混合物を、室温で一晩攪拌した。その混合物を減圧濃縮し、HCl塩としての目的物質を得た。C15H24BN4O4(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=303.2;実測値:303.1。
{3−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−3−イル}アセトニトリル塩酸塩(0.43g、1.3mmol)、5−クロロ−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド(0.24g、1.2mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.63mL、3.6mmol)の混合物のtert−ブチルアルコール溶液(12mL、120mmol)を100℃で4時間過熱した。冷却後、その溶剤を減圧除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィーのシリカゲルカラム上で、エチルアセテートのヘキサン溶液(0%−60%)で溶離しながら精製して、目的物質を得た。C23H33BN7O3(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=466.3;実測値:466.2。
この化合物は、4−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾール及び5−{3−(シアノメチル)−3−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミドから開始する実施例4、ステップ6の合成で記載される手順に類似した方法を使用して調合された。C21H26N9O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=420.2;実測値:420.1。
tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5、5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−カルボン酸塩(381mg、0.981mmol、実施例1、ステップ2から)、4−ブロモ−3,5−ジメチル−1H−ピラゾール(206mg、1.18mmol)、テトラキス(トリフェニルフォスフィン)パラジウム(0)(110mg、0.098mmol)及び炭酸ナトリウム(310mg、2.9mmol)の混合物の1,4−ジオキサン(10mL)及び水(5mL)の溶液を、窒素でパージし、そして110℃で2時間攪拌した。その反応混合物をろ過し、EtOAcで希釈し、そして水で洗浄をした。その有機層を濃縮し、及びシリカゲル(0−100%のEtOAc/ヘキサン溶液に次いで0−10%のメタノール/ジクロロメタン溶液で溶離)上で精製し、tert−ブチル3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−カルボン酸塩を得た(90mg、26%)。C18H25N6O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=357.2;実測値:357.2。この中間体を、4.0Mの塩化水素のジオキサン溶液(1.2mL、4.9mmol)中とメチレンクロライド溶液(1mL)中で、室温で2時間処理した。この混合物を乾燥状態まで脱溶し、目的物質を得た。C13H17N6(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=257.1;実測値:257.1。
[3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−3−イル]アセトニトリル塩酸塩(13mg、0.039mmol)、5−クロロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピラジン−2−カルボキサミド(11mg、0.043mmol、実施例1、ステップ4から)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(28μL、0.16mmol)の混合物のtert−ブチルアルコール溶液(1mL)を、100℃で2時間過熱した。冷却後、その混合物を、MeOHで希釈し及びprep−LCMS(pH=2条件)で精製し、TFA塩としての目的物質を得た(4.1mg、22%)。C21H23F3N9O(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=474.2;実測値:474.0。
この化合物は、4−ブロモ−1H−ピラゾールから開始する実施例1、ステップ6の合成に対して記載される手順と類似の方法で調合した。C4H4BrN2O2(M−55)+に対するLCMS計算値:m/z=191.0;実測値:190.9。
この化合物は、tert−ブチル4−ブロモ−1H−ピラゾール−1−カルボン酸塩及び5−{3−(シアノメチル)−3−[3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミドから開始する実施例4、ステップ6の合成に対して記載される手順と類似の方法を使用してTFA塩として調合した。C20H24N9O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=406.2;実測値:406.1。
テトラヒドロホウ酸ナトリウム(0.13g、3.4mmol)を、4−ブロモ−1H−ピラゾール−5−カルバルデヒド(0.30g、1.7mmol、Maybridge製)のテトラヒドロフラン溶液(5mL)に添加した。その反応混合物を50℃で1時間攪拌した。その反応混合物をNaHCO3の飽和水溶液で急冷却し、そしてエチルアセテート(3x20mL)で抽出した。その複合有機層を塩水で洗浄し、MgSO4上で乾燥し、ろ過し及び減圧濃縮し、追加精製無しで次のステップで直接使用する粗生成物を得た。C4H6BrN2O(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=177.0;実測値:176.9。
この化合物は、4−{3−(シアノメチル)−3−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トルフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド及び(4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−イル)メタノールから開始する実施例4、ステップ6の合成に対して記載される手順と類似の方法を使用してTFA塩として調合した。C22H21F5N7O2(M+1)+に対するLCMS計算値:m/z=510.2;実測値:510.0。
マイクロ波瓶に、イソプロピルアルコール(10mL)、エチル4−ブロモ−1H−ピラゾール−3−カルボン酸塩(ChemBridge製)(788mg、3.60mmol)、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデス−7−エン(48.9μL、0.327mmol)及び4−[3−(シアノメチレン)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(実施例4、ステップ4から、1.13g、3.27mmol)を投入した。その反応混合物を80℃で2時間攪拌した。室温まで冷却後、溶媒を真空中で除去した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(0−35%のエチルアセテートのヘキサン溶液で溶離しながら)で精製し、白い泡としての目的物質を得た。1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.61(s、1H)、8.47(d、J=8.7Hz、1H)、7.34(dd、J=12.5及び6.3Hz、1H)、6.62(dd、J=11.9及び7.3Hz、1H)、4.76(dt、J=15.5及び7.8Hz、1H)、4.61(d、J=9.2Hz、2H)、4.39(d、J=8.0Hz、2H)、4.32(q、J=7.1Hz、2H)、3.68(s、2H)、1.13(m、6H)ppm。C21H20BrF5N5O3(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=564.1;実測値:563.8。
マイクロ波瓶に、tert−ブチルアルコール(1.2mL)、及び水(1.2mL)、フッ化セシウム(683mg、4.50mmol)、エチル4−ブロモ−1−{3−(シアノメチル)−1−[2,5−ジフルオロ−4−({[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アゼチジン−3−イル}−1H−ピラゾール−3−カルボン酸塩(725mg、1.28mmol)そして3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(401mg、1.93mmol)、次いでPd−127(49mg、0.064mmol)(Johnson Mathew製)を投入した。この反応混合物を85℃で48時間加熱した。その反応を室温まで冷却し、水とエチルアセテートで希釈した。その水層をエチルアセテートで抽出した。その有機層をNa2SO4上で乾燥し、濃縮した。得られた残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(30−100%のエチルアセテートのヘキサン溶液で溶離しながら)で精製し、オイルとしての目的物質を得た。C25H25BrF5N7O3(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=566.2;実測値:566.0。
エチル1−{3−(シアノメチル)−1−[2,5−ジフルオロ−4−({[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]アミノ}カルボニル)フェニル]アゼチジン−3−イル}−3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−3−カルボン酸塩(35mg、0.062mmol)のTHF溶液(0.5mL)に、2.0Mのテトラヒドロホウ酸リチウムのTHF溶液(0.12mL、0.25mmol)を添加した。この反応混合物を室温で一晩攪拌した。この反応を水でゆっくり冷やした。その水層をエチルアセテートで抽出した。その有機層を濃縮した。得られた残渣を、prep−LCMS(XBridge C18カラム、流速60mL/分で、0.1%水酸化アンモニウムを含有するアセトニトリル/水溶液のグラジエントで溶離しながら)で精製し、目的物質を得た。1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79−7.68(m、2H)、7.61(s、1H)、6.65(m、1H)、6.20(m、1H)、4.99−4.89(m、1H)、4.68(s、2H)、4.60(d、J=8.5Hz、2H)、4.45(dd、J=8.9及び2.0Hz、2H)、3.38(s、2H)、2.34(s、3H)、1.41(d、J=7.0Hz、3H)。C23H23F5N7O2(M+H)+に対するLCMS計算値:m/z=524.2;実測値:524.0。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(24.8mg、0.0489mmol)に、エタノール(0.3mL)を添加し、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液(0.064mL、1M、0.064mmol、1.3eq.)を加え、及びその混合物を、スラリーを形成するまで2分間攪拌した。そして、このスラリーを継続して一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びろ過ケーキをメチルtert−ブチルエーテル溶液(MTBE)で洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(26.3mg、88.9%)。得られたリン酸塩の粉末X線回析(XRPD)パターンを決定し、図1に示した。2θピークの一覧を以下の表2に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(24.6mg、0.0485mmol)に、アセトニトリル(0.3mL)を加え、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液(0.063mL、1M、0.063mmol、1.3eq.)を加え及びその混合物を、スラリーを形成するまで2時間攪拌し、このスラリーを継続して一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びろ過ケーキをMTBEで洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(26.27mg、89.5%)。当該リン酸塩のXRPDパターンを決定し、図2に示した。2θピークの一覧を下記の表3に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(98.93mg、0.195mmol)に、イソプロパノール(1.23mL)を加え、及びその混合物が透明な溶液になるまで攪拌した。リン酸のイソプロパノール溶液(0.273mL、1M、0.273mmol、1.4eq.)を加え及びその混合物を、スラリーを形成するまで70℃で1時間攪拌した。このスラリーを室温まで冷却し、そして一晩攪拌した。この混合物をろ過し、及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。このろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(109.1mg、92.4%)。当該リン酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図3に示した。2θピークの一覧を下記の表4に提示する。
ステップ1.4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩(粗物質)
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(405.0g、798.1mmol)のメタノール(520.0mL)及びイソプロパノール(2550.0mL)混合の50℃の透明溶液に、85%リン酸(119.65g、1037.8mmol)のイロプロパノール溶液(120.0mL)を、スラリーを形成するまで18分間以上をかけて添加した。得られたスラリーを、50℃で1時間攪拌した。そして、スラリーの内部温度を46℃から53℃に維持しながら、n−ヘプタン(4050.0mL)を、40分以上をかけてそのスラリーに加えた。n−ヘプタンの添加後、このスラリーを、室温まで徐々に冷やし及び室温で19時間攪拌した。ろ過で固形分を収集し、イソプロパノールとn−ヘプタンの混合液(容積比3:10、2x700mL)、次いでn−ヘプタン(3x550mL)で洗浄し、室温で真空乾燥し、粗物質の4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩(434.6g、収率89.9%)を得た。
頭上に攪拌装置とテフロンコートした熱電対を取り付けた22Lの丸底フラスコの中に、ステップ1の4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩(958.3g、1583mmol)及びメタノール(MeOH、9583.0mL)を室温で仕込んだ。その結果得られたスラリーを50℃で加熱し、透明で、淡いオレンジ色の溶液を得た。その溶液を、ポリッシュフィルターでろ過し、前述の22Lのフラスコに移して、そしてメタノール(4793g、6090mL)を蒸留するために、70分以上にわたり加熱還流した。次いで、溶液温度を50℃から65℃に維持しながら、イソプロパノール(7700mL)を30分以上かけてそのフラスコに加えた。イソプロパノール添加を完了後に、混合溶媒(MeOH、IPA及びn−ヘプタン)の穏やかな蒸留を維持しながら、n−ヘプタン(14400mL)を2.5時間以上かけて滴下で添加した。全部で10818g(15000mL)の混合溶媒を蒸留した。得られたスラリーを、徐々に室温まで冷却し、及び室温で17時間攪拌した。ろ過で固形分を収集し、イソプロパノールとn−ヘプタンの混合液(容積比1:5、3000mL)、次いでn−ヘプタン(3x4000mL)で洗浄し、そして室温で真空乾燥し、オフホワイトの結晶粉末である表題の化合物を得た(925.7g、収率96.6%)。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(97.64mg、0.192mmol)に、2−ブタノール(1.2mL)を添加し及びその混合物を2分攪拌して、透明溶液を得た。塩酸のイソプロパノール/イソプロピルアセテート溶液(0.29mL、3.7MのHClのIPAc溶液から1MのIPA/IPAc溶液、0.29mmol、1.5eq.)を加えて、透明溶液を得た。この溶液を6分間攪拌し、スラリーを形成した。そしてこのスラリーを室温で5時間攪拌した。そのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。そのろ過ケーキを、45−50℃の真空下で12時間乾燥し、表記の塩を得た(97.8mg、93.4%)。図5Aに示すように、DSCは、約213.07℃(発熱反応開始点温度 209.22℃)でシャープな融点を示した。図5Bに示すように、表題の化合物は、約210℃で最大4.635%の重量減少を示した。当該塩酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図5Cに示した。2θピークの一覧を下記の表6に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(52.12mg、0.103mmol)に、イソプロパノール(0.5mL)を添加し及びその混合物を3分攪拌して、透明溶液を得た。そして塩酸のイロプロパノール/イソプロピルアセテート溶液(0.144mL、3.7MのHClのIPAc溶液から1MのIPA/IPAc溶液、0.144mmol、1.4eq.)を加えて、透明溶液を得た。その透明溶液を6−8分間攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを室温で5時間攪拌した。そのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(51.2mg、91.6%)。当該塩酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図6に示した。2θピークの一覧を下記の表7に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(54.74mg、0.108mmol)に、イソプロパノール(0.6mL)を添加し及びその混合物を3分攪拌して、透明溶液を得た。そして臭化水素酸のイロプロパノール/水溶液(0.151mL、48%HBrの水溶液から1MのIPA/水溶液、0.144mmol、1.4eq.)を加えた結果、透明溶液を得た。そしてこの溶液を8分間攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを室温で5時間攪拌した。そしてそのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(53.12mg、83.7%)。図7Aに示すように、DSCは、約203.19℃(発熱反応開始点温度 199.26℃)でシャープな融点を示した。図7Bに示すように、表題の化合物は、約100℃までにほんのわずかな重量減少を示した。当該臭化水素酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図7Cに示した。2θピークの一覧を下記の表8に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(47mg、0.103mmol)に、イソプロパノール(0.5mL)を添加し及びその混合物を3分攪拌して、透明溶液を得た。そして硫酸のイソプロパノール溶液(98%の硫酸から0.5MのIPA溶液、0.051mmol、0.55eq.)を加えた結果、透明溶液を得て、そしてこの溶液を6−8分間攪拌し、スラリーを形成した。このスラリーを室温で5時間攪拌した。そしてそのスラリーをろ過し及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。そのろ過ケーキを、空気乾燥し、表題の塩を得た(18.84mg、33.6%)。図8Aに示すように、DSCは、136.16℃と146.97℃の2点(発熱反応開始点温度 122.15℃)で吸熱反応を、及び259.16℃(発熱反応開始点温度 255.09℃)でシャープな吸熱反応を示した。当該硫酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図8Bに示す。2θピークの一覧を下記の表9に提示する。
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H、1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド(27.91mg、0.055mmol)に、イソプロパノール(0.5mL)を加え、透明溶液を得た。硫酸の水溶液(1.0M、0.06mmol、1.09eq.)を加え、その混合物を攪拌し、スラリーを形成した。そのスラリーを60℃に加熱し及び攪拌し、透明溶液を得た。その溶液を室温まで冷却し、そして継続して一晩攪拌した。その結果得られた混合物をろ過し及びそのろ過ケーキをMTBEで洗浄した。そしてそのろ過ケーキを乾燥し、表題の塩を得た。当該硫酸塩のXRPDパターンを決定し、それを図9に示す。2θピークの一覧を下記の表10に提示する。
本明細書に記載の化合物を、Park etal.,Analytical Biochemistry 1999,269,94−104に記載の以下のインビトロ試験に従って標的JAKの阻害活性に対して評価した。N末端のHisタグを有するヒトJAK1(a.a.837−1142)、JAK2(a.a.828−1132)、及びJAK3(a.a.781−1124)の触媒ドメインを、昆虫細胞のバキュロウイルスを使って発現させ及び精製した。JAK1、JAK2またはJAK3の触媒活性を、ビオチン化ペプチドのリン酸化反応の測定によって評価した。このリン酸化ペプチドを、時間分解分光法(HTRF)によって検出した。100mMのNaCl、5mMのDTT及び0.1mg/mL(0.01%)のBSAを混合した50mMのトリス(pH7.8)緩衝剤中での、前述の酵素、ATP及び500nMのペプチドを含む40μLの反応における各キナーゼに対して、化合物のIC50を測定した。1mMのIC50測定に対して、この反応のATP濃度は、1mMであった。室温で1時間反応を進め、そして試験緩衝剤(Perkin Elmer、Boston、MA)中の20μLの45mMのEDTA、300nMのSA−APC、6nMのEu−Py20を添加して止めた。ユウロピウム標識された抗体の結合に40分間を使い及びHTRFシグナルを、フュージョンプレートリーダー(Perkin Elmer,Boston、MA)で測定した。実施例の化合物に関するデータは表11を参照のこと。
癌細胞株はサイトカインに依存するので、増殖に対するJAK/STATシグナル伝達を、RPMI 1640培地、10%FBS、及び適切なサイトカインの1nG/mLにおいて、ウェル(穴)あたり6000細胞(96穴プレート形式)で、培養できる。DMSO/培地(最終濃度0.2%DMSO)の細胞に化合物を加え及び37℃、5%CO2の条件で72時間培養する。細胞の生存に関わる化合物の効果を、CellTiter−Glo発光細胞生存率アッセイ(CellTiter−Glo Luminescent Cell Viability Assay)(Promega)、次いでTopCount(Perkin Elmer, Boston,MA)計量器を使用して試験する。化合物の潜在的な標的外への効果を、平行して同じ計測器で非−JAK発現の細胞系を使用して測定する。全ての試験は、典型的に二通りで実施される。
本明細書に記載の化合物は、免疫無防備状態のマウスにおけるヒト腫瘍異種移植モデルで評価することができる。例えば、INA−6形質細胞腫細胞株の幹の変異株を、SCIDマウスに皮下接種できる(Burger,R.,et al.Hematol J.2:42−53,2001)。腫瘍を持つ動物を、薬または賦形剤による治療群として無作為に抽出し、及び経口、腹腔、すなわち、埋め込み型のポンプを使った継続注入を含む多様な通常の経路よって、化合物の異なる量を投与できる。キャリパーを使用して、腫瘍の増殖を継時的に追跡する。さらにJAK活性及び下流のシグナル伝達経路における化合物の影響を評価するために上述の分析(実施例B)に対応して、腫瘍のサンプルを、治療の開始後いつでも採取できる。加えて、当該化合物の選択性を、K562腫瘍モデルなどの他の公知のキナーゼ(例えば、Bcr−Abl)で刺激される異種移植腫瘍モデルを使用して評価できる。
本明細書に記載の化合物の有効性(標的JAKの阻害性)を、T細胞刺激マウスの遅延型過敏反応試験モデルで評価できる。マウスの皮膚接触による遅延型過敏(DTH)反応は、臨床的接触皮膚炎の有効なモデルであり、及び乾癬などTリンパ球を介した皮膚の他の免疫疾患であると考えられる(Immunol Today.1998 Jan;19(1):37−44)。マウスDTHは、免疫浸潤、炎症性サイトカインのそれに伴う増加、及びケラチノサイト過剰増殖を包含する乾癬の複数の特徴を持つ。さらに加えて、臨床において乾癬の治療に有効である多数の薬剤クラスが、マウスのDTH反応の阻害に効果的である(Agents Actions.1993 Jan;38(1−2):116−21)。
本明細書に記載の化合物を、単一または複合の炎症反応を再現するため、げっ歯類または非げっ歯類モデルで評価できる。例えば、予防的または治療的に投与された化合物の治療可能性を評価するために、関節炎のげっ歯類モデルを使用できる。これらのモデルは、非限定的だが、マウスまたはラットのコラーゲン誘発関節炎、ラットのアジュバント誘発関節炎、及びコラーゲン抗体誘導関節炎を包含する。非限定的に、多発性硬化症、I型糖尿病、網膜症、甲状腺炎、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、気道感作(喘息)、尋常性狼瘡、または大腸炎を包含する自己免疫疾患を、本明細書に記載の化合物の治療可能性を評価するために利用してよい。これらモデルは、当学会においてよく活用され及び当業者にはよく知られている(Current Protocols in Immunology,Vol3.,Coligan,J.E.et al,Wiley Press.;Methods in Molecular Biology:Vol.225,Inflammation Protocols.,Winyard,P.G.and Willoughby,D.A.,Humana Press,2003.)。
当業者に知られる1つまたは複数のドライアイの前臨床モデルで、薬剤を評価して良く、それらモデルは、非限定的に、ウサギのコンカナバリンA(ConA)涙腺モデル、スコポラミン・マウスモデル(皮下又は経皮的)、ボツリヌス・マウス涙腺モデル、または任意の数の自発的なげっ歯類の自動免疫モデルを包含し、眼腺機能不全を招くモデルである。(例えば、NOD−SCID、MRL/lpr、またはNZB/NZW)(Barabino et al.,Experimental Eye Research 2004,79,613−621及びSchrader et al.,Developmental Opthalmology,Karger 2008,41,298−312,いずれの参照も、その全体を援用することにより本明細書に組み込む)。これらモデルの評価項目は、眼線と眼球(角膜など)の病理組織学及びおそらく、涙の産生を測定する従来のシルマー試験またはその改訂版(Barabino et al.)を包含して良い。測定可能な疾患が出る前にまたは出た後で始まる、複数の経路による投与(例えば、全身または局所)により、薬剤作用が評価される。
当業者に知られる1つまたは複数の骨減少症、骨粗しょう症、または骨吸収症の前臨床モデルで、化合物が評価される。例えば、卵巣摘出のげっ歯類を使用して、骨の再形成及び/または密度の標識及びマーカーに影響を与える化合物の能力を評価して良い(W.S.S.Jee and W.Yao,J Musculoskel.Nueron.Interact.,2001,1(3),193−207,その全体を援用することにより本明細書に組み込む)。あるいは、骨減少症誘導療法(例えば、糖質コルチコイド)のモデルにおいてげっ歯類を処置した化合物またはそのコントロールで、骨の密度及び構造を評価して良い(Yao,et al.Arthritis and Rheumatism,2008,58(6)、3485−3497;and id.58(11),1674−1686,両参考の全体を援用することにより本明細書に組み込む)。加えて、骨の吸収及び密度における化合物の効果は、上記(実施例E)で取り上げた関節炎のげっ歯類モデルで評価して良い。これらすべてのモデルの評価項目は異なるが、しかし組織学的及び放射線学的評価と同様に、免疫組織学及び骨再形成の適切な生化学マーカーがしばしば含まれる。
S100A9遺伝子組み換えマウスは、進行性多血球系血球減少症及びMDSに似た細胞異形成の発現に伴うMDSCの骨髄蓄積を表現する。さらに、全トランス−レチノイン酸処理または活性な免疫受容活性化チロシンモチーフ含有(ITAM−bearing)受容タンパク質(DAP12)のCD33シグナルの妨害のどちらかによるMDSCの早期の強制成熟が、血液学的形質を救い及び疾患を軽減する。このシステムは、前臨床モデルにおいてMDS様疾患でのJAK1阻害における影響を評価するのに有用である。J.Clin.Invest.,123(11):4595−4611(2013)。従って、JAK1選択性阻害剤は、経口投与によって与えられる。前記S100A9遺伝子組み換えマウスモデルで観察される血球減少症及び細胞異形成を軽減するための、当該化合物の能力がモニターされる。
Claims (60)
- 式I:
Cy1は、フェニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、またはピリダジニルであり、各々が、R3、R4、R5、及びR6から独立して選択される1、2、3、または4個の基により置換されていてもよく、
Yは、NまたはCHであり、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−7シクロアルキル、C3−7シクロアルキル−C1−3アルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル、4〜7員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキル、フェニル、フェニル−C1−3アルキル、5〜6員ヘテロアリールまたは5〜6員ヘテロアリール−C1−3アルキルであり、各々が、フルオロ、クロロ、C1−3アルキル、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−C(=O)N(C1−3アルキル)2、−C(=O)NH(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C3−6シクロアルキル)、−C(=O)(C3−6シクロアルキル)、及び−C(=O)(C1−3アルキル)から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、HまたはC1−3アルキルであり;ここで前述のC1−3アルキルは、フルオロ、クロロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、NH2、−NH(C1−3アルキル)、及び−N(C1−3アルキル)2から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、または、
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、F、Cl、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−CH2CN、及び−CH2OHから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−O(C1−3フルオロアルキル)であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R5は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R6は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、C1−3フルオロアルキル、−O(C1−3アルキル)、または−OC(C1−3フルオロアルキル)であり、
R7は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NR17R17a、−NHC(=O)R17b、−C(=O)NR17aR17b、−NHS(=O)2R17b、または−S(=O)2NR17aR17bであり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、Cl、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、OH、−OCH3、−OCF3、−OCHF2、及び−OCH2Fから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R8は、H、F、Cl、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
R9は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R10は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R17は、C1−6アルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各々が、独立して選ばれる1、2、3、または4個の置換基R27により置換されていてもよく、
R17aは、HまたはC1−3アルキルであり、
R17bは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(CH3)、−N(CH3)2、OH、−OCH3、−OCF3、−OCHF2、及び−OCH2Fから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり、
各R27は、ハロ、−OH、NO2、−CN、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3ハロアルキル、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、CF3−C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、H2N−、(C1−3アルキル)NH−、(C1−3アルキル)2N−、HS−、C1−3アルキル−S−、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、カルバミル、C1−3アルキルカルバミル、ジ(C1−3アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−3アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシ−C(=O)−、C1−3アルキル−C(=O)O−、C1−3アルキル−C(=O)NH−、C1−3アルキル−S(=O)2NH−、H2N−SO2−、C1−3アルキル−NH−S(=O)2−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2−、H2N−S(=O)2NH−、C1−3アルキル−NHS(=O)2NH−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2NH−、H2N−C(=O)NH−、C1−3アルキル−NHC(=O)NH−、及び(C1−3アルキル)2N−C(=O)NH−から独立して選ばれる]
で示される化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - 式Ia:
Xは、NまたはCR4であり、
Wは、NまたはCR6であり、
Yは、NまたはCHであり、
R1は、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−3アルキル、4〜6員ヘテロシクロアルキル、または4〜6員ヘテロシクロアルキル−C1−3アルキルであり、各々、フルオロ、クロロ、C1−3アルキル、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、−C(=O)N(C1−3アルキル)2、−C(=O)NH(C1−3アルキル)、−C(=O)NH2、−C(=O)O(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C1−3アルキル)、−S(=O)2(C3−6シクロアルキル)、−C(=O)(C3−6シクロアルキル)、及び−C(=O)(C1−3アルキル)から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2は、HまたはC1−3アルキルであり、ここで前述のC1−3アルキルは、フルオロ、クロロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、NH2、−NH(C1−3アルキル)、及び−N(C1−3アルキル)2から独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、または、
R1及びR2は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、4、5、または6員ヘテロシクロアルキル環を形成し、フルオロ、−OH、−O(C1−3アルキル)、−CN、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、−N(C1−3アルキル)2、及び−CH2CNから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R3は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、−OCF3、−CF3、または−O(C1−3アルキル)であり、
R4は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、または−O(C1−3アルキル)であり、
R5は、H、F、Cl、−CN、C1−3アルキル、または−O(C1−3アルキル)であり、
R6は、H、F、Cl、−CN、またはC1−3アルキルであり、
R7は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、−NR17R17a、−NHC(=O)R17b、−C(=O)NR17aR17b、−NHS(=O)2R17b、または−S(=O)2NR17aR17bであり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、Cl、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R8は、H、F、Cl、C1−3アルキル、またはC1−3ハロアルキルであり、
R9は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R10は、H、F、Cl、C1−3アルキル、C1−3ハロアルキル、シクロプロピル、−CN、−NH2、−NH(C1−3アルキル)、または−N(C1−3アルキル)2であり、ここで前述のC1−3アルキルは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R17は、C1−6アルキル、フェニルまたは5〜6員ヘテロアリールであり、各々、R27から独立して選ばれる1、2、3、または4個の置換基により置換されていてもよく、
R17aは、HまたはC1−3アルキルであり、
R17bは、F、クロロ、−CN、−CF3、−CHF2、−CH2F、−NH2、及びOHから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよいC1−3アルキルであり、
各R27は、ハロ、−OH、NO2、−CN、C1−3アルキル、C2−3アルケニル、C2−3アルキニル、C1−3ハロアルキル、シアノ−C1−3アルキル、HO−C1−3アルキル、CF3−C1−3ヒドロキシアルキル、C1−3アルコキシ−C1−3アルキル、C3−7シクロアルキル、C1−3アルコキシ、C1−3ハロアルコキシ、H2N−、(C1−3アルキル)NH−、(C1−3アルキル)2N−、HS−、C1−3アルキル−S−、C1−3アルキル−S(=O)−、C1−3アルキル−S(=O)2−、カルバミル、C1−3アルキルカルバミル、ジ(C1−3アルキル)カルバミル、カルボキシ、C1−3アルキル−C(=O)−、C1−4アルコキシ−C(=O)−、C1−3アルキル−C(=O)O−、C1−3アルキル−C(=O)NH−、C1−3アルキル−S(=O)2NH−、H2N−SO2−、C1−3アルキル−NH−S(=O)2−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2−、H2N−S(=O)2NH−、C1−3アルキル−NHS(=O)2NH−、(C1−3アルキル)2N−S(=O)2NH−、H2N−C(=O)NH−、C1−3アルキル−NHC(=O)NH−、及び(C1−3アルキル)2N−C(=O)NH−から独立して選ばれる]
で示される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - R1が、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよく、
R2が、Hまたはメチルであり、
R3が、H、F、またはClであり、
R4が、HまたはFであり、
R5が、HまたはFであり、
R6が、HまたはFであり、
R7が、H、メチル、エチル、またはHO−CH2−であり、
R8が、Hまたはメチルであり、
R9が、H、メチルまたはエチルであり、及び、
R10が、H、メチル、エチルまたはHO−CH2−である、
請求項3に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。 - YがNである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- YがCHである、請求項2〜4のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがNである、請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- XがCR4である、請求項2〜6のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R4がHまたはFである、請求項8に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- WがNである、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- WがCR6である、請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がH、F、またはClである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がHまたはFである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R6がHである、請求項11に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R3がHまたはFである、請求項2〜14のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R5がHまたはFである、請求項2〜15のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がHまたはメチルである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R2がHである、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がC1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、C3−6シクロアルキル、またはC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルであり、ここで、前述のC1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−3アルキルは、それぞれ、フルオロ、−CF3、及びメチルから独立して選ばれる1、2、または3個の置換基により置換されていてもよい、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がイソプロピル、エチル、1−メチルプロピル、2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル、1−シクロプロピルエチル、シクロプロピル、1−トリフルオロメチルシクロプロピル、1−シクロプロピル−2,2,2−トリフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロエチル、または2,2−ジフルオロエチルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R1がイソプロピル、エチル、1−メチルプロピル、または2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチルである、請求項1〜18のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R7がH、メチル、エチル、またはHO−CH2−である、請求項1〜21のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R8がHまたはメチルである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R8がHである、請求項1〜22のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9がH、メチル、またはエチルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9がHである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R9がメチルである、請求項1〜24のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10がH、メチル、エチル、またはHO−CH2−である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10がHである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10がメチルである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10がエチルである、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- R10がHO−CH2−である、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下から選択される請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩:
5−[3−(シアノメチル)−3−(3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルベンズアミド、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、
4−[3−(1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)−3−(シアノメチル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3,3’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−イソプロピルピラジン−2−カルボキサミド、
5−[3−(シアノメチル)−3−(3’−エチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ピラジン−2−カルボキサミド、
4−{3−(シアノメチル)−3−[3’−(ヒドロキシメチル)−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド、
4−{3−(シアノメチル)−3−[3−(ヒドロキシメチル)−3’−メチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル]アゼチジン−1−イル}−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド。 - 4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドである請求項1に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
- 以下から選ばれる塩:
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド塩酸塩、
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド臭化水素酸塩、および
4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミド硫酸塩。 - 請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物または塩、及び薬学的に許容される担体を含む、組成物。
- JAK1を請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物または塩と接触させることを含む、JAK1の活性を阻害する方法。
- 前記化合物または塩が、JAK2よりもJAK1に対して選択的である、請求項43に記載の方法。
- 自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応の治療を必要とする患者における自己免疫疾患、癌、骨髄増殖性疾患、炎症性疾患、骨吸収疾患、または臓器移植拒絶反応の治療方法であって、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療に効果的な量を前記患者へ投与することを含む、方法。
- 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患、多発性硬化症、関節リウマチ、乾癬性関節炎、若年性関節炎、I型糖尿病、狼瘡、炎症性腸疾患、クローン病、重症筋無力症、免疫グロブリン腎障害、心筋炎、または自己免疫性甲状腺疾患である、請求項45に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、関節リウマチである、請求項45に記載の方法。
- 前記自己免疫疾患が、皮膚疾患である、請求項45に記載の方法。
- 前記皮膚疾患が、アトピー性皮膚炎、乾癬、皮膚感作性、皮膚刺激性、皮膚発疹、接触性皮膚炎またはアレルギー性接触感作性である、請求項48に記載の方法。
- 前記癌が、固形腫瘍である、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、前立腺癌、腎癌、肝臓癌、乳癌、肺癌、甲状腺癌、カポジ肉腫、キャッスルマン病または膵臓癌である、請求項45に記載の方法。
- 前記癌が、リンパ腫、白血病、または多発性骨髄腫である、請求項45に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症(PV)、本態性血小板血症(ET)、原発性骨髄線維症(PMF)、慢性骨髄性白血病(CML)、慢性骨髄単球性白血病(CMML)、好酸球増加症候群(HES)、特発性骨髄線維症(IMF)、または全身性肥満細胞症(SMCD)である、請求項45に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、骨髄線維症である、請求項45に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、原発性骨髄線維症(PMF)である、請求項45に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、真性多血症後骨髄線維症(Post−PV MF)である、請求項45に記載の方法。
- 前記骨髄増殖性疾患が、本態性血小板血症後骨髄線維症(Post−ET MF)である、請求項45に記載の方法。
- 骨髄異形成症候群(MDS)の治療を必要とする患者における骨髄異形成症候群(MDS)の治療方法であって、請求項1〜41のいずれか1項に記載の化合物または塩の治療に効果的な量を前記患者へ投与することを含む、方法。
- 前記骨髄異形成症候群が、単一血球系統の異形成を伴う不応性血球減少症(RCUD)、環状鉄芽球を伴う不応性貧血(RARS)、多血球系異形成を伴う不応性血球減少症、芽球増加を伴う不応性貧血−1(RAEB−1)、芽球増加を伴う不応性貧血−2(RAEB−2)、骨髄異形成症候群、分類不能型(MDS−U)、及び染色体異常isolated del(5q)を伴う骨髄異形成症候群から選択される、請求項58に記載の方法。
- 4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩の調製方法であって、
(a)4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩を、約40℃から約70℃でメタノールに溶解して、第一混合物を形成し、
(b)前記第一混合物に、約40℃から約70℃でn−ヘプタンを添加して、第二混合物を形成し、及び、
(c)前記第二混合物を冷却して、4−[3−(シアノメチル)−3−(3’,5’−ジメチル−1H,1’H−4,4’−ビピラゾール−1−イル)アゼチジン−1−イル]−2,5−ジフルオロ−N−[(1S)−2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル]ベンズアミドリン酸塩を得る
ことを含む、方法。
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Cited By (4)
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JP2019526593A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-09-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 8−(アゼチジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル化合物、組成物及びその使用方法 |
JP2021519775A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-08-12 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Jak阻害剤を用いる化膿性汗腺炎の治療 |
JP2021521442A (ja) * | 2018-04-13 | 2021-08-26 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
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EP2845856A1 (en) | 2009-06-29 | 2015-03-11 | Incyte Corporation | Pyrimidinones as PI3K inhibitors |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
SG183551A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-10-30 | Incyte Corp | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
SG185567A1 (en) | 2010-05-21 | 2012-12-28 | Incyte Corp | Topical formulation for a jak inhibitor |
UA113156C2 (xx) | 2010-11-19 | 2016-12-26 | Циклобутилзаміщені похідні піролопіридину й піролопіримідину як інгібітори jak | |
US9096600B2 (en) | 2010-12-20 | 2015-08-04 | Incyte Corporation | N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9H-purin-6-amines as PI3K inhibitors |
JP5876146B2 (ja) | 2011-06-20 | 2016-03-02 | インサイト・ホールディングス・コーポレイションIncyte Holdings Corporation | Jak阻害剤としてのアゼチジニルフェニル、ピリジル、またはピラジニルカルボキサミド誘導体 |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
BR112014004971B1 (pt) | 2011-09-02 | 2021-02-09 | Incyte Holdings Corporation | compostos heterociclilaminas, sua composição farmacêutica e seus usos |
UA111854C2 (uk) | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
AR090548A1 (es) | 2012-04-02 | 2014-11-19 | Incyte Corp | Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k |
TW201406761A (zh) | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
EP2917221A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-09-16 | Incyte Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
EP2919766B1 (en) | 2012-11-15 | 2021-05-26 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
EP3786162B1 (en) | 2013-05-17 | 2023-08-09 | Incyte Holdings Corporation | Bipyrazole derivatives as jak inhibitors |
US9655854B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-05-23 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
MX2016011103A (es) * | 2014-02-28 | 2017-02-28 | Incyte Corp | Inhibidores de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos. |
RS61058B1 (sr) | 2014-04-08 | 2020-12-31 | Incyte Corp | Lečenje b-ćelijskih maligniteta sa kombinacijom inhibitora jak i pi3k |
SG10201809518QA (en) | 2014-04-30 | 2018-11-29 | Incyte Corp | Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto |
WO2015184305A1 (en) * | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
WO2015191677A1 (en) | 2014-06-11 | 2015-12-17 | Incyte Corporation | Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors |
US9421199B2 (en) | 2014-06-24 | 2016-08-23 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
WO2016172712A2 (en) | 2015-04-23 | 2016-10-27 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
US11382909B2 (en) | 2014-09-05 | 2022-07-12 | Sydnexis, Inc. | Ophthalmic composition |
WO2016130501A1 (en) | 2015-02-09 | 2016-08-18 | Incyte Corporation | Aza-heteroaryl compounds as pi3k-gamma inhibitors |
SI3831833T1 (sl) | 2015-02-27 | 2023-03-31 | Incyte Holdings Corporation | Postopki za pripravo inhibitorja PI3K |
WO2016183063A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a pi3k inhibitor |
WO2016183060A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor |
CN107847432A (zh) * | 2015-05-29 | 2018-03-27 | 西德奈克西斯公司 | D2o稳定化的药物制剂 |
MA43169B1 (fr) | 2015-11-06 | 2022-05-31 | Incyte Corp | Composés héterocycliques en tant qu' inhibiteurs pi3k-gamma |
TW201734003A (zh) | 2016-01-05 | 2017-10-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之吡啶及嘧啶化合物 |
TW201803871A (zh) | 2016-06-24 | 2018-02-01 | 英塞特公司 | 作為PI3K-γ抑制劑之雜環化合物 |
CN107759623B (zh) * | 2016-08-23 | 2020-08-14 | 苏州旺山旺水生物医药有限公司 | Jak抑制剂的中间体及其制备方法 |
HUE056615T2 (hu) | 2017-10-18 | 2022-02-28 | Incyte Corp | Tercier hidroxicsoportokkal szubsztituált kondenzált imidazol-származékok mint PI3K-gamma inhibitorok |
WO2019113487A1 (en) | 2017-12-08 | 2019-06-13 | Incyte Corporation | Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
CR20200379A (es) | 2018-01-30 | 2021-03-05 | Incyte Corp | Procesos e intermedio para elaborar un inhibidor de jak campo técnico |
CA3091339A1 (en) | 2018-02-16 | 2019-08-22 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of cytokine-related disorders |
WO2019191679A1 (en) | 2018-03-30 | 2019-10-03 | Incyte Corporation | Biomarkers for inflammatory skin disease |
CN108484468A (zh) * | 2018-05-11 | 2018-09-04 | 南京大学 | 芳基氮杂环丁烷类化合物的制备方法 |
WO2020051169A1 (en) | 2018-09-05 | 2020-03-12 | Incyte Corporation | Crystalline forms of a phosphoinositide 3-kinase (pi3k) inhibitor |
WO2020092726A1 (en) | 2018-10-31 | 2020-05-07 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of hematological diseases |
CN113692278A (zh) | 2018-12-19 | 2021-11-23 | 因赛特公司 | 用于治疗胃肠道疾病的jak1途径抑制剂 |
US11406640B2 (en) | 2019-03-05 | 2022-08-09 | Incyte Corporation | JAK1 pathway inhibitors for the treatment of chronic lung allograft dysfunction |
JP2022526301A (ja) | 2019-03-19 | 2022-05-24 | インサイト・コーポレイション | 尋常性白斑のバイオマーカー |
AU2020242287A1 (en) | 2019-03-21 | 2021-09-02 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | A Dbait molecule in combination with kinase inhibitor for the treatment of cancer |
WO2021072116A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-15 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
US20210123931A1 (en) | 2019-10-10 | 2021-04-29 | Incyte Corporation | Biomarkers for graft-versus-host disease |
WO2021089791A1 (en) | 2019-11-08 | 2021-05-14 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for the treatment of cancers that have acquired resistance to kinase inhibitors |
WO2021148581A1 (en) | 2020-01-22 | 2021-07-29 | Onxeo | Novel dbait molecule and its use |
MX2022015221A (es) | 2020-06-02 | 2023-03-08 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1). |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
KR20230096973A (ko) | 2020-08-18 | 2023-06-30 | 인사이트 코포레이션 | Jak 저해제를 제조하기 위한 방법 및 중간체 |
AU2021329301A1 (en) | 2020-08-18 | 2023-04-13 | Incyte Corporation | Process and intermediates for preparing a JAK1 inhibitor |
CN112159394B (zh) * | 2020-10-09 | 2021-10-22 | 嘉兴特科罗生物科技有限公司 | 一种作为jak激酶抑制剂的小分子化合物及其用途 |
CA3204186A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Incyte Corporation | Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases |
KR20230118118A (ko) | 2020-12-08 | 2023-08-10 | 인사이트 코포레이션 | 백반증의 치료를 위한 jak1 경로 저해제 |
CN114081889A (zh) * | 2020-12-29 | 2022-02-25 | 上海岸阔医药科技有限公司 | 预防或治疗egfr功能异常相关的副作用的方法 |
CA3207859A1 (en) | 2021-01-11 | 2022-07-14 | Incyte Corporation | Combination therapy comprising jak pathway inhibitor and rock inhibitor |
WO2022235613A1 (en) | 2021-05-03 | 2022-11-10 | Incyte Corporation | Jak1 pathway inhibitors for the treatment of prurigo nodularis |
WO2024030600A1 (en) | 2022-08-05 | 2024-02-08 | Incyte Corporation | Treatment of urticaria using jak inhibitors |
CN117186078A (zh) * | 2023-11-06 | 2023-12-08 | 药康众拓(北京)医药科技有限公司 | 氘代氮杂环丁烷类jak抑制剂药物及用途 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
WO2011130146A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
WO2012076063A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Rottapharm S.P.A. | Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Family Cites Families (53)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS5646749A (en) * | 1979-09-26 | 1981-04-28 | Mitsui Toatsu Chemicals | Protective sheet for surface |
JPS60106847U (ja) | 1983-12-27 | 1985-07-20 | 富士重工業株式会社 | 室外後写鏡 |
JP2650681B2 (ja) | 1987-07-10 | 1997-09-03 | 株式会社ブリヂストン | 空気ばね |
US5521184A (en) | 1992-04-03 | 1996-05-28 | Ciba-Geigy Corporation | Pyrimidine derivatives and processes for the preparation thereof |
ES2342240T3 (es) | 1998-08-11 | 2010-07-02 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina con actividad que inhibe la angiogenia. |
US6133031A (en) | 1999-08-19 | 2000-10-17 | Isis Pharmaceuticals Inc. | Antisense inhibition of focal adhesion kinase expression |
GB9905075D0 (en) | 1999-03-06 | 1999-04-28 | Zeneca Ltd | Chemical compounds |
GB0004890D0 (en) | 2000-03-01 | 2000-04-19 | Astrazeneca Uk Ltd | Chemical compounds |
US20040089753A1 (en) | 2000-06-28 | 2004-05-13 | Holland Simon Joseph | Wet milling process |
AU2002337142B2 (en) | 2001-09-19 | 2007-10-11 | Aventis Pharma S.A. | Indolizines as kinase protein inhibitors |
EP1441737B1 (en) | 2001-10-30 | 2006-08-09 | Novartis AG | Staurosporine derivatives as inhibitors of flt3 receptor tyrosine kinase activity |
AR037647A1 (es) | 2002-05-29 | 2004-12-01 | Novartis Ag | Derivados de diarilurea utiles para el tratamiento de enfermedades dependientes de la cinasa de proteina |
GB0215676D0 (en) | 2002-07-05 | 2002-08-14 | Novartis Ag | Organic compounds |
AR042052A1 (es) | 2002-11-15 | 2005-06-08 | Vertex Pharma | Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas |
UA80767C2 (en) | 2002-12-20 | 2007-10-25 | Pfizer Prod Inc | Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
PE20050952A1 (es) | 2003-09-24 | 2005-12-19 | Novartis Ag | Derivados de isoquinolina como inhibidores de b-raf |
JP2008520612A (ja) | 2004-11-24 | 2008-06-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | JAK阻害剤およびBcr−Abl、Flt−3、FAKまたはRAFキナーゼ阻害剤のうち少なくとも1個の組合せ |
DK2455382T3 (da) | 2005-12-13 | 2017-01-02 | Incyte Holdings Corp | Heteroaryl substituerede pyrrolo[2,3-b]pyridiner og pyrrolo[2,3-b]pyrimidiner som Janus kinase-inhibitorer |
CL2008001709A1 (es) | 2007-06-13 | 2008-11-03 | Incyte Corp | Compuestos derivados de pirrolo [2,3-b]pirimidina, moduladores de quinasas jak; composicion farmaceutica; y uso en el tratamiento de enfermedades tales como cancer, psoriasis, artritis reumatoide, entre otras. |
PT3070090T (pt) | 2007-06-13 | 2019-03-20 | Incyte Holdings Corp | Utilização de sais do inibidor da janus cinase (r)-3-(4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanonitrilo |
CA2704599C (en) * | 2007-11-16 | 2015-05-12 | Incyte Corporation | 4-pyrazolyl-n-arylpyrimidin-2-amines and 4-pyrazolyl-n-heteroarylpyrimidin-2-amines as janus kinase inhibitors |
CL2009001884A1 (es) | 2008-10-02 | 2010-05-14 | Incyte Holdings Corp | Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco. |
JOP20190231A1 (ar) | 2009-01-15 | 2017-06-16 | Incyte Corp | طرق لاصلاح مثبطات انزيم jak و المركبات الوسيطة المتعلقة به |
CA2761954C (en) | 2009-05-22 | 2018-07-31 | Incyte Corporation | 3-[4-(7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl)-1h-pyrazol-1-yl]octane- or heptane-nitrile as jak inhibitors |
NZ596479A (en) | 2009-05-22 | 2014-01-31 | Incyte Corp | N-(hetero)aryl-pyrrolidine derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines and pyrrol-3-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
US9249145B2 (en) | 2009-09-01 | 2016-02-02 | Incyte Holdings Corporation | Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors |
CN102596960B (zh) | 2009-10-09 | 2016-01-20 | 因西特控股公司 | 3-(4-(7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-4-基)-1H-吡唑-1-基)-3-环戊基丙腈的羟基衍生物、酮基衍生物和葡糖苷酸衍生物 |
EA023444B1 (ru) | 2010-02-18 | 2016-06-30 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Циклобутановые и метилциклобутановые производные, композиции на их основе и способы их применения |
SG183551A1 (en) | 2010-03-10 | 2012-10-30 | Incyte Corp | Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors |
SG185567A1 (en) | 2010-05-21 | 2012-12-28 | Incyte Corp | Topical formulation for a jak inhibitor |
UA113156C2 (xx) * | 2010-11-19 | 2016-12-26 | Циклобутилзаміщені похідні піролопіридину й піролопіримідину як інгібітори jak | |
US9034884B2 (en) | 2010-11-19 | 2015-05-19 | Incyte Corporation | Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors |
US9926601B2 (en) | 2011-02-24 | 2018-03-27 | Massachusetts Institute Of Technology | Alternatively spliced mRNA isoforms as prognostic indicators for metastatic cancer |
TW201313721A (zh) | 2011-08-18 | 2013-04-01 | Incyte Corp | 作為jak抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物 |
UA111854C2 (uk) * | 2011-09-07 | 2016-06-24 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak |
EP2758051B1 (en) | 2011-09-22 | 2018-04-11 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Cyanomethylpyrazole carboxamides as janus kinase inhibitors |
TW201406761A (zh) * | 2012-05-18 | 2014-02-16 | Incyte Corp | 做爲jak抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物 |
EP2917221A1 (en) | 2012-11-01 | 2015-09-16 | Incyte Corporation | Tricyclic fused thiophene derivatives as jak inhibitors |
EP2919766B1 (en) | 2012-11-15 | 2021-05-26 | Incyte Holdings Corporation | Sustained-release dosage forms of ruxolitinib |
UA121532C2 (uk) | 2013-03-06 | 2020-06-10 | Інсайт Холдінгс Корпорейшн | Способи і проміжні сполуки при отриманні інгібітора jak |
AU2014267198A1 (en) | 2013-05-17 | 2015-11-05 | F. Hoffmann-La Roche Ag | 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection |
EP3786162B1 (en) | 2013-05-17 | 2023-08-09 | Incyte Holdings Corporation | Bipyrazole derivatives as jak inhibitors |
US9371282B2 (en) | 2013-05-17 | 2016-06-21 | Centrexion Therapeutics Corporation | Somatostatin receptor subtype 4 (SSTR4) agonists |
JO3603B1 (ar) | 2013-05-17 | 2020-07-05 | Janssen Sciences Ireland Uc | مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
US9655854B2 (en) | 2013-08-07 | 2017-05-23 | Incyte Corporation | Sustained release dosage forms for a JAK1 inhibitor |
MX2016011103A (es) | 2014-02-28 | 2017-02-28 | Incyte Corp | Inhibidores de cinasa janus 1 (jak1) para el tratamiento de sindromes mielodisplasicos. |
SG10201809518QA (en) | 2014-04-30 | 2018-11-29 | Incyte Corp | Processes of preparing a jak1 inhibitor and new forms thereto |
WO2015184305A1 (en) | 2014-05-30 | 2015-12-03 | Incyte Corporation | TREATMENT OF CHRONIC NEUTROPHILIC LEUKEMIA (CNL) AND ATYPICAL CHRONIC MYELOID LEUKEMIA (aCML) BY INHIBITORS OF JAK1 |
ES2756300T3 (es) | 2014-12-16 | 2020-04-27 | Novartis Ag | Compuestos de ácido isoxazol hidroxámico como inhibidores de LpxC |
MX2022015221A (es) | 2020-06-02 | 2023-03-08 | Incyte Corp | Procesos para preparar un inhibidor de cinasa jano 1 (jak1). |
CA3204186A1 (en) | 2020-12-04 | 2022-06-09 | Incyte Corporation | Jak inhibitor with a vitamin d analog for treatment of skin diseases |
-
2014
- 2014-05-16 EP EP20201593.9A patent/EP3786162B1/en active Active
- 2014-05-16 TR TR2019/05814T patent/TR201905814T4/tr unknown
- 2014-05-16 LT LTEP14732705.0T patent/LT2997023T/lt unknown
- 2014-05-16 ME MEP-2017-116A patent/ME02763B/me unknown
- 2014-05-16 PE PE2015002406A patent/PE20160126A1/es unknown
- 2014-05-16 DK DK17158350.3T patent/DK3231801T3/en active
- 2014-05-16 DK DK20201593.9T patent/DK3786162T3/da active
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Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009114512A1 (en) * | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Incyte Corporation | Azetidine and cyclobutane derivatives as jak inhibitors |
WO2011130146A1 (en) * | 2010-04-14 | 2011-10-20 | Array Biopharma Inc. | 5, 7-substituted-imidazo [1, 2-c] pyrimidines as inhibitors of jak kinases |
WO2012076063A1 (en) * | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Rottapharm S.P.A. | Pyridine amide derivatives as ep4 receptor antagonists |
WO2012177606A1 (en) * | 2011-06-20 | 2012-12-27 | Incyte Corporation | Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2019526593A (ja) * | 2016-09-06 | 2019-09-19 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | 8−(アゼチジン−1−イル)−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジニル化合物、組成物及びその使用方法 |
JP7050761B2 (ja) | 2016-09-06 | 2022-04-08 | エフ.ホフマン-ラ ロシュ アーゲー | 8-(アゼチジン-1-イル)-[1,2,4]トリアゾロ[1,5-a]ピリジニル化合物、組成物及びその使用方法 |
JP2021519775A (ja) * | 2018-03-30 | 2021-08-12 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | Jak阻害剤を用いる化膿性汗腺炎の治療 |
JP2021521442A (ja) * | 2018-04-13 | 2021-08-26 | インサイト・コーポレイションIncyte Corporation | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
JP7378420B2 (ja) | 2018-04-13 | 2023-11-13 | インサイト・コーポレイション | 移植片対宿主病のバイオマーカー |
JP2023506118A (ja) * | 2019-10-16 | 2023-02-15 | インサイト・コーポレイション | 皮膚エリテマトーデス及び扁平苔癬(lp)の治療のためのjak1阻害剤の使用 |
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