JP2016518140A - I型インターフェロンの環状ジヌクレオチド誘導法 - Google Patents
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Abstract
Description
米国特許法119条(e)に基づき、本出願は、その出願の開示が参照により本明細書に組み込まれる2013年5月3日出願の米国特許仮出願第61/819,499号の出願日に対する優先権を主張する。
本発明は、米国国立衛生研究所によって認可された認可番号AI063302、AI075038、AI080749、AI082357、およびOD008677に基づく政府支援によって成された。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
インターフェロン(「IFN」とも称される)は、その一部が抗ウイルス性、免疫調節性、および抗増殖性である、様々な生物学的活性を有するタンパク質である。これらは、ウイルス、ポリペプチド、***促進因子などの様々な誘導因子への曝露に応答して哺乳動物細胞によって産生される相対的に小さく、種特異的な単鎖ポリペプチドである。インターフェロンは、ウイルスによる攻撃から動物の組織および細胞を保護し、重要な宿主防御機構である。多くの場合に、インターフェロンは、それを産生した種の組織および細胞に対して、他の種類の組織および細胞よりも良好な保護を提供し、これは、ヒト由来インターフェロンが、他の種に由来するインターフェロンよりもヒト疾患の処置において有効であり得ることを示している。インターフェロンは、I型、II型、およびIII型インターフェロンとして分類され得る。哺乳動物I型インターフェロンには、IFN−α(alpha)、IFN−β(ベータ)、IFN−κ(カッパ)、IFN−δ(デルタ)、IFN−ε(イプシロン)、IFN−τ(タウ)、IFN−ω(オメガ)、およびIFN−ζ(ゼータ、リミチンとしても公知)が含まれる。
細胞におけるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるための方法および組成物を提供する。該方法の態様には、細胞によるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるために十分であるように、細胞における2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドのレベルを増大させることを含む。また、本方法を実行するための組成物およびキットを提供する。
を有し、
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
を有し、
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
細胞におけるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるための方法および組成物を提供する。上記方法の態様は、細胞によるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるために十分であるように、細胞における2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドのレベルを増大させることを含む。また、本方法の実施形態を実行するための組成物およびキットを提供する。
上記で概説したとおり、細胞における、例えば、インビトロまたはインビボでのI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させる方法を提供する。I型インターフェロンの産生の増大とは、本方法が、対照と比較した場合に、細胞におけるI型インターフェロンの産生を増大させることを意味する。増大の規模は変動し得、一部の事例では、適切な対照と比較した場合に、2倍以上、例えば、10倍以上を含む5倍以上である。したがって、一部の事例では、上記方法は、例えば、適切な対照と比較した場合に、2倍以上、例えば、10倍以上を含む5倍以上の規模で、細胞におけるI型インターフェロンの産生を増大させる方法である。これらの実施形態では、上記方法の実行前に、インターフェロンの産生が検出不可能な場合に、その増大が、検出可能な量のインターフェロンの産生をもたらすことがある。インターフェロンの産生は、これだけに限定されないが、水疱性口内炎ウイルス(VSV)攻撃バイオアッセイ法、酵素結合免疫吸着アッセイ法(ELISA)レプリコンベースのバイオアッセイ法を含めた任意の適切な方法を使用して、またはI型インターフェロンシグナル伝達経路の調節下でクローニングされたレポーター遺伝子(例えば、ルシフェラーゼ)を使用することによって測定することができる。例えば、Meager J. Immunol. Methods 261:21〜36(2002);Vrolijkら、C.J. Virol. Methods 110:201〜209(2003);およびFrancoisら、Antimicrob Agents Chemother 49(9):3770〜3775(2005)を参照されたい。
本明細書において提供する方法および組成物は、様々な用途において使用され、そのような用途には、対象におけるI型インターフェロン(例えば、インターフェロン−β)の増大が望ましい用途が含まれる。加えて、本明細書において提供する方法および組成物は、様々な用途において使用され、そのような用途には、対象におけるSTING媒介性応答の増大が望ましい用途が含まれる。該当する具体的な用途には、対象に治療有効量の環状ジヌクレオチド活性作用物質を供給することによるI型インターフェロンの増大から利益を得る疾患状態について、対象を処置する用途が含まれる。一部の事例では、健康な個体において、例えば、疾患または状態の予防のために、I型インターフェロンまたはSTING媒介性応答を増大させることが望ましいことがある。したがって、一部の実施形態では、本明細書において提供する方法および組成物は、感染症または他の疾患を予防するためのワクチンにおいて「アジュバント」効果を生じさせるために使用することができ、その際、活性作用物質は、将来の疾患または感染症から保護するための免疫記憶を刺激する。
本方法において使用するために、本明細書に記載の環状ジヌクレオチド活性作用物質を、根底にある状態またはその状態の症状を処置する他の剤を含めた他の薬学的活性剤と組み合わせて投与することができる。「〜と組み合わせて」は、本明細書で使用する場合、例えば、第1の化合物を、第2の化合物の投与の全過程の間に投与する使用;第1の化合物を、第2の化合物の投与と重複するある期間にわたって投与する使用、例えば、第1の化合物の投与を、第2の化合物の投与前に開始し、第1の化合物の投与を、第2の化合物の投与が終了する前に終了する使用;第2の化合物の投与を、第1の化合物の投与前に開始し、第2の化合物の投与を、第1の化合物の投与を終了する前に終了する使用;第1の化合物の投与を、第2の化合物の投与前に開始し、第2の化合物の投与を、第1の化合物の投与が終了する前に終了する使用;第2の化合物の投与を、第1の化合物の投与の開始前に開始し、第1の化合物の投与を、第2の化合物の投与が終了する前に終了する使用を指す。したがって、「組み合わせて」は、また、2種以上の化合物の投与を伴うレジメンを指す。「〜と組み合わせて」は、また、本明細書で使用する場合、同じまたは異なる製剤中で、同じまたは異なる経路によって、かつ同じまたは異なる剤形種で投与することができる2種以上の化合物の投与を指す。
ある種の実施形態では、これだけに限定されないが、本明細書において提示した疾患および状態を含めた疾患または状態を治療または予防するための薬物またはワクチンと一緒に投与すると、上記環状ジヌクレオチド活性作用物質は、アジュバントとして機能する。一部の実施形態では、上記環状ジヌクレオチド活性作用物質を、ワクチンと一緒に投与する。ワクチンと共に投与される活性作用物質は、将来の疾患および/または感染症を予防する免疫記憶を刺激することを含めた、ワクチンによって誘発される免疫応答を増強するアジュバントとして機能し得る。
別の態様では、本明細書において、2'−5'ホスホジエステル連結を含有する環状ジヌクレオチドを提供する。本明細書で使用する場合、「環状ジヌクレオチド」は、各ヌクレオシドの2'または3'炭素がホスホジエステル結合によって、他のヌクレオシドの5'炭素に連結している2個のヌクレオシド(すなわち、第1および第2のヌクレオシド)を含有する化合物を指す。したがって、2'−5'ホスホジエステル連結を含有する環状ジヌクレオチドは、少なくとも1個のヌクレオシドの2'炭素が、他のヌクレオシドの5'炭素に連結している環状ジヌクレオチドを指す。本明細書において論述しているとおり、2'−5'ホスホジエステル連結を含有する環状ジヌクレオチドは、細胞または対象におけるI型インターフェロンの産生を増大させるための本明細書に記載の方法を実行する際に使用することができる。本明細書で使用する場合、「環状ジヌクレオチド」には、本明細書に記載の環状ジヌクレオチドの立体異性体型のすべてが含まれる。
を有する。
を有し、
式中、XおよびYは、窒素塩基を含む任意の有機分子であってよい。本明細書で使用する場合、「窒素塩基」は、これだけに限定されないが、ピリミジン誘導体(例えば、シトシン、チミン、およびウラシル)およびプリン誘導体(例えば、アデニンおよびグアニン)、さらには、置換ピリミジンおよびプリン誘導体、ピリミジンおよびプリン類似体、ならびにそれらの互変異性体を含めた、塩基の化学的特性を有する窒素含有分子を指す。ある種の実施形態では、XおよびYは、それぞれ、以下のいずれか1つである:
。
別の態様では、本明細書において、本明細書において提供する環状ジヌクレオチド活性作用物質のいずれか、および薬学的に許容される担体を含有する薬学的組成物を提供する。薬学的組成物のある種の実施形態では、上記環状ジヌクレオチド活性作用物質は、1種または複数種の環状ジヌクレオチドである。
例えば経口または注射可能用量で本環状ジヌクレオチド活性作用物質、例えば、1種または複数種の環状ジヌクレオチドの単位用量を備えたキットを提供する。本キットでは、簡便か、または望ましくあり得るように、1つまたは複数の構成要素が、同じか、または異なる容器内に存在する。
I. 結果および論述
病原体由来の核酸の認識は、哺乳動物において自然免疫応答を開始させる主な機構である(Barbalatら、Annu Rev Immunol(2011)29:185)。Toll様受容体(TLR)およびRIG−I様受容体(RLR)を含めた、生殖細胞系によってコードされる核酸のセンサーのいくつかのファミリーは記載されている(Palmら、Immunol Rev(2009)227:221;Takeuchiら、Cell(2010)140:805)。核酸と結合すると、これらのセンサーは、宿主防御を提供するサイトカインと他の免疫エフェクタータンパク質との産生をもたらすシグナル伝達カスケードを開始する。
A. マウスおよび細胞系
THP−1細胞を、10%FBS、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびL−グルタミンを補充されたRPMI 1640中で増殖させた。HEK293T細胞を、10%FBS、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびL−グルタミンを補充されたDMEM中で増殖させた。Gp2レトロウイルスパッケージング細胞系を、10%FBS、ペニシリン−ストレプトマイシン、およびL−グルタミンを補充されたDMEM中で維持した。動物試験計画書は、University of California、Berkeley Animal Care and Use Committeeによって許可された。
ヒトSTING(クローンID NM_198282.1−901s1c1)のノックダウンを、pLKO.1(The RNAi Consortium)を使用して達成した。ヒトSTINGのノックダウンでの配列は、
であり、これは、
フォワードオリゴおよび
リバースオリゴに対応する。オリゴをアニーリングし、AgeIおよびEcoRI消化されたpLKO.1(Addgene)にクローニングし、スクランブルshRNA対照コンストラクトと平行して、THP−1細胞にレトロウイルスによって形質導入した。安定な細胞系を、ピューロマイシンで選択した。THP−1細胞を、1μg/mL PMAと共に24時間にわたって分化させた。細胞を24時間にわたって停止させ、次いで、示されているリガンドで6時間にわたって再刺激した。IFN誘導を、下記のとおり、qRT−PCRによって測定した。
骨髄マクロファージおよびHEK293T細胞を、Lipofectamine 2000(Invitrogen)を使用して刺激した。別段の指定がない限り、環状ジGMP、環状ジAMP、ポリI:C、およびワクシニアウイルス70マーDNAを、以前に記載されたとおりに調製し(Burdetteら)、同様の濃度で使用した。センダイウイルスを、Charles River Laboratoriesから購入した。cGAMPを、以前に記載されたとおりに合成した(Kellenbergerら)。
5' hSTING HindIII
および3' hSTING NotI
を使用して、THP−1 STING対立遺伝子をcDNAから増幅した。その結果生じたPCR産物を、HindIII/NotI消化を使用してpCDNA3にクローニングした。THP−1 STINGを増幅し、上記で挙げた3'プライマーおよび5' hSTING XhoI
およびXhoI/NotI消化を使用してMSCV2.2にクローニングした。IFN−ルシフェラーゼ、TK−Renilla、およびマウスSTINGプラスミドを、以前に記載されたとおりに使用した(Burdetteら)。ヒトSTINGにおける変異を、Quikchange Site Directed Mutagenesis Kit(Stratagene)を使用して導入した。マウスおよびヒトcGASに対応するcDNAクローン(MGC Fully Sequenced Human MB21D1 cDNA、Accession:BC108714.1、Clone ID:6015929;EST Fully Sequenced Mouse E330016A19Rik cDNA、Accession:BC145653.1、Clone ID:40130956)を、Open Biosystemsから入手したが、これは、以前に記載されたものに対応する(Sunら、Wuら)。マウスcGASを、フォワードオリゴ5'−mcGAS−KpnI
およびリバースオリゴ3'−mcGAS−NotI
を用いて、N末端フラッグタグと共に、cDNAクローンから増幅した。同様に、hcGASを、フォワードオリゴ5'−hcGAS−flag−KpnI
およびリバース 3'− hcGAS−NotI
を用いて増幅した。両方のPCR産物を、KpnIおよびNotI制限酵素部位で、pcDNA3にクローニングした。DncVを、DncV fwd BamHI
およびDncV rev NotI
を用いて増幅し、BamHIおよびNotIを使用してpCDNA3にクローニングした。MSCV2.2へのクローニングのために、DncVを、DncV fwd XhoI
およびDncV rev NotIを使用して増幅した。その結果生じたDNAを、XhoI/NotIで消化されたMSCV 2.2にクローニングした。細菌mcGAS過剰発現のためのコンストラクトを、次のとおりに構築した。N末端His6−SUMOタグを、pCDF−Duet2テンプレート(M. Rape lab、UC−Berkeleyからの寄贈)からのHis6 SUMO Nco
およびHis6 SUMO Sal
を使用してPCRによって増幅し、NcoIおよびSalIを使用してpET28aにクローニングして、pET28a−H6SUMOを作製した。全長mcGASを、mcGAS fwd Sal
およびmcGAS rev Xho
を使用して、上記のマウスcDNAクローンからPCR増幅し、SalIおよびXhoIを使用してpET28a−H6SUMOにクローニングして、N末端His6 SUMOタグに融合している全長mcGASを発現するpET28a−H6SUMO−mcGASを作製した。
WspRコンストラクト(pQE−WspR*)は、Steve Lory(Harvard)からの寛大な寄贈であった。WspR精製およびc−ジ−GMP合成反応を、以前に記載されたとおりに実施した(Merighiら、Mol Microbiol(2007)65:876)。DncVおよび変異DncVのための過剰発現株およびプラスミドは、J. Mekalanosから得た。DncVタンパク質を過剰発現させ、以前に記載されたとおりに精製した(Daviesら)。簡単には、DncVタンパク質産生を、1mM IPTGを用いて、37℃で3時間にわたって、対数増殖中期で誘導した。細胞を溶解し、DncVタンパク質を、変性条件下で精製した。透明溶解液をNi−NTAと共にインキュベートし、尿素溶離緩衝液(2M尿素、10mMトリス pH=8.0、150mM NaCl、250mMイミダゾール)中で溶離した。溶離したタンパク質を、25mMトリス−Cl、pH=7.5、300mM NaCl、5mM Mg(OAc)2、10%グリセロール、2mM DTTに対して透析した。H6SUMO−mcGASを、18℃で0.5mM IPTGと共に終夜誘導することによって、Rosetta(DE3)pLysS細胞中で発現させた。細胞を、フレンチプレスによって50mMトリス−Cl、pH=8、300mM NaCl、20mMイミダゾール、5mM BME、および0.2mM PMSFに溶解させた。透明溶解液を、Ni−NTAと共にインキュベートし、結合したタンパク質を、20mMトリス−Cl、pH=7.4、150mM NaCl、300mMイミダゾールで溶離した。溶離液を、10%グリセロールを含有する20mMトリス−Cl、pH=7.4、150mM NaCl、5mM β−メルカプトエタノールに対して透析した。タンパク質を急速冷凍させ、−80℃で貯蔵した。
cGAS産物を、Agilent Polaris C18−Aカラム(5μm、250mm×10mm、180Å)を備えたAgilent 1260 Infinity HPLCでの逆相HPLCを使用して精製した。精製条件には、50℃および5mL/分の流速で20分かけての溶媒Aの100%〜0%の勾配が含まれ、この際、溶媒Aは、水中の100mM酢酸アンモニウムであり、溶媒Bはアセトニトリルである。過剰のアンモニアを除去するために、精製した溶離画分を複数回蒸発させた。共鳴帰属を、COSY、1H−13C HSQC、NOESY、1H−13C HMBC、および1H−31P HMBCを使用して行った。cGAS産物の特性決定:
31P{デカップリングさせた1H} NMR(600MHz、D2O、50℃、δ):(すべての共鳴が一重線である)−0.96、−1.86;HRMS(m/z):[M−H]−C20H24N10O13P2について計算された単一同位体質量、673.0927;実測値、673.0909。[M+Na 2H]−C20H24N10O13P2について計算された単一同位体質量、695.0752;実測値、695.0728。
HEK293T細胞を、0.5%〜%106%細胞%ml−1で、TC処理済み96ウェルプレート内で平板培養した。翌日、細胞に、IFN−β−ホタルルシフェラーゼおよびTKウミシイタケルシフェラーゼレポーターコンストラクトと一緒に、示されているコンストラクトを形質移入した。示されているリガンドで、6%時間にわたって刺激した後に、細胞を、25℃で5%分間にわたって、受動溶解緩衝液(Promega)に溶解させた。細胞溶解産物をホタルルシフェラーゼ基質(Biosynth)およびウミシイタケルシフェラーゼ基質セレンテラジン(Biotium)と共にインキュベートし、およびルミネセンスをSpectraMax Lマイクロプレートリーダー(Molecular Devices)で測定した。Ifnb相対的発現を、ウミシイタケルミネセンスに対するホタルルミネセンスとして計算した。
インビトロDncV反応を、20mMトリス−Cl、pH=8、20Mg(OAc)2、10%グリセロール、および1mM DTT、0.1mg/mL BSA中で実施した。反応物は、図に示されているとおり、250μM GTP、250μM ATPまたは125μM GTP、および125μM ATPを含有した。加えて、示されている場合には、33nM α32P−GTP(3000Ci/mmol、Perkin−Elmer)または33nM α32P−ATP(3000Ci/mmol、Perkin−Elmer)が、反応物に含まれた。反応を、1μM精製DncVタンパク質を加えることによって開始した。インビトロcGAS反応を、40mMトリス−Cl、pH=7.5、100mM NaCl、10mM MgCl2中で実施した。冷ヌクレオチドおよびアルファ標識GTPは、DncV反応においてと同じ濃度である。反応を、200nM精製cGASを添加することによって開始した。示されている場合、ニシン精巣DNA(Sigma)を、0.1mg/mLの最終濃度で反応物に添加した。WspR反応を、以前に記載されたとおりに行った(14)。反応物を、37℃で1時間にわたってインキュベートし、95℃で5分間にわたって沸騰させ、13,000rpmで10分間にわたって回転させた。反応物を除去し、TLCランニング緩衝液(1:1.5(v/v)の飽和NH4SO4および1.5M KH2PO4、pH3.6)と1:5で混合し、PEIセルロースTLCプレート(Sigma)にスポットした。溶媒の移動の後に、TLCプレートをホスホイメージャースクリーンに露出し、Typhoonスキャナを使用して画像化した。293T細胞へのインビトロ産物移入では、反応を拡大し、放射標識されたヌクレオチドを省き、ATPおよびGTPの濃度を2mMに増加させた。
ペニシリウム・シトリヌム(Penicillium citrinum)由来のヌクレアーゼP1およびクロタラス・アダマンテウス(Crotalus adamanteus)由来のヘビ毒ホスホジエステラーゼIを、Sigmaから購入した。α32P−GTPで標識されたインビトロ環状ジヌクレオチド合成からの反応物を、P1緩衝液(40mMトリス−Cl、pH=6、2mM ZnCl2)またはSVPD緩衝液(40mMトリス−Cl、pH=8、10mM MgCl2)のいずれかで1:5で希釈し、続いて、それぞれ2.5mUヌクレアーゼP1またはSVPDで消化させた。消化を37℃で45分間にわたってインキュベートし、ヌクレオチド産物を、TLCによって分離した。
図6Cに示されている1H−31P HMBCスペクトルにおいて、リン核P−11は、グアノシンの2'リボースプロトン(H−12)に、さらに、アデノシンの5'リボースメチレンプロトン(H−10)および4'リボースプロトン(H−9)に相関する。他のリン核(P−22)は、アデノシンの3'リボースプロトン(H−8)に、さらに、グアノシンの5'リボースメチレンプロトン(H−21)および4'リボースプロトン(H−20)に相関する。したがって、ホスホジエステル連結の位置化学は、環状[G(2'−5')pA(3'−5')p]であると決定された。上記のピークを帰属するためには、それぞれグアノシンおよびアデノシンに対応するリボーススピン系を正確に同定することが重要であった。アデニンヌクレオ塩基(H−2、H−5)およびグアニンヌクレオ塩基(H−17)に対応するプロトンを、個別のヌクレオ塩基のための参照スペクトル、1H−13C HMBCおよび1H−13C HSQC NMR(図7Aおよび7B)に基づき、帰属した。1H−1H NOESY実験によって、アデニンプロトンH−5と3'リボースプロトン(H−8)との間の、さらに、グアニンプロトンH−17と1'リボースプロトン(H−18)との間のスルースペース相互作用が示された(図7D)。対応するリボーススピン系における残りのプロトンを、1H−1H COSY(図7C)、および特に5'メチレンプロトン(H−10およびH−21)を識別する多重度編集1H−13C HSQC(図7Aおよび7B)によって同定した。
哺乳動物細胞系からのRNAを、Trizol試薬(Invitrogen)またはRNeasy Mini Kit(Qiagen)を使用して抽出した。RNAを、RQ1 RNase非含有DNase(Promega)で処理した。RNAを、Superscript III(Invitrogen)で逆転写した。以前に記載されたとおりに、マウスifnBを、マウスrps17に対して定量化した(Woodwardら)。以前に記載されたとおりに、ヒトifnBを、ヒトS9に対して定量化した(Wuら)。
1. 細胞におけるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるための方法であって、
該細胞によるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるために十分であるように、該細胞における2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドのレベルを増大させるステップ
を含む、方法。
2. 前記細胞を前記環状ジヌクレオチドと接触させるステップを含む、項目1に記載の方法。
3. 前記環状ジヌクレオチドが、2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目2に記載の方法。
4. 前記環状ジヌクレオチドが、1個の2'5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目3に記載の方法。
5. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目1に記載の方法。
6. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目5に記載の方法。
7. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目1に記載の方法。
8. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目7に記載の方法。
9. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目1に記載の方法。
10. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目1に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
11. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目10に記載の方法。
12. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目1に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
13. 前記細胞におけるcGAMPシンターゼ(cGAS)の活性を増大させることによって前記環状ジヌクレオチドのレベルを増大させる、項目1に記載の方法。
14. cGASをコードする核酸の発現を増強することによって前記cGASの活性を増大させる、項目13に記載の方法。
15. 前記cGASをコードする核酸を前記細胞に導入することによって該cGASの活性を増大させる、項目13に記載の方法。
16. 前記IFNがインターフェロンアルファである、項目1に記載の方法。
17. 前記IFNがインターフェロンベータである、項目1に記載の方法。
18. 前記細胞が哺乳動物細胞である、項目1に記載の方法。
19. 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、項目18に記載の方法。
20. 前記細胞がインビトロである、項目1に記載の方法。
21. 前記細胞がインビボである、項目1に記載の方法。
22. 対象におけるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるための方法であって、
該対象における該I型インターフェロンの産生を増大させるために有効な量の、2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチド活性作用物質を該対象に投与するステップ
を含む、方法。
23. 前記2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチド活性作用物質が、2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドを含む、項目22に記載の方法。
24. 前記環状ジヌクレオチドが、2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目23に記載の方法。
25. 前記環状ジヌクレオチドが、1個の2'−5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目23に記載の方法。
26. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目23に記載の方法。
27. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目26に記載の方法。
28. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目23に記載の方法。
29. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目28に記載の方法。
30. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目23に記載の方法。
31. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目23に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
32. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目31に記載の方法。
33. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目23に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
34. 前記2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチド活性作用物質が、cGAMPシンターゼ(cGAS)の細胞活性を増大させる作用物質を含む、項目22に記載の方法。
35. 前記作用物質が、前記cGASをコードする核酸を含む、項目34に記載の方法。
36. 前記IFNがインターフェロンアルファである、項目22に記載の方法。
37. 前記IFNがインターフェロンベータである、項目22に記載の方法。
38. 前記対象がウイルス感染症を有している、項目22に記載の方法。
39. 前記対象が細菌感染症を有している、項目22に記載の方法。
40. 前記対象が新生物疾患を有している、項目22に記載の方法。
41. 前記対象が哺乳動物である、項目22に記載の方法。
42. 前記哺乳動物がヒトである、項目41に記載の方法。
43. 1個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、環状ジヌクレオチド。
44. 2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目43に記載の環状ジヌクレオチド。
45. 1個の2'−5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目43に記載の環状ジヌクレオチド。
46. 1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目43に記載の環状ジヌクレオチド。
47. 2個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目46に記載の環状ジヌクレオチド。
48. 1個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目43に記載の環状ジヌクレオチド。
49. 2個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目48に記載の環状ジヌクレオチド。
50. 1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目43に記載の環状ジヌクレオチド。
51. 式
によって表される、項目43に記載の環状ジヌクレオチド:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
52. 式
によって表される、項目51に記載の環状ジヌクレオチド。
53. 式
によって表される、項目43に記載の環状ジヌクレオチド:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
54. 2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドと、薬学的に許容される担体とを含む、組成物。
55. 前記環状ジヌクレオチドが、2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目54に記載の組成物。
56. 前記環状ジヌクレオチドが、1個の2'−5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結をさらに含む、項目54に記載の組成物。
57. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目54に記載の組成物。
58. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目57に記載の組成物。
59. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目54に記載の組成物。
60. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目59に記載の組成物。
61. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目54に記載の組成物。
62. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目54に記載の組成物:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
63. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目62に記載の組成物。
64. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目54に記載の組成物:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
65. 対象におけるインターフェロン遺伝子刺激因子(STING)媒介性応答を増大させるための方法であって、
該対象におけるSTING媒介性応答を増大させるために有効な量のSTING活性作用物質を該対象に投与するステップ
を含む、方法。
66. 前記STING活性作用物質が、2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドを含む、項目65に記載の方法。
67. 前記環状ジヌクレオチドが、2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目66に記載の方法。
68. 前記環状ジヌクレオチドが、1個の2'−5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、項目67に記載の方法。
69. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目66に記載の方法。
70. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目69に記載の方法。
71. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目66に記載の方法。
72. 前記環状ジヌクレオチドが、2個のアデノシンヌクレオシドを含む、項目71に記載の方法。
73. 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、項目66に記載の方法。
74. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目66に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
75. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目74に記載の方法。
76. 前記環状ジヌクレオチドが、式
によって表される、項目66に記載の方法:
式中、XおよびYは、それぞれ
である。
77. 前記STING活性作用物質が、cGAMPシンターゼ(cGAS)の細胞活性を増大させる作用物質を含む、項目65に記載の方法。
78. 前記作用物質が、前記cGASをコードする核酸を含む、項目77に記載の方法。
79. 前記STING活性作用物質が、インターフェロン遺伝子刺激因子(STING)の細胞活性を増大させる作用物質を含む、項目65に記載の方法。
80. 前記作用物質が、前記STINGをコードする核酸を含む、項目77に記載の方法。
81. 前記STING媒介性応答が、2個の3'−5'ホスホジエステル結合を有する環状ジヌクレオチドに対して非応答性である、項目65に記載の方法。
82. 前記対象がウイルス感染症を有している、項目65に記載の方法。
83. 前記対象が細菌感染症を有している、項目65に記載の方法。
84. 前記対象が新生物疾患を有している、項目65に記載の方法。
85. 前記対象が哺乳動物である、項目65に記載の方法。
86. 前記哺乳動物がヒトである、項目85に記載の方法。
Claims (15)
- 細胞におけるI型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるための方法であって、
該細胞による該I型インターフェロン(IFN)の産生を増大させるために十分であるように、該細胞における2'−5'ホスホジエステル連結を含む環状ジヌクレオチドのレベルを増大させるステップ
を含む、方法。 - 前記細胞を前記環状ジヌクレオチドと接触させるステップを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環状ジヌクレオチドが、2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環状ジヌクレオチドが、1個の2'5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、請求項3に記載の方法。
- 前記環状ジヌクレオチドが、1個のグアノシンヌクレオシドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記環状ジヌクレオチドが、1個のアデノシンヌクレオシドおよび1個のグアノシンヌクレオシドを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記細胞におけるcGAMPシンターゼ(cGAS)の活性を増大させることによって前記環状ジヌクレオチドのレベルを増大させる、請求項1に記載の方法。
- 前記IFNがインターフェロンアルファまたはインターフェロンベータである、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記細胞が哺乳動物細胞である、前記請求項のいずれか一項に記載の方法。
- 前記哺乳動物細胞がヒト細胞である、請求項10に記載の方法。
- 1個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、環状ジヌクレオチド。
- 2個の2'−5'ホスホジエステル連結を含む、請求項12に記載の環状ジヌクレオチド。
- 1個の2'−5'ホスホジエステル連結および1個の3'−5'ホスホジエステル連結を含む、請求項13に記載の環状ジヌクレオチド。
- グアノシンヌクレオシドおよびアデノシンヌクレオシドの少なくとも1個を含む、前記請求項のいずれか一項に記載の環状ジヌクレオチド。
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