JP2016512501A - ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 - Google Patents

ヒト免疫不全ウイルス複製の阻害剤 Download PDF

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Abstract

本発明は、一般に式Ｉの化合物に関し、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための組成物および方法を含む。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法を提供する。

Description

関連出願の相互参照
本出願は、２０１３年３月１４日出願の米国特許仮出願番号６１／７８１,３１５に基づく優先権を主張し、これは引用によりその全体を本明細書に包含させる。
発明の背景
本発明は、一般に、ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)感染の処置のための化合物、組成物および方法に関する。本発明は、ＨＩＶのための新規阻害剤、そのような化合物を含む医薬組成物およびＨＩＶ感染の処置におけるこれらの化合物の使用方法に関する。
ヒト免疫不全ウイルス(ＨＩＶ)は、免疫系の破壊と生命を脅かす日和見感染症の制圧不能により特徴付けられる致死的疾患である後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)の病原因子とされている。最近の統計では、世界中で３３３０万もの多数の人々がこのウイルスに感染しているとされている(UNAIDS Report on the Global AIDS Epidemic 2010)。既感染者の数の多さに加えて、本ウイルスは拡散し続けている。１９９８年の推計では、単年度の新規感染者が６００万に近づいている。同年のＨＩＶおよびＡＩＤＳに関係する死者は約２５０万に達した。
現在、この感染に対して使用できる多数の抗ウイルス剤がある。これらの薬物は、標的とするウイルスタンパク質または作用機序に基づき、複数群に分類できる。具体的に、サキナビル、インジナビル、リトナビル、ネルフィナビル、アタザナビル、ダルナビル、アンプレナビル、ホスアンプレナビル、ロピナビルおよびチプラナビルは、ＨＩＶにより発現されるアスパルチルプロテアーゼの競合的阻害剤である。ジドブジン、ジダノシン、スタブジン、ラミブジン、ザルシタビン、エムトリシタビン、テノフォビルおよびアバカビルは、ウイルスｃＤＮＡ合成を停止させる基質模倣物として作用するヌクレオシ(チ)ド逆転写酵素阻害剤である。非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤であるネビラピン、デラビルジン、エファビレンツおよびエトラビリンは、非競合的(または不競合的)機構によりウイルスｃＤＮＡ合成を阻害する。エンフュービルタイドおよびマラビロクは、宿主細胞へのウイルス進入を阻害する。ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤であるラルテグラビル(MK-0518、Isentress(登録商標))は、処置経験患者に対する使用が承認されており、この阻害剤群は、種々のＨＩＶ阻害剤群との組み合わせレジメンにおいて極めて有効であることは明らかである。
これらの薬剤は、単独使用でもウイルス複製の低減に有効である。しかしながら、ウイルスが、単剤療法で使用された全ての既知薬物に対して容易に耐性を獲得するため、効果は一時的である。他方、組み合わせ治療は、多くの患者でウイルスの低減および耐性の出現の抑制の両方に極めて有効であることが証明されている。米国において、組み合わせ治療は広く利用可能であり、ＨＩＶによる死者数は劇的に減少している(Palella, F. J.; Delany, K. M.; Moorman, A. C.; Loveless, M. O.; Furher, J.; Satten, G. A.; Aschman, D. J.; Holmberg, S. D. N. Engl. J. Med. 1998, 338, 853-860)。
不運なことに、全ての患者がこの治療に応答するのではなく、多くが失敗している。事実、初期の試験では、有効な組合せの少なくとも１個の薬物が約３０〜５０％の患者で最終的に失敗している。処置失敗のほとんどの症例で、ウイルス耐性出現が原因である。他方、ウイルス耐性は、ウイルスポリメラーゼに関係する相対的に高いウイルス変異率と組み合わさった感染経過におけるＨＩＶ−１複製速度およびＨＩＶ感染個体による処方薬の服用順守の欠如が原因である。明らかに、新規抗ウイルス剤、特に既承認薬物に既に耐性であるウイルスに対して活性を有するものに対する需要がある。他の重要な要素は、多くの既承認薬物よりも改善された安全性とより容易な投与レジメンを含む。
ＨＩＶ複製を阻害する化合物は開示されている。ＷＯ２００７１３１３５０、ＷＯ２００９０６２２８５、ＷＯ２００９０６２２８８、ＷＯ２００９０６２２８９、ＷＯ２００９０６２３０８、ＷＯ２０１０１３００３４、ＷＯ２０１０１３０８４２、ＷＯ２０１１０１５６４１、ＷＯ２０１１０７６７６５、ＷＯ２０１２００３４９７、ＷＯ２０１２００３４９８、ＷＯ２０１２０３３７３５、ＷＯ２０１２０６５９６３およびＷＯ２０１２０６６４４２参照。
本発明は、技術的利点を提供し、例えば、化合物は新規であり、ＨＩＶの処置に有用である。さらに、本化合物は、例えば、その作用機序、結合、阻害有効性、標的選択性、溶解度、安全性プロファイルまたはバイオアベイラビリティの１個以上に関して、医薬使用上の利点をもたらす。
発明の記載
本発明は、その薬学的に許容される塩を含む式Ｉの化合物、その医薬組成物およびＨＩＶインテグラーゼの阻害およびＨＩＶ感染者またはＡＩＤＳの処置におけるそれらの使用を包含する。
本発明の一つの面は、式Ｉ
〔式中、
Ｒ１は水素またはアルキルであり；
Ｒ２は水素またはアルキルであり；
Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；
Ｘ１は−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ(ＯＨ)Ｈ−または−ＮＨ−であり；；
Ｘ２は存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；
Ｘ３はＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；
Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；
またはＸ６はフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている。〕
の化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の面は、Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；またはＸ６がフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の面は、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；またはＸ６がフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の面は、Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたは０〜１個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６が０〜１個のアルキル置換基で置換されているピペリジニルであり；またはＸ６が０〜１個のハロ置換基で置換されているフェニルまたはオキサジニルである；式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩である。
本発明の他の面は、Ｒ１がアルキル、Ｒ２がアルキルおよびＲ３が水素である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ１が−ＣＯＮＨ−である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ１が−ＮＨ−である、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ２がハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているベンジルであり；Ｘ３がＯまたは存在しない、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ２およびＸ３が存在しない、式Ｉの化合物である。
本発明の他の面は、Ｘ４がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ペンチレンまたはペンテニレン、式Ｉの化合物である。
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５およびＸ６を含む任意の可変基の各範囲は、他の場合の可変基の範囲如何と関わりなく使用できる。
特に断らない限り、これらの用語は次の意味を有する。“アルキル”は、１〜６個の炭素からなる直鎖または分枝鎖アルキル基を含む。“アルケニル”は、２〜６個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。“アルキレン”は、１〜８個の炭素からなる直鎖または分枝鎖二価アルキル基を意味する。“アルケニレン”は、２〜８個の炭素からなり、少なくとも１個の二重結合を有する直鎖または分枝鎖二価アルケン基を意味する。“シクロアルキル”は、３〜７個の炭素からなる単環式環系を意味する。“ヒドロキシアルキル”、“アルコキシ”および置換アルキル部分を有する他の用語は、アルキル部分について１〜６個の炭素原子からなる直鎖または分枝鎖異性体を意味する。“ハロ”はフルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを含む。“ハロ”は、ハロで、例えば、“ハロアルキル”および“ハロアルコキシ”、“ハロフェニル”および“ハロフェノキシ”で定義した置換基でモノハロ置換から過ハロ置換された全てのハロゲン化異性体を含む。“アリール”は、炭素環式およびヘテロ環式芳香族置換基を含む。複数環系(例えば二環式環系)上の種々の位置に結合することが化学式で示されている置換基は、結合することが示される環に結合することを意図する。確固に入れたおよび多数の確固に入れた用語は、当業者に結合関係を明示することを意図する。例えば、((Ｒ)アルキル)のような用語は、さらに置換基Ｒで置換されているアルキル置換基を意味する。
本発明は、化合物の全ての薬学的に許容される塩形態を含む。薬学的に許容される塩は、カウンターイオンが、化合物の生理学的活性または毒性に顕著に寄与せず、薬理学的等価物として機能するようなものである。これらの塩は、市販の試薬を用いて、通常の有機化学技術により製造できる。いくつかのアニオン性塩形態は、酢酸塩、アシストラート、ベシル酸塩、臭化物、塩化物、クエン酸塩、フマル酸塩、グルクロン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、ヨウ化物、乳酸塩、マレイ酸塩、メシル酸塩、硝酸塩、パモ酸塩、リン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩およびキシナホ酸塩を含む。いくつかのカチオン性塩形態は、アンモニウム、アルミニウム、ベンザチン、ビスマス、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、リチウム、マグネシウム、メグルミン、４−フェニルシクロヘキシルアミン、ピペラジン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛を含む。
本発明の化合物のいくつかは、立体異性形態で存在する。本発明は、エナンチオマーおよびジアステレオマーを含む、化合物の全ての立体異性形態を含む。立体異性体の製造法および分割法は当分野で知られる。本発明は、化合物の全ての互変異性形態を含む。本発明は、アトロプ異性体および回転異性体を含む。
本発明は、本化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことを意図する。同位体は、同じ原子番号を有するが、質量数が異なる原子を含む。一般的例として、限定しないが、水素の同位体は重水素およびトリチウムを含む。炭素の同位体は１３Ｃおよび１４Ｃを含む。同位体標識した本発明の化合物は、一般に当業者に知られる慣用技術によりまたはここに記載するものに準じた方法により、他の点で用いた非標識反応材に変えて、適当な同位体標識した反応材を使用して製造できる。このような化合物は、例えば生物学的活性の測定における標準および反応材として、多様な潜在的用途を有し得る。安定な同位体の場合、このような化合は生物学的、薬理学的または薬物動態特性を好都合に修飾する可能性を有し得る。
生物学的方法
ＨＩＶ複製の阻害。ＮＬ４−３からのｎｅｆ遺伝子の部分をウミシイタケルシフェラーゼ遺伝子に置き換えた組み換えＮＬ−Ｒｌｕｃウイルスを構築した。ＮＬ−ＲＬｕｃウイルスを、ｐＮＬＲＬｕｃおよびｐＶＳＶｅｎｖの２個のプラスミドの同時トランスフェクションにより製造した。ｐＮＬＲＬｕｃは、ＰｖｕII部位でｐＵＣ１８にクローン化されたＮＬ−Ｒｌｕｃ ＤＮＡを含み、一方ｐＶＳＶｅｎｖは、ＬＴＲプロモーターに結合したＶＳＶ Ｇタンパク質のための遺伝子を含む。トランスフェクションを、２９３Ｔ細胞中、１：３比のｐＮＬＲＬｕｃ対ｐＶＳＶｅｎｖで、Invitrogen(Carlsbad, CA)からのLipofectAMINE PLUSキットを製造者の指示に従い使用して実施し、作製した偽型ウイルスをＭＴ−２細胞で力価測定した。感受性分析のために、力価測定したウイルスを使用して、化合物存在下でＭＴ−２細胞を感染させ、５日間のインキュベーション後、細胞を処理し、発現されたルシフェラーゼの量によりウイルス増殖を定量した。これは、ウイルス増殖の、その結果、試験化合物の抗ウイルス活性の定量のための単純かつ容易な方法を提供する。ルシフェラーゼを、Promega(Madison, WI)からのDual Luciferaseキットを使用して定量した。
化合物に対するウイルスの感受性を、化合物の連続希釈の存在下でのインキュベーションにより決定した。５０％有効濃度(ＥＣ５０)を、半有効等式からの外挿形を使用して使用して計算し、これは、(Ｆａ)＝１／[１＋(ＥＤ５０／薬物濃度)ｍ](Johnson VA, Byington RT. Infectivity Assay. In Techniques in HIV Research. ed. Aldovini A, Walker BD. 71-76. New York: Stockton Press.1990)であった。化合物の抗ウイルス活性を１０％ＦＢＳ、１５mg／ml ヒト血清アルブミン／１０％ＦＢＳまたは４０％ヒト血清／５％ＦＢＳの３血清条件下で評価し、少なくとも２回の実験をＥＣ５０値の計算に使用した。結果を表１に示す。
医薬組成物および使用方法
本発明の化合物はＨＩＶ複製を阻害する。従って、本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に投与することを含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
本発明の他の面は、ＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置用医薬の製造における、式Ｉの化合物の使用である。
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤の投与を含む、ヒト患者におけるＨＩＶ感染の処置方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、方法である。
本発明の他の面は、薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、方法である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、方法である。
本発明の他の面は、治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩と、ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、医薬組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ヌクレオシドＨＩＶトランスクリプターゼ阻害剤がアバカビル、ジダノシン、エムトリシタビン、ラミブジン、スタブジン、テノフォビル、ザルシタビンおよびジドブジンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤が非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤がデラビルジン、エファビレンツおよびネビラピンまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶプロテアーゼ阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤がアンプレナビル、アタザナビル、インジナビル、ロピナビル、ネルフィナビル、リトナビル、サキナビルおよびホスアンプレナビルまたはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ融合阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＨＩＶ融合阻害剤がエンフュービルタイドまたはＴ−１２４９またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ付着阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＣＲ５阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＣＲ５阻害剤がＳｃｈ−Ｃ、Ｓｃｈ−Ｄ、ＴＡＫ−２２０、ＰＲＯ−１４０およびＵＫ−４２７,８５７またはその薬学的に許容される塩からなる群から選択される、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＣＸＣＲ４阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、ＣＸＣＲ４阻害剤がＡＭＤ−３１００またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶ出芽または成熟阻害剤である、組成物である。
本発明の他の面は、出芽または成熟阻害剤がＰＡ−４５７またはその薬学的に許容される塩である、組成物である。
本発明の他の面は、該薬剤がＨＩＶインテグラーゼ阻害剤である、組成物である。
式Ｉの化合物と、少なくとも１種の抗ＨＩＶ剤の投与をいう“組み合わせ”、“共投与”、“併用”および類似の用語は、これらの成分が、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される組み合わせ抗レトロウイルス剤療法または高活性抗レトロウイルス剤療法(ＨＡＡＲＴ)の一部であることを意味する。
“治療的有効”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解される、意味のある患者利益を提供するために必要な薬剤の量を意味する。一般に、処置の目標は、ウイルス負荷の減少、免疫機能の回復および保存、クオリティ・オブ・ライフ改善およびＨＩＶ関連罹病率および死亡率低下である。
“患者”は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者により理解されるＨＩＶウイルスに感染し、治療に適する人を意味する。
“処置”、“治療”、“レジメン”、“ＨＩＶ感染”、“ＡＲＣ”、“ＡＩＤＳ”および関連用語は、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の分野の実施者に理解されるとおり使用する。
本発明の化合物は、一般に治療有効量の式Ｉの化合物またはその薬学的に許容される塩および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物として投与され、慣用の添加物を含み得る。治療有効量は、意味のある患者利益を提供するのに必要な量である。薬学的に許容される担体は、許容される安全性プロファイルを有する慣用的に知られる担体である。組成物は、カプセル剤、錠剤、ロゼンジ剤および散剤ならびに液体懸濁液剤、シロップ剤、エリキシル剤および溶液剤を含む、全ての一般的固体および液体形態を含む。組成物は、慣用的製剤技術を使用して製造し、慣用的添加物(例えば結合剤および湿潤剤)および媒体(例えば水およびアルコール類)を一般に組成物のために使用する。例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th edition, Mack Publishing Company, Easton, PA (1985)参照。
固体組成物は通常投与単位で製剤され、投与量あたり約１〜１０００mgの活性成分を提供する組成物が好ましい。投与量のいくつかの例は、１mg、１０mg、１００mg、２５０mg、５００mgおよび１０００mgである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは０.２５〜１０００mg／単位である。
液体組成物は、通常投与単位範囲である。一般に、液体組成物は１〜１００mg／mLの単位投与量範囲である。投与量のいくつかの例は１mg／mL、１０mg／mL、２５mg／mL、５０mg／mLおよび１００mg／mLである。一般に、他の抗レトロウイルス剤は、そのクラスで臨床的に使用される薬剤と類似の単位範囲で存在する。典型的に、これは１〜１００mg／mLである。
本発明は、全ての慣用の投与方法を含み、経口および非経腸方法が好ましい。一般に、投与レジメンは、臨床的に使用される他の抗レトロウイルス剤に類似する。典型的に、１日投与量は、１日１〜１００mg／kg体重である。一般に、経口で多くの化合物が必要であり、非経腸では少ない。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
本発明は、化合物を組み合わせ治療で与える方法も包含する。すなわち、化合物を、ＡＩＤＳおよびＨＩＶ感染の処置に有用な他の薬剤と一緒に、しかし、別々に、使用できる。これらの薬剤のいくつかは、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ細胞融合阻害剤、ＨＩＶインテグラーゼ阻害剤、ＨＩＶヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶ非ヌクレオシド逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、出芽および成熟阻害剤、免疫調節剤および抗感染剤を含む。これらの組み合わせ方法において、式Ｉの化合物は、一般に１日１〜１００mg／kg体重の１日量で、他の薬剤と共に投与する。他の薬剤は、一般に治療的に使用される量で投与する。しかしながら、具体的投与レジメは、合理的な医学的判断を使用して、医師により決定される。
合成方法
本発明の化合物は、次のスキームおよび具体的態様の部分に示すものを含む、当分野で知られる種々の方法により製造できる。合成スキームにおいて示す構造番号付けおよび可変基番号付けは、特許請求の範囲または明細書の他の部分の構造または可変基番号付けと異なり、混乱してはならない。スキームにおける可変基は、本発明の化合物のいくつかをどのように製造するかを説明することのみを意図する。本発明は先の説明的例に限定されず、例はあらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすべきであり、先の例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。
スキームおよび実施例で使用する略語は、一般に当分野での慣例に従う。本明細書および実施例で使用する化学的略語は次の通りである。“ＫＨＭＤＳ”はカリウムビス(トリメチルシリル)アミドであり；“ＤＭＦ”はＮ,Ｎ−ジメチルホルムアミドであり；“ＨＡＴＵ”はＯ−(ｔ−アザベンゾトリアゾール−１−イル)−Ｎ,Ｎ,Ｎ’,Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートであり、“ＭｅＯＨ”はメタノールであり；“Ａｒ”はアリールであり；“ＴＦＡ”はリフルオロ酢酸であり、“ＤＭＳＯ”はジメチルスルホキシドであり；“ｈ”は時間であり；“ｒｔ”は室温または保持時間(文脈により決定される)であり；“ｍｉｎ”は分であり；“ＥｔＯＡｃ”は酢酸エチルであり；“ＴＨＦ”はテトラヒドロフランであり；“Ｅｔ２Ｏ”はジエチルエーテルであり；“ＤＭＡＰ”は４−ジメチルアミノピリジンであり；“ＤＣＥ”は１,２−ジクロロエタンであり；“ＡＣＮ”はアセトニトリルであり；“ＤＭＥ”は１,２−ジメトキシエタンであり；“ＨＯＢｔ”は１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物であり；“ＤＩＥＡ”はジイソプロピルエチルアミンである。
ここで使用する略語は、次のとおり定義する。“１×”は１回、“２×”は２回、“３×”は３回、“℃”は摂氏度、“eq”は当量、“ｇ”はグラム、“mg”はミリグラム、“Ｌ”はリットル、“mL”はミリリットル、“μL”はマイクロリットル、“Ｎ”は規定、“Ｍ”はモル濃度、“mmol”はミリモル濃度、“atm”は雰囲気、“psi”は平方インチあたりのポンド、“濃”は濃縮、“sat”または“sat'ｄ”は飽和、“ＭＷ”は分子量、“mp”は融点、“ee”はエナンチオマー過剰、“ＭＳ”または“Mass Spec”はマススペクトロメトリー、“ＥＳＩ”はエレクトロスプレーイオン化質量分析、“ＨＲ”は高解像度、“ＨＲＭＳ”は高解像度マススペクトロメトリー、“ＬＣＭＳ”は液体クロマトグラフィーマススペクトロメトリー、“ＨＰＬＣ”は高速液体クロマトグラフィー、“ＲＰ ＨＰＬＣ”は逆相ＨＰＬＣ、“ＴＬＣ”または“ｔｌｃ”は薄層クロマトグラフィー、“ＮＭＲ”は核磁気共鳴スペクトロスコピー、“１Ｈ”はプロトン、“δ”はデルタ、“ｓ”は一重項、“ｄ”は二重項、“ｔ”は三重項、“ｑ”は四重項、“ｍ”は多重項、“ｂｒ”は幅広、“Hz”はヘルツおよび“α”、“β”、“Ｒ”、“Ｓ”、“Ｅ”および“Ｚ”は、当業者に周知の立体化学記号である。
ある化合物は、適当に置換されたヘテロ環Ｉ−１からスキームＩに従い合成でき、化合物Ｉ−１およびＩ−２は市販されているかまたは当分野で知られる反応により合成される。中間体Ｉ−３は当分野で知られる方法によりまたは下の実施例に示すとおり化合物Ｉ−１および化合物Ｉ−２を使用して製造できる。中間体Ｉ−３は、当業者に知られる条件を使用して、中間体Ｉ−４を経て、中間体Ｉ−５に変換できる。中間体Ｉ−５は、デーヴィス酸化を含む、当分野で知られる反応により、中間体Ｉ−６に酸化できる。中間体Ｉ−６は、デス・マーチン酸化を含む、知られる条件により、中間体Ｉ−７に酸化できる。中間体Ｉ−７は、触媒的キラルリガンドの存在下、知られる条件を使用して、キラル中間体Ｉ−８に還元できる。中間体Ｉ−８は、酢酸３級ブチルおよび過塩素酸を含む、知られる条件により、中間体Ｉ−９に変換できる。続く、鈴木カップリングを含む、当分野で知られる条件を使用するアリール基の中間体Ｉ−９へのカップリングは、中間体１０および１１を提供できる。ボロナートまたはボロン酸カップリング剤は市販されているかまたは当分野で知られる反応により製造される(例えば、ＰＣＴ出願ＷＯ２００９０６６２２８５参照)。中間体Ｉ−１１は、閉環メタセシスを含む、当分野で知られる条件により、中間体Ｉ−１２に変換できる。中間体Ｉ−１２の加水分解により生成物Ｉ−１３を得て、これを、当分野で知られる条件を使用して、Ｉ−１４に変換できる。
中間体Ｉ−６は、スキームIIに略記するとおり当分野で知られる方法により、最終化合物II−５およびII−６に変換できる。
中間体II−４は、スキームIIIに略記するとおり当分野で知られる方法により、最終化合物III−４およびIII−５に変換できる。
ここに記載する化合物は、適当な溶媒系を使用する順相カラムシリカゲルクロマトグラフィーカラムにより、当業者に知られる方法で精製した。この実験の章に記載する分取ＨＰＬＣ精製は、移動相Ａ：９：１ Ｈ２Ｏ／アセトニトリルと１０mM ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：Ａ：９：１ アセトニトリル／Ｈ２Ｏと：１０mM ＮＨ４ＯＡｃまたは移動相Ａ：９５：５ Ｈ２Ｏ／ＭｅＯＨと２０mM ＮＨ４ＯＡｃおよび移動相Ｂ：９５：５ ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏと２０mM ＮＨ４ＯＡｃのいずれかを使用して、Ｃ１８分取カラム(５μm)上の勾配溶出により行った。
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル５−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート(３５.５ｇ、２２９mmol、ＷＯ２００８０１５２７１に従い製造)、ジエチル２−アセチルスクシネート(５１.２mL、２７５mmol)およびＴｓＯＨ・Ｈ２Ｏ(０.２１８ｇ、１.１４４mmol)のｏ−キシレン(５００mL)懸濁液を、ディーン・スタークコンデンサーを使用して５時間還流した(注：懸濁液は透明均一溶液となり、約１５分で黄色固体が溶液から析出し始める)。反応混合物を冷却し、ヘキサン(２５０mL)で希釈し、濾過し、ヘキサンで洗浄し、乾燥して、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５３ｇ、７５％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 12.61 (br. s., 1H), 6.49 (s, 1H), 4.34 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.09 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.57 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.19 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 308.04
エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヒドロキシ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２５ｇ、８１mmol)およびＮ,Ｎ−ジメチルアニリン(２０.６mL、１６３mmol)のＰＯＣｌ３(１００mL)中の混合物を１２０℃で３時間加熱した。反応物をｒｔに冷却し、半分の体積まで減圧下濃縮した。大量の氷水に注加し、２０分撹拌した。沈殿が形成され、濾過により取得した。この固体を酢酸エチル(１Ｌ)に溶解し、水で洗浄した。水層を酢酸エチルで逆抽出し、合わせた有機層を塩水(２００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。粗製物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンで摩砕して、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２２ｇ、６７.５mmol、８３％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 4.52 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 4.24 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 2H), 2.66 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 1.30 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+1) = 326.2
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５ｇ、１５.３５mmol)およびヨウ化ナトリウム(９.２０ｇ、６１.４mmol)をアセトニトリル(８０mL)に懸濁し、得られた混合物を８０℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と所望の生成物の出現を示した。Ｒｔに冷却後、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、水およびＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製の生成物を酢酸エチル／ヘキサンで摩砕して、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.７ｇ、１３.６６mmol、８９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.32 (s, 1H), 4.51 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.25 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.02 (s, 2H), 2.68 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.31 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 418.2
エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の０.９Ｍ ＫＨＭＤＳ／ＴＨＦ(３９.１mL、３５.２mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃で、エチル６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１１.３ｇ、２７.１mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を５分かけて添加した。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(９.２０ｇ、３５.２mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を赤色反応混合物に添加し、さらに３０分、−７８℃で撹拌した。得られた橙色反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ(５０mL)で反応停止し、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、固体を得た。この固体を少量の酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(７.３ｇ、１６.８５mmol、６２.２％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.2 Hz, 2H), 4.37 - 4.30 (m, 2H), 3.57 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.1
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３.７ｇ、６.４１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(８０mL)中の混合物に、デス・マーチンペルヨージナン(２.７２ｇ、６.４１mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。酢酸エチル(５００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２.５ｇ、５.８０mmol、９１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ: 7.36 (s, 1H), 4.50 (dq, J = 14.5, 7.1 Hz, 4H), 2.56 (s, 3H), 1.46 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 431.87
(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(６.４ｇ、１４.８４mmol)の無水トルエン(３００mL)中の黄色溶液に、１.１Ｍ (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(５.４０mL、５.９４mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン(５.０９mL、２０.７８mmol)溶液を１０分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃までゆっくり温め、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(６００mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３(１００mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３(２×１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮し、残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.３ｇ、１２.２３mmol、８２％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.33 (s, 1H), 5.75 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (qd, J = 7.1, 1.1 Hz, 2H), 4.38 - 4.29 (m, 2H), 3.59 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 434.2
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−エチル６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.３ｇ、１２.２３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１５０mL)および酢酸ｔ−ブチル(１０５mL)溶液に、過塩素酸(３.１５mL、３６.７mmol)をｒｔで添加し、反応フラスコを密閉した。３時間後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)で注意深く反応停止させ、有機層を分離し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、黄色液体を得た。これをシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(４.５ｇ、８.２８mmol、６７.７％収率)を粘性油状物として得た。７００mgの出発物質も回収した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ: 7.31 (s, 1H), 5.56 (s, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 4.26 - 4.16 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H), 1.23 (t, J = 7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 490.0
エチル６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３００mg、０.６１３mmol)、(２−ビニルフェニル)ボロン酸(１０９mg、０.７３６mmol)および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(０.６１３mL、１.２２６mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を３０分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(４９.６mg、０.０４３mmol)を添加し、脱気をさらに１５分続けた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(２０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×５０mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルクロマトグラフィー(５〜６０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、エチル６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１１０mg、０.２３６mmol、３８.５％収率)をアトロプ異性体の混合物として得た(約１０％の副アトロプ異性体が存在した)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 1H), 7.32 (dd, J=7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 1H), 6.26 (dd, J=17.4, 10.9 Hz, 1H), 5.74 (dd, J=17.3, 0.8 Hz, 1H), 5.14 - 5.07 (m, 1H), 4.88 (s, 1H), 4.42 - 4.35 (m, 2H), 4.12 (q, J=7.0 Hz, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.41 - 1.35 (m, 3H), 1.23 - 1.17 (m, 3H), 1.09 (s, 9H). LCMS (M+H) = 466.35
６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：エチル６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１０１mg、０.２１７mmol)のＴＨＦ(３mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.２１７mL、０.２１７mmol)を添加し、混合物を室温で１６時間撹拌した。水(３mL)を添加し、混合物を１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテル(２×２５mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(８０mg、０.１８３mmol、８４％収率)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 1H), 7.31 - 7.29 (m, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.24 (dd, J=17.4, 11.0 Hz, 1H), 5.82 - 5.73 (m, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.92 (s, 1H), 4.18 - 4.09 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.22 - 1.18 (m, 3H), 1.11 (s, 9H). LCMS (M+H) = 438.4
(２Ｓ)−エチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５０mg、０.１１４mmol)および(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン、ＨＣｌ(４９.８mg、０.２２９mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.１００mL、０.５７１mmol)、ＨＡＴＵ(８７mg、０.２２９mmol)およびＤＭＡＰ(２.７９mg、０.０２３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(２×２５mL)で抽出し、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をバイオタージ(１０〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３７mg、０.０６２mmol、５３.９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.59 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 7.37 - 7.31 (m, 1H), 7.27 - 7.22 (m, 1H), 6.61 - 6.51 (m, 2H), 6.25 (dd, J=17.3, 11.0 Hz, 1H), 5.86 (ddt, J=17.3, 10.5, 5.2 Hz, 1H), 5.78 - 5.69 (m, 1H), 5.37 - 5.31 (m, 1H), 5.27 - 5.19 (m, 1H), 5.15 - 5.10 (m, 1H), 4.87 (s, 1H), 4.53 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.43 (dt, J=5.3, 1.5 Hz, 2H), 4.15 - 4.08 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.19 (t, J=7.0 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H). LCMS (M+H) = 601.6
実施例１
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(１２Ｚ)−１８−フルオロ−３−メチル−２４−オキソ−１５−オキサ−２,２３,２６,２７−テトラアザペンタシクロ[２３.２.１.０5,27.０6,11.０16,21]オクタコサ−１(２８),２,４,６,８,１０,１２,１６(２１),１７,１９,２５−ウンデカエン−４−イル]酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチル−７−(２−ビニルフェニル)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２２mg、０.０３７mmol)およびホベイダ・グラブスII(３.１１mg、３.６６μmol)触媒のＤＣＥ(１mL)中の混合物を１６時間加熱還流した。室温に冷却後、混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、エステルをｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の混合物として得た。エステルを１Ｎ ＮａＯＨ(０.１１０mL、０.１１０mmol)のＭｅＯＨ(１.０mL)溶液で、６０℃で３時間処理した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、望むとおり同じＭＷの３化合物を得た。ＮＭＲでｃｉｓと同定された主化合物を単離した(１.１mg、５％)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.10 (br. s., 1H), 7.64 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 1H), 7.36 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.19 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.68 - 6.61 (m, 1H), 6.48 (d, J=11.8 Hz, 1H), 5.94 - 5.81 (m, 1H), 5.18 (s, 1H), 5.09 (t, J=11.1 Hz, 1H), 4.89 (d, J=8.5 Hz, 1H), 4.56 (dd, J=14.6, 4.5 Hz, 1H), 4.42 (dd, J=14.5, 6.3 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.22 (s, 9H). LCMS (M+H) = 545.5
４−アリル−５−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン：５−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン(２.０ｇ、６.７７mmol、参照ＷＯ２００９／０６２２８５)のＤＭＦ(５０mL)溶液に、ＮａＨ(８１２mg、２０.３０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１０分撹拌した。３−ブロモプロプ−１−エン(１.７１７mL、２０.３０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で２４時間撹拌した。水を添加し、混合物を酢酸エチル(２×２５mL)で抽出し、水(２５mL)、塩水(２５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを使用するバイオタージで精製して、４−アリル−５−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン(１.７ｇ、５.０７mmol、７４.９％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.16 - 5.99 (m, 1H), 5.38 - 5.28 (m, 1H), 5.25 (d, J=10.1 Hz, 1H), 4.16 (t, J=4.4 Hz, 2H), 3.59 (d, J=6.0 Hz, 2H), 3.11 (t, J=4.4 Hz, 2H), 1.38 (s, 12H). LCMS (M+H) = 336.4
エチル７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−ヨード−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１５０mg、０.３０７mmol)、４−アリル−５−クロロ−６−(４,４,５,５−テトラメチル−１,３,２−ジオキサボロラン−２−イル)−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン(１１３mg、０.３３７mmol)および２Ｎ Ｎａ２ＣＯ３(０.３０７mL、０.６１３mmol)のＤＭＦ(５mL)中の混合物を１５分脱気した。テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(０)(２４.８０mg、０.０２１mmol)を添加し脱気をさらに５分続けた。混合物を１００℃で１６時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了と所望の生成物の出現を示した。室温に冷却後、水(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出し、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物を分取ＨＰＬＣで精製して、２個のアトロプ異性体を得た。
アトロプ異性体１、主、最初に溶出するエチル７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５５mg、０.０９６mmol、３１.４％収率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.10 (s, 1H), 7.03 - 6.91 (m, 2H), 6.09 - 5.96 (m, 1H), 5.35 (d, J=17.2 Hz, 1H), 5.25 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.46 - 4.34 (m, 2H), 4.26 (t, J=4.2 Hz, 2H), 4.19 - 4.03 (m, 2H), 3.73 (dd, J=15.4, 5.6 Hz, 1H), 3.60 (dd, J=15.3, 5.8 Hz, 1H), 3.26 - 3.10 (m, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.20 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 571.5
アトロプ異性体２、副、二番目に溶出するエチル７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２５mg、０.０４４mmol、１４.２８％収率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.22 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.10 - 5.96 (m, 1H), 5.34 (d, J=17.0 Hz, 1H), 5.26 (d, J=10.1 Hz, 1H), 5.13 (s, 1H), 4.49 - 4.33 (m, 2H), 4.31 - 4.20 (m, 4H), 3.77 (dd, J=15.1, 5.2 Hz, 1H), 3.53 (dd, J=15.1, 6.6 Hz, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 2.74 (s, 3H), 1.39 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.30 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.06 (s, 9H). LCMS (M+H) = 571.5
７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(主アトロプ異性体)：エチル７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(７０mg、０.１２３mmol、主アトロプ異性体)のＥｔＯＨ(２mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.１２３mL、０.１２３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で４時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。溶媒を減圧下除去し、混合物を水(３mL)で希釈し、１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、エーテル(２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５０mg、０.０９２mmol、７５％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.01 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.08 - 5.90 (m, 1H), 5.40 - 5.34 (m, 1H), 5.27 (d, J=9.6 Hz, 1H), 5.02 (s, 1H), 4.31 - 4.23 (m, 2H), 4.19 - 4.06 (m, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.23 - 3.17 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.21 - 1.18 (m, 3H), 1.17 (s, 9H). LCMS (M+H) = 543.5
７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(副アトロプ異性体)：上記方法に準じて副アトロプ異性体を加水分解して、７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(１００mg、０.１８４mmol、８４％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.05 - 6.97 (m, 1H), 6.09 - 5.92 (m, 1H), 5.41 - 5.31 (m, 1H), 5.31 - 5.24 (m, 1H), 5.08 (s, 1H), 4.34 - 4.18 (m, 4H), 3.67 - 3.53 (m, 2H), 3.27 - 3.12 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.31 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.07 (s, 9H). LCMS (M+H) = 543.5
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(主アトロプ異性体)：７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５０mg、０.０９２mmol)および(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン、ＨＣｌ(４０.１mg、０.１８４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０８０mL、０.４６０mmol)、ＨＡＴＵ(７０.０mg、０.１８４mmol)およびＤＭＡＰ(２.２５０mg、０.０１８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３７mg、０.０５２mmol、５６.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.28 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (s, 1H), 7.02 - 6.97 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.64 - 6.52 (m, 2H), 6.07 - 5.85 (m, 2H), 5.40 - 5.31 (m, 2H), 5.27 (t, J=9.0 Hz, 2H), 4.97 (s, 1H), 4.57 (d, J=6.1 Hz, 2H), 4.48 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.26 (d, J=4.1 Hz, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.68 - 3.54 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 2H), 2.85 (s, 3H), 1.23 - 1.18 (m, 3H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 706.6
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(副アトロプ異性体)：上記方法に準じて、副アトロプ異性体を得た。(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(７５mg、０.１０６mmol、５７.７％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.27 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.18 - 7.15 (m, 1H), 7.03 - 6.98 (m, 1H), 6.64 - 6.53 (m, 2H), 6.06 - 5.86 (m, 2H), 5.39 - 5.22 (m, 4H), 5.05 - 5.01 (m, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 4.52 - 4.44 (m, 2H), 4.31 - 4.13 (m, 4H), 3.51 (d, J=5.4 Hz, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 1.34 - 1.27 (m, 3H), 1.05 (s, 9H). LCMS (M+H) = 706.5
実施例２および３
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４０mg、０.０５７mmol)およびホベイダ・グラブスII(４.８１mg、５.６６μmol)触媒のＤＣＥ(１mL)中の混合物を３時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体を得た。
ＨＰＬＣで最初に溶出する：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.31 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.98 - 6.95 (m, 1H), 6.87 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (td, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.90 (m, 1H), 5.74 (dt, J=15.8, 5.2 Hz, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.87 (dd, J=15.7, 7.3 Hz, 1H), 4.66 - 4.55 (m, 2H), 4.53 - 4.47 (m, 2H), 4.40 - 4.27 (m, 2H), 4.18 - 4.03 (m, 3H), 3.54 - 3.42 (m, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.24 - 1.19 (m, 3H), 1.19 (s, 9H). LCMS (M+H) = 678.5
ＨＰＬＣで二番目に溶出する：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.44 (m, 2H), 7.10 (s, 1H), 6.98 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=9.9, 2.5 Hz, 1H), 6.32 (dd, J=6.3, 1.1 Hz, 1H), 5.18 (s, 1H), 4.91 (dt, J=9.3, 5.9 Hz, 1H), 4.65 (dd, J=14.0, 7.1 Hz, 1H), 4.43 - 4.29 (m, 4H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.47 - 3.30 (m, 2H), 3.15 (ddd, J=14.1, 11.2, 5.6 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.60 - 2.41 (m, 2H), 1.22 (s, 9H), 1.17 - 1.12 (m, 3H). LCMS (M+H) = 678.6
ｃｉｓおよびｔｒａｎｓ異性体の両者を１Ｎ ＮａＯＨ(０.１７０mL、０.１７０mmol)のＭｅＯＨ(１.０００mL)溶液で５０℃で３時間処理した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣにより精製して、次の生成物を得た。
実施例２：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸：ＨＰＬＣで最初に溶出(６mg、９.２３μmol、１６.２９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.58 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.31 (dd, J=8.4, 6.8 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.53 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 6.00 - 5.88 (m, 1H), 5.77 (dt, J=15.7, 5.1 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 4.85 (dd, J=15.7, 7.3 Hz, 1H), 4.64 (dd, J=14.0, 7.2 Hz, 1H), 4.58 - 4.45 (m, 3H), 4.30 (d, J=11.7 Hz, 2H), 3.53 - 3.33 (m, 3H), 2.85 (s, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 650.5
実施例３：(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｚ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２０,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸：ＨＰＬＣで二番目に溶出(５.５mg、８.０４μmol、１４.１９％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.52 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=8.4, 6.6 Hz, 1H), 7.13 (s, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.83 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.76 (td, J=8.3, 2.5 Hz, 1H), 6.69 (dd, J=9.9, 2.4 Hz, 1H), 6.31 (d, J=6.1 Hz, 1H), 5.26 (s, 1H), 4.91 (dt, J=9.1, 6.0 Hz, 1H), 4.66 (dd, J=14.0, 7.0 Hz, 1H), 4.37 - 4.21 (m, 3H), 3.66 (d, J=9.8 Hz, 1H), 3.38 (d, J=13.7 Hz, 1H), 3.26 (d, J=9.1 Hz, 1H), 3.19 - 3.07 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.60 - 2.44 (m, 2H), 1.14 (s, 9H). LCMS (M+H) = 650.5。
実施例４および５
副アトロプ異性体の製造に類似の方法を使用した。
実施例４；
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸：最初に溶出する酸生成物１(１５mg、０.０２２mmol、２２.１１％収率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.51 (m, 1H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.33 (dd, J=8.3, 6.7 Hz, 1H), 7.20 (s, 1H), 6.99 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.62 (td, J=8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.54 (dd, J=10.6, 2.4 Hz, 1H), 6.04 - 5.95 (m, 1H), 5.92 - 5.85 (m, 1H), 5.15 (s, 1H), 4.97 (dd, J=15.9, 6.3 Hz, 1H), 4.68 (dd, J=14.0, 7.5 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=12.8, 4.0 Hz, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 2H), 4.41 - 4.29 (m, 2H), 3.58 - 3.52 (m, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.51 - 3.43 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.10 (s, 9H). LCMS (M+H) = 650.4
実施例５
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｚ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２０,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸：二番目に溶出する酸生成物２(７mg、１０.２３μmol、１０.３２％収率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (dd, J=8.0, 7.2 Hz, 1H), 7.19 - 7.15 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.03 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 (td, J=8.3, 2.4 Hz, 1H), 6.59 (dd, J=10.9, 2.4 Hz, 1H), 6.26 - 6.15 (m, 2H), 5.46 (s, 1H), 4.78 - 4.71 (m, 1H), 4.64 (dd, J=13.9, 6.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.39 (m, 2H), 4.38 - 4.32 (m, 1H), 4.25 (td, J=10.7, 3.5 Hz, 1H), 4.13 (d, J=17.3 Hz, 1H), 3.91 (dd, J=17.3, 6.2 Hz, 1H), 3.37 - 3.23 (m, 2H), 2.71 (s, 3H), 1.12 (s, 9H). LCMS (M+H) = 650.4
実施例６
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２８,３１−デカエン−３−イル}酢酸：実施例２(１０mg、０.０１５mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.６３７mg、１.５３８μmol)を添加し、混合物をバルーン水素雰囲気下、３０分撹拌した。この時点でＬＣＭＳは開環形態と共に所望の生成物を示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１を得た(５mg、７.２８μmol、４７.４％収率)。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.42 - 7.36 (m, 2H), 7.17 - 7.16 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.65 - 6.56 (m, 2H), 5.22 (s, 1H), 4.58 - 4.46 (m, 2H), 4.41 - 4.31 (m, 2H), 4.09 - 3.99 (m, 3H), 3.48 - 3.41 (m, 1H), 3.39 - 3.27 (m, 1H), 2.98 - 2.89 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.97 - 1.75 (m, 3H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 652.5
(２−(ブト−３−エン−１−イル)フェニル)メタンアミン：−５０℃の２Ｍ ＬＡＨ(６.３６mL、１２.７２mmol)のＴＨＦ溶液に、２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンゾニトリル(２ｇ、１２.７２mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を１５分かけて滴下した。混合物を３時間撹拌し、その後０℃に温め、１時間、０℃で撹拌した。氷浴で冷却し、水(３mL)、１５％ＮａＯＨ(２mL)および水(５mL)で反応停止させた。混合物を濾過し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をバイオタージで精製して、(２−(ブト−３−エン−１−イル)フェニル)メタンアミン(６００mg、３.７２mmol、２９.２％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.33 (m, 1H), 7.27 - 7.17 (m, 3H), 5.91 (ddt, J=17.1, 10.3, 6.6 Hz, 1H), 5.09 (dq, J=17.1, 1.7 Hz, 1H), 5.05 - 4.98 (m, 1H), 3.92 (s, 2H), 2.83 - 2.75 (m, 2H), 2.43 - 2.33 (m, 2H). LCMS (M+H) = 162.1
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−６−((Ｓ)−１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(５０mg、０.０９２mmol)および(２−(ブト−３−エン−１−イル)フェニル)メタンアミン(３６.４mg、０.１８４mmol)のＤＭＦ(１.５mL)中の混合物に、ＤＩＥＡ(０.０８０mL、０.４６０mmol)、ＨＡＴＵ(７０.０mg、０.１８４mmol)およびＤＭＡＰ(２.２５０mg、０.０１８mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは反応の完了を示した。混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４４mg、０.０６４mmol、６９.６％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.30 (br. s., 1H), 7.26 - 7.22 (m, 1H), 7.22 - 7.15 (m, 3H), 7.12 - 7.06 (m, 1H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.05 - 5.94 (m, 1H), 5.81 (ddt, J=17.0, 10.2, 6.7 Hz, 1H), 5.36 - 5.30 (m, 1H), 5.26 (dd, J=10.2, 1.4 Hz, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.98 - 4.96 (m, 1H), 4.95 - 4.89 (m, 1H), 4.70 - 4.58 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.17 - 4.01 (m, 2H), 3.62 - 3.45 (m, 2H), 3.16 (t, J=4.4 Hz, 2H), 2.86 (s, 3H), 2.75 (dd, J=8.8, 6.9 Hz, 2H), 2.31 (td, J=7.9, 6.7 Hz, 2H), 1.19 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.16 (s, 9H). LCMS (M+H) = 689.6
実施例７
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[３１−クロロ−４−メチル−１０−オキソ−２７−オキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリル−５−クロロ−３,４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ[ｂ][１,４]オキサジン−６−イル)−２−((２−(ブト−３−エン−１−イル)ベンジル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４４mg、０.０６４mmol)およびホベイダ・グラブスII(５.４４mg、６.４１μmol)触媒のＤＣＥ(２mL)中の混合物を３時間加熱還流した。この時点でＬＣＭＳは、反応の完了と、同じＭＷの２生成物の混合物を示した(恐らくｃｉｓおよびｔａｒｎｓ)。混合物を室温に冷却し、減圧下濃縮した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、２異性体を得た。
異性体１(二重結合の幾何は未知)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.11 (dd, J=7.3, 1.5 Hz, 1H), 6.93 (d, J=2.8 Hz, 2H), 6.92 - 6.84 (m, 1H), 5.79 (dt, J=15.4, 5.9 Hz, 1H), 5.40 - 5.29 (m, 1H), 5.24 (s, 1H), 4.97 (dd, J=14.2, 8.2 Hz, 1H), 4.37 - 4.31 (m, 1H), 4.26 (dd, J=10.0, 3.3 Hz, 1H), 4.19 (dd, J=14.3, 5.3 Hz, 1H), 4.14 - 4.00 (m, 2H), 3.72 (ddd, J=14.1, 11.7, 5.4 Hz, 1H), 3.58 - 3.33 (m, 4H), 3.01 - 2.89 (m, 1H), 2.86 (s, 3H), 2.41 - 2.25 (m, 2H), 1.23 (s, 9H), 1.12 (t, J=7.0 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 658.1。
異性体２(生成物は不純であり、ＮＭＲは複雑である。そのまま次加水分解工程に使用。)。LCMS (M+H) = 658.5
異性体１を１Ｎ ＮａＯＨ(０.１９２mL、０.１９２mmol)のＭｅＯＨ(２.０００mL)溶液で、５０℃で３時間処理した。室温に冷却後、混合物を分取ＨＰＬＣで精製して、実施例７(６mg、９.５２μmol、１４.８５％収率)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.72 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 3H), 7.12 (d, J=7.0 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.85 - 6.78 (m, 1H), 5.83 - 5.73 (m, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 5.29 (s, 1H), 4.97 (dd, J=13.9, 7.9 Hz, 1H), 4.33 - 4.14 (m, 3H), 3.76 - 3.68 (m, 2H), 3.53 (dd, J=15.9, 6.4 Hz, 2H), 3.37 (d, J=11.0 Hz, 2H), 2.99 - 2.91 (m, 1H), 2.88 (s, 3H), 2.32-2.25 (m, 2H), 1.15 (s, 9H). LCMS (M+H) = 630.4
実施例８
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{３１−クロロ−４−メチル−１０−オキソ−２７−オキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２８,３１−デカエン−３−イル}酢酸：実施例７(１０mg、０.０１６mmol)のＭｅＯＨ(１mL)溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ(１.６８９mg、１.５８７μmol)を添加し、混合物をバルーン水素雰囲気下、１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは開環形態と共に所望の生成物を示した。混合物を濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物１を得た(２.３mg、３.４６μmol、２１.７８％収率)。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.68 - 7.62 (m, 1H), 7.25 - 7.19 (m, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.14 (d, J=5.5 Hz, 1H), 7.02 (t, J=6.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.3 Hz, 1H), 6.82 (d, J=8.3 Hz, 1H), 5.25 (s, 1H), 4.92 (dd, J=14.2, 7.4 Hz, 1H), 4.29 - 4.17 (m, 3H), 3.36 - 3.27 (m, 1H), 3.25 - 3.00 (m, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.80 - 2.62 (m, 2H), 1.79 - 1.53 (m, 5H), 1.40 - 1.25 (m, 1H), 1.13 (s, 9H). LCMS (M+H) = 632.5
エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の０.９Ｍ ＫＨＭＤＳ(４０.９mL、３６.８mmol)のＴＨＦ(１００mL)溶液に、−７８℃で、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１０ｇ、３０.７mmol)のＴＨＦ(５０mL)溶液を２０分かけて添加した。３０分後、３−フェニル−２−(フェニルスルホニル)−１,２−オキサジリジン(１０.４３ｇ、３９.９mmol)のＴＨＦ(１５mL)溶液を赤色反応混合物に添加し、撹拌をさらに３０分、−７８℃で続けた。得られた橙色反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液(５０mL)で反応停止させ、ＥｔＯＡｃ(２００mL)で希釈し、水(１００mL)、塩水(１００mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、固体を得た。この固体を少量の酢酸エチルで摩砕し、固体を濾過し、ヘキサンで洗浄し、高減圧下に乾燥して、エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５ｇ、１６.８５mmol、４３％収率、９０％純度)を明黄色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.76 (s, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 2H), 4.33 (dtt, J=10.7, 7.1, 3.7 Hz, 2H), 2.71 - 2.64 (s, 3H), 1.48 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.29 - 1.24 (m, 3H). LCMS (M+1) = 342.16
エチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(５.９ｇ、１３.８１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)中の混合物に、デス・マーチン(５.８６ｇ、１３.８１mmol)を添加し、得られた混合物をｒｔで１時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチル(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(３０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(５〜７０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望のエチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(３.５ｇ、９.２７mmol、６７.１％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.24 (s, 1H), 4.56 - 4.43 (m, 4H), 2.63 (s, 3H), 1.50 - 1.41 (m, 6H). LCMS (M+1) = 340.13
(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中のエチル６−(２−エトキシ−２−オキソアセチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２６４mg、０.７７７mmol)の無水トルエン(５mL)の黄色溶液に、１.０Ｍ (Ｒ)−１−メチル−３,３−ジフェニルヘキサヒドロピロロ[１,２−ｃ][１,３,２]オキサザボロール／トルエン(０.３１１mL、０.３１１mmol)を添加した。混合物を−３５℃に冷却し、５０％カテコボラン／トルエン(０.２７２mL、１.０８８mmol)溶液を１０分かけて添加した。３０分後、反応混合物を−１５℃までゆっくり温め、さらに２時間撹拌し、ＥｔＯＡｃ(３０mL)および飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(５mL)で希釈した。混合物を３０分激しく撹拌し、有機層を飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液(２×５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣を、シリカゲルクロマトグラフィー(５〜１００％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５８５mmol、７５％収率)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.21 (s, 1H), 5.77 (d, J=2.7 Hz, 1H), 4.53 (d, J=7.1 Hz, 2H), 4.33 (dd, J=7.1, 5.5 Hz, 2H), 3.61 (br. s., 1H), 2.68 (s, 3H), 1.50 - 1.46 (t, J=7.09 Hz, 3H), 1.28 (t, J=7.09Hz, 3H). LCMS (M+1) = 342.13
(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：撹拌中の(Ｓ)−エチル７−クロロ−６−(２−エトキシ−１−ヒドロキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５８５mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(６mL)および酢酸ｔ−ブチル(４mL)溶液に、ｒｔで過塩素酸(０.１５１mL、１.７５６mmol)を添加した。反応フラスコを密閉した。３時間撹拌後、反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２(５０mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液(５mL)で注意深く反応停止させた。有機層を分離し、塩水(５mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、減圧下濃縮して、黄色液体を得た。この粗製の生成物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として１０〜５０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ使用)で精製して、所望の(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(２００mg、０.５０３mmol、８６％収率)を粘性油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.19 (s, 1H), 5.66 (s, 1H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.25 - 4.19 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.51 - 1.45 (m, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.26 - 1.21 (m, 3H). LCMS (M+1) = 398.25
ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：Ｎ２雰囲気下、３Ｎ臭化メチルマグネシウムのエーテル溶液(１.６７mL、５.０２mmol)を冷却(−２５℃)したｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４ｇ、２０.０８mmol)のエーテル(２０mL)に滴下した。反応混合物をｒｔに温め、２時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液の添加により反応停止させた。さらに２０mLのエーテルを添加し、混合物を分液漏斗で分液した。有機層を取っておき、水層をさらに２０mLのエーテルで抽出した。合わせたエーテル抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、蒸発して油状物を得て、これを、０〜５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製してｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、１８.０mmol、９０％)を無色油状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 3.84 - 3.65 (m, 2H), 3.34 - 3.18 (m, 2H), 2.59 - 2.39 (m, 1H), 1.61 - 1.53 (m, 4H), 1.50 - 1.45 (m, 9H), 1.32 - 1.27 (m, 3H)
ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４−ヒドロキシ−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(４.３０ｇ、２０.０mmol)のＤＭＦ(５０mL)中の混合物に、０℃でＮａＨ(６０ｗｔ％)(１.６０ｇ、３９.９mmol)を添加した。混合物をｒｔで２時間撹拌した。この時点で臭化アリル(８.６４mL、１００mmol)を５分かけてゆっくり添加した。反応混合物をｒｔで３時間撹拌した。０℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で反応停止させた。反応混合物をエーテルで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、無色油状物を得て、これを０〜２５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、３.１ｇ(６１％)のｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレートを無色油状物として得た。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.02 - 5.90 (m, 1H), 5.32 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.16 (dd, J=10.4, 1.4 Hz, 1H), 3.94 - 3.88 (m, 2H), 3.73 (br. s., 2H), 3.19 (br. s., 2H), 1.78 (d, J=13.1 Hz, 2H), 1.53 - 1.42 (m, 11H), 1.21 (s, 3H)
４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−カルボキシレート(３.１０ｇ、１２.１mmol)および４Ｎ ＨＣｌ／ジオキサン(１５mL、６０.０mmol)の混合物をｒｔで３時間撹拌した。減圧下で濃縮して、２.２ｇ(９５％)の４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩を明褐色固体として得た。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.33 (dd, J=17.2, 1.7 Hz, 1H), 5.15 (dd, J=10.6, 1.7 Hz, 1H), 3.96 (dt, J=5.1, 1.6 Hz, 2H), 3.23 - 3.18 (m, 4H), 2.06 (dd, J=15.3, 2.5 Hz, 2H), 1.77 - 1.69 (m, 2H), 1.31 - 1.28 (s, 3H)
(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−７−クロロ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、２.５１mmol)、４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン塩酸塩(０.７２３ｇ、３.７７mmol)、ヒューニッヒ塩基(１.３１７mL、７.５４mmol)のＤＭＦ(１５mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。濃縮し、バイオタージで精製して、(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、６９％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.03 (s, 1H), 6.11 - 6.01 (m, 1H), 5.86 (br. s., 1H), 5.45 (d, J=17.8 Hz, 1H), 5.22 (dd, J=10.4, 1.6 Hz, 1H), 4.50 - 4.43 (m, 2H), 4.29 - 4.18 (m, 2H), 4.06 - 4.01 (m, 2H), 3.90-3.25 (br. s, 4H), 2.63 (s, 3H), 2.05 - 1.90 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.66 - 1.59 (m, 1H), 1.45 (t, J=7.1 Hz, 3H), 1.37 (s, 3H), 1.25 - 1.21 (m, 12H). LCMS (M+1) = 517.43
(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート(１ｇ、１.９３６mmol)、ＮａＯＨ(１.９３６mL、１.９３６mmol)のＥｔＯＨ(１０mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。濃縮し、１Ｎ ＨＣｌの添加により、ｐＨ＝４に調節した。ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(７００mg、６８％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.20 - 7.13 (m, 1H), 6.17 - 6.00 (m, 1H), 5.99 - 5.82 (m, 1H), 5.76 - 5.58 (m, 1H), 5.46 (d, J=17.2 Hz, 2H), 5.31 - 5.19 (m, 2H), 4.50 -3.50 (m, 2 H), 4.34 - 4.12 (m, 2H), 4.08 - 3.99 (m, 2H), 2.66 (s, 3H), 2.07 - 1.93 (m, 3H), 1.80 - 1.65 (m, 1H), 1.37 (s, 2H), 1.31 - 1.18 (m, 12H) LCMS (M+1) = 489.19
(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(８０mg、０.１６４mmol)、ＨＡＴＵ(７４.７mg、０.１９６mmol)、(２−(アリルオキシ)−４−フルオロフェニル)メタンアミン塩酸塩(５３.５mg、０.２４６mmol)、ヒューニッヒ塩基(０.１４３mL、０.８１９mmol)のＤＣＭ(２mL)中の混合物を、ｒｔで１６時間撹拌した。濃縮し、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート(８３mg、７０％)を白色固体として得た。LCMS (M+1) = 652.43
エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート(８２mg、０.１２６mmol)、(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(２−イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロライド(７.８８mg、０.０１３mmol)のＣｌＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ(３０mL)中の混合物を、４５℃で３時間加熱した。濃縮し、４０％ＥｔＯａｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート(８０mg、１００％)を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.93 - 7.77 (m, 1H), 7.47 - 7.43 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 6.35 - 6.26 (m, 1H), 6.19 - 6.11 (m, 1H), 5.99 (s, 1H), 4.80 (dd, J=14.0, 7.7 Hz, 1H), 4.66 - 4.60 (m, 1H), 4.59 - 4.43 (m, 3H), 4.28 - 4.08 (m, 4H), 3.90 (td, J=12.1, 2.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.13 (m, 1H), 2.79 (d, J=11.7 Hz, 1H), 2.69 - 2.63 (m, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 1H), 1.95 (dd, J=13.7, 2.4 Hz, 1H), 1.82 (td, J=13.2, 4.7 Hz, 1H), 1.73 - 1.63 (m, 1H), 1.39 - 1.35 (s, 3H), 1.26 (s, 9H), 1.24 - 1.21 (m, 3H). LCMS (M+1) = 624.42.
実施例９
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９,２４−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,６(３０),８,１３,１５,１７,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート(８０mg、０.１２８mmol)、ＮａＯＨ(０.６４１mL、０.６４１mmol)のＥｔＯＨ(３mL)中の混合物を、６０℃で４時間加熱した。濃縮し、１Ｎ ＨＣｌを使用して、ｐＨ＝３に調節した。ＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、５８mg(７２％)の所望の生成物を灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.94 - 7.83 (m, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.30 (m, 1H), 6.19 - 6.09 (m, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 4.82 (dd, J=14.1, 8.0 Hz, 1H), 4.67 - 4.61 (m, 1H), 4.60 - 4.52 (m, 2H), 4.46 (dd, J=14.1, 5.3 Hz, 1H), 4.16 - 4.05 (m, 2H), 3.91 (t, J=11.3 Hz, 1H), 3.39 (d, J=10.9 Hz, 1H), 2.82 (d, J=11.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.12 - 2.07 (m, 1H), 2.04 - 1.94 (m, 1H), 1.76 (td, J=13.2, 4.7 Hz, 1H), 1.66 (td, J=13.4, 4.3 Hz, 1H), 1.36 - 1.27 (m, 12H). LCMS (M+1) = 596.35
実施例１０
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９,２４−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,６(３０),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸(４５mg、０.０７６mmol)、Ｐｄ／Ｃ(８.０４mg、７.５５μmol)のＭｅＯＨ(２mL)中の混合物を、Ｈ２バルーン下、６時間撹拌した。濾過し、分取ＨＰＬＣで精製して、(２Ｓ)−(１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１１,１２,１３,２０,２１−オクタヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸(２４mg、５１％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.87 (t, J=6.5 Hz, 1H), 7.44 - 7.38 (m, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.68 - 6.59 (m, 2H), 5.97 (br. s., 1H), 4.76 - 4.65 (m, 1H), 4.64 - 4.56 (m, 1H), 4.46 (t, J=11.3 Hz, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 2H), 3.92 - 3.82 (m, 1H), 3.57 - 3.48 (m, 2H), 3.37 (d, J=11.8 Hz, 1H), 2.81 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H), 2.25 - 2.01 (m, 6H), 1.98 - 1.86 (m, 3H), 1.75 (td, J=13.2, 4.8 Hz, 1H), 1.61 (td, J=13.4, 4.4 Hz, 1H), 1.30 (s, 9H). LCMS (M+1) = 598.34
４−アリルピペリジン塩酸塩：ｔｅｒｔ−ブチル４−アリルピペリジン−１−カルボキシレート(１ｇ、４.４４mmol)、４Ｍ ＨＣｌのジオキサン溶液(５mL)の混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。濃縮して、４−アリルピペリジン塩酸塩(０.７ｇ、９８％)を白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 5.99 - 5.66 (m, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 5.08 - 5.04 (m, 1H), 3.39 (d, J=12.3 Hz, 2H), 2.98 (t, J=12.3 Hz, 2H), 2.10 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.96 (d, J=13.8 Hz, 2H), 1.77 - 1.65 (m, 1H), 1.48 - 1.34 (m, 2H)
(Ｓ)−エチル７−(４−アリルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレート：(Ｓ)−エチル７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボキシレートの製造法と同様の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.02 (s, 1H), 6.13 - 5.69 (m, 2H), 5.18 - 4.99 (m, 2H), 4.47 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.35 - 4.02 (m, 3H), 3.70 - 2.90 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.14 (t, J=6.7 Hz, 2H), 1.99 - 1.80 (m, 2H), 1.75 (br. s., 1H), 1.51 - 1.41 (m, 3H), 1.41 - 1.13 (m, 14H). LCMS (M+1) = 487.37
(Ｓ)−７−(４−アリルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−ｔｅｒｔ−ブトキシ−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸の製造法と同様の方法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.14 (s, 1H), 6.04 - 5.75 (m, 2H), 5.18 - 5.01 (m, 2H), 4.35 - 4.17 (m, 2H), 4.06 (br. s., 1H), 3.62 - 3.02 (m, 3H), 2.66 (s, 3H), 2.16 (t, J=6.8 Hz, 2H), 1.95 - 1.84 (m, 2H), 1.78 - 1.69 (m, 1H), 1), 1.40 - 1.21 (m, 14H). LCMS (M+1) = 459.34
(Ｓ)−エチル２−(２−(２−(アリルオキシ)ベンジルカルバモイル)−７−(４−アリルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテートの製造法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.61 (br. s., 1H), 7.43 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.08 (s, 1H), 7.02 - 6.95 (m, 1H), 6.92 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.18 - 6.07 (m, 1H), 5.98 (br. s., 1H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 5.50 (dd, J=17.3, 1.5 Hz, 1H), 5.31 (dd, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.15 - 5.06 (m, 2H), 4.76 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.66 (dt, J=4.8, 1.6 Hz, 2H), 4.31 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (br. s., 1H), 3.61 - 3.26 (m, 2H), 3.13 (br. s., 1H), 2.64 (s, 3H), 2.22 - 2.11 (m, 2H), 1.94 - 1.80 (m, 2H), 1.70 - 1.63 (m, 1H), 1.42 - 1.18 (m, 15H). LCMS (M+1) = 604.46
エチル(２Ｓ)−((１０Ｅ)−３−メチル−２０−オキソ−７,８,９,１２,１９,２０−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１８Ｈ−５,８−エタノ−２１,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｊ][１,９,１１,１２,１５]ベンズオキサテトラアザシクロオクタデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテートの製造法と同じ方法に従い、製造した。生成物はｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物であった。LCMS (M+1) = 576.42
実施例１１
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.78 (dd, J=8.5, 3.9 Hz, 1H), 7.47 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.25 (m, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.84 (d, J=8.2 Hz, 1H), 6.00 - 5.86 (m, 2H), 5.40 (s, 1H), 4.93 (dd, J=13.6, 9.4 Hz, 1H), 4.51 (d, J=8.7 Hz, 1H), 4.43 - 4.33 (m, 2H), 4.25 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.10 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.55 - 3.47 (m, 1H), 3.23 (t, J=11.8 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 2.52 - 2.30 (m, 3H), 2.07 - 1.96 (m, 1H), 1.79 - 1.64 (m, 3H), 1.27 - 1.18 (s, 9H). LCMS (M+1) = 548.37
実施例１２
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.85 (br. s., 1H), 7.43 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.03 - 6.94 (m, 2H), 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.89 - 5.78 (m, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.80 (dd, J=13.3, 7.8 Hz, 1H), 4.69 (t, J=9.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J=13.6, 3.7 Hz, 1H), 4.55 - 4.48 (m, 1H), 4.25 (d, J=10.9 Hz, 1H), 4.11 (d, J=12.8 Hz, 1H), 3.51 (t, J=11.2 Hz, 1H), 3.12 (t, J=12.0 Hz, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 3H), 2.55 (m, 1H), 2.39 - 2.23 (m, 2H), 2.01 (br. s., 1H), 1.81 (d, J=12.8 Hz, 1H), 1.70 (d, J=12.0 Hz, 1H), 1.60 (m, 1H), 1.21 (s, 9H). LCMS (M+1) = 548.36
実施例１３
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸：(２Ｓ)−(１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１１,１２,１３,２０,２１−オクタヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.64 (t, J=6.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.10 (s, 1H), 6.96 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.2 Hz, 1H), 5.49 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.80 (dd, J=13.7, 7.4 Hz, 2H), 4.59 (dd, J=13.7, 6.0 Hz, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.03 - 3.89 (m, 2H), 3.42 (t, J=11.0 Hz, 1H), 3.22 (t, J=11.7 Hz, 1H), 2.83 - 2.66 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.93 - 1.77 (m, 3H), 1.76 - 1.46 (m, 5H), 1.25 (s, 9H). LCMS (M+1) = 550.32
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−アリルピペリジン−１−イル)−２−(２−(ブト−３−エニル)ベンジルカルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテートの製造法に従い製造した。LCMS (M+1) = 602.47
エチル(２Ｓ)−((１０Ｅ)−３−メチル−２０−オキソ−７,８,９,１２,１３,１８,１９,２０−オクタヒドロ−６Ｈ−５,８−エタノ−２１,１−(メテノ)ピリミド[１,６−ｆ][２,５,６,８]ベンゾテトラアザシクロオクタデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテートの製造法と同じ方法に従い、製造した。生成物はｃｉｓ／ｔｒａｎｓ異性体の混合物である。LCMS (M+1) = 574.42
実施例１４
(２Ｓ)−ｔｅｒｔ−ブトキシ((２１Ｚ)−４−メチル−１０−オキソ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３,１５,１７,２１−オクタエン−３−イル)酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。LCMS (M+1)=546.22
実施例１５
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−４−メチル−１０−オキソ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。LCMS (M+1) = 546.22
(Ｓ)−エチル２−(２−((２−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジル)カルバモイル)−７−(４−アリルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(２−(３−(アリルオキシ)−４−フルオロベンジルカルバモイル)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−ｔｅｒｔ−ブトキシアセテートの製造法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.55 (br. s., 1H), 7.42 - 7.35 (m, 1H), 7.07 (s, 1H), 6.69 - 6.60 (m, 2H), 6.20 - 5.92 (m, 2H), 5.91 - 5.79 (m, 1H), 5.49 (dd, J=17.3, 1.3 Hz, 1H), 5.34 (dd, J=10.6, 1.4 Hz, 1H), 5.16 - 5.04 (m, 2H), 4.69 (d, J=6.3 Hz, 2H), 4.63 (dt, J=4.9, 1.6 Hz, 2H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.00 (d, J=6.6 Hz, 1H), 3.65 - 2.99 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.15 (t, J=6.9 Hz, 2H), 1.95 - 1.80 (m, 2H), 1.64 (d, J=10.7 Hz, 1H), 1.53 (d, J=19.2 Hz, 1H), 1.43 - 1.33 (m, 1H), 1.30 - 1.22 (m, 12H). LCMS (M+1) = 622.46
エチル(２Ｓ)−((１０Ｅ)−１５−フルオロ−３−メチル−２０−オキソ−７,８,９,１２,１９,２０−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１８Ｈ−５,８−エタノ−２１,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｊ][１,９,１１,１２,１５]ベンズオキサテトラアザシクロオクタデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：エチル(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテートの製造法と同じ方法に従い、製造した。LCMS (M+1) = 594.44
実施例１６
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.86 - 7.69 (m, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 1H), 7.08 (s, 1H), 6.81 - 6.61 (m, 2H), 6.13 - 5.96 (m, 1H), 5.91 - 5.78 (m, 1H), 5.39 (s, 1H), 4.80 - 4.46 (m, 4H), 4.25 (d, J=11.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 1H), 3.61 - 3.45 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 1 H), 2.75 - 2.57 (m, 3H), 2.56 - 2.45 (m, 1H), 2.36 - 2.22 (m, 2H), 2.08 - 1.94 (m, 1H), 1.83 (d, J=14.8 Hz, 1H), 1.71 (d, J=11.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J=10.5 Hz, 1H), 1.24 - 1.12 (s, 9H). LCMS (M+1) = 566.30
実施例１７
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((１１Ｅ)−１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１３,２０,２１−ヘキサヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.92 - 7.66 (m, 1H), 7.41 (t, J=7.5 Hz, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.70 - 6.52 (m, 2H), 6.02 - 5.85 (m, 2H), 5.38 (s, 1H), 4.88 (dd, J=13.2, 9.1 Hz, 1H), 4.48 (d, J=8.2 Hz, 1H), 4.39 - 4.23 (m, 3H), 4.13 (d, J=11.5 Hz, 1H), 3.58 - 3.50 (m, 1H), 3.25 (t, J=12.5 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (d, J=13.7 Hz, 3H), 2.10 - 1.98 (m, 1H), 1.85 - 1.64 (m, 3H), 1.27 - 1.12 (m, 10H). LCMS (M+1) = 566.38
実施例１８
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸：(２Ｓ)−(１６−フルオロ−３,８−ジメチル−２１−オキソ−７,８,１０,１１,１２,１３,２０,２１−オクタヒドロ−６Ｈ,１９Ｈ−５,８−エタノ−２２,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１６]ベンゾジオキサテトラアザシクロノナデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法と同じ方法に従い、製造した。LCMS (M+1) = 568.22
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(６００mg、１.２２８mmol)、ジフェニルリン酸アジド(０.３９９mL、１.８４２mmol)、トリエチルアミン(０.２５７mL、１.８４２mmol)のトルエン(３０mL)中の混合物を、１６時間還流した。減圧下濃縮した。残渣を２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、５００mg(６１％)の(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを灰白色固体として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.22 - 7.12 (m, 1H), 6.76 (br. s., 1H), 6.17 - 5.98 (m, 1H), 5.98 - 5.79 (m, 1H), 5.60 - 5.41 (m, 1H), 5.24 (d, J=9.9 Hz, 1H), 4.40 - 4.30 (m, 2H), 4.28 - 4.14 (m, 2H), 4.02 (d, J=5.0 Hz, 2H), 4.00-3.00 (m, 1H), 3.52 (d, J=5.5 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.05 - 1.88 (m, 2H), 1.69 (br. s., 1H), 1.63 (s, 1H), 1.41 - 1.32 (br. s., 3H), 1.31 - 1.19 (m, 14H), 1.16 - 1.08 (m, 2H), 0.10 (s, 9H). LCMS (M+1) = 604.39
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−５−メチル−２−(((２−(トリメチルシリル)エトキシ)カルボニル)アミノ)ピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(６７０mg、１.１１０mmol)、ＴＢＡＦ(１.４４２mL、１.４４２mmol)のＴＨＦ(１０mL)中の混合物を、ｒｔで３時間撹拌した。濃縮し、ＥｔＯＡｃで希釈した。有機層を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、４６０mg(９０％)の(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを白色泡状物として得た。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 6.12 - 5.97 (m, 1H), 5.83 (br. s., 1H), 5.80 (s, 1 H), 5.46 (d, J=16.1 Hz, 1H), 5.22 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.35 - 4.11 (m, 3H), 4.02 (d, J=4.7 Hz, 3H), 3.49 - 3.35 (m, 2H), 2.58 (br. s., 3H), 2.03 - 1.88 (m, 3H), 1.50 (m, 1 H), 1.35 (br. s., 3H), 1.27 - 1.19 (m, 12H). LCMS (M+1) = 460.13
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(ヘキシ−５−エン−１−イルアミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−アミノ−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３０mg、０.０６５mmol)、ヘキシ−５−エナール(６.４１mg、０.０６５mmol)、酢酸(０.０１９mL、０.３２６mmol)、ナトリウムシアノボロハイドライド(２０.５１mg、０.３２６mmol)のＭｅＯＨ(２mL)中の混合物を、ｒｔで２時間撹拌した。ＬＣ−ＭＳ：まだ多量のＳＭ。さらに１当量のヘキシ−５−エナール(６.４１mg、０.０６５mmol)を添加し、ｒｔでさらに１時間撹拌したが、なおいくぶんＳＭがあった。さらに１当量のヘキシ−５−エナール(６.４１mg、０.０６５mmol)を添加した。ＬＣ−ＭＳ：反応は完了した。濃縮し、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、２０mg(５７％)の(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(ヘキシ−５−エン−１−イルアミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートを黄色固体として得た。LCMS (M+1) = 542.29
エチル(２Ｓ)−((８Ｅ)−１２,１７−ジメチル−３,４,５,６,７,１０,１３,１４−オクタヒドロ−１２Ｈ−１２,１５−エタノ−２,１９−(メテノ)ピリミド[６,１−ｆ][１,５,７,８,１０]オキサテトラアザシクロヘプタデシン−１６−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(ヘキシ−５−エン−１−イルアミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２０mg、０.０３７mmol)、(１,３−ジメシチルイミダゾリジン−２−イリデン)(２−イソプロポキシベンジリデン)ルテニウム(VI)クロライド(２.３１３mg、３.６９μmol)のＤＣＥ(１０mL)中の混合物を、４５℃で６時間加熱した。濃縮し、０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで溶出するバイオタージで精製して、７mg(３７％)のマクロ１６を黄色固体として得た。LCMS (M+1) = 514.28
実施例１９
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(１５Ｅ)−４,１９−ジメチル−１８−オキサ−１,５,７,８,１０−ペンタアザデトラシクロ[１７.２.２.１6,9.０2,7]テトラコサ−２,４,６(２４),８,１５−ペンタエン−３−イル]酢酸：マクロ１６(７mg、０.０１４mmol)、ＮａＯＨ(０.１ml、０.１００mmol)のＥｔＯＨ(１mL)中の混合物を、６０℃で３時間加熱した。ｒｔに冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２mg(２９％)のマクロ１５を明黄色固体として得た。LCMS (M+1) = 486.21
(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−(アリルオキシ)ベンジル)アミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(ヘキシ−５−エン−１−イルアミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートの製造法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.41 (d, J=6.5 Hz, 1H), 7.23 (td, J=7.8, 1.5 Hz, 1H), 6.96 - 6.86 (m, 2H), 6.19 - 5.96 (m, 2H), 5.96 - 5.65 (m, 2H), 5.59 - 5.36 (m, 3H), 5.31 (dd, J=10.5, 1.5 Hz, 1H), 5.18 (d, J=10.0 Hz, 1H), 4.80 - 4.60 (m, 3H), 4.54 (d, J=4.0 Hz, 2H), 4.50-3.50 (m, 3 H), 4.29 - 4.09 (m, 2H), 4.01 (d, J=5.0 Hz, 2H), 2.54 (br. s., 3H), 2.04 - 1.85 (m, 2H), 1.68 (br. s., 1H), 1.70-1.60 (m, 1 H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.14 (m, 12H). LCMS (M+1) = 606.22
エチル(２Ｓ)−(３,８−ジメチル−７,８,１０,１３,１９,２０−ヘキサヒドロ−６Ｈ−５,８−エタノ−２１,１−(メテノ)ピリミド[６,１−ｋ][１,６,１０,１２,１３,１５]ベンゾジオキサテトラアザシクロオクタデシン−４−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)アセテート：(Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−(ヘキシ−５−エン−１−イルアミノ)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートの製造法と同じ方法に従い、製造した。LCMS (M+1) = 578.37
実施例２０
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｅ)−４,２４−ジメチル−１８,２３−ジオキサ−１,５,７,８,１０−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０12,17]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１２(１７),１３,１５,２０−オクタエン−３−イル]酢酸：(２Ｓ)−((８Ｅ)−１２,１７−ジメチル−３,４,５,６,７,１０,１３,１４−オクタヒドロ−１２Ｈ−１２,１５−エタノ−２,１９−(メテノ)ピリミド[６,１−ｆ][１,５,７,８,１０]オキサテトラアザシクロヘプタデシン−１６−イル)((２−メチル−２−プロパニル)オキシ)酢酸の製造法に従い製造した。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7.26 - 7.18 (m, 2H), 6.98 - 6.90 (m, 2H), 6.30 (br. s., 1H), 6.05 - 6.00 (m, 2H), 5.62 (s, 1H), 4.90 - 4.57 (m, 5H), 4.33 (t, J=11.0 Hz, 1H), 4.00 (br. s., 2H), 3.80 (t, J=11.5 Hz, 1H), 3.33 (d, J=8.8 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 2.02 (d, J=13.8 Hz, 1H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.71 (td, J=12.9, 4.5 Hz, 1H), 1.57 - 1.46 (m, 1H), 1.29 (m, 12H). LCMS (M+1) = 550.25
２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール：冷却した(０℃)２−(２−ヒドロキシフェニル)酢酸(１０ｇ、６５.７mmol)のＴＨＦ(１５０mL)溶液に、Ｅｔ３Ｎ(１０.０８mL、７２.３mmol)、続いてクロロギ酸エチル(６.３１mL、６５.７mmol)を滴下した。混合物を０℃で１時間撹拌し、固体を濾過し、濾液を冷却した(０℃)ＮａＢＨ４(３.７３ｇ、９９mmol)の５０％ＴＨＦ水溶液に添加した。混合物を０℃で１時間、次いで室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧下除去し、残渣を水(２００mL)およびエーテル(５００mL)で消化した。エーテル層を分離し、２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３、水、１Ｍ クエン酸および水で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮して、２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(７ｇ、５０.７mmol、７７％収率)を無色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.17 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 7.09 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.0, 1.0 Hz, 1H), 6.88 (td, J=7.4, 1.3 Hz, 1H), 3.98 (dd, J=5.8, 5.0 Hz, 2H), 2.94 - 2.88 (m, 2H)
ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン：２−(２−ヒドロキシエチル)フェノール(６ｇ、４３.４mmol)のＤＭＦ(１５０mL)溶液に、０℃でイミダゾール(８.８７ｇ、１３０mmol)、続いてＴＢＤＭＳ−Ｃｌ(１９.６４ｇ、１３０mmol)を添加し、得られた混合物を室温で７２時間撹拌した。水(５０mL)を添加し、混合物をエーテル(２×２００mL)で抽出した。エーテル層を塩水(５０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０−１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；３００ｇカラム)で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(１０.４ｇ、２８.４mmol、６５.３％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.19 (d, J=1.7 Hz, 1H), 6.89 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.80 (dd, J=8.0, 1.1 Hz, 1H), 3.81 (t, J=7.3 Hz, 2H), 2.87 (t, J=7.3 Hz, 2H), 1.06 (s, 9H), 0.90 (s, 9H), 0.28 (s, 6H), 0.02 (s, 6H)
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール：ｔｅｒｔ−ブチル(２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)エチル)フェノキシ)ジメチルシラン(８.８７ｇ、２４.１９mmol)のエタノール(１００mL)溶液に、ＰＰＴＳ(０.６０８ｇ、２.４１９mmol)を添加し、混合物を５０℃で１時間加熱した。溶媒を除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.４ｇ、１７.４３mmol、７２.１％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.20 (dd, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.14 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.97 - 6.90 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.86 (q, J=6.5 Hz, 2H), 2.91 (t, J=6.5 Hz, 2H), 1.62 (t, J=5.8 Hz, 1H), 1.05 (s, 9H), 0.28 (s, 6H)
２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド：２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)エタノール(４.３ｇ、１７.０３mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(１２０mL)溶液に、０℃でデス・マーチンペルヨージナン(１０.８４ｇ、２５.６mmol)を添加し、混合物を０℃で１時間撹拌し、混合物を室温に温め、さらに１時間撹拌した。混合物をＣＨ２Ｃｌ２(１００mL)で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３(５０mL)溶液で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(５〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン)で精製して、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol、８０％収率)を無色油状物として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 9.72 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.22 (td, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.17 (dd, J=7.5, 1.5 Hz, 1H), 7.01 - 6.94 (m, 1H), 6.90 (dd, J=8.1, 0.9 Hz, 1H), 3.66 (d, J=2.2 Hz, 2H), 1.04 (s, 9H), 0.29(s, 6H)
１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール：ＴＭＳ−ＣＮ(２.００２mL、１４.９４mmol)を、乾燥丸底フラスコ中、２−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)アセトアルデヒド(３.４ｇ、１３.５８mmol)およびＺｎＩ２(０.２１７ｇ、０.６７９mmol)の混合物に滴下し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製のシアノヒドリンエーテルをエーテル(５mL)に溶解し、２Ｍ ＬＡＨ ２Ｍ／ＴＨＦ(７.４７mL、１４.９４mmol)のエーテル(２０mL)溶液に滴下し、室温で１時間撹拌した。水(１mL)、続いて１５％ＮａＯＨ(１mL)および水(２mL)を滴下した。混合物を１５分撹拌した(顆粒状黄色沈殿が形成された)。濾過、乾燥(Ｎａ２ＳＯ４)、濃縮により、１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール(２.２ｇ、７.８２mmol、５７.６％収率)を黄色油状物として得て、これをさらに精製することなく次工程で使用した。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.19 (dd, J=7.4, 1.7 Hz, 1H), 7.13 (td, J=7.7, 1.7 Hz, 1H), 6.95 - 6.91 (m, 1H), 6.84 (dd, J=8.1, 1.0 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 2.86 - 2.73 (m, 3H), 2.62 (dd, J=12.9, 7.7 Hz, 1H), 1.06 (s, 9H), 0.29 (s, 6H)
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテートおよび(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(Ｓ)−７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−６−(１−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−エトキシ−２−オキソエチル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−２−カルボン酸(２.２ｇ、４.５０mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０mL、触媒的ＤＭＦ含有)溶液に、塩化オキサリル(２.４７７mL、４.９５mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。粗製の酸クロライドを、予め撹拌した１−アミノ−３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)プロパン−２−オール・ＨＣｌ(１.８６１ｇ、５.８５mmol)およびＤＩＥＡ(３.９３mL、２２.５１mmol)のＣＨ２Ｃｌ２(３０.０mL)溶液に添加し、得られた溶液を室温で４時間撹拌した。水を添加し、混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。粗製物をシリカゲルカラム上のフラッシュカラムクロマトグラフィー(溶離剤として５〜７０％ＥｔＯＡｃ／Ｈｅｘ)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−((ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル)オキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１.７ｇ、２.２６１mmol、５０.２％収率)を白色固体(1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53 - 7.47 (m, 1H), 7.21 (dt, J=7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.95 (tt, J=7.4, 1.1 Hz, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 5.95 (td, J=11.1, 5.2 Hz, 2H), 5.35 (dd, J=17.2, 1.9 Hz, 1H), 5.03 (br. s., 1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 4.07 (m, 1H), 4.03 - 3.94 (m, 2H), 3.72 (br. s., 2H), 3.53 - 3.38 (m, 1H), 3.15 (br. s., 1H), 3.09 (br. s., 1H), 2.98 - 2.82 (m, 3H), 2.64 (s, 3H), 2.06 - 1.91 (m, 2H), 1.88 (br. s., 1H), 1.69 (d, J=11.5 Hz, 1H), 1.33 (s, 3H), 1.26 - 1.23 (m, 12H), 1.04 (s, 9H), 0.27 (s, 6H). LCMS (M+H) = 753.7)および脱保護フェノール(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(０.８ｇ、１.２５４mmol、２７.９％収率)を白色固体(1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 8.37 (br. s., 1H), 7.20 - 7.07 (m, 3H), 6.87 (qd, J=7.4, 6.3 Hz, 2H), 6.12 - 5.94 (m, 2H), 5.45 - 5.35 (m, 1H), 5.14 (d, J=10.4 Hz, 1H), 4.62 (br. s., 1H), 4.28 - 4.04 (m, 6H), 3.85 - 3.73 (m, 1H), 3.62 (ddd, J=14.3, 6.9, 3.4 Hz, 1H), 3.43 (d, J=6.9 Hz, 1H), 3.29 (br. s., 1H), 3.11 - 2.96 (m, 2H), 2.89 (dd, J=14.1, 6.1 Hz, 1H), 2.85 - 2.76 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.86 (br. s., 1H), 1.83 - 1.70 (m, 1H), 1.42 (s, 3H), 1.33 - 1.18 (m, 12H). LCMS (M+H) = 638.7)として得た。
(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((２−ヒドロキシ−３−(２−ヒドロキシフェニル)プロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(４００mg、０.６２７mmol)のＤＭＦ(６mL)溶液に、Ｋ２ＣＯ３(８７mg、０.６２７mmol)を添加し、混合物を７０℃で１０分加熱した。混合物を室温に冷却し、３−ブロモプロプ−１−エン(０.０６４mL、０.７５３mmol)を添加し、得られた混合物を室温で１６時間撹拌した。水を添加し、混合物をエーテル(２×２５mL)で抽出し、塩水(１０mL)で洗浄し、乾燥し(Ｎａ２ＳＯ４)、濾過し、濃縮した。残渣をバイオタージ(０〜４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；４０ｇカラム)で精製して、(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(３１０mg、０.４５７mmol、７２.９％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.55 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.19 (m, 2H), 7.08 (d, J=1.3 Hz, 1H), 6.95 (t, J=7.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.12 - 6.03 (m, 1H), 6.01 - 5.79 (m, 2H), 5.47 - 5.40 (m, 1H), 5.39 - 5.33 (m, 1H), 5.28 (dd, J=10.6, 1.1 Hz, 1H), 5.04 (br. s., 1H), 4.59 (dt, J=5.1, 1.5 Hz, 2H), 4.31 - 4.10 (m, 4H), 3.98 (d, J=4.6 Hz, 2H), 3.76 (br. s., 2H), 3.45-3.39(m, 1H), 3.01 - 2.83 (m, 2H), 2.64 (s, 3H), 2.04 - 1.91 (m, 2H), 1.71 (br. s., 1H), 1.34 (s, 3H), 1.26 - 1.20 (m, 12H)。４ピペリジンプロトン不明。LCMS (M+H) = 678.7.
実施例２１および２２
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１３−ヒドロキシ−４,２７−ジメチル−１０−オキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}酢酸：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(２０mg、０.０３０mmol)のＤＣＥ(５mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(１.５mg)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳは、出発物質の消費と主物質としての所望の生成物を示した(環化、ジアステレオマーの約１：１混合物)。混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(２mL)で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ(３.１４mg、０.００３mmol)を添加した。混合物をバルーン水素雰囲気下、１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは二重結合の還元を示した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、１Ｎ ＮａＯＨ(０.１４８mL、０.１４８mmol)のＭｅＯＨ(２mL)溶液で、７０℃で２時間処理した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、２個のジアステレオマーを得た。
実施例２１：(ＨＰＬＣで最初に溶出、５mg、７.４６μmol、２５.３％収率)、1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.53 (t, J=5.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.18 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.94 (t, J=7.5 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.96 (br. s., 1H), 4.43 (t, J=11.8 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 4H), 4.00 - 3.76 (m, 3H), 3.55 - 3.45 (m, 2H), 3.45 - 3.27 (m, 2H), 3.11 (dd, J=13.8, 6.2 Hz, 1H), 2.86 - 2.78 (m, 2H), 2.65 (s, 3H), 2.12 - 1.98 (m, 3H), 1.93 - 1.80 (m, 2H), 1.79 - 1.57 (m, 2H), 1.30 (s, 9H), 1.26 (s, 3H). LCMS (M+H) = 624.6
実施例２２：(ＨＰＬＣで二番目に溶出、５mg、７.６２μmol、２５.８％収率)：1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.62 (d, J=5.2 Hz, 1H), 7.27 - 7.19 (m, 2H), 7.11 (s, 1H), 6.97 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.0 Hz, 1H), 5.94 (br. s., 1H), 4.48 (t, J=12.2 Hz, 1H), 4.21 - 4.08 (m, 3H), 4.03 - 3.93 (m, 1H), 3.80 (t, J=11.7 Hz, 1H), 3.56 - 3.41 (m, 4H), 3.21 (dd, J=14.1, 8.7 Hz, 1H), 2.98 (d, J=12.1 Hz, 1H), 2.82 - 2.77 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.11 - 2.03 (m, 2H), 2.00 - 1.94 (m, 2H), 1.92 - 1.83 (m, 2H), 1.74 (dd, J=12.8, 9.3 Hz, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 1H), 1.33 - 1.26 (m, 12H). LCMS (M+H) = 624.6
エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート：(２Ｓ)−エチル２−(７−(４−(アリルオキシ)−４−メチルピペリジン−１−イル)−２−((３−(２−(アリルオキシ)フェニル)−２−ヒドロキシプロピル)カルバモイル)−５−メチルピラゾロ[１,５−ａ]ピリミジン−６−イル)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)アセテート(１５０mg、０.２２１mmol)のＤＣＥ(３０mL)溶液に、７０℃で、第二世代ホベイダ・グラブス触媒(１１.０９mg、０.０１８mmol)を添加し、混合物を７０℃で２時間加熱した。この時点でＬＣＭＳの消費と主物質としての所望の生成物を示した(環化、ジアステレオマーの約１：１混合物)。混合物を冷却し、減圧下濃縮した。残渣をＭｅＯＨ(５mL)で希釈し、１０％Ｐｄ／Ｃ(２３.５５mg、０.０２２mmol)を添加した。混合物をバルーン水素雰囲気下、１時間撹拌した。この時点でＬＣＭＳは二重結合の還元を示した。混合物をセライトパッドで濾過し、パッドをメタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、高減圧下に乾燥した。残渣をＣＨ２Ｃｌ２(５mL)で希釈し、粉砕４Åシーブ(３００mg)およびＮＭＯ(３８.９mg、０.３３２mmol)を添加した。混合物を１０分撹拌後、ＴＰＡＰ(７.７８mg、０.０２２mmol)を添加し、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物をシリカゲルパッドで濾過し、濾液を濃縮し、バイオタージ(０〜３０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン；２５ｇカラム)で精製して、エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート(６２mg、０.０９５mmol、４３.１％収率)を白色固体として得た。1H NMR (500MHz, CDCl3) δ 7.84 (t, J=5.0 Hz, 1H), 7.32 - 7.27 (m, 1H), 7.25 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.05 (s, 1H), 6.98 (t, J=7.1 Hz, 1H), 6.87 (d, J=8.0 Hz, 1H), 6.14 (s, 1H), 4.61 - 4.53 (m, 1H), 4.32 (dd, J=5.0, 3.9 Hz, 2H), 4.26 - 4.21 (m, 1H), 4.19 - 4.10 (m, 2H), 4.08 - 3.94 (m, 2H), 3.73 (d, J=5.0 Hz, 2H), 3.52 - 3.40 (m, 2H), 2.98 (d, J=11.0 Hz, 1H), 2.74 (d, J=11.2 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.07 - 2.02 (m, 1H), 1.93 (dd, J=13.6, 2.2 Hz, 1H), 1.88 - 1.73 (m, 5H), 1.68 - 1.63 (m, 1H), 1.31 (s, 3H), 1.28 (s, 9H), 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3H). LCMS (M+H) = 650.6
実施例２３
(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}酢酸：エチル(２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}アセテート(６mg、９.２３μmol)のＭｅＯＨ(０.５mL)溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ(０.０４６mL、０.０４６mmol)を添加し、混合物を７０℃で３時間加熱した。混合物を冷却し、分取ＨＰＬＣで精製して、所望の生成物を得た(３.８mg、６.１１μmol、６６.２％収率)。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 7.82 (t, J=5.3 Hz, 1H), 7.27 - 7.21 (m, 2H), 6.96 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.92 - 6.86 (m, 2H), 5.83 (s, 1H), 4.40 (t, J=11.6 Hz, 1H), 4.29 (t, J=5.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 2H), 3.84 - 3.70 (m, 4H), 2.69 (d, J=11.3 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H), 1.97 (d, J=13.4 Hz, 1H), 1.84 - 1.62 (m, 6H), 1.62 - 1.52 (m, 3H), 1.22 (s, 3H), 1.18 (s, 9H). LCMS (M+H) = 622.6
当業者には、本願発明が前述の説明的実施例に限定されず、その本質的特性から逸脱することなく他の特定の形に具現化できることは明らかである。それゆえに、実施例は、あらゆる点で制限的ではなく説明的と見なすことが望まれ、先の実施例ではなく添付する特許請求の範囲を参照すべきであり、請求の範囲と等価の意味および範囲に入る全ての変化は包含されると意図される。

Claims (15)

  1. 式Ｉ
    〔式中、
    Ｒ１は水素またはアルキルであり；
    Ｒ２は水素またはアルキルであり；
    Ｒ３は水素、アルキルまたはハロであり；
    Ｘ１は−ＣＯＮＨ−、−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ(ＯＨ)Ｈ−または−ＮＨ−であり；
    Ｘ２は存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；
    Ｘ３はＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；
    Ｘ４はアルキレンまたはアルケニレンであり；
    Ｘ５はＯであるかまたは存在せず；
    Ｘ６はアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；
    またはＸ６はフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている。〕
    の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が水素またはアルキルであり；Ｒ２が水素またはアルキルであり；Ｒ３が水素、アルキルまたはハロであり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；またはＸ６がフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  3. Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたはハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６がアゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニルまたはホモモルホリニルであり、０〜３個のハロまたはアルキル置換基で置換されているか；またはＸ６がフェニルまたはオキサジニルであり、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されている；請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  4. Ｒ１がアルキルであり；Ｒ２がアルキルであり；Ｒ３が水素であり；Ｘ１が−ＣＯＮＨ−または−ＮＨ−であり；Ｘ２が存在しないかまたは０〜１個の置換基で置換されていてよいベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたはＸ２が存在しないとき存在せず；Ｘ４がアルキレンまたはアルケニレンであり；Ｘ５がＯであるかまたは存在せず；Ｘ６が０〜１個のアルキル置換基で置換されているピペリジニルであり；またはＸ６が０〜１個のハロ置換基で置換されているフェニルまたはオキサジニルである；請求項３に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩。
  5. Ｒ１がアルキルであり、Ｒ２がアルキルであり、Ｒ３が水素である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｘ１が−ＣＯＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｘ１が−ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯ−、−ＣＯＮＨＣＨ２Ｃ(ＯＨ)Ｈ−または−ＮＨ−である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｘ２がハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシおよびハロアルコキシから選択される０〜３個の置換基で置換されているベンジルであり；Ｘ３がＯであるかまたは存在しない、請求項１に記載の化合物。
  9. Ｘ２およびＸ３が存在しない、請求項１に記載の化合物。
  10. Ｘ４がプロピレン、プロペニレン、ブチレン、ブテニレン、ペンチレン、ペンテニレン、ヘキシレン、ヘキセニレン、ヘプチレンまたはヘテニレンである、請求項１に記載の化合物。
  11. 次のものからなる群から選択される、請求項１に記載の化合物：
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(１２Ｚ)−１８−フルオロ−３−メチル−２４−オキソ−１５−オキサ−２,２３,２６,２７−テトラアザペンタシクロ[２３.２.１.０5,27.０6,11.０16,21]オクタコサ−１(２８),２,４,６,８,１０,１２,１６(２１),１７,１９,２５−ウンデカエン−４−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｚ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２０,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｚ)−３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２０,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{３１−クロロ−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９,２７−ジオキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２８,３１−デカエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[３１−クロロ−４−メチル−１０−オキソ−２７−オキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２１,２８,３１−ウンデカエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{３１−クロロ−４−メチル−１０−オキソ−２７−オキサ−５,７,８,１１,２４−ペンタアザヘキサシクロ[２２.６.２.１6,9.０2,7.０13,18.０28,32]トリトリアコンタ−１(３０),２,４,６(３３),８,１３(１８),１４,１６,２８,３１−デカエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９,２４−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,６(３０),８,１３,１５,１７,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１６−フルオロ−４,２５−ジメチル−１０−オキソ−１９,２４−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２３.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]トリアコンタ−２,４,６(３０),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−４−メチル−１０−オキソ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−４−メチル−１０−オキソ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｅ)−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２１Ｚ)−１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６,２１−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１６−フルオロ−４−メチル−１０−オキソ−１９−オキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０13,18]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１３(１８),１４,１６−ヘプタエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(１５Ｅ)−４,１９−ジメチル−１８−オキサ−１,５,７,８,１０−ペンタアザデトラシクロ[１７.２.２.１6,9.０2,7]テトラコサ−２,４,６(２４),８,１５−ペンタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−[(２０Ｅ)−４,２４−ジメチル−１８,２３−ジオキサ−１,５,７,８,１０−ペンタアザペンタシクロ[２２.２.２.１6,9.０2,7.０12,17]ノナコサ−２,４,６(２９),８,１２(１７),１３,１５,２０−オクタエン−３−イル]酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１３−ヒドロキシ−４,２７−ジメチル−１０−オキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}酢酸；
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{１３−ヒドロキシ−４,２７−ジメチル−１０−オキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}酢酸；および
    (２Ｓ)−２−(ｔｅｒｔ−ブトキシ)−２−{４,２７−ジメチル−１０,１３−ジオキソ−２１,２６−ジオキサ−１,５,７,８,１１−ペンタアザペンタシクロ[２５.２.２.１6,9.０2,7.０15,20]ドトリアコンタ−２,４,６(３２),８,１５(２０),１６,１８−ヘプタエン−３−イル}酢酸
    またはその薬学的に許容される塩。
  12. 治療量の請求項１に記載の化合物および薬学的に許容される担体を含む、ＨＩＶ感染の処置に有用な組成物。
  13. さらに治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤および薬学的に許容される担体を含む、請求項１２に記載の組成物。
  14. 処置を必要とする患者に治療有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容される塩を投与することを含む、ＨＩＶ感染の処置方法。
  15. 治療有効量のヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、非ヌクレオシドＨＩＶ逆転写酵素阻害剤、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＩＶ融合阻害剤、ＨＩＶ付着阻害剤、ＣＣＲ５阻害剤、ＣＸＣＲ４阻害剤、ＨＩＶ出芽または成熟阻害剤およびＨＩＶインテグラーゼ阻害剤からなる群から選択されるＡＩＤＳまたはＨＩＶ感染の処置に使用される少なくとも１種の他の薬剤をさらに投与することを含む、請求項１４に記載の方法。
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