JP2016511755A5 - - Google Patents
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Claims (30)
- 直接第Xa因子阻害剤で治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - リバーロキサバンまたはアピキサバンで治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- 出血が少なくとも約5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、30%〜35%、35%〜40%、40%〜45%、45%〜50%、50%〜55%、55%〜60%、60%〜65%、65%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜85%、85%〜90%、90%〜95%、または95%〜100%低減する、請求項1または2に記載の組成物。
- それを必要とする対象におけるリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象における直接第Xa因子阻害剤の存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - 生産されるトロンビンの量が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、100%、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、または50倍増大する、請求項4または5に記載の組成物。
- それを必要とする対象において直接第Xa因子阻害剤の存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - それを必要とする対象においてリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- 凝血時間が少なくとも約5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、30%〜35%、35%〜40%、40%〜45%、45%〜50%、50%〜55%、55%〜60%、60%〜65%、65%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜85%、85%〜90%、90%〜95%、または95%〜100%低減する、請求項7または8に記載の組成物。
- 凝血時間の低減がプロトロンビン時間(PT)を用いて測定される、請求項7または8に記載の組成物。
- 前記対象における前記PTが、約25秒、24秒、23秒、22秒、21秒、20秒、19秒、18秒、17秒、16秒、15秒、14秒、13秒、12秒、11秒、または10秒である、請求項10に記載の組成物。
- 前記対象における国際標準化比(INR)が、約4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、または0.7である、請求項10に記載の組成物。
- PTが、FXa変異体の投与の15分、20分、30分、40分、45分、50分、60分、75分、または90分後に決定される、請求項10、11、または12に記載の組成物。
- a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む医薬組成物であって、前記第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度で直接第Xa因子阻害剤の影響を無効にする、医薬組成物。 - 配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む医薬組成物であって、第Xa因子変異体が、リバーロキサバンまたはアピキサバンの血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度でリバーロキサバンまたはアピキサバンの影響を無効にする、医薬組成物。
- 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- 後天的な凝固障害が、直接第Xa因子阻害剤であるリバーロキサバンまたはアピキサバンを用いることによるFXa因子阻害療法に起因するものである、請求項16または17に記載の医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、0.0001から50mg/kg、0.001から50mg/kg、0.001から5mg/kg、0.001から0.5mg/kg、0.001から0.05mg/kg、0.01から5mg/kg、または0.01から0.5mg/kgの用量で投与される、請求項1から18のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、0.0003から300nM、0.003から300nM、0.03から300nM、0.003から30nM、0.03から30nM、または0.3から3nMの血清濃度に達するように投与される、請求項1から19のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも10分の1、少なくとも25分の1、少なくとも50分の1、少なくとも100分の1、少なくとも250分の1、少なくとも500分の1、少なくとも1,000分の1、少なくとも2,500分の1、少なくとも5,000分の1、または少なくとも10,000分の1の血漿濃度で、直接第Xa因子阻害剤の影響を無効にする、請求項1から20のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度に0.1x10−4から100x10 −4 の範囲にわたる変換係数をかけることによって計算される血漿濃度で、直接第Xa因子阻害剤の効果を無効にするものである、請求項1から21のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度で直接第Xa因子阻害剤の影響を無効にする、請求項1から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 第Xa因子変異体が、計画的な外科手術の前、損傷の後、または直接第Xa因子阻害剤の過剰投薬の後に投与される、請求項1から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 第Xa因子変異体が2回以上投与される、請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1つのさらなる凝固促進剤が投与される、請求項1から25のいずれか一項に記載の組成物。
- 凝固促進剤が、異なる第Xa因子変異体、第IX因子、第XIa因子、第XIIa因子、第VIII因子、第VIIa因子、FEIBA、およびプロトロンビン複合体濃縮物(PCC)からなる群から選択される、請求項26に記載の組成物。
- 直接FXa阻害剤の血漿濃度が治療量を超える量である、請求項1から27のいずれか一項に記載の組成物。
- 直接FXa阻害剤がリバーロキサバンであり、リバーロキサバンの血漿濃度が、少なくとも約100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、または800nMである、請求項1から28のいずれか一項に記載の組成物。
- 直接FXa阻害剤がアピキサバンであり、アピキサバンの血漿濃度が、少なくとも約50nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、または400nMである、請求項1から29のいずれか一項に記載の組成物。
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