JP2016511755A - 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 - Google Patents
第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016511755A JP2016511755A JP2015555829A JP2015555829A JP2016511755A JP 2016511755 A JP2016511755 A JP 2016511755A JP 2015555829 A JP2015555829 A JP 2015555829A JP 2015555829 A JP2015555829 A JP 2015555829A JP 2016511755 A JP2016511755 A JP 2016511755A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- factor
- fxa
- variant
- amino acid
- seq
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 108010074860 Factor Xa Proteins 0.000 title claims abstract description 450
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 title claims description 18
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 title abstract description 9
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 claims abstract description 120
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 78
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 111
- 229960001148 rivaroxaban Drugs 0.000 claims description 106
- KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N rivaroxaban Chemical compound S1C(Cl)=CC=C1C(=O)NC[C@@H]1OC(=O)N(C=2C=CC(=CC=2)N2C(COCC2)=O)C1 KGFYHTZWPPHNLQ-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 106
- 230000035602 clotting Effects 0.000 claims description 49
- QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N Apixaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1N1C(C(=O)N(CC2)C=3C=CC(=CC=3)N3C(CCCC3)=O)=C2C(C(N)=O)=N1 QNZCBYKSOIHPEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 47
- 108090000190 Thrombin Proteins 0.000 claims description 47
- 229960003886 apixaban Drugs 0.000 claims description 47
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 claims description 47
- 230000004048 modification Effects 0.000 claims description 47
- 238000012986 modification Methods 0.000 claims description 47
- 229960004072 thrombin Drugs 0.000 claims description 46
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 claims description 45
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 42
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 37
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 25
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 19
- 229940123583 Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims description 18
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 17
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 14
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 claims description 13
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 13
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 12
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 11
- 229940024790 prothrombin complex concentrate Drugs 0.000 claims description 10
- 108010094028 Prothrombin Proteins 0.000 claims description 9
- 102100027378 Prothrombin Human genes 0.000 claims description 9
- 229940039716 prothrombin Drugs 0.000 claims description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 9
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 claims description 7
- 102100022641 Coagulation factor IX Human genes 0.000 claims description 6
- 108010076282 Factor IX Proteins 0.000 claims description 6
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 claims description 6
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 claims description 6
- 108010054265 Factor VIIa Proteins 0.000 claims description 6
- 229960004222 factor ix Drugs 0.000 claims description 6
- 229940012414 factor viia Drugs 0.000 claims description 6
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003805 procoagulant Substances 0.000 claims description 6
- 108010071241 Factor XIIa Proteins 0.000 claims description 5
- 108010080805 Factor XIa Proteins 0.000 claims description 5
- 108010018823 anti-inhibitor coagulant complex Proteins 0.000 claims description 5
- 229940105776 factor viii inhibitor bypassing activity Drugs 0.000 claims description 5
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 2
- 229940123688 Direct Factor Xa inhibitor Drugs 0.000 claims 2
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims 2
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 claims 1
- 102220501226 Scaffold attachment factor B1_I16L_mutation Human genes 0.000 description 86
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 67
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 64
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 45
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 35
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 34
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 34
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 26
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 26
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 25
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 22
- 102000002262 Thromboplastin Human genes 0.000 description 21
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 21
- 108010014173 Factor X Proteins 0.000 description 19
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 19
- 108010000499 Thromboplastin Proteins 0.000 description 19
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 18
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 18
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 17
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 16
- 102200132327 rs769653717 Human genes 0.000 description 16
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 13
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 11
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 11
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 10
- 238000012032 thrombin generation assay Methods 0.000 description 10
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 9
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 9
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 9
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 9
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 9
- 108010014806 prothrombinase complex Proteins 0.000 description 9
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 9
- 238000013169 thromboelastometry Methods 0.000 description 9
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 8
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 8
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 7
- 239000008055 phosphate buffer solution Substances 0.000 description 7
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 7
- PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N (2S)-6-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S)-1-[(2S,3R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2R)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-1-[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-sulfanylpropanoyl]amino]-4-methylsulfanylbutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-5-yl)propanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-5-carbamimidamidopentanoyl]amino]-3-(1H-indol-3-yl)propanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O PGOHTUIFYSHAQG-LJSDBVFPSA-N 0.000 description 6
- 108010074105 Factor Va Proteins 0.000 description 6
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 6
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 6
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 6
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 5
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 5
- 230000002429 anti-coagulating effect Effects 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 5
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 5
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 5
- 208000032529 Accidental overdose Diseases 0.000 description 4
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 4
- 206010022523 Intentional overdose Diseases 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Chemical group CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 4
- 108010072035 antithrombin III-protease complex Proteins 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 4
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000001151 peptidyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 4
- 230000004044 response Effects 0.000 description 4
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 4
- PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N warfarin Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 PJVWKTKQMONHTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960005080 warfarin Drugs 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 3
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 3
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024248 Vascular System injury Diseases 0.000 description 3
- 208000012339 Vascular injury Diseases 0.000 description 3
- 108010059382 Zea mays trypsin inhibitor Proteins 0.000 description 3
- 230000010100 anticoagulation Effects 0.000 description 3
- 239000000729 antidote Substances 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 229940019332 direct factor xa inhibitors Drugs 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 230000002439 hemostatic effect Effects 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000013152 interventional procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 3
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 3
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 3
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 description 2
- 101800001401 Activation peptide Proteins 0.000 description 2
- 102400000069 Activation peptide Human genes 0.000 description 2
- FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N Arg-Lys-Arg Chemical group NC(=N)NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O FSNVAJOPUDVQAR-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 2
- 102220573160 E3 SUMO-protein ligase CBX4_I16F_mutation Human genes 0.000 description 2
- HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N Edoxaban Chemical compound N([C@H]1CC[C@@H](C[C@H]1NC(=O)C=1SC=2CN(C)CCC=2N=1)C(=O)N(C)C)C(=O)C(=O)NC1=CC=C(Cl)C=N1 HGVDHZBSSITLCT-JLJPHGGASA-N 0.000 description 2
- 108010062466 Enzyme Precursors Proteins 0.000 description 2
- 102000010911 Enzyme Precursors Human genes 0.000 description 2
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 2
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 2
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019909 Hernia Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010090444 Innovin Proteins 0.000 description 2
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000581650 Ivesia Species 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 108700007498 PF-05230907 Proteins 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- 102000004210 Vitamin K Epoxide Reductases Human genes 0.000 description 2
- 108090000779 Vitamin K Epoxide Reductases Proteins 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001994 activation Methods 0.000 description 2
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 2
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011103 betrixaban Drugs 0.000 description 2
- XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N betrixaban Chemical compound C=1C=C(Cl)C=NC=1NC(=O)C1=CC(OC)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C(=N)N(C)C)C=C1 XHOLNRLADUSQLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229950004553 darexaban Drugs 0.000 description 2
- IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N darexaban Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(=O)NC1=CC=CC(O)=C1NC(=O)C1=CC=C(N2CCN(C)CCC2)C=C1 IJNIQYINMSGIPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002612 dispersion medium Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229960000622 edoxaban Drugs 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N gamma-carboxy-L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(C(O)=O)C(O)=O UHBYWPGGCSDKFX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 2
- -1 media Substances 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229950009478 otamixaban Drugs 0.000 description 2
- PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N otamixaban Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)[C@@H](C)NC(=O)C=1C=CC(=CC=1)C=1C=C[N+]([O-])=CC=1)C1=CC=CC(C(N)=N)=C1 PFGVNLZDWRZPJW-OPAMFIHVSA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009805 platelet accumulation Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000003331 prothrombotic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 2
- 102220219558 rs1060501790 Human genes 0.000 description 2
- 102220238268 rs1343544501 Human genes 0.000 description 2
- 102220123704 rs72542427 Human genes 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 230000002381 testicular Effects 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N (2s)-3-(7-carbamimidoylnaphthalen-2-yl)-2-[4-[(3s)-1-ethanimidoylpyrrolidin-3-yl]oxyphenyl]propanoic acid;hydron;chloride;pentahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.Cl.C1N(C(=N)C)CC[C@@H]1OC1=CC=C([C@H](CC=2C=C3C=C(C=CC3=CC=2)C(N)=N)C(O)=O)C=C1 LJCBAPRMNYSDOP-LVCYMWGESA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108090000935 Antithrombin III Proteins 0.000 description 1
- 102000004411 Antithrombin III Human genes 0.000 description 1
- 244000105624 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- QYLJIYOGHRGUIH-CIUDSAMLSA-N Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N QYLJIYOGHRGUIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000298 Cellophane Polymers 0.000 description 1
- 102100025566 Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010038061 Chymotrypsinogen Proteins 0.000 description 1
- 102100029117 Coagulation factor X Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010013710 Drug interaction Diseases 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 101000856199 Homo sapiens Chymotrypsin-like protease CTRL-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100027612 Kallikrein-11 Human genes 0.000 description 1
- 125000002068 L-phenylalanino group Chemical group [H]OC(=O)[C@@]([H])(N([H])[*])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000031853 Peritoneal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Arg Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 NTUPOKHATNSWCY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- 206010037549 Purpura Diseases 0.000 description 1
- 241001672981 Purpura Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000002667 Subdural Hematoma Diseases 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 1
- 101710152431 Trypsin-like protease Proteins 0.000 description 1
- 206010046788 Uterine haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 238000012084 abdominal surgery Methods 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 239000003070 absorption delaying agent Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000002266 amputation Methods 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 1
- 229940075522 antidotes Drugs 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229960005348 antithrombin iii Drugs 0.000 description 1
- 238000007486 appendectomy Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 208000027503 bloody stool Diseases 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000837 carbohydrate group Chemical group 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 108020001778 catalytic domains Proteins 0.000 description 1
- 238000002192 cholecystectomy Methods 0.000 description 1
- 108010055222 clotting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 238000007819 clotting time assay Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 229940105756 coagulation factor x Drugs 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 239000003599 detergent Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 229960000610 enoxaparin Drugs 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N fondaparinux Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](NS(O)(=O)=O)[C@@H](OC)O[C@H](COS(O)(=O)=O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](OS(O)(=O)=O)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](OS(O)(=O)=O)[C@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O[C@@H]4[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O4)NS(O)(=O)=O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@@H](COS(O)(=O)=O)O2)NS(O)(=O)=O)[C@H](C(O)=O)O1 KANJSNBRCNMZMV-ABRZTLGGSA-N 0.000 description 1
- 229960001318 fondaparinux Drugs 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 208000035861 hematochezia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 150000002614 leucines Chemical group 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000009593 lumbar puncture Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000004089 microcirculation Effects 0.000 description 1
- 238000010369 molecular cloning Methods 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N n-[(2s,3r,4r,5s,6r)-2-[(2r,3s,4r,5r,6s)-5-acetamido-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)oxyoxan-3-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](NC(C)=O)[C@H](OC=2C=C3OC(=O)C=C(C)C3=CC=2)O[C@@H]1CO UPSFMJHZUCSEHU-JYGUBCOQSA-N 0.000 description 1
- 208000011309 nasal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000036963 noncompetitive effect Effects 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 238000002264 polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229920006327 polystyrene foam Polymers 0.000 description 1
- 230000004481 post-translational protein modification Effects 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940071643 prefilled syringe Drugs 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 238000000164 protein isolation Methods 0.000 description 1
- 238000001742 protein purification Methods 0.000 description 1
- 108010041201 prothrombin fragment 1 Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000012622 synthetic inhibitor Substances 0.000 description 1
- JEOIUGLPMJAHBL-HWBMXIPRSA-N tert-butyl n-[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]pentanoyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC1=CC=C(C(C)=CC(=O)O2)C2=C1 JEOIUGLPMJAHBL-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- 230000002885 thrombogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 230000001810 trypsinlike Effects 0.000 description 1
- 238000001291 vacuum drying Methods 0.000 description 1
- 230000003966 vascular damage Effects 0.000 description 1
- 238000007631 vascular surgery Methods 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
- A61K38/4846—Factor VII (3.4.21.21); Factor IX (3.4.21.22); Factor Xa (3.4.21.6); Factor XI (3.4.21.27); Factor XII (3.4.21.38)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
- C12N9/00—Enzymes; Proenzymes; Compositions thereof; Processes for preparing, activating, inhibiting, separating or purifying enzymes
- C12N9/14—Hydrolases (3)
- C12N9/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- C12N9/50—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25)
- C12N9/64—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue
- C12N9/6421—Proteinases, e.g. Endopeptidases (3.4.21-3.4.25) derived from animal tissue from mammals
- C12N9/6424—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12N9/6432—Coagulation factor Xa (3.4.21.6)
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Y—ENZYMES
- C12Y304/00—Hydrolases acting on peptide bonds, i.e. peptidases (3.4)
- C12Y304/21—Serine endopeptidases (3.4.21)
- C12Y304/21006—Coagulation factor Xa (3.4.21.6)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Zoology (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Immunology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Engineering & Computer Science (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Dermatology (AREA)
Abstract
Description
本願は、その内容が参照することによって全体として本明細書に組み込まれる、2013年1月31日に出願された米国仮出願第61/759,332号の利益を主張する。
37 CFR §1.821の下で、PC072006_SEQLIST_ST25.txtという名称のファイルとしてEFS−Webを介してコンピュータで読み取り可能な形態(CRF)で本明細書と同時に提出される配列表は、参照することによって本明細書に組み込まれる。配列表の電子コピーは、2013年12月18日に作成され、ファイルサイズは7キロバイトであった。
リバーロキサバンに対するFXaI16Lの感受性
リバーロキサバンに対するFXaI16Lの感受性を試験するために、阻害アッセイを確立させた。リバーロキサバンは、0.582nMの阻害定数(Ki)を示す、野生型FXaの効率的な阻害剤であった(図1A)。FXaI16Lの酵素原様の性質に起因して、リバーロキサバンは、約15分の1に低減した親和性でこの変異体に結合した(Ki=9.3nM)(図1B)。逆に、変異体がプロトロンビナーゼ複合体を形成していた場合(すなわち、FVaおよびリン脂質小胞の添加の際)、リバーロキサバンについてのKiは、野生型酵素に匹敵する値までほぼ回復した(wt FXa、Ki=2.67nM(図2A);FXaI16L、Ki=3.4nM(図2B)。
FXa変異体はリバーロキサバンおよびアピキサバンを中和する
トロンビン生成アッセイ(TGA)を用いて、酵素原様FXa変異体が、より生理学的な環境において直接FXa阻害剤の影響を逆転させ得るかを評価した。TGAは、凝固開始後に経時的に血漿におけるトロンビン生産を測定するものであり、以前に記載されているように行った(参照することによってその全体が本明細書に組み込まれる、Bunceら、(2011)Blood 117、290〜298を参照されたい)。正常なヒト血漿におけるトロンビン生成を、90分、37℃で、500nMのリバーロキサバンの存在下または不存在下で測定した。FXaI16Lがリバーロキサバンの影響を逆転させ得るかどうかを評価するために、増大量のFXaI16Lを、500nMのリバーロキサバンを含有する血漿に添加した。トロンビン生成を、2.0pMの組織因子/4uMのリン脂質、ならびにCaCl2およびトロンビン蛍光発生基質で開始させた。
FXaI16Lは全血においてリバーロキサバンおよびアピキサバンを中和する
全血トロンボエラストメトリーを用いて、FXaI16L変異体の、全血における直接FXa阻害剤の影響を逆転させる能力を評価した。この系において、血液は健康なボランティアから採取した。最初の2mLの血液を廃棄し、次の5mLの血液を採血器(BD、フランクリンレイクス、ニュージャージー州)内に回収した。血液試料の回収の前に、トウモロコシトリプシン阻害剤およびクエン酸ナトリウムが回収管の中に入っており、血液内で0.105Mのシトレートおよび25μg/mLのトウモロコシトリプシン阻害剤の最終濃度が達成された(Haematologic Technologies、バーリントン、バーモント州)。2セットの反応を各ドナーについて分析した。第1の反応は、血液回収の5分後に開始した。第2の反応は、第1の反応の開始の1時間後(回収の1時間5分後)に開始した。
FXaI16Lはトロンビン生成アッセイにおいてリバーロキサバンを中和する
血漿におけるリバーロキサバンの逆転に対するFXaI16Lの影響を、較正自動化トロンボグラフィー(CAT)系(Thrombinoscope BV、マーストリヒト、オランダ)を用いて、トロンビン生成アッセイ(TGA)において調べた。正常なヒト血漿を、George King Biomedical(オーバーランドパーク、カンザス州)から入手した。反応において、4μMのリン脂質および1pMの組織因子を含有する20μLのPPP−Reagent LOWを、Immulon 2HB丸底96ウェルプレート内の70μLのプールされた正常なヒトクエン酸血漿(治療用血漿濃度範囲内の250nMのリバーロキサバンで処理された)に添加し、反応は2連(デュプリケート)で行った。先行する反応が開始するとすぐに、10μLの媒体またはFXaI16Lを、0.03125nMから0.5nMの範囲のFXaI16L最終濃度で血漿に添加し、120μLの全反応容積とした。反応を、塩化カルシウムおよび蛍光発生基質を含有する20μLのFluCa緩衝液を添加することによって開始させた。血漿反応物の蛍光を、37℃で、20秒間隔で、Fluoroskan Ascent蛍光光度計で読み取り、参照トロンビン較正器の反応の蛍光と比較して、トロンビン濃度を決定した。蛍光シグナルの強度(FU)を、37℃で、CATを用いて、連続的にモニタリングした。Thromboscopeソフトウェア(Thrombinoscope BVバージョン)を用いて、トロンビン生成曲線(nMトロンビン対時間)を分析して、遅滞時間、ピーク高さ、ピークまでの時間、および内因性トロンビン産生能(ETP)を表す曲線下面積を抽出した。
FXaI16Lはマウス尾部クリップ出血モデルにおいてリバーロキサバンを中和する
FXaI16Lの、インビボでのリバーロキサバンの影響を克服する能力を、正常なマウスにおける急性出血モデルにおいて評価した。結果は、酵素原様FXa変異体が直接FXa阻害剤の抗凝固性の影響を逆転させ得ることを実証した。
FXaI16Lは生体顕微鏡法を用いて実証されるようにマウス出血モデルにおいてリバーロキサバンを中和する
生体顕微鏡法を用いて視覚化されるように、リバーロキサバンは、レーザー誘発性の損傷後のマウス精巣挙筋の微小循環において血栓の形成を阻害することが実証された。FXaI16Lのさらなる投与によって、この系におけるリバーロキサバンの抗凝固性の影響は中和され得た。
Claims (41)
- 直接第Xa因子阻害剤で治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための方法であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。 - リバーロキサバンまたはアピキサバンで治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための方法であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 直接第Xa因子阻害剤で治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - リバーロキサバンまたはアピキサバンで治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- 直接第Xa因子阻害剤で治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、第Xa因子変異体が、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する、使用。 - リバーロキサバンまたはアピキサバンで治療されている対象における出血を低減させるかまたは予防するための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている、使用。
- 出血が少なくとも約5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、30%〜35%、35%〜40%、40%〜45%、45%〜50%、50%〜55%、55%〜60%、60%〜65%、65%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜85%、85%〜90%、90%〜95%、または95%〜100%低減する、請求項1から6のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- それを必要とする対象における直接第Xa因子阻害剤の存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための方法であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。 - それを必要とする対象におけるリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための方法であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象におけるリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象における直接第Xa因子阻害剤の存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - リバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、第Xa因子変異体が、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する、使用。 - 直接第Xa因子阻害剤の存在下で生産されるトロンビンの量を増大させるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている、使用。
- 生産されるトロンビンの量が、少なくとも約10%、20%、30%、40%、50%、60%、70%、80%、90%、95%、100%、1.5倍、2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、10倍、15倍、20倍、25倍、30倍、または50倍増大する、請求項8から13のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- それを必要とする対象において直接第Xa因子阻害剤の存在下で凝血時間を減少させるための方法であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。 - それを必要とする対象においてリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で凝血時間を減少させるための方法であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- それを必要とする対象において直接第Xa因子阻害剤の存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - それを必要とする対象においてリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で凝血時間を減少させるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- それを必要とする対象において直接第Xa因子阻害剤の存在下で凝血時間を減少させるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、第Xa因子変異体が、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する、使用。 - それを必要とする対象においてリバーロキサバンまたはアピキサバンの存在下で凝血時間を減少させるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている、使用。
- 凝血時間が少なくとも約5%〜10%、10%〜15%、15%〜20%、20%〜25%、25%〜30%、30%〜35%、35%〜40%、40%〜45%、45%〜50%、50%〜55%、55%〜60%、60%〜65%、65%〜70%、70%〜75%、75%〜80%、80%〜85%、85%〜90%、90%〜95%、または95%〜100%低減する、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- 凝血時間の低減がプロトロンビン時間(PT)を用いて測定される、請求項15から20のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象における前記PTが、約25秒、24秒、23秒、22秒、21秒、20秒、19秒、18秒、17秒、16秒、15秒、14秒、13秒、12秒、11秒、または10秒である、請求項22に記載の方法、組成物、または使用。
- 前記対象における国際標準化比(INR)が、約4.0、3.9、3.8、3.7、3.6、3.5、3.4、3.3、3.2、3.1、3.0、2.9、2.8、2.7、2.6、2.5、2.4、2.3、2.2、2.1、2.0、1.9、1.8、1.7、1.6、1.5、1.4、1.3、1.2、1.1、1.0、0.9、0.8、または0.7である、請求項22に記載の方法、組成物、または使用。
- PTが、FXa変異体の投与の15分、20分、30分、40分、45分、50分、60分、75分、または90分後に決定される、請求項22、23、または24のいずれか一項に記載の方法、組成物、または使用。
- a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む医薬組成物であって、前記第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度で直接第Xa因子阻害剤の影響を無効にする、医薬組成物。 - 配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む医薬組成物であって、第Xa因子変異体が、リバーロキサバンまたはアピキサバンの血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度でリバーロキサバンまたはアピキサバンの影響を無効にする、医薬組成物。
- 第Xa因子変異体が、直接第Xa因子阻害剤の血漿濃度の少なくとも100分の1の血漿濃度で直接第Xa因子阻害剤の影響を無効にする、請求項1から27のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 第Xa因子変異体が、計画的な外科手術の前、損傷の後、または直接第Xa因子阻害剤の過剰投薬の後に投与される、請求項1から28のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 第Xa因子変異体が2回以上投与される、請求項1から29のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 少なくとも1つのさらなる凝固促進剤が投与される、請求項1から30のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 凝固促進剤が、異なる第Xa因子変異体、第IX因子、第XIa因子、第XIIa因子、第VIII因子、第VIIa因子、FEIBA、およびプロトロンビン複合体濃縮物(PCC)からなる群から選択される、請求項30に記載の方法、組成物、または使用。
- 直接FXa阻害剤の血漿濃度が治療量を超える量である、請求項1から32のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 直接FXa阻害剤がリバーロキサバンであり、リバーロキサバンの血漿濃度が、少なくとも約100nM、200nM、300nM、400nM、500nM、600nM、700nM、または800nMである、請求項1から33のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 直接FXa阻害剤がアピキサバンであり、アピキサバンの血漿濃度が、少なくとも約50nM、100nM、150nM、200nM、250nM、300nM、350nM、または400nMである、請求項1から34のいずれかに記載の方法、組成物、または使用。
- 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための方法であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。 - 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための方法であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を前記対象に投与するステップを含む、方法。
- 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。 - 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬組成物であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている第Xa因子変異体を含む、医薬組成物。
- 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、第Xa因子変異体が、
a)配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸が、Thr、Leu、Phe、Asp、またはGlyで置換されている修飾、および
b)配列番号1における236位に対応する位置のアミノ酸が、Leu、Ala、またはGlyで置換されている修飾
からなる群から選択される少なくとも1つの修飾を含有する、使用。 - 急性大量出血を有する対象におけるFXa阻害療法に起因する後天的な凝固障害の緊急の逆転を生じさせるための医薬の生産における第Xa因子変異体の使用であって、配列番号1における235位に対応する位置のアミノ酸がLeuまたはThrで置換されている、使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201361759332P | 2013-01-31 | 2013-01-31 | |
US61/759,332 | 2013-01-31 | ||
PCT/IB2014/058494 WO2014118677A1 (en) | 2013-01-31 | 2014-01-23 | Compositions and methods for counteracting factor xa inhibition |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018190856A Division JP2019077677A (ja) | 2013-01-31 | 2018-10-09 | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016511755A true JP2016511755A (ja) | 2016-04-21 |
JP2016511755A5 JP2016511755A5 (ja) | 2017-03-30 |
JP6437458B2 JP6437458B2 (ja) | 2018-12-12 |
Family
ID=50114451
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015555829A Active JP6437458B2 (ja) | 2013-01-31 | 2014-01-23 | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 |
JP2018190856A Withdrawn JP2019077677A (ja) | 2013-01-31 | 2018-10-09 | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018190856A Withdrawn JP2019077677A (ja) | 2013-01-31 | 2018-10-09 | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US20150343034A1 (ja) |
EP (1) | EP2950813B1 (ja) |
JP (2) | JP6437458B2 (ja) |
KR (1) | KR20150103205A (ja) |
CN (1) | CN104994868A (ja) |
AU (1) | AU2014210830A1 (ja) |
CA (1) | CA2897672A1 (ja) |
ES (1) | ES2761730T3 (ja) |
HK (1) | HK1215196A1 (ja) |
IL (1) | IL240147A0 (ja) |
MX (1) | MX2015008813A (ja) |
WO (1) | WO2014118677A1 (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016536368A (ja) * | 2013-11-01 | 2016-11-24 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアThe Children’S Hospital Of Philadelphia | 第Xa因子の半減期を延ばす組成物および方法 |
US10537618B2 (en) | 2014-05-26 | 2020-01-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Prohemostatic proteins for the treatment of bleeding |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2014210830A1 (en) | 2013-01-31 | 2015-07-16 | Pfizer Inc. | Compositions and methods for counteracting Factor Xa inhibition |
WO2015044836A1 (en) | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Pfizer Inc. | Compositions comprising heterogeneous populations of recombinant human clotting factor xa proteins |
KR20180014221A (ko) * | 2014-01-24 | 2018-02-07 | 화이자 인코포레이티드 | 뇌내 출혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
WO2016019145A1 (en) | 2014-07-31 | 2016-02-04 | Haemonetics Corporation | Detection and classification of an anticoagulant using a clotting assay |
US10676731B2 (en) | 2014-08-19 | 2020-06-09 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating factor IX function |
CN105440127B (zh) * | 2015-12-30 | 2018-10-16 | 上海莱士血液制品股份有限公司 | 一种以人血浆Cohn组分III为原料的FEIBA的制备方法 |
TW201802121A (zh) | 2016-05-25 | 2018-01-16 | 諾華公司 | 抗因子XI/XIa抗體之逆轉結合劑及其用途 |
EP3559047A1 (en) | 2016-12-23 | 2019-10-30 | Novartis AG | Factor xi antibodies and methods of use |
JP2022519327A (ja) * | 2019-02-07 | 2022-03-22 | アレクシオン ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 頭蓋内出血の治療方法及び効果の評価方法 |
CN114681597A (zh) * | 2022-03-11 | 2022-07-01 | 兆科药业(合肥)有限公司 | 蝰蛇蛇毒血凝酶在制备用于逆转凝血因子Xa抑制剂的抗凝作用的药物中的应用 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001513632A (ja) * | 1997-02-27 | 2001-09-04 | バクスター・アクチエンゲゼルシャフト | X因子欠失突然変異体およびそのアナログ |
JP2009515559A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア | 止血を調節する組成物および方法 |
JP2012533552A (ja) * | 2009-07-15 | 2012-12-27 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 第Xa因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法 |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5597799A (en) | 1990-09-04 | 1997-01-28 | Cor Therapeutics, Inc. | Recombinant agents affecting thrombosis |
US6369080B2 (en) | 1996-10-11 | 2002-04-09 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
US6262047B1 (en) | 1996-10-11 | 2001-07-17 | Cor Therapeutics, Inc. | Selective factor Xa inhibitors |
AT405516B (de) | 1997-02-27 | 1999-09-27 | Immuno Ag | Faktor x-analoge mit modifizierter proteasespaltstelle |
JP2001521524A (ja) | 1997-04-14 | 2001-11-06 | シーオーアール セラピューティクス インコーポレイテッド | 選択的Xa因子阻害剤 |
GB9908838D0 (en) | 1998-09-11 | 1999-06-16 | Univ London | Fibroblast inhibitor |
AT410216B (de) | 1999-08-10 | 2003-03-25 | Baxter Ag | Faktor x-analogon mit verbesserter aktivierbarkeit |
AU2001249389A1 (en) | 2000-03-22 | 2001-10-03 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Modified blood clotting factors and methods of use |
US6905683B2 (en) | 2000-05-03 | 2005-06-14 | Novo Nordisk Healthcare A/G | Human coagulation factor VII variants |
FR2831170B1 (fr) | 2001-10-19 | 2004-03-19 | Inst Nat Sante Rech Med | Proteines c modifiees activables directement par la thrombine |
FR2841904B1 (fr) | 2002-07-03 | 2004-08-20 | Inst Nat Sante Rech Med | Analogues de facteurs x clivables par la thrombine |
EP1728798A1 (en) | 2005-06-01 | 2006-12-06 | ZLB Behring GmbH | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
DE102005028018A1 (de) * | 2005-06-16 | 2006-12-21 | Dade Behring Marburg Gmbh | Verfahren zur Standardisierung von Gerinnungstesten |
EP1820508A1 (en) | 2006-02-21 | 2007-08-22 | CSL Behring GmbH | Coagulation factor X polypeptides with modified activation properties |
EP1867660A1 (en) | 2006-06-14 | 2007-12-19 | CSL Behring GmbH | Proteolytically cleavable fusion protein comprising a blood coagulation factor |
SG185263A1 (en) | 2007-09-28 | 2012-11-29 | Portola Pharm Inc | Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same |
US20100297257A1 (en) | 2007-11-09 | 2010-11-25 | National Institutes Of Health (Nih), U.S. Dept. Of Health And Human Services (Dhhs) | Anticoagulant antagonist and hemophillia procoagulant |
JP5709316B2 (ja) | 2008-11-14 | 2015-04-30 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 第Xa因子阻害剤のための解毒剤および血液凝固剤と組み合わせて該解毒剤を使用する方法 |
WO2010070137A1 (en) | 2008-12-19 | 2010-06-24 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Serine protease derivatives and uses in the prevention or the treatment of blood coagulation disorders |
WO2010117729A1 (en) | 2009-03-30 | 2010-10-14 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Antidotes for factor xa inhibitors and methods of using the same |
GB2485590A (en) | 2010-11-22 | 2012-05-23 | Univ Ruprecht Karis Heidelberg | Method for detecting at least one direct factor Xa inhibitors |
FR2972114B1 (fr) | 2011-03-01 | 2013-03-15 | Univ Grenoble 1 | Un nouveau leurre moleculaire procoagulant pour le traitement des hemophiles a ou b avec ou sans inhibiteur |
WO2013049804A1 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | The Children's Hospital Of Philadelphia | Compositions and methods for modulating hemostasis |
WO2013123248A1 (en) | 2012-02-16 | 2013-08-22 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | MODULATION OF FACTOR Xa INHIBITOR MEDIATED BLOOD LOSS BY PARTIAL AND TRANSIENT ADMINISTRATION OF ANTIDOTE |
FR3000895B1 (fr) | 2013-01-11 | 2017-02-24 | Laboratoire Francais Du Fractionnement Et Des Biotechnologies Sa | Utilisation d'antidotes d'inhibiteurs de la coagulation indiques dans la prevention ou le traitement de pathologies thromboemboliques |
AU2014210830A1 (en) | 2013-01-31 | 2015-07-16 | Pfizer Inc. | Compositions and methods for counteracting Factor Xa inhibition |
WO2015044836A1 (en) * | 2013-09-24 | 2015-04-02 | Pfizer Inc. | Compositions comprising heterogeneous populations of recombinant human clotting factor xa proteins |
US20160235824A1 (en) * | 2013-11-01 | 2016-08-18 | The Children's Hospital Philadelphia | Compositions and Methods for Increasing the Half-Life of Factor XA |
KR20180014221A (ko) | 2014-01-24 | 2018-02-07 | 화이자 인코포레이티드 | 뇌내 출혈을 치료하기 위한 조성물 및 방법 |
-
2014
- 2014-01-23 AU AU2014210830A patent/AU2014210830A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-23 CA CA2897672A patent/CA2897672A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-23 EP EP14704915.9A patent/EP2950813B1/en active Active
- 2014-01-23 ES ES14704915T patent/ES2761730T3/es active Active
- 2014-01-23 CN CN201480006917.0A patent/CN104994868A/zh active Pending
- 2014-01-23 US US14/759,520 patent/US20150343034A1/en not_active Abandoned
- 2014-01-23 WO PCT/IB2014/058494 patent/WO2014118677A1/en active Application Filing
- 2014-01-23 JP JP2015555829A patent/JP6437458B2/ja active Active
- 2014-01-23 KR KR1020157020717A patent/KR20150103205A/ko not_active Application Discontinuation
- 2014-01-23 MX MX2015008813A patent/MX2015008813A/es unknown
-
2015
- 2015-07-26 IL IL240147A patent/IL240147A0/en unknown
-
2016
- 2016-03-22 HK HK16103318.1A patent/HK1215196A1/zh unknown
-
2018
- 2018-01-17 US US15/873,416 patent/US10588950B2/en active Active
- 2018-10-09 JP JP2018190856A patent/JP2019077677A/ja not_active Withdrawn
-
2020
- 2020-03-16 US US16/820,687 patent/US20210000930A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2001513632A (ja) * | 1997-02-27 | 2001-09-04 | バクスター・アクチエンゲゼルシャフト | X因子欠失突然変異体およびそのアナログ |
JP2009515559A (ja) * | 2005-11-15 | 2009-04-16 | ザ チルドレンズ ホスピタル オブ フィラデルフィア | 止血を調節する組成物および方法 |
JP2012533552A (ja) * | 2009-07-15 | 2012-12-27 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | 第Xa因子インヒビターの解毒剤の単位用量処方物およびその使用方法 |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BLOOD, 2011, VOL.117, NO.1, P.290-298, JPN6017035415, ISSN: 0003810682 * |
INTERNATIONAL SOCIETY ON THROMBOSIS AND HAEMOSTASIS, 2009, VOL.7, SUPPL.2, P.309, OC-TH-107, JPN6017035416, ISSN: 0003810683 * |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2016536368A (ja) * | 2013-11-01 | 2016-11-24 | ザ・チルドレンズ・ホスピタル・オブ・フィラデルフィアThe Children’S Hospital Of Philadelphia | 第Xa因子の半減期を延ばす組成物および方法 |
US10537618B2 (en) | 2014-05-26 | 2020-01-21 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Prohemostatic proteins for the treatment of bleeding |
US11304995B2 (en) | 2014-05-26 | 2022-04-19 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Prohemostatic proteins for the treatment of bleeding |
US11357836B2 (en) | 2014-05-26 | 2022-06-14 | Academisch Ziekenhuis Leiden | Prohemostatic proteins for the treatment of bleeding |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20150343034A1 (en) | 2015-12-03 |
IL240147A0 (en) | 2015-09-24 |
CN104994868A (zh) | 2015-10-21 |
CA2897672A1 (en) | 2014-08-07 |
EP2950813B1 (en) | 2019-09-04 |
WO2014118677A1 (en) | 2014-08-07 |
JP2019077677A (ja) | 2019-05-23 |
US20180344819A1 (en) | 2018-12-06 |
ES2761730T3 (es) | 2020-05-20 |
MX2015008813A (es) | 2016-03-31 |
US10588950B2 (en) | 2020-03-17 |
HK1215196A1 (zh) | 2016-08-19 |
US20210000930A1 (en) | 2021-01-07 |
EP2950813A1 (en) | 2015-12-09 |
AU2014210830A1 (en) | 2015-07-16 |
KR20150103205A (ko) | 2015-09-09 |
JP6437458B2 (ja) | 2018-12-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6437458B2 (ja) | 第Xa因子の阻害を中和するための組成物および方法 | |
JP6655536B2 (ja) | 補因子の非存在下で凝固活性を有する、及び/又は、第ix因子凝固活性が増加した第ix因子変異体、並びに、出血性疾患を処置するためのその使用 | |
EP2680876B1 (fr) | Facteur xa depourvu de domaine gla pour le traitement des hemophilies a ou b avec ou sans anticorps | |
KR20160070163A (ko) | 출혈 또는 응고성 저하와 관련된 상태의 치료 또는 예방용 요법 | |
EP2001504A2 (en) | Use of thrombin mutants to inhibit the anticoagulation effect of thrombin inhibitors | |
JP6535036B2 (ja) | 出血性疾患の治療における止血を改善するためのヒトプロトロンビン及び活性化第x因子の組成物 | |
US20190231856A1 (en) | Compositions and methods for treating intracerebral hemorrhage | |
JP6629744B2 (ja) | 第Xa因子の半減期を延ばす組成物および方法 | |
US20240002861A1 (en) | Compositions and methods for treatment of bleeding disorders | |
FR3007410A1 (fr) | Facteur x depourvu de domaine gla | |
Ye et al. | Murine Recombinant ACE2: Effect on Angiotensin II Dependent Hypertension and Distinctive ACE2 Inhibitor Characteristics on rodent and human ACE2 | |
WO2005034990A1 (ja) | アンチトロンビンiii含有止血用組成物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170123 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20170123 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170222 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170920 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20171215 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20180215 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180319 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20180611 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20181009 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20181016 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20181112 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20181114 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6437458 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |