JP2016510767A - 抗不安化合物の結晶形態 - Google Patents
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Abstract
Description
[0041]一部の実施形態では、非晶質化合物1と比較して、安定性及び/又は製剤化の容易さなどの改善された物理的特性を付与する化合物1の結晶性多形を提供することが望ましい。したがって、化合物1の結晶形態(形態Bと表す)が本発明で提供される。形態Bは化合物1の半水和物である。形態Bは乾燥しても安定であり、化合物1の他の溶媒和物は乾燥するとそれよりも安定ではなかった。例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン(THF)、及びジオキサンの溶媒和物は、乾燥すると結晶化度が変化するか又は低下するかのいずれかであった。一部の実施形態では、形態Bは、約2.0wt%の含水率を有する。形態Bは、実質的に非吸湿性である。対照的に、化合物1の無水形態は、吸湿性の徴候を示した。形態Bは化合物1の無水形態より安定であることも見出された。競合的スラリー実験では、無水形態が形態Bに変換する傾向があった。
(i)形態BのXRPDスペクトルの特徴的なピーク
(ii)形態Bのラマンスペクトルの特徴的なピーク
(iii)形態BのIRスペクトルの特徴的なピーク
(iv)約176℃にピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラム
[0066]一部の実施形態では、本発明は、本明細書に記載の化合物1の結晶形態B及び任意選択で薬学的に許容される賦形剤を含む組成物を提供する。ある特定の実施形態では、上記医薬組成物は本明細書に記載の疾患、障害、又は病気を治療するために有用である。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする対象に投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は対象に経口投与するために製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、経口投与剤形に製剤化される。ある特定の実施形態では、提供される組成物は、対象により経口摂取されるように、錠剤、散剤、ピル、又はカプセル等に製剤化される。
[0070]本発明は、形態Bを調製する方法も提供する。ある特定の実施形態では、形態Bを調製する方法は、メタノール中の化合物1の溶液を塩基の水溶液と混合して混合物を得ることを含む。ある特定の実施形態では、形態Bを調製する方法は、混合物の温度を下げて固体を得ることをさらに含む。ある特定の実施形態では、形態Bを調製する方法は、固体を混合物から単離することをさらに含む。
[0080]本発明の開示は、気分障害(例えばうつ病)、不安障害及び神経変性疾患などの中枢神経系の疾患の治療又は予防を意図する。神経変性疾患という用語は、ニューロンの死を含むニューロンの構造又は機能の進行性喪失に至る病態を包含する。本願において考慮される神経変性疾患の例は、AIDS認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、及びハリネズミふらつき症候群(WHS:Wobbly hedgehog syndrome)を含む。
恐慌性障害
強迫性障害(OCD)
心的外傷後ストレス障害(PTSD)
社会的恐怖症(又は社会的不安障害−SAD)
特異的恐怖症
全般性不安障害(GAD)
薬物誘発不安障害
急性ストレス障害(ASD)
(i)種々の事象及び状況についての少なくとも6か月の「過剰な不安及び心配」。概して、「過剰な」とは、特定の状況又は事象に対して予想されるより大きいと解釈することができる。大部分の人々はある特定のことについて不安になるが、不安の強さは状況に通常対応している。
(ii)不安及び心配を制御することが非常に困難であること。誰かが、自制を回復し、くつろぎ、又は不安及び心配に対処するために努力することが非常に困難であれば、その場合、この要件に合致する。
(iii)先行する6か月にわたる大部分の日における以下の症状の3又は4項目以上(小児については1項目のみ)の存在
1.いらいらして緊張した又は落ち着かない感じ
2.直ぐに疲労する又は疲れはてる
3.集中力を欠く
4.怒りっぽい
5.筋肉がひどく張る
6.眠るのが困難
(iv)症状が別の精神障害の一部ではないこと。
(v)「臨床的に有意な苦痛」又は日常生活における役割で問題がある症状。「臨床的に有意な」は、治療提供者の見解に依存する部分である。一部の人々は多くの上記の症状を有するが、それらにうまく対処して高レベルの役割を十分維持することができる。
(vi)薬物又は医学的問題(issue)に基づかない病態。
(i)以下の症状の少なくとも5項目が同じ2週間の間に存在して、以前の機能からの変化を呈し、症状の少なくとも1つは、
1)抑圧された気分、又は
2)興味又は楽しみの喪失
のいずれかである。
(ii)ほとんど毎日1日の大部分、自覚的報告によるか(例えば、悲しい又は空しいと感じる)か又は他者により観察される(例えば、涙ぐんでいるように見える)かのいずれかで示される抑圧された気分がある。
(iii)ほとんど毎日1日の大部分、すべての又はほとんどすべての活動において著しく減退した興味又は楽しみ(自覚的判断又は他者によりなされる観察のいずれかにより示される。)
(iv)ダイエットしていないときの有意な体重減少又は体重増大(例えば、1か月で5%を超える体重の変化)、又はほとんど毎日の食欲低下又は増加
(v)ほとんど毎日の不眠症又は睡眠過剰
(vi)ほとんど毎日の精神運動の動揺又は遅滞(自覚的な落ち着かない又は衰えて行く感じだけでなく、他者により観察可能)
(vii)ほとんど毎日の疲労又はエネルギーの消耗
(viii)ほとんど毎日の無力感又は過剰な若しくは不適切な罪悪感(妄想であることもある。)(病態であることについての自責の念又は罪悪感にとどまらない。)
(ix)ほとんど毎日の考える又は集中する能力の減退、又は優柔不断(自覚的説明によるか又は他者により観察されるかのいずれか)
(x)繰り返される死の考え(単に死ぬことの恐怖にとどまらない。)、具体的計画のない反復性の自殺観念化、又は自殺未遂若しくは自殺実行の具体的計画
(xi)症状が混合エピソードに関する基準に合わない。
(xii)症状が、臨床的に有意な苦痛の、又は社会的、職業的、又は他の重要な分野における機能障害の原因になる。
(xiii)症状が薬物の直接の生理学的効果(例えば、薬剤の乱用、薬剤療法)又は一般的な医学的状態(例えば甲状腺機能低下)に基づかない。
(xiv)症状が、死別による、すなわち愛する人が亡くなった後ということでは十分に説明されず、症状が2か月を超えて持続する。あるいは、症状が、顕著な機能的な障害、無力感を伴う病的に陰気な放心、自殺の観念化、精神異常の症状、又は精神運動の遅滞により特徴付けられる。
[00150]FT−ラマン分光法:
OPUS 6.5ソフトウェアを備えたBruker RFS100、又はOPUS 7.0ソフトウェアを備えたMulti−RAM;Nd:YAG1064nm励起光、Ge検出器、範囲3500〜100cm−1;典型的な測定条件:公称レーザー出力50〜300mW、64〜128のスキャン、分解能2cm−1。
Bruker D8;反射配置、ブラッグ・ブレンターノ;Cu−Kα線放射、40kV/40mA;可変発散スリット;3°のウィンドウを有するLynxEye検出器;ステップサイズ0.02°2θ;ステップ時間37秒。測定中、試料を回転させた。試料の調製。表面が平らになるようにわずかな圧を加えた他は特別な処理を行わずに、試料を一般的に調製した。シリコン単結晶試料ホルダー、深さ0.1mm。
Bruker DPX300分光計;プロトン共鳴周波数300.13MHz;30°励起パルス;待ち時間1秒;スキャン16回の積算:溶媒として重水素化DMSO;溶媒ピークを参照として使用した;化学シフトはTMSスケールで報告した。
Bruker FT−IR分光計Vector 22を備えたNetzsch Thermo−Microbalance TG 209;アルミニウム坩堝(微小孔を有する)、N2雰囲気下、加熱速度10K/分、25〜250℃又は25〜350℃の範囲。
Perkin Elmer DSC 7;密閉金坩堝、試料をN2環境で充填、加熱速度10K/分、範囲−50℃〜250℃、時にスキャン間に−50℃に急冷(−200K/分)する。
Projekt Messtechnik、Sorptions Prufsystem SPS 11−100n又はSurface Measurement Systems DVS−1。試料を、微量天秤のアルミニウム又は白金ホルダーに入れて、相対湿度50%で2時間平衡化した後、下記の2つの所定の湿度プログラムの1つを開始した。
(1)RH50%で2時間;
(2)RH50→0%(5%/時間);RH0%で5時間;
(3)RH0→95%(5%/時間);RH95%で5時間;及び
(4)RH95→50%(5%/時間);RH50%で2時間;或いは
(1)RH50%で2時間;
(2)RH50→95%(5%/時間);RH95%で5時間;
(3)RH95→0%(5%/時間);RH0%で5時間;及び
(4)RH0→50%(5%/時間);RH50%で2時間
すべての実験に関してFluka、Merck、又はABCR社の分析等級溶媒を使用した。
表6に示されるHPLC法を使用した。検量線を作製するために、化合物1の遊離薬物であるSP196−FD−P1及び化合物1のL−リンゴ酸塩(SP196−MLA−P4)の標準溶液を、0.2〜0.05mg/mLの濃度範囲で調製した。
[00159]<0.5%の不純物A(化合物2)を含む3.2kgの化合物1を、還流しながら100Lのメタノールに溶解して、72〜75℃の水140Lを添加した。水の添加終了後、得られた混合物を非常にゆっくり冷却すると、固体が結晶化した。固体を濾過によって単離して、形態Bを約90%の収率で得た。
[00168]形態Bの固体試料を、脱溶媒和させるために乾燥させた。試料を真空下(<5mbar(例えば約4mbar))40℃で終夜又は1日保存した。
[00172]形態Bの試料を約25℃及び相対湿度約60%で一定期間(例えば24か月)保存した。試料中の化合物1の濃度を、HPLC、XRPD、及びIRを使用して異なる時点でアッセイした。結果を表7に示す。用語「適合」は、保存開始時(時点=最初)の試料と実質的に同じXRPDパターン及び/又はIRスペクトルを意味する。
Claims (88)
- 式:
の化合物1の結晶形態B。 - メタノールと水の混合物から得られる、請求項1に記載の結晶形態B。
- 水和物である、請求項1又は請求項2に記載の結晶形態B。
- 半水和物である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 非化学量論的水和物である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 非晶質の化合物1を実質的に含まない、請求項1〜5のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 不純物を実質的に含まない、請求項1〜6のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 図1に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折パターン(XRPD)により特徴付けられる、請求項1〜7のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 下記ピークから選択される4本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜8のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
13.94
14.52
16.27
16.60
17.62
18.76
19.02
19.29
19.64
22.32
22.77
23.02
23.16 - 下記ピークから選択される6本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜9のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
13.94
14.52
16.27
16.60
17.62
18.76
19.02
19.29
19.64
22.32
22.77
23.02
23.16 - 下記ピークから選択される8本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜10のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
13.94
14.52
16.27
16.60
17.62
18.76
19.02
19.29
19.64
22.32
22.77
23.02
23.16 - 下記ピークから選択される10本以上のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜11のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
13.94
14.52
16.27
16.60
17.62
18.76
19.02
19.29
19.64
22.32
22.77
23.02
23.16 - 下記ピークから選択される13本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜12のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
13.94
14.52
16.27
16.60
17.62
18.76
19.02
19.29
19.64
22.32
22.77
23.02
23.16 - 下記ピークから選択される34本のピークをそのXRPDパターン中に有することによって特徴付けられる、請求項1〜13のいずれか一項に記載の結晶形態B。
角度2θ(°)
6.05
6.48
8.78
9.00
12.16
13.94
14.25
14.52
16.27
16.60
17.62
18.09
18.31
18.76
19.02
19.29
19.64
20.78
20.95
22.32
22.77
23.02
23.16
23.39
24.42
25.53
25.97
26.82
27.51
29.69
30.17
31.10
31.65
34.96 - 図2に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜14のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜15のいずれか一項に記載の結晶形態B。
波数(cm−1)
3322
3070
3007
2993
2963
2931
2910
2871
2842
1636
1611
1604
1508
1497
1478
1459
1446
1425
1393
1355
1344
1319
1304
1285
1271
1243
1225
1208
1150
1136
1112
1095
1064
1039
1025
1010
996
957
943
849
819
810
789
741
713
681
603
585
555
501
484
446
419
372
349
316
261
234
185
141 - 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜16のいずれか一項に記載の結晶形態B。
波数(cm−1)
1636
1611
1604
1446
1425
1393
1355
1344
1025
789
741 - 図3に示されたものと実質的に同様のDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項1〜17のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約176℃のピーク温度(Tmax)を有する吸熱のあるDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項1〜18のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約105J/gのΔHを有するDSCサーモグラムにより特徴付けられる、請求項1〜19のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 急冷後の約71℃のガラス転移点(Tg)により特徴付けられる、請求項1〜20のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 急冷後の約0.48J/(g℃)のΔCpにより特徴付けられる、請求項1〜21のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 図4に示されたものと実質的に同様のDVS等温線図により特徴付けられる、請求項1〜22のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 図5に示されたものと実質的に同様のTG−FTIRサーモグラムにより特徴付けられる、請求項1〜23のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 図10に示されたものと実質的に同様のIRスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜24のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 下記ピークから選択される特徴的なピークを有するIRスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜25のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 図1に示されたものと実質的に同様のX線粉末回折(XRPD)パターン及び図2に示されたものと実質的に同様のラマンスペクトルにより特徴付けられる、請求項1〜26のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約155〜168℃の観測される融点を有する、請求項1〜27のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約25℃及び約60%の相対湿度で少なくとも24か月間の貯蔵後、実質的に同じXRPDパターンを有することによって特徴付けられる、請求項1〜28のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約25℃及び約60%の相対湿度で少なくとも24か月間の貯蔵後、実質的に同じIRスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項1〜29のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約40℃及び約75%の相対湿度で少なくとも6か月間の貯蔵後、実質的に同じXRPDパターンを有することによって特徴付けられる、請求項1〜30のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 約40℃及び約75%の相対湿度で少なくとも6か月間の貯蔵後、実質的に同じIRスペクトルを有することによって特徴付けられる、請求項1〜31のいずれか一項に記載の結晶形態B。
- 請求項1〜32のいずれか一項に記載の結晶形態Bと、任意選択で薬学的に許容される賦形剤と、を含む医薬組成物。
- 前記結晶形態Bが治療有効量含まれる、請求項33に記載の医薬組成物。
- 治療有効量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の結晶形態B又は請求項33〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物を対象に投与することを含む、それを必要とする対象における疾患を治療する方法。
- 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項35に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項36に記載の方法。
- 気分障害がうつ病である、請求項35に記載の方法。
- うつ病は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害(BD)、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害(DD−NOS)、又は物質誘発気分障害である、請求項38に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項36に記載の方法。
- 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害(GAD)、物質誘発不安障害、急性ストレス障害(ASD)、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項40に記載の方法。
- 不安障害が恐怖症である、請求項40に記載の方法。
- 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項42に記載の方法。
- 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項36に記載の方法。
- 神経変性疾患は、AIDS認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群(WHS:Wobbly hedgehog syndrome)である、請求項44に記載の方法。
- 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項35に記載の方法。
- 疾患が概日リズムの障害である、請求項35に記載の方法。
- 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項35に記載の方法。
- 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項35に記載の方法。
- 対象がヒトである、請求項35に記載の方法。
- メタノール中の化合物1の溶液を塩基の水溶液と混合して混合物を得ることを含む、請求項1〜32のいずれか一項に記載の結晶形態Bを調製する方法。
- 混合物の温度を下げて固体を得ることをさらに含む、請求項51に記載の方法。
- 混合物から固体を単離することをさらに含む、請求項52に記載の方法。
- 塩基がNa2CO3又はNaHCO3から選択される、請求項51〜53のいずれか一項に記載の方法。
- 塩基がNa2CO3である、請求項54に記載の方法。
- 形態Bが99%を超える純度で調製される、請求項51〜55のいずれか一項に記載の方法。
- それを必要とする対象における疾患を治療するための医薬の製造における、治療有効量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の結晶形態B又は請求項33〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項57に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項58に記載の使用。
- 気分障害がうつ病である、請求項59に記載の使用。
- うつ病は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害(BD)、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害(DD−NOS)、又は物質誘発気分障害である、請求項60に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項58に記載の使用。
- 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害(GAD)、物質誘発不安障害、急性ストレス障害(ASD)、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項62に記載の使用。
- 不安障害が恐怖症である、請求項62に記載の使用。
- 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項64に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項58に記載の使用。
- 神経変性疾患は、AIDS認知症複合症、副腎白質ジストロフィー、アレグザンダー病、アルパース病、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症、毛細血管拡張性運動失調症、バッテン病、ウシ海綿状脳症、脳幹及び小脳萎縮、キャナヴァン病、大脳皮質基底核変性症、クロイツフェルト・ヤコブ病、レヴィ小体認知症、致死性家族性不眠症、フリードリッヒ運動失調、家族性痙攣性不全対麻痺、前頭側頭葉変性症、ハンチントン病、乳児レフスム病、ケネディ病、クラッベ病、ライム病、マシャド・ジョセフ病、単肢筋萎縮症、多発性硬化症、多系統萎縮症、神経有棘赤血球症、ニーマン・ピック病、脳鉄蓄積を伴う神経変性、眼球クローヌス・ミオクローヌス症候群、パーキンソン病、ピック病、原発性側索硬化症、プログラニュリン、進行性多巣性白質脳症、進行性前出核麻痺、タンパク質凝集物、レフスム病、サンドホフ病、ミエリン破壊びまん性硬化症、シャイ・ドレーガー症候群、脊髄小脳運動失調、脊髄性筋萎縮、脊髄及び延髄性筋萎縮、脊髄の亜急性複合変性、脊髄癆、テイ・ザック病、毒性の脳障害、伝染性海綿様脳症、又はハリネズミふらつき症候群(WHS:Wobbly hedgehog syndrome)である、請求項66に記載の使用。
- 疾患が脳卒中、脳出血、又は脳虚血である、請求項57に記載の使用。
- 疾患が概日リズムの障害である、請求項57に記載の使用。
- 疾患が疼痛又は痛覚である、請求項57に記載の使用。
- 疾患が神経突起の成長に応答する疾患である、請求項57に記載の使用。
- 対象がヒトである、請求項57に記載の使用。
- それを必要とする対象における疾患を治療するための、治療有効量の請求項1〜32のいずれか一項に記載の結晶形態B又は請求項33〜34のいずれか一項に記載の医薬組成物の使用。
- 疾患が中枢神経系の疾患である、請求項73に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が気分障害である、請求項74に記載の使用。
- 気分障害がうつ病である、請求項75に記載の使用。
- うつ病は、大うつ病性障害(MDD)、双極性障害(BD)、非定型うつ病、憂うつ症のうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、産後うつ病、季節性情緒障害、気分変調症、特定不能の抑うつ性障害(DD−NOS)、又は物質誘発気分障害である、請求項76に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が不安障害である、請求項74に記載の使用。
- 不安障害は、恐慌性障害、強迫性障害(OCD)、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、全般性不安障害(GAD)、物質誘発不安障害、急性ストレス障害(ASD)、過敏性腸症候群、又は線維筋痛症である、請求項78に記載の使用。
- 不安障害が恐怖症である、請求項78に記載の使用。
- 恐怖症が社会的恐怖症、広所恐怖症、又は動物恐怖症である、請求項80に記載の使用。
- 中枢神経系の疾患が神経変性疾患である、請求項78に記載の使用。
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- 対象がヒトである、請求項73に記載の使用。
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