CN105377850A

CN105377850A - 抗焦虑化合物的结晶形式

Info

Publication number: CN105377850A
Application number: CN201380076497.9A
Authority: CN
Inventors: B·L·弗林; 达拉姆·保罗; A·J·哈维
Original assignee: Bionomics Ltd
Current assignee: Bionomics Ltd
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2013-05-14
Publication date: 2016-03-02
Also published as: EP2970290B1; CA2905573C; US9758516B2; EP2970290A4; JP2018109011A; JP2016510767A; EP2970290A1; US20160039810A1; NZ712341A; AU2013204159A1; AU2013204159B2; CN107814799A; CA2905573A1; AU2013382559A1; MX369451B; MX2015013048A; WO2014138772A1; US20170305905A1; HK1220187A1

Abstract

本发明提供化合物1的结晶形式B、以及其药学上的组合物。本发明还提供使用该药物组合物治疗疾病(例如，中枢神经***的疾病)的方法。

Description

抗焦虑化合物的结晶形式

发明领域

本发明大体上涉及抗焦虑化合物的结晶形式以及该结晶形式在治疗中的方法和用途并且涉及用于制备该结晶形式的方法。

发明背景

多晶型表示多于一种化学实体的晶体结构的存在。对于任何特定的化学实体，不容易预测的是其将呈现多晶型。在化学实体是药物时的情况下，化学实体以多于一种晶体形式存在的能力可以对药物的储存期、溶解度、制剂性质、和/或工艺性质产生深刻的影响。此外，药物的生物学作用可以受多晶型影响。不同结晶形式在体内可以具有不同的摄取速率，导致低于或高于要求的生物活性。不期望的多晶型甚至可以示出毒性。因此，在药物的制造和加工期间未知的多晶型形式的存在可以具有深刻的影响。

因此，重要的是能够理解和控制多晶型。预测药物的任何可能的多晶型可以消除在药物的制造或储存期间由其他多晶型形式污染的可能性。

此外，理解在某些情况下哪种晶体结构是可能的，允许研究者最大化化合物的期望的性质，例如溶解度、制剂性质、工艺性质、以及储存期。在新的药物的开发中的早期理解这些因素可以意味着更有活性的、更稳定的、或更低成本制造的药物。

发明概述

美国专利第8,293,737号(其整体通过引用被并入本文)，描述可用作抗焦虑剂的某些1,8-萘啶-4(1H)-酮化合物。此类化合物包括1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮(化合物1)。

化合物1具有抗焦虑活性而没有镇静的副作用，并且因此代表1,4-苯并二氮杂卓类抗焦虑药(诸如***)的有吸引力的替代物。

化合物1的多晶型已经被发现并且命名为形式B，并且其组合物可被用作治疗药物以及被用于制备药物组合物并且呈现对于这样的目的的合意的特性。通常，形式B，和其药物组合物，可用于治疗本文描述的多种疾病或紊乱(例如，焦虑性紊乱)或减轻其严重度。形式B是化合物1的稳定的结晶半水合物形式。形式B可以使用如本文描述的多种技术来表征，包括但不限于x射线粉末衍射法、拉曼光谱法、差示扫描量热法、动态气相吸附法(dynamicvaporsorption)，以及热重傅里叶变换红外热谱法(thermogravimetricFourier-transforinfraredthermogram)。

本文还提供的是药物组合物，所述药物组合物包含化合物1的形式B以及任选地，选自药学上可接受的载体、稀释剂、和赋形剂的另外的成分。

本文还提供的是治疗多种疾病、紊乱、或状况的方法，所述方法包括向受试者施用如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物。

本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物用于治疗多种疾病、紊乱、或状况的用途。

本文还提供的是如本文描述的化合物1的形式B、或其药物组合物在制造用于治疗多种疾病、紊乱、或状况的药剂中的用途。

定义

术语“溶剂化物”指的是与溶剂缔合的化合物(例如，化合物1)的形式，通常通过溶剂分解反应缔合。此物理缔合可以包括氢键结合。常规的溶剂包括水、甲醇、乙醇、乙酸、DMSO、THF、***、及类似物。在某些实施方案中，使用第3类溶剂形成溶剂化物。溶剂的分类被定义在，例如，人用药物注册技术要求国际协调会议(InternationalConferenceonHarmonizationofTechnicalRequirementsforRegistrationofPharmaceuticalsforHumanUse，ICH)，“Impurities:GuidelinesforResidualSolvents,Q3C(R3),(2005年11月)”中。化合物可以，例如以结晶形式被制备，并且可以被溶剂化。合适的溶剂化物包括药学上可接受的溶剂化物并且还包括化学计量的溶剂化物和非化学计量的溶剂化物二者。在某些情况下，例如当一种或更多种溶剂分子被并入结晶固体的晶体点阵中时，溶剂化物将能够分离。“溶剂化物”包含溶液相和可分离的溶剂化物二者。代表性的溶剂化物包括水合物、乙醇化物和甲醇化物。

术语“水合物”指的是与水缔合的化合物(例如，化合物1)。通常，包含在化合物的水合物中的水分子的数目与水合物中化合物分子的数目是以明确的比率。水合物包括化学计量的水合物和非化学计量的水合物二者。因此，化合物的水合物可以，例如由通式R·xH₂O来代表，其中R是化合物并且其中x是大于0的数。给定的化合物可以形成多于一种类型的化合物，包括，例如单水合物(化学计量的，x为1)、低水合物(非化学计量的，x为大于0且小于1的数，例如半水合物(R·0.5H₂O))、以及多水合物(非化学计量的，x为大于1的数，例如二水合物(R·2H₂O)和六水合物(R·6H₂O))。

还要理解的是，具有相同的分子式但在性质或其原子的结合顺序或其原子在空间中的排列上不同的化合物被称为“异构体”。

术语“多晶型”指的是以特定晶体堆积排列的化合物(例如，化合物1)或其水合物或溶剂化物的结晶形式。所有多晶型具有相同的元素组成。如本文使用的术语“结晶”指的是由有序排列的结构单元组成的固态形式。相同化合物或其水合物或溶剂化物的不同结晶形式由在固态中分子的不同堆积引起，不同堆积导致不同的晶体对称性和/或晶胞参数。不同结晶形式通常具有不同X射线衍射图形、红外光谱、熔点、密度、硬度、晶形、光学和电学性质、稳定性、以及溶解度。重结晶溶剂、结晶速率、储存温度、以及其他因素可以引起一种结晶形式占优势。化合物或其水合物或溶剂化物的各种多晶型可以在不同条件下通过结晶来制备。

如本文使用的，术语“杂质”指的是包含在化合物(例如，化合物1的形式B)中的外来物。外来物包括不同于化合物的一种或更多种物质。在某些实施方案中，外来物是不期望的外来物。例如，当期望无水化合物时，包含在该化合物中的溶剂(例如，水)是杂质。当期望结晶化合物时，包含在该化合物中的该化合物的无定形形式是杂质。当期望化合物的某种多晶型时，包含在该化合物中的该化合物的不同的多晶型是杂质。术语“大体上不含杂质”意指化合物(例如，化合物1的形式B)不含明显量的外来物(例如，不期望的外来物)。什么样的量的外来物构成明显的量取决于主题物质并且是在本领域中被理解。在某些实施方案中，化合物中约1wt％、约2wt％、约3wt％、约5wt％、约7wt％、或约10wt％的外来物是明显量的外来物。

施用所预期的“受试者”包括但不限于人类(即，任何年龄组的男性或女性，例如儿科受试者(例如，婴儿、儿童、青少年)或成年人受试者(例如，年青人、中年人、或老年人))和/或其他非人类动物，例如，哺乳动物(例如，灵长类(例如，食蟹猴、恒河猴)；商业上相关的哺乳动物，诸如牛、猪、马、绵羊、山羊、猫、和/或狗)以及禽(例如，商业上相关的禽诸如鸡、鸭、鹅、和/或火鸡)。在某些实施方案中，动物是哺乳动物。动物可以是在任何发育阶段的雄性或雌性。动物可以是转基因动物或基因工程动物。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。在某些实施方案中，动物是鱼类。

如本文使用的，术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”指的是在受试者中或在受试者上植入、吸收、摄取、注射、吸入、或以其他方式引入化合物(例如化合物1的形式B)或其药物组合物。

如本文使用的，术语“组合”和“共施用”可以被可交换地用于指使用多于一种疗法(例如，一种或更多种预防剂和/或治疗剂)。术语的使用不限制向受试者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。

如本文使用的，术语“治疗(treatment)”、“治疗(treat)”和“治疗(treating)”指的是使“病理状况”(例如，疾病、紊乱、或状况，或其一种或更多种病征或症状)反转、缓解、延迟其发作或抑制其发展。在某些实施方案中，治疗可以在一种或更多种病征或症状已经发展或已经被观察到之后被施用。在其他实施方案中，治疗可以在不存在疾病或状况的病征或症状下被施用。例如，治疗可以在症状发作之前被施用至易感个体。治疗在症状已经被解决之后也可以继续，例如以延迟或预防复发。

如本文使用的，术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”指的是预先施用药剂(例如，化合物1的形式B或其药物组合物)以避免或预先阻止疾病或紊乱的一种或更多种症状的出现。医学领域中的普通技术人员意识到术语“预防(prevention)”、“预防(prevent)”和“预防(preventing)”不是绝对术语。在医学领域中，这些术语被理解为指的是预防性施用药剂以大体上减轻状况的可能性或严重性、或状况的症状，并且这是本公开内容中预期的含义。

如本文使用的，术语“状况”、“疾病”和“紊乱”被可交换地使用。

本文描述的化合物的“有效量”指的是足以引起期望的生物应答(例如，治疗状况)的量。如由本领域中的普通技术人员将理解的，本文描述的化合物的有效量可以取决于如下的因素而不同：期望的生物学终点、化合物的药代动力学、正被治疗的状况、施用模式、以及受试者的年龄和健康。有效量包括治疗性的和预防性的治疗。例如，在治疗焦虑性紊乱中，有效量的发明的化合物可以在治疗和/或预防焦虑性紊乱中或为延迟或最小化与焦虑性紊乱相关的一种或更多种症状，提供治疗性的和/或预防性的益处。

本文描述的化合物的“治疗有效量”是足以在治疗状况(例如，焦虑性紊乱)中或为延迟或最小化与状况相关的一种或更多种症状提供治疗性益处的量。化合物的治疗有效量意指治疗剂单独的或与其他治疗组合的量，这在状况的治疗中提供治疗性益处。术语“治疗有效量”可以涵盖改进总体治疗、降低或避免状况的症状或病因、或提高另一种治疗剂的治疗效力的量。

本文描述的化合物的“预防有效量”是足以预防状况(例如，焦虑性紊乱)或与状况相关的一种或更多种症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量意指治疗剂单独的或与其他剂组合的量，这在状况的预防中提供预防性益处。术语“预防有效量”可以包括改进总体的预防法或增强另一种预防剂的预防效力的量。

术语“神经突”指的是来自神经元的细胞体的任何突起。此突起可以是轴突或树突。神经突常以微管束来堆积，微管束的生长被神经生长因子(NGF)以及微管相关蛋白(tauprotein)、MAP1、和MAP2刺激。神经细胞粘附分子N-CAM同时与另一个N-CAM和成纤维细胞生长因子受体组合以刺激该受体的酪氨酸激酶活性以诱导神经突的生长。

“对神经突增生应答”的疾病是可以通过提高神经突增生缓解的疾病、紊乱、或状况。对神经突增生应答的疾病包括神经退行性疾病(例如，多发性硬化症和帕金森相关紊乱)以及包括包含创伤愈合、脊髓损伤、以及周围神经紊乱的神经损伤的疾病。

本申请参考多种授权专利、公布的专利申请、杂志论文、以及其他出版物，其全部通过引用被并入本文。

本文陈述本发明的一个或更多个实施方案的细节。依据详细描述、附图、实施例和权利要求书，本发明的其他特征、目的、及优点将是明显的。

附图简述

图1描绘形式B的X射线粉末衍射(XRPD)图形。

图2描绘形式B的傅里叶变换拉曼(FT拉曼)光谱。

图3描绘形式B的差示扫描量热法(DSC)热谱图。

图4描绘形式B的动态气相吸附(DVS)等温线。

图5描绘形式B的热重傅里叶变换红外(TG-FTIR)热谱图。

图6描绘形式B的质子核磁共振(¹H-NMR)光谱。

图7A-B描绘未使用(图7A)和使用(图7B)正交偏光镜记录的形式B的显微图像。化合物1在左侧图像中呈现暗色并且在右侧图像中呈现亮色。

图8描绘在干燥之前(顶部)和之后(底部)，形式B的XRPD图形。为了比较的目的，该图形已经在y轴方向依比例确定并且补偿。

图9描绘从形式B获得的干燥的样品的TG-FTIR热谱图。

图10描绘形式B的红外(IR)光谱。

某些实施方案的详细描述

化合物1(1-乙基-6-(茚满-2-基氨基)-3-(吗啉-4-羰基)-1,8-萘啶-4-酮)已经被报道引起抗焦虑作用。化合物1已经示出用于治疗诸如焦虑性紊乱的多种中枢神经***(CNS)的紊乱的明显的可能性。参见，例如美国专利第8,293,737号。

固体形式

在某些实施方案中，将合意的是，提供与无定形的化合物1相比，赋予例如稳定性和/或容易配制的改进的物理特性的化合物1的结晶多晶型。相应地，本文提供化合物1的结晶形式(表示为形式B)。形式B是化合物1的半水合物。形式B在干燥后是稳定的，而化合物1的其他溶剂化物在干燥后较不稳定。例如，甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃(THF)、以及二氧六环的溶剂化物在干燥后改变结晶度或示出结晶度的降低。在某些实施方案中，形式B具有约2.0wt％的含水量。形式B大体上是非吸湿的。相比之下，化合物1的无水形式被发现示出吸湿性的迹象。形式B也被发现比化合物1的无水形式更稳定。在竞争性浆料实验(competitiveslurryexperiment)中，存在无水形式转化成形式B的趋势。

在某些实施方案中，形式B大体上不含杂质。在某些实施方案中，形式B99％不含杂质。在某些实施方案中，形式B97％不含杂质。在某些实施方案中，形式B95％不含杂质。在某些实施方案中，形式B92％不含杂质。在某些实施方案中，形式B90％不含杂质。在某些实施方案中，杂质包括外来物，例如形成盐的酸(saltformingacid)、残留的溶剂、或可以由化合物1的制备和/或分离造成的任何其他杂质。在某些实施方案中，形式B大体上不含无定形化合物1。在某些实施方案中，形式B大体上不含化合物1的另一种结晶形式。在某些实施方案中，形式B大体上不含化合物1的盐。在某些实施方案中，形式B大体上不含化合物1的非水溶剂化物。在某些实施方案中，形式B从甲醇和水的混合物获得。

化合物的不同固体形式基于固体形式中的分子的排列(例如，晶体点阵中的分子的排列)而在其物理和化学性质方面不同。给定的物质可以导致多种固体形式，特别是多种结晶形式，其中每种形式具有不同的且独特的物理和化学性质，例如溶解度概况、热力学和化学稳定性、熔点、拉曼光谱、和/或x射线衍射峰。

形式B可以通过本文描述的一种或更多种特性来表征，所述特性包括但不限于XRPD衍射图形和/或峰、拉曼光谱和/或峰、DSC热谱图、DVS等温线、TG-FTIR热谱图、IR光谱和/或峰、外观、熔点、溶解度、和稳定性。在某些实施方案中，形式B通过XRPD衍射图形和/或峰以及拉曼光谱和/或峰来表征。在某些实施方案中，形式B通过XRPD衍射图形和/或峰、拉曼光谱和/或峰、以及至少一种如本文描述的其他技术(例如，DSC热谱图、DVS等温线、TG-FTIR热谱图、熔点)来表征。

在某些实施方案中，形式B通过大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射图形相似的X射线粉末衍射图形来表征。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其具有选自表1中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过选自表1中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、至少十三个、至少十四个、至少十五个、至少十六个、至少十七个、至少十八个、至少十九个、至少二十个、至少二十一个、至少二十二个、至少二十三个、至少二十四个、至少二十五个、至少二十六个、至少二十七个、至少二十八个、至少二十九个、至少三十个、至少三十一个、至少三十二个、至少三十三个、或至少三十四个峰表征。在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于，其具有选自表1中的强峰和非常强的峰的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于，其具有选自表1中的强峰和非常强的峰的在其X射线粉末衍射图形中的全部峰。在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于，其具有选自表1中的非常强的峰的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于，其具有选自表1中的非常强的峰的在其X射线粉末衍射图形中的全部峰。在某些实施方案中，化合物1的形式B的特征在于，其具有表1中列出的两个非常强的峰(即，19.02和23.16角度θ-2)。

表1.X射线粉末衍射图形

本文表格中使用的术语具有以下含义：术语“vs”代表“非常强”。术语“s”代表“强”。术语“m”代表“中等”。术语“w”代表“弱”。术语“vw”代表“非常弱”。

在某些实施方案中，形式B通过选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰表征。在某些实施方案中，形式B通过选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、或至少十三个峰表征。在某些实施方案中，特征峰包括表2中指示的至少两个非常强的峰。在某些实施方案中，形式B通过表2中指示的两个非常强的峰，以及选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的其他强峰中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十一个、至少十二个、或至少十三个峰表征。

表2.从X射线粉末衍射图形选择特征峰

例如，在一个实施方案中，形式B通过具有13.94、14.52、16.27、19.02、22.32和23.16的角度2-θ°值的6个峰(来自表2)表征。

在某些实施方案中，形式B通过大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱来表征。在某些实施方案中，形式B通过选自表3中的那些的在其拉曼光谱中的一个或更多个峰表征。在某些实施方案中，形式B通过选自表3中的那些的在其拉曼光谱中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十五个、至少二十个、至少三十个、至少四十个、至少五十个、或至少六十个峰表征。

在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱以及(2)大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射图形相似的X射线粉末衍射图形。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱以及(2)选自表1中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱；以及(2)选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱；以及(2)表2中指示的两个非常强的峰以及选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的其他强峰中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表3中的那些的在其拉曼光谱中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十五个、至少二十个、至少三十个、至少四十个、至少五十个、或至少六十个峰；以及(2)选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表3中的那些的在其拉曼光谱中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、至少十五个、至少二十个、至少三十个、至少四十个、至少五十个、或至少六十个峰；以及(2)表2中指示的两个非常强的峰以及选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的其他强峰中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个。

表3.拉曼光谱

在某些实施方案中，形式B通过选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的一个或更多个峰表征。在某些实施方案中，形式B通过选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个峰表征。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的一个或更多个峰；以及(2)大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射图形相似的X射线粉末衍射图形。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的一个或更多个峰；以及(2)选自表1中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的一个或更多个峰；以及(2)选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)选自表4中的那些的在其拉曼光谱中的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个、至少六个、至少七个、至少八个、至少九个、至少十个、或至少十一个峰；以及(2)选自表2中的那些的在其X射线粉末衍射图形中的一个或更多个峰。

表4.从拉曼光谱选择特征峰

例如，在某些实施方案中，形式B通过具有以下波数(cm^-1)1636、1604、1446、1425、1393、1355、1025和741的8个峰(来自表4)表征。

在某些实施方案中，形式B通过大体上与图10中描绘的IR光谱相似的IR光谱表征。在某些实施方案中，形式B提供选自表9中的那些的在其IR光谱中的一个或更多个峰表征。

表9.IR光谱

在某些实施方案中，形式B通过具有以下波数(cm^-1)1632.45、1593.88、1244.83、754.995和601.682的5个峰(来自表9)表征。

在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)具有在表2a中示出的峰的XRPD图形，(2)具有在表3a中示出的特征峰的拉曼光谱，(3)具有在表9a中示出的特征峰的IR光谱，以及(4)具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图。

表2a：选择形式B的XRPD光谱的特征峰

表3a.从形式B的拉曼光谱选择特征峰

表9a：从形式B的IR光谱选择特征峰

波数Cm^-1	％T
		1632.45	1.12286
1593.88	0.229197
		1244.83	7.5622
754.995	16.0235

在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)具有在表2b中示出的峰的XRPD图形，(2)具有在表3b中示出的特征峰的拉曼光谱，(3)具有在表9b中示出的特征峰的IR光谱，以及(4)具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图。

表2b：选择形式B的XRPD光谱的特征峰

表3b.从形式B的拉曼光谱选择特征峰

表9b：从形式B的IR光谱选择特征峰

波数(cm^-1)	％T
		1632.45	1.12286
1593.88	0.229197
		1244.83	7.5622
754.995	16.0235
		601.682	34.7989

在某些实施方案中，形式B通过以下表征：(1)具有在表2c中示出的峰的XRPD图形，(2)具有在表9c中示出的特征峰的IR光谱，以及(3)具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图。

表2c：选择形式B的XRPD光谱的特征峰

表9c：从形式B的IR光谱选择特征峰

波数(cm^-1)	％T
		1632.45	1.12286
1593.88	0.229197
		754.995	16.0235
601.682	34.7989

在某些实施方案中，形式B通过以下表征：

(i)来自形式B的XRPD光谱的特征峰

，以及

(ii)来自形式B的拉曼光谱的特征峰

，以及

(iii)来自形式B的IR光谱的特征峰

波数(cm-1)	％T
		1632.45	1.12286
1593.88	0.229197
		1244.83	7.5622
754.995	16.0235
		601.682	34.7989

，以及

(iv)具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图。

在某些实施方案中，形式B具有大体上与图3中描绘的DSC热谱图相似的DSC热谱图。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其具有带有约105J/g的ΔH的DSC热谱图。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其在骤冷之后具有约71℃的玻璃化转变温度(T_g)。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其在骤冷之后具有约0.48J/g的ΔC_p。

在某些实施方案中，形式B具有大体上与图4中描绘的DVS等温线相似的DVS等温线。在某些实施方案中，形式B的特征在于，其具有从50％相对湿度(r.h.)至85％r.h.的0.1wt％的Δm。

在某些实施方案中，形式B具有大体上与图5中描绘的TG-FTIR热谱图相似的TG-FTIR热谱图。在某些实施方案中，形式B的特征在于，在形式B的温度从约100℃提高至约230℃之后，其损失约2.0wt％或0.5当量(eq.)的H₂O。

在某些实施方案中，形式B具有大体上与图7A或图7B中描绘的显微图像相似的显微图像。在某些实施方案中，形式B是颗粒状晶体。

在某些实施方案中，形式B具有约155℃-168℃的观察到的熔点。

在某些实施方案中，形式B在约25℃且约60％相对湿度下，稳定持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年。在某些实施方案中，形式B在约25℃且约60％相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年之后，具有大体上相同的XRPD图形。在某些实施方案中，形式B在约25℃且约60％相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约12个月、至少约18个月、至少约24个月、或至少约3年之后，具有大体上相同的IR光谱。

在某些实施方案中，形式B在约40℃且约75％相对湿度下，稳定持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月。在某些实施方案中，形式B在约40℃且约75％相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月之后，具有大体上相同的XRPD图形。在某些实施方案中，形式B在约40℃且约75％相对湿度下储存持续至少约1个月、至少约2个月、至少约4个月、至少约6个月、至少约8个月、至少约10个月、至少约12个月、至少约18个月、或至少约24个月之后，具有大体上相同的IR光谱。

药物组合物

在某些实施方案中，本发明提供包含本文描述的化合物1的结晶形式B以及任选地药学上可接受的赋形剂的组合物。在某些实施方案中，药物组合物可用于治疗本文描述的疾病、紊乱、或状况。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成向需要这样的组合物的受试者施用。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成向受试者口服施用。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成口服剂型。在某些实施方案中，提供的组合物被配制成片剂、粉剂、丸剂、胶囊、或类似物，用于由受试者口服摄入。

合适的技术、载体、和赋形剂包括在例如以下中发现的那些：Remington:TheScienceandPracticeofPharmacy,第19版,MackPublishingCompany,Easton,PA1995；Hoover,JohnE.,Remington’sPharmaceuticalSciences,MackPublishingCompany,Easton,PA1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,编辑,PharmaceuticalDosageForms,MarcelDecker,NewYork,NY1980；以及PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems,第7版,LippincottWilliams&Wilkins,1999，其全部通过引用以其整体被并入本文。

通常，成人治疗所采用的提供的药物组合物的剂量典型地在每天约0.01mg至约5000mg的范围内。在某些实施方案中，成人治疗所采用的剂量为从每天约1mg至约1000mg。在某些实施方案中，需要的剂量便利地以单次剂量或以分次剂量提供，所述分次剂量同时(或经短时间段)或以适当的间隔(例如按每天2、3、4个或更多个亚剂量(sub-dose))施用。

将理解，用于任何特定受试者的特定剂量和治疗方案可以取决于多种因素，包括使用的特定化合物的活性、年龄、体重、总体健康状况、性别、饮食、施用时间、***率、药物组合、以及治疗医师的判断和正被治疗的特定疾病的严重度。组合物中提供的化合物的量还可以取决于组合物中特定的化合物。

制备形式B的方法

本发明还提供制备形式B的方法。在某些实施方案中，制备形式B的方法包括将化合物1在甲醇中的溶液与碱的水溶液混合以提供混合物。在某些实施方案中，制备形式B的方法还包括降低混合物的温度以提供固体。在某些实施方案中，制备形式B的方法还包括从混合物分离该固体。

可用于制备形式B的化合物1可以大体上不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约90％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约92％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约95％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约97％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约99％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1约99.5％不含杂质。在某些实施方案中，可用于制备形式B的化合物1包含作为杂质的化合物2：

当化合物1的溶解度允许时，化合物1可以以任何合适的浓度(例如，约0.003kg/L、约0.01kg/L、约0.02kg/L、约0.03kg/L、约0.04kg/L、约0.05kg/L、约0.06kg/L、约0.08kg/L、约0.1kg/L、约0.2kg/L、约0.5kg/L、或约1kg/L)存在于化合物1和甲醇的溶液中。在某些实施方案中，在化合物1和甲醇的溶液中的化合物1的浓度是约0.04kg/L。

可用于制备形式B的碱可以是任何无机碱。在某些实施方案中，无机碱是氨。在某些实施方案中，无机碱是碳酸铵。在某些实施方案中，无机碱是氢氧化铵。在某些实施方案中，无机碱是碱金属碳酸盐。在某些实施方案中，无机碱是Li₂CO₃、Na₂CO₃、K₂CO₃、Rb₂CO₃、或Cs₂CO₃。在某些实施方案中，无机碱是碱金属碳酸氢盐。在某些实施方案中，无机碱是LiHCO₃、NaHCO₃、KHCO₃、RbHCO₃、或CsHCO₃。在某些实施方案中，无机碱是碱金属氢氧化物。在某些实施方案中，无机碱是LiOH、NaOH、KOH、RbOH、或CsOH。在某些实施方案中，无机碱是碱土金属碳酸盐。在某些实施方案中，无机碱是BeCO₃、MgCO₃、CaCO₃、SrCO₃、或BaCO₃。在某些实施方案中，无机碱是碱土金属碳酸氢盐。在某些实施方案中，无机碱是Be(HCO₃)₂、Mg(HCO₃)₂、Ca(HCO₃)₂、Sr(HCO₃)₂、或Ba(HCO₃)₂。在某些实施方案中，无机碱是碱土金属氢氧化物。在某些实施方案中，无机碱是Be(OH)₂、Mg(OH)₂、Ca(OH)₂、Sr(OH)₂、或Ba(OH)₂。可用于制备形式B的碱还可以是有机碱。在某些实施方案中，有机碱是脂肪族胺。在某些实施方案中，有机碱是芳香族胺。在某些实施方案中，有机碱是伯胺。在某些实施方案中，有机碱是仲胺。在某些实施方案中，有机碱是叔胺。在某些实施方案中，有机碱是三乙胺、DIPEA、或DBU。在某些实施方案中，有机碱是取代的吡啶。在某些实施方案中，有机碱是2,6-二甲基吡啶或DMAP。在某些实施方案中，有机碱是未被取代的吡啶。当碱的溶解度允许时，碱可以以任何合适的浓度(例如，约0.01g/L、约0.03g/L、约0.1g/L、约0.2g/L、约0.3g/L、约0.4g/L、约0.5g/L、约0.7g/L、约1g/L、约3g/L、约10g/L、或约30g/L)存在于水溶液中。在某些实施方案中，碱以约0.2g/L存在于水溶液中。

在某些实施方案中，化合物1在甲醇中的溶液大体上是均相的。在某些实施方案中，化合物1在甲醇中的溶液大体上不含固体材料。在某些实施方案中，碱的水溶液大体上是均相的。在某些实施方案中，碱的水溶液大体上不含固体材料。在某些实施方案中，本发明的方法的混合物大体上是均相的溶液。在某些实施方案中，混合物是非均相的。在某些实施方案中，混合物包含固体。在某些实施方案中，混合物包含固体和液体。在某些实施方案中，混合物包含形式B。在某些实施方案中，混合物包含大体上不含杂质的形式B。

当本发明的方法的混合物包含固体时，可以通过本领域中已知的工艺从混合物中分离固体，诸如通过过滤和/或离心。从混合物分离的固体可以任选地经受如本文描述的减压和/或合适的温度。在某些实施方案中，混合物中的固体包含形式B。在某些实施方案中，混合物中的固体包含大体上不含杂质的形式B。在某些实施方案中，从混合物分离的固体包含形式B。在某些实施方案中，从混合物分离的固体包含大体上不含杂质的形式B。在某些实施方案中，从混合物分离的固体包含按重量计至少99％、至少99.2％、至少99.4％、至少99.5％、至少99.6％、至少99.7％、至少99.8％、至少99.9％、至少99.95％、至少99.99％、至少99.995％、或至少99.999％的形式B。

制备形式B的步骤可以在任何合适的温度下进行，例如至少约60℃和低于约65℃的合适的温度。其他范围也是可能的。在某些实施方案中，合适的温度是约0℃。在某些实施方案中，合适的温度是约23℃。在某些实施方案中，合适的温度是约60℃。在某些实施方案中，合适的温度是约65℃。合适的温度可以在本发明的方法的一个或更多个步骤期间是可变的温度。在某些实施方案中，化合物1在甲醇中的溶液的温度是本文描述的合适的温度(例如，约60℃至65℃)。在某些实施方案中，碱的水溶液的温度是本文描述的合适的温度(例如，约60℃至65℃)。化合物1在甲醇中的溶液的温度以及碱的水溶液的温度可以是相同的或不同的。在降低混合物的温度的步骤中，混合物的温度可以被降低约10℃、约20℃、约30℃、约35℃、约40℃、约45℃、约50℃、约60℃、约65℃、约70℃、约80℃、约90℃、或约100℃。在某些实施方案中，混合物的温度被降低至少约35℃并且小于约45℃。在某些实施方案中，在其温度被降低之前，混合物大体上是均相的。在某些实施方案中，在混合物的温度被降低之前，混合物大体上不含固体材料。在某些实施方案中，在其温度被降低之后，混合物是非均相的。在某些实施方案中，在混合物的温度被降低之后，混合物包含固体。在某些实施方案中，在混合物的温度被降低之后，混合物包含固体和液体。

合适的条件还可以包括合适的压力，本发明的方法的一个或更多个步骤在该合适的压力下进行。在某些实施方案中，合适的压力是约1大气压。合适的压力也可以高于或低于1大气压(即减压)。减压可以是低于约10^-1大气压、低于约10^-2大气压、低于约10^-3大气压、低于约10^-4大气压、低于约10^-5大气压、低于约10^-6大气压、低于约10^-7大气压、低于约10^-8大气压、低于约10^-9大气压、低于约10^-10大气压或低于约10^-11大气压的压力。

合适的条件还可以包括合适的气氛，本发明的方法的一个和更多个步骤在该合适的气氛下进行。在某些实施方案中，合适的气氛是空气。在某些实施方案中，合适的气氛是惰性气氛。在某些实施方案中，合适的气氛是氮气或氩气气氛。

合适的条件还可以包括方法的一个或更多个步骤所持续的合适的持续时间。在某些实施方案中，合适的持续时间是大约若干分钟(例如，约30min)、若干小时(例如，约1小时、约2小时、约3小时、约6小时、或约12小时)、若干天(例如，约1天或约2天)或若干周(例如，约1周)。例如，在降低混合物的温度的步骤中，混合物的温度可以经过本文描述的合适的持续时间被降低。

治疗方法

本公开内容预期中枢神经***的疾病的治疗或预防，例如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱、和神经退行性疾病。术语神经退行性疾病包括导致神经元的结构或功能的进行性损伤(包括神经元死亡)的状况。本文预期的神经退行性疾病的实例包括AIDS痴呆复合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、肌萎缩侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、牛绵状脑病、脑干和小脑萎缩、卡纳万病、皮质基底核退化症、克雅病、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、弗里德利希共济失调、家族性痉挛瘫痪、额颞叶退化症、亨廷顿病、婴幼儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、单肢肌萎缩、多发性硬化症、多***萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克病、具有脑铁累积的神经退化(neurodegenerationwithbrainironaccumulation)、斜视眼阵挛、肌阵挛、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体(progranulin)、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性脱髓鞘硬化症、夏伊-德雷格综合征(Shy-Dragersyndrome)、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、和刺猬摇摆综合征。

在某些实施方案中，化合物1、和/或化合物1的一种或更多种药物组合物可以被用于治疗、缓解CNS疾病、紊乱、或状况的病征和/或症状，预防或以其他方式延迟CNS疾病、紊乱、或状况的发作或发展。

因此，本文教导的是本文描述的化合物1、和/或化合物1的一种或更多种药物组合物、或其药学上可接受的制剂在制造用于治疗和/或预防在需要其的受试者中的诸如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱、或神经退行性疾病的中枢神经***紊乱的药剂中的用途。

本文还提供的是治疗和/或预防诸如情绪紊乱(例如，抑郁症)、焦虑性紊乱、或神经退行性疾病的中枢神经***紊乱的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的本文描述的化合物1、和/或化合物1的一种或更多种药物组合物、或其药学上可接受的制剂。

如本文使用的情绪紊乱被宽泛地认识且由相关的DSM-IV-TR(DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders,第4版,文本修订)标准清楚地定义。因此，存在抑郁性紊乱和双相性紊乱(BD)，最熟知且最多研究的所述抑郁性紊乱是常称为临床抑郁症或重度抑郁症的重度抑郁性紊乱(MDD)，所述双相性紊乱先前被称作躁郁症且以通常与抑郁发作交错的躁狂或轻躁狂的间歇发作为特征。其他抑郁性紊乱包括：非典型抑郁症、忧郁型抑郁症(melancholicdepression)、重型精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、心境恶劣、非特异性抑郁紊乱(DD-NOS)(例如，复发性短暂抑郁症、轻度抑郁症)、物质诱发的情绪紊乱(例如，酒精诱发的情绪紊乱、苯并二氮杂卓类诱发的情绪紊乱、α-干扰素诱发的情绪紊乱)。

本领域技术人员将熟悉传统抗抑郁药物治疗的停滞期，并且熟悉由新一代抗抑郁剂(包括SSRI、SNRI和NRI)在观察到抗抑郁作用之前(2-4周内)，在治疗的早期阶段产生的提高的焦虑。因此，在某些实施方案中，本文描述的化合物可以作为传统抗抑郁药物的替代品或替换品被施用至需要其的受试者。在其他实施方案中，本文描述的化合物可以作为传统抗抑郁药物的补充物被施用至需要其的受试者。在其他实施方案中，提供了治疗或预防受试者中的抑郁症的方法，该方法包括在不存在辅助抗抑郁剂治疗下，向所述受试者施用本文描述的化合物(例如，化合物1的形式B)、或其实施方案、或其药物组合物的步骤。

用本发明化合物替代传统抗抑郁药物可以是有优势的，特别是在传统药物与一种或更多种副作用(例如，焦虑、恶心、头痛、***功能障碍、早发型***倾向等)相关时。传统的抗抑郁药物的实例将对本领域技术人员是已知的并且包括但不限于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素/去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、锂和其他情绪稳定剂、非典型抗抑郁剂、以及诸如***或孕激素的激素。

在其他实施方案中，本发明化合物与传统抗抑郁剂一起被施用至需要其的受试者持续约2-4周的时间段，以解决抑郁症的症状，可选择地中止用本发明化合物的治疗而继续传统治疗。在其他实施方案中，受试者用本发明化合物和一种或更多种传统抗抑郁药物二者(顺次地施用或组合施用)治疗持续治疗期的持续时间。这样的组合治疗可以是特别地有用的，例如在本发明化合物和一种或更多种传统的抗抑郁药物的组合在治疗期的急性停滞期(acutelagphase)提供抑郁症的减轻时和/或在期望附加的或协同的抗抑郁剂治疗作用时。

抑郁症复发也可在用传统的抗抑郁药物治疗的患者中发生。许多此类化合物被施用持续从数月至数年的任何时间并且随着这样的长期使用常发现效力的降低，导致明显的持续抑郁和功能紊乱。对于某些患者，抑郁症复发可以突然发作，而对于其他患者，其作为情绪和功能的逐渐降低可以是明显的，这随着患者接近复发状态而随时间减弱。因此，经历抑郁症复发的突然发作或逐渐的抑郁症复发的患者将从本文公开的方法受益，因为本发明化合物、或其药物组合物可以补偿传统抗抑郁剂治疗的递减的作用。因此，本发明化合物、或其药物组合物的使用可以预防或部分地缓解在采用传统抗抑郁药物的患者中常见的抑郁症复发。

因此，在某些实施方案中，本文提供的是用于治疗或预防在接受抗抑郁剂治疗的受试者中的复发，该方法包括向所述受试者施用化合物1的形式B、或其药物组合物的步骤。

与在受试者中的潜在的抑郁症复发有关的传统的抗抑郁剂治疗将对本领域技术人员是已知的。实例包括但不限于剂量提高、可选择的SSRI或SNRI、以及非SSRI抗抑郁剂，例如去甲肾上腺素再吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、锂和其他情绪稳定剂、非典型抗抑郁剂以及诸如***和孕激素的激素，本文也被称为“第二抗抑郁剂化合物”。

期望的治疗活性或作用通常将取决于正被治疗的状况。例如，正在治疗受试者抑郁症时，治疗作用可以是抑郁症的至少一种临床症状的减少，所述临床症状包括但不限于认知损害、食欲不振、情绪、和/或不活泼。

在某些实施方案中，本文描述的化合物1、或其药物组合物、或其药学上可接受的制剂与第二抗抑郁化合物(例如，与现有抗抑郁剂治疗)被顺次地(即，之前或之后)或组合地施用至所述受试者。

在某些实施方案中，本发明化合物、或其药物组合物具有超过传统的治疗的另外增加的优点，因为其呈现降低的镇静副作用，该副作用可以不利地影响受试者的生活质量。在某些实施方案中，本发明化合物、或其药物组合物没有可测量的镇静副作用。

抗抑郁药物的突然停用可以产生由对药物的身体依赖性引起的戒断作用(withdrawaleffect)。化合物的身体依赖性可以在简单动物模型中评估，其中，在慢性给药一段时间(例如，持续14-20天)之后，，研究药物被停止并且在接下来的5天进行食物摄入、体重和体温的测量。药物的突然停用的症状表现为食欲明显降低、体重减轻、以及体温下降。此模型适于检测遍及宽泛范围的药物类别的作用，包括阿片类、抗抑郁剂、以及苯并二氮杂卓类。本文描述的化合物、或其药物组合物还可以被用作组合治疗，例如使治疗与诸如以下的其他抗抑郁剂组合：苯并二氮杂卓类(例如，阿普***、***、劳拉西泮、氯硝西泮)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)(例如，西酞普兰、达泊西汀、艾司西酞普兰、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀、舍曲林、齐美利定、维拉佐酮)、血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)(例如，文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑)、单胺氧化酶抑制剂(例如，苯乙肼、吗氯贝胺)、三环抗抑郁剂(例如，三甲丙咪嗪、丙咪嗪)、四环抗抑郁剂(例如，米氮平、马普替林)、情绪稳定剂(例如，丙戊酸锂、丙戊酸钠、丙戊酸)、非典型抗抑郁剂(例如，安非他酮)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀)、非典型抗精神病药(例如，利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平)、以及激素，例如***和孕激素。

因此，将理解的是，化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗和/或预防可以由神经突增生的加强而改善的任何疾病状态、紊乱、或状况。

在某些实施方案中，神经突增生应答性疾病是神经退行性疾病。在某些实施方案中，神经退行性疾病是多发性硬化症或帕金森相关紊乱。在另外的实施方案中，神经退行性疾病是多发性硬化症。在另外的实施方案中，疾病可以包括涉及神经损伤的状况，神经损伤包括创伤愈合、脊髓损伤、周围神经紊乱。

本文还预期的是亚阈值的疾病、状况、状态、紊乱或创伤。在实施方案中，疾病、状况、状态、紊乱、或创伤由其症状定义。因此，本文预期的化合物1、或其药物组合物可用于缓解CNS的疾病、状况、状态、紊乱、或创伤的症状。对于“创伤”，其包括脑卒中、脑出血、或影响CNS的***性血管的另一状况或事件。CNS的疾病、状况、状态、紊乱、或创伤的症状将对本领域技术人员是熟悉的。这样的症状的实例包括情绪紊乱，例如抑郁症。因此，在某些实施方案中，本文描述的化合物形式被用于治疗归因于受试者中的神经退行性疾病(或与其相关)的抑郁症。

本文描述的化合物形式还可以被用作例如使该治疗与诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，安理申、艾斯能)的其他神经退行性治疗和用于多发性硬化症的治疗(例如，阿沃纳斯(Avonex)、倍泰龙、克帕松、那他珠单抗(Tysabri)、芬戈莫德)组合的疗法。

在另外的实施方案中，还提供了治疗中枢神经***的紊乱的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的化合物1、或其药物组合物。

将理解的是，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗焦虑或与焦虑相关的状况/疾病状态，例如肠易激综合征和纤维肌痛。

在某些实施方案中，焦虑性紊乱被归类为以下中的一种：

·惊恐性障碍，

·强迫性神经失调(OCD)，

·创伤后应激障碍(PTSD)，

·社交恐惧症(或社交焦虑性紊乱-SAD)，

·特定恐惧症，

·广泛性焦虑症(GAD)，

·物质诱发的焦虑性紊乱，以及

·急性应激障碍(ASD)。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗惊恐性障碍。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗强迫性神经失调(OCD)。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)。

在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗社交恐惧症(或社交焦虑性紊乱-SAD)。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗特定恐惧症。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于广场恐惧症或无惊恐性障碍历史的广场恐惧症。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于动物恐惧症。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗物质诱发的焦虑性紊乱。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗急性应激障碍(ASD)。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗广泛性焦虑症(GAD)。

广泛性焦虑症标准包括：

(i)至少6个月的关于各种事件和情境的“过度焦虑且担忧”。通常，“过度的”可以理解为超过对于特定的情境或事件所预期的。大部分人对某些事情变得焦虑，但焦虑的强度通常对应于该情境。

(ii)在控制焦虑和担心方面，有明显的困难。如果某人非常难以尽力恢复控制、放松、或应付焦虑和担心，那么满足此要求。

(iii)对于在之前六个月期间的大部分天数，存在以下症状中的3种或更多种(对于儿童仅1种)：

1.感到激动、紧张、或不安

2.容易变得疲乏或筋疲力尽

3.注意力集中问题

4.易怒

5.明显的肌肉紧张

6.难以入睡

(iv)症状不是另一精神障碍的一部分。

(v)症状引起“临床上明显悲痛”或日常生活中运行的问题。“临床上明显的”是取决于治疗提供者的观点的部分。某些人可以具有许多前面提及的症状并且应付它们足够好以维持高水平的运行。

(vi)状况不是由于物质或医疗问题。

在某些实施方案中，将用如本文描述的化合物1、或其药物组合物治疗的受试者可以由一个或更多个以上广泛性焦虑症的标准鉴定。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗或预防一种或更多种与焦虑性紊乱有关的症状。

每种焦虑性紊乱具有不同的症状，但是所有症状紧紧围绕过度的、非理性的恐惧和担心。

在另一个实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗抑郁症，例如重度抑郁紊乱。

重度抑郁紊乱标准包括：

(i)至少五种以下症状在相同的2周期间已经存在并且代表之前运行的变化：至少一种症状是

1)抑郁情绪或

2)失去兴趣或愉悦。

(ii)几乎每天，一天大部分时间，如由主观报告(例如，感到悲伤或空虚)或通过其他人做出的观察(例如，出现含泪的)指示的抑郁情绪。

(iii)几乎每天，一天大部分时间，对全部或几乎全部活动显著地消失兴趣或愉悦(如由主观说明或通过其他人做出的观察指示的)。

(iv)在不节食时的明显体重减轻或体重增加(例如，一个月内大于5％的体重的变化)，或几乎每天食欲的降低或提高。

(v)几乎每天失眠或嗜睡。

(vi)几乎每天精神运动性激动或精神运动性迟缓(由其他人可观察的，不仅是不安或轻松的主观感觉)。

(vii)几乎每天疲劳或失去活力。

(viii)几乎每天没有价值或过度或不适当的负罪的感觉(其可以是妄想的)(不仅自我谴责或对身体不适感到内疚)。

(ix)几乎每天思考或注意力集中的能力下降，或犹豫不定(由主观说明或如通过其他人观察到的)。

(x)重复出现的死亡想法(不仅仅害怕死亡)，重复出现的没有特定计划的***意念，或***意图或用于***的特定计划。

(xi)症状不满足混合发作的标准。

(xii)症状引起临床上明显的悲痛或社交、职业或运行的其他重要的领域中的损害。

(xiii)症状不是由于物质(例如，药物滥用、药剂)或一般医疗状况(例如，甲状腺功能减退症)的直接生理作用。

(xiv)症状不是因为丧友，即，失去心爱的人之后，症状持续长于2个月或以显著的功能损伤、无价值的病态关注、***意念、精神病症状、或精神运动性阻滞为特征。

以上标准来源于AmericanPsychiatricAssociation(2000)DiagnosticandStatisticalManualofMentalDisorders(第4版，修订文本).WashingtonDC:AmericanPsychiatricAssociation。

在某些实施方案中，将用如本文描述的化合物1、或其药物组合物治疗的受试者可以由一个或更多个以上用于重度抑郁紊乱的标准鉴定。

在另一个实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗或预防一种或更多种与抑郁症有关的症状。

如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以对其有益处的另外的紊乱包括疼痛和伤害感受；呕吐，包括急性的、迟发的和提早发生的呕吐，特别地由化疗和放射以及晕动病诱发的呕吐，和手术后的恶心和呕吐；饮食紊乱，包括神经性食欲缺乏和神经性贪食症；经前期综合征；肌肉痉挛或痉挛状态，例如在截瘫受试者中；听力障碍，包括耳鸣和年龄相关的听力损伤；尿失禁；以及物质滥用或物质依赖的影响，包括酒精戒断、神经症、抽搐、偏头痛、抑郁性紊乱、双相性紊乱、精神病性紊乱、由大脑局部缺血引起的神经变性、注意力缺陷多动紊乱、图雷特综合征、语言紊乱、生理节律紊乱、单发性或复发性重度抑郁紊乱、精神抑郁症、双相I型躁狂症或双相II型躁狂症、循环性情绪紊乱、精神***症和口吃。

在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗大脑局部缺血。在某些实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗由大脑局部缺血引起的神经变性。

在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗生理节律紊乱。

在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗疼痛和伤害感受。

在实施方案中，如本文描述的化合物1、或其药物组合物可以被用于治疗阿尔兹海默病。

应该理解，本文描述的化合物1、或其药物组合物可以以治疗有效量被施用至受试者。在某些实施方案中，治疗有效量(treatmenteffectiveamount)是治疗有效量(therapeuticallyeffectiveamount)或预防有效量。如本文使用的术语“治疗有效量”意指引起由研究者、兽医、医师、或其他临床医生正在探索的组织、***、动物或人类中的生物或医疗应答的活性化合物或药物剂的量。将被施用的化合物的治疗有效量将由这样的考量所控制，并且是缓解、治愈、或治疗疾病或紊乱或一种或更多种其症状所需的最小量。术语“预防有效量”指的是，在防止或大体上减少获得疾病或紊乱的机会或在获得疾病或紊乱之前降低疾病或紊乱的严重度或在症状发展之前降低其症状中的一种或更多种的严重度中有效的量。预防性措施粗略地在一级预防(为预防疾病或症状的发展)和二级预防(据此，疾病或症状已经发展并且受试者被保护抵抗此过程的恶化)之间被分开。

如本文使用的，术语“有效量”涉及根据期望的给药方案被施用时，提供期望的治疗活性的化合物、或其药物组合物的量。给药可以以若干分钟、若干小时、若干天、若干周、若干月或若干年的间隔发生或在任何一个这些时间段期间连续不断地发生。合适的剂量在每剂量约0.1ng/kg体重至约1g/kg体重的范围内。剂量可以在每剂量1μg/kg体重至1g/kg体重的范围内，例如在每剂量1mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。在一个实施方案中，剂量可以在每剂量1mg/kg体重至500mg/kg体重的范围内。在另一个实施方案中，剂量可以在每剂量1mg/kg体重至250mg/kg体重的范围内。在又另一个实施方案中，剂量可以在每剂量1mg/kg体重至100mg/kg体重的范围内，例如多达每剂量50mg/体重。

在某些实施方案中，提供的方法包括以提供将加强神经突增生(神经形成)的体内有效量的剂量，向需要其的受试者施用本发明化合物、或其药物组合物，包括但不限于治疗的急性期(例如，在从治疗开始的1、2、3、或4周内)。在实施方案中，在神经突增生测定(例如本文描述的神经突增生测定)中，体内有效量具有体外等效浓度，其足以将神经突增生提高至少5％、至少10％、至少20％、或至少50％。确定本发明化合物的体外等效浓度的方法将对技术人员是熟悉的。例如，在向受试者施用本发明化合物之后的从约第10分钟至约第60分钟，血液样品被采集并且通过HPLC、ELISA、气相色谱法，或通过其他合适的测定被测定以确定每ml血液的浓度。然后在诸如受试者的体重、受试者的合适的血量和本发明化合物穿过血脑屏障的合适的扩散速率的因素被考虑之后，等效的有效浓度可以被用于体外测定。在另一个实施方案中，当发现本发明化合物刺激体外神经突增生(相比于对照)时，用于受试者的近似体内有效量可以通过将体外浓度外推至体内等效来确定。诸如受试者的体重、受试者的合适的血量和本发明化合物穿过血脑屏障的合适的扩散速率的因素可以被用于外推体内有效量以及因此将产生所述体内有效量的合适的剂量。

此后，采用化合物1、或其药物组合物的治疗可以继续贯穿治疗阶段，或其可以被停止或被传统的治疗化合物替换。确定对于提高体内神经突增生(神经生成)所需的化合物1、或其药物组合物的有效量的方法将对本领域技术人员是熟悉的。例如，神经生成的提高可以通过测量CNS紊乱的症状(包括但不限于，认知损害、癫痫或震颤的程度和频率、运动功能障碍、头痛和情绪(例如，幸福的程度))来确定。

关于本发明的化合物、组合物或制剂的术语“施用(administer)”、“施用(administering)”或“施用(administration)”意指将化合物引入到需要治疗的动物的***中。当本发明的化合物与一种或更多种其他活性剂组合被提供时，“施用(administration)”和其变体各自都被理解为包括同时引入和/或顺次引入化合物和其他活性剂。

在某些实施方案中，用于向70kg成年人一天一次或更多次地施用的有效量的化合物1、或其药物组合物可以包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、或约100mg至约1000mg的化合物。

在某些实施方案中，化合物1或其药物组合物可以是在足以递送从约0.001mg/kg至约100mg/kg、从约0.01mg/kg至约50mg/kg、从约0.1mg/kg至约40mg/kg、从约0.5mg/kg至约30mg/kg、从约0.01mg/kg至约10mg/kg、从约0.1mg/kg至约10mg/kg、以及从约1mg/kg至约25mg/kg的受试者体重每天(一天一次或更多次)的剂量水平，以获得期望的治疗效果。

合适的剂量和给药方案可以由主治医生来确定并且可以取决于正被治疗的特定的状况、状况的严重度以及受试者的总体年龄、健康状况和体重。将理解的是，如本文描述的剂量范围提供用于向成人施用提供的药物组合物的指导。被施用至例如儿童或青少年的量可以由执业医师或本领域技术人员确定并且可以比向成人施用的量更低或与其相同。

活性成分可以以单一剂量或一系列剂量被施用。尽管可能单独施用活性成分，然而优选的是提供作为组合物，优选地作为药物组合物的活性成分。这样的组合物的制剂是本领域技术人员熟知的。组合物可以包含任何合适的载体、稀释剂或赋形剂。这些包括所有常规的溶剂、分散介质、填充物、固体载体、包衣、抗真菌剂和抗菌剂、皮肤渗透剂、表面活性剂、等张剂和吸附剂及类似物。将理解的是，本发明的组合物还可以包含其他补充性生理活性剂。

本文描述的化合物和药物组合物可以被用于与一种或更多种另外的治疗剂的组合治疗。对于与多于一种活性剂的组合治疗，其中活性剂是分开的剂量制剂，活性剂可以被分开地或联合地施用。此外，一种要素的施用可以在其他剂的施用之前、同时、或之后。

当与其他剂共施用时，例如当与另一种抗焦虑药剂或抗抑郁药剂共施用时，第二剂的“有效量”将取决于使用的药物的类型。对于批准的剂的合适的剂量是已知的并且可以由技术人员根据受试者的状况、所治疗的状况的类型以及本文描述的所使用的化合物的量来调整。在其中量没有清楚地表明的情况下，有效量应该是假定的。例如，本文描述的化合物可以以从约0.01mg/kg体重/天至约10,000mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约5000mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约3000mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约1000mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约500mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约300mg/kg体重/天、约0.01mg/kg体重/天至约100mg/kg体重/天的剂量范围被施用至受试者。

当采用“组合治疗”时，可以使用第一量的化合物1、或其药物组合物，以及第二量的另外的合适的治疗剂实现有效量。

在某些实施方案中，如本文描述的化合物1或其药物组合物以及另外的治疗剂各自以有效量被施用(即，每种以如果单独施用将是治疗上有效的量)。在其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其药物组合物以及另外的治疗剂各自以单独不提供治疗效果的量(亚治疗剂量)被施用。在又其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其药物组合物可以以有效量被施用，而另外的治疗剂以亚治疗剂量被施用。在还其他实施方案中，如本文描述的化合物1或其药物组合物可以以亚治疗剂量被施用，而另外的治疗剂以有效量被施用。

如本文使用的，术语“组合”或“共施用”可以被可交换地用于指使用多于一种疗法(例如，一种或更多种预防剂和/或治疗剂)。术语的使用不限制向受试者施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。

共施用包括以本质上同时的方式施用第一和第二量的化合物，例如在单一药物组合物中，例如具有固定比率的第一和第二量的胶囊或片剂，或在多个、对于每种分开的胶囊或片剂中。此外，这样的共施用还包括以任一顺序以顺次的方式使用每种化合物。当共施用包括第一量的如本文描述的化合物1或其药物组合物以及第二量的另外的治疗剂的分开施用时，化合物在充分接近的时间上被施用以具有期望的治疗效果。例如，在可以导致期望的治疗效果的每次施用之间的时间段范围可以从若干分钟至若干小时，并且可以考虑诸如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学概况的每种化合物的性质来确定。例如，如本文描述的化合物1或其药物组合物以及第二治疗剂可以以彼此在约24小时内、彼此在约16小时内、彼此在约8小时内、彼此在约4小时内、彼此在约1小时内或彼此在约30分钟内的任何顺序被施用。

更特定地，第一治疗(例如，预防或治疗剂例如本文描述的化合物)可以在施用第二治疗之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)被施用至受试者。

可以与化合物1、或其药物组合物组合的、分开施用或在相同的药物组合物中施用的治疗剂的实例包括但不限于肌肉松弛药、抗痉挛药、催眠药、***、镇痛药、胆碱能药、抗抑郁剂、情绪稳定药、以及抗焦虑药。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自以下的SSRI：西酞普兰(西普兰(Celexa)、喜普妙(Cipramil)、喜普妙(Cipram)、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、Cital)、达泊西汀(普丽吉)、艾司西酞普兰(依地普仑(Lexapro)、Cipralex、Seroplex、Esertia)、氟西汀(百忧解(Prozac)、Fontex、Seromex、Seronil、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin(EUR)、Fluox(NZ)、Depress(UZB)、Lovan(AUS)、Prodep(IND))、氟伏沙明(兰释(Luvox)、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc)、舍曲林(Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra)、以及维拉佐酮(Viibryd)。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的四环抗抑郁剂(TeCA)：阿莫沙平(Amokisan、Asendin、Asendis、Defanyl、Demolox、Moxadil)、马普替林(Deprilept、路滴美(Ludiomil)、Psymion)、马吲哚(马扎诺(Mazanor)、Sanorex)、米安色林(Bolvidon、Depnon、Norval、脱尔烦(Tolvon))、米氮平(瑞美隆(Remeron)、Avanza、Zispin、Miro)、以及司普替林(Tecipul)。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)：去甲文拉法辛(Pristiq)、度洛西汀(欣百达(Cymbalta)、Ariclaim、Xeristar、Yentreve、Duzela)、米那普仑(Ixel、Savella、Dalcipran、Toledomin)、以及文拉法辛(郁复伸(Effexor)、Efexor)。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)：阿托西汀(Tomoxetine、Strattera、Attentin)、马吲哚(马扎诺、Sanorex)、瑞波西汀(Edronax、Norebox、Prolift、Solvex、Davedax、Vestra)、以及维洛沙秦(慰乐散(Vivalan)、Emovit,Vivarint、Vicilan)。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：苯莫辛(Nerusil、Neuralex)、肼苯哒嗪(Apresoline)、异丙氯肼(Sursum)、异烟酰异丙肼(Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida)、异卡波肼(Marplan)、异烟肼(Laniazid、Nydrazid)、美巴那肼(Actomol)、尼亚拉胺(Niamid)、奥他莫辛(Ximaol、Nimaol)、芬纳辛(Nardil、Nardelzine)、苯异丙肼(pheniprazine)(Catron)、苯氧丙肼(Drazine)、新戊酰苯酰吖嗪(Tersavid)、丙卡巴肼(Matulane、Natulan、Indicarb)、卡罗沙酮(Surodil、Timostenil)、蓝枣砂定碱(Adepren)、呋喃唑酮(Furoxone、Dependal-M)、利奈唑胺(Zyvox、Zyvoxam、Zyvoxid)、强内心百乐明(Parnate、Jatrosom)、溴法罗明(Consonar)、美曲吲哚(Inkazan)、米那卜林(Cantor)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix)、吡吲哚(Pirazidol)、托洛沙酮(Humoryl)、拉扎贝胺(Pakio、Tempium)、巴吉林(Eutonyl)、雷沙吉兰(Azilect)、以及司来吉兰(Deprenyl、Eldepryl、Emsam)。

在某些实施方案中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的三环抗抑郁剂(TCA)：阿米替林(Tryptomer、Elavil、Tryptizol、Laroxyl、Sarotex、Lentizol)、布替林(Evadene、丁替林(Evadyne)、Evasidol、Centrolese)、氯米帕明(Anafranil)、去郁敏(Norpramin、Pertofrane)、度硫平(Prothiaden、Dothep、Thaden和Dopress)、多虑平(Aponal、Adapine、Doxal、Deptran、Sinquan、Sinequan、Zonalon、Xepin、Silenor)、丙咪嗪(Antideprin、Deprimin、Deprinol、Depsol、Depsonil、Dynaprin、Eupramin、Imipramil、Irmin、Janimine、Melipramin、Surplix、Tofranil)、洛非帕明(Gamanil、Tymelyt、Lomont)、去甲替林(Sensoval、Aventyl、Pamelor、Norpress、Allegron、Noritren、Nortrilen)、普罗替林(Vivactil)、以及三甲丙咪嗪(Surmontil、Rhotrimine、Stangyl)。

本文提供的化合物和组合物可以通过任何途径被施用，包括肠内的(例如，口服)、肠胃外的、静脉内的、肌肉内的、动脉内的、髓内的、鞘内的、皮下的、心室内的、经皮的、皮内的、直肠的、***内的、腹膜内的、局部的(如由粉剂、软膏、乳霜和/或滴剂)、粘膜的、鼻内的、口腔的、舌下的；通过气管内滴注、支气管滴注、和/或吸入被施用；和/或作为口服喷剂、鼻内喷剂、和/或气雾剂被施用。特别预期的途径是口服施用、静脉内施用(例如，全身静脉内注射)、经由血液和/或淋巴供给的区域性施用、和/或向受影响的部位直接施用。通常，最合适的施用途径将取决于多种因素，包括剂的性质(例如，其在胃肠道的环境中的稳定性)，和/或受试者的状况(例如，受试者是否能够耐受口服施用)。

实现有效量所需的化合物的精确的量将根据不同受试者、取决于例如受试者的人种、年龄、和总体状况、副作用或紊乱的严重度、特定化合物的特性、施用模式及类似物而不同。期望的剂量可以被递送每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次。在某些实施方案中，期望的剂量可以使用多种施用方式(例如，两种、三种、四种、五种、六种、七种、八种、九种、十种、十一种、十二种、十三种、十四种或更多种施用方式)递送。

实施例

为了可以更充分地理解本文描述的本发明，列出以下实施例。这些实施例仅用于例证性的目的并且不应被理解为以任何方式限制本发明。

实施例1.仪器测量的一般方法

FT-拉曼光谱学。具有OPUS6.5软件的BrukerRFS100或具有OPUS7.0软件的Multi-RAM；Nd:YAG1064-nm激发，Ge检测器，3500-100cm^-1范围；典型的测量条件：50-300mW额定激光功率，64-128次扫描，2cm^-1分辨率。

XRPD。BrukerD8；反射几何结构，Bragg-Brentano；Cu-Kα辐射，40kV/40mA；可变发散狭缝；具有3°窗口的LynxEye检测器；0.02°2θ步长；37s阶跃时间。在测量期间旋转样品。样品制备：除了应用轻微压力获得平坦的表面，一般不用任何特定处理制备样品。硅单晶样品固定台，0.1mm深。

¹H-NMR。BrukerDPX300分光仪；300.13MHz的质子频率；30°激发脉冲；1s的再循环延迟；16次扫描的累积；氘代的DMSO作为溶剂；用于参考的溶剂峰；基于TMS标度报道的化学位移。

TG-FTIR。具有BrukerFT-IRSpectrometerVector22的NetzschThermo-MicrobalanceTG209；铝坩埚(有微孔)，N₂气氛，10K/min加热速率，25℃-250℃或25℃-350℃范围。

DSC。PerkinElmerDSC7；密闭的金坩埚，在N₂环境中填充的样品，10K/min加热速率，-50℃至250℃范围，在扫描之间时常骤冷(以-200Kmin^-1)至-50℃。

DVS。ProjektMesstechnikSorptionsPrüfsystemSPS11-100n或表面测量***DVS-1。样品被置于微量天平上的铝或铂固定台上并且被允许在两个预先定义的湿度程序中的一个开始之前，在50％r.h下平衡持续2h。

(1)在50％r.h.下持续2h；

(2)50％r.h.→0％r.h.(5％/h)；在0％r.h.下持续5h；

(3)0％r.h.→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.下持续5h；并且

(4)95％r.h.→50％r.h.(5％/h)；在50％r.h.下持续2h；

或

(1)在50％r.h.下持续2h；

(2)50％r.h.→95％r.h.(5％/h)；在95％r.h.下持续5h；

(3)95％r.h.→0％r.h.(5％/h)；在0％r.h.下持续5h；并且

(4)0％r.h.→50％r.h.(5％/h)；在50％r.h.下持续2h。

基于在85％r.h.下相对于初始重量的增重，如下分类吸湿性：易潮解(吸附充足的水以形成液体)、非常吸湿(≥15％的质量增加)、吸湿(<15％且≥2％的质量增加)、轻微吸湿(<2％且≥0.2％的质量增加)、或非吸湿(质量增加<0.2％)。

溶剂。对于所有实验，使用Fluka、Merck或ABCR分析级别的溶剂。

HPLC。使用表6中给出的HPLC方法。在0.2-0.05mg/mL的浓度范围内制备SP196-FD-P1化合物1的游离的药物和化合物1的L-苹果酸盐(SP196-MLA-P4)的标准溶液，用于构建校正曲线。

表6.HPLC方法。

实施例2.形式B的制备以及表征

将含有<0.5％杂质A(化合物2)的3.2kg的化合物1在回流下溶解于100L甲醇中，并且在72℃-75℃下添加140L的水。在完成添加水之后，允许获得的混合物非常缓慢地冷却以结晶出固体。通过过滤分离固体给出约90％收率的形式B。

微调此方法以在千克规模起作用。然而，杂质A保留在结晶的材料中。修改结晶程序以通过使用含有Na₂CO₃或NaHCO₃的水移除任何酸性杂质。在从MeOH和含有Na₂CO₃或NaHCO₃的水中结晶之后，杂质A(化合物2)水平从约0.8％下降至约0.1％。在一组实验中，将2.36kg的化合物1(含有0.85％杂质A)在回流下(60℃-65℃)溶解于59L甲醇中，并且在60℃-65℃下添加59L的水(含有11.8g的Na₂CO₃)。在完成添加水之后，允许混合物非常缓慢地冷却以结晶出固体。通过过滤分离固体给出约90％收率的形式B(含有0.1％杂质A)。FT-拉曼光谱(图2)示出窄的、强峰并且无荧光。

XRPD图形(图1)确证形式B的结晶度。

¹H-NMR光谱(图6)与给定的结构一致。

TG-FTIR热谱图(图5)示出在100℃和230℃之间约2.0wt％H₂O的损失以及在>250℃的分解。水很可能结合在结构中。半水合物的理论水含量是2.1wt％。因此，形式B可能是半水合物和/或非化学计量水合物。

DSC热谱图(图3)示出具有在低温侧上的若干肩部以及在约176.3℃的T_max的最大峰(约105.4J/g的ΔH)的吸热线，该最大峰很可能对应于熔化。在骤冷之后，在第二加热扫描中观察到具有约70.8℃(约0.48J/(g℃)的ΔC_p)的T_g的玻璃化转变温度。

在DVS测量(图4)期间，相对湿度首先从50％r.h.下降至0％r.h.，然后从0％r.h.升至95％r.h.，并且再次降回至50％r.h.。在使相对湿度从50％r.h.降至0％r.h.之后，样品示出约0.1wt％的质量损失。在提高相对湿度至95％r.h.之后，观察到约0.3wt％(相对于在0％r.h.时的质量)的逐渐质量增加。在使相对湿度从95％r.h.降回至50％r.h.之后，最终质量等于起始质量。在85％r.h.时0.1wt％的质量增加(相对于在50％r.h.时的起始质量)将样品分类为非吸湿。

形式B的样品在DVS测量之后的FT-拉曼光谱相比于测量之前的光谱是未改变的，这指示没有发生转化。

形式B的样品的显微图像示出，样品由非常小的颗粒状晶体组成(图7A和7B)。

实施例3.形式B的干燥

形式B的固体样品被干燥，以意图使其脱水。将样品在40℃下在真空下(<5毫巴(例如，约4毫巴))储存过夜或持续1天。

相比于干燥之前的样品的图形，干燥的样品的XRPD图形(图8)未改变。

干燥的样品的TG-FTIR热谱图(图9)示出从50℃至200℃约1.9wt％H₂O的损失以及在大于约200℃的温度下的分解。

因此，水似乎紧紧结合在稳定的结构中，没有脱水和溶剂损失发生。实施例4.稳定性研究

将形式B的样品在25℃且约60％r.h.下储存一段时间(例如，24个月)。样品中化合物1的浓度使用HPLC、XRPD和IR在不同时间点测定。结果在表7中示出。术语“一致”指的是大体上与开始储存时(时间点＝初始)的样品相同的XRPD图形和/或IR光谱。

表7.在约25℃且约60％r.h.下储存的形式B的稳定性。

时间点	通过HPLC测定的化合物1的浓度(无水基础)	XRPD	IR
				初始	99.5％w/w
3个月	99.4％w/w	一致	一致
				6个月	99.6％w/w	一致	一致
12个月	99.3％w/w	一致	一致
				18个月	99.4％w/w	一致	一致
24个月	99.2％w/w	一致	一致

表7中示出的结果指示，形式B在约25℃且约60％r.h.下在储存持续至少24个月之后是稳定的。

将形式B的另一个样品在40℃且约75％r.h.下储存一段时间(例如，6个月)。样品中化合物1的浓度使用HPLC、XRPD和IR在不同时间点测定。结果在表8中示出。术语“一致”指的是大体上与开始储存时(时间点＝初始)的样品相同的XRPD图形和/或IR光谱。

表8.在约40℃且约75％r.h.下储存的形式B的稳定性。

时间点	通过HPLC测定的化合物1的浓度(无水基础)	XRPD	IR
				初始	99.5％w/w
1个月	99.6％w/w

2个月	99.3％w/w
				3个月	99.3％w/w	一致	一致
6个月	99.4％w/w	一致	一致

表8中示出的结果指示，形式B在约40℃且约75％r.h.下在储存持续至少6个月之后是稳定的。

等同物和范围

在权利要求中，冠词，例如“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”可以意指一个或多于一个，除非由上下文相反地指示或另外从上下文是明显的。在一组的一个或更多个成员之间包括“或”的权利要求或描述被认为满足如果一个、多于一个或全部的组成员存在于、被用于或以其他方式相关于给定的产品或过程，除非由上下文相反地指示或另外从上下文是明显的。本发明包括其中组中的恰好一个成员存在于、被用于或以其他方式相关于给定的产品或过程的实施方案。本发明包括其中多于一个或全部的组成员存在于、被用于或以其他方式相关于给定的产品或过程的实施方案。

此外，本发明涵盖其中来自一个或更多个列出的权利要求的一种或更多种限制、要素、条款和描述性术语被引入到另一权利要求的全部变型、组合和排列。例如，从属于另一权利要求的任何权利要求可以被修改以包含在从属于相同基础权利要求的任何其他权利要求中发现的一种或更多种限制。在要素作为列表被提供时，例如以马库什组格式，要素中每个亚组也被公开，并且任何要素可以从组中被移除。应该理解，通常，在本发明或本发明的方面被提及包含特定的要素和/或特征时，本发明的某些实施方案或本发明的方面由这样的元素和/或特征组成、或基本上由这样的元素和/或特征组成。为了简单的目的，那些实施方案没有特定地在本文中逐字(inhaecverba)列出。还应该注意术语“包含(comprising)”和“包含(containing)”意图是开放的并且允许包含另外的元素或步骤。给出范围时，包含端点。此外，除非另外指示或另外从上下文和本领域普通技术人员的理解是明显的，否则在本发明的不同的实施方案中，表示为范围的值可以假定在陈述的范围内的任何特定的值或亚范围，至该范围的下限的单位的十分之一，除非上下文另外清楚地指示。

本申请参考多种授权专利、公布的专利申请、杂志论文、以及其他出版物，其全部通过引用被并入本文。如果任何并入的参考文献和本说明书之间有冲突，那么将以本说明书为准。此外，落入现有技术内的本发明的任何特定的实施方案可以明确地从权利要求中的任何一个或更多个被排除。因为这样的实施方案被认为是本领域普通技术人员已知的，所以即使排除没有在本文中明确地陈述，它们也可以被排除。本发明中的任何特定的实施方案可以从任何权利要求，以任何原因被排除，无论是否与现有技术的存在有关。

本领域的技术人员将意识到或能够仅仅使用常规的实验法断定本文中描述的具体实施方案的许多等同物。本文描述的本发明实施方案的范围不意图受限于以上描述，而是如所附的权利要求中陈述的。本领域普通技术人员将理解，本描述的各种改变和修改可以在不背离如在以下权利要求中界定的本发明的精神或范围下做出。

在本说明书中对任何之前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知的物质的引用不是并且不应当被视为对该之前的出版物(或来源于其的信息)或已知的物质形成本说明书涉及的所致力于的领域中的普通的一般的知识的一部分的承认或允许或任何形式的表明。

在整个本说明书和跟随的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括(comprise)”、以及变型例如“包括(comprises)”和“包括(comprising)”，将被理解为暗示包含所声明的整数或步骤或整数或步骤的组但不排除任何其他的整数或步骤或整数或步骤的组。

Claims

1.一种下式的化合物1的结晶形式B：

2.如权利要求1所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B从甲醇和水的混合物获得。

3.如权利要求1或权利要求2所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B是水合物。

4.如权利要求1至3中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B是半水合物。

5.如权利要求1至4中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B是非化学计量的水合物。

6.如权利要求1至5中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B大体上不含无定形化合物1。

7.如权利要求1至6中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B大体上不含杂质。

8.如权利要求1至7中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射(XRPD)图形相似的X射线粉末衍射(XRPD)图形表征。

9.如权利要求1至8中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的四个或更多个峰表征：

10.如权利要求1至9中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的六个或更多个峰表征：

11.如权利要求1至10中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的八个或更多个峰表征：

12.如权利要求1至11中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的十个或更多个峰表征：

13.如权利要求1至12中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的十三个峰表征：

14.如权利要求1至13中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的在其XRPD图形中的三十四个峰表征：

15.如权利要求1至14中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱表征。

16.如权利要求1至15中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱表征：

17.如权利要求1至16中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的特征峰的拉曼光谱表征：

18.如权利要求1至17中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图3中描绘的DSC热谱图相似的DSC热谱图表征。

19.如权利要求1至18中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有具有约176℃的峰值温度(T_max)的吸热线的DSC热谱图表征。

20.如权利要求1至19中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有约105J/g的ΔH的DSC热谱图表征。

21.如权利要求1至20中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过在骤冷之后约71℃的玻璃化转变温度(T_g)表征。

22.如权利要求1至21中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过在骤冷之后约0.48J/(g℃)的ΔC_p表征。

23.如权利要求1至22中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图4中描绘的DVS等温线相似的DVS等温线表征。

24.如权利要求1至23中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图5中描绘的TG-FTIR热谱图相似的TG-FTIR热谱图表征。

25.如权利要求1至24中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图10中描绘的IR光谱相似的IR光谱表征。

26.如权利要求1至25中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过具有选自以下表中的那些的特征峰的IR光谱表征：

27.如权利要求1至26中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B通过大体上与图1中描绘的X射线粉末衍射(XRPD)图形相似的X射线粉末衍射(XRPD)图形；以及大体上与图2中描绘的拉曼光谱相似的拉曼光谱表征。

28.如权利要求1至27中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B具有约155℃-168℃的观察到的熔点。

29.如权利要求1至28中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B特征为，在约25℃且约60％相对湿度下储存持续至少24个月之后具有大体上相同的XRPD图形。

30.如权利要求1至29中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B特征为，在约25℃且约60％相对湿度下储存持续至少24个月之后具有大体上相同的IR光谱。

31.如权利要求1至30中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B特征为，在约40℃且约75％相对湿度下储存持续至少6个月之后具有大体上相同的XRPD图形。

32.如权利要求1至31中任一项所述的结晶形式B，其中所述结晶形式B特征为，在约40℃且约75％相对湿度下储存持续至少6个月之后具有大体上相同的IR光谱。

33.一种药物组合物，包含权利要求1至32中任一项的结晶形式B、以及任选地药学上可接受的赋形剂。

34.如权利要求33所述的药物组合物，其中所述结晶形式B是以治疗有效量。

35.一种治疗需要其的受试者中的疾病的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用治疗有效量的权利要求1至32中任一项的结晶形式B、或权利要求33至34中任一项的药物组合物。

36.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是中枢神经***的疾病。

37.如权利要求36所述的方法，其中所述中枢神经***的疾病是情绪紊乱。

38.如权利要求35所述的方法，其中所述情绪紊乱是抑郁症。

39.如权利要求38所述的方法，其中所述抑郁症是重度抑郁紊乱(MDD)、双相性紊乱(BD)、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、重型精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、心境恶劣、非特异性抑郁紊乱(DD-NOS)、或物质诱发的情绪紊乱。

40.如权利要求36所述的方法，其中所述中枢神经***的疾病是焦虑性紊乱。

41.如权利要求40所述的方法，其中所述焦虑性紊乱是惊恐性障碍、强迫性神经失调(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑症(GAD)、物质诱发的焦虑性紊乱、急性应激障碍(ASD)、肠易激综合征、或纤维肌痛。

42.如权利要求40所述的方法，其中所述焦虑性紊乱是恐惧症。

43.如权利要求42所述的方法，其中所述恐惧症是社交恐惧症、广场恐惧症、或动物恐惧症。

44.如权利要求36所述的方法，其中所述中枢神经***的疾病是神经退行性疾病。

45.如权利要求44所述的方法，其中所述神经退行性疾病是AIDS痴呆复合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、牛绵状脑病、脑干和小脑萎缩、卡纳万病、皮质基底核退化症、克雅病、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、弗里德利希共济失调、家族性痉挛瘫痪、额颞叶退化症、亨廷顿病、婴幼儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、单肢肌萎缩、多发性硬化症、多***萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克病、具有脑铁累积的神经退化、斜视眼阵挛、肌阵挛、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性脱髓鞘硬化症、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、或刺猬摇摆综合征。

46.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是脑卒中、脑出血、或大脑局部缺血。

47.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是生理节律的紊乱。

48.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是疼痛或伤害感受。

49.如权利要求35所述的方法，其中所述疾病是对神经突增生应答的疾病。

50.如权利要求35所述的方法，其中所述受试者是人类。

51.一种制备权利要求1至32中任一项的形式B的方法，所述方法包括将化合物1在甲醇中的溶液与碱的水溶液混合以提供混合物。

52.如权利要求51所述的方法，还包括降低所述混合物的温度以提供固体。

53.如权利要求52所述的方法，还包括从所述混合物分离所述固体。

54.如权利要求51至53中任一项所述的方法，其中所述碱选自Na₂CO₃或NaHCO₃。

55.如权利要求54所述的方法，其中所述碱是Na₂CO₃。

56.如权利要求51至55中任一项所述的方法，其中形式B以大于99％的纯度被制备。

57.治疗有效量的权利要求1至32中任一项的结晶形式B、或权利要求33至34中任一项的药物组合物在制造用于治疗需要其的受试者中的疾病的药剂中的用途。

58.如权利要求57所述的用途，其中所述疾病是中枢神经***的疾病。

59.如权利要求58所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是情绪紊乱。

60.如权利要求59所述的用途，其中所述情绪紊乱是抑郁症。

61.如权利要求60所述的用途，其中所述抑郁症是重度抑郁紊乱(MDD)、双相性紊乱(BD)、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、重型精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、心境恶劣、非特异性抑郁紊乱(DD-NOS)、或物质诱发的情绪紊乱。

62.如权利要求58所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是焦虑性紊乱。

63.如权利要求62所述的用途，其中所述焦虑性紊乱是惊恐性障碍、强迫性神经失调(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑症(GAD)、物质诱发的焦虑性紊乱、急性应激障碍(ASD)、肠易激综合征、或纤维肌痛。

64.如权利要求62所述的用途，其中所述焦虑性紊乱是恐惧症。

65.如权利要求64所述的用途，其中所述恐惧症是社交恐惧症、广场恐惧症、或动物恐惧症。

66.如权利要求58所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是神经退行性疾病。

67.如权利要求66所述的用途，其中所述神经退行性疾病是AIDS痴呆复合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、牛绵状脑病、脑干和小脑萎缩、卡纳万病、皮质基底核退化症、克雅病、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、弗里德利希共济失调、家族性痉挛瘫痪、额颞叶退化症、亨廷顿病、婴幼儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、单肢肌萎缩、多发性硬化症、多***萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克病、具有脑铁累积的神经退化、斜视眼阵挛、肌阵挛、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性脱髓鞘硬化症、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、或刺猬摇摆综合征。

68.如权利要求57所述的用途，其中所述疾病是脑卒中、脑出血、或大脑局部缺血。

69.如权利要求57所述的用途，其中所述疾病是生理节律的紊乱。

70.如权利要求57所述的用途，其中所述疾病是疼痛或伤害感受。

71.如权利要求57所述的用途，其中所述疾病是对神经突增生应答的疾病。

72.如权利要求57所述的用途，其中所述受试者是人类。

73.治疗有效量的权利要求1至32中任一项的结晶形式B、或权利要求33至34中任一项的药物组合物用于治疗需要其的受试者中的疾病的用途。

74.如权利要求73所述的用途，其中所述疾病是中枢神经***的疾病。

75.如权利要求74所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是情绪紊乱。

76.如权利要求75所述的用途，其中所述情绪紊乱是抑郁症。

77.如权利要求76所述的用途，其中所述抑郁症是重度抑郁紊乱(MDD)、双相性紊乱(BD)、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、重型精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感紊乱、心境恶劣、非特异性抑郁紊乱(DD-NOS)、或物质诱发的情绪紊乱。

78.如权利要求74所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是焦虑性紊乱。

79.如权利要求78所述的用途，其中所述焦虑性紊乱是惊恐性障碍、强迫性神经失调(OCD)、创伤后应激障碍(PTSD)、广泛性焦虑症(GAD)、物质诱发的焦虑性紊乱、急性应激障碍(ASD)、肠易激综合征、或纤维肌痛。

80.如权利要求78所述的用途，其中所述焦虑性紊乱是恐惧症。

81.如权利要求80所述的用途，其中所述恐惧症是社交恐惧症、广场恐惧症、或动物恐惧症。

82.如权利要求78所述的用途，其中所述中枢神经***的疾病是神经退行性疾病。

83.如权利要求82所述的用途，其中所述神经退行性疾病是AIDS痴呆复合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、阿尔茨海默病、肌萎缩侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、牛绵状脑病、脑干和小脑萎缩、卡纳万病、皮质基底核退化症、克雅病、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、弗里德利希共济失调、家族性痉挛瘫痪、额颞叶退化症、亨廷顿病、婴幼儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、单肢肌萎缩、多发性硬化症、多***萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克病、具有脑铁累积的神经退化、斜视眼阵挛、肌阵挛、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性脱髓鞘硬化症、夏伊-德雷格综合征、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、或刺猬摇摆综合征。

84.如权利要求73所述的用途，其中所述疾病是脑卒中、脑出血、或大脑局部缺血。

85.如权利要求73所述的用途，其中所述疾病是生理节律的紊乱。

86.如权利要求73所述的用途，其中所述疾病是疼痛或伤害感受。

87.如权利要求73所述的用途，其中所述疾病是对神经突增生应答的疾病。

88.如权利要求73所述的用途，其中所述受试者是人类。