EA040559B1

EA040559B1 - Диазабициклические замещенные имидазопиримидины и их применение

Info

Publication number: EA040559B1
Application number: EA202090043
Authority: EA
Inventors: Мартина Дельбек; Михаель Хан; Томас Мюллер; Клеменс ЛЮСТИГ; Карл Коллинс; Нильс Линднер; Жанин Николай; Моритц Бэк-Броихситтер; Удо АЛЬБУС; Дорис Геринг; Бьорн Розенштайн
Original assignee: Байер Акциенгезельшафт; Байер Фарма Акциенгезельшафт
Priority date: 2017-06-14
Filing date: 2018-06-07
Publication date: 2022-06-23

Description

Настоящее изобретение касается новых, диазабициклических замещенных производных имидазо[1,2-а]пиримидина, способа их получения, их применения для лечения и/или профилактики заболеваний, а также их применения для производства лекарственных средств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, включая нарушения дыхания, связанные со сном, такие как синдром обструктивного апноэ сна, синдром центрального апноэ сна и храп.

Калиевые каналы являются самыми распространенными мембранными белками, которые участвуют в большом количестве различных физиологических процессов. К ним также относится регулирование мембранного потенциала и электрической возбудимости нейронов и мышечных клеток. Калиевые каналы разделены на три большие группы, которые различают по количеству трансмембранных доменов (2, 4 или 6). Группа калиевых каналов, в которой два порообразующих домена четырех трансмембранных доменов фланкированы, называется K2Р-каналы. Функционально K2Р-каналы хорошо передают K+фоновые потоки независимо от времени и напряжения и сильно способствуют сохранению потенциала покоя мембраны. Семейство K2Р-каналов включает 15 членов, которые подразделяют на шесть подсемейств, основанных на подобии последовательностей, структур и функций: TWIK, TREK, TASK, TALK, THIK и TRESK.

Особый интерес представляют TASK-1 (KCNK3 или К2Р3.1) и TASK-3 (KCNK9 или К2Р9.1) TASK (TWIK-related acid-sensitive K⁺ channel)-подсемейства. Эти каналы функционально отличаются тем, что через них при сохранении независимой от напряжения кинетики проходят так называемые остаточные или фоновые потоки, причем они реагируют на большое количество физиологических и патологических воздействий увеличением или снижением активности. Характерной для TASK-сигналов является чувствительная реакция на изменение внеклеточного рН-значения: Каналы ингибируются при кислотном рН-значении и активируются при щелочном рН-значении.

TASK-1 преимущественно экспримируется в центральной нервной системе и в сердечнососудистой системе. Существенная экспрессия TASK-1 может быть обнаружена в мозге, в спинномозговых ганглиях, в двигательных нейронах Nervus hypoglossus и Nervus trigeminus, в сердце, Glomus caroticum, легочной артерии, аорте, легких, поджелудочной железе, плаценте, матке, почках, надпочечниках, тонком кишечнике и желудке, а также на Т-лимфоцитах. TASK-3 в основном экспримируется в центральной нервной системе. Существенная экспрессия TASK-3 может быть обнаружена в мозге, в двигательных нейронах Nervus hypoglossus и Nervus trigeminus и в нейроэпителиальных клетках Glomus caroticum и легких, а также на Т-лимфоцитах. Незначительную экспрессию можно найти в сердце, желудке, ткани яичек и надпочечниках.

TASK-1- и TASK-3-каналы играют роль в регуляции дыхания. Оба канала экспримируются в респираторных нейронах дыхательного центра в стволе мозга, в том числе в нейронах, которые генерируют дыхательных ритм (центральную респираторную группу с комплексом пре-Бётцингера), и в норадреналовых Locus caeruleus, а также в серотонинергических нейронах ядра шва. Благодаря рН-независимости TASK-каналы берут на себя функцию сенсора, который переводит внутриклеточное изменение значения рН в соответствующие клеточные сигналы [Bayliss et al., Pflugers Arch. 467, 917-929 (2015)]. Также в Glomus caroticum, периферическом хеморецепторе, который определяет рН, содержание O₂ и CO₂ крови и передает сигналы в дыхательный центр в стволе мозга для регуляции дыхания, экспримируются TASK1 и TASK-3. Было показано, что TASK-1 нокаутированные мыши обнаруживают уменьшенную вентиляторную реакцию (увеличение частоты дыхания и объема вдоха) на гипоксию и нормоксичную гиперкапнию [Trapp et al., J. Neurosci. 28, 8844-8850 (2008)]. Далее TASK-1- и TASK-3-каналы были обнаружены в двигательных нейронах Nervus hypoglossus, в XII-ом черепно-мозговом нерве, который обладает важной функцией для сохранения открытия верхних дыхательных путей [Berg et al., J. 24, 6693-6702 (2004)].

На модели апноэ сна у наркотизированных свиней проводили интраназальное введение блокатора калиевого канала, который в наномолярной области блокирует канал TASK-1, для препятствования сжимания глоточной мускулатуры дыхательного пути и для сенсибилизации отрицательного рефлекса давления верхних дыхательных путей. Предполагалось, что интраназальное введение блокатора калиевого канала деполяризует механорецепторы в верхних дыхательных путях и с помощью активации отрицательного рефлекса давления приведет к усиленной активности мускулатуры верхних дыхательных путей, благодаря чему наступит стабилизация верхних дыхательных путей и не произойдет коллапс. Благодаря этой стабилизации верхних дыхательных путей блокада канала TASK может иметь огромное значение для обструктивного апноэ сна и также для храпа [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013); Kiper et al., Pflugers Arch. 467, 1081-1090 (2015)].

Обструктивное апноэ сна (ОАС) - это нарушение дыхание, связанное со сном, которое отличается повторяющимися эпизодами закупорки верхних дыхательных путей. Во время вдоха проходимость верхних дыхательных путей обеспечивается взаимодействием двух противодействующих сил. Эффекты расширения мускулатуры верхних дыхательных путей противодействуют негативному интралюминарному давлению, сужающему просвет сосуда. Активное сокращение диафрагмы и других дыхательных мышц формирует пониженное давление в дыхательных путях и таким образом является движущей силой дыхания. Стабильность верхних дыхательных путей в значительной степени определяется координацией

- 1 040559 и сокращающими свойствами дилатирующихся мышц верхних дыхательных путей.

Musculus genioglossus играет решающую роль в патогенезе обструктивного апноэ сна. Активность Musculus genioglossus возрастает при понижении давления в глотке как дилатирующего компенсаторного механизма. Иннервируясь от Nervus hypoglossus она двигает язык вперед и вниз и таким образом расширяет глоточные дыхательные пути [Verse et al., Somnologie 3, 14-20 (1999)]. Напряжение дилатирующихся мышц верхних дыхательных путей также модулируется механорецепторами/рецепторами, реагирующими на растяжение, в носоглоточной полости [Bouillette et al.,J. Appl. Physiol. Respir. Environ. Exerc. Physiol. 46, 772-779 (1979)]. Во время местной анастезии верхних дыхательных путей у пациентов с тяжелым апноэ сна можно наблюдать дополнительное уменьшение активности Musculus genioglossus во время сна [Berry et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 156, 127-132 (1997)]. Пациенты с обструктивным апноэ сна имеют высокий риск смертности и заболеваемости вследствие заболеваний сердечно-сосудистой системы, как, например, повышенное кровяное давление, инфаркт миокарда и апоплексический удар [Vrints et al., Acta Clin. Belg. 68, 169-178 (2013)].

При центральном апноэ сна вследствие нарушения функций головного мозга или нарушения регуляции дыхательных путей наступает эпизодическая задержка дыхательных импульсов. Центрально обусловленные нарушения дыхания приводят к механическим остановкам дыхания, т.е. во время этих эпизодов не происходит активности дыхания, все дыхательные мышцы, включая диафрагму, временно останавливаются. При центральном апноэ сна не происходит закупорки верхних дыхательных путей.

Во время первичного храпа также не наступает закупорка верхних дыхательных путей. Однако при сужении дыхательных путей увеличивается скорость потока вдыхаемого и выдыхаемого воздуха. Вместе с расслабленной мускулатурой это вызывает трепетание мягких тканей полости рта и глотки в потоке воздуха. И это легкое вибрирование создает храп.

Обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ) вызван повторяющейся частичной закупоркой верхних дыхательных путей во сне. Это приводит к повышению сопротивления дыхательных путей и таким образом к усилению дыхательной работы с существенными интраторакальными колебаниями давления. При этом негативное интраторакальное развитие давления во время вдоха может достигнуть таких же значений, как при полной обструкции дыхательных путей при обструктивном апноэ сна. Патофизиологические воздействия на сердце, циркуляцию крови и качество сна соответствуют воздействиям при обструктивном апноэ сна. Во время вдоха происходит патогенез, как при обструктивном апноэ сна при нарушенном механизме рефлекса мышц, дилатирующих глотку во сне. Обструктивный храп часто является начальной стадией для обструктивного апноэ сна [Hollandt et al., HNO 48, 628-634 (2000)].

Каналы TASK также играют роль в гибели клеток нейронов. На экспериментальной модели аутоимунного энцефаломиелита, индуцированного миелин-олигодендроглиоцитарным гликопротеином (MOG), на экспериментальной модели для рассеянного склероза, TASK-1 нокаутированные мыши обнаружили пониженную нейронную дегенерацию. Блокирование каналов TASK оказывает нейропротективное действие благодаря предотвращению нейронного апоптоза и поэтому может представлять интерес для лечения нейродегенеративных заболеваний [Bittner et al., Brain 132, 2501-2516 (2009)].

Далее описано, что Т-лимфоциты экспримируют каналы TASK-1 и TASK-3 и блокирование этих каналов приводит к уменьшению выработки цитокина и пролиферации после стимуляции Т-лимфоцитов. Селективное блокирование каналов TASK на Т-цимфоцитах улучшило течение болезни на экспериментальной модели рассеянного склероза. Поэтому блокада каналов TASK также имеет значение для лечения аутоимунных заболеваний [Meuth et al., J. Biol. Chem. 283, 14559-14579 (2008)].

TASK-1 и TASK-3 также экспримируются в сердце [Rinne et al., J. Mol. Cell. Cardiol. 81, 71-80 (2015)]. Так как TASK-1, в частности, сильно экспримируется в проводящей системе сердца и в предсердии, то этот канал мог бы оказывать влияние на нарушение проведения импульса или суправентрикулярную аритмию. В сердце TASK-1 способствует фоновому потоку, который со своей стороны способствует сохранению потенциала покоя, продолжительности потенциала действия и реполяризации [Kim et al.,Am. J. Physiol. 277, H1669-1678 (1999)]. Было показано на клетках сердечной мышцы человека, что блокада ионного потока TASK-1 приводит к расширению потенциала действия [Limberg et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 613-624 (2011)]. Также у TASK-1 нокаутированных мышей обнаружили увеличение периода QT [Decher et al., Cell. Physiol. Biochem. 28, 77-86 (2011)]. Таким образом блокирование TASKканалов могло бы иметь большое значение для лечения нарушений сердечного ритма, в частности, мерцания предсердий.

TASK-каналы также играют роль в определенных сосудах при регуляции сосудистого тонуса. Важная экспрессия TASK-1 может происходить и в гладкой мускулатуре легочной и брыжеечной артерий. Исследования гладкой мускулатуры легочных артерий человека показали, что TASK-1 играет роль при регуляции легочного тонуса сосудов. TASK-1 может участвовать в гипоксической и азидоиндуцированной легочной вазоконстрикции [Tang et al., Am. J. Respir. Cell. Mol. Biol. 41, 476-483 (2009)].

В клетках гломерул коры надпочечников TASK-1 способствует проводимости калия [Czirjak et al., Mol. Endocrinol. 14, 863-874 (2000)].

Каналы TASK возможно также имеют важное значение для апоптоза и онкогенеза. При биопсии

- 2 040559 клеток рака груди, толстой кишки и легких, а также в метастазирующих клетках рака простаты и в клетках меланомы было обнаружено, что TASK-3 обладает сильной надэкспрессией [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003); Kim et al., APMIS 112, 588-594 (2004); Pocsai et al., Cell. Mol. Life Sci. 63, 2364-2376 (2006)]. Точечная мутация на канале TASK-З, которая выключает действие канала, одновременно обладает противоопухолевым действием (препятствует пролиферации, опухолевому росту, сопротивляемости апоптозу) [Mu et al, Cancer Cell 3, 297-302 (2003)]. Надэкспрессия TASK-3 и TASK-1 в клеточной линии фибропластов крыс (С8-клетки) препятствует внутриклеточному протеканию апоптоза [Liu et al., Brain Res. 1031, 164-173 (2005)]. Поэтому блокада TASK-каналов также имеет значение для лечения различных раковых заболеваний.

Таким образом задача данного изобретения лежит в получении новых веществ, которые действуют как потенциальные и селективные блокаторы TASK-1- и TASK-3-каналов и подходят в частности, для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, включая нарушения дыхания, связанные со сном, такие как обструктивные и центральные апноэ сна и храп, а также других заболеваний.

В US 2002/0022624-A1 описаны различные производные азаиндола, среди них также имидазо[1,2а]пиридины, в качестве антагонистов вещества Р для лечения заболеваний центральной нервной системы. Из WO 02/02557-A2 и WO 2009/143156-А2 известны производные 2-фенилимидазо[1,2-а]пиридина, которые подходят в качестве модуляторов рецепторов GABAa также для лечения заболеваний ЦНС. В WO 2011/113606-A1 и WO 2012/143796-А2 описывают бицикличные производные имидазола, которые подходят для лечения бактериальных инфекций или воспалительных заболеваний. Из ЕР 2671582-А1 известны другие бицикличные производные имидазола и их терапевтические возможности применения в качестве ингибиторов калиевых каналов Т-типа. В WO 2012/130322-А1 описывают производные 2,6диарил-3-(пиперазинометил)имидазо[1,2-а]пиридина, которые благодаря их HIF-1 ингибирующей активности, в частности, подходят для лечения воспалительных и гиперпрофилеративных заболеваний. В WO 2014/187922-A1 раскрыты различные производные 2-фенил-3-(пиперазинометил)имидазо[1,2-а]пиридинимидазо[1,2-а]пиразина в качестве ингибиторов транспортеров глюкозы (GLUT), которые можно применять для лечения воспалительных, профилеративных, метаболических, неврологических и/или аутоимунных заболеваний. Также в WO 2015/144605-A1 и WO 2017/050732-А1 описаны ацилированные бициклические соединения амина, подходят в качестве ингибиторов аутотаксина и продуктов лизофосфатидной кислоты для лечения различных заболеваний. В WO 2016/084866-A1, WO 2016/085783-A1 и WO 2016/088813-А1 обнаруживают ацилированные диазабициклические соединения, которые можно применять благодаря их антагоническому действию на рецепторы орексина для лечения нейродегенеративных, неврологических и психиатрических заболеваний, ментальных расстройств, пищевых расстройств и расстройств сна, в частности бессонницы.

Далее соединение этил-4-[(2-фенилимидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил)метил]пиперазин-1-карбоксилата [регистрационный № CAS 1783141-19-4] Chemical Abstracts индексируют как вещество Chemical Library без ссылок на определенную литературу; медицинско-терапевтическое применение для этого соединения до сих пор не описано.

Предметом данного изобретения являются соединения общей формулы (I), в которой

кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы где * обозначает связь с соседней CHR²-группой, и ** обозначает связь с карбонильной группой,

А означает СН,

R¹ означает галоген, (С1-С₄)алкил, циклопропил или циклобутил,

R² означает водород или метил и

R³ означает (С₄-С₆)циклоалкил или

R³ означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)

- 3 040559

(1) где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой и R⁴ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁵ означает водород, фтор, хлор, бром, (C₁-С₃)алкил или (C₁-С₃)алкокси,

R⁶ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁷ означает водород, (C₁-С₃)алкокси, моно-(C₁-С₃)алкиламино, ди-(C₁-С₃)алкиламино или (C_rС₃)алкилсульфанил, причем (C₁-С₃)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, (C₁-С₃)алкил, циклопропил или (C₁-С₃)алкокси, причем (C₁-С₃)алкил и (C₁-С₃)алкокси соответственно могут быть замещены до трех раз фтором и

Y означает О или S или R³ означает группу -OR¹⁰ или -NRⁿR¹², где

R¹⁰ означает (С1-С₆)алкил, (С₄-С₆)циклоалкил или [(С₃-С₆)циклоалкил]метил,

R¹¹ означает водород или (C₁-С₃)алкил,

R¹² означает (C₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил или бензил и причем фенил, а также фенильная группа в бензиле может быть замещена до трех раз, одинаково или различно, остатком, выбранным из ряда фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, метокси, этокси, или

R¹¹ и R¹² связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, а также их соли.

Соединениями согласно изобретению являются соединения формулы (I) и их соли, содержащие формулу (I) соединения следующих названных формул (I-A), (I-B), (I-C), (I-D) и (I-Е) и их соли, а также содержащие формулу (I) названные в последующем как примеры выполнения соединения и их соли, если названные в последующем содержащие формулу (I) соединения уже не означают соли.

В качестве солей в рамках настоящего изобретения предпочтительными являются физиологически не вызывающие сомнений соли соединений согласно изобретению. Также соли, которые сами не подходят для фармацевтического применения, однако их можно использовать, например, для изолирования, очистки или хранения соединений согласно изобретению.

Физиологически не вызывающие сомнений соли согласно изобретению содержат присоединенные соли минеральных кислот, карбоновых и сульфоновых кислот, например, соли хлористоводородной, бромистоводородной, серной, фосфорной кислоты, метансульфокислоты, этансульфокислоты, толуолсульфокислоты, бензолсульфокислоты, нафталиндисульфокислоты, муравьиной, уксусной, трифторуксусной, пропионовой, янтарной, фумаровой, малеиновой, молочной, винной, яблочной, лимонной, гликоновой, бензойной и эмбоновой кислоты.

Сольватами обозначают такие формы соединений согласно изобретению, которые в твердом или жидком состоянии с молекулами растворителя образуют комплекс. Гидраты являются особой формой сольватов, в которой осуществляется согласование с водой.

Соединения согласно изобретению в зависимости от их структуры могут существовать в различных стереоизомерных формах, т.е. в виде конфигурационных изомеров или, при необходимости, также в виде конформационных изомеров (энантиомеры и/или диастереоизомеры, включая атропические изомеры). Поэтому данное изобретение включает энантиомеры и диастереоизомеры и их смеси. Из подобных смесей энантиомеров и/ или диастереоизомеров выделяют стереоизомерно единые составные части известным способом; предпочтительно здесь используют хроматографические способы, в частности, высокоэффективную жидкостную хроматографию ахиральной или хиральной разделительной фазы. В случае применения хиральных аминов в качестве промежуточного или конечного продукта также альтернативно можно проводить разделение через диастереометрическую соль с помощью энантиомерно чистых карбоновых кислот.

Поскольку соединения согласно изобретению, могут встречаться в таутомерных формах, то данное изобретение включает все таутомерные формы.

Данное изобретение также включает все подходящие изотопные варианты соединений согласно изобретению. Под изотопным вариантом соединения согласно изобретению здесь понимают соединение, в котором, по меньшей мере, один атом внутри соединения согласно изобретению меняют на другой атом с одинаковым порядковым номером, однако с другой атомной массой с обычной или встречающей

- 4 040559 ся преобладающей в природе атомной массой. Примерами изотопов, которые можно включать в соединение согласно изобретению, являются изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора, хлора, брома и йода, такие как ²Н (дейтерий), ³Н (тритий), ¹³С, ¹⁴С, ¹⁵N, ¹⁷О, ¹⁸O, ³²Р, ³³Р, ³³S, ³⁴S, ³⁵S, ³⁶S, ¹⁸F, ³⁶Cl, ⁸²Br, ¹²³I, ¹²⁴I, ¹²⁹I и ¹³¹I. Определенные изотопные варианты соединения согласно изобретению, как, в частности, те, в которых присоединяют один или несколько радиоактивных изотопов, могут приносить пользу, например, для исследования механизма действия или распределения биологически активного вещества в организме; по причине сравнительно легкого получения и обнаружения для этого подходят соединения, отмеченные ³Н- или ¹⁴С-изотопами. Исходя из этого, введение изотопов, как, например, дейтерия, может привести к определенным терапевтическим преимуществам вследствие большей метаболической стабильности соединения, как, например, к увеличению периода полураспада в организме или к сокращению необходимой действующей дозы; поэтому такие модификации соединений согласно изобретению, при необходимости, также могут представлять предпочтительную форму выполнения данного изобретения. Изотопные варианты соединений согласно изобретению также можно получать обычными, известными специалисту способами, так, например, ниже описанными методами и далее продемонстрированными в описанных примерах выполнения способами, в то время как при этом используют соответствующие изотопные модификации реактивов и/или исходных соединений.

Кроме того, данное изобретение также включает пролекарства соединений согласно изобретению. Понятие пролекарства при этом обозначает соединения, которые сами могут быть биологически активными или неактивными, однако во время своего время воздействия в организме, например, метаболическим или гидролитическим способом превращается в соединения согласно изобретению.

В рамках настоящего изобретения заместители и остатки, если не указано иное, имеют следующее значение:

(С1-С6)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-6 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил, трет-бутил, н-пентил, 2-пентил, 3-пентил, неопентил, н-гексил, 2-гексил и 3-гексил.

(С₁-С₄)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-4 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, изобутил, втор-бутил и трет-бутил.

(С₁-С₃)алкил означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода. В качестве примера указаны: метил, этил, н-пропил и изопропил.

(С1-С3)алкокси означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкокси остаток с 1-3 атомами углерода. В качестве примера указаны метокси, этокси, н-пропокси и изопропокси.

Моно-(С1-С₃)алкииламино означает в рамках настоящего изобретения аминогруппу с прямолинейным или разветвленным алкильным заместителем, который содержит 1-3 атома углерода. В качестве примера указаны метииламино, этииламино, н-пропиламино и изопропиламино.

Ди-(С1-С₃)алкииламино означает в рамках настоящего изобретения аминогруппу с двумя одинаковыми или различными прямолинейными или разветвленными алкильными заместителями, которые содержат соответственно 1-3 атома углерода. В качестве примера указаны N,N-диметиламино, N,Nдиэтиламино, N-этил-N-метиламино, N-метил-N-н-пропиламино, N-изопропил-N-метиламино, Ν,Ν-ди-нпропиламино, N-изопропил-N-н-пропиламино и Ν,Ν-диизопропиламино.

(С1-С₃)алкилсульфанил [также называемый (С1-С₃)алкилтио] означает в рамках настоящего изобретения прямолинейный или разветвленный алкильный остаток с 1-3 атомами углерода, который связан с остальной частью молекулы через атом S. В качестве примера указаны метилсульфанил, этилсульфанил, н-пропилсульфанил и изопропилсульфанил.

(С3-С6)циклоалкил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 3-6 кольцыми атомами углерода. В качестве примера указаны циклопропил, циклобутил, циклопентил и циклогексил.

(С₄-С₆)циклоалкил означает в рамках настоящего изобретения моноциклическую, насыщенную циклоалкильную группу с 4-6 атомами углерода. В качестве примера указаны циклобутил, циклопентил и циклогексил.

Галоген в рамках изобретения включает фтор, хлор, бром и йод. Предпочтительными являются фтор, хлор или бром.

В рамках настоящего изобретения для всех остатков, которые встречаются несколько раз, их значения являются независимыми друг от друга. Если остатки в соединениях согласно изобретению являются замещенными, то эти остатки, если не указано иное, могут быть замещены одно- или многократно. Предпочтительным является замещение одним или двумя одинаковыми или различными заместителями. Особенно предпочтительным является замещение одним заместителем.

Предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы

- 5 040559 где * обозначает связь с соседней CHR²-группой, и ** обозначает связь с карбонильной группой,

А означает СН,

R¹ означает фтор, хлор, бром, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или циклобутил,

R² означает водород и

R³ означает циклобутил, циклопентил или циклогексил или

R³ означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную груп пу формулы (d), (e) или (f)

где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой,

R⁴ означает водород, фтор или хлор,

R⁵ означает фтор, хлор, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или трифторметокси,

R⁷ означает (С1-С₃)алкокси, или (С1-С₃)алкилсульфанил, причем (С1-С₃)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, хлор, бром, (С1-С₃)-алкил или циклопропил, причем (С1-С₃)алкил может быть до трех раз замещен фто ром, и

Y означает О или S, а также их соли.

Особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы

где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы \ X А или \ \ \ ** ** где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы * ν^ζ где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой

А означает СН, а также их соли.

R¹ означает хлор, бром, изопропил или циклопропил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R² означает водород, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I), в которой R³ означает циклопентил или циклогексил, а также их соли.

Еще одна особая форма осуществления настоящего изобретения касается соединений формулы (I),

- 6 040559 в которой R³ означает фенильную группу формулы (а)

R⁴ означает водород, фтор или хлор и

R⁵ означает фтор, хлор, (С₁-С₃)алкил или C₁-С₃)алкокси, а также их соли.

R³ означает пиридильную группу формулы (b)

R⁶ означает водород, фтор, хлор, бром или метил и

R⁷ означает (С1-С₃)алкокси или (С1-С₃)алкилсульфанил, причем (С1-С₃)алкокси может быть до трех раз замещен фтором, а также их соли.

R³ означает азольную группу формулы (d), (e) или (f)

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, хлор, бром, (С1-С₃)алкил или циклопропил, причем (С1-С₃)алкил может быть до трех раз замещен фтором, и

Y означает О или S, а также их соли.

Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы

или

** ** где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой,

А означает СН,

R¹ означает хлор, бром, изопропил или циклопропил,

R² означает водород и

R³ означает циклопентил или циклогексил или

R⁴ означает водород, фтор или хлор,

R⁵ означает фтор, хлор, метил, изопропил, метокси или этокси,

R⁷ означает метокси, дифторметокси, трифторметокси, изопропокси или метилсульфанил,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, метил, трифторметил, этил, изопропил или циклопропил и

Y означает О или S, а также их соли.

Указанные в данных или предпочтительных комбинациях остатков в отдельности определения ос- 7 040559 татков применяют независимо от названных комбинаций остатков, также произвольным образом с помощью определений остатков других комбинаций. Особенно предпочтительными являются комбинации двух или нескольких вышеназванных предпочтительных областей.

Особенно предпочтительными в рамках настоящего изобретения являются соединения формулы (I), представляющие собой (5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(3фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) формулы

(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы

(3-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы

Другим предметом изобретения является способ получения соединений согласно изобретению формулы (I), в которой остаток R² означает водород, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения, в присутствии пригодного восстановителя либо [А] с соединением формулы (III)

в которой R³ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, превращают в соединение формулы (I-A)

в которой A, R¹, R³ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения или [В] с защищенным диазагетеробициклом формулы (IV)

в которой кольцо Q имеет вышеуказанное значение, и PG означает защитную аминогруппу, как, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9H-фторен-9-илметокси)карбонил, сначала превращают в соединение формулы (V)

- 8 040559 в которой A, PG, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем защитную группу PG отделяют, и полученное соединение формулы (VI)

в которой A, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем в зависимости от конкретного значения остатка R³ [В-1] с карбоновой кислотой формулы (VII) в которой о рЗАх^^ч _

R ОН _(νπ)

R^3A означает (С₄-С6)циклоалкил или означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f), как описано выше, при активации функции карбоновой кислоты в (VII) или с соответствующим хлорангидридом кислоты формулы (VIII) о рЗАх*^ ^{R С1} (VIII), в которой R^3A имеет вышеуказанное значение, превращают в соединение формулы (I-B)

в которой A, R¹, R^3A и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или [В-2] с хлорформиатом, соответственно карбамоилхлоридом формулы (IX)b которой о рЗВ^Д^ч, ^{R Cl} (IX),

R^3B означает группу -OR¹⁰ или -NR^11AR¹², где R¹⁰ и R¹² имеют вышеуказанные значения, и

R^11a имеет значение, указанное выше для R¹¹, однако отличное от водорода, превращают в соединение формулы (I-C)

в (X) которой A, R¹, R^3B и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или [В-3] с изоцианатом формулы

R¹—N=C=O (X), которой R¹² имеет вышеуказанное значение, превращают в соединение формулы (I-D)

которой A, R¹, R¹² и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, и получают таким образом соеди нения формул (I-A), (I-B), (I-C), соответственно (I-D), при необходимости, разделяют на их энантиомеры и/или диастереоизомеры и/или с помощью соответствующих кислот превращают в их соли.

В качестве восстановителя для стадии технологических процессов [А] (II) + (III)^(I-A) и [В] (II) + (IV)^(V) [восстановительное аминирование] подходят обычные для такого использования бороводороды щелочи, как боргидрид натрия, натрийцианоборгидрид или натрийтриацетоксиборгидрид; предпочтительно применяют натрийтриацетоксиборгидрид. Добавление кислоты, в частности уксусной кислоты

- 9 040559 и/или дегидратирующего реагента, как, например, молекулярное сито или триметил- или триэтилортоформиат, является предпочтительным во время этих реакций.

В качестве растворителей для этих превращений, в частности, подходят такие спирты, как метанол, этанол, н-пропанол или изопропанол, простые эфиры, как диизопропиловый эфир, метил-третбутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан или 1,2-диметоксиэтан, полярные апротические растворители, как ацетонитрил или Ν,Ν-диметилформамид (ДМФ) или смеси этих растворителей; предпочтительно применяют тетрагидрофуран. Реакции проводят в общем при температурах 0°С - +50°С.

В качестве защитной группы PG в соединении (IV) можно применять обычные защитные аминогруппы, как, например, трет-бутоксикарбонил (Вос), бензилоксикарбонил (Z) или (9H-фторен-9илметокси)карбонил (Fmoc); предпочтительно применяют трет-бутоксикарбонил (Вос). Отделение защитной группы на стадии технологического этапа [В] (V)^(VI) проводят обычными способами. Так группу трет-бутоксикарбонила обычно отделяют с помощью обработки такой сильной кислотой, как хлороводород, бромоводород или трифторуксусной кислотой, в таком инертном растворителе, как диэтиловый эфир, 1,4-диоксан, дихлорметан или уксусная кислота. Если защитной группой является бензилоксикарбонил, то ее предпочтительно удаляют с помощью деструктивной гидрогенизации в присутствии подходящего палладиевого катализатора, как, например, палладий на активированном угле. (9Hфторен-9-илметокси)карбонильную группу в общем отделяют с помощью вторичного аминного основания [см., например, T.W. Greene und P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley, New York, 1999; P.J. Kocienski, Protecting Groups, 3^ье издание, Thieme, 2005].

Определенные соединения формулы (V), в частности, те, в которых PG означает третбутоксикарбонил, также обладают значительной ингибиторной активностью по отношению к TASK-1 и/или TASK-3 и поэтому также являются предметом данного изобретения, т.е. содержат соединения формулы (I).

Стадию технологического этапа В-1] (VI) + (VII)^(I-B) [амидное образование] проводят согласно известной методике с помощью конденсирующего средства или активатора. В качестве таких средств подходят, например, такие карбодиимиды, как Ν,Ν'-диэтил-, Ν,Ν'-дипропил-, Ν,Ν'-диизопропил-, N,N'дициклогексилкарбодиимид (DCC) или N-(3-диметилааминопропил)-N'-этилкарбодиимид-гидрохлорид (EDC), производные фосгена, как Ν,Ν'-карбонилдиимидазол (CDI) или изобутилхлорформиат, 1,2оксазолиевые соединения, как 2-этил-5-фенил-1,2-оксазолий-3-сульфат или 2-трет-бутил-5метилизоксазолий-перхлорат, ациламинные соединения, как 2-этокси-1-этоксикарбонил-1,2дигидрохинолин, α-хлоренамины, как 1-хлор-N,N,2-триметилпроп-1-ен-1-амин, производные 1,3,5триазина, как 4-(4,6-диметокси-1,3,5-триазин-2-ил)-4-метилморфолинийхлорид, фосфорные соединения, как ангидрид н-пропанфосфоновой кислоты (РРА), диэтиловый эфир цианофосфоновой кислоты, дифенилфосфорилазид (DPPA), бис-(2-оксо-3-оксазолидинил)фосфорилхлорид, бензотриазол-1-илокситрис(диметиламино)фосфоний-гексафторофосфат или бензотриазол-1-илокси-трис(пирролидино)фосфоний-гексафторофосфат (РуВОР), или урониевые соединения, как O-(бензотриазол-1-ил)Ν,Ν,Ν',Ν'-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TBTU), О-(1 H-6-хлорбензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TCTU), O-(бензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HBTU), O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N'N'-тетраметилуроний-гексафторофосфат (HATU) или 2-(2-оксо-1-(2H)-пиридил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-тетрафтороборат (TPTU), при необходимости в комбинации с другими вспомогательными веществами, как 1-гидроксибензотриазол (HOBt) или Nгидроксисукцинимид (HOSu), а также в качестве основания к карбонату щелочного металла, например, карбонату натрия или калия,или тертичного аминного основания, как триэтиламин, N,Nдиизопропилэтиламин, N-метилморфолин (NMM), N-метилпиперидин (NMP), пиридин или 4-N,Nдиметиламинопиридин (DMAP). В качестве средства конденсации или активатора предпочтительно применяют O-(7-азабензотриазол-1-ил)-N,N,N',N'-тетрαметилуроний-гексафторофосфат (HATU) в комбинации с Ν,Ν-диизопропилэтиламином в качестве основания.

Альтернативный способ с хлоридом карбоновой кислоты (VIII) [(VI) + (VIII)^(I-B)] проводят обычно в присутствии основания, как, например, карбоната натрия, карлоната калия, триэтиламина, N,Nдиизопропилэтиламина, N-метилморфолина (NMM), N-метилпиперидина (NMP), пиридина, 2,6диметилпиридина, 4-N,N-диметиламинопиридина (DMAP), 1,5-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ена (DBU) или 1,8-диазабицикло[4.3.0]нон-5-ена (DBN); предпочтительно применяют триэтиламин или N,Nдиизопропилэтиламин.

Подходящими инертными растворителями для этих амидообразующих реакций являются, например, такие простые эфиры, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2-метоксиэтиловый) эфир, углеводороды, как бензол, толуол, ксилол, пентан, гексан или циклогексан, галогенуглеводороды, как дихлорметан, трихлорметан, тетрахлорметан, 1,2-дихлорэтан, трихлорэтилен или хлорбензол, или полярные апротические растворители, как ацетон, метилэтилкетон, этилацетат, ацетонитрил, бутиронитрил, пиридин, диметилсульфоксид (DMSO), Ν,Ν-диметилформамид (DMF), Ν,Ν'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или Nметилпирролидинон (NMP); также можно применять смеси этих растворителей. Предпочтительно при- 10 040559 меняют дихлорметан, 1,2-дихлорэтан, тетрагидрофуран, N,N-диметилформамид или их смеси. Превращения проводят, как правило, при температурах -20°С - +60°С, предпочтительно 0°С - +40°С.

Способ [В-2] (VI) + (IX)^(I-C) [образование уретанов или замещенной мочевины] проводят в схожих условиях реакции относительно растворителя, добавления основания и температуры, которые описаны для амидного образования [B-1](VI) + (VIII)^(I-B).

Превращение [В-3] (VI) + (X)^(I-D) также проводят в одном из ранее названных инертных растворителей или смеси растворителей при температуре 0°С - +60°С; от добавления основания в этой реакции также можно отказаться.

Аминное соединение (VI) можно применять на стадиях технологического этапа [В-1] (VI) + (VII) или (VIII)^(I-A), [В-2] (VI) + (IX)^(I-B) и [В-3] (VI) + (X)^(I-C) также в виде соли, например, в виде гидрохлорида или трифорацетата. В этом случае превращение проводят в присутствии увеличенного количества применяемого вспомогательного основания.

Соединения согласно изобретению формулы (I), в которой остаток R² означает метил, можно получить с помощью того, что вышеназванный карбальдегид формулы (II)

в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения, сначала с метилмагнийбромидом превращают во вторичный спирт формулы (XI)

в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения, затем с помощью трифенилфосфина и тетрабромуглерода превращают в соответствующий бромид формулы (XII)

в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения, затем с защищенным диазагетеробициклом формулы (IV)

в которой кольцо Q имеет вышеуказанное значение и

PG означает защитную аминогруппу, как, например, трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9H-фторен-9-илметокси)карбонил, превращают в соединение формулы (XIII)

которой A, PG, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, последующем защитную группу PG отщепляют и полученное соединение формулы (XIV)

которой A, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем в зависимости от конкретного значения остатка R³ в соответствии с одним из вышеописанных способов [В-1], [В-2] или [В-3] превращают в целевое соединение формулы (I-Е)

- 11 040559

в которой A, R¹, R³ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, и полученные таким образом соединения, при необходимости, разделяют на их энантиомеры и/или диастереоизомеры и/или с помощью соответствующих кислот превращают в их соли.

Превращение карбальдегида (II) метилмагнийбромидом во вторичный спирт (XI) обычно проводят в таком эфирном растворителе, как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран или их смеси при температурах от -20°С до +40°С. Последующее превращение в бромид (XII) предпочтительно проходит в мягких условиях с помощью комбинации реагентов из трифенилфосфина и тетрабромуглерода в присутствии триэтиламин в качестве основания (реакция Аппеля). Реакцию предпочтительно проводят в дихлорметане в качестве инертного растворителя при температурах от -10°С до +30°С. Для заключительного превращения диазагетеробициклом (IV) бромид (XII) предпочтительно не изолируют заранее, а применяют сразу как исходный продукт в однокомпонентном способе при смене растворителя. Для этого превращения (XII)+(IV)^(XIII) предпочтительно используют ацетонитрил в качестве растворителя, и реакция в общем проходит при температурах от +20°С до +60°С.

Затем аналогично проводят стадии технологических процессов (XIII)^ (XIV) и (XIV)^(I-E), как ранее было описано для способов [В] (V)^(VI), а также [В-1], [В-2] или [В-3].

Ранее описанный способ можно проводить при нормальном, повышенном или пониженном давлении (например, в пределах 0.5-5 бар); обычно работают при нормальном давлении.

Разделение соединений согласно изобретению на соответствующие энантиомеры и/или диастереоизомеры может, при необходимости, происходит, в зависимости от цели, также уже и на этапе отдельных соединений (III), (IV), (V) или (VI) (XI), (XIII) или (XIV), причем эти соединения в разделенном виде можно затем превращать дальше согласно ранее описанным стадиям технологического процесса. Такое отделение стереоизомеров можно проводить обычными, известными специалисту методами. В рамках данного изобретения предпочтительно применяют хроматографический способ хиральных или ахиральных отделяемых фаз; в случае ахиральных аминов в качестве промежуточных или конечных продуктов также можно альтернативно проводить разделение через диастереоизомерные соли с помощью безэнантиомерных карбоновых кислот.

Соединения формулы (II) со своей стороны можно получать с помощью способа известного в литературе, при конденсировании 2-аминопиридина (XV)

под воздействием основания с соединением формулы (XVI) о А—к χ·

R¹ (XVI),

в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения и

X означает подходящую группу летучих компонентов, как, например, хлор, бром или йод, конденсируют в производное имидазо[1,2-а]пиримидина формулы (XVII)

R¹ (XVII), в которой А и R¹ имеют вышеуказанные значения, и затем этот состав вместе со смесью из N,N-диметилформамида и оксихлорида фосфора превращают в (II).

Реакцию конденсации (XV) + (XVI)^(XVII) обычно проводят в таком спиртовом растворителе, как метанол, этанол, н-пропанол, изопропанол или н-бутанол, в таком простом эфире, как диэтиловый, диизопропиловый, метил-трет-бутиловый эфир, тетрагидрофуран, 1,4-диоксан, 1,2-диметоксиэтан или бис(2метоксиэтиловый) эфир, в диполярном апротическом растворителе, как N,N-диметилформамид (DMF), N,N'-диметилпропиленмочевина (DMPU) или N-метилпирролидинон (NMP), или также в воде при температурах +50°С - +150°С; предпочтительно в качестве растворителя применяют этанол или воду.

Основаниями, подходящими для этих реакций, в частности, являются гидрокарбонаты или карбонаты щелочных металлов, как гидрокарбонаты натрия или калия, или карбонаты лития, натрия-, калия или цезия, гидроксиды щелочных металлов, как гидроксид натрия или калия, или также оксид алюминия; предпочтительно применяют гидрокарбонат натрия или гидрохлорид натрия. При необходимости, замещение можно проводить при соответствующем повышении температуры реакции также без добавления основания.

- 12 040559

Региоселективное формилирование (XVII)^(II) проводят при обычных условиях реакции Вильсмейера-Хаака с помощью обработки (XVII) заранее подготовленной смесью из Ν,Ν-диметилформамида и оксихлорида фосфора, которую применяют в избытке и которая одновременно также служит растворителем. Превращение проводят в общем при температурах 0°С - +100°С.

Соединение формул (III), (IV), (VII), (VIII), (IX), (X), (XV) и (XVI) имеются в продаже или могут быть получены согласно способам, описанным в литературе, или же они могут быть получены из других, имеющихся в продаже соединений, обычными способами, известными специалисту и описанными в литературе. Многочисленные подробные предписания и другие библиографические ссылки также находятся в экспериментальной части в разделе по получению исходных и промежуточных соединений.

Получение соединений согласно изобретению, можно разъяснить примерами с помощью следующих схем реакций:

Схема 1

Схема 2

- 13 040559

Схема 3

Соединения согласно изобретению обладают ценными фармакологическими свойствами и могут применяться для профилактики и лечения различных заболеваний людей и животных.

Соединения согласно изобретению, представляют собой сильные и селективные блокаторы каналов TASK-1 и TASK-3 и поэтому подходят для лечения и/или профилактики заболеваний и патологических процессов, в частности, тех, которые вызваны активацией TASK-1 и/или TASK-3 или активированными TASK-1 и/или TASK-3, а также заболеваний, которые вызваны вторичными повреждениями, обусловленными TASK-1 и/или TASK-3.

К ним в значении данного изобретения, в частности, относят заболевания из группы нарушений дыхания и нарушений дыхания, связанных со сном, как обструктивное апноэ сна (у взрослых и детей), первичный храп, обструктивный храп (синдром повышенной резистентности верхних дыхательных путей, тяжелый храп, синдром гипопноэ), центральное апноэ сна, смешанное апноэ сна, дыхание ЧейнаСтокса, первичное апноэ сна в детстве, апноэ сна недоношенных детей, центральное апноэ сна вследствие приема медикаментов или приема других веществ, синдром ожирения-гиповентиляции, нарушенный центральный дыхательный импульс, синдром внезапной детской смерти, первичный альвеолярный гиповентиляционный синдром, послеоперационная гипоксия и апноэ, нарушение сна, обусловленное снижением мышечного тонуса, нарушения дыхания после продолжительной вентиляции легких, нарушения дыхания при адаптации в высокогорных областях, острые и хронические заболевания легких с гипоксией и гиперкапнией, необструктивная альвеолярная гиповентиляция во сне и синдром врожденной центральной альвеолярной гиповентиляции.

Далее соединения согласно изобретению применяют при лечении и/ или профилактике нейродегенеративных заболеваний, как, например, деменция, деменция с тельцами Леви, заболевание Альцгеймера, болезнь Паркинсона, болезнь Гентингтона, болезнь Пика, болезнь Вильсона, прогрессивный супрануклеарный парез, кортикобазальная дегенерация, таупатия, лобно-височная деменция и паркинсонизм, связанный с нарушением в хромосоме, 17, мультисистемная атрофия, спиноцеребеллярная атаксия, спинобульбарная мышечная атрофия типа Кеннеди, атаксия Фридрейха, денто-рубро-паллидо-льюисова атрофия, амиотрофический латеральный склероз, первичный латеральный склероз, спинальная атрофия мышц, болезнь Крейтцфельдта-Якоба и варианты болезни Крейтцфельдта-Якоба, инфантильная нейроаксональная дистрофия, нейродегенерация с отложением железа в мозге, дегенерация передней височной доли мозга с убиквитин-протеасомной системой и семейная энцефалопатия с включениями нейросер пина.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно использовать для лечения и/или профилактики нейровоспалительных и нейроиммунологических заболеваний центральной нервной системы (ЦНС), как, например, рассеянный склероз (Encephalomyelitis disseminata), поперечный миелит, нейромиелит зрительного нерва, острый диссеминированный энцефаломиелит, неврит зрительного нерва, менингит, энцефалит, демиелинизирующие заболевания, а также воспалительные заболевания сосудов центральной нервной системы.

Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения и/или профилактики раковых заболеваний, как, например, рака кожи, рака грудной железы, рака легких, рака толстой кишки и рака простаты.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма и аритмии, как, например, аритмии предсердий и желудочков, нарушений проведения импульса, как предсердно-желудочковой блокады I-III степени, наджелудочковой тахиаритмии, мерцания предсердий, трепетания предсердий, мерцания желудочков, трепетания желудочков, желудочковой тахиаритмии, пируэтной тахикардии, экстрасистолы предсердий и желудочек, экстрасистолы из атриовентрикулярного соединения, синдрома слабости синусового узла, синкопе и атриовентрикулярной узловой реципрокной тахикардии.

Другими сердечно-сосудистыми заболеваниями, для лечения и/или профилактики которых приме

- 14 040559 няют соединения согласно изобретению, являются, например, сердечная недостаточность, заболевания сосудов сердца, стабильная и нестабильная стенокарция, повышенное кровяное давление (гипертония), легочно-артериальная гипертония (ЛАГ) и другие формы легочной гипертонии (ЛГ), почечная гипертония, периферическая и кардиальная ангиопатия, синдром Вольфа-Паркинсона-Уайта, острый коронарный синдром (ACS), аутоимунные сердечные заболевания (перикардит, эндокардит, вальвулит, аортит, кардиомиопатии), кардиомиопатия боксеров, аневризма, шок, кардиогенный шок, септический и анафилактический шок, далее такие тромбоэмболические заболевания и ишемии, как миокардиальная ишемия, инфаркт миокарда, апоплексия, гипертрофия сердца, транзисторная ишемическая атака, преэклампсия, воспалительные сердечнососудистые заболевания, спазмы коронарных и переферических артерий, образование отеков, как, например, легочный отек, отек головного мозга, почечный отек или отек, вызванный сердечной недостаточностью, переферическое нарушение кровоснабжения, реперкуссионных повреждений, артериальные и венозные тромбозы, микроальбуминурия, сердечная слабость, эндотелиальная дисфункция, микро- и макроваскулярных повреждений (васкулит), а также для профилактики рестеноза, например, после лечения тромбозов, чрескожной транслюминальной ангиопластики (РТА), чрескожной транслюминальной коронарной ангиопластики (РТСА), трансплантации сердца и операций коронарного шунтирования.

В значении данного изобретения понятие сердечная недостаточность включает как острые, так и хронические формы проявления сердечной недостаточности, также как специфические или родственные формы заболеваний, как острая декомпенсированная сердечная недостаточность, недостаточность правого желудочка сердца, недостаточность левого желудочка, полная сердечная недостаточность, ишемическая кардиомиопатия, дилатационная кардиомиопатия, гипертрофическая кардиомиопатия, идиопатическая кардиомиопатия, врожденный порок сердца, клапанные пороки сердца, стеноз митрального клапана, недостаточность митрального клапана, стеноз аортального клапана, недостаточность аортального клапана, стеноз трехстворчатого клапана, недостаточность трехстворчатого клапана, стеноз клапана легочной артерии, недостаточность клапана легочной артерии, комбинированный митральный порок сердца, миокардит (воспаление миакарда), хронический миокардит, острый миокардит, вирусный миокардит, сердечная недостаточность при сахарном диабете, токсическая алкогольная кардиомиопатия, болезни накопления, диастолическая и систолическая сердечная недостаточность.

Соединения согласно изобретению также можно использовать для лечения и/или профилактики астматических заболеваний различной степени тяжести с перемежающимся или персистирующим течением (рефракционной астмы, бронхиальной астмы, аллергической астмы, внутренней астмы, внешней астмы, астмы, вызванной лекарствами или пылью), различных форм бронхита (хронического бронхита, инфекционного бронхита, эозинофильного бронхита), бронхоэктазии, пневмонии, легких фермера и родственных заболеваний, кашля и простудных заболеваний (хронического воспалительного кашля, ятрогенного кашля), воспалений слизистой оболочки носа (включая медикаментозный, вазомоторный и сезонный, аллергический ринит, например, сенной насморк) и полипов.

Соединения согласно изобретению также подходят для лечения и/или профилактики заболеваний почек, в частности почечной недостаточности. В значении данного изобретения понятия почечной недостаточности охватывают как острые, так и хронические формы проявления почечной недостаточности, также как их основные или родственные заболевания, как почечная гипоперфузия, интрадиалитическая гипотония, обструктивная уропатия, гломерулопатия, гломерулонефрит, острый гломерулонефрит, гломерулосклероз, тубулоинтерстициальные заболевания, нефропатия, как первичные и врожденные заболевания почек, нефрит, иммунологические заболевания почек, как отторжение трансплантированной почки и заболевания почек, вызванные иммунными комплексами, нефропатия, вызванная действием ядовитых веществ, нефропатия, вызванная применением контрастных веществ, диабетическая и недиабетическая нефропатия, пиелонефрит, киста почки, нефросклероз, гипертензивный нефросклероз и нефротический синдром, которые могут диагностически характеризоваться, например, аномально низким выделением креатинина и/или воды, аномально высокой концентрацией в крови мочевины, азота, калия и/или креатинина, измененной активностью энзимов в почках, как, например, глутаминсинтетазы, измененной молярностью или количеством урины, повышенной микроальбуминурией, макроальбуминурией, поражениями гломерул и артериол, тубулярной дилатацией, гиперфосфатемией и/или необходимостью диализа. Данное изобретение также включает применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики последствий почечной недостаточности, как, например, гипертония, отек легких, сердечная недостаточность, уремия, анемия, электролитные нарушения (например, гиперкалиемия, гипонатриемия), нарушение метаболизма костной ткани и нарушение углеводного обмена.

Кроме того, соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики заболеваний мочеполовой системы, как, например, синдром доброкачественной простаты (СДП)), доброкачественная гиперплазия предстательной железы (ДГПЖ), доброкачественное увеличение предстательной железы (ДУПЖ), нарушение опорожнения мочевого пузыря, синдром нижних мочевых путей (LUTS), нейрогенный гиперактивный мочевой пузырь (ОАВ), недержание, как, например, смешанное, ургентное недержание, недержание при напряжении или вследствие переполнения мочевого пузыря (MUI, UUI, SUI, OUI), боли в области таза, а также нарушение эрекции у мужчин и сексуальная дисфункция у жен

- 15 040559 щин.

Далее соединения согласно изобретению подходят для лечения и/или профилактики воспалительных и аутоимунных заболеваний, как, например, ревматоидных заболеваний, воспалительных заболеваний глаз, острых хронических заболеваний легких (COPD), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), синдрома острого повреждения легких (СОПЛ, дефицита альфа-1-антитрипсина (AATD), эмфиземы легких (например, эмфизема легких, вызванная курением), кистозного фиброза (CF), сепсиса (SIRS), множественного отказа органов (MODS, MOF), воспалительных заболеваний легких, хронических воспалений кишечника (IBD, болезнь Крона, язвенный колит), панкреатита, перитонита, воспаления мочевого пузыря, уретрита, простатита, эпидимита, оофорита, сальпингита и вульвовагинита, а также для лечения и/или профилактики фибротических заболеваний внутренних органов, как, например, легких, сердца, почек, костного мозга и, в частности печени, дерматологического фиброза и фибротических заболеваний глаз. В значении данного изобретения понятие фибротические заболевания, в частности, охватывает такие понятия, как фиброз печени, цирроз печени, фиброз легких, фиброз эндомиокарда, нефропатия, гломерулонефрит, интерстициальный фиброз почек, фибротические повреждения вследствие диабета, фиброз костного мозга, перитонеальный фиброз и аналогичные фибротические заболевания, склеродермия, ограниченная склеродермия, келоиды, гипертрофированное рубцевание, невус, диабетическая ретинопатия, пролиферативная витреоретинопатия и заболевания соединительной ткани (например, саркоидоз). Соединения согласно изобретению также подходят для ускорения заживления ран, для борьбы с послеоперационным заживлением ран, например, после операции глаумомы, и для косметических целей после удаления стареющей и ороговевшей кожи.

Кроме того, соединения согласно изобретению можно применять для лечения и/или профилактики артериосклероза, нарушений липидного обмена и дислипидемии (гиперлипопротеинемии, гипертриглицеридемии, гиперлипидемии, комбинированной гиперлипидемии, гиперхолестеринемии, абеталипопротеинемии, ситостеролемии), ксантоматоза, болезни Танжера, ожирения, тучности, метаболических заболеваний (метаболического синдрома, гипергликемии, инсулинозависимого диабета, инсулинонезависимого диабета, диабета беременных, гиперинсулинемии, резистентности к инсулину, непереносимости глюкозы и диабетических последствий ретинопатии, нефропатии и невропатии), анемий, как гемолитических анемий, в частности гемоглобинопатий, как дрепаноцитоза и талассемии, мегалобластной анемии, анемии, вызванной недостатком железа, анемии, вызванной острой потерей крови, замещающей и апластической анемии, заболеваний желудочно-кишечного тракта и брюшной полости (глоссита, гингивита, периодонтита, эзофагита, эозинофильного гастроэнтерита, мастоцитоза, болезни Крона, колита, проктита, зуда области заднего прохода, диареи, целиакии, гепатита, фиброза печени, цирроза печени, панкреатита и холецистита), заболеваний центральной нервной системы (апоплексии, эпилепсии, депрессии), иммунных заболеваний, заболеваний щитовидной железы (гипертиреоза), кожных заболеваний (псориаза, акне, экземы, нейродермита, разных форм дерматита, кератита, буллезного эпидермолиза, васкулита, целлюлита, панникулита, системной красной волчанки, эритемы, лимфомы, рака кожи, синдрома Свита, синдрома Вебера-Крисчена, образования рубцов, образования бородавок, обморожений), воспалительных заболеваний глаз (саккоидоза, блефарита, конъюнктивита, ирита, увеита хориоидита, офтальмита), вирусных заболеваний (вызванных вирусами группа, адено- и коровирусами, как, например, HPV, HCMV, HIV, SARS), заболеваний костей скелета, суставов и скелетных мышц, воспалительных изменений артерий (различных форм артериита, как, например, эндартериита, мезартериита, периартериита, панартериита, ревматоидного артериита, деформирующего артериита, темпорального артериита, височного артериита, гигантоклеточного артериита и гранулематозного артериита, а также синдрома Хортона, синдрома Черга-Страусса и артериита Такаясу), синдрома Макла-Уэллса, болезни Кикучи, полихондрита, склеродермии, а также других заболеваний с воспалительными и иммунологическими составляющими, как, например, катаракты, кахексии, остеопороза, подагры, недержания, проказы, синдрома Сезари и опухолевого синдрома, при реакциях отторжения после трансплантации органов и для заживления ран и ангиогенеза, в частности, при хронических ранах.

Благодаря своим свойствам соединения согласно изобретению предпочтительно подходят для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, в частности нарушений дыхания, связанных со сном, как обструктивное и центральное апноэ сна, а также первичный и обструктивный храп, для лечения и/или профилактики нарушений сердечного ритма и аритмии, а также для лечения и/или профилактики нейродегенеративных, нейровоспалительных и нейроиммунологических заболеваний.

Ранее названные, хорошо описанные заболевания человека со сравнимой этиологией также могут встречаться и у других млекопитающих, а их также можно лечить с помощью соединений данного изобретения.

В данном изобретении такое понятие, как лечение или лечить включает в себя сдерживание, замедление, задержку, облегчение, ослабление, сокращение, уменьшение, подавление, подавление или излечение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, развития, течения или прогрессирования такого состояния и/или симптомов такого состояния. Понятие терапия при этом является синонимом понятию лечение.

Понятия предупреждение или профилактика в рамках данного изобретения могут использовать- 16 040559 ся как синонимы и означать предотвращение или снижение риска приобрести, получить, испытывать или иметь болезнь, недуг, заболевание, повреждения или расстройства, связанные со здоровьем, развитие, течение или прогрессирование такого состояния и/или симптомов такого состояния.

Лечение или предупреждение болезни, недуга, заболевания, повреждения или расстройства, связанного со здоровьем, может быть полным или частичным.

Таким образом, другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению для изготовления лекарств для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Таким образом другим предметом данного изобретения является лекарственное средство, содержащее по меньшей мере одно соединение согласно изобретению для лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Другим предметом данного изобретения является применение соединений согласно изобретению, в способе лечения и/или профилактики заболеваний, в частности вышеназванных заболеваний.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности ранее названных заболеваний, применением эффективного количества по меньшей мере одного соединения согласно изобретению.

Следующим предметом данного изобретения является способ лечения и/или профилактики заболеваний, в частности, ранее названных заболеваний с помощью применения вышеуказанного лекарственного средства.

Другим предметом данного изобретения является биологически активное вещество, имеющее свойства блокаторов TASK-1- и TASK-3-каналов, которое представляет собой соединение формулы (I).

Соединения согласно изобретению можно применять отдельно или, при необходимости, в комбинации с одним или более дополнительными фармакологически активными веществами до тех пор, пока эти комбинации не приводят к нежелательным и неприемлемым побочным действиям. В качестве этих подходящих комбинаций биологически активных веществ, например, и предпочтительно должны быть названы стимуляторы дыхания, как, например и предпочтительно теофиллин, доксапрам, никетамид или кофеин;

психостимулирующие соединения, как, например и предпочтительно модафинил или армодафинил;

амфетамины и производные амфетамина, как, например и предпочтительно амфетамин, метамфетамин или метилфенидат;

ингибиторы обратного захвата серотонина, как, например и предпочтительно флуоксетин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам, сертралин, флувоксамин или тразодон;

предшественники серотонина, как, например и предпочтительно L-триптофан;

селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина, как, например и предпочтительно фенлафаксин или дулоксетин;

норадренергические и специфические серотонинергические антидепрессанты, как, например и предпочтительно миртазапин;

селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, как например и предпочтительно ребоксетин;

трициклические антидепрессанты, как, например и предпочтительно амитриптилин, протриптилин, доксепин, тримипрамин, имипрамин, кломипрамин или дезипрамин;

альфа2-адренергические агонисты, как, например и предпочтительно клонидин;

агонисты ГАМК-Б-рецепторов, как, например и предпочтительно баклофен;

альфа-симпатомиметики, как например и предпочтительно ксилометазолин, оксиметазолин, фенилэфрин, нафазолин, тетризолин или трамазолин;

глюкокортикоиды, как, например и предпочтительно флютиказон, будезонид, беклометазон, мометазон, тиксокортол или триамцинолон;

агонисты каннабиноидных рецепторов;

ингибиторы карбоангидразы, как, например и предпочтительно ацетазоламид, метазоламид или диклофенамид;

агонисты опиоидных и бензодиазепиновых рецепторов, как, например и предпочтительно флумазенил, налоксон или налтрексон;

ингибиторы хинолинэстеразы, как, например и предпочтительно неостигмин, пиридостигмин, физостигмин, донепезил, галантамин или ривастигмин;

антагонисты N-метил-D-аспартата и глутамата, как, например и предпочтительно амантадин, мемантин или сабелузол;

агонисты никотиновых рецепторов;

антагонисты лейкотриеновых рецепторов, как, например и предпочтительно монтелукаст или трипелукаст;

- 17 040559 антагонисты допаминовых рецепторов, как, например и предпочтительно дромперидон, метоклопрамид или производные бензамида, бутирофенона или фенотиазина;

средства, снижающие аппетит, как, например и предпочтительно сибутрамин, топирамат, фентермин, ингибиторы липазы или антагонисты каннабиноидных рецепторов;

ингибиторы протонного насоса, как, например и предпочтительно пантопразол, омепразол, эзомепразол, ланзопразол или рабепразол;

органические нитраты и доноры NO, как, например натрия нитропруссид, нитроглицерин, изосорбид мононитрат, изосорбид динитрат, молсидомин или SIN-1, а также NO для ингаляций;

Соединения, которые препятствуют разложению циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) и/или циклического аденозинмонофосфата (цАМФ), например ингибиторов фосфодиэстеразы (ФДЭ) 1, 2, 3, 4 и/или 5, в частности ФДЭ 5-ингибиторов, как силденафил, варденафил, тадалафил, уденафил, дасантафил, аванафил, мироденафил или лоденафил;

NO- и гемнезависимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), как, в частности, соединения, описанные в WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780, WO 02/070462 и WO 02/070510;

NO-независимые, а также гемнезависимые активаторы растворимой гуанилатциклазы (sGC), в частности, риоцигуат, верицигуат, а также соединения, описанные в WO 00/06568, WO 00/06569, WO 2/42301, WO 03/095451, WO 2011/147809, WO 2012/004258, WO 2012/028647 и WO 2012/59549;

аналоги простациклина и агонисты IP-рецептора, как, например и предпочтительно илопрост, берапрост, трепростинил, эпопростенол или селексипаг;

антагонисты рецепторов эндотелина, как, например и предпочтительно бозентан, дарусентан, амбрисентан или ситакссентан;

соединения, которые ингибируют человеческую нейрофильную эластазу (HNE), как, например и предпочтительно сивелестат или DX-890 (релтран);

соединения, которые ингибируют распад и перестройку внеклеточной матрицы, например и предпочтительно ингибиторы матрицы металлопротеазы (ММР), в частности ингибиторы стромелизина, коллагеназы, гелатиназы и агреканазы (прежде всего ммР-1, ммР-3, ммР-8, ммР-9, ммР-10, ммР-11 и ммР13) а также металлоэластазы (ММР-12);

соединения, которые блокируют связь серотонина с его рецепторами, например и предпочтительно антагонисты 5-НT2_B-рецептора, как PRX-08066;

Антагонисты факторов роста, цитокинов и хемокинов, например и предпочтительно антагонисты TGF-β, CTGF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-13 и интегринов;

ингибирующие Rho-киназу соединения, как, например и предпочтительно фасудил, Y-27632, SLx2119, BF-66851, BF-66852, BF-66853, KI-23095 или ВА-1049;

соединения, влияющие на энергетический обмен веществ сердца, как, например и предпочтительно этомоксир, дихлорацетат, ранолазин или триметазидин;

соединения, ингибирующие каскад сигнальной трансдукции, например и предпочтительно из группы ингибиторов киназы, в частности из группы тирозинкиназы и/или ингибиторов серин/треонинкиназы, как, например и предпочтительно нинтеданиб, дазатиниб, нилотиниб, босутиниб, регорафениб, сорафениб, сунитиниб, цедираниб, акситиниб, телатиниб, иматиниб, бриваниб, пазопаниб, ваталаниб, гефитиниб, эрлотиниб, лапатиниб, канертиниб, лестауртиниб, пелитиниб, семаксаниб или тандутиниб;

антиобструктивные средства, которые применяют, например, при лечении хронических обструктивных болезней легких (ХОБЛ) или бронхиальной астмы, например и предпочтительно из группы ингаляционно или системно применяемых агонистов бета-адренергических рецепторов (бета-миметики) и ингаляционно применяемых антимускариновых веществ;

противовоспалительные, иммуномодулирующие, иммуносупрессивные и/или цитоксические средства, например и предпочтительно из группы системно или ингаляционно применяемых кортикостероидов, а также диметилфумарат, финголимод, глатирамерацетат, β-интерфероны, натализумаб, терифлуномид, митоксантрон, иммуноглобулин, ацетилцистеин, монтелукаст, трипелукаст, азатиоприн, циклофосфамид, гидроксикарбамид, азитромицин, интерферон-γ, пирфенидон или этанерцепт;

антитромботические средства, как, например и предпочтительно антагонисты рецептора 1 лизофосфатидной кислоты (LPA-1), ингибиторы CTGF, IL-4-антагонисты, IL-13-антагонисты, TGF-βантагонисты или пирфенидон;

антитромботические средства, например и предпочтительно из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов и профибринолитических веществ;

биологически активные вещества, понижающие давление, например и предпочтительно из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, ингибиторов вазопептидазы, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бетарецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретиков; и/или биологически активные вещества, влияющие на жировой обмен, например и предпочтительно из группы антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как, например и предпочтительно ингибито- 18 040559 ров 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоАхолестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, антагонистов альфа-, гамма- и/или дельта-рецепторов, активируемые пероксисомными пролифераторами, блокаторов поглощения холестерина, ингибиторов липазы, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот и антагонистов липопротеина(ов).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистами бетаадренергических рецепторов, как, например и предпочтительно с альбутеролом, изопротеренолом, метапротеренолом, тербуталином, фенотеролом, формотеролом, репротеролом, сальбутамолом или сальметеролом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антимускариновыми веществами, как, например и предпочтительно с ипратропий бромидом, тиотропий бромидом или окситропий бромидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с кортикостероидом, как, например и предпочтительно с преднизоном, преднизолоном, метилпреднизолоном, триамцинолоном, дексаметазоном, бетаметазоном, беклометазоном, флунизолидом, будезонидом или флутиказоном.

Под антитромботическими средствами, понимают, например, соединения из группы блокаторов агрегации тромбоцитов, антикоагулянтов или профибринолитических веществ.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антитромботическим средством, как, например и предпочтительно с аспирином, клопидогрелем, тиклопидином или дипиридамолем.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором тромбина, как, например и предпочтительно с ксимелагатраном, мелагатраном, дабигатраном, бивалирудином или клексаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом гликопротеинов (ГП) IIb-IIIa, как, например и предпочтительно с тирофибаном или абциксимабом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором фактора Ха, как, например и предпочтительно с ривароксабаном, апиксабаном, фидексабаном, разаксабаном, фондапаринуксом, идрапаринуксом, PMD-3112, YM-150, KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021, DX 9065a, DPC 906, JTV 803, SSR-126512 или SSR-128428.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с гепарином или с производным низкомолекулярного гепарина (LMW).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом витамина К, как, например и предпочтительно, с кумарином.

Под средствами, понижающими давление, предпочтительно понимают соединения из группы антагонистов кальция, антагонистов ангиотензина AII, блокаторов АПФ, антагонистов эндотелина, ингибиторов ренина, блокаторов альфа-рецепторов, блокаторов бета-рецепторов, антагонистов минералкортикоидных рецепторов, а также диуретических средств.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно с нифедипином, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором альфа-1-рецептора, как, например и предпочтительно с празозином.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором бета-1-рецептора, как, например и предпочтительно с пропранололом, атенололом, тимололом, пиндололом, альпренололом, окспренололом, пенбутололом, бупранололом, метипранололом, надололом, мепиндололом, каразалолом, соталолом, метопрололом, бетаксололом, целипрололом, бисопрололом, картеололом, эсмололом, лабеталолом, карведилолом, адапрололом, ландиололом, небивололом, эпанололом или буциндололом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом ангиотензина AII, как, например и предпочтительно с лосартаном, кандесартаном, валсартаном, телмисартаном или эмбусартаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом кальция, как, например и предпочтительно с эналаприлом, капторприлом, лизиноприлом, рамиприлом, делаприлом, фосиноприлом, квиноприлом, периндоприлом или трандоприлом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом эндотелина, как, например и предпочтительно с бозентаном, дарусентаном, амбрисентаном или ситакссентаном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ренина, как, например и предпочтительно с алискиреном, SPP-600 или SPP-800.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом минералкортикоидных рецепторов, как, например и предпочтительно с спиронолактоном, эплереноном или финереноном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с диуретическим средством, как, например и предпочтительно фуросемидом, буметанидом, торсемидом, бендрофлюметиазидом, хлортиазидом, гидрохлортиазидом, гидрофлюметиазидом, метиклотиазидом, политиазидом, трихлорметиазилом,

- 19 040559 хлорталидоном, индапамидом, метолазоном, квинетазоном, ацетазоламидом, дихлорфенамидом, метазоламидом, глицерином, изосорбидом, маннитолом, амилоридом или триамтереном.

Под веществами, влияющими на жировой обмен, предпочтительно понимают соединения из группы ингибиторов переноса сложного холестерилового эфира, антагонистов тироидных рецепторов, ингибиторов синтеза холестерина, как ингибиторов 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы или сквален-синтазы, ингибиторов ацил-КоА-холестерин-ацилтрансферазы, ингибиторов микросомного белка переноса триглицерида, агонистов PPAR-альфа, PPAR-гамма и/или PPAR-дельта, блокаторов поглощения холестерина, полимерных адсорберов желчных кислот, блокаторов реабсорбции желчных кислот, ингибиторов липазы, а также антагонистов липопротеина(ов).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором переноса сложного холестерилового эфира, как, например и предпочтительно с торцетрапибом (СР-529 414), JJT-705 или вакциной CETP(Avant).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом тироидных рецепторов, как, например и предпочтительно с D-тироксином, 3,5,3'-трииодотиронином (Т3), CGS 23425 или акситиромом (CGS 26214).

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором 3-гидрокси-3метилглютарил-кофермент А редуктазы из класса статинов, как, например и предпочтительно с ловастатином, симвастатином, правастатином, флювастатином, аторвастатином, розувастатином или питавастатином.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором сквален-синтазы, как, например и предпочтительно, с BMS-188494 или TAK-475.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором ацил-КоАхолестерин-ацилтрансферазы, как, например и предпочтительно с авасимибом, мелинамидом, пактимибом, эфлюцимибом или SMP-797.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором микросомного белка переноса триглицерида, как, например и предпочтительно с имплитапидом, BMS-201038, R-103757 или JTT-130.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-гамма, как, например и предпочтительно с пиоглитазоном или розиглитазоном.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с агонистом PPAR-дельта, как, например и предпочтительно с GW 501516 или BAY 68-5042.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором поглощения холестерина, как, например и предпочтительно с эзетимибом, тиквесидом или памаквесидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с ингибитором липазы, как, например и предпочтительно с орлистатом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с полимерным адсорбером желчных кислот, как, например и предпочтительно с холестирамином, колестиролом, колесольвамом, холестагелем или колестимидом.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с блокатором реабсорбции желчных кислот, как, например и предпочтительно с ингибиторами ASBT (=IBAT), как, например, AZD-7806, S-8921, AK-105, BARI-1741, SC-435 или SC-635.

Соединения согласно изобретению можно вводить в комбинации с антагонистом липопротеина, как, например и предпочтительно с гемкабеном кальция (CI-1027) или никотиновой кислотой.

Особенно предпочтительными являются комбинации соединений согласно изобретению с одним или более дополнительными биологически активными веществами, выбранными из группы, состоящей из стимуляторов дыхания, психостимулирующих соединений, ингибиторов обратного захвата серотонина, норадренергических, серотонинергических и трициклических антидепрессантов, sGC-стимуляторов, антагонистов минералокортикоидных рецепторов, противовоспалительных средств, иммуномодулирующих средств, иммуносупрессивных и цитотоксических средств.

Вещества согласно изобретению, при необходимости, также можно применять вместе с использованием одного или нескольких медико-технических приборов или вспомогательных средств, если это не приводит к нежелательным и неприемлемым эффектам. Для такого комбинированного применения принимают во внимание медицинские приборы и вспомогательные средства, как, например и предпочтительно приборы для гипербарооксигенации дыхания, как, например и предпочтительно, приборы СРАР (continuous positive airway pressure (положительное постоянное давление в дыхательных путях)), приборы BiPAP (bilevel positive airway pressure (дыхание с двумя положительными давлениями в дыхательных путях)) и приборы IPPV (intermittent positive pressure ventilation (перемежающаяся вентиляция с положительным давлением));

нейростимуляторы Nervus hypoglossus;

вспомогательные вещества для интраорального введения, как, например и предпочтительно, зажимы хомуты при протрузии;

назальные одноразовые трубки;

- 20 040559 назальные стенты.

Другим предметом данного изобретения являются лекарственные вещества, которые содержат по меньшей мере одно соединение согласно изобретению, обычно вместе с одним или несколькими инертными, нетоксичными, фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами, а также их применение для ранее названных целей.

Соединения согласно изобретению могут действовать системно и/или локально. Для этой цели их можно применять любым подходящим для этого способом, как, например, оральным, парентеральным, легочным, интралегочным (ингаляционным), назальным, интраназальным, глоточным, язычным, сублингвальным, буккальным, ректальным, дермальным, трансдермальным способом, закапыванием лекарств в глаза, ушной канал, или в качестве имплантата или стента.

Для этих способов применения соединения согласно изобретению можно вводить в подходящей для этого форме применения.

Для орального способа применения согласно техническому положению подходят быстродействующие и/или модифицированные соединения в таких формах применения, которые содержат соединения согласно изобретению в кристаллической и/или аморфизированной и/или растворенной форме, как, например, таблетки (таблетки с оболочкой или без оболочки, например, устойчивые к действию желудочного сока или медленно растворимые или нерастворимые оболочки, которые контролируют высвобождение соединения согласно изобретению), быстро растворяющиеся в ротовой полости таблетки или пленки/облатки, пленки/лиофилизаты, капсулы (например, твердые или мягкие желатиновые капсулы), драже, вещество в гранулах, гранулы, порошок, эмульсии, суспензии, аэрозоли иди растворы.

Парентеральное применение может происходить, не завися от ступени всасывания (например, внутривенно, внутриартериально, внутрисердечно, внутрипозвоночно или внутрипоясночно), или включая ступень всасывания (например, с помощью ингаляций, внутримышечно, путем подкожной инъекции, внутрикожной инъекции, чрезкожной или внутрибрюшинной инъекции). Для парентерального применения подходят формы применения и др. препараты для инъекций и инфузий в форме растворов, суспензий, эмульсий, лиофилизатов или стерильных порошков.

Для других способов применения подходят, например, лекарственные формы для ингаляций (и др. порошковые ингаляторы, распылители, дозирующие аэрозоли), капли, растворы или спреи для назального применения, спреи для орошения ротовой полости, таблетки, пленки/облатки или капсулы, окулярные растворы, капли, спреи, порошки для ушей, средства для промывки ушей или тампоны для ушей, вагинальные капсулы, водные суспензии (лосьоны, суспензии), жирорастворимые суспензии, эмульсии, микроэмульсии, мази, кремы, трансдермальные терапевтические системы (например, пластыри), молочко, пасты, пенки, присыпки, импланты или стенты.

Предпочтительным является оральное, внутривенное, интраназальное и глоточное применение.

Согласно форме выполнения осуществляют применение с помощью интраназального введения. Согласно форме выполнения антраназальное применение осуществляют с помощью капель или спрея для носа. Согласно форме выполнения антраназальное применение осуществляют с помощью спрея для носа.

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать в указанные формы применения. Это можно осуществить известным способом при смешивании с инертными, нетоксичными, фармацевтически пригодными вспомогательными веществами. К этим вспомогательным веществам также относят заполнители и наполнители (например, целлюлоза, микрокристаллическая целлюлоза, как, например, Avicel®, лактоза, маннитол, крахмал, фосфаты кальция, как, например, Di-Cafos®);

мазевые основы (например, вазелин, парафин, триглицерид, воск, шерстяной воск, спирты шерстяного воска, ланолин, гидрофильная мазь, полиэтиленгликоль);

основы для суппозиториев (например, полиэтиленгликоль, масло какао, гидрированный жир);

растворители (например, вода, этанол, изопропанол, глицерол, пропиленгликоль, триглицериды с цепочками средней длины, жиры животного происхождения, жидкий полиэтиленгликоль, парафин);

ПАВы, эмульгаторы, диспергаторы или смачиватели (например, додецилсульфат натрия, лецитин, фосфолипиды, жирные спирты, как, например, Lanette®, сложный эфир сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Span®, сложный эфир полиоксиэтилен-сорбитановой кислоты жирного ряда, как, например, Tween®, глицерид полиоксиэтиленовой кислоты жирного ряда, как, например, Cremophor®, сложный эфир полиоксиэтиленовой жирного ряда, полиоксиэтиленовый сложный эфир спирта жирного ряда, сложный глицерольный эфир спирта жирного ряда, полоксамеры, как, например, Pluronic®);

буферные вещества, а также кислоты и основания, (например, фосфаты, карбонаты, лимонная кислота, уксусная кислота, соляная кислота, натровый щёлок, карбонат аммония, трометамол, триэтаноламин);

изотонирующие агенты (например, глюкоза, хлорид натрия);

адсорбирующие вещества (например, высокодисперсный диоксид кремния);

вещества, повышающие вязкость, желирующие вещества, сгустители или вяжущие вещества (например, поливинилпирролидон, метилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, крахмал, карбомеры, полиакриловые кислоты, как, например,

- 21 040559

Carbopol®, альгинаты, желатин);

взрывчатые вещества (например, модифицированный крахмал, карбоксиметилцеллюлоза-натрия, натриевый гликолят крахмала, как, например Explotab®, поперечно-сшитый поливинилпирролидон, кроскармеллоза натрия, как, например, AcDiSol®);

средства, регулирующие текучесть, внутренние смазки, смазочный материал, смазки (например, стеарат магния, стеариновые кислоты, тальк, высокодисперсный диоксид кремния, как, например, Aerosil®);

композиции для покрытия (например, сахар, шеллак), а также плёнкообразователи для быстро или модифицированно растворимых пленок или диффузионных мембран (например, поливинилпирролидонов, как, например Kollidon®, поливиниловый спирт, этилцеллюлоза, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза фталат, ацетат целлюлозы, ацетата-фталата целлюлозы, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например, Eudragit®);

капсулирующие материалы (например, желатины, гидроксипропилметилцеллюлоза);

природные полимеры (например, альбумины);

синтетические полимеры (например, полилактиды, полигликолиды, полиакрилаты, полиметакрилаты, как, например Eudragit®, поливинилпирролидоны, как, например Kollidon®, поливиниловый спирт, поливинилацетат, полиэтиленоксиды, полиэтиленгликоли и их сополимеры и блок-сополимеры);

мягчители (например, полиэтиленгликоли, пропиленгликоль, гликоль, триацетин, триацетилцитрат, дибутилфталат);

усилители пенетрации;

стабилизаторы (например, антиоксиданты, как, например аскорбиновая кислота, аскорбат натрия, аскорбулпальмитат, бутилгидроксианизол, бутилгидрокситолуол, пропилгаллат);

консерванты (например, парабены, сорбиновая кислота, бензоат натрия, тиомерсал, бензалкония хлорид, хлоргексидин ацетат);

красители (например, неорганические пигменты, как, например, оксиды железа, диоксид титана);

ароматизаторы, сладкие вещества, улучшители вкуса и/или запаха.

Предпочтительно при парентеральном применении используют количество действующего вещества примерно 0.001-1 мг/кг, особенно предпочтительно 0.01-0.5 мг/кг массы тела для достижение желаемого результата. Для орального применения дозировка составляет примерно 0.01-100 мг/кг, предпочтительно примерно 0.01-20 мг/кг и весьма предпочтительно 0.1-10 мг/кг веса человека. При внутрилегочном способе введения количество действующего вещества в общем составляет примерно 0.1-50 мг на ингаляцию.

Согласно форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 0.1-500 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 1-250 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 1-120 мкг в день. Согласно другой форме выполнения дозировка во время интраназального введения составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно перед сном. Согласно форме выполнения дозировка составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно, половину дозы в каждое носовое отверстие. Согласно форме выполнения дозировка составляет примерно 0.1-500 мкг в день, или примерно 1-250 мкг в день, или примерно 1-120 мкг в день, ежедневно перед сном, половину дозы в каждое носовое отверстие.

Несмотря на это иногда необходимо отступать от указанной дозировки действующего вещества, а именно, в зависимости от веса тела, способа применения, индивидуального отношения к биологически активному веществу, способа приготовления и времени или промежутков времени, в которые осуществляется применение. Так в некоторых случаях может быть достаточно применять меньше указанного минимального количества, в то время как в других случаях необходимо превысить указанную верхнюю границу. В случае применения большего количества может быть рекомендовано, разделить его на большее количество разовых доз в день.

Следующие примеры разъясняют изобретение. Изобретение не ограничивается примерами.

А. Примеры

- 22 040559

Сокращения и аббревиатуры:

abs.	абсолютно
Ас	ацетил
водн.	водный, водный раствор
Вос	от/?ет-бутоксикарбонил
br:	шир. (при ЯМР-сигнале)
Прим.	Пример
Ви	бутил
КОНЦ.	концентрация
са.	около, примерно
cat.	каталитически
CI	химическая ионизация (при МС)
d	дублет (при ЯМР)
d	день(дни)
DCI	прямая химическая ионизация (при МС)
dd	дублет дублета (при ЯМР)
ДМФ	Л;А-диметилформамид
ДМСО	диметилсульфоксид
dq	дублет квартета (при ЯМР)
dt	дублет триплета (при ЯМР)
теор. вых.	теор. выход (во время химического выхода)
EI	ионизация электронным ударом (при МС)
экв.	эквивалент(ы)
ESI	ионизация электроспреем (при МС)
Et	этил
h	час(ы)
HATU	О-(7-азабензотриазол-1-ил)-А,А,А',А'-тетраметилуронийгексафторфосфат
HOBt	1 -гидрокси- 1Я-бензотриазол-гидрат
ВЭЖХ	жидкостная хроматография высокого давления, высокопроизводительная жидкостная хроматография:
iPr	изопропил
КОНЦ.	концентр, (в растворе)
LC	жидкостная хроматография
ЖХ-МС	ЖХ-МС (жидкостная хроматография с массспектрометрией)
Lit.	литературный источник
m	мультиплет (при ЯМР)
Me	метил
мин	минута (минуты)

- 23 040559

МС масс-спектрометрия

ЯМР ядерная магнитно-резонансная спектроскопия

Ph фенил

Рг пропил q: означает квартет (при ЯМР) кол. количественный выход (во время химического выхода)

RP обратная фаза (обращенная фаза, при ВЭЖХ)

КТ комнатная температура

Rt время удерживания (при высокопроизводительной жидкостной хроматографии, ЖХ-МС) s синглет (при ЯМР)

СФХ сверхкритическая жидкостная хроматография t триплет (при ЯМР) tBu трет-бутил

TFA трифторуксусная кислота

ТГФ тетрагидрофуран

УФ ультрафиолетовая спектрометрия об./об. объем соотношению объема (раствора) zus. вместе

ЖХ-МС- и ВЭЖХ-методы: Метод 1 (ЖХ-МС):

Прибор: Waters Acquity SQD UPLC System; колонка: Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8 мкм, 50 ммх1 мм; элюент A: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^ 1.2 мин 5% А ^ 2.0 мин 5% А; температура: 50°С; поток: 0.40 мл/мин; УФ-детектирование: 208-400 нм.

Метод 2 (ЖХ-MC):

Прибор MS: Thermo Scientific FT-MS; тип устройства UВЭЖХ: Thermo Scientific UltiMate 3000; колонка: Waters HSS Т3 С18 1.8 мкм, 75 ммх2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01% муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.01% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 10% В ^ 2.5 мин 95% В ^ 3.5 мин 95% В; температура: 50°С; поток: 0.90 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм/оптимальный контур интегрирования 210-300 нм.

Метод 3 (ЖХ-МС):

Прибор MS: Waters Micromass QM; Прибор ВЭЖХ: Agilent 1100 Serie; колонка: Agilent ZORBAX Extend-C18 3.5 мкм, 50 мм х 3.0 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль карбоната аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 98% А ^ 0.2 мин 98% А ^ 3.0 мин 5% А ^ 4.5 мин 5% А; температура: 40°С; поток: 1.75 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 4 (ЖХ-МС):

Прибор MS: Waters Micromass Quattro Micro; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.01 моль формиата аммония, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 95% А ^ 0.1 мин 95% А ^ 2.0 мин 15% А ^ 2.5 мин 15% А ^ 2.51 мин 10% А ^ 3.0 мин 10% А; температура: 40°С; поток: 0.5 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 5 (ЖХ-МС):

Прибор: Agilent MS Quad 6150 с ВЭЖХ Agilent 1290; колонка: Waters Acquity UPLC HSS Т3 1.8 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты, элюент В: 1 л ацетонитрила + 0.25 мл 99%-ной муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 90% А ^ 0.3 мин 90% А ^ 1.7 мин 5% А ^ 3.0 мин 5% А; поток: 1.20 мл/мин; температура: 50°С; УФ-детектирование: 205-305 нм.

Метод 6 (ЖХ-МС):

Прибор МС: МС-система Waters Single Quad; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC Acquity; колонка: Waters ВЕН С18 1.7 мкм, 50 мм х 2.1 мм; элюент А: 1 л воды + 1.0 мл 25% аммиака, элюент В: 1 л ацетонитрила; градиент: 0.0 мин 92% А ^ 0.1 мин 92% А ^ 1.8 мин 5% А ^ 3.5 мин 5% А; температура: 50°С; поток: 0.45 мл/мин; УФ-детектирование: 210 нм (208-400 нм).

- 24 040559

Метод 7 QKX-MC):

Прибор MS: Waters SQD; Прибор ВЭЖХ: Waters UPLC; колонка: Zorbax SB-Aq (Agilent), 50 мм x

2.1 мм, 1.8 мкм; элюент А: вода + 0.025% муравьиной кислоты, элюент В: ацетонитрил + 0.025% муравьиной кислоты; градиент: 0.0 мин 98% А + 0.9 мин 25% А + 1.0 мин 5% А + 1.4 мин 5% А + 1.41 мин

98% А + 1.5 мин 98% А; температура: 40°С; поток: 0.60 мл/мин; УФ-детектирование: DAD, 210 нм.

Метод 8 (препаративная ВЭЖХ):

Прибор: Abimed Gilson 305; колонка: Reprosil C18 10 мкм, 250 мм x 30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиент: 0-3 мин 10% В, 3-27 мин 10% В + 95% В, 27-34.5 мин 95% В, 34.5-35.5 мин 95% В + 10% В, 35.5-36.5 мин 10% В; поток: 50 мл/мин; комнатная температура; УФ-детектирование: 210 нм.

Метод 9 (препаративная ВЭЖХ):

Прибор: ЖХ/МС-система Waters Prep; колонка: XBridge C18 5 мкм, 100 мм x 30 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил; градиентэнпрофил: 0-2 мин 10% В, 2-2.2 мин до 30% В, 2.2-7 мин до 70% В, 7-7.5 мин до 92% В, 7.5-9 мин 92% В; поток: 65 мл/мин + 5 мл 2% аммиака в воде; комнатная температура; УФ-детектирование: 200-400 нм; ввод пробы непосредственно в колонку (полный ввод пробы).

Другие данные

Процентные показания в следующих примерах и тестовых испытаниях являются, если не указано ничего другого, весовыми процентами; части являются весовыми частями. Соотношение растворителя, степень разбавления и данные о концентрации жидкости в растворах относятся соответственно к объему.

Данные о чистоте, как правило, относятся к соответствующей интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, их также дополнительно можно установить при помощи 1Н-ЯМР-спектра. Если не указывается чистота, то, как правило, означает чистота >95% согласно автоматической интеграции пика в хроматограмме ЖХ/МС, или чистота не определена.

Данные к выходу в % теор. вых., как правило, исправлены с учетом чистоты, если указана чистота <100%. При загрузке веществ, содержащих растворитель, или загрязненных веществ выход может формально составлять >100%; в этих случаях выход не исправлен с учетом растворителя или чистоты.

В случаях, в которых продукты реакции получают во время вымешивания, размешивания или перекристаллизации, часто можно было изолировать другое количество продукта из соответствующего маточного раствора с помощью хроматографии. Однако от описания этой хроматографии в последующем отказываются, так как на этом этапе можно изолировать большую часть общего выхода продукции.

Точки плавления и интервал температур плавления, если не указано иного, не исправляют.

Следующие описания образцов сочетания ¹H-ЯМР-сигналов частично выбраны непосредственно из данных ACD SpecManagers (ACD/Labs Release 12.00, Product version 12.5) и по необходимости принимаются во внимание. Частично данные SpecManager согласовывают вручную. Согласованные вручную или предоставленные описания, как правило, ориентированы на внешние свойствах данных сигналов ипри необходимости не полностью соответствуют строгой, физически правильной интерпретации. Как правило, данные относятся к химическому сдвигу к центру упомянутого сигнала. При широком мультиплете представлены данные интервала. Закрытые растворителем или водой сигналы или сопоставляют опытным путем, или не указывают.

Данные ¹Н-ЯМР промежаточных соединений синтеза и примеры выполнения могут быть представлены в виде списков пиков ¹Н-ЯМР. Для этого к каждому сигнальному пику сначала приводят 5величину в ч. на тыс. и затем указывают интенсивность сигнала в круглых скобках. Пара данных δвеличина-интенсивность сигнала различных сигнальных пиков отделены друг от друга запятыми; поэтому список пиков к соединению имеею смедующий вид: δ1 (интенсивность!), δ₂ (интенсивность^, ..., δ; (интенсивность;), ..., δ„ (интенсивность^.

Интенсивность четких сигналов находится в отношениях корреляции с высотой сигналов (в см) в представленном примере спектра ЯМР в см и показывает по сравнению с другими сигналами действительное соотношение интенсивности сигнала. В широких сигналах могут быть представлены несколько пиков или середина сигнала, а также ее относительная интенсивность по сравнению с самым интенсивным сигналом в спектре. Списки пиков 1Н-ЯМР схожи с классическими печатными списками 1Н-ЯМР и обычно содержат все пики, которые упоминают классические ЯМР-интерпретации. Кроме того, они могут, как и классические печатные списки 1Н-ЯМР, показывать сигналы растворителей, стереоизомеров касающихся необходимых соединений, пики примесей, ¹³С-спутниковые-пики и/или вращающиеся боковые стороны. Пики стереоизомеров необходимых соединений и/или пиков примесей обычно имеют более низкую интенсивность, чем пики необходимых соединений (например, с чистотой >90%). Такие стереоизомеры и/или примеси могут быть типичными для соответственных способов получения. Таким образом их пики могут помогать при распознавании воспроизведения способа получения при помощи отпечатков пальцев побочного продукта. Эксперт, который оценивает пики необходимых соединений с помощью известных способов (MestreC, ACD-моделирование, или с помощью полученных опытным путем, анализируемых ожидаемых значений), по мере необходимости может изолировать пики необходимых соединений, причем, при необходимости, применяют дополнительный фильтр интенсивности.

- 25 040559

Такое изолирование было бы похоже на упомянутое отображение пиков в классической интерпретации

1Н-ЯМР.

Подробное описание изложения данных ЯМС в виде пиковых списков можно найти в публикации Citation of ЯМР Peaklist Data within Patent Applications (см. http://www.researchdisclosure.com/searchingdisclosures, номер Research Disclosure Database (базы данных раскрытия исследований) 605005, 2014, 1 августа 2014). В программе сортировки пиков (Peak Picking Routine), в которой описан указанный номер Research Disclosure Database 605005, параметр MinimumHeight может быть установлен 1-4%. В зависимости от виде химической структуры и/или концентрации измеряемого соединения стоит установить параметр MinimumHeight на значение <1%.

Для всех реактантов и реагентов, получение которых далее не описано подробно, считается, что они относятся к имеющимся в продаже коммерческим веществам. Для всех остальных реактантов и реаген тов, получение которых далее также не описано и которые не имеются в продаже или относятся к исходным веществам, которые не являются общедоступными, есть ссылка на опубликованную литературу, в которых описано их получение.

Исходные соединения и промежуточные соединения

Пример 1А. 2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин

К раствору 2-бром-1-(4-хлорфенил)этанона (20.0 г, 85.7 ммоль) и пиримидина-амина (8.96 г, 94.2 ммоль) в 200 мл этанола добавили гидрокарбонат натрия (10.8 г, 128 ммоль) и перемешивали 5 ч при 80°С. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученный осадок отфильтровали и дважды промыли смесью этанола/воды (1:1). Затем твердое вещество сушили в вакууме в течение ночи при температуре 40°С. Получили 15.9 г (69.23 ммоль, 80.8% теор. вых.) целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.25 мин; m/z = 230 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆, δ/ppm): 7.07 (dd, 1H), 7.53 (d, 2H), 8.03 (d, 2H), 8.41 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).

Пример 2А. 2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин

К раствору 2-бром-1-(4-изопропилфенил)этанона (1.0 г, 4.15 ммоль) и пиримидин-2-амина (0.43 г, 4.6 ммоль) в 50 мл этанола добавили гидрокарбонат натрия (0.52 г, 6.22 ммоль) и перемешивали 5 ч при 80°С. Затем исходную смесь выпарили досуха. Остаток перемешали с диэтиловым эфиром, и оставшееся твердое вещество отфильтровали, и сушили в вакууме в течение ночи при 40°С. Получили 1.15 г неочищенного целевого продукта, который использовали в последующих реакциях без дальнейшей очистки.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.48 мин; m/z = 238 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6, δ/ppm): 1.24 (d, 6H), 2.87-3.00 (m, 1H), 7.04 (dd, 1H), 7.34 (d, 2H), 7.92 (d, 2H), 8.33 (s, 1H), 8.51 (dd, 1H), 8.95 (dd, 1H).

По аналогии с примерами 1A и 2A получили следующие соединения из указанных эдуктов:

Пример

Название / структура / эдукт

Аналитические данные

2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин

Вг из 2-бром-1-(4-бромфенил)этанона и пиримидин-2-амина

Ή-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 7.07 (dd, 1H), 7.67 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.42 (s, 1H), 8.54 (dd, 1H), 8.97 (dd, 1H).

ЖХ-МС (Метод 2):

R_t = 1.34 мин; m/z = 274/276 (М+Н)⁺.

Пример 4А. 2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид

Предоставили 300 мл ДМФ и охладили до 0°С. Затем медленно каплями добавили хлорокись фосфора (16 мл, 173 ммоль). Затем раствор медленно нагрели до комнатной температуры и повторно перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем порциями добавили 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а]пиримидин (15.9 г, 69.2 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли водой и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 13.75 г (53.36 ммоль, 77% теор. вых.) целе вого продукта.

- 26 040559

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.44 мин; m/z = 258 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.65 (d, 2H), 8.01 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.07 (s, 1H).

Пример 5А. 2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид

Предоставили 50 мл ДМФ и охладили до 0°С. Затем медленно каплями добавили хлорокись фосфора (2.86 мл, 30.66 ммоль). Затем раствор медленно нагрели до комнатной температуры и повторно перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем порциями добавили 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2а]пиримидин (2.91 г, 12.26 ммоль). После завершения добавления реакционную смесь нагрели до 80°С и перемешивали 1 ч при указанной температуре. Затем исходную смесь охладили до 0°С (ледяная ванна). Полученное твердое вещество вакуумировали и высушили в вакууме. Полученный исходный продукт в последующем очистили посредством двухкратной колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/ этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 3 г (11.3 ммоль, 92% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.75 мин; m/z = 266 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.27 (d, 6H), 2.92-3.07 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.90 (d, 2H), 8.89 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.08 (s, 1H).

По аналогии с примерами 4А и 5A получили следующее соединение из указанного эдукта:

Пример	Название/структура/эдукт	Аналитические данные
6А	2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -карбаль дегид из 2-(4-бромфенил)имидазо[1,2а]пиримидина	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 7.46 (dd, 1H), 7.79 (d, 2H), 7.94 (d, 2H), 8.91 (dd, 1H), 9.83 (dd, 1H), 10.07 (s, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.78 мин; m/z = 302/304 (M+H)⁺.

Пример 7А. 7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид

трет-бутил-7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (1.52 г, 3.23 ммоль) при перемешивании объединили с 12 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 1.76 г целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.71 мин; m/z = 370 (М+Н)+.

Пример 8А. 7-{[2-(4-Изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид

трет-Бутил-7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилат (420 мг, 0.88 ммоль) при перемешивании объединили с 2.2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 430 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 0.87 мин; m/z = 378 (М+Н)+.

- 27 040559

Пример 9А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид

трет-бутил-3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8-диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилат (2.72 г, 6.00 ммоль) при перемешивании объединили с 15 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 3.5 г целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.36 мин; m/z = 354 (М+Н)+.

Пример 10А. 3-(3,8-Диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-дигидрохлорид

трет-бутил-3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (493 мг, 1.03 ммоль) при перемешивании объединили с 2.57 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 393 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.93 мин; m/z = 362 (М+Н)+.

Пример 11А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид (энантиомер 1)

трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1; 1.29 г, 2.84 ммоль) при перемешивании объединили с 7.1 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 1.4 г целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.79 мин; m/z = 354 (М+Н)+.

Пример 12А. 2-(4-Хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид (энантиомер 2)

трет-Бутил-5 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо [1,2-а] пиримидин-3 -ил] метил} -2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 2; 710 мг, 1.56 ммоль) при перемешивании объединили с 3.9 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 740 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.49 мин; m/z = 354 (М+Н)+.

Пример 13А. 3-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1)

трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1; 774 мг, 1.88 ммоль) при перемешивании объединили с 4.2 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной

- 28 040559 температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 850 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.54 мин; m/z = 362 (М+Н)+.

Пример 14А. 3-(2,5-Диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2)

трет-бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 2; 734 мг, 1.59 ммоль) при перемешивании объединили с 4.0 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем полученное твердое вещество вакуумировали, несколько раз промыли диэтиловым эфиром и высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 761 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.55 мин; m/z = 362 (М+Н)+.

Пример 15А. 1-[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этанол (рацемат)

2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-карбальдегид (500 мг, 1.94 ммоль) суспендировали в 5 мл ТГФ. Затем при ледяном охлаждении объединили с метилмагнийбромидом в диэтиловом эфире (3.0 М, 710 мкл, 2.1 ммоль) и перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем добавили дополнительные 4 мл ТГФ и снова метилмагнийбромид в диэтиловом эфире (3.0 М, 237 мкл, 0.7 ммоль). Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем добавили водный раствор хлорида аммония и объединили с водой и этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Остаток перемешали в диэтиловом эфире. Оставшееся твердое вещество вакуумировали и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 370 мг (1.35 ммоль, 70% теор. вых.) целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.22 мин; m/z = 274 (М+Н)+.

Пример 16А. 2-(4-Хлорфенил)-3-[1 -(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-ил)этил]имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (рацемат)

трет-бутил-3-{ 1 -[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (рацемат; 39.8 мг, 0.09 ммоль) при перемешивании объединили с 0.21 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане и с 0.2 мл диоксана. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 41 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 0.86 мин; m/z = 256/258 (М+Н)+.

По аналогии с примерами 7A-14A получили следующие соединения из соответственно названного эдукта:

- 29 040559

Пример	Название / структура / эдукт	Аналитические данные
17А	2-(4-бромфенил)-3 -(2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид (рацемат) _N j----< f —^Вг νΔζ ^{х 2 НС\|} из /д/?ет-бутил-5-{[2-(4бромфенил)имид азо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил ] метил } -2,5-д иазабицикло[2.2.2] октан2-карбоксилата (рацемата)	ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.65 мин; m/z = 398/400 (М+Н)⁺.
18А	2-(4-бромфенил)-3 -(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорид С V VnfVBr ХТлт \\ \ х 2 HCI Н из т/?ет-бутил-3-{ [2-(4бромфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил ] метил} -3,8-д иазабицикло [3.2.1] октан8-карбоксилата	ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.56 мин; m/z = 398/400 (М+Н)⁺.

Пример 19А. 2-(4-Циклопропилфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-3-илметил)имидазо[1,2а] пиримидин-дигидрохлорид

трет-бутил-3-{ [2-(4-циклопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (720 мг, 1.57 ммоль) растворили в 3 мл диоксана и при перемешивании объединили с 3.92 мл 4 М раствора хлороводорода в диоксане. Смесь перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем реакционный раствор выпарили досуха, полученный остаток высушили в высоком вакууме при 40°С. Получили 808 мг целевого продукта.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.48 мин; m/z = 360 (М+Н)+.

Примеры осуществления:

Пример 1. трет-Бутил-7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилат

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.82 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилатом (1.59 г, 6.99 ммоль) и уксусной кислотой (670 мкл, 12 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.85 г, 8.73 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили и водную фазу дважды экстрагировали этиловым

- 30 040559 эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток выкристаллизовали из диэтилового эфира. Образовавшиеся кристаллы вакуумировали и в течение ночи сушили в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С.

Получили 1.52 г (3.23 ммоль, 56% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.65 мин; m/z = 470/472 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.40 (s, 9H), 2.42 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.92 (s, 2H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Пример 2. трет-Бутил-7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1 ]нонан-9-карбоксилат

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (500 мг, 1.89 ммоль) растворили в 10 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3-окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонан-9-карбоксилатом (516 мг, 2.26 ммоль) и уксусной кислотой (220 мкл, 3.77 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (599 мг, 2.83 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислотыградиент). Получили 431 мг (0.9 ммоль, 48% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.79 мин; m/z = 478 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.40 (s, 9H), 2.39 (br. d, 2H), 2.87 (br. d, 2H), 2.90 (m, 1H), 3.57 (br. d, 2H), 3.72 (br. dd, 2H), 3.84 (br. d, 2H), 3.95 (s, 2H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).

Пример 3. трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (рацемат)

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (4.00 г, 15.5 ммоль) растворили в 100 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатом (3.95 г, 18.6 ммоль) и уксусной кислотой (1.8 мл, 31 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (4.93 г, 23.3 ммоль) и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем добавили дополнительный третбутил-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (1.6 г, 7.76 ммоль) и триацетоксиборгидрид натрия (1.2 г, 5.8 ммоль) и реакционный раствор снова перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 3.17 г (6.7 ммоль, 43% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.55 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+.

Примеры 4 и 5. трет-Бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1 и 2)

- 31 040559

3.17 г (6.70 ммоль) рацемического трет-бутил-5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (пример 3) разделили на энантиомеры посредством препаративной СФХ-ВЭЖХ на хиральной фазе [Колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 5 мкм, 250 мм х 30 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 85:15 (об./об.); поток: 150 мл/мин; давление: 135 бар; УФдетектирование: 210 нм; температура: 38°С]:

Пример 4 (энантиомер 1): Выход: 1.29 g

Rt = 4.15 мин; химическая чистота >99%; >99% ее

[Колонка: Daicel Chiralpak OJ-H, 3 мкм, 100 ммх4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 85:15 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.55 мин; m/z = 454/456 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.42-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.79-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.09-3.17 (m, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.93 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).

Пример 5 (энантиомер 2):

Выход: 720 мг

Rt = 6.6 мин; химическая чистота >99%; >99% ее

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.56 мин; m/z = 454/456 (М+Н)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.36 (d, 9H), 1.43-1.55 (m, 1H), 1.57-1.73 (m, 2H), 1.80-1.92 (m, 1H), 2.63-2.80 (m, 3H), 3.14 (br. dd, 1H), 3.47-3.56 (m, 1H), 3.80 (br. d, 1H), 4.18-4.29 (m, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.84-7.94 (m, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.02 (br. d, 1H).

Пример 6. трет-Бутил-3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1] октан-8-карбоксилат

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.82 ммоль) растворили в 25 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом (1.48 г, 6.99 ммоль) и уксусной кислотой (670 мкл, 12 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.85 г, 8.73 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток выкристаллизовали из диэтилового эфира. Образовавшиеся кристаллы адсорбировали в ацетонитриле, и оставшийся осадок вакуумировали и сушили в течение ночи в сушильном шкафу с высоким вакуумом при 40°С. Получили 840 мг (1.85 ммоль, 32% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.06 мин; m/z = 454/456 (М+Н)⁺

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.64 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.42-2.60 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 3.96-4.05 (m, 4H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).

Пример 7. трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло [2.2.2]октан-2-карбоксилат (рацемат)

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегид (1.50 г, 5.65 ммоль) растворили в 20 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-2,5-диаза

- 32 040559 бицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилатом (рацемат; 1.44 г, 6.78 ммоль) и уксусной кислотой (650 мкл, 11.31 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (1.8 г, 8.48 ммоль), и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислотыградиент). Получили 1760 мг (3.81 ммоль, 67% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.71 мин; m/z = 462 (М+Н)+.

Примеры 8 и 9. трет-Бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилат (энантиомер 1 и 2)

1.66 г (3.59 ммоль) рацемического трет-бутил-5-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]октан-2-карбоксилата (пример 7) разделили посредством препаративной СФХ-ВЭЖХ на хиральной фазе на энантиомеры [Колонка: Daicel Chiralpak OX-H (СФХ), 5 мкм, 250 ммх30 мм; элюент: диоксид углерода/метанол 62:38 (об./об.); поток: 80 г/мин; давление: 120 бар; УФ-детектирование: 210 нм; температура: 38°С]:

Пример 8 (энантиомер 1):

Выход: 774 мг

Rt = 4.91 мин; химическая чистота >99%; >99% ее

[Колонка: Daicel Chiralpak ОХ-3 (СФХ), 3 мкм, 100 ммх4.6 мм; элюент: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.85 мин; m/z = 462 (М+Н)⁺. [a]_D ²⁰ = +16.21° (с = 0.270, метанол).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.95 (m, 1H), 2.65-2.83 (m, 3H), 2.89-3.03 (m, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).

Пример 9 (энантиомер 2):

Выход: 734 мг

Rt = 6.88 мин; химическая чистота >99%; >99% ее

[Колонка: Daicel Chiralpak ОХ-3 (СФХ), 3 мкм, 100 ммх4.6: диоксид углерода/этанол 70:30 (об./об.); поток: 3 мл/мин; давление: 130 бар; температура: 40°С; УФ-детектирование: 210 нм].

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.85 мин; m/z = 462 (М+Н)⁺. [a]_D ²⁰ = -15.67° (с = 0.270, метанол).

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.36 (2s, 9H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.66 (br. s, 2H), 1.79-1.94 (m, 1H), 2.64-2.83 (m, 3H), 2.95 (dt, 1H), 3.09-3.20 (m, 1H), 3.53 (br. d, 1H), 3.81 (br. d, 1H), 4.24 (s, 2H), 7.10 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.78 (dd, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (br. d, 1H).

Пример 10. трет-Бутил-3-{1-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат (рацемат)

1-[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]этанол (473 мг, 1.73 ммоль) и трифенилфосфин (906 мг, 3.46 ммоль) поместили в 10 мл дихлорметана и при охлаждении (ледяной ванной) порциями смешали с тетрабромметаном (1.15 г, 3.46 ммоль). Затем добавили триэтиламин (480 мкл, 3.5 ммоль) и повторно перемешивали смесь в течение 1 ч при комнатной температуре. Затем исходную смесь выпарили и остаток растворили в 10 мл ацетонитрила. Добавили трет-бутил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксилат (734 мг, 3.46 ммоль) и перемешивали реакционную смесь в течение ночи при 40°С. Затем смесь снова сгустили до сухого состояния. 400 мг образовавшегося остатка непосредственно разделили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8) на компоненты. Оставшееся количество остатка поместили на силикагель и провели предварительную очистку колоночной хроматографией (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент).

- 33 040559

Очищенный таким образом продукт повторно очистили посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8).

Получили таким образом 50 мг (0.11 ммоль, 6% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 2.14 мин; MS (ESIpos): m/z = 468/470 [М+Н]+.

По аналогии с примерами 1-3, а также 6-7 получили следующие соединения из указанных эдуктов:

Пример	Название / структура / эдукт	Аналитические данные
11	от/?еот-бутил-5 - {[2-(4бромфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил] метил } -2,5 -д иазабицикло[2.2.2] октан2-карбоксилат (рацемат) .N м ----. f У)-^^~^Вг N<z НзС^Ч ^Нз^с сн₃ ⁰ из отреот-бутил-2,5диазабицикло[2.2.2] октан-2-карбоксилата (рацемат) и 2-(4-бромфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3-карбальдегид а	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = -0.149 (0.44), 0.008 (3.64), 0.008 (3.55), 0.146 (0.45), 1.345 (14.48), 1.374(16.00), 1.402 (4.45), 1.489 (0.55), 1.654 (0.95), 1.859(0.54),2.328 (0.58), 2.670(1.91),2.709 (1.58), 2.774 (0.64), 3.118 (0.57), 3.146 (0.65), 3.155 (0.60), 3.515 (0.56),3.774 (0.61), 3.827 (0.68),4.235 (4.16), 5.754 (5.06), 7.108 (1.24), 7.119(1.32), 7.125 (1.31), 7.136(1.29), 7.679 (3.52), 7.700 (4.83), 7.812 (1.99), 7.824(1.97), 7.833 (1.62), 7.845 (1.39),8.579 (1.48), 8.584(1.62), 8.590 (1.53), 8.594(1.45), 9.013 (1.24), 9.030(1.21). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.68 мин; m/z = 498/500 (М+Н)⁺.
12	от/?еот-бутил-3 - {[2-(4бромфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил] метил} -3, 8-д иазабицикло[3.2.1] октан8-карбоксилат N ,----ч f ^Вг k^N^# \ / nJ' ^Η3θ СН₃ ° из от/?еот-бутил-3,8- диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата и 2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримид ин-3 -карбальдегида	¹ H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.39 (s, 9H), 1.56-1.73 (m, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.46-2.60 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.14 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.42 мин; m/z = 498/500 (M+H)⁺.

Пример 13. (7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1] нон-9-ил)(6-метоксипиридин-2 -ил)метанон

6-Метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (35.1 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4- 34 040559 хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 74 мг (0.15 ммоль, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.48 мин; m/z = 505/507 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 2.46-2.66 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.91 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.66-3.83 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.93-4.03 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.83 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Пример 14. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил} -3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1 ]нон-9-ил)метанон

3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43.1 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 78 мг (0.15 ммоль, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.86 мин; m/z = 539/541 (М+Н)+.

Пример 15. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

3-фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39.3 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 82 мг (0.16 ммоль, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.82 мин; m/z = 523/525 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.45-2.60 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 2.90 (br. d, 1H), 3.05 (br. d, 1H), 3.58-3.70 (m, 3H), 3.72-3.84 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.45 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.80 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Пример 16. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)[6-(метилсульфанил)пиридин-2-ил]метанон

6-(Метилсульфанил)пиридин-2-карбоновую кислоту (38.8 мг, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4

- 35 040559 хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также Ν,Ν-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 84 мг (0.16 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.85 мин; m/z = 521/523 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 2.46 (s, 3H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.91 (br. d, 1H), 3.06 (br. d, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.86-4.03 (m, 3H), 4.15 (br. s, 1H), 4.46 (br. s, 1H), 7.09 (dd, 1H), 7.40 (dd, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.98 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Пример 17. (7-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(циклопентил)метанон

Циклопентанкарбоновую кислоту (18 мкл, 230 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло[3.3.1]нонан-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 72 мг (0.15 ммоль, 74% теор. вых.) ука занного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.81 мин; m/z = 466/468 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.43-1.81 (m, 8H), 2.31-2.61 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.86-2.97 (m, 3H), 3.47-3.54 (m, 1H), 3.56-3.63 (m, 1H), 3.77 (dd, 2H), 3.94 (s, 2H), 4.04 (br. s, 1H), 4.32 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H).

Пример 18. (3-Фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(7-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин3 -ил]метил}-3 -окса-7,9-диазабицикло [3.3.1]нон-9-ил)метанон

3-фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (117 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонандигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 83 мг (0.16 ммоль, 76% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.84 мин; m/z = 531 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.46-2.58 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 2.86-3.01 (m, 2H), 3.06 (br. d, 1H), 3.57-3.70 (m, 3H), 3.75 (br. d, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.46 (br. s, 1H), 6.97 (dd, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.74-7.84 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.26 (dd, 1H).

Пример 19. [6-(Дифторметоkси)пиридин-2-ил](7-{[2-(4-изоnропилфенил)имидазо[1,2-a]nиримидин3 -ил] метил} -3 -окса-7,9-диазабицикло[3.3.1] нон-9-ил)метанон

6-(Дифторметокси)пиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU)

- 36 040559 (117 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 7-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3-окса-7,9-диазабицикло-[3.3.1]нонандигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.0 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 72 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.89 мин; m/z = 549 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 2.45-2.64 (m, 3Н, частично скрыт сигналом DMSO), 2.86-2.99 (m, 2H), 3.05 (br. d, 1H), 3.65-3.79 (m, 3H), 3.89 (d, 1H), 4.00 (s, 2H), 4.09 (br. s, 1H), 4.44 (br. s, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.21 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.54-7.62 (m, 1H), 7.81 (d, 2H), 8.06 (t, 1H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H).

Пример 20. (3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(6-метоксипиридин-2-ил)метанон

6-Метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (36.4 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4-хлорфенил)-3(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,Nдиизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 79 мг (0.16 ммоль, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 1.76 мин; m/z = 489/491 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.63-1.84 (m, 4H), 2.45 (br. d, 1H), 2.56-2.65 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 4.00-4.12 (m, 2H), 4.67 (br. d, 2H), 6.93 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.82 (t, 1H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).

Пример 21. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{ [2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон

3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (44.5 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 313 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 56 мг (0.11 ммоль, 49% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.81 мин; m/z = 523/524/525 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.62-1.82 (m, 4H), 2.34-2.46 (m, 2H), 2.47-2.59 (m, 1H, скрыт сигналом DMSO), 2.69-2.78 (m, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.06 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 7.94 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H).

Пример 22. (3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон

3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (40.6 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU)

- 37 040559 (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 93 мг (0.18 ммоль, 85% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.73 мин; m/z = 507/509 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.62-1.83 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.58 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.01-4.12 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H).

Пример 23. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(5-{ [2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3ил] метил} -2,5-диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)метанон (энантиомер 1)

3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (44.5 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 87 мг (0.16 ммоль, 74% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.62 мин; m/z = 523/524/525 (М+Н)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.57-3.24 (m, 3.75H), 3.35-3.46 (m, 1.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.40 (m, 2.25H), 6.84-6.96 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.93 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.98-9.07 (m, 1H).

Пример 24. (5-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2)

3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (40.6 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-Ш-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 84 мг (0.17 ммоль, 77% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 6): R_t = 1.52 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [М+Н]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.50-2.00 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.38-3.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.07-7.17 (m, 1H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 1H), 7.84-7.95 (m, 2H), 8.568.63 (m, 1H), 8.99-9.09 (m, 1H).

Пример 25. (5-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-a]пиримидин-3-ил]метил}-2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(6-метокси-3-метилпиридин-2-ил)метанон (энантиомер 1)

6-Метокси-3-метилпиридин-2-карбоновую кислоту (39.7 мг, 237 мкмоль) растворили в 1.5 мл ДМФ,

- 38 040559 объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (123 мг, 324 мкмоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 2-(4хлорфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 1; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 25 мг (0.05 ммоль, 23% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.55 мин; MS (ESIpos): m/z = 503/505 [М+Н]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.49-1.97 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 3H), 2.58-2.84 (m, 2.25H), 2.91-3.02 (m, 1H), 3.23 (br. s, 0.75H), 3.34-3.45 (m, 1H), 3.65-3.83 (m, 3.75H), 4.19-4.42 (m, 2.25H), 6.71-6.81 (m, 1H), 7.06-7.17 (m, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.82-7.94 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H).

Пример 26. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(5- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо [ 1,2-a]пиримидин3 -ил] метил} -2,5 - диазабицикло [2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 2)

3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (121 мг, 0.32 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.1 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 82 мг (0.15 ммоль, содержание 96%, 70% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.73 мин; m/z = 531/533 (М+Н)⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.53-2.01 (m, 4H), 2.62 (br. d, 0.75H), 2.69-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.30-7.43 (m, 2H), 7.70-7.87 (m, 2.75H), 7.90 (d, 0.25H), 8.56 (dd, 1H), 8.95-9.04 (m, 1H).

Пример 27. (5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-ил)(5-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-2,5 -диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)метанон (энантиомер 2)

5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту (32 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.35 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (109 мг, 0.29 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (энантиомер 2; 90 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (170 мкл, 0.96 ммоль), и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 67 мг (0.14 ммоль, 71% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.51 мин; m/z = 497 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.83-0.95 (m, 2H), 0.96-1.08 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.51-1.61 (m, 1H), 1.67-1.99 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.57-2.66 (m, 0.3H), 2.733.01 (m, 4H), 3.37 (dd, 0.7H), 3.64-3.76 (m, 1H), 4.03 (br. d, 0.3H), 4.23-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.12-8.20 (m, 1H), 8.53-8.59 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H).

Пример 28. (3-Фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон

- 39 040559

3-Фтор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (39.2 мг, 0.21 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (119 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (98 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 65 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 5): R_t = 1.22 мин; MS (ESIpos): m/z = 515 [М+Н]+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.86 (m, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.48-2.60 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.76 (dd, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.92 (br. s, 1H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.83 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H).

Пример 29. (3-Хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон

3-Хлор-6-метоксипиридин-2-карбоновую кислоту (43 мг, 0.23 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (118 мг, 0.31 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорид (98 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (180 мкл, 1.04 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь разделили на ее компоненты непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 8). Получили 67 мг (0.13 ммоль, 60% теор. вых.) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.27 мин; MS (ESIpos): m/z = 531/533 [М+Н]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.63-1.84 (m, 4H), 2.41 (br. t, 2H), 2.46-2.57 (m, 1H, скрыт сигналом DMSO), 2.75 (br. d, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.63 (br. s, 1H), 3.79 (s, 3H), 4.00-4.11 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.82 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H).

По аналогии с примерами 13-29 получили следующие соединения из указанных эдуктов:

- 40 040559

Пример	Название/структура/эдукт	Аналитические данные
30	(7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(2фторфенил)метанон ^N^ZJLl о с' из 7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1] нонан-дигидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 2.43 (br. d, 1H), 2.47-2.59 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.87 (br. d, 1H), 3.02 (br. d, 1H), 3.37 (br. s, 1H), 3.59 (br. d, 1H), 3.65-3.76 (m, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.97 (s, 2H), 4.47 (br. s, 1H), 7.08 (dd, 1H), 7.24-7.34 (m, 2H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.55 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.58 (dd, 1H), 9.27 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.53 мин; m/z = 492/494 (M+H)⁺.
31	(7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(3метоксифенил)метанон A Y yyTA _С1 С\ z^CH3 из 7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9д иазабицикло[3.3.1] нонан-дигидрохлорида и 3-метоксибензойной кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 2.46-2.55 (m, 1H, скрыт сигналом DMSO), 2.59 (br. d, 1H), 2.86 (br. d, 1H), 2.99 (br. d, 1H), 3.54-3.75 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 3.85 (d, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.39 (br. s, 1H), 6.91-7.12 (m, 4H), 7.36 (t, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.57 (dd, 1H), 9.29 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.53 мин; m/z = 504/506 (M+H)⁺.

- 41 040559

32	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(2- фторфенил)метанон У ° из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- диазабицикло[3.2.1]окт-3илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 1.60-1.79 (m, 4Η), 2.25 (br. d, 1H), 2.42 (br. d, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.68 (br. d, 1H), 3.66 (br. s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.247.32 (m, 2H), 7.40-7.53 (m, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.95 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; m/z = 476/478 (M+H)⁺.
33	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил)[6-(метилсульфанил)пиридин-2ил] метанон Н₃С^О / О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и б-(метилсульфанил)пиридин-2-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.64-1.83 (m, 4H), 2.40-2.63 (m, 3H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.43 (s, 3H), 2.74 (br. d, 1H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.63 (br. s, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.42 (dd, 2H), 7.57 (d, 2H), 7.75 (t, 1H), 7.97 (d, 2H), 8.55-8.62 (m, 1H), 9.06 (d, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.86 мин; m/z = 505/507 (M+H)⁺.

- 42 040559

34	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил)(циклопентил)метанон _N -- Г \_/ 0 из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 -илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и циклопентанкарбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.44-1.66 (m, 7Η), 1.66-1.80 (m, 5Н), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.66 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.80-2.92 (m, 1Н), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.41 (br. d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.83 мин; m/z = 450/452 (M+H)⁺.
35	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил)[6-(метиламино)пиридин-2-ил]метанон 07^ ^Нз%^н О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и б-(метиламино)пиридин-2-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.63-1.81 (m, 4H), 2.42 (br. d, 1H), 2.47-2.62 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.64-2.75 (m, 1H), 2.67 (d, 3H), 3.974.09 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 6.82 (d, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.44 (t, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.51 мин; m/z = 532/534 (M-H+HCOOH)-.

- 43 040559

36	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8д иазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(3 метоксифенил)метанон _N -- Г v VHfVci H₃C^_n ) bp	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.64-1.80 (m, 4Η), 2.30-2.47 (m, 2Н), 2.572.74 (m, 2Н), 3.78 (s, ЗН), 3.92 (br. s, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 6.92-7.08 (m, 3H), 7.30 (br. t, 1H), 7.35 (t, 1H), 7.61 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.71 (br. d, 1H), 9.15 (br. d, 1H).
	0 из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 3 -метоксибензойной кислоты	ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; m/z = 488/490 (M+H)⁺.
37	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил} -2,5 диазабицикл о [2.2.2]окт-2ил)(циклопентил)метанон (энантиомер 7) о	'H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.38-1.79 (m, 11H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.632.86 (m, 4H), 3.19 (dd, 0.5H), 3.37 (dd, 0.5H), 3.54(br. d, 0.5H), 3.75 (br. d, 0.5H), 3.93 (br. d, 0.5H), 4.18-4.31 (m, 2.5H), 7.12 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.89 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dt, 1H).
	из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5- диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и циклопентанкарбоновой кислоты	ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.42 мин; m/z = 450/452 (M+H)⁺.

-44040559

38	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(3 метоксифенил)метанон (энантиомер 7) 0 из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5- диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 3метоксибензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.44-1.99 (m, 4H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.76-2.84 (m, 1H), 2.90 (br. s, 1H), 3.17 (br. d, 0.25H), 3.37 (br. d, 0.75H), 3.53 (br. s, 0.75H), 3.63 (br. d, 0.25H), 3.69-3.82 (m, 3.75H), 4.21-4.34 (m, 2.25H), 6.80-6.88 (m, 1.5H), 6.94-7.06 (m, 1.5H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.26-7.39 (m, 1H), 7.50-7.61 (m, 2H), 7.86-7.96 (m, 2H), 8.558.63 (m, 1H), 9.00-9.09 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.46 мин; m/z = 488/490 (M+H)⁺.
39	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окг-2-ил)(2фторфенил)метанон (энантиомер 7) 0^- f ° из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 2фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.47-1.82 (m, 3H), 1.84-1.98 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 0.75H, скрыт сигналом DMSO), 2.60-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.02 (br. d, 0.25H), 3.42 (br. d, 1H), 3.77 (br. d, 0.75H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.37 (br. s, 0.25H), 7.09-7.17 (m, 1H), 7.207.40 (m, 3H), 7.41-7.61 (m, 3H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.98-9.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.49 мин; m/z = 476/478 (M+H)⁺.

- 45 040559

40	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 7) ^Нзсд X о из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46-1.99 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.48 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 3.92 (br. d, 0.25H), 3.98 (br. s, 0.75H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 1.75H), 7.29 (d, 0.25H), 7.49-7.60 (m, 2H), 7.747.94 (m, 3H), 8.55-8.62 (m, 1H), 9.00-9.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.41 мин; m/z = 489/491 (M+H)⁺.
41	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 диазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(3 -фтор-6метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 7) из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 3-фтор6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.49-2.01 (m, 4H), 2.62-2.87 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.383.50 (m, 1.5H), 3.56 (br. d, 0.25H), 3.69-3.84 (m,3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.87-6.99 (m, 1H), 7.087.17 (m, 1H), 7.49-7.59 (m, 2H), 7.70-7.82 (m, 1H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.56-8.63 (m, 1H), 8.989.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.51 мин; m/z = 507/509 (M+H)⁺.

- 46 040559

42	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окг-2-ил)(2фторфенил)метанон (энантиомер 2) У ⁰ из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 2фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.48-1.83 (m, ЗН), 1.83-1.98 (m, 1H), 2.46-2.57 (m, 0.75H, скрыт сигналом DMSO), 2.60-2.88 (m, 2.25H), 2.92 (br. s, 0.75H), 3.02 (br. d, 0.25H), 3.43 (br. d, 1H), 3.77 (br. d, 0.75H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.197.40 (m, 3H), 7.41-7.60 (m, 3H), 7.83-7.95 (m, 2H), 8.55-8.63 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.50 мин; m/z = 476/478 (M+H)⁺.
43	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(3 метоксифенил)метанон (энантиомер 2) Г VYHfVd \_/ Н₃С^_П / 04® о из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5- диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 3метоксибензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.44-1.99 (m, 4H), 2.61-2.72 (m, 1H), 2.742.84 (m, 1H), 2.90 (br. s, 1H), 3.17 (br. d, 0.25H), 3.37 (br. d, 0.75H), 3.53 (br. s, 0.75H), 3.63 (br. d, 0.25H), 3.67-3.82 (m, 3.75H), 4.18-4.35 (m, 2.25H), 6.76-6.87 (m, 1.5H), 6.92-7.05 (m, 1.5H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.25-7.39 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.84-7.96 (m, 2H), 8.52-8.63 (m, 1H), 8.98-9.09 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.46 мин; m/z = 488/490 (M+H)⁺.

- 47 040559

44	(5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) ^Нзс'°\ ЬЛ о из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5- д иазабицикло[2.2.2] окт-2- илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.46-1.99 (m, 4H), 2.63-2.74 (m, 1H), 2.80-2.94 (m, 2H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.49 (br. d, 0.25H), 3.69-3.83 (m, 3.75H), 3.92 (br. d, 0.25H), 3.98 (br. s, 0.75H), 4.24-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.08-7.20 (m, 1.75H), 7.29 (d, 0.25H), 7.48-7.60 (m, 2H), 7.737.95 (m, 3H), 8.54-8.63 (m, 1H), 9.00-9.09 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.41 мин; m/z = 489/491 (M+H)⁺.
45	(3 -хлор-6-метоксипирид ин-2-ил)(5 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -2,5 -диазабицикло[2.2.2] окт-2 ил)метанон (энантиомер 2) ^Нз^СО Cl из 2-(4-хлорфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 3-хлор6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.52-2.00 (m, 4H), 2.72 (br. d, 0.75H), 2.73 (br. d, 1H), 2.80 (br. s, 0.5H), 2.94-3.01 (m, 1H), 3.20 (br. s, 0.75H), 3.35-3.47 (m, 1H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.20-4.33 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.85-6.97 (m, 1H), 7.08-7.19 (m, 1H), 7.49-7.61 (m, 2H), 7.79-7.94 (m, 3H), 8.56-8.64 (m, 1H), 8.97-9.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.63 мин; MS (ESIpos): m/z = 523/524/525 [M+H]⁺.

- 48 040559

46	(7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1 ]нон-9-ил)(5циклопропил-1,3 -оксазол-4-ил)метанон _N -- Г 'rVfVc \_/ Λ ^Ν^Ο из 7-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9д иазабицикло[3.3.1] нонандигидрохлорида и 5-циклопропил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 0.88-0.97 (m, 2Η), 1.03-1.13 (m, 2Н), 2.442.65 (m, ЗН, частично скрыт сигналом DMSO), 2.92-3.06 (m, 2Н), 3.62-3.73 (m, 2Н), 3.77-3.90 (m, 2Н), 3.96 (s, 2Н), 4.41 (br. s, 1Н), 4.75 (br. s, 1Н), 7.08 (dd, 1H), 7.54 (d, 2H), 7.98 (d, 2H), 8.20 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.29 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.76 мин; MS (ESIpos): m/z = 505/507 [M+H]⁺.
47	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил} -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(2циклопропил-1,3 -оксазол-4-ил)метанон м --- Г V \_/ V^sо из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-циклопропил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 0.89-0.98 (m, 2H), 1.00-1.09 (m, 2H), 1.571.87 (m, 4H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.30-2.42 (m, 2H), 2.582.70 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.53 (br. s, 1H), 5.15 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.37 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.75 мин; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]⁺.

- 49 040559

48	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(5-метил-1,3оксазол-4-ил)метанон N м ---- г \_/ /ТА™ /=ⁿ\ СР 0 СН₃ ° из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-метил-1,3-оксазол-4карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOйб): δ [ppm] = 1.59-1.84 (m, 4H), 2.35-2.44 (m, 2H), 2.52 (s, 3H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.60-2.69 (m, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.59 мин; MS (ESIpos): m/z = 463/465 [M+H]⁺.
49	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(5изопропил-1,3 -оксазол-4-ил)метанон 07^ /=\ СР θ^ζ^-Ζ X '° НзС^СНз из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-изопропил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	few (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.21 (t, 6H), 1.63-1.82 (m, 4H), 2.39(br. t, 2H), 2.64 (br. t, 2H), 3.62 (quin, 1H), 4.02 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 4.97 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.86 мин; MS (ESIpos): m/z = 491/493 [M+H]⁺.

- 50 040559

50	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(2,4диметил-1,3 -оксазол-5-ил)метанон Н₃С Уч сн₃ из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2,4-диметил-1,3оксазол-5-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 1.74 (br. s, 4H), 2.27 (s, ЗН), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.40 (s, ЗН), 2.60-2.70 (m, 2H), 4.04 (s, 2H), 4.58 (br. s, 2H), 7.17 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.53 мин; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]⁺.
51	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(5 -этил-1,3оксазол-4-ил)метанон Ν _N -- { ЭА-УУ-а \_/ о т ° н₃с^ из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-этил-1,3-оксазол-4карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.17 (t, 3H), 1.61-1.83 (m, 4H), 2.39 (br. d, 2H), 2.64 (br. d, 2H), 2.95 (q, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 5.07 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.30 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]⁺.

- 51 040559

52	(4-бром-5 -метил-1,3 -тиазол-2-ил)(3 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -3,8 -диазабицикло[3.2.1] окт-8ил)метанон Вг О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 4-бром-5-метил-1,3тиазол-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.67-1.77 (m, 2Η), 1.79-1.91 (m, 2Н), 2.392.48 (m, 2Н), 2.43 (s, ЗН), 2.66 (br. d, 1H), 2.72 (br. d, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 5.46 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt= 1.10 мин; MS (ESIpos): m/z = 557/559 [M+H]⁺.
53	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(5циклопропил-1,3 -оксазол-4-ил)метанон 0^' /=\ из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-циклопропил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	'H-NMR. (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 0.86-0.99 (m, 2H), 1.02-1.13 (m, 2H), 1.611.85 (m, 4H), 2.36-2.46 (m, 2H), 2.60-2.75 (m, 3H), 4.03 (s, 2H), 4.58 (br. s, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.18 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): R_t = 0.91 мин; MS (ESIpos): m/z = 489/491 [M+H]⁺.

- 52 040559

54	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(2изопропил-1,3 -тиазол-4-ил)метанон ^НзСЛ=ч & ύ о из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-изопропил-1,3- тиазол-4-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.31 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.40-2.48 (m, 2H), 2.65 (br. d, 2H), 3.233.33 (m, 1H, частично скрыт durch H2O-Signal), 4.04 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 4.99 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.06 (s, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 1.01 мин; MS (ESIpos): m/z = 507/509 [M+H]⁺.
55	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)( 1,3 -тиазол5-ил)метанон е Му-ГМ θ' г\ су / О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 1,3-тиазол-5карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.62-1.94 (m, 4H), 2.39-2.59 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.68 (dd, 2H), 4.06 (s, 2H), 4.37-4.65 (m, 2H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.29 (s, 1H), 8.60 (dd, 1H), 9.07 (dd, 1H), 9.23 (s, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 465/467 [M+H]⁺.

- 53 040559

56	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8д иазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(2,5 диметил-1,3 -оксазол-4-ил)метанон С V S-fVc \_/ н₃с ΖΓ4 >^Nv сн₃ ⁰ из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 - илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2,5-диметил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.60-1.81 (m, 4Η), 2.31-2.42 (m, 2Н), 2.36 (s, ЗН), 2.47 (s, ЗН), 2.63 (br. d, 2H), 4.02 (s, 2H), 4.54 (br. s, 1H), 5.18 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): R_t= 1.16 мин; MS (ESIpos): m/z = 477/479 [M+H]⁺.
57	(3 -{[2-(4-хлорфенил )имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил }-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)[2-метокси-4(трифторметил)-1,3 -тиаз ол- 5 -ил ] метанон 'On' CF₃ ° из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 -илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида и 2-метокси-4-(трифторметил)1,3-тиазол-5-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.62-1.77 (m, 4H), 2.21-2.40 (m, 2H), 2.63 (br. d, 2H), 3.92 (br. s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.10 (s, 3H), 4.51 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.93 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.30 мин; MS (ESIpos): m/z = 563/565 [M+H]⁺.

- 54 040559

58	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил) [2-(трифторметил)-1,3 -тиазол-4ил] метанон _N ---- С \_/ ХхАА ^F3C^_N<^ О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-(Трифторметил)-1,3тиазол-4-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.65-1.89 (m, 4Η), 2.45 (br. d, 2H), 2.67 (br. t, 2H), 4.05 (s, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 4.74 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.62 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt= 1.31 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.
59	(3 -{[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(5-метил-1,3тиазол-4-ил)метанон \_/ сн₃ ° из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-метил-1,3-тиазол-4карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.63-1.79 (m, 4H), 2.34-2.45 (m, 2H), 2.462.61 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.55 (s, 3H), 2.68 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.34 (br. s, 1H), 4.60 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.57 (d, 2H), 7.96 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 8.89 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt = 1.11 мин; MS (ESIpos): m/z = 479/481 [M+H]⁺.

- 55 040559

60	(3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин- 3 -ил ] метил } -3,8 диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил) [4-(трифторметил)-1,3 -тиазол-2ил] метанон Г* VyHfVd о из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 4-(Трифторметил)-1,3тиазол-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.68-1.80 (m, 2H), 1.83-1.95 (m, 2H), 2.45 (br. d, 1H), 2.48-2.57 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.65 (br. d, 1H), 2.80 (br. d, 1H), 4.05 (s, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 5.43 (br. s, 1H), 7.15 (dd, 1H), 7.55 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.60 (dd, 1H), 8.79 (s, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.00 мин; MS (ESIpos): m/z = 533/535 [M+H]⁺.
61	(3-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2- а] пиримидин- 3 -ил ] метил} -3,8 диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)( 1,3 -тиазол4-ил)метанон .Ν. _Ν .----. Г ν /=ⁿ\ S О из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 1,3-тиазол-4карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.75 (br. d, 4H), 2.44 (br. t, 2H), 2.66 (br. t, 2H), 4.03 (s, 2H), 4.62 (br. s, 1H), 5.02 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.56 (d, 2H), 7.97 (d, 2H), 8.27 (d, 1H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H), 9.15 (d, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt= 1.07 мин; MS (ESIpos): m/z = 465/467 [M+H]⁺.

- 56 040559

62	(3 - {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)[6(метиламино)пиридин-2-ил]метанон fVS-fA-T³ \=/ '_СНз ^НзС'Т хек о из 3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и б-(метиламино)пиридин-2-карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 1.25 (d, 6Η), 1.64-1.81 (m, 4Н), 2.41 (br. d, 1H), 2.58 (br. s, 1.75H), 2.652.76 (m, 4.25H), 2.88-3.01 (m, 1H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 4.76 (br. s, 1H), 6.51 (d, 1H), 6.65 (q, 1H), 6.80 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.74 (d, 1H), 7.84 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.58 мин; MS (ESIpos): m/z = 496 [M+H]⁺.
63	(3 - {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон ^Нзс'°\ /^2 о из 3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3илметил)-2-(4изопропилфенил)имидазо[ 1,2а]пиримидин-дигидрохлорида и 6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.44 (br. d, 1H), 2.56-2.66 (m, 2H), 2.74 (dd, 1H), 2.95 (quin, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.99-4.11 (m, 2H), 4.64 (br. s, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.31-7.40 (m, 3H), 7.77-7.88 (m, 3H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): R_t = 1.24 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [M+H]⁺.

- 57 040559

64	(2-фторфенил)(3 - {[2-(4изопропилфенил)имидазо[ 1,2а]пиримидин-3-ил] метил } -3,8 диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)метанон 4=/ '_СНз Гу® из 3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 1.64-1.81 (m, 4H), 2.26 (br. d, 1H), 2.42 (br. d, 1H), 2.58 (br. d, 1H), 2.68 (br. d, 1H), 2.96 (quin, 1H), 3.67 (br. s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.23-7.32 (m, 2H), 7.38 (d, 2H), 7.41-7.54 (m, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 5): Rt= 1.23 мин; MS (ESIpos): m/z = 484 [M+H]⁺.
65	(3-{ 1 -[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил]этил } -3,8диазабицикло[3.2.1] окт-8-ил)(3 -фтор-6метоксипиридин-2-ил)метанон (рацемат) ^нз^с-0 ® Ои из 2-(4-хлорфенил)-3-[1-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3ил)этил] имидазо[ 1,2-а] пиримидиндигидрохлорида (рацемат) и З-фтор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.41-1.60 (m, 4H), 1.611.75 (m, 1H), 1.76-1.90 (m, 1H), 2.01 (br. d, 0.5H), 2.06-2.24 (m, 2.5H), 2.34 (br. d, 1H), 3.12 (br. d, 0.5H), 3.23 (br. dd, 0.5H), 3.59 (s, 1.5H), 3.75 (br. d, 0.5H), 3.85 (s, 1.5H), 4.04 (br. d, 0.5H), 4.07-4.17 (m, 1H), 4.43 (br. d, 0.5H), 4.71 (br. d, 0.5H), 6.89 (dd, 0.5H), 6.98 (dd, 0.5H), 7.08-7.15 (m, 1H), 7.52-7.61 (m, 2H), 7.66-7.84 (m, 3H), 8.538.63 (m, 1H), 9.27 (d, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.77 мин; MS (ESIpos): m/z = 521/523 [M+H]⁺.

- 58 040559

66	(7- {[2-(4-изопропилфенил)имид азо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил} -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон о из 7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9д иазабицикло[3.3.1] нонандигидрохлорида и 6-метоксипиридин-2карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1,25 (d, 6Η), 2.44-2.65 (m, 2Н, частично скрыт сигналом DMSO), 2.863.00 (m, 2Н), 3.05 (br. d, 1Н), 3.66-3.82 (m, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.89 (d, 1H), 3.94-4.06 (m, 2H), 4.20 (br. s, 1H), 4.45 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.06 (dd, 1H), 7.29 (d, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.75-7.87 (m, 3H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.82 мин; m/z = 513 (M+H)⁺.
67	(3 -хлор-6-метоксипирид ин-2-ил)(7 - {[2-(4изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метанон ^N^Z Z^CH= из 7-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нонандигидрохлорида и З-хлор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.44-2.57 (m, 2H, скрыт сигналом DMSO), 2.84-3.00 (m, 2H), 3.06(br. d, 1H), 3.34 (br. s, 1H, частично скрыт H₂O-Signal), 3.61-3.75 (m, 3H), 3.82 (s, 3H), 3.88 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.44 (br. s, 1H), 6.93 (d, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.36 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.88 мин; m/z = 547/549 (M+H)⁺.

- 59 040559

68	(2-фторфенил)(7-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)метанон 4=/ 'сн_з ^n^zо из 7- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3 -окса-7,9диазабицикло[3.3.1] нонан-д игидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.26 (d, 6H), 2.41 (br. d, 1H), 2.46-2.58 (m, 1H, скрыт сигналомDMSO), 2.84-3.06 (m, 3H), 3.37 (br. s, 1H), 3.59 (br. d, 1H), 3.71 (br. t, 2H), 3.87 (d, 1H), 3.99 (s, 2H), 4.47 (br. s, 1H), 7.05 (dd, 1H), 7.24-7.33 (m, 2H), 7.37 (d, 2H), 7.42-7.54 (m, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.28 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.84 мин; m/z = 500 (M+H)⁺.
69	(3 -хлор-6-метоксипирид ин-2-ил)(5 - {[2-(4изопропилфенил)имид азо [ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 7) /ХИМ/. ^нз^с'О _ Э Cl из 3-(2,5 -диазабицикло[2.2.2] окт-2- илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 3-хлор6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.19-1.31 (m, 6H), 1.52-2.00 (m, 4H), 2.62 (br. dd, 0.75H), 2.70-2.85 (m, 1.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.21 (br. s, 0.75H), 3.43 (br. d, 1H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 4.22-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 6.85-6.96 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.70-7.86 (m, 2.7H), 7.90 (d, 0.3H), 8.56 (dd, 1H), 8.94-9.04 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.73 мин; m/z = 531/533 (M+H)⁺.

- 60 040559

70	(5-циклопропил-1,3-оксазол-4-ил)(5-{[2(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 7) ош: г\ су из 3-(2,5 -диазабицикло[2.2.2] окт-2илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (энантиомер 7) и 5-циклопропил- 1,3-оксазол-4-карбоновой кислоты	¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 0.81-0.95 (m, 2H), 0.961.09 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.491.63 (m, 1H), 1.66-2.00 (m, 3H), 2.44-2.57 (m, 0.7H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.572.65 (m, 0.3H), 2.73-3.02 (m, 4H), 3.36 (dd, 0.7H), 3.63-3.76 (m, 1H), 4.04 (br. d, 0.3H), 4.22-4.33 (m, 2H), 4.36 (br. s, 0.3H), 4.59 (br. s, 0.7H), 7.06-7.14 (m, 1H), 7.31-7.40 (m, 2H), 7.75-7.83 (m, 2H), 8.128.19 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.98-9.06 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.52 мин; m/z = 497 (M+H)⁺.
71	(3 -фтор-6-метоксипирид ин-2-ил)(5 - {[2-(4изопропилфенил)имид азо [ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 7) '%® из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2] окт-2илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 3-фтор6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20-1.30 (m, 6H), 1.502.01 (m, 4H), 2.69 (br. dd, 0.75H), 2.74 (br. s, 0.25H), 2.77-2.88 (m, 1.25H), 2.90-3.01 (m, 1.75H), 3.13 (br. d, 0.25H), 3.39-3.52 (m, 1.5H), 3.61 (d, 0.25H), 3.69-3.84 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.364.42 (m, 0.25H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.70-7.83 (m, 3H), 8.528.60 (m, 1H), 8.96-9.06 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.62 мин; m/z = 515 (M+H)⁺.

- 61 040559

72	(3 -фтор-6-метоксипирид ин-2-ил)(5 - {[2-(4изопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 2) из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2- илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 3-фтор6-метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.51-2.01 (m, 4H), 2.69 (br. dd, 0.75H), 2.74 (br. s, 0.25H), 2.772.87 (m, 1.25H), 2.89-3.02 (m, 1.75H), 3.14 (br. d, 0.25H), 3.393.52 (m, 1.5H), 3.61 (d, 0.25H), 3.69-3.83 (m, 3.75H), 4.21-4.35 (m, 2H), 4.36-4.42 (m, 0.25H), 6.88-6.98 (m, 1H), 7.05-7.15 (m, 1H), 7.30-7.41 (m, 2H), 7.70-7.84 (m, 3H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.969.05 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.63 мин; m/z = 515 (M+H)⁺.
73	(5- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 7) fVV/V³сн_з Н₃С-л / ЬР о из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 7) и 6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.49-2.01 (m, 4H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.83-3.02 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47 (br. d, 0.25H), 3.70-3.86 (m, 3.75H), 3.93-4.04 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.84-6.95 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.17 (d, 0.75H), 7.26-7.40 (m, 2.25H), 7.737.85 (m, 3H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.97-9.06 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.56 мин; m/z = 497 (M+H)⁺.

- 62 040559

74	(5- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин- 3 -ил ] метил } -2,5 д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) /гм/ Та® о из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (энантиомер 2) и 6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.49-2.01 (m, 4H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.82-3.01 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47(br. d, 0.25H), 3.70-3.85 (m, 3.75H), 3.93-4.02 (m, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 6.84-6.94 (m, 1H), 7.05-7.14 (m, 1H), 7.17 (d, 0.75H), 7.257.40 (m, 2.25H), 7.73-7.85 (m, 3H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.979.05 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.55 мин; m/z = 497 (M+H)⁺.
75	[6-(д ифторметокси)пиридин-2-ил] (5 - {[2(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин- 3 -ил ] метил } -2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер 2) Та® О из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2- илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (энантиомер 2) и б-(дифторметокси)пиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20-1.29 (m, 6H), 1.502.01 (m, 4H), 2.71 (dd, 0.75H), 2.75 (br. s, 0.25H), 2.83-3.01 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47 (br. d, 0.25H), 3.73 (d, 0.75H), 3.93 (br. s, 1H), 4.23-4.34 (m, 2H), 4.39 (br. s, 0.25H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.147.22 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2.25H), 7.45 (d, 0.75H), 7.48-7.71 (m, 1H), 7.75-7.82 (m, 2H), 7.978.09 (m, 1H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.96-9.05 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.68 мин; m/z = 533 (M+H)⁺.

- 63 040559

76	[ 6 - (д ифторметокси)пиридин-2-ил] (5 - {[2(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 - д иазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)метанон (энантиомер /) г'У'хЛн³ F 4=/^сн₃ о из 3 -(2,5-диазабицикло[2.2.2]οκτ-2-илметил)2-(4-изопропилфенил)-имидазо[ 1,2- а] пиримидин-дигидрохлорид а (энантиомер 7) и 6-(дифторметокси)пиридин-2- карбоновой кислоты	¹H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20-1.30 (m, 6H), 1.502.01 (m, 4H), 2.71 (dd, 0.75H), 2.75 (br. s, 0.25H), 2.82-3.02 (m, 3H), 3.39 (dd, 0.75H), 3.47 (br. d, 0.25H), 3.73 (d, 0.75H), 3.93 (br. s, 1H), 4.23-4.35 (m, 2H), 4.38 (br. s, 0.25H), 7.05-7.13 (m, 1H), 7.147.23 (m, 1H), 7.31-7.41 (m, 2.25H), 7.45 (d, 0.75H), 7.49-7.71 (m, 1H), 7.75-7.83 (m, 2H), 7.978.09 (m, 1H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 1.69 мин; m/z = 533 (M+H)⁺.
77	(5 - {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5 диазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6-метокси- 3 -метилпиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) ^н’^си аа сн₃ ° из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2- илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (энантиомер 2) и 6-метокси-Зметилпиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-de): δ [ppm] = 1.20-1.31 (m, 6H), 1.51-2.00 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 3H), 2.63 (dd, 0.75H), 2.70-2.77 (m, 1H), 2.81 (d, 0.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.24 (br. s, 0.75H), 3.42 (br. d, 1H), 3.65-3.84 (m, 3.75H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 0.25H), 6.71-6.80 (m, 1H), 7.067.14 (m, 1H), 7.29-7.41 (m, 2H), 7.54-7.65 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 8.52-8.60 (m, 1H), 8.95-9.05 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.68 мин; m/z = 511 (M+H)⁺.

- 64 040559

78	(5- {[2-(4-изопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5диазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(6 -метокси- 3 -метилпиридин-2-ил)метанон (энантиомер 1) н₃с^_п / ф.® сн₃ ° из 3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)-2-(4- изопропилфенил)имидазо[ 1,21]пиримидин-дигидрохлорида (энантиомер 7) и 6-метокси-3-метилпиридин-2карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOάό): δ [ppm] = 1.19-1.31 (m, 6Η), 1.51-2.00 (m, 4Н), 2.022.14 (m, ЗН), 2.63 (dd, 0.75Н), 2.69-2.78 (m, 1H), 2.81 (d, 0.5H), 2.89-3.03 (m, 2H), 3.24 (br. s, 0.75H), 3.42 (br. d, 1H), 3.65-3.84 (m, 3.75H), 4.20-4.35 (m, 2H), 4.37-4.43 (m, 0.25H), 6.70-6.80 (m, 1H), 7.06-7.15 (m, 1H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.54-7.64 (m, 1H), 7.72-7.83 (m, 2H), 8.53-8.60 (m, 1H), 8.94-9.05 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 6): Rt = 1.68 мин; m/z = 511 (M+H)⁺.
79	(5- {[2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5д иазабицикло[2.2.2] окг-2-ил)(2фторфенил)метанон (рацемат) .N. _N -----. \_/ Qy® из 2-(4-бромфенил)-3-(2,5- д иазабицикло[2.2.2] окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (рацемат) и 2фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.45-2.01 (m, 4H), 2.44-2.57 (m, 0.5H), 2.592.86 (m,2.5H), 2.89-3.07 (m, 1H), 3.36-3.49 (m, 1H), 3.77 (br. d, 0.7H), 4.17-4.43 (m, 2.3H), 7.04-7.19 (m, 1H), 7.187.39 (m, 3H), 7.40-7.58 (m, 1H), 7.62-7.75 (m, 2H), 7.767.91 (m, 2H), 8.54-8.63 (m, 1H), 8.96-9.07 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.54 мин; m/z = 520/522 (M+H)⁺.

- 65 040559 (5-{[2-(4-бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2-ил)(циклопентил)метанон (рацемат)

из 2-(4-бромфенил)-3-(2,5-диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (рацемат) и циклопентанкарбоновой кислоты 'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = -0.149 (0.54), -0.008 (4.35), 0.008 (3.57), 0.146 (0.49), 1.468 (2.71), 1.487 (3.20), 1.501 (3.94), 1.516 (4.35), 1.528 (4.98), 1.538 (4.91), 1.552 (4.91), 1.578 (3.45), 1.589 (3.88), 1.605 (4.88), 1.624 (5.35), 1.643 (3.91), 1.685 (3.00), 1.707 (4.06), 1.726 (3.25), 1.750 (1.24), 1.876 (1.41), 2.328 (0.63), 2.646 (0.95), 2.671 (2.30), 2.714 (7.31), 2.746 (4.33), 2.775 (1.34), 2.793 (1.64), 2.822 (3.00), 3.172 (2.01), 3.199 (2.37), 3.359 (1.56), 3.382 (1.69), 3.527 (1.95), 3.558 (1.66), 3.731 (1.41), 3.757 (1.20), 3.926 (2.76), 4.199 (1.20), 4.236 (6.26), 4.243 (9.84), 4.251 (6.91), 4.287 (1.22), 7.110 (4.45), 7.120 (4.69), 7.127 (4.62), 7.138 (4.61), 7.680 (11.67), 7.701 (16.00), 7.815 (8.75), 7.818 (11.65), 7.836 (7.72), 7.839 (7.96), 8.585 (4.37), 8.591 (4.13), 8.595 (4.20), 9.014 (3.08), 9.018 (5.06), 9.023 (2.68), 9.031 (3.23), 9.036 (4.89), 9.040 (2.42).

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.45 мин; m/z = 494/496 (М+Н)⁺.

81	(5- {[2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -2,5диазабицикло[2.2.2] окт-2-ил)(3 -фтор-6метоксипиридин-2-ил)метанон (рацемат) н₃с^_п / %® из 2-(4-бромфенил)-3-(2,5диазабицикло[2.2.2]окт-2илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида (рацемат) и З-фтор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.52-1.99 (m, 4H), 2.67 (dd, 0.75H), 2.72 (br. s, 0.25H), 2.77-2.86 (m, 1.25H), 2.93 (br. s, 0.75H), 3.15 (br. d, 0.25H), 3.43 (dd, 0.75H), 3.48 (br. s, 0.75H), 3.57 (br. d, 0.25H), 3.70-3.83 (m, 3.75H), 4.22-4.34 (m, 2H), 4.364.41 (m, 0.25H), 6.89-6.99 (m, 1H), 7.08-7.17 (m, 1H), 7.64-7.88 (m, 5H), 8.57-8.62 (m, 1H), 9.009.08 (m, 1H). ЖХ-МС (Метод 2): Rt= 1.55 мин; m/z = 551/553 (M+H)⁺.
82	(3 - {[2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(3-фтор-6метоксипиридин-2-ил)метанон < с \_/ ^Нз^с-О у^кГ А» А) ОФ из 2-(4-бромфенил)-3-(3,8- д иазабицикло[3.2.1] окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и З-фтор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	^-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.60-1.83 (m, 4H), 2.39-2.58 (m, 3H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.75 (dd, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.91 (br. s, 1H), 4.00-4.13 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.77 (t, 1H), 7.89 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.06 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.93 мин; m/z = 551/553 (M+H)⁺.

- 66 040559

83	(3- {[2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2а]пиримидин-3 -ил] метил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(2фторф енил)метанон _N /---ч Г VyHfVBr \_/ V ⁰ из 2-(4-бромфенил)-3-(3,8д иазабицикло[3.2.1 ]окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	Ή-NMR (400 MHz, DMSOбб): δ [ppm] = 1.64-1.81 (m, 4Н), 2.24 (br. d, 1H), 2.42 (br. d, 1H), 2.47-2.60 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.68 (br. d, 1H), 3.66 (br. s, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.247.32 (m, 2H), 7.40-7.55 (m, 2H), 7.70 (d, 2H), 7.88 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.04 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.93 мин; m/z = 520/522 (M+H)⁺.
84	(3- {[2-(4-бромфенил)имидазо[ 1,2а]пиримидин-3 -ил] метил}-3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8ил)(циклопентил)метанон Ν _Ν -- Г YV-TU \_/ О из 2-(4-бромфенил)-3-(3,8д иазабицикло[3.2.1 ]окт-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и циклопентанкарбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 1.44-1.66 (m, 7H), 1.66-1.80 (m, 5H), 2.26 (br. dd, 2H), 2.46-2.65 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.95-4.05 (m, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.37-4.44 (m, 1H), 7.14 (dd, 1H), 7.70 (d, 2H), 7.90 (d, 2H), 8.59 (dd, 1H), 9.05 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.97 мин; m/z = 494/496 (M+H)⁺.

Пример 85. 3-{[2-(4-Хлорфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-Х-(2,4-дифторфенил)-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид

15.5 мг (0.10 ммоль) 2,4-дифторфенилизоцианата поместили в углубление 96-луночного планшета для микротитрования и охладили до 0°С. Отдельно растворили 46.3 мг 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида в 0.8 мл 1,2-дихлорэтана, объединили с 0.052 мл (0.3 ммоль) Ν,Ν-диизопропилэтиламина и охладили до 8°С. Оба раствора объединили в планшете для микротитрования, объединили с 4А-молекулярным ситом и сначала встряхивали 1 ч при 0°С. Затем дали нагреться до КТ и далее встряхивали при КТ в течение ночи. Затем растворитель полностью удалили с помощью центробежной сушилки. Остаток растворили в 0.6 мл ДМФ отфильтровали, и фильтрат посредством препаративной ЖХ-МС разделили на его компоненты в соответствии с одним из следующих методов:

Прибор MS: Waters, Прибор ВЭЖХ: Waters; колонка: Phenomenex Luna 5мк С18(2) 100А, AXIA Tech., 50 мм х 21.2 мм; элюент А: вода, элюент В: ацетонитрил, с элюентом градиентом; поток: 38.5 мл/мин +1.5 мл/мин 10% водн. муравьиной кислоты; УФ-детектирование: DAD, 210-400 нм или

Прибор MS: Waters, Прибор ВЭЖХ: Waters; колонка: Phenomenex Luna 5мк С18(2) 100А, AXIA Tech., 50 мм х 21.2 мм; элюент А: вода, элюент В: метанол, с элюентом градиентом; поток: 38.5 мл/мин + 1.5 мл/мин 10% аммиака в воде; УФ-детектирование: DAD, 210-400 нм.

Получили so 17.9 мг (35% теор. вых., чистота 100%) указанного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 7, ESIpos): Rt = 1.14 мин; m/z = 509 (М+Н)+.

По аналогии с примером 85 параллельно синтетическим способом получили следующие соедине- 67 040559 ния, исходя из 2-(4-хлорфенил)-3-(3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)имидазо[1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и соответствующего изоцианата, карбамоилхлорида или хлорформиата:

Пример	Название / структура (Выход, чистота)	ЖХ-МС (Метод 7)
86	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -А-изопропил3,8-д иазабицикло[3.2.1] октан-8карбоксамид _N .—. Г v \_/ ^нз^с^/ V СН₃ ° 11.1 мг (90% чистоты, 23% теор. вых.)	Rt = 1.03 мин; m/z = 439 [М+Н]⁺
87	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -Nциклопропил-3, 8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид 900 мкг (100% чистоты, 2% теор. вых.)	Rt = 0.99 мин; m/z = 437 [М+Н]⁺

- 68 040559

88	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -N-(2,5 -д ихлор4-метоксифенил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид	Rt = 1.22 мин; m/z = 571 [M+H]⁺
	□ CI Η Ьн₃ ^С\| 8.3 мг (90% чистоты, 13% теор. вых.)
89	N-(3 -хлорфенил)-3 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -3,8 - диазабицикл о [3.2.1] октан8-карбоксамид Ν _N -- С Yyy+Va \_/ н nJz Q ° Cl 9.7 мг (100% чистоты, 19% теор. вых.)	Rt = 1.19 мин; m/z = 507 [M+H]⁺
90	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил }-N-(2,6д ифторбензил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид ^F СМч ⁰F 17.2 мг (100% чистоты, 33% теор. вых.)	Rt = 1.14 мин; m/z = 523 [M+H]⁺
91	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил }-Ν-(2,6диxлopφeнил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид _Ν --\_/ Cl Н ν V ⁰ 16.4 мг (98% чистоты, 30% теор. вых.)	Rt = 1.15 мин; m/z = 541 [M+H]⁺

- 69 040559

92	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил}-7V-(2,6димeτилφeнил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид	Rt = 1.14 мин; m/z = 501 [М+Н]⁺
	Г VУ^А-С! \_/ ΖΉν^ζ Н₃С Η f Λ ⁰ \^^/^-сн₃ 18.5 мг (99% чистоты, 37% теор. вых.)
93	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2-	Rt = 1.13 мин; m/z = 491
	а] пиримидин-3-ил] метил }-^-(2φτopφeнил)-3,8-диaзaбициκлo[3.2.1]oκτaн- 8-карбоксамид Ή м ---- f 'rY-fA-c Ν F Η 24.8 мг (98% чистоты, 49% теор. вых.)	[М+Н]⁺

94	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил } -N-(2,3 дихлорфенил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид	Rt = 1.24 мин; m/z = 541 [М+Н]⁺
	ΖΉΝ Cl Н 20.8 мг (99% чистоты, 38% теор. вых.)
95	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2-	Rt = 1.17 мин; m/z = 501
	а] пиримидин-3-ил] метил }-N-(2этилфенил)-3,8-диазаб ицикло[3.2.1] октан8-карбоксамид Ή м ---- Г VVfA-a \_/ ^Нз^С^ Н nZk С J ° 6.0 мг (100% чистоты, 12% теор. вых.)	[М+Н]⁺

- 70 040559

96	ЛЧ2-х л орфен ил )-3 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил ] метил } -3, 8-диазабицикло[3.2.1] октан8-карбоксамид СОЧУ /-_N ^Zci Η ыА1/ A 600 мкг (100% чистоты, 1% теор. вых.)	Rt = 1.17 мин; m/z = 507 [М+Н]⁺
97	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2-	Rt = 1.29 мин; m/z = 575
	а] пиримидин-3 -ил] метил} -N- [2-хлор-5 -	[М+Н]⁺
	(трифторметил)фенил] -3,8-
	диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид
	ОШ”


	о °
	CF₃
	26.9 мг (99% чистоты, 47% теор. вых.)
98	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2-	Rt = 1.18 мин; m/z = 515
	а] пиримидин-3 -ил] метил } -У-(2-этил-6-	[М+Н]⁺
	метилфенил)-3,8-
	диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид
	о 7 и

	%
	⁰
	сн₃
	7.8 мг (97% чистоты, 15% теор. вых.)
99	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2-	Rt = 1.17 мин; m/z = 501
	а] пиримидин-3-ил] метил } -N-(2,5 -	[М+Н]⁺
	диметилфенил)-3,8-
	диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид
	о Я к


	Q ⁰
	сн₃
	16.1 мг (94% чистоты, 30% теор. вых.)

- 71 040559

102	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -N-(3,4д иметоксифенил)-3, 8- диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид Z^N^zн ММ М ” СН₃ °^СН₃ 14.6 мг (90% чистоты, 25% теор. вых.)	Rt = 1.07 мин; m/z = 533 [М+Н]⁺
103	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -N- {4[(трифторметил)сульфанил] фенил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид м 0 ° S CF₃ 2.0 мг (100% чистоты, 3% теор. вых.)	Rt = 1.27 мин; m/z = 573 [М+Н]⁺

- 72 040559

100	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -TV-циклогексил3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид с гуги J' \_/ Η nJ/ ζγ У < \ 0 27.3 мг (100% чистоты, 57% теор. вых.)	Rt = 1.14 мин; m/z = 479 [М+Н]⁺
101	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил}-TV-изобутил3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид Г Уу/А-а \_/ z-_N ^z Н₃С Н nJ/ Н₃С о 5.1 мг (100% чистоты, 11% теор. вых.)	Rt = 1.09 мин; m/z = 453 [М+Н]⁺
104 105	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -TV-(3 фторфенил)-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан8-карбоксамид Y /--к \_/ ΖΥΝ^Ζ η nJ/ Q ° F 26.2 мг (97% чистоты, 52% теор. вых.) 3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил }-TV-(2,6дифторфенил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид _N -- С У^Ха \_/ /^7^nZ f н nJ/ 0-F° 12.8 мг (100% чистоты, 25% теор. вых.)	Rt = 1.16 мин; m/z = 491 [М+Н]⁺ Rt = 1.10 мин; m/z = 509 [М+Н]⁺

- 73 040559

106	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -N- [4-хлор-2(трифторметил)фенил] -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид .N /---< \_/ F₃C Η 20.6 мг (92% чистоты, 33% теор. вых.)	Rt= 1.25 мин; m/z = 575 [M+H]⁺
107	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил }-Ν-(2метилбензил)-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид χΝ Ν /---V Г \_/ ° CH₃ 20.1 мг (100% чистоты, 40% теор. вых.)	Rt = 1.16 мин; m/z = 501 [M+H]⁺

108	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил } -N- метил-TVфенил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид	Rt = 1.22 мин; m/z = 487 [M+H]⁺
	_N ----- Г VYhCVci \_/ л су С / ⁰ 16.6 мг (100% чистоты, 34% теор. вых.)
109	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -Ν,Ν-Диэтил-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид f V/VHfVci \_/ ^нз^с^\ h₃c^^N^ ο 21.3 мг (100% чистоты, 47% теор. вых.)	Rt = 1.16 мин; m/z = 453 [M+H]⁺

- 74 040559

по	(3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил} -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)(морфолин4-ил)метанон Z>N^Z 0 2.7 мг (100% чистоты, 6% теор. вых.)	Rt = 1.03 мин; m/z = 467 [М+Н]⁺
111	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин -3 -ил] метил} -Ν, Νд иизопропил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксамид coo-	Rt = 1.23 мин; m/z = 481 [М+Н]⁺
	сн₃ ⁰ 2.4 мг (100% чистоты, 5% теор. вых.)

112	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -TV-циклогексил- У-этил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид	Rt = 1.30 мин; m/z = 507 [М+Н]⁺
	г yyyy _Cl H₃C^ < \ 0 16.8 мг (100% чистоты, 33% теор. вых.)
113	(3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8ил)(пирролидин-1 -ил)метанон ы .----- ГТиТ-а \_/ zyN^z оУ О 22.8 мг (98% чистоты, 50% теор. вых.)	Rt = 1.10 мин; m/z = 451 [М+Н]⁺

- 75 040559

114	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3-ил] метил }-^-эτил-^φeнил-3,8-диaзaбициκлo[3.2.1]oκτaн-8карбоксамид	Rt = 1.25 мин; m/z = 501 [М+Н]⁺
	.N. м .----. f V/j-fVa \_/ Η₃^ 0 ° 14.9 мг (100% чистоты, 30% теор. вых.)
115	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -TV-изопропил/У-метил-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8карбоксамид N _N -- \_/ ^нзС Г\\ H₃c_v ^N4 сн₃ ° 4.3 мг (100% чистоты, 9% теор. вых.)	Rt = 1.14 мин; m/z = 453 [М+Н]⁺
116	(3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]окт-8-ил)(пиперидин- 1-ил)метанон N. м ----- Г VyHfVd о 3.0 мг (100% чистоты, 6% теор. вых.)	Rt = 1.16 мин; m/z = 465 [М+Н]⁺
117	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -#-этил-#-(4метилфенил)-3, 8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид V Θ Н₃С^^ 5.2 мг (98% чистоты, 10% теор. вых.)	Rt = 1.30 мин; m/z = 515 [М+Н]⁺

- 76 040559

118	А-(4-хлорфен ил )-3 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил} -TV-изопропил-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид ° с/ 3.4 мг (100% чистоты, 6% теор. вых.)	Rt= 1.33 мин; m/z = 549 [М+Н]⁺
119	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин -3 -ил] метил } -N, N- д иметил3,8-д иазабицикло[3.2.1] октан-8карбоксамид .N. м -----, С Yv/V \_/ Н₃С \\ \ 1. н/Ч 6.6 мг (100% чистоты, 16% теор. вых.)	Rt = 1.05 мин; m/z = 425 [М+Н]⁺
120	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3-ил] метил }-7V-(4этоксифенил)-А-метил-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид τ—< Υ Yv/Vci \_/ Ο ^сн₃ 35.4 мг (100% чистоты, 67% теор. вых.)	Rt = 1.26 мин; m/z = 531 [М+Н]⁺
121	3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -77-(3 метоксибензил)-А-метил-3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксамид СНз ) А^НЗ'м —^Ζ О 35.0 мг (96% чистоты, 63% теор. вых.)	Rt = 1.23 мин; m/z = 531 [М+Н]⁺

- 77 040559

122	(3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил }-3,8диазабицикло[3.2.1]окт-8ил)(тиоморфолин-4-ил)метанон м ---- с \_/ о,® 0 5.4 мг (100% чистоты, 11% теор. вых.)	Rt = 1.13 мин; m/z = 483 [М+Н]⁺
123	Метил-3 -{[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил] метил } -3, 8-диазабицикло[3.2.1] октан8-карбоксилат м ---- С \_/ 20.7 мг (100% чистоты, 50% теор. вых.)	Rt = 1.10 мин; m/z = 412 [М+Н] ⁺
124	Этил-3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилат _Ν ---с vYhCVc \_/ nJ/ н₃с^°^ о 17.8 мг (98% чистоты, 41% теор. вых.)	Rt = 1.15 мин; m/z = 426 [М+Н]⁺
125	Циклопентил-3 -{[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин-3 ил] метил } -3,8 - диазабицикл о [3.2.1] октан8-карбоксилат Г lA-fA-ci « nJ' о ⁰ 19.7 мг (100% чистоты, 42% теор. вых.)	Rt = 1.26 мин; m/z = 466 [М+Н]⁺

-78040559

126	Пропил-3 - {[2-(4-хлорфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-карбоксилат .N. м .----- С ^^Ν^Ζ/ \_/ z^n' nJ' н₃с 0 22.5 мг (98% чистоты, 50% теор. вых.)	Rt = 1.21 мин; m/z = 440 [М+Н]⁺
127	Циклогексилметил-3 -{[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -3,8 - диазабицикл о [3.2.1] октан8-карбоксилат .N М /---ч \_/ Ζ^ν' /—\ - nJ' —^Х О 11.7 мг (92% чистоты, 22% теор. вых.)	Rt = 1.35 мин; m/z = 494 [М+Н]⁺
128	Циклогексил-3 - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -3,8 - диазабицикл о [3.2.1] октан8-карбоксилат f vy-fVci //fN nJ' < \ 0 4.0 мг (91% чистоты, 8% теор. вых.)	Rt = 1.30 мин; m/z = 480 [М+Н]⁺
129	2,2-диметилпропил-З - {[2-(4хлорфенил)имидазо[ 1,2-а] пиримидин-3 ил] метил } -3,8 - диазабицикл о [3.2.1] октан8-карбоксилат 1* Y VfVci k^N^# \_/ Z^n' сн_{3 Λ} nJ' НзС-VPN н₃с О 10,9 мг (96% чистоты, 22% теор. вых.)	Rt = 1.29 мин; m/z = 468 [М+Н]⁺

Пример 130. трет-Бутил-3-{ [2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

- 79 040559

В атмосфере аргона при комнатной температуре 2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3карбальдегида (700 мг, 2.64 ммоль) растворили в 14 мл ТГФ и объединили с трет-бутил-3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилатом (672 мг, 3.17 ммоль). Затем порциями добавили триацетоксиборгидрид натрия (839 мг, 3.96 ммоль) и реакционный раствор перемешивали на протяжении ночи при комнатной температуре. Затем медленно и осторожно добавили каплями воду (Осторожно: образование газа) и затем объединили с этиловым эфиром уксусной кислоты. Полученную органическую фазу отделили, и водную фазу дважды экстрагировали этиловым эфиром уксусной кислоты. Объединенные органические фазы промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния, отфильтровали и выпарили досуха в вакууме на ротационном выпарном аппарате. Полученный остаток очистили с помощью колоночной хроматографии (Biotage Isolera, Biotage SNAP-KP-NH-колонка, растворитель циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты-градиент). Получили 896 мг (1.94 ммоль, 74% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.14 мин; m/z = 462 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 1.25 (d, 6H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 2.26 (br. d, 2H), 2.47-2.60 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.95 (quin, 1H), 3.98 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.83 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).

Пример 131. (5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-ил)(3-{[2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон

5-Циклопропил-1,3-оксазол-4-карбоновую кислоту (39 мг, 0.26 ммоль) растворили в 1.5 мл ДМФ, объединили с 2-(7-аза-1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний-гексафторфосфатом (HATU) (121 мг, 0.32 ммоль) и перемешивали 30 мин при комнатной температуре. Затем добавили 3-(3,8диазабицикло[3.2.1]окт-3-илметил)-2-(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-дигидрохлорида (100 мг), а также N,N-диизопропилэтиламин (190 мкл, 1.06 ммоль) и смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. После этого реакционную смесь непосредственно посредством препаративной ВЭЖХ (Метод 9) разделили на ее компоненты. Получили 65 мг (0.13 ммоль, 61% теор. вых.) указан ного в заголовке соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): R_t = 1.81 мин; MS (ESIpos): m/z = 497 [М+Н]⁺.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.85-0.99 (m, 2H), 1.01-1.13 (m, 2H), 1.25 (d, 6H), 1.63-1.85 (m, 4H), 2.35-2.45 (m, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 2.88-3.01 (m, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.53-4.64 (m, 1H), 5.12 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.37 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H).

Пример 132. трет-Бутил-3-{ [2-(4-циклопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил} -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилат

В атмосфере аргона при комнатной температуре 1090 мг (2.19 ммоль) трет-бутил-3-{[2-(4бромфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]октан-8-карбоксилата поместили в 15 мл толуола и 3 мл воды в 30 мл микроволновой емкости и затем объединили с циклопропилбороновой кислотой (376 мг, 4.37 ммоль), фосфатом калия (1625 мг, 7.65 ммоль), ацетатом палладия(П) (49 мг, 0.22 ммоль) и трициклогексилфосфином (123 мг, 0.44 ммоль). Микроволновую емкость затем закрыли, смесь нагрели до 120°С и перемешивали в течение ночи при указанной температуре. После охлаждения до комнатной температуры реакционную смесь отфильтровали на кизельгуре, и остаток дополнительно промыли порциями этиловым эфиром уксусной кислоты. К полученному фильтрату добавили дополнительное количество этилового эфира уксусной кислоты, а также воды и фазы разделили. Органическую фазу промыли насыщенным раствором хлорида натрия, высушили над сульфатом магния и выпарили досуха. Затем остаток перемешали с диэтиловым эфиром. После фильтрации полученное твер- 80 040559 дое вещество сушили в течение ночи в высоком вакууме. Получили 667 мг (1.36 ммоль, 62% теор. вых.) целевого соединения.

ЖХ-МС (Метод 2): Rt = 2.00 мин; m/z = 460 (М+Н)+.

1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.95-1.03 (m, 2H), 1.39 (s, 9H), 1.65 (br. s, 4H), 1.93-2.03 (m, 1H), 2.24 (br. d, 2H), 2.45-2.61 (m, 2H, частично скрыт сигналом DMSO), 3.97 (s, 2H), 4.02 (br. s, 2H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 8.99 (dd, 1H).

Пример	Название/структура/эдукт	Аналитические данные
133	(3 - {[2-(4-циклопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(2фторфенил)метанон Г νΥ-ΛΧ-ο \_/ Λ ⁰ из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8д иазабицикло[3.2.1] октан-3 - илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 2-фторбензойной кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOd₆): δ [ppm] = 0.70-0.77 (m, 2H), 0.95-1.02 (m, 2H), 1.651.79 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.24 (br. d, 1H), 2.41 (br. d, 1H), 2.56 (dd, 1H), 2.68 (dd, 1H), 3.66 (br. s, 1H), 4.03 (s, 2H), 4.59 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.25-7.32 (br. s, 1H), 7.41-7.53 (m, 2H), 7.78 (d, 2H), 8.55 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.87 мин; m/z = 482 (M+H)⁺.
134	Циклопентил(3 - {[2-(4циклопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-ил)метанон О из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1] октан-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и циклопентанкарбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 0.68-0.79 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.441.68 (m, 7H), 1.68-1.78 (m, 5H), 1.97 (tt, 1H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.53-2.65 (m, 2H), 2.80-2.90 (m, 1H), 3.94-4.03 (m, 2H), 4.28 (br. s, 1H), 4.41 (br. d, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.79 (d, 2H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.90 мин; m/z = 456 (M+H)⁺.

- 81 040559

135	(3 - {[2-(4-циклопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(3-фтор-6метоксипиридин-2-ил)метанон ы -- \_/ ^нэ^с-0 ЧГ из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1] октан-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидин- дигидрохлорида и З-фтор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOde): δ [ppm] = 0.69-0.78 (m, 2Η), 0.95-1.04 (m, 2Н), 1.631.84 (m, 4Н), 1.93-2.02 (m, 1Н), 2.43 (br. t, 2H), 2.52-2.57 (m, 1H), 2.76 (dd, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.91 (br. s, 1H), 3.99-4.09 (m, 2H), 4.61 (br. s, 1H), 6.95 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.73-7.81 (m, 3H), 8.56 (dd, 1H), 9.01 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.86 мин; m/z = 513 (M+H)⁺.
136	(3 -хлор-6-метоксипирид ин-2-ил)(3 - {[2-(4- циклопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-ил)метанон CI ° из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1] октан-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и З-хлор-6метоксипиридин-2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.68-0.78 (m, 2H), 0.94-1.03 (m, 2H), 1.62-1.83 (m, 4H), 1.93-2.02 (m, 1H), 2.33-2.44 (m, 2H), 2.45-2.56 (m, 1H, частично скрыт сигналом DMSO), 2.75 (dd, 1H), 3.62 (br. s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.99-4.10 (m, 2H), 4.60 (br. s, 1H), 6.92 (d, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.19 (d, 2H), 7.77 (d, 2H), 7.87 (d, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.00 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.90 мин; m/z = 529/531 (M+H)⁺.

- 82 040559

137	(3 - {[2-(4-циклопропилфенил)имидазо[ 1,2a] пиримидин-3 -ил] метил } -3,8диазабицикло[3.2.1]октан-8-ил)(6метоксипиридин-2-ил)метанон άΑ о из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8- диазабицикло[3.2.1]октан-3- илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 6-метоксипиридин-2карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSOбб): δ [ppm] = 0.65-0.79 (m, 2H), 0.94-1.04 (m, 2H), 1.651.82 (m, 4H), 1.93-2.01 (m, 1H), 2.43 (br. d, 1H), 2.55-2.64 (m, 2H), 2.73 (dd, 1H), 3.77 (s, 3H), 3.98-4.09 (m, 2H), 4.63 (br. s, 1H), 4.69 (br. s, 1H), 6.92 (dd, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.35 (dd, 1H), 7.75-7.85 (m, 3H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.87 мин; m/z = 495 (M+H)⁺.
138	(3 - {[2-(4-циклопропилфенил)имидазо[ 1,2а] пиримидин-3 -ил] метил} -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-ил)[6(дифторметокси)пиридин-2-ил]метанон о из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8д иазабицикло[3.2.1] октан-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидинзигидрохлорида и 6-(дифторметокси)пиридиг 2-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.68-0.76 (m, 2H), 0.94-1.02 (m, 2H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.92-2.01 (m, 1H), 2.42 (br. d, 1H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.602.66 (m, 1H), 2.72 (dd, 1H), 4.04 (s, 2H), 4.57 (br. s, 1H), 4.64 (br. s, 1H), 7.11 (dd, 1H), 7.16-7.24 (m, 3H), 7.44 (s, 0.25H), 7.56-7.64 (m, 1.5H), 7.73 (s, 0.25H), 7.79 (d, 2H), 8.05 (t, 1H), 8.57 (dd, 1H), 9.03 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.91 мин; m/z = 531 (M+H)⁺.
139	(5 -циклопропил-1,3 -оксазол-4-ил)(3 - {[2- (4-циклопропилфенил)имидазо[ 1,2- а] пиримидин-3 -ил] метил} -3,8диазабицикло[3.2.1 ]октан-8-ил)метанон Т’ из 2-(4-циклопропилфенил)-3-(3,8диазабицикло[3.2.1] октан-3 илметил)имидазо[ 1,2-а]пиримидиндигидрохлорида и 5-циклопропил-1,3оксазол-4-карбоновой кислоты	'H-NMR (400 MHz, DMSO-d₆): δ [ppm] = 0.69-0.77 (m, 2H), 0.87-1.01 (m,4H), 1.02-1.12 (m, 2H), 1.61-1.85 (m, 4H), 1.922.01 (m, 1H), 2.39 (br. t, 2H), 2.60-2.74 (m, 3H), 4.01 (s, 2H), 4.59 (br. d, 1H), 5.11 (br. s, 1H), 7.12 (dd, 1H), 7.20 (d, 2H), 7.80 (d, 2H), 8.17 (s, 1H), 8.56 (dd, 1H), 9.02 (dd, 1H). ЖХ-МС (Метод 1): Rt = 0.87 мин; m/z = 495 (M+H)⁺.

В. Анализ фармакологической эффективности

Фармакологическую активность соединений согласно изобретению можно доказать с помощью исследований in vitro и in vivo, которые известны специалисту. Следующие примеры применения описывают биологическое действие соединений согласно изобретению, не ограничивая при этом изобретение этими примерами.

В-1. Электрофизиологический анализ in vitro человеческих каналов TASK-1 и TASK-3 via техника с фиксацией напряжения с двумя электродами в созревающих яйцеклетках Xenopus laevis

Созревающие яйцеклетки Xenopus laevis отбирают так, как описано в [Decher et al., FEBS Lett. 492,

-83040559

84-89 (2001)]. Затем в яйцеклетки впрыскивают 0.5-5 нг cRNA-раствор, который кодирует TASK-1 или TASK-3. Для электрофизического анализа экспримируемых в яйцеклетках канальных белков использовали метод с фиксацией напряжения с двумя электродами [Stuhmer, Methods Enzymol. 207, 319-339 (1992)]. Измерения проводили так, как описано в [Decher et al., FEBS Lett. 492, 84-89 (2001)] при комнатной температуре (21-22°С) с Turbo-TEC-10CD-усилителем (NPI), с принятием 2 кГц и фильтрованием 0.4 кГц. Применение веществ осуществляли с помощью гравитационнной перфузионной системы. При этом яйцеклетки находились в измерительной камере и обрабатывали потоком раствора 10 мл/мин. При этом яйцеклетки находились в измерительной камере и обрабатывали потоком раствора 10 мл/мин.

В следующей табл. 1 представлена определенная во время этого испытания полумаксимальная ингибиция человеческих каналов TASK-1 и TASK-3 (IC₅₀-значение) на основе примеров выполнения изобретения:

Таблица 1

Из данных в табл. 1 видно, что достигли как блокады TASK-1, так и TASK-3. Таким образом, результаты в табл. 1 подтверждают механизм действия соединений согласно изобретению, как дуальных ингибиторов TASK-1/3.

В-2. Ингибиция рекомбинантных TASK-1 и TASK-3 in vitro

Исследования ингибиции рекомбинантных каналов TASK-1 и TASK-3 проводили на стабильно трансфицированных СНО-клетках. При этом соединения согласно изобретению, испытывали с применением 40 мм хлорида калия в присутствии чувствительного к напряжению красителя с помощью подробно описанному в следующих ссылках методу [Whiteaker et al., Validation of FLIPR membrane potential dye for high-throughput screening of potassium channel modulators, J. Biomol. Screen. 6 (5), 305-312 (2001); Mo lecular Devices FLIPR Application Note: Measuring membrane potential using the FLIPR® membrane potential assay kit on Fluorometric Imaging Plate Reader (FLIPR®) systems, http://www.moleculardevices.com/reagentssupplies/assay-kits/ion-channels/flipr-membrane-potential-assay-kits]. Активность испытуемых веществ определили, как их способность ингибировать деполяризацию, индуцированную в рекомбинантных клетках с помощью 40 мм хлорида калия. Концентрацию, которая может блокировать эту деполяризацию наполовину, обозначили как IC₅₀.

В следующей табл. 2 представлены средние значения IC₅₀, полученные на основе индивидуальных примеров выполнения изобретения из этого испытания (частично в виде средних величин множества независимых отдельных значений).

Таблица 2

Пример №	TASK-1 IC50 [пМ]	TASK-3 1С₅о [пМ]
1	1700	400
4	470	97

Пример №	TASK-1 1С₅о [пМ]	TASK-3 1С₅о [пМ]
5	17000	1300
6	1400	41

- 84 040559

7	8600	570
10	2200	130
И	2500	16
12	220	13
13	1500	33
14	7600	170
15	1100	19
16	670	12
17	1200	33
18	910	8.6
19	22000	59
20	160	38
21	140	4.2
22	340	5.2
23	1600	100
24	410	102
25	1100	71
26	1400	16
27	1200	10
28	290	3.2
29	280	1.8
30	3500	85
31	7100	140
32	370	29
33	190	130
34	76	29
35	6700	1500
36	310	80
37	1500	140
38	9600	320
39	1400	160
40	5700	210
41	1500	100

42	1000	340
43	1000	320
44	1000	190
45	1800	120
46	7600	140
47	2800	110
48	400	23
49	260	12
50	3300	430
51	250	8.7
52	1300	52
53	620	19
54	860	13
55	2900	170
56	5600	54
57	6400	57
58	1600	17
59	3000	39
60	670	430
61	3000	640
62	6900	70
63	1700	15
64	1100	8.4
65	3500	670
66	3700	20
67	1200	17
68	9400	87
69	2800	22
70	1900	20
71	14000	110
72	2100	29
73	9100	81
74	3400	61

- 85 040559

75	3800	51
76	13000	56
77	720	4.9
78	3800	24
81	820	21
82	670	37
83	250	14
84	93	4.6
85	30000	1000
86	7700	430
89	30000	850
91	20000	410
92	15000	270
93	12000	260
94	30000	160
95	3000	41
97	31000	450
98	9000	160
99	30000	750
100	19000	630
101	19000	510
103	30000	690
104	19000	460
106	30000	89
107	30000	750
108	7000	90
109	24	1.5

110	13000	230
111	6300	290
112	15000	130
ИЗ	1100	62
114	6700	140
115	7400	330
116	2700	65
118	19000	220
119	5300	210
120	15000	230
121	12000	120
122	5000	120
123	14000	230
124	790	17
125	230	27
126	280	14
128	2000	110
130	1700	210
131	3500	410
132	1700	410
133	1600	180
134	770	97
135	420	34
136	320	41
137	1100	180
138	3200	290
139	4500	470

Из данных в табл. 2 видно, что достигли как блокады TASK-1, так и в частности, TASK-3. Таким образом, результаты в табл. 2 подтверждают механизм действия соединений согласно изобретению, как дуальных ингибиторов TASK-1/3.

В-3. Экспериментальная модель обструктивного апноэ сна на свиньях

При использовании отрицательного давления на наркотизированных, самостоятельно дышащих свиньях можно вызвать коллапс и таким образом закупорку верхних дыхательных путей [Wirth et al., Sleep 36, 699-708 (2013)].

Для модели использовали немецких свиней местной породы. Свиньям дали наркоз и сделали трахеотамию. В ростральную и каудальную часть трахеи соответственно ввели канюлю. Ростральная канюля была соединена с помощью Т-образной части с одной стороны с прибором, который генерирует отрицательное давление, и другой стороны - с каудальной канюлей. Каудальная канюля соединена с помощью Т-образной части с ростральной канюлей, а также с мягкой трубкой, которая в обход верхних дыхательных путей позволяет самостоятельно дышать. С помощью соответствующего закрытия и открытия мягкой трубки свиньи могли переходить от нормального носового дыхания к дыханию через каудальную канюлю, с помощью изолирования верхних дыхательных путей и соединения с прибором для получения отрицательного давления. Мышечную активность Musculus genioglossus регистрировали с помощью электромиограммы (ЭМГ).

В определенные моменты времени проверяли состояние коллапса верхних дыхательных путей, в это время свинья дышала через каудальную канюлю и в верхних дыхательных путях создавали пониженное давление от -50, -100 до -150 см водяного столба (см. H₂O). Таким образом, верхние дыхательные пути слабели, о чем свидетельствовали остановка потоков воздуха и понижение давления в системе шлангов. Это испытание проводилось перед введением испытуемого вещества и через определенные промежутки времени после введения испытуемого вещества. Испытуемое вещество соответствующего действие может предотвращать этот коллапс верхних дыхательных путей во время фазы вдоха.

После смены носового дыхания на дыхание через каудальную канюлю больше не наблюдали активность ЭМГ Musculus genioglossus у наркотизированных свиней. Затем в качестве другого испытания определили пониженное давление, во время которого снова использовали активность ЭМГ. Это пороговое значение при действии испытуемого вещества сдвинулось в положительную сторону.

Испытание также проводилось перед введением испытуемого вещества и через определенные промежутки времени после введения испытуемого вещества. Испытуемое вещество вводили внутриназально, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или внутрижелудочно.

-

Claims

С. Примеры выполнения фармацевтических композиций

Соединения согласно изобретению можно преобразовывать следующим образом в фармацевтические препараты.

Таблетки

Состав:

100 мг соединения согласно изобретению, 50 мг лактозы (моногидрат), 50 мг кукурузного крахмала (натурального), 10 мг поливинилпирролидона (ПВП 25) (фирмы BASF, Людвигсхафен, Германия) и 2 мг стеарата магния.

Вес таблетки 212 мг; диаметр 8 мм; радиус свода 12 мм.

Изготовление:

Смесь из соединения согласно изобретению лактозы и крахмала гранулируют 5%-ым раствором (м/м) ПВП в воде. После высушивания гранулят смешивают со стеаратом магния 5 мин. Эту смесь прессуют обычным прессом для таблетирования (размер таблеток см. выше). В качестве ориентировочного значения для прессования используют усилие пресса 15 кН.

Орально применяемые суспензии:

Состав:

1000 мг соединения согласно изобретению, 1000 мг этанола (96%), 400 мг Rhodigel® (ксантановая смола фирмы FMC, Пенсильвания, США) и 99 г воды.

Разовая доза 100 мг соединения согласно изобретению соответствует 10 мл оральной суспензии.

Изготовление:

Rhodigel превращают в суспензию в этаноле, суспензию добавляют в соединение согласно изобретению. При помешивании добавляют воду. В завершении перемешивают набухший Rhodigel примерно 6 ч.

Орально применяемые растворы:

Состав:

500 мг соединения согласно изобретению, 2.5 г полисорбата и 97 г полиэтиленгликоля 400. Разовой доза 100 мг соединения согласно изобретению, соответствует 20 мл орального раствора.

Изготовление:

Соединение согласно изобретению превращают в суспензию в смеси из полиэтиленгликоля и полисорбата при перемешивании. Процесс перемешивания продолжают до полного растворения соединения согласно изобретению.

Внутривенный раствор:

Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, изотоническом растворе поваренной соли, растворе глюкозы 5% и/или ПЭГ 400-растворе 30%). Раствор фильтруют в стерильных условиях и разливают в стерильные и непирогенные сосуды для инъекций.

Назально применяемые растворы

Соединение согласно изобретению в концентрации меньше насыщенной растворимости растворяют в физиологически совместимом растворителе (например, очищенной воде, фосфатном буферном растворе, цитратном буферном растворе). Раствор может содержать другие добавки для изотонизации, консервации, установления уровня рН, улучшения растворимости и/или для стабилизации.

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Соединение формулы (I), в которой

кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы * * *

где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой,

А означает СН,

R¹ означает галоген, (С1-С₄)алкил, циклопропил или циклобутил,

R² означает водород или метил и

R³ означает (С₄-С₆)циклоалкил или

R³ означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)

- 87 040559

где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой и

R⁴ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁵ означает водород, фтор, хлор, бром, (С1-С₃)алкил или (C₁-С₃)алкокси,

R⁶ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁷ означает водород, (С₁-С₃)алкокси, моно-(С₁-С₃)алкииламино, ди-(С₁-С₃)алкиламино или (С_гС₃)алкилсульфанил, причем (С1-С₃)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, фтор, хлор, бром, (С1-С₃)алкил, циклопропил или (С1-С₃)алкокси, причем (С1-С₃)алкил и (С1-С₃)алкокси соответственно могут быть замещены до трех раз фтором,

Y означает О или S или

R³ означает группу -OR¹⁰ или -NR¹¹R¹², причем

R¹⁰ означает (С1-С₆)алкил, (С₄-С₆)циклоалкил или [(С₃-С₆)циклоалкил]метил,

R¹¹ означает водород или (С1-С₃)алкил,

R¹² означает (С₁-С₆)алкил, (С₃-С₆)циклоалкил, фенил или бензил и причем фенил, а также фенильная группа в бензиле могут быть замещены до трех раз, одинаково или различно, остатком, выбранным из ряда фтора, хлора, метила, этила, трифторметила, метокси, эток си, или

R¹¹ и R¹² связаны друг с другом и вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют пирролидиновое, пиперидиновое, морфолиновое или тиоморфолиновое кольцо, а также их соли.
2. Соединение формулы (I) по п.1, в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы * * * * ζ>ν^ζ ^^ν/ \ ι \ К \ \ X \ или Γ /

Ν</ , / / / ** ** ** ' где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой,

А означает СН,

R¹ означает фтор, хлор, бром, метил, изопропил, трет-бутил, циклопропил или циклобутил, R² означает водород и

R³ означает циклобутил, циклопентил или циклогексил или R³ означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)

ф где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой и

R⁴ означает водород, фтор или хлор,

R⁵ означает фтор, хлор, (С1-С₃)алкил, (С1-С₃)алкокси или трифторметокси,

R⁶ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁷ означает (С1-С₃)алкокси или (С1-С₃)алкилсульфанил, причем (С_гС₃)алкокси может быть до трех раз замещен фтором,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, хлор, бром, (С1-С₃)алкил или циклопропил, причем (С1-С₃)алкил может быть до трех раз замещен фто ром, и

Y означает О или S, а также их соли.
3. Соединение формулы (I) по п.1 или 2, в которой кольцо Q означает диазагетеробицикл формулы

где * обозначает связь с соседней CHR²-группой и ** обозначает связь с карбонильной группой,

- 88 040559

А означает СН,

R¹ означает хлор, бром, изопропил или циклопропил,

R² означает водород и

R³ означает циклопентил или циклогексил или

R³ означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f)

где *** обозначает связь с соседней карбонильной группой и

R⁴ означает водород, фтор или хлор,

R⁵ означает фтор, хлор, метил, изопропил, метокси или этокси,

R⁶ означает водород, фтор, хлор, бром или метил,

R⁷ означает метокси, дифторметокси, трифторметокси, изопропокси или метилсульфанил,

R^9A и R^9B являются одинаковыми или различными и независимо друг от друга означают водород, метил, трифторметил, этил, изопропил или циклопропил и

Y означает О или S, а также их соли.
4. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (5-{[2-(4-хлорфенил)имидазо[1,2а] пиримидин-3 -ил] метил} -2,5 -диазабицикло [2.2.2]окт-2-ил)(3 -фтор-6-метоксипиридин-2-ил)метанон (энантиомер 2) формулы
5. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3-фтор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2(4-изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы
6. Соединение формулы (I) по п.1, представляющее собой (3-хлор-6-метоксипиридин-2-ил)(3-{[2-(4изопропилфенил)имидазо[1,2-а]пиримидин-3-ил]метил}-3,8-диазабицикло[3.2.1]окт-8-ил)метанон формулы
7. Способ получения соединения формулы (I), как определено в пп.1-6, в которой остаток R² означает водород, отличающийся тем, что соединение формулы (II)

R¹ ^υ (И), в которой А и R¹ имеют значения, указанные в пп.1-6, в присутствии пригодного восстановителя либо [А] с соединением формулы (III)

- 89 040559 ⁰ (III), в которой R³ и кольцо Q имеют значения, указанные в пп.1-6, превращают в соединение формулы (I-A)

R¹

О (I-A), в которой A, R¹, R³ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или [В] с защищенным диазагетеробициклом формулы (IV)

в которой кольцо Q имеет значение, указанное в пп.1-6, и

PG означает защитную аминогруппу, сначала превращают в соединение формулы (V)

в которой A, PG, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем защитную группу PG отделяют и полученное соединение формулы (VI)

R¹

H (VI), в которой A, R¹ и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, затем в зависимости от конкретного значения остатка R³ [В-1] с карбоновой кислотой формулы (VII), в которой о r^3A^oh

R ОН _(V||)

R^3A означает (С₄-С₆)циклоалкил или означает фенильную группу формулы (а), пиридильную группу формулы (b) или азольную группу формулы (d), (e) или (f), как определено в пп.1-6, при активации функции карбоновой кислоты в (VII) или с соответствующим хлорангидридом кислоты формулы (VIII) о ^{R Cl} (VIII), в которой R^3A имеет вышеуказанное значение, превращают в соединение формулы (I-В)

в которой A, R¹, R^3A и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или

[В-2] с хлорформиатом, соответственно карбамоилхлоридом формулы (IX), в которой о звДч.

^{R Cl} (IX), R^3B означает группу -OR¹⁰ или -NR^11AR¹², причем R¹⁰ и R¹² имеют значения, указанные в пп.1-6, и R^11a имеет значение, указанное в пп.1-6 для R¹¹, однако отличное от водорода, превращают в соединение формулы (I-C)

- 90 040559

в которой A, R¹, R^3B и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, или

[В-3] с изоцианатом формулы (X)

R — N=C=O ,_νλ в которой R¹² имеет значение, указанное в пп.1-6, превращают в соединение формулы (I-D)

в которой A, R¹, R¹² и кольцо Q имеют вышеуказанные значения, и получают таким образом соединения формул (I-A), (I-В), (Ι-C) соответственно (I-D).
8. Способ по п.7, причем защитная аминогруппа PG представляет собой трет-бутоксикарбонил, бензилоксикарбонил или (9Н-фторен-9-илметокси)карбонил.
9. Способ по п.7 или 8, причем соединения формул (I-A), (I-В), (Ι-C) соответственно, (Ι-D) дополнительно разделяют на их энантиомеры и/или диастереоизомеры и/или с помощью соответствующих ки слот превращают в их соли.
10. Биологически активное вещество, имеющее свойства блокаторов TASK-1- и TASK-3-каналов, которое представляет собой соединение формулы (I), как определено в одном из пп.1-6.
11. Применение соединения, как определено в одном из пп.1-6, для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний.
12. Применение соединения, как определено в одном из пп.1-6, для изготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний.
13. Лекарственное средство для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний, содержащее соединение, как определено в одном из пп.1-6, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами.
14. Применение лекарственного средства по п.13 для лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний.
15. Способ лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний у людей и животных, посредством введения эффективного количества по меньшей мере одного соединения, как определено в одном из и. 1-6.
16. Способ лечения и/или профилактики нарушений дыхания, нарушений дыхания, связанных со сном, синдрома обструктивного апноэ сна, синдрома центрального апноэ сна, храпа, нарушений сердечного ритма, аритмии, нейродегенеративных заболеваний, нейровоспалительных заболеваний и нейроиммунологических заболеваний у людей и животных, посредством введения лекарственного средства, как определено в п.13.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2