CN114585362B - 治疗制剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及化合物(I)(BNC210)的制剂，化合物(I)(BNC210)是α7‑烟碱样受体的变构调节剂，具有非镇静抗焦虑作用；具体地，涉及固体分散体、其制造方法、以及其在治疗中枢神经***疾病中的治疗方法和用途。

Description

治疗制剂及其用途
技术领域
本发明总体上涉及包含表现出非镇静性抗焦虑作用的治疗化合物的治疗制剂、所述制剂的制备以及所述制剂在治疗焦虑和相关的中枢神经***疾病中的方法和用途。
背景技术
制剂科学在创造生理有效药物的复杂但非常重要的方面，它确保活性药物成分(API)以正确的浓度和速率输送到身体所需的部位，从而实现有效的治疗反应，同时还避免任何不良副作用。实际上有数千种赋形剂/成分供制剂师选择以便促进期望的效果，而这在很大程度上取决于API的物理特性和所期望的药代动力学(PK)。
除了上述之外，制剂的具体形式是口服(例如，胶囊、片剂等)、胃肠外(例如，静脉内、皮下、肌内等)还是局部(例如，皮肤、软膏等)也是配制特定API时要考虑的重要因素。
例如，关于口服递送，无论是胶囊还是片剂，必须进行预制剂研究以便更好地了解API的物理、化学和机械特性。此类制剂研究考虑了诸如pH、溶解度、粒度、多态性等因素，这些因素最终会影响生物利用度，从而影响API在配制时的活性。
与生物利用度相关的另一个要考虑的因素是对空腹患者与非空腹患者施用制剂的效果。因此，通常进行食物效应研究或食物效应生物利用度(BA)，以评估与在空腹条件下施用相比，当餐后不久(进食条件)施用含有API的制剂时，食物该制剂的吸收速率和程度的影响。
本发明试图减轻已知的非镇静性抗焦虑API制剂的一些缺点。
发明内容
在一个方面，本发明提供了固体分散体，其包含式(I)化合物或其盐或前药：
该式(I)化合物或其盐或前药分散在由至少一种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。
本发明还提供了包含该固体分散体的固体剂型，特别是片剂制剂。
本发明还提供了包含该固体分散体的固体剂型，特别是片剂制剂，其通过干法制粒和压片来制备。
在某些实施方式中，至少一种药学上可接受的聚合物是至少一种结晶抑制剂聚合物。
在另一个实施方式中，固体分散体包含有效量的：(i)式(I)化合物或其盐或前药，和(ii)一定量的至少一种结晶抑制剂聚合物，其中(i)∶(ii)的比率为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
在预制剂研究期间，发明人注意到，式(I)化合物表现出高熔点、化合物I结晶形式(这是热力学稳定的形式，当化合物I的无定形形式暴露于水/湿气时观察到)的低体外溶解度以及低口服暴露，这种低口服暴露随着向混悬剂中添加0.5％HPMC而增加并且取决于对象的进食/禁食状态。在这方面，观察到需要开发一种替代制剂以用于进一步开发，重点是防止(或至少基本上最大限度地减少)难溶性结晶形式的形成，减少食物效应和增加口服暴露。固体分散技术(如热熔挤出(HME)和喷雾干燥)、脂质制剂和纳米化被认为是克服这些制剂缺陷的方法。考虑到化合物的目标剂量和在二氯甲烷(DCM)和甲醇的混合物中的良好溶解度，发明人认识到式(1)的化合物可能适用于喷雾干燥。已经证明，当将某些结晶抑制剂聚合物用于药物(式(I)化合物；该药物例如，可以用于制备片剂)的喷雾干燥无定形固体分散体中时，避免了导致结晶的不良药物/药物相互作用(见图1)。式(I)化合物：聚合物的优选比例在下文讨论，并且可以有利地导致随后的片剂制剂中的高API载量。这些所得的片剂制剂被证明显示出良好的体内溶解度并避免或至少尽可能地减小任何不利的食物影响。
在另一方面，本发明提供片剂制剂，其由固体分散体制备，该固体分散体包含式I的化合物或其盐或前药：
该式(I)化合物或其盐或前药分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。
在另一方面，本发明提供了一种片剂，其包含：
(i)5mg至500mg式(I)化合物或其盐或前药：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i)∶(ii)的比例为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
在另一个方面，本发明提供了固体分散体，其包含：
(i)式(I)化合物或其盐或前药：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i)∶(ii)的比例为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
在另一个方面，本发明提供了治疗中枢神经***疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的片剂的步骤，该片剂由固体分散体制备，该固体分散体包含基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
该式(I)化合物或其盐或前药分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。
在另一个方面，本发明提供了治疗中枢神经***疾病的方法，该方法包括向有需要的对象施用有效量的片剂的步骤，该片剂包含：
(i)5mg至500mg基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i)∶(ii)的比例为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
在另一方面，本发明提供由固体分散体制备的片剂用于治疗中枢神经***疾病的用途，该固体分散体包含基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
该式(I)化合物或其盐或前药分散在由药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中。
在另一个方面，本发明提供了片剂用于治疗中枢神经***疾病的用途，该片剂包含：
(i)5mg至500mg基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i)∶(ii)的比率为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
在另一方面，本发明提供了固体分散体制剂在制备用于治疗中枢神经***疾病的片剂形式的药物中的用途，该固体分散体制剂包括：
(i)5mg至500mg基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i)∶(ii)的比率为约10∶90至约80∶20(wt/wt％)。
附图说明
图1是描绘HPMCAS-M和式(I)化合物(“BNC210”)之间的相互作用相对于载药量的3D表示的图。
图2a：是描绘本发明的喷雾干燥组合物的mDSC的图(反向热流vs温度)。
图2b：是描绘本发明的喷雾干燥组合物的mDSC的图(反向热流vs温度)。
图2c：是描绘本发明的喷雾干燥组合物的mDSC的图(反向热流vs温度)。
图3a：是描绘本发明喷雾干燥组合物的XRPD表征的图(强度(cps)vs 2-θ(deg))。
图3b：是描绘本发明喷雾干燥组合物的XRPD表征的图(强度(cps)vs 2-θ(deg))。
图3c：是描绘本发明喷雾干燥组合物的XRPD表征的图(强度(cps)vs 2-θ(deg))。
图4a：是描绘喷雾干燥分散体溶出时间测试结果的图(API(BNC210)(μgA/mL)vs时间(min))。
图4b：是描绘喷雾干燥分散体溶出时间测试结果的图(API(BNC210)(μgA/mL)vs时间(min))。
图4c：是描绘喷雾干燥分散体溶出时间测试结果的图(API(BNC210)(μgA/mL)vs时间(min))。
图4d：是描绘热熔挤出溶出时间测试结果的图(API(BNC210)(μgA/mL)vs时间(min))。
图4e：是描绘热熔挤出溶出时间测试结果的图(API(BNC210)(μgA/mL)vs时间(min))。
具体实施方式
除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同。为了本发明的目的，如下定义以下术语。
“BNC210”是指如下所示的式(I)化合物：
该化合物及其盐可以如PCT/AU2007/001566(WO 2008/046135)中定义的那样制备，其全部内容通过引用并入本文。
“赋形剂”是用作药物或其他活性物质的溶媒或介质的药学上非活性物质，本文描述的“结晶抑制剂聚合物”与本文所用术语“赋形剂”的使用是无关的。因此，在某些实施方式中，本发明考虑了具有BNC210、至少一种结晶抑制剂聚合物和一种或多种赋形剂的组合物。
“HPMC”是赋形剂羟丙基甲基纤维素，也称为羟丙甲纤维素。它是一种半合成的惰性粘弹性聚合物。它是纤维素醚的非离子亲水衍生物，在pH值范围3至11内稳定。一个优选的示例是HPMC E15 LV，其是具有约15cP的低粘度等级的优质聚合物(由Dupont以METHCELTME15 Industrial LV出售)。
“HPMCAS”是赋形剂醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(或醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯)，主要用于肠溶包衣材料，该肠溶包衣材料以聚合物中的不同乙酰基和琥珀酰基含量用于常规肠溶包衣和缓释制剂。有几种类型的HPMCAS，它们在不同的pH水平下溶解。L型HPMCAS代表具有高琥珀酰基取代乙酰基取代比(S/A比)的聚合物，而H型表示具有低S/A比的聚合物，M型表示具有更高S/A比的具有中等S/A比的聚合物。L型HPMCAS在较低的pH值(≥5.5)下溶解，相比而言，M型在pH≥6.0下溶解，H型在pH≥6.8下溶解。
“纤维素-微晶”是一种赋形剂，常被称为精制木浆，常用作纹理剂(texturiser)、抗结块剂、悬浮剂和吸附剂。微晶纤维素通常以商品名Avicel PH-105出售。
“交联羧甲基纤维素钠”或“交联羧甲纤维素钠”是羧甲基纤维素的内联钠盐，用作超级崩解剂。除其他之外，它由FMC Biopolymer以商品名Ac-Di-Sol SD 711出售。
“胶态二氧化硅”(也称为二氧化硅或胶体二氧化硅)在片剂制备中用作抗结块剂、吸附剂、崩解剂或助流剂，以能够提高片剂加工时的流动性。除其他之外，它由Cabot以商品名Cab-O-Sil MP出售。
“硬脂富马酸钠”(也称为单硬脂富马酸钠或单十八烷基富马酸钠)是一种水溶性润滑剂，用于帮助压片。除其他之外，它由JRS Pharma以商品名Pruv SSF出售。
“PVP-VA”(也称为PVP/VA共聚物或聚(1-乙烯基吡咯烷酮-共-乙烯基)乙酸酯，或共聚维酮(Copovidone)，或PVPVA64)是无规线性排列的乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物(乙酸乙烯酯-乙烯基吡咯烷酮共聚物)，其以70∶30至30∶70的醋酸乙烯酯与乙烯基吡咯烷酮比例进行单体自由基聚合而产生。也以商品名Polectron 845和Luviskol VA 281、Kolima 10、35、Ganhon S 860或Ganex E313(在此仅举几例)为人所知。
“CAP”(也称为Cellacetate、纤维醋法酯(Cellacefate)、1，2-苯基二羧酸醋酸纤维素(Celluloseacetate，1，2-benzenedicarboxylate))是一种不溶于水、醇、烃和氯化烃的邻苯二甲酸醋酸纤维素聚合物。通常用作肠溶衣材料。
“Eudragit”是衍生自丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯的共聚物的通用商品名，其含有比例范围为2至3的甲基丙烯酸酯单体，例如甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸二甲氨基甲酯。
SoluplusTM是聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯聚乙二醇接枝共聚物(PCL-PVAc-PEG)，可从BASF获得。它是一种水溶性共聚物，平均分子量为90,000g/mol至140,000g/mol，并且能够增溶水溶性差的药物。
在本制剂中，主要活性成分为式(I)化合物或其盐或前药。制剂中包含的式(I)化合物的量可有效地在对象中提供治疗性血浆浓度长达24小时。在一个实施方式中，制剂在以片剂呈现时包含约10mg至约400mg的活性成分。在一个实施方式中，制剂在以片剂呈现时包含约30mg至约300mg的活性成分。在一个实施方式中，制剂在以片剂呈现时包含约50mg至约200mg的活性成分。在另一个实施方式中，片剂制剂包含约50mg至175mg的活性成分。在另一个实施方式中，片剂制剂包含约50mg至150mg的活性成分。在另一个实施方式中，片剂制剂包含约50mg至125mg的活性成分。在另一个实施方式中，片剂制剂包含约50mg至100mg的活性成分。在另一个实施方式中，片剂制剂包含约50mg至70mg的活性成分。
应当理解，本文公开的固体分散体制剂仅包含式(I)化合物和至少一种药学上可接受的聚合物或至少一种结晶抑制剂聚合物。该固体分散体最终将在片剂形成之前与其他赋形剂混合，并且这种制剂(即固体分散体和添加的赋形剂)在本文中称为预压片制剂。
例如，本发明提供的1克片剂可以包含50％的固体分散体和50％的其他赋形剂(基于％wt/％wt)，这将在本文中进一步讨论。还应当理解，对于含有150mg式(I)化合物的1g片剂，可以计算出，片剂的50％由50％wt/50％wt的固体分散体/赋形剂混合物制成，固体分散体具有30％wt的化合物(I)。
因此，本发明的片剂制剂还将包含制剂赋形剂的组合，这种制剂赋形剂的组合允许活性成分在整个胃肠道中立即释放。这可以经由快速的溶出控制过程通过介质影响下的溶胀以及基质侵蚀以释放活性成分得以实现。在某些实施方式中，本文公开的制剂是速释制剂，例如在前15分钟内显示出约70％的溶出。
本文讨论的固体分散体、预压片和片剂制剂包含有效量的式(I)化合物，该式(I)化合物分散在由至少一种药学上可接受的聚合物或结晶抑制剂聚合物(可互换使用)形成的聚合物基质中，以确保式(I)化合物保持为基本上无定形形式。
在某些实施方式中，(i)∶(ii)的比率为约10∶90、15∶85、20∶80、25∶75、30∶70、35∶65、40∶60、45∶55、50∶50、55∶45、60∶40、65∶35、70∶30、75∶25和约80∶20(wt/wt％)。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是选自由HPMCAS-M、HPMCAS-L、HPMCAS-H、PVP-VA、HPMC(例如HPMC E15LV)和Soluplus组成的组中的聚合物赋形剂。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是HPMCAS-H。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是HPMCAS-M。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是HPMC E15 LV。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是HPMCAS-L。
在某些实施方式中，结晶抑制剂聚合物是PVP-VA。
在一个实施方式中，本文公开的固体分散体制剂通过喷雾干燥生产。在一个实施方式中，喷雾干燥溶液中的固体总重量(wt％总固体)在2％wt至15％wt之间，例如在约2％wt至10％wt之间。
在某些实施方式中，喷雾干燥溶剂包括二氯甲烷。
在某些实施方式中，喷雾干燥溶剂包括二氯甲烷和甲醇。
在某些实施方式中，喷雾干燥溶剂包含重量比为约90∶10至60∶10，例如约85∶15、80∶20、75∶25、70∶30和约65∶35wt/wt％的二氯甲烷和甲醇。
在某些实施方式中，喷雾干燥分散体的产率为约50％至100％。
在一个实施方式中，本文公开的固体分散体制剂通过热熔挤出(HME)产生。在某些实施方式中，挤出物在约160℃至190℃的温度下产生。
预压片和片剂制剂还可以包含微晶纤维素，微晶纤维素是本领域已知的纯化的部分解聚的纤维素，其使用矿物酸从植物材料通过处理α纤维素以浆料获得。在一个实施方式中，片剂制剂或预压片制剂包含约30％至约60％(％wt/wt，基于片剂总重量)的微晶纤维素。在另一个实施方式中，片剂或预压片制剂包含约35％至约55％(％wt/wt)的微晶纤维素。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约40％至约50％(％wt/wt)的微晶纤维素。
在一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约0.2％至约2％(％wt/wt，基于片剂总重量)的硬脂富马酸钠(SSF)。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约0.3％至1.5％(％wt/wt)的SSF。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约0.5％至1％(％wt/wt)的SSF。在另一个实施方式中，制剂包含约0.5％至0.8％(％wt/wt)的SSF。
在其他实施方式中，预压片和片剂制剂包含基于片剂总重量约0.8％至2.5％(％wt/wt)的交联羧甲基纤维素钠。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约1％至2％(％wt/wt)的交联羧甲基纤维素钠。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约1.2％至1.8％(％wt/wt)的交联羧甲基纤维素钠。
在其他实施方式中，预压片和片剂制剂包含约0.5％至约2％(％wt/wt，基于硫酸亚铁的总重量)的胶态二氧化硅。在另一个实施方式中，预压片和片剂制剂包含约0.7％至约1.5％(％wt/wt)的胶态二氧化硅。在另一个实施方式中，该制剂包含约0.9％至约1.3％(％wt/wt)的胶态二氧化硅。
在某些实施方式中，片剂制剂包括包衣片剂。因此，包衣成分可以包含聚合物、增塑剂和颜料，该聚合物、增塑剂和颜料混合在一起并作为薄膜精细地分散在片剂上以保护片剂、维持片剂的形状、有助于吞咽并具有光泽外观。在上述制剂中，使用了基于聚乙烯醇(PVA)的包衣制剂。
在其他实施方式中并且为了进一步有助于溶解，制剂还包含选自SLS(月桂基硫酸钠)或山梨酸盐的表面活性剂。当添加时，表面活性剂的含量小于5％(总制剂的wt/wt)，例如约4％、约3％、约2％、约1％或小于约1％。
可以在固体分散或压片阶段添加表面活性剂。
压片工艺
在某些实施方式中，可将预压片制剂赋形剂和固体分散体(包括式(I)化合物)进行组合并通过干法制粒工艺有利地加工，该工艺可由粒内共混、辊压、去块(de-lumping)和粒外共混组成。已发现这是有利的，因为它进一步有助于将式(I)化合物保持在无定形状态。此外，已经发现这种工艺能生产适合在压片机上压制的具有流动特性的颗粒。可以在80MPa至200MPa的压制压力下压制颗粒。
因此，在另一方面，本发明提供了一种制备预压片药物组合物的方法，该方法包括以下步骤：
(i)通过将所述式(I)化合物分散在由至少一种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质中来制备固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐或前药：
(ii)将来自步骤(i)的所述固体分散体与至少一种药学上可接受的赋形剂混合；
(iii)对来自步骤(ii)的所得混合物进行干法制粒；和
(iv)通过压制将步骤(iii)的干法制粒混合物压片。
治疗方法
本发明还考虑治疗或预防中枢神经***疾病，例如情绪障碍(例如，抑郁症)、焦虑性障碍和神经退行性疾病。术语神经退行性疾病包括导致神经元的结构或功能的进行性损伤(包括神经元死亡)的状况。本文预期的神经退行性疾病的实例包括AIDS痴呆复合征、肾上腺脑白质营养不良、亚历山大病、阿尔珀斯病、肌萎缩侧索硬化症、共济失调毛细血管扩张症、巴藤病、牛绵状脑病、脑干和小脑萎缩、卡纳万病、皮质基底核退化症、克雅病、路易体痴呆、致命性家族性失眠症、弗里德利希共济失调、家族性痉挛瘫痪、额颞叶退化症、亨廷顿病、婴幼儿雷夫叙姆病、肯尼迪病、克拉伯病、莱姆病、马查多-约瑟夫病、单肢肌萎缩、多发性硬化症、多***萎缩症、神经棘红细胞增多症、尼曼匹克病、具有脑铁累积的神经退化(neurodegeneration with brain iron accumulation)、斜视眼阵挛、肌阵挛、帕金森病、皮克病、原发性侧索硬化症、颗粒蛋白前体(progranulin)、进行性多灶性白质脑病、进行性核上性麻痹、蛋白聚集、雷夫叙姆病、桑德霍夫病、弥漫性脱髓鞘硬化症、夏伊-德雷格综合征(Shy-Drager syndrome)、脊髓小脑性共济失调、脊髓性肌萎缩、脊髓延髓肌肉萎缩症、脊髓亚急性联合变性、脊髓痨、泰-萨克斯病、中毒性脑病、传染性海绵状脑病、和刺猬摇摆综合征。
在某些实施方式中，包含化合物(I)的片剂可以用于治疗、缓解CNS疾病、障碍、或状况的病征和/或症状，预防或以其他方式延迟CNS疾病、障碍、或状况的发作或发展。
因此，本文教导的是包含化合物(I)的片剂制剂在制备用于治疗和/或预防有需要的对象的诸如情绪障碍(例如，抑郁症)、焦虑性障碍、或神经退行性疾病的中枢神经***障碍的药物中的用途。
本文还提供了治疗和/或预防诸如情绪障碍(例如，抑郁症)、焦虑性障碍、或神经退行性疾病的中枢神经***障碍的方法，所述方法包括向有需要的对象施用有效量的包含化合物(I)的片剂。
如本文使用的情绪障碍被广泛地认识且由相关的DSM-IV-TR(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders，4th Edition，Text Revision)标准清楚地定义。因此，存在抑郁性障碍和双相性障碍(BD)，最熟知且研究最多的所述抑郁性障碍是常称为临床抑郁症或重度抑郁症的重性抑郁障碍(MDD)，所述双相性障碍先前被称作躁郁症且以通常与抑郁发作交叉的躁狂或轻躁狂的间歇发作为特征。其他抑郁性障碍包括：非典型抑郁症、忧郁型抑郁症(melancholic depression)、重型精神病性抑郁症、紧张性抑郁症、产后抑郁症、季节性情感障碍、恶劣心境非特异性抑郁障碍(DD-NOS)(例如，复发性短暂抑郁症、轻度抑郁症)、物质诱发的情绪障碍(例如，酒精诱发的情绪障碍、苯并二氮杂卓类诱发的情绪障碍、α干扰素诱发的情绪障碍)。
本领域技术人员将熟悉传统抗抑郁药物的停滞期，并且熟悉由新一代抗抑郁剂(包括SSRI、SNRI和NRI)在观察到抗抑郁作用之前(2至4周内)，在治疗的早期阶段产生的提高的焦虑。因此，在某些实施方式中，本文描述的化合物可以作为传统抗抑郁药物的替代品或替换品被施用至有需要的对象。在其他实施方式中，本文描述的化合物可以作为传统抗抑郁药物的补充物被施用至有需要的对象。在其他实施方式中，提供了治疗或预防对象的抑郁症的方法，该方法包括在不存在辅助抗抑郁剂治疗下，向所述对象施用本文描述的片剂的步骤。
用本发明的片剂替代传统抗抑郁药物可以是有优势的，特别是在传统药物与一种或多种副作用(例如，焦虑、恶心、头痛、***功能障碍、早发型***倾向等)相关的情况下。传统的抗抑郁药物的实例将是本领域技术人员已知的并且包括但不限于选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)、血清素/去甲肾上腺素再吸收抑制剂、选择性去甲肾上腺素再吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、锂和其他情绪稳定剂、非典型抗抑郁剂、以及诸如***或孕激素的激素。
在其他实施方式中，本发明的片剂可与传统抗抑郁剂一起被施用至有需要的对象持续约2至4周的时间段，以解决抑郁症的症状，可选择地中止用本发明化合物的治疗而继续传统治疗。在其他实施方式中，对象用本发明的片剂和一种或多种传统抗抑郁药物二者(顺次地施用或组合施用)治疗期持续进行治疗。这样的联合治疗可能是特别有用的，例如在本发明的片剂制剂和一种或多种传统的抗抑郁药物的组合在治疗期的急性停滞期(acute lag phase)提供抑郁症的减轻的情况下和/或在期望附加的或协同的抗抑郁剂治疗作用情况下。
抑郁症复发也可在用传统的抗抑郁药物治疗的患者中发生。许多此类化合物被施用持续从数月至数年不等并且随着这样的长期使用常发现效力的降低，导致明显的持续抑郁和功能障碍。对于某些患者，抑郁症复发可以突然发作，而对于其他患者，情绪和功能的逐渐降低可以是明显的，这随着患者接近复发状态而随时间减弱。因此，经历抑郁症复发的突然发作或抑郁症逐渐复发的患者将从本文公开的方法受益，因为本发明的片剂制剂可以补偿传统抗抑郁剂治疗的递减的作用。因此，本发明的片剂制剂的使用可以预防或部分地缓解在采用传统抗抑郁药物的患者中常见的抑郁症复发。
因此，在某些实施方式中，本文提供了用于治疗或预防接受抗抑郁剂治疗的对象复发的方法，该方法包括向所述对象施用本文描述的包含化合物(I)的片剂的步骤。
对本领域技术人员来说，与对象潜在的抑郁症复发有关的传统的抗抑郁剂治疗是已知的。实例包括但不限于剂量提高、可选择的SSRI或SNRI以及非SSRI抗抑郁剂，例如去甲肾上腺素再吸收抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、三环抗抑郁剂、锂和其他情绪稳定剂、非典型抗抑郁剂以及诸如***和孕激素的激素，本文也被称为“第二抗抑郁剂化合物”。
期望的治疗活性或作用通常将取决于正被治疗的状况。例如，正在治疗对象抑郁症时，治疗作用可以是抑郁症的至少一种临床症状的减少，该临床症状包括但不限于认知损害、食欲不振、情绪、和/或迟缓。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂与第二抗抑郁化合物(例如，与现有抗抑郁剂治疗)被顺次地(即，之前或之后)或组合地施用至所述对象。
在某些实施方式中，本文公开的片剂制剂具有超过传统的治疗的另外的附加优点，因为该片剂制剂表现出降低的镇静性副作用，该副作用可以不利地影响对象的生活质量。在某些实施方式中，本文公开的片剂制剂没有可测量的镇静性副作用。
突然停用抗抑郁药物可以产生由对药物的身体依赖性引起的戒断效应(withdrawal effect)。化合物的身体依赖性可以在简单动物模型中评估，其中，在慢性给药一段时间(例如，持续14至20天)之后，研究药物被停止并且在接下来的5天进行食物摄入、体重和体温的测量。突然停用药物的症状表现为食欲明显降低、体重减轻、以及体温下降。此模型适于检测广泛的药物类别的作用，包括阿片类、抗抑郁剂以及苯并二氮杂卓类。本文描述的化合物或其药物组合物还可以被用作联合治疗，例如将治疗与诸如以下的其他抗抑郁剂组合：苯并二氮杂卓类(例如，阿普***、***、劳拉西泮、氯硝西泮)、选择性血清素再吸收抑制剂(SSRI)(例如，西酞普兰、达泊西汀、依他普仑、氟西汀、氟伏沙明、吲达品、帕罗西汀、舍曲林、齐美利定、维拉佐酮)、血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)(例如，文拉法辛、度洛西汀、去甲文拉法辛、米那普仑)、单胺氧化酶抑制剂(例如，苯乙肼、吗氯贝胺)、三环抗抑郁剂(例如，三甲丙咪嗪、丙咪嗪)、四环抗抑郁剂(例如，米氮平、马普替林)、情绪稳定剂(例如，丙戊酸锂、丙戊酸钠、丙戊酸)、非典型抗抑郁剂(例如，安非他酮)、乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀)、非典型抗精神病药(例如，利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奥氮平)、以及激素(例如***和孕激素)。
因此，将理解的是，本文描述的片剂制剂可以被用于治疗和/或预防可由神经突增生增强而改善的任何疾病状态、障碍、或状况。
在某些实施方式中，神经突增生应答性疾病是神经退行性疾病。在某些实施方式中，神经退行性疾病是多发性硬化症或帕金森相关疾病。在另外的实施方式中，神经退行性疾病是多发性硬化症。在另外的实施方式中，疾病可以包括涉及神经损伤的状况，神经损伤包括创伤愈合、脊髓损伤、外周神经疾病。
本文还考虑了亚阈值的疾病、状况、状态、障碍或创伤。在一个实施方式中，疾病、状况、状态、障碍、或创伤由其症状定义。因此，本文描述的片剂制剂可用于缓解CNS的疾病、状况、状态、障碍、或创伤的症状。对于“创伤”，这包括脑卒中、脑出血、或影响CNS的***性血管的另一状况或事件。对本领域技术人员来说，CNS的疾病、状况、状态、障碍、或创伤的症状将是熟悉的。这样的症状的实例包括情绪障碍，例如抑郁症。因此，在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂用于治疗归因于对象中的神经退行性疾病(或与其相关)的抑郁症。
本文描述的片剂制剂还可以被用作例如使该治疗与诸如乙酰胆碱酯酶抑制剂(例如，安理申、艾斯能)的其他神经退行性治疗和用于多发性硬化症的治疗(例如，Avonex、倍泰龙、克帕松、那他珠单抗(Tysabri)、芬戈莫德)组合的疗法。
将理解的是，本文描述的片剂制剂可以用于治疗焦虑或与焦虑相关的状况/疾病状态，例如肠易激综合征和纤维肌痛。
在某些实施方式中，焦虑性障碍被归类为以下中的一种：
·惊恐性障碍，
·与自闭症相关的焦虑，
·强迫性神经失调(OCD)，
·创伤后应激障碍(PTSD)，
·社交恐惧症(或社交焦虑症——(SAD))，
·特定恐惧症，
·广泛性焦虑障碍(GAD)，
·物质诱发的焦虑性障碍，和
·急性应激障碍(ASD)。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗惊恐性障碍。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗自闭症。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗强迫性神经失调(OCD)。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗例如老年人的躁动。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗创伤后应激障碍(PTSD)。
在一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗社交恐惧症(或社交焦虑症-SAD)。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗特定恐惧症。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于广场恐惧症或无惊恐性障碍历史的广场恐惧症。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于动物恐惧症。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗物质诱发的焦虑性障碍。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗急性应激障碍(ASD)。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗广泛性焦虑障碍(GAD)。
广泛性焦虑障碍标准包括：
(i)至少6个月的关于各种事件和情境的“过度焦虑且担忧”。通常，“过度的”可以理解为超过对于特定的情境或事件所预期的。大部分人对某些事情变得焦虑，但焦虑的强度通常与该情境相应。
(ii)在控制焦虑和担心上有显著的困难。如果某人非常难以尽力恢复控制、放松、或应付焦虑和担心，则满足此要求。
(iii)对于在之前六个月期间的大部分天数，存在以下症状中的3种或更多种(对于儿童仅1种)：
1.感到激动、紧张、或不安
2.容易变得疲乏或筋疲力尽
3.注意力集中问题
4.易怒
5.肌肉明显紧张
6.睡眠困难
(iv)症状不是另一精神障碍的一部分。
(v)症状引起“临床上显著的悲痛”或日常生活中功能的问题。“临床上显著的”是取决于治疗提供者的观点的部分。某些人可以具有许多前面提及的症状并且对其应付得足够好以维持高水平的功能。
(vi)该状况不是由于物质或医学问题。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可以通过以上广泛性焦虑症的标准中的一个或多个来鉴定。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可以用于治疗或预防一种或多种与焦虑性障碍有关的症状。
每种焦虑性障碍具有不同的症状，但是所有症状紧密围绕着过度的、非理性的恐惧和担心。
在另一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗抑郁症，例如重性抑郁障碍。
重性抑郁障碍标准包括：
(i)以下症状中的至少五种在相同的2周期间已经存在并且代表与之前的功能有所不同：症状中的至少一种是
1)情绪抑郁或
2)失去兴趣或愉悦。
(ii)几乎每天在一天的大部分时间情绪抑郁，如主观报告(例如，感到悲伤或空虚)或通过其他人做出的观察(例如，流泪表现)所指示。
(iii)几乎每天在一天大部分时间对全部或几乎全部活动的兴趣或愉悦显著降低(如通过主观说明或通过其他人做出的观察指示的)。
(iv)在不节食时体重显著减轻或体重显著增加(例如，一个月内体重变化大于5％)，或几乎每天食欲都降低或提高。
(v)几乎每天都失眠或嗜睡。
(vi)几乎每天都出现精神运动性激动或精神运动性阻滞(可通过其他人观察的，不仅是不安或缓慢的主观感觉)。
(vii)几乎每天都疲劳或失去活力。
(viii)几乎每天都有无价值感或过度或不适当的内疚感(可能是妄想的)(不仅仅是对生病的自责或内疚感)。
(ix)几乎每天有思考或注意力集中的能力下降或犹豫不定(通过主观说明或其他人观察到)。
(x)反复出现的死亡念头(不仅仅是害怕死亡)，反复出现没有具体计划的***意念，或***意图或具体的***计划。
(xi)症状不满足混合发作的标准。
(xii)症状引起临床上明显的悲痛或在社交、职业或其他重要的功能领域中的损害。
(xiii)症状不是由于某个物质(例如，药物滥用、药物治疗)或一般医学状况(例如，甲状腺功能减退症)的直接生理作用。
(xiv)症状不是因为丧亲，即失去亲人之后，症状持续长于2个月或以显著的功能损伤、病态的无价值观念、***意念、精神病症状或精神运动性迟缓为特征。
上述标准来自American Psychiatric Association(2000)Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders(4th Ed.，Text Revision).Washington DC：American Psychiatric Association。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可以通过上述重性抑郁障碍标准中的一个或多个来鉴定。
在另一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗或预防一种或多种与抑郁症有关的症状。
本文描述的片剂制剂可能对其他的障碍有益处，所述其他的障碍包括疼痛和伤害感受；呕吐，包括急性的、迟发的和预期性呕吐，特别是由化疗和放射以及晕动病诱发的呕吐，和手术后的恶心和呕吐；饮食障碍，包括神经性食欲缺乏和神经性贪食症；经前期综合征；肌肉痉挛或痉挛状态，例如在截瘫对象中；听力障碍，包括耳鸣和年龄相关的听力损伤；尿失禁；以及物质滥用或物质依赖的影响，包括酒精戒断、神经症、抽搐、偏头痛、抑郁性障碍、双相性障碍、精神病性障碍、由大脑局部缺血引起的神经变性、注意力缺陷型多动障碍、图雷特综合征、语言障碍、生理节律障碍、单发性或复发性重性抑郁障碍、心境障碍、双相I型躁狂症或双相II型躁狂症、循环性情绪障碍、精神***症和口吃。
在一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗脑缺血。在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗由脑缺血引起的神经变性。
在一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗生理节律障碍。
在一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗疼痛和伤害感受。
在一个实施方式中，本文描述的片剂制剂可用于治疗阿尔茨海默病。
应当理解，本文描述的片剂制剂可以以治疗有效量施用至对象。在一些实施方式中，治疗有效量(treatment effective amount)是治病性有效量(therapeuticallyeffective amount)或预防性有效量。如本文所用，术语“治病性有效量”意指研究者、兽医、医师、或其他临床医生所寻求的活性化合物或药剂引起组织、***、动物或人类中的生物或医学反应的量。待施用的化合物的治病性有效量将由这样的考量所控制，并且是缓解、治愈、或治疗疾病或障碍或其症状中的一个或多个所需的最小量。术语“预防性有效量”是指，在患上疾病或障碍之前防止或基本上减少患上疾病或障碍的机会或降低疾病或障碍的严重度、或在症状发展之前降低其症状中的一个或多个的严重度的有效的量。粗略地说，预防措施分为初级预防(防止疾病或症状的发展)和二级预防(此时疾病或症状已经发展，保护对象免受该过程恶化)。
如本文所用，术语“有效量”涉及片剂制剂在根据期望的给药方案进行施用时提供期望的治疗活性的量。可以以数分钟、数小时、数天、数周、数月或数年的间隔给药，或在这些时间段中的任何一个期间连续给药。合适的剂量在每剂约0.1ng/kg体重至1g/kg体重的范围内。剂量可以在每剂1μg/kg体重至1g/kg体重的范围内，例如在每剂1mg/kg体重至1g/kg体重的范围内。在一个实施方式中，剂量可以在每剂1mg/kg体重至500mg/kg体重的范围内。在另一个实施方式中，剂量可以在每剂1mg/kg体重至250mg/kg体重的范围内。在又一个实施方式中，剂量可以在每剂1mg/kg体重至100mg/kg体重的范围内，例如每剂至多50mg/kg体重。
在某些实施方式中，所提供的方法包括向有需要的对象施用一定剂量的本发明的片剂制剂，以提供将增强神经突增生(神经发生)的体内有效量，包括但不限于治疗的急性期(例如，在从治疗开始的1、2、3、或4周内)。在一个实施方式中，体内有效量具有足以在神经突增生测定(例如本文描述的神经突增生测定)中将神经突增生提高至少5％、至少10％、至少20％、或至少50％的体外等效浓度。确定本发明化合物的体外等效浓度的方法是本领域技术人员熟悉的。例如，在向对象施用本发明的化合物之后的约第10分钟至约第60分钟，采集血液样品并且通过HPLC、ELISA、气相色谱法或通过其他合适的测定进行测定以确定每ml血液的浓度。然后考虑到因素如对象的体重、对象的适当的血量和本发明化合物穿过血脑屏障的适当扩散速率，可以在体外测定中使用等效的有效浓度。在另一个实施方式中，当发现本发明的片剂制剂刺激体外神经突增生(与对照相比)时，通过将体外浓度外推至体内当量，可以确定对象的近似体内有效量。因素如对象的体重、对象的适当的血量和本发明化合物穿过血脑屏障的适当扩散速率可用于外推体内有效量并由此外推产生所述体内有效量的适当的剂量。
此后，可以在整个治疗期间继续用片剂制剂进行治疗，或者可以停止或用传统的治疗化合物代替。确定增强体内神经突增生(神经发生)所需的片剂制剂的有效量的方法是本领域技术人员熟悉的。例如，神经发生的增强可以通过测量CNS障碍的症状(包括但不限于，认知损害、癫痫或震颤的程度和频率、运动功能障碍、头痛和情绪(例如幸福度))来确定。
关于本发明的化合物、组合物或制剂的术语“施用”、“给药”或“进行给药”意指将化合物引入到需要治疗的动物的体系中。当本发明的化合物与一种或更多种其他活性剂组合提供时，“施用”及其变体各自都被理解为包括同时同时和/或顺次引入化合物和其他活性剂。
在某些实施方式中，用于向70kg成年人每天一次或多次施用的片剂制剂的有效量可包括每单位剂型约0.0001mg至约3000mg、约0.0001mg至约2000mg、约0.0001mg至约1000mg、约0.001mg至约1000mg、约0.01mg至约1000mg、约0.1mg至约1000mg、约1mg至约1000mg、约1mg至约100mg、约10mg至约1000mg、或约100mg至约1000mg的化合物。
在某些实施方式中，片剂制剂可以是在足以递送约0.001mg/kg至约100mg/kg、约0.01mg/kg至约50mg/kg、约0.1mg/kg至约40mg/kg、约0.5mg/kg至约30mg/kg、约0.01mg/kg至约10mg/kg、约0.1mg/kg至约10mg/kg以及约lmg/kg至约25mg/kg对象体重每天(每天一次或多次)的剂量水平，以获得期望的治疗效果。
合适的剂量和给药方案可以由主治医生来确定并且可以取决于正被治疗的特定的状况、状况的严重度以及对象的总体年龄、健康状况和体重。将理解的是，本文描述的剂量范围提供向成人施用所提供的药物组合物的指导。向例如儿童或青少年施用的量可以由执业医师或本领域技术人员确定并且可以比向成人施用的量更低或与其相同。
本文描述的片剂制剂可用于与一种或多种额外治疗剂的联合治疗。对于与多于一种活性剂的联合治疗，其中活性剂是分开的剂量制剂，活性剂可以分开或联合施用。此外，一种要素的施用可以在另一种药剂的施用之前、同时或之后。
当与其他药剂共同施用时，例如当与另一种抗焦虑药剂或抗抑郁药剂共同施用时，第二药剂的“有效量”将取决于使用的药物的类型。合适的剂量对于批准的药剂是已知的并且可以由技术人员根据对象的状况、所治疗的状况的类型以及本文描述的所使用的化合物的量来调整。在其中量没有清楚地表明的情况下，应该假定为有效量。
当采用“联合治疗”时，可以使用第一量的片剂制剂和第二量的另外的合适的治疗剂来实现有效量。
在某些实施方式中，本文描述的片剂制剂和另外的治疗剂各自以有效量施用(即，各自以单独施用时将治疗有效的量)。在其他实施方式中，本文描述的片剂制剂和另外的治疗剂各自以单独不提供治疗效果的量(亚治疗剂量)施用。在其他实施方式中，本文描述的片剂制剂可以以有效量施用，而另外的治疗剂以亚治疗剂量施用。在其他实施方式中，本文描述的片剂制剂可以亚治疗剂量施用，而另外的治疗剂以有效量施用。
如本文所用，术语“联合”或“共同施用”可互换使用，指使用多于一种疗法(例如，一种或多种预防剂和/或治疗剂)。术语的使用不限制向对象施用疗法(例如，预防剂和/或治疗剂)的顺序。
共同施用包括以基本上同时的方式施用第一量和第二量的化合物，例如以单一药物组合物(例如具有固定比例的第一量和第二量的片剂)的形式施用，或以多个各自分开的片剂的形式施用。此外，这种共同施用还包括以任一顺序以顺次的方式使用每种化合物。当共同施用包括分开施用第一量的本文描述的片剂制剂和第二量的另外的治疗剂时，化合物的施用的时间足够接近以具有期望的治疗效果。例如，可以产生期望的治疗效果的每次施用之间的时间段可以从数分钟到数小时不等，并且可以考虑每种化合物的性质如效力、溶解度、生物利用度、血浆半衰期和动力学谱来确定。例如，本文描述的片剂制剂和第二治疗剂可以以任何顺序在彼此间隔约24小时内、彼此间隔约16小时内、彼此间隔约8小时内、彼此间隔约4小时内、彼此间隔约1小时内或彼此间隔约30分钟内施用。
更具体地，第一治疗(例如，预防或治疗剂，例如本文描述的化合物)可以在施用第二治疗之前(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之前)、同时、或之后(例如，5分钟、15分钟、30分钟、45分钟、1小时、2小时、4小时、6小时、12小时、24小时、48小时、72小时、96小时、1周、2周、3周、4周、5周、6周、8周、或12周之后)被施用至对象。
无论是分开施用还是在相同的药物组合物中施用，可以与片剂制剂组合的治疗剂的实例包括但不限于肌肉松弛剂、抗惊厥剂、催眠剂、麻醉剂、镇痛剂、胆碱能剂、抗抑郁剂、情绪稳定剂和抗焦虑剂。
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自以下的SSRI：西酞普兰(Celexa、Cipramil、Cipram、Dalsan、Recital、Emocal、Sepram、Seropram、Citox、CitaI)、达泊西汀(Priligy)、艾司西酞普兰(Lexapro、Cipralex、Seroplex、Esertia)、氟西汀(Prozac、Fontex、Seromex、SeroniI、Sarafem、Ladose、Motivest、Flutop、Fluctin(EUR)、Fluox(NZ)、Depress(UZB)、Lovan(AUS)、Prodep(IND))、氟伏沙明(Luvox、Fevarin、Faverin、Dumyrox、Favoxil、Movox)、帕罗西汀(Paxil、Seroxat、Sereupin、Aropax、Deroxat、Divarius、Rexetin、Xetanor、Paroxat、Loxamine、Deparoc)、舍曲林(Zoloft、Lustral、Serlain、Asentra)、以及维拉佐酮(Viibryd)
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的四环抗抑郁剂(TeCA)：阿莫沙平(Amokisan、Asendin、Asendis、Defanyl、DemoIox、Moxadil)、马普替林(Deprilept、Ludiomil)、Psymion)、马吲哚(Mazanor、Sanorex)、米安色林(Bolvidon、Depnon、Norval、Tolvon)、米氮平(Remeron、Avanza、Zispin、Miro)、以及司普替林(Tecipul)。
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的血清素去甲肾上腺素再吸收抑制剂(SNRI)：去甲文拉法辛(Pristiq)、度洛西汀(Cymbalta、Ariclaim、Xeristar、Yentreve、Duzela)、米那普仑(Ixel、Savella、Dalcipran、Toledomin)、以及文拉法辛(Effexor、Efexor)。
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的去甲肾上腺素再吸收抑制剂(NRI)：阿托西汀(Tomoxetine、Strattera、Attentin)、马吲哚(Mazanor、Sanorex)、瑞波西汀(Edronax、Norebox、Prolift、Solvex、Davedax、Vestra)、以及维洛沙嗪(Vivalan、Emovit，Vivarint、Vicilan)。
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的单胺氧化酶抑制剂(MAOI)：苯莫辛(Nerusil、Neuralex)、肼苯哒嗪(Apresoline)、异丙氯肼(Sursum)、异烟酰异丙肼(Marsilid、Iprozid、Ipronid、Rivivol、Propilniazida)、异卡波肼(Marplan)、异烟肼(Laniazid、Nydrazid)、美巴那肼(Actomol)、尼亚拉胺(Niamid)、奥他莫辛(Ximaol、Nimaol)、苯乙肼(Nardil、NardeIzine)、苯异丙肼(Catron)、苯氧丙肼(Drazine)、新戊酰苯酰吖嗪(Tersavid)、丙卡巴肼(Matulane、Natulan、Indicarb)、卡罗沙酮(Surodil、Timostenil)、蓝枣砂定碱(Adepren)、呋喃唑酮(Furoxone、Dependal_M)、利奈唑胺(Zyvox、Zyvoxam、Zyvoxid)、强内心百乐明(Parnate、Jatrosom)、溴法罗明(Consonar)、美曲吲哚(Inkazan)、米那卜林(Cantor)、吗氯贝胺(Aurorix、Manerix)、吡吲哚(Pirazidol)、托洛沙酮(Humoryl)、拉扎贝胺(Pakio、Tempium)、巴吉林(Eutonyl)、雷沙吉兰(Azilect)、以及司来吉兰(Deprenyl、Eldepryl、Emsam)。
在某些实施方式中，第二治疗剂是选自由以下组成的组的三环抗抑郁剂(TCA)：阿米替林(Tryptomer、ElaviI、TryptizoI、LaroxyI、Sarotex、LentizoI)、布替林(Evadene、丁替林(Evadyne)、Evasidol、CentroIese)、氯米帕明(AnafraniI)、去郁敏(Norpramin、Pertofrane)、度硫平(Prothiaden、Dothep、Thaden和Dopress)、多虑平(Aponal、Adapine、Doxal、Deptran、Sinquan、Sinequan、Zonalon、Xepin、Silenor)、丙咪嗪(Antideprin、Deprimin、Deprinol、Depsol、DepsoniI、Dynaprin、Eupramin、Imipramil、Irmin、Janimine、Melipramin、Surplix、Tofranil)、洛非帕明(Gamanil、Tymelyt、Lomont)、去甲替林(Sensoval、AventyI、Pamelor、Norpress、Allegron、Noritren、Nortrilen)、普罗替林(Vivactil)、以及三甲丙咪嗪(Surmontil、Rhotrimine、Stangyl)。
实现有效量所需的化合物的精确的量将根据不同对象、取决于例如对象的物种、年龄和总体状况、副作用或障碍的严重性、特定化合物的特性、施用模式等而不同。期望的剂量可以每天三次、每天两次、每天一次、每两天一次、每三天一次、每周一次、每两周一次、每三周一次、或每四周一次进行递送。在某些实施方式中，期望的剂量可以使用多次施用(例如，两次、三次、四次、五次、六次、七次、八次、九次、十次、十一次、十二次、十三次、十四次或更多此施用)递送。
在本说明书中对任何之前的出版物(或来源于其的信息)或对任何已知事项的引用不是并且不应当被视为承认或认同或以任何形式表明该之前的出版物(或来源于其的信息)或已知的事项形成本说明书涉及的所致力的领域中的公知常识的一部分。
在整个说明书和所附的权利要求中，除非上下文另有要求，否则词语“包括”一词以及诸如“包含”和“含有”之类的变体将被理解为暗示包含所声明的整数或步骤或整数或步骤的组，但不排除任何其他的整数或步骤或整数或步骤的组。
在整个说明书和所附的权利要求中，除非上下文另有要求，否则短语“基本上由......组成”和诸如“基本上由......构成”之类的变体将被理解为表明所列举的要素是必要的，即本发明的必要要素。该短语允许存在其他未列举的要素，这些要素不会实质性地影响本发明的特征，但排除了会影响所定义方法的基本和新颖特征的其他未指定要素。
在整个说明书中，目的是描述本发明的优选实施方式，而非将本发明限制于任何一个实施方式或特定的特征集合。因此，本领域技术人员将理解，根据本发明内容，可以在不脱离本发明范围的情况下对示例性的特定实施方式进行各种修改和变化。所有这些修改和改变都旨在包括在所附权利要求的范围内。
在以下非限制性实施例中更全面地描述了本发明的其他特征。
实施例
实施例１(Ex１)：本发明的代表性喷雾干燥分散体(SDD)组合物的制备
将大约150g化合物(I)(也称为“BNC210”)溶解在4kg二氯甲烷和甲醇(80∶20％w/w)的混合物中。将适量的聚合物(表1)加入溶液中，搅拌混合物，得到均匀溶液。或者，添加额外的赋形剂，例如SLS月桂硫酸钠。使用带有二流体喷嘴的Büchi B290喷雾干燥器对溶液进行喷雾干燥。表1中给出了喷雾干燥的分散体粉末的代表性组成及其物理外观。
实施例2(Ex2)：本发明的代表性热熔挤出(HME)分散体组合物的制备
使用Turbula Blender将约6g化合物(I)(也称为“BNC210”)和HPMCAS-H聚合物混合，将共混物通过25目去块并再次共混。将共混的混合物在下以200rpm的螺杆速度进料到具有反向螺杆旋转配置的165℃或175℃或180℃的HAAKE Mini CTW挤出机中，并通过模具进行压制。任选地，用干冰冷却辊以淬火冷却挤出物。将挤出物研磨通过60目筛。
表2中给出了热熔挤出的挤出物的代表性组成及其物理外观。
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热性能和结晶度的测定
使用调制差示扫描量热法(mDSC)表征本发明的组合物(喷雾干燥组合物和基于HME的组合物)。将固体样品置于带有针孔的密封铝盘中。持续60秒的偏离±1.0℃的调制幅度施加至样品，该样品使用带有RCS90冷却器的TA仪器(New Castle，Del.，USA)型号Q2000在干燥氮气吹扫下以2℃/min加热。本发明的组合物显示出如表3中给出的以及如图2a、2b和2c中所示的单一玻璃化转变(Tg)温度。
本发明的喷雾干燥和热熔挤出分散体组合物的结晶度使用Rigaku Miniflex 6G台式X射线衍射仪通过粉末X射线衍射(PXRD)来测定。表4给出了PXRD记录的推荐参数。
本发明的喷雾干燥和热熔挤出分散体组合物在XRPD中显示出非常宽的峰(图3a、3b和3c)，表明这些组合物本质上是无定形的。
溶出测试
化合物I是难溶性化合物，表现出中等渗透性，因此其全身吸收高度依赖于溶出速率和从小肠中的析出。因此，通过将分散粉末悬浮在SGF(0.1N HCl，pH＝1)介质中，然后将溶液转移到SIF(模拟肠液：2.24mg/mL FaSSIF在100mM PBS中)，进行生物相关溶出测试实验(溶解度/析出)。将适量(相当于2.0mg/mL化合物I)的本发明组合物添加到50mL的0.1NHCl中并进行搅拌。在10分钟和25分钟时取出混合物的等分试样，涡旋10秒，通过分析型HPLC使用外部参考标准测量240nm波长的溶出量。30分钟后，将来自SGF孵育的样品的全部内容物在搅拌下转移到50mL的SIF培养基中，并在35分钟、50分钟、75分钟、120分钟和210分钟时测量溶出量。使用“原样”的化合物I的微粉化粉末进行对照实验，结果示于表5和图4a、4b、4c、4d和4e中。在SGF介质中，与“原样”的化合物I的微粉化粉末相比，所有喷雾干燥组合物释放更高量的化合物I。与基于HPMCAS-M、HPMCAS-M、CAP、Eudragit聚合物的组合物相比，基于HPMCAS-H和HPMC E15 LV聚合物的喷雾干燥组合物在溶液中释放出显著更高量的化合物I。当培养基从SGF变为SIF时，pH值迅速升高，导致化合物I的溶解度急剧下降并析出。出乎意料的是，对于基于HPMCAS-H、HPMCAS-M、HPMCAS-L和HPMC E15 LV的组合物，溶液中化合物I的量没有减少到与基于PVP-VA、CAP和Eudragit聚合物的组合物或“原样”的化合物I相同的程度。此外，基于HPMCAS-H、HPMCAS-M和HPMC E15 LV的组合物表现出降落伞效应，由此化合物I不会很快析出，聚合物帮助化合物在SIF介质中更长时间地保持溶解度。
压片工艺
示范批次的片剂(300g共混物，约200片)是通过使用辊压机进行干法制粒，然后使用旋转压片机(B12-705-29)进行压片来制造的。干法制粒工艺由粒内共混、辊压、去块和粒外共混组成，并生产适合在RivaPiccola旋转压片机上压制的具有流动特性的颗粒。表6给出了粒内和粒外共混物的组成。
表6
步骤1：粒内共混
a)称出所需量的Avicel PH-105并添加到5L的仓中。20rpm共混1分钟以覆盖搅拌机壳
b)称出所需量的Run#1：HPMCAS-M SDD、Cab-O-Sil、Ac-Di-Sol、Pmv SSF并添加到仓中。20rpm共混10分钟。
c)通过Comil(Quadro U5)使用以下设置对共混物进行去块：
d)筛选(Screen)＝032R，叶轮(Impeller)＝1612且RPM＝3000
e)将去块的材料添加回仓中并20rpm混合10分钟
步骤2：辊压和制粒
a)用来自步骤1的粒内共混物装载Vector TFC-Lab微型辊压机，并使用如下的辊压机设置来压实成带状物：
b)使用18目筛，将带状物用TFC Micro造粒。
步骤3：粒外共混和制粒
a)将来自步骤2的颗粒共混物添加到5.0L仓中，并添加适量的Avicel PH-200、Ac-Di-Sol和Pruv SSF(在添加到仓之前使用40目去块)。
b)20rpm下将材料共混10分钟并测量物理参数。表7中给出了最终共混物的堆积/敲击密度(Bulk/tapped density)、卡氏指数和豪斯纳比(Hausner Ratio)：
表7
堆积密度(g/cc) 敲击密度(g/cc) 卡氏指数 豪斯纳比
0.52 0.52 0.52 0.52
步骤4：压片
然后使用Piva Piccola旋转压片机将来自步骤3的颗粒共混物压制成片剂。表8中给出了工艺参数和所得片剂的性质。
表8
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Claims (19)

1.一种固体分散体制剂，包含：
(i)基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i):(ii)的比例基于wt/wt％为30:70至70:30，并且
其中所述结晶抑制剂聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
2.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述结晶抑制剂聚合物是选自以下各种等级之一的HPMCAS：L、M和H。
3.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述结晶抑制剂聚合物是HPMCAS-H。
4.据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述聚合物或结晶抑制剂聚合物是HPMCAS-M。
5.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体添加有表面活性剂，所述表面活性剂选自月桂基硫酸钠或山梨酸盐。
6.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，式(I)化合物与聚合物的重量比基于wt％/wt％为30:70、35:65、40:60、45:55、50:50、55:45、60:40、65:35或70:30。
7.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，式(I)化合物与聚合物的重量比基于wt％/wt％为30:70。
8.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，式(I)化合物与聚合物的重量比基于wt％/wt％为35:65。
9.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体通过喷雾干燥产生。
10.根据权利要求9所述的固体分散体，其中，所述喷雾干燥溶液中固体的总重量为2％wt至15％wt。
11.根据权利要求10所述的固体分散体，其中，所述喷雾干燥溶液中固体的总重量为2％wt至10％wt。
12.根据权利要求9、10或11所述的固体分散体，其中，所述喷雾干燥溶剂包含二氯甲烷，或包含二氯甲烷和甲醇，或包含重量比为85:15、80:20、75:25、70:30或65:35wt/wt％的二氯甲烷和甲醇。
13.根据权利要求9、10或11所述的固体分散体，其中，喷雾干燥分散体产率为50％至100％。
14.根据权利要求1所述的固体分散体，其中，所述固体分散体通过热熔挤出产生。
15.预压片药物组合物，包含权利要求1所述的固体分散体以及至少一种药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含1％w/w至75％w/w的所述固体分散体。
17.根据权利要求15或16所述的药物组合物，其中，所述药物组合物包含稀释剂、崩解剂、助流剂、润滑剂及其任意组合中的一种或多种。
18.一种制备预压片药物组合物的方法，所述方法包括以下步骤：
(i)通过将式(I)化合物分散在由至少一种药学上可接受的聚合物形成的聚合物基质内来制备固体分散体，该固体分散体包含基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐：
(ii)将来自步骤(i)的所述固体分散体与至少一种药学上可接受的赋形剂混合；
(iii)对来自步骤(ii)的所得混合物进行干法制粒；和
(iv)通过压制将步骤(iii)的干法制粒混合物压片，
并且其中所述聚合物基质包含醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
19.固体分散体制剂在制备用于治疗中枢神经***疾病的片剂形式的药物中的用途，所述固体分散体制剂包括：
(i)50mg至500mg基本上无定形形式的式(I)化合物或其盐：
和
(ii)结晶抑制剂聚合物；
其中(i):(ii)的比率基于wt/wt％为30:70至70:30，并且
其中所述结晶抑制剂聚合物为醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯(HPMCAS)。
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