JP2016506958A - スピロラクタム系nmda受容体モジュレーターおよびその使用 - Google Patents
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- XEWRZCUJPDPRGG-OOJLDXBWSA-N CC(C)NC([C@H](CO)N(CC(CCC1)(CCC2)N1C(OC(C)(C)C)=O)C2=O)=O Chemical compound CC(C)NC([C@H](CO)N(CC(CCC1)(CCC2)N1C(OC(C)(C)C)=O)C2=O)=O XEWRZCUJPDPRGG-OOJLDXBWSA-N 0.000 description 1
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Abstract
Description
本願は、2013年1月29日に出願された米国特許仮出願第61/757,903号の利益を主張するものであり、前述出願はその全体が参照により組み込まれる。
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドが開示され、式中、
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され;
R4およびR5は、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、またはR4およびR5は、一緒になって、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より選択される1つまたはそれ以上の置換基と任意に置換される4員、5員、もしくは6員の複素環もしくはヘテロアリール環を形成し、R’は、独立して、それぞれの出現につきHまたはC1〜6アルキルから選択され;
R6は、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群より選択され;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
または他の実施形態では、式(I)に記載される可変物は以下のように定義される:
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され(例えば、H);
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、X、および−C1〜C6アルキレン−Xであり、Xは、
(i)C3〜C6シクロアルキル;
(ii)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの1個、2個または3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロアリール;
(iii)3〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの1個、2個、または3個が、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロシクリル;
(iv)フェニル
からなる群より選択され;
C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3つの置換基と置換され、R’は、独立して、それぞれの出現につきHまたはC1〜C6アルキルから独立して選択され;ヘテロアリールおよびフェニルは、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3つの置換基と置換され;または
R4およびR5は、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、
4〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって;ヘテロシクリルは2個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5と結合している窒素原子を含む)を含み、第二の環ヘテロ原子は、存在する場合、独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され;ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1つ〜3つの置換基で置換されるヘテロシクリル;または
5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、ヘテロアリールは4個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5と結合している窒素原子を含む)を含み、追加の環原子は、存在する場合、それぞれ独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され;ヘテロアリールは、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3つの置換基と任意に置換される、ヘテロアリール
を形成し;
R6が、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、−OC(O)フェニル、および−N(R’)R’からなる群より選択され;
R7が、HまたはC1〜C6アルキルである。
「治療(すること)」は、病態、疾患、障害などの改善をもたらす任意の効果、例えば、緩和(すること)、軽減(すること)、調節(すること)または消失(させること)を包含する。
が挙げられる。
開示される化合物には、式:
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドが含まれ、式中、
Rbは、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され、
R4およびR5は、独立して、H、もしくはC1〜C6アルキルであるか、またはR4およびR5は、一緒になって、それらが結合している窒素と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より選択される1つ以上の置換基と任意に置換される、4員、5員、もしくは6員の複素環もしくはヘテロアリール環を形成し、R’が、独立して、それぞれの出現につきHまたはC1〜C6アルキルから選択され;
R6は、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群より選択され;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルであり;
または他の実施形態では、式(I)に記載される可変物は以下のように定義される:
RbはH、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され(例えば、H);
R1はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2はHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3は、H、C1〜C6アルキル、および窒素保護基からなる群より選択され;
R4およびR5は、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、X、およびC1〜C6アルキレン−Xからなる群より選択され、Xは、
(i)C3〜C6シクロアルキル;
(ii)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、環原子のうちの1個、2個または3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロアリール;
(iii)3〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、環原子のうちの1、2、もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロシクリル;ならびに
(iv)フェニル;
からなる群より選択され;
C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3つの置換基と置換され、R’が、それぞれの出現につきHまたはC1〜C6アルキルから選択され;ヘテロアリールおよびフェニルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される、1〜3つの置換基と置換され;または
R4およびR5は、一緒になって、それらが結合している窒素とともに、
4〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって;ヘテロシクリルは2個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5と結合している窒素原子を含む)を含み、第二の環ヘテロ原子が、存在する場合、独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され;ヘテロシクリルは任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1つ〜3つの置換基で置換されるヘテロシクリル;または
5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、ヘテロアリールは4個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5と結合している窒素原子を含む)を含み、さらなる環ヘテロ原子が、存在する場合、それぞれ独立して、N、NH、N(C1〜C3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され;ヘテロアリールは任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1つ〜3つの置換基で置換されるヘテロアリール;
を形成し;
R6は、−OH、C1〜C6アルコキシ、および−OC(O)−C1〜C6アルキル、−OC(O)フェニル、および−N(R’)R’からなる群より選択され;
R7は、HまたはC1〜C6アルキルである。
他の態様では、本開示の化合物と、任意選択で薬学的に許容される賦形剤とを含む、製剤および組成物が提供される。いくつかの実施形態では、企図される製剤は、1つまたは複数の本開示の化合物のラセミ混合物を含む。
治療有効量の本明細書に記載の化合物を投与することによって、病態の治療を、それを必要とする患者において行う方法が提供される。いくつかの実施形態では、病態は精神病態であり得る。例えば、精神疾患を治療し得る。別の態様では、神経系病態を治療し得る。例えば、中枢神経系、末梢神経系および/または眼球に発症する病態を治療し得る。いくつかの実施形態では、神経変性疾患を治療し得る。
L−スレオニン(SM1)(100g、0.84mol)を含む1,4−ジオキサン(500mL)および水(800mL)撹拌溶液にNa2CO3(178g、1.67mol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、Boc−無水物(219.6g、1.007mol)を滴下し、16時間撹拌し続けた。出発物質を消費した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を1NのHCl(pH約4)を使用して中和した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。分離された有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮してA(160g、87%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 6.30(d,1H),4.07−4.01(m,1H),3.90(d,1H),1.99(s,1H),1.42(s,9H),1.09(d,3H).
LCMS(m/z):218.1[M+−1]
A(100g、0.45mol)を含むDMF(600mL)撹拌溶液に、60%NaH(36.5g、0.91mol)をN2雰囲気下、−20℃で少しずつ添加し、2時間撹拌した、これにベンジルブロミド(66.8mL、0.55mol)を滴下し、反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×250mL)で洗浄した。分離された水層を、1NのHClで酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、B(100g、71%)を得た。
B(100g、0.32mol)を含むDMF(400mL)撹拌溶液に、K2CO3(111.6g、0.81mol)をN2雰囲気下で添加し、30分間撹拌した。これにベンジルブロミド(47.4mL、0.38mol)を滴下し、室温で12時間撹拌した。この反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、5%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、C(80g、62%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.41−7.25(m,10H),5.09(s,2H),4.55−4.50(m,1H),4.34−4.30(m,1H),2.09(s,3H),1.42(s,9H),1.15(d,3H).
C(80g、0.20mol)を含むメタノール(100mL)撹拌溶液に、メタノールHCl(70mL)をN2雰囲気下で添加し、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質をn−ヘキサンで洗浄し、減圧下で乾燥させて、HCl塩としてInt−D(45g、75%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.35−7.30(m,10H),5.25(q,2H),4.58−4.52(m,3H),4.37(d,1H),4.27(br s,1H),4.15−4.10(m,1H),1.30(d,3H).
LCMS(m/z):300.2[M++1]
L−プロリン 1(100g、0.87mol)を含むメタノール(800mL)撹拌溶液に塩化チオニル(76.9mL、1.04mol)を0℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を加熱して12時間還流した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この残渣をn−ヘキサンで洗浄して、2(143.9g、HCl塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 3.89(s,3H),3.68−3.62(m,2H),3.59−3.47(m,2H),2.49−2.37(m,1H),2.27−2.05(m,3H).
LCMS(m/z):166[M++1]
2(35g、0.22mol)を含むCH2Cl2(175mL)撹拌溶液に、Et3N(90mL、0.65mol)、次いでBoc−無水物(56.9mL、0.26mol)を0℃で添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。粗製物質を、30%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、3(41g、95%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 4.25−4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.57−3.26(m,2H),2.29−2.10(m,1H),1.99−1.75(m,3H),1.45(s,9H).
LCMS(m/z):130[(M++1)−Boc]
3(100g、0.43mol)を含むTHF(800mL)撹拌溶液に、LiHMDS(873mL、0.87mol)を−78℃で添加し、1時間撹拌した。これにBOM−塩化物(93.2mL、0.65mol)を−78℃で滴下し、−20℃で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAcで抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、4(180g、粗製物)を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接用いた。
LCMS(m/z):250[(M++1)−Boc]
4(100g、0.28mol)を含むメタノール(200mL)撹拌溶液に、2NのNaOH溶液(300mL)を室温で添加した。この反応混合物を加熱して4時間還流した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物由来の溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(100mL)で希釈した。水層をクエン酸溶液を使用して酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して5(60g、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.37−7.32(m,5H),4.61(s,2H),4.05−3.88(m,2H),3.65−3.42(m,2H),2.54−2.46(m,2H),1.95(br s,2H),1.57(s,9H).
LCMS(m/z):334[M+−1]
5(10g、29.81mmol)を含むメタノール(300mL)撹拌溶液に、50%湿潤性の10%Pd/C(5g)を室温で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して6(6g、82%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.55(br m,1H),3.99(d,1H),3.88(d,1H),7.65−7.60(m,1H),3.51−3.45(m,1H),3.39−3.34(m,1H),2.32−2.14(m,1H),1.98−1.69(m,3H),1.39(s,9H).
6(3g、12.2mmol)を含むCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、Int−D(5.8g、14.6mmol)、EDCI.HCl(2.8g、14.6mmol)、次いでHOBt(1.99g、14.6mmol)およびDIPEA(4.8g、36.7mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、7(1.6g、25%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.25−8.12(m,1H),7.31−7.27(m,10H),5.85(t,1H),5.14(s,2H),4.54−4.49(m,2H),4.31(dd,1H),4.15−4.07(m,1H),3.91−3.50(m,1H),3.52−3.37(m,1H),3.31−3.27(m,2H),2.35−2.07(m,1H),1.95−1.90(m,1H),1.73−1.52(m,2H),1.39−1.27(m,9H),1.19−1.12(m,3H).
質量(ESI):m/z 527.4[M++1]
7(1.4g、2.65mmol)を含むTHF(20mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(1.1g、3.98mmol)およびDTAD(1.2g、3.98mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、8−F1(0.6g)および8−F2(0.55g)を得た。
8−F1および8−F2(0.6g)を含むメタノール(50mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(120mg)を室温で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で6時間撹拌した、出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して粗製物を得、この粗製物をジエチルエーテルを使用して摩砕することにより、灰白色の固体として9(0.3g、82%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.95(br s,1H),4.97(br s,1H),4.24−4.20(m,1H),4.14−4.07(m,1H),3.84(d,1H),3.53(t,1H),3.41−3.35(m,1H),3.27−3.22(m,1H),2.14−2.08(m,2H),1.84−1.80(m,2H),1.42(s,9H),1.24(d,3H).
LCMS(m/z):329.6[M++1]
9(5g、15.2mmol)を含むCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、塩化アンモニウム(2g、38.1mmol)、EDCI.HCl(3.5g、18.2mmol)、次いでHOBt(5.9g、45.7mmol)およびDIPEA(5.9g、45.7mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質をEt2O(50mL)およびn−ペンタン(50mL)で摩砕し、灰白色の固体として10(2.5g、51%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.51(br s,1H),7.19(br s,1H),4.64(d,1H),4.07−3.95(m,2H),3.78(m,1H),3.62−3.35(m,2H),3.27−3.25(m,1H),2.18−2.05(m,2H),1.86−1.74(m,2H),1.41(s,9H),1.12(d,3H).
LCMS(m/z):328.2[M++1]
10(2.2g、6.70mmol)を含むCH2Cl2(25mL)撹拌溶液に、TFA(7.6g、67mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、TFA塩として化合物X(2g、87%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.33−4.29(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.57−3.48(m,2H),2.51−2.46(m,2H),2.25−2.19(m,2H),1.31(d,3H).
LCMS(m/z):455[2M++1]
(2S、3R)−2−アミノ−3−ヒドロキシブタン酸(SM2)(30g、0.25mol)を含むTHF(150mL)および水(150mL)の撹拌溶液に、NaHCO3(65g、0.75mol)、次いでBoc−無水物(66mL、0.302mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をEtOAc(2×150mL)で抽出した。水層を2NのHClを使用して酸性化し、次いで10%MeOH/CH2Cl2で抽出した。分離された有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、A(30g、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 5.92−5.70(m,2H),5.55(d,1H),4.42(br s,1H),4.29(d,1H),1.47(s,9H),1.25(d,3H)
LCMS(m/z):218[M+−1]
A(13g、59.36mmol)を含むDMF(65mL)撹拌溶液に、EDCI.HCl(12.5g、65.2mmol)、次いでHOBt(8.8g、65.2mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、DIPEA(30.6mL、0.17mol)、次いでピロリジン(4.6g、65.2mmol)を反応混合物に添加し、室温でさらに16時間撹拌し続けた。この反応混合物を水で洗浄し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、B(5g、31%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 5.51(br s,1H),4.32(d,1H),4.15−4.10(m,1H),3.77−3.74(m,1H),3.55−3.46(m,3H),1.99−1.94(m,2H),1.91−1.85(m,2H),1.47(s,9H),1.26(t,1H),1.29(d,3H).
B(4g、14.7mmol)を含むCH2Cl2(40mL)撹拌溶液に、Et3N(5.1mL、36.7mmol)、次いで無水酢酸(1.7g、17.6mmol)および触媒量のDMAPを0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水で希釈し、有機層を分離された。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製してCを得た。これに1、4−ジオキサン/HCl(20mL)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、この残渣をEt2O(2×15mL)で洗浄して、HCl塩としてD(3.5g、97%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6)(回転異性体):δ 8.49(br s,3H),8.15(br s,1H),5.14−5.10(m,1H),4.26−4.22(m,1H),3.97−3.95(m,1H),3.59(s,2H),2.09(s,3H),1.98(s,2H),1.87−1.80(m,2H),1.26(d,3H).
LCMS(m/z):215.1[M++1]
ピロリジン−2−カルボン酸(SM1)(100g、0.87mol)を含むメタノール(800mL)撹拌溶液に、塩化チオニル(76.9mL、1.04mol)を0℃でゆっくりと滴下した。反応混合物を加熱して12時間還流した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を真空下で濃縮した。この残渣をn−ヘキサンで洗浄し、溶媒を留去して1(143.9g、HCl塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ 3.89(s,3H),3.68−3.62(m,2H),3.59−3.47(m,2H),2.49−2.37(m,1H),2.27−2.05(m,3H).
LCMS(m/z):166[M++1]
1(35g、0.22mol)を含むCH2Cl2(175mL)撹拌溶液に、Et3N(90mL、0.65mol)、次いでBoc−無水物(56.9mL、0.26mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮した。この粗製物質を30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2(41g、95%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ 4.25−4.21(m,1H),3.75(s,3H),3.57−3.26(m,2H),2.29−2.10(m,1H),1.99−1.75(m,3H),1.45(s,9H).
LCMS(m/z):130[(M++1)−Boc]
2(100g、0.43mol)を含むTHF(800mL)撹拌溶液にLiHMDS(873mL、0.87mol)を−78℃で添加し、1時間撹拌した。これにBOM−塩化物(93.2mL、0.65mol)を−78℃で滴下し、−20℃で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を0℃のNH4Clでクエンチした。分離された有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して3(180g、粗製物)を得た。この物質を、さらに精製することなく、次のステップ用に採取した。
LCMS(m/z):250[(M++1)−Boc]
3(100g、0.28mol)を含むメタノール(200mL)撹拌溶液に、2NのNaOH溶液(300mL)を室温で添加した。反応混合物を加熱して4時間還流した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物由来の溶媒を真空下で蒸発させ、EtOAc(100mL)で希釈した。この水層をクエン酸溶液を使用して酸性化し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。分離された有機層を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、4(60g、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ 7.37−7.32(m,5H),4.61(s,2H),4.05−3.88(m,2H),3.65−3.42(m,2H),2.54−2.46(m,2H),1.95(br s,2H),1.57(s,9H).
LCMS(m/z):334[M+−1]
D(1g、2.90mmol)を含むDMF(8mL)撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.63g、3.28mmol)、次いでHOBt(0.44g、3.28mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、DIPEA(1.3mL、7.46mmol)、次いで化合物4(0.74g、3.58mmol)を反応混合物に添加し、室温でさらに16時間撹拌し続けた。反応混合物を水で洗浄し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。この有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、5(0.6g、38%)を得た。
LCMS(m/z):532[M++1]
5(4.5g、8.40mmol)を含むMeOH(40mL)撹拌溶液に湿潤性の10%Pd/C(1.5g)を不活性雰囲気下で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して6(3.0g、81%)を得た。
LCMS(m/z):442.5[M++1]
6(3g、6.70mmol)を含むTHF(25mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2g、7.40mmol)、次いでDTAD(2.5g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、7(1.2g、TPPOを伴う、43%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 5.25−5.19(m,1H),4.65(d,1H),3.61−3.57(m,3H),3.47−3.42(m,2H),3.41−3.25(m,4H),2.05(s,4H),1.95−1.71(m,7H),1.42(s,10H).
LCMS(m/z):424.4[M++1]
7(0.4g、0.94mmol)を含む1,4−ジオキサン/HCl(5mL)撹拌溶液を0℃まで冷却し、室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質をn−ペンタン、次いでEtOAcで洗浄して、8(0.22g、65%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.62(d,1H),4.41−4.29(m,2H),4.24(d,1H),3.89−3.77(m,3H),3.54−3.49(m,3H),2.57−2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.42−2.00(m,8H),1.30(d,3H).
LCMS(m/z):324.3[M++1]
UPLC 純度:99.37%
7(0.15g、0.41mmol)を含むNH3(2mL)撹拌水溶液を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をCH2Cl2(75mL)で希釈した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して9(0.1g、76%)を得た。
LCMS(m/z):382[M++1]
9(0.2g、0.63mmol)を含むCH2Cl2(2mL)撹拌溶液にTFA(0.3mL)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮し、この残渣を水で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、TFA塩として化合物Z(0.2g、80%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.64(t,1H),4.25−4.21(m,1H),4.09(d,1H),3.99−3.87(m,1H),3.70(t,2H),3.55−3.47(m,5H),2.52−2.34(m,2H),2.25−2.22(m,2H),2.08−1.98(m,5H),1.25(t,3H).
LCMS(m/z):282.4[M++1]
スキーム2S−I−1
L−スレオニン(50g、420mol)を含むTHF/水(500mL/500mL)撹拌溶液にNaHCO3(111g、1.05mol)を添加し、室温で30分間撹拌した。反応混合物を0℃まで冷却し、Boc−無水物(137mL、630mmol)を滴下し、室温で16時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(100mL)で希釈し、1NのHCl(pH約3)を使用して酸性化した。水層をEtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物2S−A(80g、87%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.5(br s,1H),6.30(d,J=8.5Hz,1H),4.50(br s,1H),4.05−4.02(m,1H),3.88−3.86(m,1H),1.39(s,9H),1.08(d,J=6.0Hz,3H);
LCMS m/z:218.1[M+−1]
2S−A(40g、182mmol)を含むDMF(400mL)撹拌溶液に、60%NaH(18.2g、758mmol)を、N2雰囲気下、−20℃で少しずつ添加し、2時間撹拌した。これにベンジルブロミド(66.8mL、0.55mol)を滴下し、反応混合物を室温で3時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を氷冷した水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×250mL)で洗浄した。分離された水層をクエン酸溶液(100mL)を使用して酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物2S−B(45g、80%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.64(br s,1H),7.34−7.25(m,5H),6.46(d,J=8.5Hz,1H),4.53(d,J=11.5Hz,1H),4.39(d,J=12.0Hz,1H),4.00−3.98(m,2H),1.39(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H);
化合物2S−B(45g、146mmol)を含むDMF(400mL)撹拌溶液に、N2雰囲気下でK2CO3(40g、292mmol)を添加し、30分間撹拌した。これにベンジルブロミド(21mL、175mmol)を0℃で滴下し、室温で16時間撹拌した。反応混合物を氷冷水でクエンチし、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして化合物2S−C(48g、82%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.37−7.18(m,10H),6.81(d,J=9.0Hz,1H),5.08(s,2H),4.49(d,J=12.0Hz,1H),4.32(d,J=12.0Hz,1H),4.25−4.22(m,1H),4.01−3.98(m,1H),1.38(s,9H),1.15(d,J=6.0Hz,3H)
質量(ESI):m/z 399.4[M++1];
化合物2S−C(48g、120mmol)を含むジエチルエーテル(50mL)撹拌溶液に、HClで飽和させたジエチルエーテル(350mL)を0℃で添加し、室温で10時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、ジエチルエーテル/n−ペンタン(50mL/50mL)で摩砕して、半固体として化合物2S−D(28g、77%)(HCl塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.59(s,2H),7.50−7.25(m,10H),5.23(d,J=12.5Hz,1H),5.16(d,J=12.5Hz,1H),4.54(d,J=12.0Hz,1H),4.36(d,J=12.0Hz,1H),4.12−4.09(m,1H),4.09−3.99(m,1H),1.29(d,J=6.5Hz,3H)
質量(ESI):m/z 299.4[M++1];
スキーム2S−I−2
L−プロリン(50g、434mmol)を含むメタノール撹拌溶液に、塩化チオニル(37.5mL、521mmol)を0℃で添加し、70℃となるまで16時間加熱した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物2S−E(70g、99%)(塩酸塩)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.15−4.13(m,1H),3.65(s,3H),3.35−3.30(m,2H),2.23−2.15(m,1H),1.86−1.78(m,3H),1.41(s,9H);
LCMS m/z:129[M++1]
化合物2S−E(70g、422mmol)を含むCH2Cl2(700mL)撹拌溶液に、Et3N(183mL、1.26mol)を0℃で添加し、10分間撹拌した。Boc−無水物(184mL、845mmol)を0℃で添加した後、反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を水(200mL)で希釈し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸(1×150mL)、ブライン(1×200mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、50%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして化合物2S−F(80g、83%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.15−4.13(m,1H),3.65(s,3H),3.35−3.30(m,2H),2.23−2.15(m,1H),1.86−1.78(m,3H),1.41(s,9H);
LCMS m/z:229[(M++1)−Boc].
化合物2S−F(25g、109mmol)を含むTHF(250mL)撹拌溶液に、LiHMDS(240mL、240mmol)を−20℃で添加し、2時間撹拌した。これにBOM−塩化物(23mL、163mmol)を−30℃で滴下し、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をNH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、EtOAc(2×200mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(2×150mL)、次いでブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、10%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして化合物2S−G(30g、79%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.36−7.22(m,5H),4.59−4.48(m,2H),4.02−3.88(m,1H),3.63(s,3H),3.49−3.35(m,2H),3.34−3.30(m,1H),2.31−2.23(m,1H),2.04−1.89(m,2H),1.82−1.78(m,1H);
LCMS m/z:349.4[(M++1)−Boc]
2S−G(30g、86mmol)を含むメタノール(70mL)撹拌溶液に、NaOH水溶液(6.88g、70mLのH2O中)を室温で添加した。この反応混合物を70℃となるまで16時間加熱した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物からの溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(2×200mL)で希釈した。分離された水層をクエン酸溶液(pH約3)を使用して酸性化し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、n−ヘキサンで摩砕し、灰白色の固体として化合物2S−H(25g、86.8%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.35(br s,1H),7.37−7.29(m,5H),4.56−4.48(m,2H),4.06−4.00(m,1H),3.92−3.89(m,1H),3.66−3.45(m,1H),3.37−3.28(m,1H),2.31−2.20(m,1H),2.05−1.97(m,1H),1.87−1.75(m,2H),1.38(s,9H);
LCMS m/z:335.3[M++1]
化合物2S−H(25g、74mmol)を含むメタノール(150mL)撹拌溶液に、50%湿潤性の10%Pd/C(7g)を室温で添加し、H2雰囲気下で10時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(100mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物2S−I(15g、82.8%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.66(br s,1H),3.96−3.83(m,1H),3.63−3.59(m,1H),3.49−3.41(m,1H),3.34−3.25(m,1H),2.30−2.17(m,1H),1.95−1.72(m,3H),1.38(s,9H).
質量(ESI):m/z 245[M++1]
化合物2S−I(18g、73.4mmol)を含むCH2Cl2(180mL)撹拌溶液に、DIPEA(40mL、220mmol)、2S−D(21.9g、73.4mmol)、HATU(41.8g、110mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(50mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、30%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の濃厚なシロップとして化合物2S−J(20g、52%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.25−8.12(m,1H),7.31−7.27(m,10H),5.85(t,J=4.8Hz,1H),5.14(s,2H),4.54−4.49(m,2H),4.31−4.20(m,1H),4.15−4.07(m,1H),3.91−3.50(m,1H),3.52−3.37(m,1H),3.31−3.27(m,2H),2.35−2.07(m,1H),1.95−1.90(m,1H),1.73−1.52(m,2H),1.39(s,9H),1.19(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 527.4[M++1]
トリフェニルホスフィン(24.7g、94mmol)を含むTHF(100mL)撹拌溶液に、DIAD(15.3g、75mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。これに化合物2S−J(20g、37.9mmol)を含むTHF(10mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、25%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の濃厚なシロップとして化合物2S−K(17g、88%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.33−7.26(m,5H),7.23−7.18(m,5H),5.10(s,2H),4.80−4.73(m,2H),4.60(s,2H),4.31(s,2H),4.05−4.00(m,2H),1.80−1.68(m,4H),1.39(s,9H),1.18(d,J=6.0Hz,3H);
質量(ESI):m/z 509.4[M++1]
化合物2S−K(7g、13.7mmol)を含むメタノール(100mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(4g)を室温で添加し、H2雰囲気下で6時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(50mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して組成物を得た。この組成物をn−ペンタン(50mL)で摩砕して、白色の固体として化合物2S−L(4g、88%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.80(br s,1H),4.78−4.73(m,1H),4.21−4.19(m,1H),4.09(s,2H),3.55−3.46(m,2H),2.09−2.05(m,2H),1.80(d,J=7.0Hz,1H),1.38(s,9H),1.35−1.28(m,2H),1.17(d,J=6.5Hz,3H)
LCMS m/z:329.6[M++1]
スキーム2S−I−3
グリシン(15g、200mmol)を含む1、4−ジオキサン/水(150mL/75mL)撹拌溶液に、Na2CO3(53g、500mmol)を添加した。その後Boc−無水物(109mL、500mmol)を0℃でゆっくりと添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製残渣をクエン酸溶液を使用することにより酸性化し(pH約4)、水層をEtOAc(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液(2×100mL)で洗浄した。この有機層を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、白色の固体として化合物2S−M(30g、85.7%)を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.41(br s,1H),7.04(t,J=5.5Hz,1H),3.57(d,J=5.5Hz,2H),1.37(s,9H);
2S−M(10g、57.14mmol)を含むCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、HOBt(15.43g、114mmol)、EDCI.HCL(21.8g、114mmol)、次いでNH4CL(4.54g、85.71mmol)およびDIPEA(30.7mL、171mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(2×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、2%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。化合物をエーテル(25mL)で摩砕し、沈殿した固体を濾過して、白色の固体として2S−N(2g、20%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.52(br s,1H),7.17(br s,1H),3.46(d,J=6.5Hz,2H),1.38(s,9H);
2S−N(7g、40.22mmol)を含むTHF(70mL)撹拌溶液に、DMF.DMA(10.7mL、80.44mmol)を室温で添加し、80℃となるまでまで2時間加熱した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、茶色のシロップとして2S−O(9g、粗製物)を得た。この粗製物質をさらに精製することなく次のステップのために採取した。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 6.72(br s,1H),4.35(s,1H),3.64(d,J=5.5Hz,2H),3.09(s,1H),1.42(s,9H);
質量(ESI):m/z 230.2[M++1];
2S−O(9G(粗製物)、39.30mmol)を含むエタノール(80mL)撹拌溶液に、ヒドロキシルアミン塩酸塩(5.45g、78.60mmol)を、N2雰囲気下で添加し、反応混合物を90℃まで加熱し、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、減圧下で溶媒を蒸発させ、粗製残渣を水(75mL)で希釈した。水層をDCM(3×100mL)により抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液(1×100mL)により洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、溶媒を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物を、25%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、2S−P(4g、51%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.90(s,1H),7.64(s,1H),4.44(s,2H),1.39(s,9H);
LCMS m/z:198.4[M-−1]
2S−P(1.1g、5.52mmol)を含むDCM(30mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(2.1mL、27.63mmol)を0℃で30分間かけて添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を真空下で濃縮した。この粗製残渣をエーテル(20mL)で摩砕して、白色の固体として2S−Q(850mg、72.6%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 9.13(s,1H),8.90(br s,2H),4.56(s,2H);
LCMS(ESI):100.4[M++1]
スキーム2S−I−4
グリシンメチルエステル塩酸塩(50g、400mmol)を含む1,4ジオキサン/水(300mL/200mL)撹拌溶液にNa2CO3(84.8g、800mmol)を添加し、室温で10分間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、Boc−無水物(104mL、480mmol)を滴下し、室温で16時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られた残渣を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(1×200mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして2S−R(64g、84%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.19(t,J=5.5Hz,1H),3.67(d,J=6.0Hz,2H),3.62(s,3H),1.38(s,9H);
LCMS m/z:190.2[M++1]
2S−R(20g、105mmol)を含むEtOH(100mL)溶液に、ヒドラジン水和物(15.8g、315mmol)を室温で添加し、その後100℃で6時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、エタノールを減圧下で蒸発させた。得られた粗製物質を、n−ペンタン/ジエチルエーテル(20mL/20mL)で摩砕して、白色の固体として2S−Sを得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.91(s,1H),6.88(t,J=5.5Hz,1H),4.16(s,2H),3.47( d,J=6.0Hz,2H),1.37(s,9H);
LCMS m/z:190.2[M++1]
2S−S(14g、74mmol)を含むオルトギ酸トリエチル(140mL)溶液に、p−TSA(触媒、140mg)を室温で添加し、その後、80℃で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、オルトギ酸トリエチルを減圧下で蒸発させた。この粗製残渣を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として2S−T(6.1g、41.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 10.74(s,1H),7.45(s,1H),4.03(s,2H),1.47(s,9H);LCMS m/z:200.2[M++1]
2S−T(5g、25mmol)を含むEtOAc(10mL)撹拌溶液に、HCLで(60mL)飽和させたEtOAcを0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、ジエチルエーテル/n−ペンタン(25mL/25mL)で摩砕して、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体(HCl塩)として、2S−U(3g、88.7%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 9.55(br s,2H),7.99(s,1H),3.90(s,2H);
LCMS m/z:100[M++1]
スキーム2S−I−5
ベンジルブロミド(30g、175mmol)を含むジメチルホルムアミド(300mL)撹拌溶液に、アジ化ナトリウム(45.6g、701mmol)を、不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として得られた反応混合物を70℃で16時間撹拌した。モニタリングした反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を室温にした。揮発物を水(300mL)およびエーテル(200mL)で希釈した。分離された有機層を、冷水(3×200mL)により洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物2S−V(18g,粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.40−7.29(m,5H),4.32(s,2H).
エチル ブト−2−イノアート(8.0g、71.3mmol)を含むトルエン(80mL)撹拌溶液に、2S−V(12.0g、107mmol)を不活性雰囲気下、室温で添加した。結果として得られた反応混合物を100℃まで加熱し、16時間撹拌した。反応混合物を室温にし、揮発物を減圧下で蒸発させた。この粗製残渣を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、2S−W1および2S−W2(8.2g、47.1%)を得た(カラムクロマトグラフィーにより分離可能)。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.36−7.31(m,3H),7.16(t,J=6.0Hz,2H),5.53(s,2H),4.43(q,J=7.2Hz,2H),2.45(s,3H),1.41(t,J=7.2Hz,3H);
質量 m/z:246.3[M++1]
化合物2S−W2(8.2g、33.4mmol)を含むTHF/H2O(82mL/82mL、1:1)撹拌溶液に、LiOH.H2O(4.2g、0.4mmol)を室温で添加し、16時間撹拌した。反応物が消費された後(TLCにより)、揮発物を減圧下で蒸発させた。この残渣を、2NのHCl水溶液で酸性化し、沈殿した固体を濾過し、水(25mL)で洗浄し、減圧下で乾燥させて、灰白色の固体として化合物2S−X2(7.0g、96.6%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 13.01(br s,1H),7.40−7.32(m,5H),5.63(s,2H),2.45(s,3H);
質量 m/z:218.3[M++1];
スキーム2S−I−6
2−シアノピリミジン(2.0g、19.0mmol)を含むメタノール(50mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)、12NのHCl(1.5mL)を、N2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で3時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この化合物を、ジエチルエーテルで摩砕して、白色の固体として化合物2S−Y(1.2g、44%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.87(d,J=5.0Hz,2H),8.69(br s,2H),7.52(t,J=5.0Hz,1H),4.24(s,2H);
質量(ESI):110.3[M++1]
スキーム2S−I−7
L−セリン(76g、723mmol)を含む1,4ジオキサン/H2O(350mL/300mL)撹拌溶液に、NaOH(61g、1.51mol)、Boc−無水物(190mL、868mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を2NのHCL(pH約4)で酸性化し、EtOAc(5×500mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、黄色のシロップとして2S−Z(100g、67.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 6.54(br s,1H),5.77(br s,1H),4.35−4.04(m,1H),3.87−3.84(m,2H),1.45(s,9H).
2S−Z(50g、245mmol)を含むDMF(650mL)撹拌溶液に、NaH(60%)(23g、563mmol)を−15℃で添加し、2時間撹拌した。ベンジルブロミド(32.8mL、269mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物の温度を室温まで温め、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を冷水(200mL)の中に注ぎ、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。水層をクエン酸(pH約4)で酸性化し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のシロップとして2S−AA(54g、75%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.32−7.26(m,5H),5.43(d,J=7.6Hz,1H),4.70−4.46(m,1H),4.45(s,2H),4.13−3.91(m,1H),3.73−3.70(m,1H),1.44(s,9H).
2S−AA(36g、122mmol)を含むDMF(250mL)撹拌溶液に、Na2CO3(20g、183mmol)を0℃で添加し、ベンジルブロミド(18mL、146mmol)をゆっくりと添加した。反応混合物の温度を室温まで温め、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を冷水(200mL)の中に注ぎ、ジエチルエーテル(2×250mL)で抽出した。組み合わせた有機層を水(3×250mL)で洗浄した。有機抽出物を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、茶色のシロップとして2S−AB(42g、91%)得た。この物質を、全く精製することなく次のステップに直接使用した。
2S−AB(10g、25.9mmol)を含むHCl(50mL)で飽和したエーテルの撹拌溶液に、を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。得られた沈殿物を濾過し、ジエチルエーテル(2×100mL)で摩砕した。濾過した化合物を真空下で乾燥させて、白色の固体として2S−AC(5g、60%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.66(s,2H),7.38−7.27(m,10H),5.29−5.22(m,2H),4.57−4.44(m,3H),3.91−3.81(m,2H)
スキーム2S−I−8
化合物2S−I(5g、20.4mmol)を含むCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、DIPEA(10.7mL、61.2mmol)、2S−AC(5.8g、20.4mmol)、HATU(11.6g、30.6mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸(1×100mL)、次いでブライン溶液(1×100mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、50%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の濃厚なシロップとして化合物2S−AD(8g、76.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.33−7.24(m,10H),5.23−5.11(m,2H),4.72−4.66(m,2H),4.50−4.44(m,1H),4.18−3.91(m,2H),3.75−3.70(m,2H),3.65−3.40(m,2H),2.34−2.03(m,2H),1.81−1.78(m,2H),1.41(s,9H);
質量(ESI):m/z 512.6[M++1]
トリフェニルホスフィン(640mg、2.44mmol)を含むTHF(5mL)撹拌溶液に、DIAD(392mg、1.94mmol)を室温で添加し、15分間撹拌し、次いで化合物2S−AD(500mg、0.97mmol)を含むTHF(5mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物2S−AE(450mg、93%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.34−7.27(m,10H),5.25−5.14(m,2H),4.78−4.73(m,1H),4.70−4.42(m,2H),4.04−3.98(m,1H),3.93−3.78(m,1H),3.89−3.78(m,1H),3.76−3.68(m,1H),3.45−3.35(m,2H),2.20−2.09(m,2H),1.90−1.78(m,2H),1.46(s,9H)
LCMS(ESI):m/z 495.5[M++1]
化合物2S−AE(500mg、1.01mmol)を含むメタノール(25mL)撹拌溶液に、50%湿潤性の10%Pd/C(250mg)を室温で添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(20mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物2S−AF(400mg、粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 4.92−4.87(m,1H),4.28−4.07(m,3H),3.63−3.60(m,1H),3.55−3.40(m,2H),2.30−2.25(m,2H),1.95−1.87(m,2H),1.47(s,9H);
LCMS:315.3[M+1]
スキーム2S−I−9
L−セリン(40g、0.38mol)を含むメタノール(300mL)撹拌溶液に、SOCl2(33.6mL、0.45mol)を0℃で滴下し、1時間撹拌した。結果として得られた反応混合物を24時間還流させた。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を室温まで温め、真空下で濃縮し、n−ヘキサン(2×200mL)でデカントして、化合物2S−AG(59.18g、粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.62(s,3H),4.08(d,J=3.2Hz,1H),3.83(d,J=3.6Hz,2H),3.78(s,3H);
LCMS,m/z:120.2[M+−1]
化合物2S−AG(40g、0.33mol)を含む1,4−ジオキサン(300mL)および水(100mL)の撹拌溶液に、Na2CO3(71.18g、0.67mol)を添加し、室温で30分間撹拌した。この反応混合物を0℃まで冷却し、クロロギ酸ベンジル(68.5g、0.40mol)を滴下し、室温で8時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をEtOAc(200mL)で希釈した。水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。分離された有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−AH(53g、62%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.49(d,J= 8Hz,1H),7.37−7.29(m,5H),5.04(s,2 H),4.93(t,J=6Hz,1H),4.18−4.13(m,1H),3.78(s,3H),3.67−3.56(m,2H)
化合物2S−AH(20g、79.20mmol)を含むDCM(700mL)撹拌溶液に、0℃で、イミダゾール(16g、237.6mmol)、次いでTBDPS(25.9g、95.04mmol)を、N2雰囲気下で添加し、室温で8時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、水層を、DCM(2×200mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−AI(25g、64%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3):δ 7.23−7.68(m,1H),7.58(d,J=7Hz,3H),7.44−7.37(m,9H),7.34(d,J=7.5Hz,2H),5.65(d,J=9Hz,1H),5.12(d,J=2,2H),4.45(d,J=9Hz,1H),4.10−4.07(m,1H),3.91−3.88(m,1H),3.74(s,3H),1.04(s,9H);
LCMS(m/z):492.1[M+−1]
化合物2S−AI(25g、51.12mmol)を含むエタノール(250mL)撹拌溶液に、50%湿潤性の10%Pd/C(15g)を室温、H2雰囲気下(バルーン圧)で、8時間かけて添加した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをエタノールで洗浄した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、黄色の液体として化合物2S−AJ(18g、97%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.66−7.61(m,4H),7.43−7.36(m,6H),4.00−3.97(m,2H),3.74(s,3H),3.64(t,J=4Hz,1H),2.65(s,2H),1.04(s,9H);
LCMS m/z:358[M+−1]
スキーム2S−I−10
L−プロリン(110g、956.5mmol)を含むエタノール撹拌溶液に、塩化チオニル(141mL、1911.3mmol)を添加し、16時間還流させた。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、塩酸塩として化合物2S−AK(170g、99%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 4.15−4.10(m,2H),3.68−3.62(m,2H),3.59−3.47(m,2H),2.49−2.37(m,1H),2.27−2.05(m,3H),1.18(t,J=3.6Hz,3H);
LCMS,m/z:143[M++1]
化合物2S−AK(70g、0.391mol)を含むCH2Cl2(700mL)撹拌溶液に、Et3N(170.7mL、1.22mol)、次いでBoc−無水物(133g、0.61mol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×200mL)で抽出した。。有機層を、水(1×150mL)、ブライン(1×200mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、濃厚なシロップとして化合物2S−AL(90g、90%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.15−4.10(m,2H),4.09−4.02(m,1H),3.36−3.29(m,2H),2.25−2.13(m,1H),1.87−1.76(m,3H),1.40(s,9H),1.18(t,J=3.6Hz,3H);
LCMS,m/z:144[(M++1)−Boc];
HPLC:96.11%
化合物2S−AL(5g、20.5mmol)を含むTHF(50mL)撹拌溶液に、LiHMDS(20.3mL、20.5mmol)を−20℃で添加し、1時間撹拌した。これにアセトアルデヒド(1.2mL、20.5mmol)を−20℃で滴下し、−20℃で1時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をNH4Cl水溶液でクエンチし、EtOAc(1×50mL)で抽出した。分離された有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、10%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のシロップとして化合物2S−AM(1.8g、30%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 5.10(d,J=8.5Hz,1H),4.54−4.36(m,2H),4.05−3.99(m,2H),3.60−3.49(m,1H),1.97−1.74(m,4H),1.40(s,9H),1.18,1.15(dd,J=7.5Hz,6.5Hz,3H),0.96(d,J=9.5Hz,3H);
LCMS,m/z:188[(M++1)−Boc]
化合物2S−AM(10g、34.8mmol)を含むメタノール(30mL)撹拌溶液に、NaOH(2.7g、69.6mmol)、H2O/THF(30mL/30mL))を0℃で添加した。反応混合物を、5時間かけて80℃まで加熱した。出発物質が消費された後(TLCにより)、溶媒を減圧下で蒸発させた。水層をクエン酸溶液を使用して酸性化し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。分離された有機層を水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して茶色の粘性のある固体として化合物2S−AN(4.8g、53.3%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.60−4.54(m,1H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.90−3.77(m,2H),3.44−3.34(m,1H),2.01−1.68(m,4H),1.40(s,9H),1.26(d,J=10.0Hz,3H);
LCMS,m/z:258(M+−1);
HPLC(純度):91.7%
化合物2S−AN(2.0g、7.72mmol)を含むCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、DIPEA(4.2mL、22.4mmol)、EDCI.HCL(2.2g、11.5mmol)、次いでHOBt(1.5g、11.5mmol)、化合物D(2.8g、8.35mmol)を0℃で添加し、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、25%EtOAc/n−ヘキサンにより溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として化合物2S−AO(1.5g、36%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.47(t,J=8.8Hz,1H),7.31−7.19(m,10H),5.73−5.58(m,1H),5.18(s,2H),4.64(s,2H),4.60−4.49(m,1H),4.29(d,J=12.0Hz,1H),4.15−4.12(m,1H),3.59−3.59(m,1H),3.24−3.13(m,1H),1.71−1.60(m,2H),1.43−1.38(m,2H),1.35(s,9H),1.18(d,J=6.0Hz,3H),1.04(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 540[M-−1]
トリフェニルホスフィン(1.45g、5.53mmol)を含むTHF(30mL)撹拌溶液に、DIAD(1.12g、5.53mmol)を室温で添加し、30分間撹拌した。これに化合物2S−AO(1.5g、2.77mmol)を含むTHF(10mL)をゆっくりと添加し、反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色のシロップとして化合物2S−AP(800mg、57%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.33−7.18(m,10H),5.07(s,2H),4.61(s,2H),4.38−4.31(m,1H),3.77−3.75(m,1H),3.28−3.24(m,1H),2.67−2.66(m,1H),2.22−2.12(m,1H),1.98−1.92(m,3H),1.72−1.60(m,1H),1.40(s,9H),1.18(d,J=5.6Hz,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H)
質量(ESI):m/z 523[M++1]
化合物2S−AP(900mg)を含むメタノール(30mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(300mg)を室温で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、メタノール(10mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、黄色の濃厚なシロップとして化合物2S−AQ(480mg、82%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ12.80(br s,1H),5.11−4.96(m,1H),4.83−4.04(m,3H),3.40−3.35(m,1H),2.11(s,3H),2.10−2.03(m,2H),1.46(s,9H),1.43−1.39(m,6H).
LCMS:342[M-−1]
スキーム2S−I−11
5−オキソピロリジン−2−カルボン酸(10g、77.4mmol)を含むエタノール(100mL)撹拌溶液に、塩化チオニル(6.7mL、92.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物からの溶媒を真空下で除去した。この残渣をEtOAc(50mL)で希釈し、K2CO3と共に撹拌した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−AR(9g、74%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.98(br s,1H),4.16(t,3H),2.37−2.30(m,1H),2.15(q,2H),2.03−1.97(m,1H),1.22(t,3H);
LCMS,m/z:157.9[M++1]
化合物2S−AR(9g、57.3mmol)を含むCH2Cl2(90mL)撹拌溶液に、DMAP(7.0g、57.3mmol)、次いでEt3N(15.9mL、114.6mmol)およびBoc−無水物(36.7mL、171.9mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。この反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、1NのHCl水溶液、次いでブラインで洗浄した。分離された有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、50%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−AS(12g、82%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.61(dd,1H),4.19(q,2H),2.46−2.40(m,2H),2.37−2.25(m,1H),1.91−1.85(m,1H),1.42(s,9H),1.22(t,3H).
不活性雰囲気下の化合物2S−AS(12g、46.6mmol)を含むTHF(120mL)撹拌溶液に、MeMgBr(3M、エーテル中)(20.2mL、60.6mmol)を0℃で添加し、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をNH4Cl水溶液でクエンチし、水層をEtOAc(2×200mL)で抽出した。この組み合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得られた粗製残渣を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−AT(10g、79%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 5.14(br s,1H),4.23(q,2H),2.62−2.47(m,2H),2.17(s,4H),1.91−1.82(m,1H),1.45(s,10H),1.26(t,3H).
化合物2S−AT(10g、36.7mmol)を含むCH2Cl2(100mL)撹拌溶液に、TFA(14.89mL、194.6mmol)を0℃で添加した。室温で2時間撹拌した後、反応混合物を減圧下で濃縮して化合物2S−AUを得た。得られた物質を、エタノール(100mL)および10%Pd/C(50%湿潤性、3g)にN2雰囲気下で溶解した。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)で16時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、濾液を減圧下で濃縮して化合物2S−AV(15g、粗製物)を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接取り込んだ。
LCMS,m/z:158.1[M++1]
化合物2S−AV(30g、191mmol)を含むCH2Cl2(150mL)撹拌溶液に、DMAP(23.3g、191mmol)、次いでEt3N(79.8mL、573mmol)およびBoc−無水物(104mL、477mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。反応混合物をCH2Cl2(50mL)で希釈し、水(2×150mL)、次いでブラインで洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。得られた粗製物質を、6%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−AW(30g、61.22%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.13−3.86(m,4H),2.15(d,J=3.5Hz,1H),1.99−1.82(m,2H),1.52(t,J=4.5Hz,1H),1.38(s,9H),1.24(t,J= 5.5Hz,3H),1.16(d,J=6.5Hz,3H).
LCMS,m/z:258[(M++1)
化合物2S−AW(8.0g、31.12mmol)を含むTHF(70mL)撹拌溶液に、LiHMDS(59mL、41.72mmol)を−78℃で添加し、2時間撹拌した。これにBOM−塩化物(6.56mL、41.72mmol)を滴下し、−30℃で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をNH4Cl(20mL)水溶液でクエンチし、DCM(30mL)で抽出した。分離された有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、10%EtOAc/ヘキサンにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−AX(11g、94.2%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.33−7.25(m,5H),4.38(d,J=10.5Hz,2H),4.08−3.98(m,1H),3.88(d,J=9.5Hz,2H),2.20−2.08(m,2H),1.38(s,9H),1.37−1.29(m,4H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.14−1.10(m,3H);
LCMS,m/z:378(M++1)
化合物2S−AX(11g、29.17mmol)を含むCH3OH/THF(22mL/20mL)撹拌溶液に、2NのNaOH溶液(33mL)を室温で添加した。反応混合物を8時間かけて65℃まで加熱した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物由来の溶媒を減圧下で蒸発させ、EtOAc(50mL)で希釈した。水層を、クエン酸溶液を使用して酸性化し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離された有機層を水(1×50mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して、化合物2S−AY(8g、80%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.58(s,1H),7.34−7.28(m,5H),4.54−4.47(m,2H),4.05−3.87(m,2H),3.70−3.62(m,1H),2.28−2.08(m,3H),1.46−1.37(m,1H),1.28(s,9H);
LCMS,m/z:350[M++1].
化合物2S−AY(8g、1.45mmol)を含むメタノール(40mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(4g)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をn−ペンタンで摩砕して、白色の固体として化合物2S−AZ(4.5g、75.2%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.37(br s,1H),4.61(br s,1H),3.95−3.85(m,3H),2.18−2.06(m,3H),1.44−1.41(m,1H),1.38(s,9H),1.09(d,J=6.0Hz,3H);
LCMS(ESI):m/z 260[M++1]
化合物2S−AZ(3g、11.58mmol)を含むDCM(30mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6mL、34.7mmol)、Int−D(5g、13.8mmol)、次いでEDCI(2.7g、13.8mmol)、HOBT(1.9g、13.8mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層を、NaHCO3飽和水溶液(1×50mL)、2NのHCl溶液(30mL)、次いでブライン溶液(1×40mL)で洗浄した。分離された有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−BA(2g、32.5%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.30−7.17(m,10H),5.16−5.10(m,2H),4.50(t,J=5.2Hz,2H),4.28(t,J=12.0Hz,1H),4.13−4.07(m,1H),3.95(s,2H),2.10−1.85(m,4H),1.40−1.35(m,1H),1.30(s,9H),1.18,1.16(dd,J=6.4Hz,6H);
LCMS(ESI):m/z 440.3[M++1]
化合物2S−BA(1.0g、1.85mmol)を含むTHF(10mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.935g、4.62mmol)およびDIAD(0.75g、3.70mmol)を添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物2S−BB(0.8g、51%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.30−7.17(m,10H),5.17(s,2H),4.79,4.76(dd,J=6.0Hz,2H),4.73(s,2H),4.31−4.18(m,2H),3.84(t,J=6.8Hz,2H),2.12(t,J=6.8Hz,1H),1.98−1.91(m,2H),1.39(s,9H),1.32,1.25(dd,J=6.0Hz,6.4Hz,3H),1.18,1.09(dd,J=6.0Hz,6.4Hz,3H);
LCMS(ESI) :m/z 523.3[M++1]
化合物2S−BB(1g、1.91mmol)を含むメタノール(20mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(400mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物2S−BC(0.80g、粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.75(br s,1H),4.80−4.73(m,3H),4.20−4.05(m,2H),3.40,3.36(dd,J=6.8Hz,1H),2.21−2.13(m,1H),2.06−1.99(m,2H),1.53(t,J= 6.0Hz,1H),1.40(s,9H),1.11,1.10(dd,J=4.8Hz,5.2Hz,6H);
LCMS(ESI):m/z 343.3[M++1]
スキーム2S−I−12
化合物2S−AW(20g、77.8mmol)を含むTHF(200mL)撹拌溶液に、LiHMDS(84ml,155mmol)を−20℃で滴下し。30分間撹拌した。これにアセトアルデヒド(8.77mL、155mmol)を滴下し、室温で3時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をNH4Cl水溶液(100mL)でクエンチし、DCM(2×150mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン溶液(1×150mL)で洗浄した。分離された有機層をNa2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製物質を得た。この粗製物質を、30%EtOAc/ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のシロップとして化合物2S−BD(16g、23.1%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.33−7.25(m,5H),4.38(d,J=10.5Hz,2H),4.08−3.98(m,1H),3.88(d,J=9.5Hz,2H),2.20−2.08(m,2H),1.38(s,9H),1.37−1.29(m,4H),1.19(t,J=7.5Hz,3H),1.14−1.10(m,3H);
LCMS m/z:378(M++1)
化合物2S−BD(15g、49mmol)を含むEtOH/THF(10mL/20mL)撹拌溶液に、NaOH(3.98g、99mmol)を含む水(10mL)を室温で添加した。反応混合物を4時間かけて90℃まで加熱した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物からの溶媒を減圧下で蒸発させて、クエン酸(pH約4)を使用することにより酸性化した。水層をDCM(2×200mL)で抽出し、組み合わせた有機層をブライン溶液(1×150mL)で洗浄した。分離された有機層を、Na2SO4で乾燥させ、濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を40%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色のシロップとして化合物2S−BE(8.2g、60.7%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 12.15(br s,2H),4.54−4.50(m,1H),4.03−4.02(m,1H),2.17−1.77(m,3H),1.41(s,9H),1.39−1.09(m,3H),0.99−0.94(m,3H);
LCMS m/z:272.4[M-−1]
化合物2S−BE(8g、29.3mmol)を含むDCM(100mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(15.12mL、87mmol)、2S−D(12.13g、40.6mmol)、次いでHATU(16.5g、43.5mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×75mL)、次いでブライン溶液(1×100mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を40%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−BF(11g、68.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.31−7.19(m,10H),5.14−5.06(m,2H),4.59−4.48(m,3H),4.31−4.26(m,1H),4.05−4.00(m,2H),1.98−1.89(m,2H),1.41(s,9H),1.39−1.35(m,3H),1.28−1.17(m,6H),1.16−1.00(m,3H);
LCMS(ESI):555.6[M++1]
トリフェニルホスフィン(3.5g、13.5mmol)を含むTHF(10mL)撹拌溶液に、DIAD(2.72g、13.5mmol)を少しずつ添加し、室温で20分間撹拌した。これに化合物2S−BF(3g、5.4mmol)を含むTHF(10mL)をゆっくりと添加し、3時間撹拌した。出発物質が消費された後(LCMSにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、20%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物2S−BG(2.5g、86.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.39−7.18(m,10H),5.19−5.10(m,2H),4.78−4.49(m,3H),4.34−4.25(m,2H),3.85−3.76(m,1H),2.10−1.69(m,4H),1.40(s,9H),1.35−1.26(m,3H),1.18−1.12(m,6H);
化合物2S−BG(2g、3.72mmol)を含むメタノール(20mL)撹拌溶液に、10%乾燥 Pd/C(200mg)を、N2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(10mL)で洗浄した。得た濾液を減圧下で濃縮して、黄色の固体として化合物2S−BH(1.8g、60.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 12.72(br s,1H),5.11−4.97(m,1H),4.30−4.15(m,2H),3.91−3.76(m,2H),2.18−1.90(m,3H),1.40(s,9H),1.37−1.29(m,1H),1.26−1.22(m,3H),1.21−1.10(m,6H);
LCMS(ESI):357.5[M++1]
スキーム2S−I−13
化合物2S−A(13g、59.36mmol)を含むDMF(65mL)撹拌溶液に、EDCI.HCl(12.5g、65.2mmol)、次いでHOBt(8.8g、65.2mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、DIPEA(30.6mL、0.17mol)、次いでピロリジン(4.6g、65.2mmol)を反応混合物に添加し、さらに16時間室温で撹拌し続けた。この反応混合物を水で洗浄し、EtOAc(2×100mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物を、カラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−BI(5g、31%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ5.51(br s,1H),4.32(d,1H),4.15−4.10(m,1H),3.77−3.74(m,1H),3.55−3.46(m,3H),1.99−1.94(m,2H),1.91−1.85(m,2H),1.47(s,9H),1.26(t,1H),1.29(d,3H).
化合物2S−BI(4g、14.7mmol)を含むCH2Cl2(40mL)撹拌溶液に、Et3N(5.1mL、36.7mmol)、次いで無水酢酸(1.7g、17.6mmol)、および触媒量のDMAPを0℃で添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水で希釈し、有機層が分離された。有機層を水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗製残渣を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−BJを得た。これに1,4−ジオキサン/HCL(20mL)を添加して、室温で2時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮して、得られた物質をEt2O(2×15mL)で洗浄し、HCl塩として化合物2S−BK(3.5g、97%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6)(回転異性体):δ 8.49(br s,3H),8.15(br s,1H),5.14−5.10(m,1H),4.26−4.22(m,1H),3.97−3.95(m,1H),3.59(s,2H),2.09(s,3H),1.98(s,2H),1.87−1.80(m,2H),1.26(d,3H).
LCMS(ESI):215.1[M++1].
スキーム2S−I−14
化合物2S−B(8g、25.8mmol)を含むDCM(80mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(11mL、87.4mmol)、ピロリジン(2.5mL、35.4mmol)、次いでEDCI(7.39g、38.7mmol)、HOBT(5.2g、38.7mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層をNaHCO3飽和溶液(1×25mL)、次いでブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。分離された有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、1%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物2S−BL(8g、86%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.34−7.24(m,5H),6.57(d,J=4.0Hz,1H),4.53,4.44(dd,J=12.0Hz,12.0Hz,2H),4.32−4.28(m,1H),3.74(t,J=6.0Hz,1H),3.58−3.53(m,1H),3.42−3.38(m,1H),3.28−3.24(m,2H),1.82−1.70(m,4H),1.37(s,9H),1.11(d,J=6.4Hz,3H)
質量(ESI):m/z 363.4[M++1].
化合物2S−BL(6g、 16.52mmol)を含むHCl(30mL)で飽和したエーテルの撹拌溶液に、を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、ペンタン(15mL)で摩砕して、白色の固体として化合物2S−BM(4g、93%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.25(s,2H),7.36−7.29(m,5H),4.58,4.48(dd,J=12.0,11.5Hz,2H),4.12(t,J=4.5Hz,1H),3.87(t,J=5.5Hz,1H),3.60−3.57(m,1H),3.37−3.33(m,3H),1.78−1.70(m,4H),1.22(d,J=6.5Hz,3H).
質量(ESI):263.3[M++1].
スキーム2S−1
化合物2S−H(2.0g、5.97mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.6mL、14.92mmol)、次いでHATU(2.26g、5.94mmol)を0℃で添加し、10分間撹拌した。2−アミノ−3−ヒドロキシブタノアート塩酸塩(1g、5.97mmol)を含むCH2Cl2(10mL)溶液を反応混合物に0℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温まで温め、さらに3時間撹拌し続けた。揮発物を減圧下で蒸発させた。得られた残渣を水(25mL)で希釈し、CH2Cl2(2×75mL)で抽出した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。この粗製物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として化合物2S−1(1.8g、67%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.38−7.31(m,5H),5.16(br s,1H),4.54(s,2H),4.28−4.26(m,1H),4.17−4.12(m,1H),3.84−3.82(m,1H),3.62(s,3H),3.54−3.51(m,1H),2.32−2.27(m,4H),1.84−1.78(m,2H),1.42(s,9H),1.06(d,3H);
LCMS m/z:451.6[M++1]
化合物2S−1(1.0g、2.22mmol)を含むCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に、Et3N(0.34mL、2.44mmol)を不活性雰囲気下、0℃で滴下した。これにAc2O(0.27mL、2.64mmol)、次いでDMAP(50mg、0.40mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、水層をH2Cl2(2×25mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、液体として化合物2S−2(0.8g、73%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.41−7.34(m,5H),5.26−5.24(m,1H),4.54(s,2H),4.06−3.97(m,1H),3.78−3.72(m,1H),3.62(s,3H),3.52−3.49(m,1H),2.68(s,6H),2.34−2.31(m,1H),1.87(s,3H),1.78−1.74(m,2H),1.42(s,6H),1.14(d,3H).
質量 m/z:493.8[M++1]
化合物2S−2(0.8g、1.62mmol)を含むEtOAc(15mL)撹拌溶液に、10%Pd−C(0.15g)を添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)、室温で24時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、EtOAcで洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗製化合物を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体として化合物2S−3(0.5g、77%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.16(br s,1H),5.78−5.74(m,1H),5.23(d,J=9.5Hz,1H),4.64−4.58(m,1H),4.03−3.98(m,1H),3.61(s,3H),3.52(d,J=10.0Hz,1H),3.43(d,J=6.5Hz,1H),2.29−2.27(m,1H),1.96−1.94(m,4H),1.74−1.68(m,2H),1.38−1.30(m,9H),1.14(d,J=6.5Hz,3H);
LCMS m/z:403.6[M++1]
化合物2S−3(0.35g、0.87mmol)を含むTHF(15mL)撹拌溶液に、PPh3(274mg、1.04mmol)を室温で添加し、不活性雰囲気下で30分間撹拌した。次いで、反応混合物を0℃に冷却し、DTAD(0.22g、0.95mmol)を反応混合物に添加し、室温まで温め、さらに20時間撹拌し続けた。これを飽和クエン酸でクエンチし、NaCl飽和溶液で洗浄し、EtOAc(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮した。得た粗製物質を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、液体としてNRX−1076(2S−FNL−1)(160mg、48%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 5.21−5.18(m,1H),4.57(d,1H),3.82(d,1H),3.64(d,3H),3.42(d,2H),3.24−3.21(m,1H),2.14−2.11(m,2H),1.97(s,3H),1.84−1.78(m,2H),1.37(s,9H),1.18(d,3H);
質量 m/z:383.1[M−1]
スキーム2S−2:
化合物2S−L(500mg、1.52mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.8mL、4.57mmol)、EDCI.HCl(350mg、1.82mmol)、次いでHOBt(280mg、1.82mmol)、NH4Cl(161mg、3.04mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液(2×30mL)で洗浄した。有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として化合物(2S−FNL−2)(200mg、40%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.53(s,2H),4.59(s,1H),4.02(s,1H),3.77−3.70(m,2H),3.62−3.53(m,2H),3.46−3.33(m,1H),2.17−2.03(m,2H),1.88−1.71(m,2H),1.38(s,9H),1.18(d,J=6.5Hz,3H);
質量(ESI):328.3[M++1]
化合物(2S−FNL−2)(200mg、0.61mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.5mL、6.1mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、n−ペンタン/ジエチルエーテル(5mL/5mL)で摩砕して、白色の固体として化合物(2S−FNL−3)(100mg)(TFA塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.33−4.29(m,2H),4.09(d,1H),3.95(d,1H),3.57−3.48(m,2H),2.51−2.46(m,2H),2.25−2.19(m,2H),1.31(d,3H);
LCMS,m/z:455[2M++1]
(2S−FNL−3)(500mg(粗製物)、2.20mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、TEA(1mL、7.70mmol)、次いでSM3(256mg、2.42mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で洗浄し、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−4)(100mg、15.2%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,D2O):δ 4.54−4.52(m,1H),4.41−4.37(m,1H),4.27(d,J=3.6Hz,1H),4.04(t,J=6.5Hz,1H),3.85−3.72(m,1H),3.71−3.66(m,1H),2.92−2.87(m,1H),2.38−2.27(m,2H),2.12−2.05(m,2H),1.30(d,J=6.5Hz,3H),1.14(d,J=6.5Hz,6H);
質量(ESI):298.3[M++1]
2S−X2(200mg、0.92mmol)を含むCH2Cl2(10mL)、DMF(0.1mL)の撹拌溶液に塩化オキサリル(0.16mL、1.84mmol)を0℃で添加した。反応混合物を室温まで温め、2時間撹拌した。揮発物を、N2雰囲気の存在する減圧下で蒸発させて、酸塩化物(300mg、粗製物)を得た。酸塩化物(300mg、粗製物)を含むDCM(5mL)撹拌溶液に、(2S−FNL−3)(220mg、0.92mmol)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.53mL、2.76mmol)を0℃で添加した。結果として得られた反応混合物を室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機抽出物を、ブライン溶液(2×10mL)により洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製生成物を得た。この粗製生成物を、3%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、薄茶色の固体として化合物(2S−FNL−5)(200mg、48.6%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.77(s,2H),7.38−7.31(m,3H),7.18(d,J=7.5Hz,2H),5.65(s,2H),4.89(d,J=5.5Hz,1H),4.76(d,J=4.0Hz,1H),4.07−3.91(m,4H),3.62−3.48(m,1H),2.39(s,3H),2.26−2.12(m,2H),1.98−1.91(m,2H),1.13(d,J=6.5Hz,3H);
LCMS m/z:427.6[M++1];
HPLC:95.5%(両方のエナンチオマー)
スキーム2S−2:
化合物2S−H(50g、0.15mol)を含むCH2Cl2(500mL)撹拌溶液に、メチル2−アミノ−3−ヒドロキシブタノアート(23.8g、0.18mol)、EDCI.HCl(34.2g、0.18mol)、次いでHOBt(24.1g、0.18mol)およびDIPEA(57.8g、0.45mol)を室温で添加し、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(250mL)で希釈し、CH2Cl2(2×250mL)で抽出した。分離された有機層を、水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、50%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡緑色の液体として化合物2S−4(53g、78.9%)を得た。
化合物2S−4(15g、33.3mmol)を含むCH2Cl2(150mL)撹拌溶液に、DIPEA(6.4g、49.9mmol)、次いで無水酢酸(4g、39.9mmol)およびDMAP(408mg、3.33mmol)を室温で添加し、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、淡褐色の液体として化合物2S−5(16g、粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.35(d,5H),5.47−5.44(m,1H),4.80(dd,1H),4.64−4.61(m,2H),4.15−4.11(m,1H),3.86−3.83(m,1H),3.75(s,4H),3.54−3.50(m,2H),2.42−3.38(m,1H),1.91−1.85(m,5H),1.45−1.41(m,10H),1.27(d,2H);
LCMS(ESI):492[M+]
化合物2S−5(16g、32.5mmol)を含むメタノール(100mL)およびEtOAc(100mL)撹拌溶液に、木炭上10%Pd(3g)を室温で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、茶色の濃厚なシロップとして化合物2S−6(10g、粗製物)を得た。この物質を、さらに精製することなく次のステップに直接使用した。
化合物2S−6(10g、24.8mmol)を含むTHF(50mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(13g、49.7mmol)およびDTAD(11.15g、37.3mmol)を添加した。この反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、40%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−7(2g、24.8%)を得た。
化合物2S−7(2g、6.16mmol)を含むメタノールNH3(50mL)溶液を、室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、Et2O(25mL)およびn−ペンタン(25mL)で洗浄し、白色の固体として(2S−FNL−6)(0.35g、16.6%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.70(br s,1H),7.07(s,1H),3.85(d,1H),3.73(d,1H),3.42−3.38(m,2H),3.29−3.25(m,1H),3.12−3.07(m,1H),2.09(t,2H),1.95(br s,1H),1.84−1.81(m,2H),1.93(s,9H),1.12(d,1H),0.99(d,2H);
LCMS(ESI) m/z:327.3[M++1]
(2S−FNL−6)(0.25g、0.76mmol)を含むCH2Cl2(10mL)の撹拌溶液に、エーテル.HCL(5mL)を室温で添加し、4時間撹拌した。これに1,4−ジオキサン−HCL(5mL)を添加し、2時間撹拌し続けた。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物由来の溶媒を減圧下で除去し、得られた粗製物質をACN(25mL)およびEt2O(25mL)で洗浄して、灰白色の固体として(2S−FNL−7)(0.11g、63.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.69−4.55(m,1H),4.12−3.86(m,3H),3.62−3.51(m,2H),2.56−2.23(m,2H),2.25−2.21(m,2H),1.52−1.43(m,3H).
LCMS(ESI) m/z:227.2[M++1];
UPLC(純度):97.96%
スキーム2S−3:
化合物2S−L(300mg、0.91mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(354mg、2.74mmol)、EDCI.HCl(210mg、1.09mmol)、次いでHOBt(165mg、1.09mmol)、イソブチルアミン(80mg、1.09mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、ブライン(2×30mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物2S−8(250mg、71.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.02(t,J=5.2Hz,1H),4.37(s,2H),4.04(t,J=5.6Hz,1H),4.00(d,J=5.6Hz,1H),3.77−3.72(m,1H),3.61(d,J=6.0Hz,1H),3.44−3.38(m,1H),2.98−2.84(m,3H),2.19−2.08(m,3H),1.84−1.79(m,1H),1.42(s,9H),1.39(d,J=5.5Hz,3H),0.84(d,J=6.4Hz,6H);
質量(ESI):m/z 384.4[M++1]
化合物2S−8(250mg、0.65mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.6mL、6.52mmol)を0℃で添加した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、n−ペンタン/ジエチルエーテル(3×5mL)で摩砕して、白色の固体として(2S−FNL−8)(125mg、67.9%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,D2O):δ 4.26(s,2H),4.09(t,J=8.0Hz,1H),3.95(t,J=7.5Hz,1H),3.56−3.51(m,2H),3.14−3.06(m,2H),2.50−2.43(m,2H),2.25−2.21(m,2H),1.85−1.82(m,1H),1.30(d,J=5.5Hz,3H),0.96(d,J=7.0Hz,6H);
質量(ESI):m/z 284.3[M++1]
化合物2S−L(500mg、1.52mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.8mL、4.57mmol)、EDCI.HCl(350mg、1.82mmol)、次いでHOBt(280mg、1.82mmol)、シクロブチルアミン(155mg、1.82mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、分離された有機層を、クエン酸(2×20mL)、ブライン(2×20mL)で洗浄した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、80%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色のシロップとして化合物2S−9(250mg、41.5%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.20(t,J=11.5Hz,1H),4.53(s,2H),4.03(t,J=7.5Hz,1H),3.88(t,J=8.5Hz,2H),3.41−3.33(m,2H),3.32−3.24(m,2H),2.41−2.33(m,3H),2.32−2.27(m,2H),2.24−2.17(m,2H),2.10−1.90(m,2H),1.68(t,J=8.5Hz,2H),1.40(s,9H),1.18(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 396.4[M++1]
化合物2S−9(250mg、0.63mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.5mL、5.06mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をジエチルエーテル(5mL)で摩砕して、吸湿性の白色の固体(TFA塩)として(2S−FNL−9)(90mg、48.3%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,D2O):δ 4.23(s,2H),4.08(t,J=7.0Hz,1H),3.94(t,J=8.5Hz,1H),3.56−3.51(m,2H),3.32−3.24(m,2H),2.56−2.53(m,3H),2.48−2.43(m,2H),2.25−2.21(m,2H),2.07−1.88(m,2H),1.71(t,J=8.5Hz,2H),1.28(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 296.3[M++1];
スキーム2S−5:
化合物2S−L(1g、3.04mmol)を含むCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に、DIPEA(1.6mL、9.14mmol)、EDCI.HCl(700mg、3.66mmol)、次いでHOBT(560mg、3.66mmol)、ベンジルアミン(325mg、3.04mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液(2×30mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−10)(800mg、63.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.38−7.20(m,5H),4.62−4.60(m,1H),4.49−4.43(m,2H),4.33−4.25(m,1H),4.04(d,J=5.6Hz,1H),3.96−3.92(m,1H),3.51−3.45(m,1H),3.43−3.31(m,1H),2.31−2.21(m,2H),1.98−1.86(m,2H),1.39(s,9H),1.24−1.22(m,3H);
質量(ESI):m/z 418.4[M++1];
HPLC:91.8%(両方の異性体)
(2S−FNL−10)(700mg、1.67mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、TFA(1.9mL、16.7mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をn−ペンタン/ジエチルエーテル(5mL/5mL)で摩砕して、白色の固体として(2S−FNL−11)(400mg、75.6%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 7.45−7.34(m,5H),4.45(s,2H),4.29−4.21(m,2H),4.06−3.85(m,2H),3.52−3.47(m,2H),2.45−2.35(m,2H),2.22−2.16(m,2H),1.24−1.20(m,3H);
質量(ESI):m/z 318.4[M++1];
HPLC:89.1%(両方の異性体)
(2S−FNL−11)(240mg、0.75mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、TEA(0.31mL、2.25mmol)を室温で添加した。アセチルクロリド(0.1mL、0.9mmol)をゆっくりと0℃で添加して、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液(1×20mL)、ブライン(1×20mL)で洗浄した。分離された有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮させた。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(2S−FNL−12)(90mg、33.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.32−7.20(m,5H),4.58−4.55(m,1H),4.52−4.42(m,2H),4.36−4.22(m,1H),4.08−3.93(m,1H),3.70−3.65(m,2H),3.64−3.53(m,2H),2.32−2.22(m,2H),2.20(s,3H),2.04−1.95(m,2H),1.22−1.20(m,3H);
質量(ESI):m/z 360.3[M++1];
HPLC:97.5%(両方の異性体)
(2S−FNL−11)(244mg、0.76mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、TEA(0.37mL、2.66mmol)を0℃で添加した。Int−F(89mg、0.84mmol)を添加し、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、クエン酸溶液(2×30mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、60%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(2S−FNL−13)(150mg、51%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.35−7.20(m,5H),4.82−4.49(m,1H),4.46−4.31(m,1H),4.29−4.03(m,1H),3.90−3.70(m,2H),3.69−3.57(m,2H),3.46−3.31(m,1H),2.77−2.73(m,1H),2.28−2.21(m,2H),2.06−1.97(m,2H),1.22(d,J=6.8Hz,3H),1.08−0.98(m,6H);
質量(ESI):m/z 388.4[M++1];
HPLC:95.2%(両方の異性体)
スキーム2S−6:
化合物2S−L(600mg、1.82mmol)を含むDMF(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(708mg、5.48mmol)、2S−Q(290mg、1.82mmol)HATU(761mg、2.00mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(50mL)およびEtOAc(100mL)で希釈した。有機層を水(2×50mL)、次いでブライン溶液(2×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。得られた固体を、エーテル/n−ペンタン(5mL/5mL)で摩砕して、白色の固体として(2S−FNL−14)(100mg、13.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.61(s,1H),4.85(s,2H),4.78−4.63(m,1H),4.59−4.55(m,1H),4.30−4.25(m,1H),3.52−3.46(m,2H),3.43−3.29(m,1H),2.31−2.23(m,2H),1.96−1.88(m,2H),1.45(s,9H),1.26−1.20(m,3H);
質量(ESI):m/z 410.4[M++1];
HPLC:98.14%(両方の異性体)
スキーム2S−7:
化合物2S−L(1g、3.04mmol)を含むDMF(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(1.58mL、9.12mmol)、BOP試薬(2.01g、4.56mmol)、次いで2S−U(496mg、3.64mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン溶液(2×50mL)で洗浄し、有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得た粗製物質を、80%EtOAc/n−ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLCにより精製して灰白色の固体として(2S−FNL−15)(67mg、5.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 10.92(s,1H),7.83(s,1H),4.97−4.88(m,2H),4.07(d,J=7.2Hz,2H),3.83−3.65(m,2H),3.57−3.40(m,1H),3.38−3.25(m,2H),2.15−2.01(m,2H),1.83−1.80(m,2H),1.40(s,9H),1.22(d,J=6.4Hz,3H)
質量(ESI):m/z 410.4[M++1];
HPLC:90.6%
化合物(2S−FNL−15)(70mg、0.71mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(195mg、1.71mmol)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物をn−ペンタン/ジエチルエーテル(5mL/5mL)で摩砕して、灰白色の固体として化合物(2S−FNL−16)(60mg、84.5%)化(TFA塩)を得た。
1H−NMR:(400MHz,,D2O):δ 7.83(s,1H),5.20−5.10(m,1H),4.80(s,1H),4.39−4.30(m,2H),4.13−4.04(m,2H),3.53−3.48(m,2H),2.44−2.41(m,2H),2.21−2.16(m,2H),1.31(d,J=6.4Hz,3H);質量(ESI):m/z 310.1[M++1];
HPLC:90.99%
スキーム2S−8:
化合物2S−K(800mg、1.57mmol)を含むDCM(10mL)撹拌溶液に、TFA(1.2mL)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物2S−10(500mg、78%)を得た(HCl塩)。これを次のステップに直接使用した。
1H−NMR:(500MHz,D2O):δ 7.48(m,5H),7.24−7.21(m,5H),5.29(s,2H),4.96(s,2H),4.80−4.62(m,1H),4.29−4.18(m,2H),4.01−3.89(m,1H),3.52−3.46(m,2H),2.43−2.38(m,2H),2.24−2.14(m,2H),1.35−1.28(m,3H);
LCMS:408[M++1]
化合物2S−10(500mg、1.22mmol)を含むDCM(5mL)撹拌溶液に、TEA(0.46mL、3.36mmol)、次いでアセチルクロリド(0.1mL、1.47mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物2S−11(300mg、54.5%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):7.36−7.29(m,5H),7.26−7.16(m,5H),5.13(s,2H),4.59(s,2H),4.32−4.29(m,2H),4.16−4.13(m,1H),3.65−3.61(m,1H),3.60−3.46(m,2H),2.21−2.09(m,2H),2.02(s,3H),2.01−1.91(m,2H),1.21(d,J=6.4Hz,3H);
LCMS:451.3[M++1]
化合物2S−11(1g、2.22mmol)を含むメタノール(30mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(500mg)を室温で添加し、H2雰囲気下で24時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(20mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、灰白色の固体として化合物2S−12(500mg、83.3%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 4.35−4.30(m,1H),4.29−4.17(m,1H),4.09−4.04(m,1H),3.76−3.67(m,1H),3.59−3.48(m,1H),3.34−3.31(m,1H),2.29−2.24(m,2H),2.15(s,3H),2.04−1.96(m,2H),1.28(d,J=6.4Hz,3H);
LCMS m/z:270.4[M++1]
化合物2S−12(700mg、2.59mmol)を含むDCM(15mL)撹拌溶液に、DIPEA(1.35mL、7.77mmol)、2S−Y(410mg、2.84mmol)、EDCI(593mg、3.1mmol)、次いでHOBT(474mg、3.1mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(40mL)で希釈した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、3%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−17)(100mg、10.7%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 8.78(d,J=5.2Hz,2H),7.49(t,J=5.2Hz,1H),4.79(s,2H),4.55−4.47(m,1H),4.40−4.37(m,2H),3.79−3.56(m,3H),2.37−2.26(m,2H),2.14−2.03(m,2H),2.01(s,3H),1.28(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 362.4[M++1];
HPLC:92.3%(両方の異性体)
スキーム2S−9:
化合物2S−L(1g、3.04mmol)を含むCH2Cl2(30mL)撹拌溶液に、DIPEA(1.63mL、9.14mmol)、EDCI.HCL(696mg、3.64mmol)、次いでHOBT(558mg、3.64mmol)、2S−Y(241mg、3.34mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(30mL)で希釈した。有機層をクエン酸溶液(2×30mL)、次いでブライン溶液(2×25mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−18)(800mg、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.72(t,J=4.8Hz,2H),7.36(t,J=4.8Hz,1H),4.81−4.76(m,1H),4.62−4.49(m,1H),4.34−4.29(m,1H),4.18−4.03(m,2H),3.56(d,J=5.6Hz,2H),3.52−3.46(m,1H),2.30−2.25(m,2H),1.97−1.88(m,2H),1.46(s,9H),1.31−1.28(m,3H);
質量(ESI):m/z 420.4[M++1];
HPLC:99.6%(両方の異性体)
(2S−FNL−18)(280mg、0.66mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.3mL、4.0mmol)を0℃で添加し、室温で4時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を、n−ペンタン/ジエチルエーテル(5mL/5mL)で摩砕して、白色の固体として(2S−FNL−19)(95mg、44.6%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,D2O):δ 8.81(d,J=4.5Hz,2H),7.53(t,J=5.0Hz,1H),4.80−4.65(m,2H),4.46(d,J=6.0Hz,1H),4.36−4.31(m,2H),4.10(d,J=7.5Hz,1H),3.95(t,J=8.0Hz,1H),3.58−3.49(m,1H),2.51−2.40(m,2H),2.26−2.17(m,2H),1.34(d,J=6.0Hz,3H);
質量(ESI):m/z 320.3[M++1]
(2S−FNL−19)(300mg、0.94mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TEA(0.4mL、2.82mmol)、次いでSM−4(120mg、1.12mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈し、CH2Cl2(2×20mL)で抽出した。組み合わせた有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−20)(100mg、27.3%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.73(t,J=5.2Hz,2H),7.36(t,J=4.8Hz,1H),4.83−4.55(m,1H),4.51−4.29(m,3H),4.21−4.02(m,1H),3.75−3.69(m,1H),3.64−3.60(m,1H),3.31−3.30(m,1H),2.79−2.72(m,1H),2.28−2.25(m,2H),2.08−1.97(m,2H),1.31(d,J= 6.4Hz,3H),1.07−1.02(m,6H).
質量(ESI):m/z 390.4[M++1],
HPLC:97.75%
スキーム2S−10:
化合物2S−I(11g、44.89mmol)を含むCH2Cl2(110mL)撹拌溶液に、化合物2S−AJ(16.07g、44.89mmol)、HATU(20.4g、 53.68mmol)、次いでDIPEA(17.37g、0.13mol)を室温で添加し、10時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)で希釈し、CH2Cl2(2×100mL)で抽出した。分離された有機層を、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物2S−13(16g、61%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3):δ 7.58−7.37(m,10H),4.67(s,1H),4.12−4.08(m,2H),3.93(s,1H),3.75(s,3H),3.72−3.64(m,2H),2.8(s,1H),2.35(s,1H),2.04(s,1H),1.98−1.82(m,3H),1.25(s,9H),1.03(s,9H);
質量(ESI):m/z 583.5[M+−1].
化合物2S−13(1.6g、2.73mmol)を含むTHF(20mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.994g、4.10mmol)およびDTAD(0.788g、3.00mmol)を添加した。反応混合物を室温で8時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水で希釈し、EtOAc(2×30mL)で抽出した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。この粗製物質を、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の粘性化合物として化合物2S−14(0.8g、51%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 7.63−7.58(m,4H),7.45−7.30(m,6H),4.1(s,3H),3.80−3.67(m,4H),3.56−3.44(m,3H),2.04−1.95(m,4H),1.59(s,9H),1.04(s,9H).
質量(ESI):m/z 567.4[M++1]
化合物2S−14(6g)を含むメタノール(50mL)撹拌溶液に、メタノール性アンモニア(50mL)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮し、粗製残渣を40%EtOAc:ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の固体として化合物2S−15(1g、17%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ 8.27(s,1H),7.67−7.63(m,4H),7.45−7.36(m,7H),5.37(s,1H),4.56−4.54(m,1H),3.82(d,J=5.2Hz,1H),3.44(t,J=7.6Hz,2H),3.35(d,J=5.2Hz,1H),3.21(s,1H),2.09−2.06(m,2H),2.03(d,J=4.8Hz,2H),1.44(s,9H),1.08(s,9H).
LCMS(M/Z) m/z:214[M++1].
化合物2S−15(1g、1.81mmol)を含むTHF(10mL)撹拌溶液に、TBAF(0.943g、3.62mmol)を0℃で添加し、反応混合物を室温までゆっくりと温め、2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(5mL)で希釈し、EtOAc(2×15mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、3%MeOH:DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として2S−16(0.13g、23%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.53(t,J=6.8Hz,1H),4.03(d,J=4.8,1H),3.96−3.91(m,2H),3.85(t,J=5.8Hz,1H),3.82(s,2H),2.30(t,J=4Hz,2H),2.15−1.82(m,2H),1.49(s,9H).
LCMS(M/Z) m/z:314.2[M++1]
2S−16(0.13g、0.415mmol)を含むCH2Cl2(3mL)撹拌溶液に、TFA(1mL)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、TFA塩として(2S−FNL−21)(100mg、粗製物)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.58(t,J=5.8Hz,1H),4.09−4.03(m,3H),3.92(d,J=7.2Hz,1H),3.57−3.52(m,2H),2.55−2.41(m,2H),2.28−2.19(m,2H);
LCMS(M/Z) m/z:214[M++1].
スキーム2S−11:
化合物2S−AF(250mg、0.79mmol)を含むDCM(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.5mL、2.38mmol)、EDCI(181mg、0.94mmol)、HOBT(127mg、0.94mmol)、次いでNH4CL(84.5mg、 1.58mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、クエン酸(1×30mL)、次いでブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の濃厚なシロップとして(2S−FNL−22)(150mg、60.7%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 4.1,3−4.07(m,2H),3.96−3.88(m,1H),3.87−3.77(m,1H),3.63−3.47(m,2H),3.44−3.30(m,1H),2.31−2.26(m,2H),1.97−1.88(m,2H),1.47(s,9H);
LCMS(ESI):m/z 314.3[M++1];
HPLC:98.38%
スキーム2S−12:
化合物2S−AF(1.3g、4.14mmol)を含むDCM(25mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.15mL、12.42mmol)、HOBT(760mg、4.96mmol)、EDCI(1g、4.96mmol)、次いで2S−Y(715mg、 4.96mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(50mL)で希釈した。有機層をクエン酸(1×30mL)、次いで重炭酸塩溶液(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−23)(800mg、50%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.75−8.71(m,2H),7.37−7.34(m,1H),4.66−4.49(m,2H),4.27−4.24(m,1H),4.19−4.14(m,1H),4.03−3.99(m,1H),3.97−3.92(m,1H),3.66−3.54(m,1H),3.49−3.45(m,1H),3.40−3.36(m,1H),2.32−2.27(m,2H),1.97−1.88(m,2H),1.47(s,9H);
質量(ESI):m/z 406.4[M++1].
HPLC:97.1%
化合物(2S−FNL−23)(350mg、0.86mmol)を含むDCM(5mL)撹拌溶液に、TFA(985mg、0.86mmol)を0℃で添加し、室温で3時間撹拌した。反応混合物を室温にし、真空下で濃縮して、白色の固体として(2S−FNL−24)(250mg、95.4%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 8.84(d,J=5.2Hz,2H),7.55(t,J=4.8Hz,1H),4.90−4.67(m,3H),4.10−4.06(m,3H),3.94−3.92(m,1H),3.57−3.51(m,2H),2.54−2.43(m,2H),2.28−2.19(m,2H);
LCMS:m/z 306.4[M++1];
HPLC:90.07%.
化合物(2S−FNL−24)(500mg、1.63mmol)を含むDCM(5mL)撹拌溶液に、TEA(0.7mL、4.91mmol)を0℃で添加した。その後Int−F(207mg、1.95mmol)を0℃でゆっくりと添加し、室温で3時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。有機層をクエン酸溶液(1×30mL)、次いでブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、5%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−25)(100mg、16.3%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.73(t,J=4.8Hz,2H),7.37(d,J=5.2Hz,1H),4.56−4.51(m,2H),4.32−4.29(m,1H),4.17−4.12(m,1H),4.05−3.98(m,2H),3.74−3.68(m,1H),3.63−3.58(m,1H),3.57−3.51(m,1H),2.77−2.69(m,1H),2.31−2.26(m,2H),2.08−1.95(m,2H),1.05−0.98(m,6H);
LCMS:m/z 376.4[M++1];
HPLC:89.6%(両方の異性体)
スキーム2S−13:
化合物2S−BK(1g、2.90mmol)を含むDMF(8mL)撹拌溶液に、EDCI.HCl(0.63g、3.28mmol)、次いでHOBt(0.44g、3.28mmol)を0℃で添加した。5分間撹拌した後、DIPEA(1.3mL、7.46mmol)、次いで化合物2S−H(0.74g、3.58mmol)を反応混合物に添加し、室温でさらに16時間撹拌し続けた。反応混合物を水で洗浄し、EtOAc(2×500mL)で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。この粗製物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−17(0.6g、38%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3)(回転異性体):δ7.34(s,5H),5.37−5.34(m,1H),4.84−4.80(m,1H),4.72−4.65(m,2H),4.09−4.02(m,1H),3.91−3.87(m,1H),3.65−3.61(m,3H),3.52−3.46(m,3H),2.41(br s,1H),2.22−2.15(m,1H),1.98(d,5H),1.87−1.84(m,4H),1.50−1.42(m,9H).
LCMS m/z:532[M++1].
化合物2S−17(4.5g、8.40mmol)を含むMeOH(40mL)撹拌溶液に、湿潤性の10%Pd/C(1.5g)を不活性雰囲気下で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で4時間撹拌した。反応混合物をセライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮して、化合物2S−18(3.0g、81%)を得た。
LCMS m/z:442.5[M++1].
化合物2S−18(3g、6.70mmol)を含むTHF(25mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(2g、7.40mmol)、次いでDTAD(2.5g、10.2mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、10%MeOH/CH2Cl2で溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、化合物2S−19(1.2g、TPPOを伴う、43%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 5.25−5.19(m,1H),4.65(d,1H),3.61−3.57(m,3H),3.47−3.42(m,2H),3.41−3.25(m,4H),2.05(s,4H),1.95−1.71(m,7H),1.42(s,10H).
LCMS m/z:424.4[M++1].
2S−19(0.15g、0.41mmol)を含むNH3水溶液(2mL)を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物をCH2Cl2(75mL)で希釈した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、化合物2S−20(0.1g、76%)を得た。
LCMS m/z:382[M++1].
化合物2S−20(0.2g、0.63mmol)を含むCH2Cl2(2mL)撹拌溶液に、TFA(0.3mL)を0℃で添加し、室温で1時間撹拌した。反応混合物を真空下で濃縮した。得られた残渣を水で希釈し、CH2Cl2(2×25mL)で抽出した。分離された有機層を、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮してTFA塩として(2S−FNL−26)(0.2g、80%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.64(t,1H),4.25−4.21(m,1H),4.09(d,1H),3.99−3.87(m,1H),3.70(t,2H),3.55−3.47(m,5H),2.52−2.34(m,2H),2.25−2.22(m,2H),2.08−1.98(m,5H),1.25(t,3H).
LCMS(ESI) m/z:282.4[M++1].
化合物2S−19(0.4g、0.94mmol)を含む1、4−ジオキサン/HCl(5mL)撹拌溶液を0℃まで冷却し、室温で1時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、n−ペンタン、次いでEtOAcで洗浄して、(2S−FNL−27)(0.22g、65%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.62(d,1H),4.41−4.29(m,2H),4.24(d,1H),3.89−3.77(m,3H),3.54−3.49(m,3H),2.57−2.52(m,1H),2.49(s,3H),2.42−2.00(m,8H),1.30(d,3H).
LCMS m/z:324.3[M++1].
HPLC 純度:99.37%.
スキーム2S−14:
化合物2S−AQ(480mg、1.40mmol)を含むCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に、DIPEA(543mg、4.20mmol)、EDCI.HCl(382mg、2.0mmol)、次いでHOBt(280mg、2.0mmol)、NH4Cl(111mg、2.0mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の濃厚なシロップとして化合物2S−21(150mg、31%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ5.00−4.88(m,1H),4.05−3.94(m,4H),3.37(t,J=10.5Hz,2H),2.10−1.93(m,4H),1.45(s,9H),1.39−1.27(m,1H),1.24−1.16(m,6H);
質量(ESI):m/z364.3[M++Na]
化合物2S−21(150mg、0.43mmol)を含むCH2Cl2(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.4mL、4.39mmol)を0℃で添加し。室温で2時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をジエチルエーテル/n−ペンタン(5mL/5mL)で摩砕して、粘性固体(TFA塩)として(2S−FNL−28)(100mg、65.7%)を得た。
HPLC(純度):99.7%
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.50−4.46(m,3H),3.63−3.49(m,2H),2.56−2.49(m,2H),2.35−2.29(m,2H),1.57(d,J=6.8Hz,3H),1.36(d,J=6.0Hz,3H);
質量(ESI):m/z 483.1[2M++1]
スキーム2S−15:
化合物2S−AQ(500mg、1.46mmol)を含むCH2Cl2(15mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.76mL、4.38mmol)、EDCI.HCl(334mg、1.75mmol)、HOBt(334mg、1.75mmol)、次いで2S−Y(252mg、1.75mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈し、CH2Cl2(2×30mL)で抽出した。組み合わせた有機層をクエン酸溶液(20mL)、NaHCO3(1×30mL)、次いでブライン(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−29)(200mg、31.6%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.74−8.70(m,2H),7.37−7.32(m,1H),4.72−4.43(m,3H),4.24−4.14(m,1H),4.10−3.88(m,2H),3.52−3.36(m,2H),2.22−2.19(m,2H),2.01−1.94(m,1H),1.88−1.79(m,1H),1.45−1.41(m,3H),1.40(s,9H),1.29−1.26(m,3H),
質量(ESI):434.5[M++1],HPLC:92.8%
化合物(2S−FNL−29)(250mg、0.57mmol)を含むDCM(10mL)撹拌溶液に、TFA(0.44mL)をN2雰囲気下で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。得た粗製物質をジエチルエーテル/n−ペンタン(5mL/5mL)で摩砕し、減圧下で乾燥させて、半固体(TFA塩)として(2S−FNL−30)(180mg、94.7%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 8.82(d,J=2.0Hz,2H),7.53(t,J=4.8Hz,1H),4.67−4.62(m,2H),4.44−4.40(m,1H),4.34−4.32(m,2H),3.61−3.56(m,2H),2.51−2.20(m,4H),1.55−1.46(m,3H),1.32−1.29(m,3H)
LCMS(ESI) :m/z 333.3
HPLC:90.7%
化合物(2S−FNL−30)(150mg、0.45mmol)を含むDCM(5mL)撹拌溶液にTEA(0.18mL、1.35mmol)、次いで塩化イソブチリル(57mg、0.54mmol)を0℃、N2雰囲気下で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(5mL)で希釈し、CH2Cl2(2×10mL)で抽出した。組み合わせた有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、半固体として(2S−FNL−31)(85mg、47%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 8.73(d,J=4.8Hz,2H),7.36(t,J=4.8Hz,1H),4.83−4.54(m,3H),4.35−4.32(m,1H),4.22−4.11(m,1H),3.93−3.88(m,1H),3.76−3.71(m,1H),3.67−3.60(m,2H),2.81−2.76(m,1H),2.21−2.07(m,3H),1.96−1.91(m,1H),1.29−1.26(m,6H),1.05−1.02(m,6H)
LCMS(ESI) :m/z 404.4
HPLC:93.57%
スキーム2S−16:
化合物2S−AN(2.5g、9.65mmol)を含むCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、化合物2S−BM(2.7g、10.6mmol)、EDCI.HCl(2.7g、14.4mmol)、次いでHOBt(1.9g、14.4mmol)およびDIPEA(5.3mL、28.9mmol)を0℃で添加し、12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(30mL)で希釈し、CH2Cl2(2×50mL)で抽出した。分離された有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、2%MeOH/DCMで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、無色の液体として化合物2S−22(3.5g、73%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.11(d,J=9.0Hz,1H),7.82(d,J=8.5Hz,1H),7.33−7.26(m,5H),6.56(s,1H),4.68−4.63(m,1H),4.56(s,2H),3.80−3.74(m,1H),3.55−3.33(m,5H),1.76−1.66(m,7H),1.40(s,9H),1.37−1.24(m,2H),1.08−0.97(m,6H).
質量(ESI):m/z 504[M++1].
化合物2S−22(3.5g、6.95mmol)を含むTHF(50mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(3.6g、13.9mmol)およびDTAD(3.2g、13.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を、30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−23(1.0g、30%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.63−7.54(m,1H),7.41−7.24(m,4H),4.60−4.37(m,3H),3.98(d,J=10.0Hz,1H),3.91(d,J=7.0Hz,1H),3.77(d,J=7.0Hz,2H),3.44−3.34(m,4H),2.01−1.91(m,2H),1.85−1.68(m,6H),1.40(s,9H),1.20−1.11(m,6H).
質量(ESI):m/z 486.6[M++1].
化合物2S−23(1g)を含むメタノール(30mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(400mg)を室温で添加し、H2雰囲気下(バルーン圧)で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、白色の固体として化合物2S−24(230mg、28%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 4.79(br s,1H),4.34(br s,1H),4.27(d,J=8.5Hz,1H),4.03−3.95(m,1H),3.78(d,J=6.5Hz,1H),3.67−3.63(m,1H),3.53−3.49(m,2H),3.39(t,J=9.0Hz,2H),2.04−1.67(m,8H),1.36(s,9H),1.26(d,J=6.0Hz,3H),1.08,1.06(dd,J=6.5Hz,3H).
LCMS:396.4[M++1].
化合物2S−24(230mg、0.58mmol)を含むCH2Cl2(2mL)撹拌溶液に、TFA(0.44mL、5.82mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。反応が完了した後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して、(2S−FNL−32)を得た。これを、ペンタンおよびジエチルエーテル(5mL/5mL)で摩砕して、粘性の固体として得た(TFA塩)(210mg、92%)。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.27(d,J=8.0Hz,1H),4.07−4.03(m,1H),4.01−3.97(m,1H),3.52−3.48(m,1H),3.39−3.35(m,2H),3.32−3.20(m,3H),2.16(t,J=7.6Hz,2H),2.06−1.96(m,2H),1.89−1.80(m,2H),1.78−1.74(m,2H),1.43(d,J=6.4Hz,3H),1.06(d,J=6.0Hz,3H);
スキーム2S−17:
化合物2S−BC(1.5g、4.38mmol)を含むDCM(25mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.35mL、13.14mmol)、NH4Cl(310mg、8.76mmol)、次いでEDCI(1g、5.25mmol)、HOBT(793mg、5.25mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×30mL)、次いでブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物(2S−FNL−33)(600mg、41%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 4.24−4.17(m,1H),4.03−3.99(m,3H),3.67−3.46(m,1H),2.40−1.99(m,3H),1.68−1.62(m,1H),1.46(s,9H),1.24−1.18(m,6H);
LCMS(ESI):m/z 342.5[M++1]
化合物(2S−FNL−33)(200mg、0.58mmol)を含むDCM(10mL)撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸(0.5mL)を、N2雰囲気下、0℃で添加した。反応混合物を室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製物を得た。この粗製物を、n−ペンタン(10mL)で摩砕して白色の固体として(2S−FNL−34)(100mg、71%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.35−4.27(m,2H),4.08−3.93(m,3H),2.58−2.52(m,1H),2.48−2.44(m,2H),1.92−1.86(m,1H),1.51,1.48(dd,J=6.8Hz,6.4Hz,3H),1.31,1.28(dd,J=6.0Hz,6.4Hz,3H);
LCMS(ESI):241.3[M++1]
スキーム2S−18:
化合物2S−AZ(1.1g、4.28mmol)を含むDCM(20mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(2.2mL、12.8mmol)、2S−BM(1.2g、4.78mmol)、次いでEDCI(2.45g、12.8mmol)、HOBT(1.7g、12.8mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をNaHCO3飽和溶液(1×25mL)、次いでブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚な白色のシロップとして化合物2S−25(1.2g、57%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.93(t,J=7.6Hz,1H),7.71−7.26(m,5H),5.30(br s,1H),4.65−4.61(m,1H),4.57(s,2H),3.93−3.85(m,2H),3.57−3.34(m,2H),3.17−3.09(m,2H),2.07−1.94(m,2H),1.77−1.73(m,4H),1.36−1.28(m,10H),1.20(s,9H);
LCMS:m/z 504.7[M++1].
化合物2S−25(0.6g、1.19mmol)を含むTHF(10mL)撹拌溶液に、トリフェニルホスフィン(0.46g、1.78mmol)およびDTAD(0.4g、1.78mmol)を添加した。反応混合物を室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をブライン溶液(1×30mL)で洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、2%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物2S−26(0.2g、35%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.63−7.26(m,5H),4.52(s,2H),3.91−3.77(m,3H),3.56−3.36(m,4H),2.35−2.11(m,4H),1.94−1.68(m,6H),1.39(s,9H),1.13,1.09(dd,J=6.0Hz,5.5Hz,3H),1.04(d,J=6.5Hz,3H);
LCMS:m/z 486.6[M++1].
化合物2S−26(1.5g、3.09mmol)を含むメタノール(20mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(200mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下(バルーン圧)、室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノールで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として化合物2S−27(0.9g、90.9%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,CDCl3):δ 4.11(d,J=7.0Hz,1H),3.96−3.90(m,1H),3.73(s,2H),3.49(d,J=13.0Hz,2H),3.40−3.34(m,2H),2.50−2.28(m,4H),2.17−1.82(m,6H),1.53(s,9H),1.52−1.41(m,3H),1.36−1.18(m,3H);
LCMS:396.5[M++1].
化合物2S−27(0.18g、0.45mmol)を含むメタノール(10mL)撹拌溶液にTFA(3mL)を、N2雰囲気下、0℃で添加した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物をn−ペンタン(10mL)で摩砕して白色の固体として(2S−FNL−35)(0.1g、74.6%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 9.99(br s,1H),9.57(br s,1H),4.32(d,J=7.6Hz,1H),3.93(t,J=6.0Hz,1H),3.81−3.75(m,3H),3.51−3.46(m,2H),3.30(t,J=6.8Hz,2H),2.29−2.20 (m,3H),1.93−1.75(m,4H),1.68−1.63(m,1H),1.34(d,J=6.8Hz,3H),1.13(d,J=6.4Hz,3H);
質量(ESI):m/z 296.3[M++1]
スキーム2S−19:
化合物2S−BH(1.8g、5.05mmol)を含むCH2Cl2(50mL)撹拌溶液に、DIPEA(2.62mL、15.15mmol)、EDCI(1.92g、10.1mmol)、HOBt(1.36g、10.1mmol)、次いでNH4Cl(803mg、15.15mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(30mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×50mL)、次いでブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、4%MeOH/DCMにより溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、白色の固体として(2S−FNL−36)(468mg、26%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ7.25(s,2H),4.92−4.48(m,1H),4.34−4.01(m,1H),3.97−3.72(m,3H),2.32−1.88(m,3H),1.58−1.51(m,1H),1.41(s,9H),1.36−1.20(m,6H),1.16−1.07(m,3H);
LCMS(ESI):356.4[M++1];
HPLC:99.19%
(2S−FNL−36)(200mg、0.56mmol)を含むDCM(5mL)撹拌溶液に、TFA(0.45mL、5.63mmol)を0℃で添加し、室温で2時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質をジエチルエーテル/n−ペンタン(50mL/50mL)で摩砕し、減圧下で乾燥して吸湿性の白色の固体(TFA塩)として(2S−FNL−37)(140mg、98%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.42−4.36(m,1H),4.34−4.28(m,1H),4.27−4.15(m,1H),4.07−4.01(m,1H),2.57−2.49(m,1H),2.46−2.36(m,2H),2.01−1.90(m,1H),1.56−1.50(m,6H),1.32−1.29(m,3H);
LCMS(ESI):256.4[M++1];
HPLC(ELSD):93.86%.
スキーム2S−20:
化合物2S−BE(2g、7.32mmol)を含むDMF(20mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(6.7mL、36.5mmol)、2S−BM(2.6g、8.7mmol)、次いでHATU(3.3g、8.7mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(100mL)およびEtOAc(200mL)で希釈した。分離された有機層を重炭酸ナトリウム溶液(2×75mL)、クエン酸溶液(2×50mL)、次いでブライン溶液(1×50mL)で洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を40%EtPAc/n−ヘキサンで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、淡黄色の液体として化合物2S−28(1g、27%)を得た。
LCMS(ESI):518[M++1]
トリフェニルホスフィン(1.5g、5.7mmol)を含むTHF(10mL)撹拌溶液に、DIAD(976mg、4.8mmol)を少しずつ添加し、室温で20分間撹拌した。これに化合物2S−28(1g、1.93mmol)を含むTHF(10mL)をゆっくりと室温で添加し、4時間撹拌した。出発物質が消費された後(LCMSにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗製物質を、30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色の液体として化合物2S−29(500mg、63%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.69−7.66(m,1H),7.48−7.43(m,1H),7.32−7.29(m,3H),4.68(s,2H),4.46−4.40(m,1H),4.26−4.05(m,2H),3.97−3.91(m,0.5H),3.87−3.81(m,0.5H),3.58−3.53(m,1H),3.40−3.32(m,2H),2.16−2.11(m,1H),2.04−1.90(m,2H),1.80−1.71(m,2H),1.41(s,9H),1.32−1.21(m,10H),1.17−1.15(m,3H).
LCMS(ESI):500[M++1].
化合物2S−29(200mg、0.40mmol)を含むメタノール(5mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(50mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(10mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、1%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、黄色のシロップとして化合物2S−30(100g、61%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.93(d,J=5.6Hz,1H),4.26(d,J=9.2Hz,0.5 H),4.17(d,J=7.2Hz,0.5 H),4.02−3.99(m,1H),3.91−3.66(m,3H),3.33−3.30(m,1H),3.55−3.50(m,1H),3.19−3.16(m,1H),2.69(s,1H),2.1,3−2.03(m,1H),1.99−1.87(m,3H),1.81−1.75(m,2H),1.56−1.50(m,1H),1.39(s,9H),1.19(d,J=5.6Hz,3H),1.13(d,J=6.4Hz,6H).
LCMS:410.5[M++1].
化合物2S−30(300mg、0.73mmol)を含むDCM(20mL)撹拌溶液に、TFA(418mg、3.66mmol)を、0℃、N2雰囲気下で添加した。反応混合物を室温で4時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で蒸発させて粗製物を得た。この粗製物を分取HPLC法により精製して、濃厚なシロップとして(2S−FNL−38)(140mg、46%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ4.53−4.46(m,1H),4.34−4.22(m,2H),4.03(d,J=6.4Hz,1H),3.68(s,2H),3.52−3.41(m,2H),2.44−2.37(m,3H),2.03−1.94(m,5H),1.56(d,J=6.4Hz,6H),1.27(d,J=6.0Hz,3H).
LCMS(ESI):310[M++1].
スキーム2S−I−15
2S−BE(3g、10.98mmol)を含むDCM(30mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.73mL、32.96mmol)、2S−AC(3.75g、13.17mmol)、次いでHATU(5g、13.17mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層をブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して、粗製化合物を得た。この粗製化合物を20%EtOAc/n−ヘキサンで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の濃厚なシロップとして化合物2S−BN(2.9g、49%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.50(m,1H),7.33−7.27(m,10H),5.68−5.60(m,1H),5.22−5.09(m,2H),4.72−4.43(m,3H),3.89−3.63(m,3H),2.28−1.78(m,3H),1.45−1.42(m,1H),1.36(s,9H),1.26−1.04(m,6H);
LCMS(ESI):m/z 541.6[M++1]
トリフェニルホスフィン(3.51g、13.42mmol)を含む脱水THF(30mL)撹拌溶液に、DIAD(2.21g、10.74mmol)を少しずつ添加し、室温で15分間撹拌した。この沈殿溶液に2S−BN(2.9g、5.37mmol)を含む脱水THF(15mL)を室温でゆっくりと添加し、16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を減圧下で濃縮した。この粗製物質を30%ジエチルエーテル/n−ペンタンで摩砕した。この濾液を減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、30%EtOAc/ヘキサンで溶出するシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、茶色の濃厚なシロップとして2S−BO(2.5g、89.2%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 7.38−7.25(m,10H),5.22−5.15(m,2H),4.80−4.73(m,2H),4.56−4.43(m,2H),3.92−3.60(m,3H),1.89−1.83(m,3H),1.50−1.44(m,1H),1.40(s,9H),1.22−1.18(s,3H),1.16−1.13(m,3H);
LCMS(ESI):m/z 523.6[M++1]
2S−BO(2.5g、4.78mmol)を含むメタノール(50mL)撹拌溶液に、10%Pd/C(800mg)をN2雰囲気下で添加した。反応混合物をH2雰囲気下、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物をセライトパッドで濾過し、このパッドをメタノール(30mL)で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮して、粗製物を得た。この粗製物をn−ペンタン(30mL)で摩砕して、粘性の固体として2S−BP(900mg、56.2%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 4.78−4.75(m,1H),4.24−4.18(m,1H),3.86−3.81(m,1H),3.80−3.72(m,2H),3.64−3.59(m,1H),2.15−1.93(m,3H),1.55−1.50(m,1H),1.39(s,9H),1.24−1.10(m,6H);
LCMS(ESI):m/z 343.3[M++1]
スキーム2S−21:
2S−AF(200mg、0.63mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.32mL、1.90mmol)、イソプロピルアミン(0.08mL、0.94mmol)、HATU(287mg、0.75mmol)を0℃で添加し、室温で5時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×20mL)、次いでブライン溶液(1×20mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。得られた粗製物質を、分取HPLC精製により精製して、白色の固体として(2S−FNL−39)(150mg、67.2%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.76(d,J=8.4Hz,1H),5.01−4.91(m,1H),4.70(t,J=6.0Hz,1H),4.14−4.07(m,1H),3.99−3.80(m,2H),3.78−3.61(m,2H),3.58−3.35(m,2H),2.20−2.05(m,2H),1.85−1.77(m,2H),1.43(s,9H),1.10−1.00(m,6H)
質量(ESI):m/z 356.6[M++1]
HPLC:99.27%
スキーム2S−22:
2S−BH(250mg、0.70mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.36mL、2.11mmol)、EDCI(161mg、0.84mmol)、HOBt(129mg、0.84mmol)、次いでベンジルアミン(82mg、0.77mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を5%MeOH/DCMで溶出することによるカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(2S−FNL−40)(55mg、16%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 7.31−7.20(m,5H),4.92−4.87(m,1H),4.64−4.55(m,1H),4.46−4.37(m,2H),4.22−4.10(m,1H),4.02−3.90(m,2H),2.39−1.95(m,3H),1.70−1.60(m,1H),1.37(s,9H),1.30−1.22(m,9H);
LCMS(ESI):m/z 446.56[M++1];
HPLC:89.54%
スキーム2S−23:
2S−BH(500mg、1.40mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.73mL、4.21mmol)、EDCI(321mg、1.68mmol)、HOBt(257mg、1.68mmol)、次いで4−フルオロベンジルアミン(175mg、1.40mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(15mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×25mL)、次いでブライン溶液(1×25mL)で洗浄した。この有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製し、白色の固体として(2S−FNL−41)(150mg、23.07%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.34−7.30(m,2H),7.02−6.98(m,2H),4.65−4.59(m,1H),4.55−4.36(m,2H),4.34−4.20(m,1H),4.12−3.99(m,2H),2.39−2.31(m,1H),2.19−2.01(m,2H),1.71−1.62(m,1H),1.40(s,9H),1.29−1.13(m,9H);
LCMS(ESI):m/z 464.5[M++1];
HPLC:96.32%
スキーム2S−24:
2S−BH(250mg、0.70mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.36mL、2.11mmol)、EDCI(161mg、0.84mmol)、HOBt(129mg、0.84mmol)、次いで4−メトキシベンジルアミン(106mg、0.77mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(1×20mL)、次いでブライン溶液(1×25mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、5%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(2S−FNL−42)(60mg、17.9%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,CD3OD):δ 7.24(d,J=1.6Hz,2H),6.85(d,J=1.6Hz,2H),4.64−4.58(m,1H),4.39−4.28(m,1H),4.21−4.08(m,2H),4.06−3.99(m,1H),3.98−3.88(m,1H),3.83(s,3H),2.39−2.28(m,1H),2.22−2.13(m,1H),2.09−1.97(m,1H),1.71−1.61(m,1H),1.40(s,9H),1.31−1.22(m,9H);
LCMS(ESI):m/z 476.6[M++1];
HPLC:90.29%
スキーム2S−25:
2S−BH(500mg、1.40mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.73mL、4.21mmol)、イソプロピルアミン(100mg、1.68mmol)、HATU(798mg、2.1mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質を消費した後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(15mL)、次いでブライン溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、2%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、白色の固体として(2S−FNL−43)(100mg、18%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,D2O):δ 4.42−3.89(m,5H),2.38−2.04(m,3H),1.77−1.72(m,1H),1.40(s,9H),1.36−1.17(m,15H)
LCMS(ESI):m/z 398.5[M++1];
HPLC:93.36%
スキーム2S−26:
2S−BH(500mg、1.40mmol)を含むCH2Cl2(10mL)撹拌溶液に、DIPEA(0.62mL、3.51mmol)、tert−ブチルアミン(125mg、1.68mmol)、HATU(798mg、2.1mmol)を0℃で添加し、室温で12時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(10mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸溶液(15mL)、次いでブライン溶液(15mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、2%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィー、次いで分取HPLC精製により精製して、白色の固体として(2S−FNL−44)(100mg、17.3%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,CD3OD):δ 4.53−4.50(m,1H),4.08−3.99(m,2H),3.82−3.79(m,1H),2.38−2.34(m,1H),2.20−2.17(m,2H),2.09−2.01(m,1H),1.71−1.67(m,1H),1.40(s,9H),1.38(s,9H),1.33−1.21(m,9H);
LCMS(ESI):m/z 412.5[M++1];
HPLC:93.91%
スキーム2S−27:
2S−BP(200mg、0.58mmol)を含むDCM(10mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.3mL、1.75mmol)、EDCI(133mg、0.69mmol)、HOBT(93mg、0.69mmol)、次いで4−フルオロベンジルアミン(79.7mg、0.63mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸(20mL)、次いでブライン溶液(30mL)で洗浄した。分離された有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を、3%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、濃厚なシロップとして(2S−FNL−45)(46mg、17.7%)を得た。
1H−NMR:(500MHz,DMSO−d6):δ 8.63−8.59(m,1H),7.30−7.26(m,2H),7.15−7.07(m,2H),5.07−5.00(m,1H),4.31−4.21(m,3H),3.89−3.62(m,4H),2.1,3−1.84(m,3H),1.58−1.52(m,1H),1.36(s,9H),1.32−1.20(m,3H),1.18−1.13(m,3H);
LCMS(ESI):m/z 450.5[M++1]
HPLC:93%
スキーム2S−28:
2S−BP(500mg、1.46mmol)を含むDCM(15mL)撹拌溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.76mL、4.38mmol)、シクロブチルアミン(124mg、1.75mmol)、次いでHATU(665mg、1.75mmol)を0℃で添加し、室温で16時間撹拌した。出発物質が消費された後(TLCにより)、反応混合物を水(20mL)で希釈した。分離された有機層をクエン酸(20mL)、次いでブライン溶液(30mL)で洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製化合物を得た。この粗製化合物を3%MeOH/DCMで溶出するカラムクロマトグラフィーにより精製して、灰白色の固体として(2S−FNL−46)(110mg、19%)を得た。
1H−NMR:(400MHz,DMSO−d6):δ 8.23(d,J=8.0Hz,1H),4.98−4.83(m,1H),4.30−4.13(m,2H),3.95−3.76(m,2H),3.72−3.66(m,2H),2.49−1.89(m,3H),1.64−1.54(m,3H),1.48(s,9H),1.19−1.12(m,10H);
LCMS(ESI):m/z 396.5[M++1]
HPLC:96.6%
方法
Moskalら(Moskal,J.R.,Kuo,A.G.,Weiss,C.,Wood,P.L.,O’Connor Hanson,A.,Kelso,S.,Harris,R.B.,Disterhoft,J.F.,2005gLYX−13:a monoclonal antibody−derived peptide that acts as aNのN−メチル−D−aspartate receptor modulator.Neuropharmacology.49,1077−87)に記載されている通りにアッセイを実施した。濃度を漸増させた被験化合物および50μMグルタミン酸の存在下、[3H]MK−801(5nM;22.5Ci/mmol)と十分に洗浄したラット皮質膜(200μg)との結合の増強を非平衡条件下で(25℃で15分間)測定した。グリシンリガンドが全く存在せず、30μM 5,7DCKAが存在する状態でゼロレベルを決定した。1mMグリシンの存在下で最大刺激を測定し、全試料中に50μMグルタミン酸が存在していた。3パラメータのlogアゴニスト対応答方程式を用いて、被験化合物による[3H]MK−801結合の促進を計算し(Graph pad Prism、USA)、被験化合物の効力(EC50、pMで表される)および最大活性(%最大刺激)を計算した。
方法
Zhangらに記載されている通りにアッセイを実施した(Zhang,X.L.,Sullivan,J.A.,Moskal,J.R.,Stanton,P.K.,2008.A NMDA receptor グリシン site partial agonist,GLYX−13,simultaneously enhances LTP および reduces LTD at Schaffer collateral−CA1 synapses in hippocampus.Neuropharmacology.55,1238−50)。Sprague−Dawleyラット(12〜18日齢;Taconic Farms)をイソフルランで深麻酔し、断頭した。ラット脳を迅速に取り出し、124mM NaCl、4mM KCl、2mM MgSO4、2mM CaCl2、1.25mM NaH2PO4、26mM NaHCO3、10mM グルコースを含有し、95%O2/5%CO2が常時供給されたpH7.4の氷冷人工脳脊髄液(ACSF、2〜4℃)に浸漬した。ラット脳を二等分して前頭葉を切除し、個々の半球をシアノアクリレート接着剤を用いて台に接着させて氷冷ACSFに浸漬し、スライスする間、95%O2/5%CO2を常時供給した。ビブラトーム(Leica VT1200S)を用いて冠状薄片(厚さ400μm)を作成し、インターフェースを備えたチャンバに移して室温で最低1時間インキュベートした後、Haas型インターフェース記録チャンバに移し、酸素を含む32±0.5℃のACSFを3mL/分で常時灌流した。薄肉ホウケイ酸ガラスで低抵抗記録電極を作成し(ACSF充填後で1〜2MΩ)、CA1領域の放線状層にあるシャッファー側枝終末領域の頂端側樹状領域に挿入して興奮性シナプス後場電位(fEPSP)を記録した。ステンレス製双極刺激電極(FHC Co.)をCA3放線状層のシャッファー側枝・交連線維に当て、30秒に1回、fEPSPの最大値の約半分が誘発されるように定電流刺激強度を調節した(50〜100pA;持続時間100μs)。LTPの誘導前および誘導後に陰性波の最大値の20〜80%の直線補間によってfEPSPの傾きを測定し、実験開始前の少なくとも15分間は傾きが±10%以内で安定していることを確認した。シャッファー側枝に連続刺激を与えてLTPを誘発する30分前に、バスに被験化合物(1μM)を加えた。10×100Hz/5パルスバーストの一連の高頻度θバースト刺激を200msのバースト間隔で4回実施してシャッファー側枝軸索を刺激することによりLTPを誘導した。一連の刺激はそれぞれ持続時間を2秒間とし、15秒間隔で与えた。Multiclamp 700B増幅器を用いてシグナルを記録し、Digidata 1322(Axon Instruments、USA)でデジタル化した。IBMと互換性のあるパーソナルコンピュータにpClampソフトウェア(バージョン9、Axon Instruments)を用いてデータを解析した。
図2に示されるように、1μMの被験化合物Xでは、CA1錐体ニューロンで記録されたラットシャッファー側枝誘発性NMDA e.p.s.c.sに高頻度刺激後の長期増強の増大が認められた。
追加的な生物データ
当業者は、ルーチンの実験のみを用いて、本明細書に記載される本発明の特定の実施形態に対する均等物を多数認識する、または確認することが可能であろう。このような均等物は以下の特許請求の範囲に包含されるものとする。
本明細書に引用される特許、公開特許出願、ウェブサイトをはじめとする参考文献については、その全体が参照により明示的に本明細書に組み込まれる。
Claims (51)
- 式I:
(I)
によって表される化合物またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Rbが、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3が、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4およびR5が、それぞれ独立してH、C1〜C6アルキル、X、および−C1〜C6アルキレン−Xからなる群より選択され、Xが、
(i)C3〜C6シクロアルキル;
(ii)5〜6個の環原子を含むヘテロアリールであって、前記環原子のうちの1個、2個もしくは3個が独立して、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロアリール;
(iii)3〜6個の環原子を含むヘテロシクリルであって、前記環原子のうちの1個、2個、および3個が、独立して、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より選択されるヘテロシクリル;ならびに
(iv)フェニル;
からなる群より選択され、
C3〜C6シクロアルキルおよびヘテロシクリルがそれぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換され、R’が、それぞれの出現につきHまたはC1〜6アルキルから選択され、ヘテロアリールおよびフェニルが、それぞれ任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜6アルキル、ヒドロキシルC1〜6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換され;
または、R4およびR5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
4〜6員環原子を含むヘテロシクリルであって、2個を超えないヘテロ原子(R4およびR5に結合する窒素原子を含む)を含み、前記第2の環ヘテロ原子が、存在する場合には、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、ヘテロシクリル;もしくは
5〜6員の環原子を含むヘテロアリールであって、4個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5に結合する窒素原子を含む)を含み、追加のヘテロ原子が、存在する場合には、それぞれN、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より独立して選択され、前記ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、ヘテロアリール
を形成し;
R6が、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、−OC(O)フェニル、および−N(R’)R’からなる群より選択され;
R7が、HまたはC1〜C6アルキルである、
化合物またはその薬学的に許容される塩。 - R1がHである、請求項1に記載の化合物。
- R2がHである、請求項1または2に記載の化合物。
- R3がHである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が窒素保護基である、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R3が、式−C(O)OR31を有し、式中R31が、C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;C2〜C6アルケニル;C2〜C6アルキニル;C3〜C10シクロアルキルであって、C3〜C10シクロアルキルが、1〜3個の独立して選択されるC1〜C3アルキルと任意に置換されるC3〜C10シクロアルキル;−CH2C3〜C10シクロアルキルであって、C3〜C10シクロアルキルが、1〜3個の独立して選択されるC1〜C3アルキルと任意に置換される−CH2−C3〜C10シクロアルキル;−CH2−フェニルであって、前記フェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2Me、シアノ、およびOC(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基と任意に置換される−CH2−フェニル;ならびに−CH2−ピリジニルからなる群より選択される、
請求項5に記載の化合物。 - R31がC1〜C6アルキルである、請求項6に記載の化合物。
- R31がtert−ブチルである、請求項7に記載の化合物。
- R3が式−C(O)OR32を有し、式中R32が、H;C1〜C6アルキル;C1〜C6ハロアルキル;フェニルであって、前記フェニルが、C1〜C3アルキル、C1〜C3ハロアルキル、C1〜C3アルコキシ、C1〜C3ハロアルコキシ、ニトロ、ハロ、SO2Me、シアノ、および−OC(O)CH3から独立して選択される1〜2個の置換基と任意に置換される、フェニル:ならびにピリジルからなる群より選択される、請求項5に記載の化合物。
- R32がC1〜C6アルキルである、請求項9に記載の化合物
- R32が−CH3またはイソ−プロピルである、請求項10に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ独立して、H、C1〜C6アルキル、および−C1〜C6アルキレン−Xからなる群より選択される、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が、それぞれ独立して、Hおよび−C1〜C6アルキレン−Xからなる群より選択される、請求項12に記載の化合物。
- R4およびR5のうちの一方がHであり、他方が−C1〜C6アルキレン−Xである、請求項13に記載の化合物。
- −C1〜C6アルキレン−Xが、−CH2−Xである、請求項1および12〜14のいずれか1項に記載の化合物。
- Xが5〜6員の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、前記環原子のうちの1、2、または3つが、独立して、N、NH、N(C1−C3アルキル)、O、およびSからなる群より選択され、それぞれが任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、請求項1および12〜15のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5がHである、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、
4〜6員環原子を含むヘテロシクリルであって、2個を超えないヘテロ原子(R4およびR5に結合する窒素原子を含む)を含み、前記第2の環ヘテロ原子が、存在する場合には、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より独立して選択され、前記ヘテロシクリルが、任意に、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、ヘテロシクリル;または
5〜6員の環原子を含むヘテロアリールであって、4個を超えない環ヘテロ原子(R4およびR5に結合する窒素原子を含む)を含み、さらなる環ヘテロ原子が、存在する場合には、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より独立して選択され、ヘテロアリールが任意選択で、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と任意に置換される、ヘテロアリール
を形成する、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。 - R4およびR5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、アゼチジニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、イソキサゾリジニル、イミダゾリジニル、オキサゾリジニル、チアゾリジニル、およびイソチアゾリジニルからなる群より選択される環を形成する、請求項18に記載の化合物。
- R4およびR5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、ピロリジニル環を形成する、請求項19に記載の化合物。
- R4およびR5が一緒になって、それらが結合している窒素と共に、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ピリジニル、ジアジニル、オキサジニル、およびチアジニルからなる群より選択される環を形成する、請求項18に記載の化合物
- R1がHまたはCH3であり、R2がHまたはCH3であり、R3がHであり、R4およびR5が、共にピロリジニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはCH3であり、R2がHまたはCH3であり、R3がHであり、R4およびR5がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはCH3であり、R2がHまたはCH3であり、R3がHであり、R4およびR5のうちの一方がHであり、他方が−CH2−Xであり、Xが、5〜6員の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、前記環原子のうちの1、2、または3個が、独立して、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはCH3であり、R2がHまたはCH3であり、R3が窒素保護基であり、R4およびR5が共にピロリジニル環を形成する、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはCH3であり、、R2がHまたはCH3であり、R3が窒素保護基であり、R4およびR5がHである、請求項1に記載の化合物。
- R1がHまたはCH3であり、R2がHまたはCH3であり、R3が窒素保護基であり、R4およびR5のうちの一方がHであり、他方が−CH2−Xであり、Xが、5〜6員の環原子を含むフェニルまたはヘテロアリールであり、前記環原子のうちの1、2、または3個が、独立して、N、NH、N(C1〜3アルキル)、OおよびSからなる群より選択され、それぞれが任意に、ハロゲン、シアノ、C1〜C6アルキル、ヒドロキシル、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より独立して選択される1〜3個の置換基と置換される、請求項1に記載の化合物。
- R6が、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群より選択される、請求項1〜27のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が−OHである、請求項28に記載の化合物。
- R7がC1〜C6アルキルである、請求項1〜29のいずれか1項に記載の化合物。
- R7が−CH3である、請求項28に記載の化合物。
- 前記化合物が、表1に記載の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
- 請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に許容可能な賦形剤を含む医薬組成物。
- 経口投与に適した請求項33に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適した請求項33に記載の医薬組成物。
- うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に薬学的有効量の請求項1〜32のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 式I
によって表される化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシドであって、式中、
Rbが、H、ハロゲン、ヒドロキシル、シアノおよびC1〜C6アルキルからなる群より選択され;
R1がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R2がHまたはC1〜C6アルキルであり;
R3が、H、C1〜C6アルキルおよび窒素保護基からなる群より選択され;
R4およびR5が、独立して、HまたはC1〜C6アルキルであるか、またはR4およびR5が一緒になって、それらが結合する窒素と共に、ハロゲン、シアノ、オキソ、C1〜C6アルキル、−OH、C1〜C6アルコキシ、および−N(R’)R’からなる群より選択される1つ以上の置換基と任意に置換される、4員、5員、または6員の複素環またはヘテロアリール環を形成し、R’が、独立してそれぞれの出現につきHまたはC1〜6アルキルから選択され;
R6が、−OH、C1〜C6アルコキシ、−OC(O)−C1〜C6アルキル、および−OC(O)フェニルからなる群より選択され;
R7がHまたはC1〜C6アルキルである、
化合物ならびにその薬学的に許容される塩、立体異性体およびN−オキシド。 - R1がHである、請求項37に記載の化合物。
- R2がHである、請求項37または38に記載の化合物。
- R3がHである、請求項37〜39のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5がHである、請求項37〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が共に、アゼチジン、ピロリジン、ピラゾリジン、イソキサゾリジン、イミダゾリジン、オキサゾリジン、チアゾリジン、およびイソチアゾリジンからなる群より選択される4〜5員複素環を形成する、請求項37〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が共に、ピロリジン環を形成する、請求項37〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R4およびR5が共に、イミダゾール、ピラゾール、オキサゾール、イソキサゾール、チアゾール、ピリジン、ジアジン、オキサジン、およびチアジンからなる群より選択されるヘテロ芳香環を形成する、請求項37〜40のいずれか1項に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がHであり、R3がHであり、R4およびR5が共に、ピロリジン環を形成する、請求項37に記載の化合物。
- R1がHであり、R2がHであり、R3がHであり、R4およびR5がHである、請求項37に記載の化合物。
- 請求項37〜47のいずれか1項に記載の化合物と、薬学的に許容される賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 経口投与に適している、請求項48に記載の医薬組成物。
- 静脈内投与に適している、請求項48に記載の医薬組成物。
- うつ病、アルツハイマー病、注意欠陥障害、統合失調症または不安の治療を、それを必要とする患者において行う方法であって、前記患者に薬学的有効量の請求項37〜47のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、方法。
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