CN107137401A - 一种治疗产后抑郁症的药物组合物 - Google Patents

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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles

Abstract

本发明涉及一种治疗产后抑郁的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：

Description

一种治疗产后抑郁症的药物组合物
技术领域
本发明涉及医药领域，具体的说，本发明涉及一种治疗产后抑郁症的药物组合物。
背景技术
产后抑郁症是指产妇从开始分娩到产后出现的一系列抑郁症状，如忧闷、易落泪、哭泣、不安、轻度情绪紊乱、易疲乏、对生活缺乏信心、伴有焦躁等症状，严重者表现为绝望、有轻生念头，甚至伤害婴儿。因此，为了产妇和婴儿的健康，本发明致力于开发出治疗产后抑郁症的新药。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗产后抑郁症的药物组合物。
为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗产后抑郁症的药物组合物，所述药物组合物包含有效量的化合物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：
优选地，该化合物的有效含量为10-20mg。
优选地，所述药学上可接受的载体可以包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。
优选地，所述药物组合物可以制成的制剂形式包括但不限于：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***片、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂。
本发明还提供化合物在制备治疗产后抑郁症的药物中的用途，所述化合物具有下列结构：
优选地，所述药物组合物可以制成的制剂形式包括但不限于：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***片、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂。
本发明的化合物对于治疗产后抑郁的效果显著、治疗周期短，可以开发成临床上有效的新的药物组合物。
具体实施方式
下面通过模拟大鼠产后抑郁来详细说明本发明药物对产后抑郁症的治疗效果。
实验例1本发明药物的表征
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ:1.40(t,2H),1.70(t,4H),2.94(t,4H),3.80(s,4H),7.22-7.40(m,10H),12.64(s,2H)；
质量(M++1)：507.25。
实验例2本发明药物治疗产后抑郁症的效果
产后抑郁大鼠模型的建立
选取体重相近大鼠并随机分为正常组10只和造模组。造模组大鼠进行两侧卵巢切除手术(手术动物术前禁食不禁水12h)，术后第2-5天进行大鼠***细胞学涂片检查，连续观察5d后将合格大鼠进行造模。即连续16d皮下注射苯甲酸***(0.025g/L)0.1mL和***(20g/L)0.2mL，然后连续7d只注射***(0.5g/L)0.1mL，模拟大鼠“怀孕”状态，给予23d后停止注射***，模型组动物出现抑郁倾向。
分组及给药
造模后的大鼠随机分为抑郁模型组、阳性药组、本发明药物高、中、低剂量组，每组10只。正常组和模型组每天灌胃生理盐水1mL/kg，阳性药组灌胃苯甲酸***0.01mg/kg·d，本发明药物高、中、低剂量组分别灌胃实施例1药物2、1、0.5mg/kg·d，连续30d。
糖水偏好实验
每组大鼠饲养笼内放置200mL糖水和纯水各一瓶，24h内互换2次位置，分别记录糖水和纯水消耗量，并及时补充糖水和纯水至200mL。
旷场实验
采用立方形敞箱(40cm×80cm×80cm)，周壁、底面为黑色，底面由面积相等的25块组成，用白线划分。以动物穿越底面块数为水平活动得分，以直立次数为垂直活动得分。每只动物测定1次，每次测定时间为3min，计算旷场实验得分。
强迫游泳实验
将所有大鼠放入透明玻璃容器内(60cm×30cm)，保证大鼠四肢及尾巴不能触及容器底部，水温(25±1)℃，观察6min并记录每只大鼠在后4min内的累计不动时间。
Western blot检测其海马、额叶、下丘脑中MEK1的蛋白表达量
断头剥离脑组织中的海马、额叶、下丘脑，冻存于-80℃冰箱中备用。取出冻存组织，测其蛋白浓度，配制上样体积后行电泳，直到蓝色的溴酚蓝跑出分离胶。将电泳完成后的两块胶一块作为p-MEK1，另一块作为MEK1。取下凝胶分别覆盖PDVF膜后放入转膜液中转膜。目的蛋白与抗体结合跟发光液反应后于暗室曝光。
统计学分析采用SPSS 18.0统计软件分析处理，计量资料均用表示，多组间比较采用单因素方差分析，以P<0.05为差异有统计学分析。
对产后抑郁大鼠行为学的影响
对产后抑郁大鼠体重(g)的影响
组别 1周 2周 4周
正常 285.64±18.08 290.14±19.25 301.26±19.14
模型 281.01±17.74 297.18±19.25 301.20±16.57
高剂量组 279.45±17.23 294.82±15.74 307.55±13.74
中剂量组 278.14±26.85 299.22±11.65 306.38±12.82
低剂量组 292.21±17.18 309.07±14.45 315.55±15.15
阳性对照组 295.36±17.32 289.55±14.11 292.67±15.80
在表中可以看到：体重增长1周时阳性对照组高于其他各组，2、4周时本发明药物低组较其他各组体重增长差异明显，阳性对照组体重虽有缓慢上升，但与本发明药物高、中、低剂量组比较仍有差异，表示产后抑郁会影响大鼠的体重变化。
对产后抑郁大鼠蔗糖消耗量(mL)的影响
与正常组比较，在相同时点，抑郁模型组蔗糖消耗量显著减少(P<0.01)；与抑郁模型组比较，2、4周时本发明药物高、中、低剂量组蔗糖消耗量均增多，差异具有明显的统计学意义(P<0.05)。结果见下表。
组别 1周 2周 4周
正常 84.31±7.99 86.68±8.03 90.79±10.12
模型 34.65±3.71 59.13±4.24 78.68±4.97
高剂量组 42.34±4.77 67.88±5.72 82.02±5.99
中剂量组 38.45±4.68 89.55±6.21 121.00±6.47
低剂量组 34.31±3.42 76.22±5.88 98.54±5.13
阳性对照组 39.38±4.22 82.69±6.46 90.24±6.86
对产后抑郁大鼠旷场得分的影响
与正常组比较，在相同时点，抑郁模型组水平、垂直得分明显降低(P<0.01)；与抑郁模型组比较，2、4周时本发明药物高、中、低剂量组、阳性对照组水平得分均有明显升高(P<0.01)，而垂直得分各组间差异无统计学意义。
水平得分
组别 1周 2周 4周
正常 63.45±13.90 66.07±17.58 69.51±15.50
模型 26.78±9.22 26.24±9.06 39.87±9.65
高剂量组 29.07±15.98 61.26±13.99 63.81±11.90
中剂量组 27.49±12.78 62.57±14.55 68.51±10.85
低剂量组 30.13±7.42 54.07±7.93 63.01±14.82
阳性对照组 26.80±9.24 60.39±14.67 67.69±14.40
垂直得分
组别 1周 2周 4周
正常 7.57±2.31 9.76±3.44 10.07±2.66
模型 6.22±2.03 6.89±2.43 7.51±3.11
高剂量组 5.89±2.51 8.89±2.59 9.01±1.98
中剂量组 6.07±2.82 9.07±2.58 9.76±3.50
低剂量组 6.49±2.95 8.26±2.45 9.20±2.55
阳性对照组 6.22±2.03 8.26±1.85 9.95±2.78
对产后抑郁大鼠强迫游泳不动时间的影响
与正常组比较，在相同时点，抑郁模型组不动时间显著增加(P<0.01)；与抑郁模型组比较，2、4周时本发明药物低剂量组大鼠强迫游泳不动时间均明显减少，差异有明显统计学意义(P<0.05)。结果见下表。
组别 1周 2周 4周
正常 73.32±12.94 71.17±14.80 65.78±14.61
模型 109.08±13.97 104.84±13.42 93.70±10.30
高剂量组 112.40±17.23 76.82±14.04 71.77±13.97
中剂量组 105.12±13.83 73.20±16.14 64.35±15.66
低剂量组 108.14±14.16 89.48±13.15 79.47±17.91
阳性对照组 120.48±17.66 76.88±16.90 70.65±10.68
对产后抑郁大鼠不同脑区p-MEK1、MEK1蛋白表达的影响
研究表明，p-MEK1、MEK1作为两种细胞外调节激酶，其与抑郁症的发病机制密切相关，所以以此为切入点来说明本发明药物对于抑郁症的治疗作用和机制。
对产后抑郁大鼠海马组织p-MEK1、MEK1蛋白表达的影响
与抑郁模型组比较，本发明药物中、低剂量组、阳性药组在海马组织中MEK1蛋白活化水平均有提高(P<0.05)，而本发明药物高剂量组MEK1蛋白活化水平与其无明显差异。
对产后抑郁大鼠额叶组织p-MEK1、MEK1蛋白表达的影响
与模型组比较，额叶中给予***干预的MEK1磷酸化水平稍有提高，在不同剂量干预的本发明药物高、中剂量组下，p-MEK1表达有明显提高(P<0.01)。
对产后抑郁大鼠下丘脑组织p-MEK1、MEK1蛋白表达的影响
下丘脑中本发明药物低组p-MEK1表达水平有显著提高，与抑郁模型组比较有差异统计学意义(P<0.05)。其余各组间总蛋白水平无明显差异，无统计学意义。

Claims (6)

1.一种治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的化合物和药学上可接受的载体，所述化合物具有下列结构：
2.根据权利要求1所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于，其中包含的化合物的有效含量为10-20mg。
3.根据权利要求2所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于，所述药学上可接受的载体可以包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇、纤维素类及其衍生物、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甘油、琼脂、碳酸钙、碳酸氢钙、表面活性剂、聚乙二醇、环糊精、环糊精、高岭土、滑石粉、硬脂酸钙、硬脂酸镁等。。
4.根据权利要求3所述的治疗产后抑郁症的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物可以制成的制剂形式包括但不限于：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***片、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂。
5.化合物在制备治疗产后抑郁症的药物中的用途，其特征在于，所述化合物具有下列结构：
6.根据权利要求5所述的用途，其特征在于，所述化合物可以制成的制剂形式包括但不限于：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、***片、颗粒剂、丸剂、散剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂。
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