JP2016501192A - プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 - Google Patents
プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2016501192A JP2016501192A JP2015542184A JP2015542184A JP2016501192A JP 2016501192 A JP2016501192 A JP 2016501192A JP 2015542184 A JP2015542184 A JP 2015542184A JP 2015542184 A JP2015542184 A JP 2015542184A JP 2016501192 A JP2016501192 A JP 2016501192A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- protein kinase
- arh
- kinase inhibitor
- pharmaceutically acceptable
- substituted
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 0 *c(cc1)ccc1-c([n]c1ncn2)nc1c2Cl Chemical compound *c(cc1)ccc1-c([n]c1ncn2)nc1c2Cl 0.000 description 2
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Abstract
Description
Xは、NおよびCHから選択され、
Yは、NH、S、およびOから選択され、
Zは、NおよびCHから選択され、
R1は、置換または非置換のアリール基および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
R2は、置換または非置換のアルキル基、置換または非置換のアリール基、および置換または非置換のヘテロアリール基から選択され、
nは、0、1、および2から選択され、
Qは、Hおよび置換または非置換のアミノ基から選択される)
のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩が提供される。
によって表される化合物である。2つ以上の置換基R5の場合、これらの2つ以上の置換基R5は、同じであっても異なっていてもよい。アリール基における置換基の位置は、特に限定されない。たとえば、フェニル基は、オルト、メタ、および/またはパラ位において置換されていてもよい。
である。「置換または非置換のアルキル」、「置換または非置換のアリール」、「置換または非置換のヘテロアリール」、「アミノ」、「モノアルキルアミノ」、「ジアルキルアミノ」、および「アルコキシ」の定義は、残基R1、R2、およびR3に関して上記に定義されたものと同じである。
を有する化合物または薬学的に許容されるその塩である。
を有する化合物またはその互変異性化合物または薬学的に許容されるその塩である。
である。
出発材料、試薬、および溶媒は、主としてAcros Organics(Geel、ベルギー)、Sigma Aldrich(St.Louis、MO、米国)、およびAlfa Aesar(Ward Hill、MA、米国)から購入した。4−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン、6−(4−クロロフェニル)−チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−チオール、および6−(4−フルオロフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−チオールは、Enamine Ltd.(Kiev、ウクライナ)から購入した。融点は、オープンガラスキャピラリー中で、電気式可変ヒーター(Electrothermal IA9100)で決定した。FT−IR吸収スペクトルは、KBrペレットを使用して、Thermo Nicolet FT−IR200分光計で記録した。1H−NMRおよび13C−NMRスペクトルは、それぞれBruker Avance DRX−400(1H−NMR:400.1MHz、13C−NMR:100.6MHz)およびBruker Avance II−600(1H−NMR:600.1MHz、13C−NMR:150.9MHz)で、溶媒としてそれぞれDMSO−d6、CDCl3、およびアセトン−d6を使用して記録した(ブラウンシュヴァイク工科大学化学研究所NMR研究室)。化学シフトは、内部標準物質として使用したTMSから低磁場側への百万分率(ppm)として報告する。元素分析は、CE Instruments FlashEA(登録商標)1112 Elemental Analyzerで記録した。TLC(Macherey−Nagel Polygram SIL G/UV254)によって反応をモニタリングした。HPLC実験は、Merck Hitachi LaChrom Eliteシステム(ポンプ:L−2130、DAD検出器:L−2450;オートサンプラー:L−2200;カラム:Merck LiChroCART 125−4、LiChrospher 100 RP−18(5Å);溶離速度1.000mL/分;検出波長:254nmおよび280nm;総実行時間:別段の記載がない限り15分)で実施した;tMS=全保持時間、tM=デッドタイム;溶離液:アセトニトリルおよび再蒸留水の混合物または硫酸トリエチルアンモニウム緩衝液(pH2.3);緩衝液の調製:20mLのトリエチルアミンおよび0.242gの水酸化ナトリウムを1000mLの再蒸留水に溶解し、濃硫酸でpH2.3に調整した。勾配HPLCは、Merck Hitachi LaChrom Eliteシステム(ポンプ:L−2130、UV検出器:L−2400;オートサンプラー:L−2200;カラム:Merck LiChroCART 125−4、LiChrospher 100 RP−18(5Å);溶離速度1.000mL/分;検出波長:別段の記載がない限り254nm;総実行時間:別段の記載がない限り25分、溶離液はオンラインで混合した)で実施した。勾配溶離条件は、以下の通りであった。方法1:0→10.0分:アセトニトリル/水 10/90→70/30;10.0→10.5分:アセトニトリル/水 70/30→90/10;10.5→16.5分:アセトニトリル/水 90/10。方法2:0→10.0分:アセトニトリル/水 10/90→70/30;10.0→13.0分:アセトニトリル/水 70/30→90/10;13.0→20.0分:アセトニトリル/水 90/10。tMS=全保持時間、tM=デッドタイム;溶離液:アセトニトリルおよび再蒸留水の混合物。マススペクトルは、Thermofinnigan MAT95XLで記録した(ブラウンシュヴァイク工科大学化学研究所質量分析部門)。
3−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド[1]
塩化ホスホリル(3.36g、2.00mL、21.9mmol)を、N,N−ジメチルホルムアミドの氷冷撹拌溶液(10mL)に滴下添加した。溶液をさらに30分間撹拌した。4’−メトキシアセトフェノン(0.751g、5.00mmol)をDMF−POCl3錯体に少しずつ添加すると、黄色溶液が形成した。続いて、このバッチを70℃で5時間加熱した。室温に冷却した後、氷冷飽和酢酸ナトリウム水溶液(50mL)を添加した。得られる懸濁液を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を塩化リチウム(5%、20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。黄色粉末(収率:80.9%)をさらに精製することなく使用した。
融点= 63 - 65 ℃. (58 - 60 ℃[1])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.85 (s, 3H, CH3), 6.92 (d, J = 6.76, 2H, =CH-CHO), 7.06-7.09 (m, 2H, ArH), 7.88-7.92 (m, 2H, ArH), 10.10 (d, J = 6.78, 1H, CHO).
3−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアルデヒド(0.750g、3.81mmol)を、窒素雰囲気中でN,N−ジメチルホルムアミド(15mL)に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩(0.348g、5.00mmol)を添加した後、溶液を60℃で6時間加熱した。氷冷水の添加により、無色懸濁液が得られた。生成物を酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。有機層を水(20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮した。無水酢酸(30mL)を残留油状物に添加し、溶液を130℃で18時間撹拌して、アルドキシムを所望のニトリルに変換した。脱水剤を真空中で蒸発させた。残留残渣の完全なバッチを、さらに精製することなく以下の合成に使用した。
融点= 103 - 105 ℃. (88 - 90 ℃[16])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.84 (s, 3H, CH3), 6.81 (s, 1H, =CH-C), 7.06-7.09 (m, 2, ArH), 7.78-7.80 (m, 2H, ArH).
エチル2−メルカプトアセテート(0.601g、0.551μL、5.00mmol)を、エタノール中の水酸化ナトリウムの等モル溶液(10mL)に添加した。溶液を室温で15分間撹拌した。続いて、上記に記載の方法によって製造したβ−クロロケイ皮酸ニトリルのバッチを添加し、得られる溶液を2時間還流した。室温に冷却した後、氷冷水(30mL)を添加し、沈殿物を濾過した。生成物(収率:65.4%、3−クロロ−3−(4−メトキシフェニル)アクリルアルデヒドから2ステップにわたって計算)をn−ブタノールから再結晶した。
融点= 123 - 125 ℃. (119 - 120 ℃[3])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.26 (t, J = 7.09 Hz, 3H, CH3), 3.80 (s, 3H, CH3), 4.20 (q, J = 7.09 Hz, 2H, CH2), 6.55 (s, 2H, NH2), 6.87 (s, 1H, ArH), 6.98-7.02 (m, 2H, ArH), 7.56- 7.59 (m, 2H, ArH).
ギ酸(4mL)を氷冷無水酢酸(6mL)に添加した。エチル3−アミノ−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキシレート(1.39g、5.01mmol)を少しずつ添加し、次いで、室温で4時間撹拌した。引き続いて、反応バッチを、5.00gのNa2CO3を20mLの水に溶かした氷***液に注いだ。得られる褐色油状物を酢酸エチル(3×20mL)で抽出した。有機層を塩化リチウム(5%、20mL)で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空中で濃縮して、50%の粗生成物を得、これをさらに精製することなく使用した。
融点= 121 - 123 ℃
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30-1.34 (t, J = 7.09 Hz, 3H, CH3), 3.81 (s, 3H, CH3), 4.30-4.35 (q, J = 7.08 Hz, 2H, CH2), 7.02-7.04 (m, 2H, ArH), 7.64-7.67 (m, 2H, ArH), 8.21 (s, 1H, ArH), 8.44 (s, 1H, CHO), 10.41 (s, 1H, NH).
エチル3−ホルムアミド−5−(4−メトキシフェニル)チオフェン−2−カルボキシレート(1.00g、3.27mmol)、ギ酸アンモニウム(2.60g、5.00mmol)、およびホルムアミド(4mL)を、窒素雰囲気中160℃で6時間加熱した。溶液を室温に冷却し、沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し、五酸化リンで乾燥させた(収率:50.0%)。
融点= 288 - 290 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 7.04-7.07 (m, 2H, ArH), 7.71 (s, 1H, ArH), 7.78-7.82 (m, 2H, ArH), 8.15 (s, 1H, ArH), 12.40 (s, 1H, NH).
塩化ホスホリル(5mL)中の6−(4−メトキシフェニル)チエノ[3,2−d]ピリミジン−4(3H)−オン(0.500g、1.94mmol)を、窒素雰囲気中で2時間還流した。続いて、溶液を室温に冷却し、飽和炭酸ナトリウム水溶液(5.40gのNa2CO3/25mL)に慎重に添加した。水溶液を酢酸エチル(3×25mL)で抽出した。次いで、有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させた。溶媒を真空中で蒸発させた(収率:25.7%)。
融点= 174 - 176 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.85 (s, 1H, CH3), 7.09-7.12 (m, 2H, ArH), 7.93-7.95 (m, 2H, ArH), 8.10 (s, 1H, ArH), 8.98 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6): 56.0 (一級C); 115.4 (2C), 119.2, 129.0 (2C), 155.2 (三級C); 124.6, 129.3, 153.1, 155.1, 161.9, 163.4 (四級C).
融点= 175-177 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.09 (s, 2H, NH2), 10.71 (s, 1H, NH).
融点= 326-328 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 3.81 (s, 3H, CH3), 6.90 (s, 2H, NH2), 7.01-7.04 (m, 2H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.68-7.71 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 56.1 (一級C); 114.6 (2C), 118.3, 127.4 (2C) (三級C); 110.5, 125.8, 149.7, 155.5, 158.9, 160.1, 174.4 (四級C).
融点= 230-231 ℃.
IR (KBr): 3469 cm-1, 3304 cm-1, 3184 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 7.00 (s, 2H, NH2), 7.06-7.08 (m, 2H, ArH), 7.58 (s, 1H, ArH), 7.82-7.84 (m, 2H, ArH).
1H-NMR (CDCl3-d1, 400 MHz): 3.88 (s, 3H, CH3), 5.70 (s, 2H, NH2), 6.97-7.01 (m, 2H, ArH), 7.25 (s, 1H, ArH), 7.66-7.69 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 56.0 (一級C); 115.2 (2C), 117.2, 128.5 (2C) (三級C); 118.1, 125.2, 153.1, 154.0, 161.4, 162.3, 165.5 (四級C).
13C-NMR (CDCl3-d1, 100 MHz): 55.5 (一級C); 114.6 (2C), 116.4, 128.1 (2C) (三級C); 119.9, 125.3, 154.3, 156.0, 160.8, 161.4, 163.7 (四級C).
HRMS/ESI (+):計算値[C13H11 ClN3OS]+ = 292.03039; 実測値292.03075 [M+H]+.
HPLC: 254 nmで97.9%; 280 nmで95.6%; tMS = 3.13分, (ACN/H2O; 70:30); λmax: 328 nm.
融点= 254 - 255 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.62 (m, 3H, ArH), 8.29 (m, 2H, ArH), 8.73 (s, 1H, ArH), 14.4 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 127.3, 128.4 (2C), 131.6 (2C), 151.4 (三級C), 129.2 (四級C).
1,3,4−オキサジアゾール−2−チオールおよび1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−チオンは、市販業者から購入したか、または下記に記載の通りに合成した。
1,3,4−オキサジアゾール誘導体の合成
Manjunathaらを参照して、1,3,4−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。[6]
適切なヒドラジド(10.0mmol)を、水酸化ナトリウム(0.400g、10.0mmol)を添加して、エタノール96%(30mL)に溶解した。二硫化炭素(0.776g、10.2mmol)を添加した後、反応バッチを4時間還流した。混合物を室温に冷却した。1M塩酸(10.0mL)の添加により、沈殿が生じた。沈殿物を濾過し、水で洗浄し、エタノールから再結晶した。
Farghalyらを参照して、1,3,4−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。[7]
適切なヒドラジド(10.0mmol)を、二硫化炭素(0.776g、10.2mmol)を添加して、ピリジン(40mL)に溶解した。反応バッチを6時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶した。
Jansenらを参照して、1,3,4−オキサジアゾール誘導体を下記に記載の通りに合成した。[8]
適切なエステル(1.00mmol)を、ヒドラジン水和物(0.320g、10.0mmol)を添加して、エタノール(10mL)に溶解した。反応バッチを3時間還流した。混合物を室温に冷却し、溶媒を真空中で蒸発させた。残渣を、事前に精製することなく、方法Bに記載の通りにさらに処理した。
適切なヒドラジド(1.00mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.194g、1.5mmol)および二硫化炭素(2.52g、33.1mmol)を添加して、メタノール(20mL)に溶解した。反応バッチを3時間還流した。混合物を室温に冷却した。溶媒を真空中で蒸発させ、残渣をエタノールから再結晶した。
融点= 125 - 127 ℃. (129 - 130 ℃[10])
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 4.14 (s, 2H, CH2), 7.28-7.41 (m, 5H, ArH), 14.12 (s, br, 1H, SH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 31.0 (二級C); 127.4, 128.8 (2C), 129.0 (2 C) (三級C); 133.5, 163.0, 177.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 192 [M]+・ (69).
融点= 276 ℃. (272 ℃[11])
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.82 (dd, J = 1.65, 4.49, 2H, ArH)), 8.82 (d, J = 4.69, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 119.6 (2C), 150.8 (2C) (三級C); 129.8, 158.8, 177.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 179 [M]+・ (100).
元素分析:C7H5N3OSの計算値: C, 46.92; H, 2.81; N, 23.45.
実測値: C, 47.18; H, 2.60; N, 23.08.
融点= 225 ℃. (119 ℃[8])
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 2.33 (s, 6H, CH3), 3.73 (s, 2H, CH2).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 44.0 (一級C); 51.8 (二級C); 160.0, 175.5 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 159 [M]+・ (42).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 2.46-2.49 (m, 4H, CH2), 3.57-3.59 (m, 4H, CH2), 3.56 (s, 2H, CH2).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 51.5, 52.4 (2C), 66.0 (2C) (二級C); 160.6, 178.0 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 246 [M]+・ (100).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.85-8.04 (m, 4H, ArH).
融点= 146 - 148 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 3.52 (s, 2H, CH2), 3.81 (s, 3H, CH3), 6.84-6.93 (m, 3H, ArH), 7.27 (t, J = 7.84, 1H, ArH), 8.30 (s, 1H, NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 1.30 (s, 9H, CH3).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 26.9 (3C) (三級C); 32.1, 169.8, 177.8 (四級C).
融点= 169 - 171 ℃.
IR (KBr): 3015 cm-1, 2887 cm-1, 2731 cm-1, 2558 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.65-7.67 (m, 1H, ArH), 7.92-7.94 (m, 2H, ArH), 14.92 (brs, 1H).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 128.2, 130.8, 132.0 (三級C); 120.4, 132.6, 137.3, 157.7, 177.3 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 246 [M]+・ (86).
融点= 172 ℃.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 6.80 (dd, 1H; J = 1.78/3.60 Hz, ArH), 7.35 (dd, 1H, J = 0.77/3.61 Hz, ArH), 8.05 (dd, 1H, J = 0.77/1.78 Hz, ArH), 14.8 (s, 1H, SH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 112.6, 115.0, 147.2 (三級C), 137.5, 153.5, 176.7 (四級C).
方法E
適切なチオールまたはチオン(0.400mmol)を、添加された塩基N,N−ジイソプロピルメチルアミン(0.694g、0.602mmol、0.0920mL)とともに、n−ブタノール(10mL)に溶解した。チエノピリミジン構成成分(0.400mmol)を添加した後、懸濁液を100℃で6時間加熱した。溶媒の蒸発後、トルエンからの再結晶によって生成物が得られた。
適切なチオール(0.500mmol)を、添加された炭酸カリウム(0.0829g、0.600mmol)とともに、アセトニトリル(10mL)に懸濁した。チエノピリミジン構成成分(0.500mmol)を添加した後、懸濁液を90℃で12時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
適切なチオール(0.400mmol)を、添加された塩基N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.103g、0.800mmol、0.136mL)とともに、n−ブタノール(10mL)に溶解した。チエノピリミジン構成成分(0.400mmol)を添加した後、懸濁液を100℃で6時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
チエノピリミジン(0.138g、0.500mmol)構成成分を、添加された水酸化ナトリウム(0.0200g、0.500mmol)とともに、エタノール(5mL)に溶解した。懸濁液を100℃で6時間加熱した。溶媒の蒸発およびトルエンからの再結晶の後、生成物が得られた。
適切なチオール(0.360mmol)を、添加された塩基トリエチルアミン(0.0506g、0.500mmol、0.0690mL)とともに、n−ブタノール(5.00mL)に溶解した。チエノ[3,2−d]ピリミジン構成成分(0.3600mmol)を添加した後、懸濁液を100℃で20時間加熱した。溶媒の蒸発後、エタノールからの再結晶によって生成物が得られた。
厚肉密封マイクロ波用ベッセルにおいて、チエノ[3,2−d]ピリミジン構成成分(0.500mmol)および適切なチオール(1.00mmol)を、トリエチルアミン(1.00mmol、0.101g)を添加して、N,N−ジメチルホルムアミド(2.00mL)に溶解した。反応混合物を合成マイクロ波オーブン内で、120℃、100W、昇温時間5分、最大圧力150Psiで20分間加熱した。氷冷水(2.00mL)を添加すると、目的化合物が沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、残渣をn−ブタノールから再結晶した。
適切な1,3,4−オキサジアゾール−2−チオール(0.350mmol)を、添加された塩基N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.350mmol)とともに、n−ブタノール(10mL)に溶解した。6−クロロ−8−フェニル−9H−プリン(0.350mmol)を添加した後、懸濁液を100℃で4時間加熱した。室温に冷却した後、得られた固体を濾別し、水で洗浄し、n−ブタノールから再結晶した。
適切な1,3,4−オキサジアゾール−2−チオール誘導体(0.800mmol)および6−クロロ−8−フェニル−9H−プリン(0.400mmol)を、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.800mmol)の添加下、DMF(1.00mL)に溶解した。反応混合物を合成マイクロ波オーブン内で、120℃、100W、昇温時間5分、最大圧力150Psiで20分間加熱した。氷冷水(2.00mL)を添加すると、目的化合物が沈殿し、それを濾別し、水で洗浄し、残渣をエタノールから再結晶した。
融点= 223 ℃.
IR (KBr): 3086 cm-1, 3057 cm-1, 3043 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 7.17-7.23 (m, 2H, ArH), 7.51-7.61 (m, 3H, ArH), 7.67 (s, 1H, ArH), 7.73-7.75 (m, 2H, ArH), 8.10-8.12 (m, 2H, ArH), 8.91 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.6, 116.8, 119.7, 127.3 (2 C), 129.0 (2C), 129.2 (2 C), 132.5, 154.6 (三級C); 123.4, 128.6, 153.1, 156.2, 157.5, 161.6, 162.9, 165.4, 168.6 (四級C).
元素分析:C20H11FN4OS2の計算値: C, 59.10; H, 2.73; N, 13.78.
実測値: C, 58.88; H, 2.40; N, 13.45.
MS (EI): m/z (%) = 406 [M]+・ (4).
HPLC: 254 nmで99.3%; 280 nmで99.4%; tMS = 5.47分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 260 nmおよび317 nm.
融点= 232 ℃.
IR (KBr): 3428 cm-1, 3060 cm-1(C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 400MHz): 7.39-7.45 (m, 2H, ArH), 8.0-8.01 (m, 2H, ArH), 8.05-8.09 (m, 2H, ArH), 8.22 (s, 1 H, ArH), 8.86-8.88 (m, 2H, ArH), 8.98 (s, 1 H, ArH).
MS (EI): m/z (%) = 407 [M]+・ (7).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値407.03053, 実測値407.03059.
HPLC: 254 nmで96.8%; 280 nmで95.8%; tMS = 3.63分, tM (DMSO) = 1.06分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 252 nmおよび318 nm.
融点= 170 - 172 ℃.
IR (KBr): 3055 cm-1, 3075 cm-1(C-H, 芳香族); 2830 cm-1, 2776 cm-1 (CH2N(CH3)2)).
1H-NMR (CDCl3, 400MHz): 2.40 (s, 6H, CH3), 3.89 (s, 2H, CH2), 7.18-7.23 (m, 2H, ArH), 7.66 (s, 1 H, ArH), 7.72-7.78 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 45.0 (一級C); 53.1 (二級C); 116.7 (2 C), 119.6, 129.0 (2 C), 154.5 (三級C); 128.5, 128.7, 153.0, 157.3, 161.6, 163.3, 165.0, 168.0 (四級C).
元素分析:C17H14FN5OSの計算値: C, 52.70; H, 3.64; N, 18.08.
実測値: C, 52.63; H, 3.45; N, 17.83.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (1), 344 (100).
HPLC: 254 nmで95.1%; 280 nmで96.4%; tMS = 2.57分, (ACN/バッファー; 40:60); λmax: 243 nmおよび321 nm.
融点= 170 - 172 ℃.
IR (KBr): 3058 cm-1, 2967 cm-1(C-H, 芳香族); 2854 cm-1, 2932 cm-1 (CH2N(CH2)2)).
1H-NMR (アセトン-d6, 400MHz): 2.56-2.58 (m, 4H, CH2), 3.59-3.61 (m, 4H, CH2), 3.96 (s, 2H, CH2), 7.34-7.40 (m, 2H, ArH), 7.97 (s, 1H, ArH), 8.02-8.06 (m, 2H, ArH), 8.89 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (アセトン-d6, 100 MHz): 52.7, 53.6 (2 C), 67.3 (2 C) (二級C); 117.4 (2 C), 121.0, 130.2 (2 C), 155.4 (三級C); 129.1, 153.7, 157.7, 158.3, 162.9, 164.2, 165.8, 168.8 (四級C).
HRMS (EI): m/z [M-C4H7NO]+・ 計算値344.01963, 実測値344.01989.
HPLC: 254 nmで97.8%; 280 nmで97.3%; tMS = 5.04分 (ACN/バッファー; 50:50); λmax: 248 nmおよび318 nm.
融点= 233 - 235 ℃.
IR (KBr): 3098 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.20-7.23 (m, 2H, ArH), 7.68 (s, 1H, ArH), 7.75-7.78 (m, 2H, ArH), 7.80-7.82 (m, 2H, ArH), 8.24-8.25 (m, 2H, ArH), 8.90 (s, 1 H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.6 (2 C), 119.7, 126.3 (2 C), 127.6 (2 C), 129.0 (2 C), 154.7 (三級C); 128.5, 134.0, 134.2, 153.2, 157.0, 157.2, 161.7, 163.3, 165.0, 167.4 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 474 [M]+・ (7).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値474.02267, 実測値474.02226.
HPLC: 254 nmで98.2%; 280 nmで98.8%; tMS = 7.22分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 256 nmおよび318 nm.
融点= 166 - 168 ℃.
IR (KBr): 3077 cm-1 ,3005 cm-1 (C-H, 芳香族); 2942 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 3.77 (s, 3H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 6.79-6.90 (m, 3H, ArH), 7.17-7.21 (m, 2H, ArH), 7.20に妨害あり (m, 1H, ArH), 7.64 (s, 1H, ArH), 7.69-7.73 (m, 2H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 55.2 (一級C); 32.1 (二級C); 113.0, 114.6, 116.5, 116.7, 119.6, 121.1, 128.9, 129.0, 129.9, 154.5 (三級C); 128.5, 128.7, 134.6, 153.0, 157.0, 157.4, 160.0, 161.6, 169.5 (四級C).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値449.05367, 実測値449.05481.
HPLC: 254 nmで96.8%; 280 nmで98.9%; tMS = 6.96分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 60:40); λmax: 246 nmおよび318 nm.
融点= 197 - 199 ℃.
IR (KBr): 3055 cm-1 (C-H, 芳香族); 2976 cm-1, 2935 cm-1(C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 1.40 (s, 9H, CH3), 4.28 (s, 2H, CH2), 7.41-7.45 (m, 2H, ArH), 8.02-8.05 (m, 2H, ArH), 8.20 (s, 1 H, ArH), 8.97 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 27.5 (一級C); 116.5, 116.6, 120.2, 129.2, 129.3, 154.4 (三級C); 32.4, 127.5, 128.1, 152.2, 155.7, 157.3, 161.4, 176.8 (四級C).
元素分析:C18H15FN4OS2の計算値: C, 55.94; H, 3.91; N, 14.50.
実測値: C, 55.95; H, 3.81; N, 14.34.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (3).
HPLC: 254 nmで96.2%; 280 nmで95.6%; tMS = 4.77分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 247 nmおよび318 nm.
融点= 172 - 175 ℃.
IR (KBr): 3048 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): 7.38-7.44 (m, 2H, ArH), 7.88-7.95 (m, 4H, ArH), 8.01-8.06 (m, 2H, ArH), 8.14 (s, 1H, ArH), 8.90 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 116.5 (2 C), 120.2, 126.2 (2 C), 129.1 (2 C), 135.7 (2 C), 154.4 (三級C); 123.0, 124.7, 127.3, 128.4, 132.0, 151.1, 160.5, 162.4, 164.1 (四級C).
元素分析:C19H10F4N2S2の計算値: C, 56.15; H, 2.48; N, 6.89.
実測値: C, 56.45; H, 2.44; N, 6.73.
MS (EI): m/z (%) = 405 [M-H]+・ (100).
HPLC: 254 nmで98.3%; 280 nmで96.0%; tMS = 7.98分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 75:25); λmax: 257 nmおよび318 nm.
融点= 204 - 206 ℃.
IR (KBr): 3108 cm-1 (C-H, 芳香族); 2914 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 6.74 (d, J = 1.7, 1H, ArH), 7.10 (d, J = 1.8, 1H, ArH), 7.43- 7.35 (m, 2H, ArH), 8.03-7.93 (m, 1 H(s)に妨害あり, 3H, ArH), 9.02 (s, 1 H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150.9 MHz): 116.3 (2 C), 117.4, 118.4, 128.9 (2 C), 153.8 (三級C); 125.0, 152.5 153.8, 160.8, 162.2, 163.2, 163.9 (四級C).
元素分析:C15H9FN4S2の計算値: C, 54.86; H, 2.76; N, 17.06.
実測値: C, 54.77; H, 2.70; N, 16.96.
MS (EI): m/z (%) = 328 [M]+・ (100).
HPLC: 254 nmで98.8%; 280 nmで98.6%; tMS = 9.73分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 30:70); λmax: 259 nmおよび316 nm.
融点= 172 - 174 ℃.
IR (KBr): 3053 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 7.16-7.21 (m, 2H, ArH), 7.32-7.35 (ddd, J = 2.13, 4.86, 6.82, 1H, ArH), 7.63 (s, 1 H, ArH), 7.71-7.80 (m, 2H(m)に妨害あり, 4H, ArH), 8.62-8.67 (d, J = 4.6, 1H, ArH), 8.93 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 100 MHz): 116.4, 116.6, 119.6, 128.8, 128.9, 129.4, 137.4, 150.7, 154.5 (三級C); 128.9, 129.0, 152.1, 152.2, 160.8, 161.0, 165.1 (四級C).
元素分析:C17H10FN3S2の計算値: C, 60.16; H, 2.97; N, 12.38.
実測値: C, 60.03; H, 2.90; N, 12.02.
MS (EI): m/z (%) = 338 [M]+・ (100).
HPLC: 254 nmで99.1%; 280 nmで96.2%; tMS = 4.19分, tM (DMSO) = 1.05分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 256 nmおよび321 nm.
融点= 180 - 182 ℃.
IR (KBr): 3050 cm-1, 3003 cm-1(C-H, 芳香族); 2942 cm-1(C-H, 脂肪族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 1.87-1.91 (m, 1H, 脂肪族H), 2.32-2.38 (m, 1H, 脂肪族H), 2.80-2.87 (m, 1H, 脂肪族H), 2.90-2.95 (dd, J = 10.95, 12.60, 1H, 脂肪族H), 3.08-3.13 (m, 1 H, 脂肪族H), 3.24-3.28 (m, 3H, 脂肪族H), 3.32 (s, 1 H, 脂肪族H), 7.40-7.44 (m, 2H, ArH), 8.04-8.08 (m, 2H, ArH), 8.20 (s, 1 H, ArH), 8.95 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3, 150.9 MHz): 28.2, 29.1, 51.8, 55.5 (二級C); 34.2, 117.1, 117.2, 120.7, 129.9 (2 C), 155.0 (三級C); 128.2, 128.7, 152.9, 156.7, 157.6, 161.9, 163.1, 164.8, 169.2 (四級C).
元素分析:C19H15FN4O3S3の計算値: C, 49.34; H, 3.27; N, 12.11.
実測値: C, 49.67; H, 2.99; N, 11.99.
MS (EI): m/z (%) = 462 [M]+・ (10).
HPLC: 254 nmで98.7%; 280 nmで97.6%; tMS = 4.10分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 50:50); λmax: 244 nmおよび315 nm.
融点= 165 - 167 ℃.
IR (KBr): 3054 cm-1(C-H, 芳香族).
1H-NMR (CDCl3, 400 MHz): 4.31 (s, 2H, 脂肪族H), 7.17-7.22 (m, 2H, ArH), 7.29-7.33 (m, 5H, ArH), 7.63 (s, 1H, ArH), 7.68-7.73 (m, 2H, ArH), 8.86 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): 30.9 (二級C); 116.5, 116.7, 120.2, 127.3, 128.8 (2 C), 128.9 (2 C), 129.3, 129.4, 154.5 (三級C); 127.8, 128.2, 134.0, 152.4, 156.4, 157.2, 161.5, 162.3, 169.8 (四級C).
元素分析:C21H13FN4OS2の計算値: C, 59.98; H, 3.12; N, 13.32.
実測値: C, 59.91; H, 2.97; N, 13.21.
MS (EI): m/z (%) = 420 [M]+・ (7).
HPLC: 254 nmで99.0%; 280 nmで98.4%; tMS = 7.58分, tM (DMSO) = 1.03分 (ACN/H2O; 60:40); λmax: 246 nmおよび318 nm.
融点= 213 - 215 ℃.
IR (KBr): 3059 cm-1, 3003 cm-1(C-H, 芳香族); 2956 cm-1, 2848 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 6.99-7.03 (m, 2H, ArH), 7.51-7.56 (m, 2H, ArH), 7.56-7.60 (m, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.69-7.73 (m, 2H, ArH), 8.09-8.12 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 127.3 (2C), 128.5 (2C), 129.2 (2C), 132.4, 154.6 (三級C); 123.3, 124.8, 128.5, 154.5, 156.5, 156.8, 161.6, 161.9, 168.5 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 418 [M]+・ (14), 315 (100).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値418.05527, 実測値418.05498.
HPLC: 254 nmで96.1%; 280 nmで96.5%; tMS = 5.53分, tM (DMSO) = 1.02分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 251 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで93.5%; tMS = 14.54分, tM (DMSO) = 1.12分 (勾配, 方法1).
融点= 221 - 223 ℃.
IR (KBr): 3074 cm-1, 3052 cm-1(C-H, 芳香族), 2939 cm-1, 2844 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.51-7.52 (m, 2H, ArH), 7.61 (m, 1H, ArH), 7.71-7.72 (m, 2H, ArH), 8.04-8.05 (m, 2H, ArH), 8.87 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 128.4 (2C), 128.5 (2C), 129.6 (2C), 154.5 (三級C); 121.8, 124.8, 128.5, 138.8, 154.5, 156.6, 156.7, 161.6, 161.9, 167.7 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 452 [M]+・ (100).
元素分析:C21H13ClN4O2S2の計算値: C, 55.69; H, 2.89; N, 12.37. 実測値: C, 55.81; H, 2.84; N, 12.13.
HPLC: 254 nmで97.0%; 280 nmで97.1%; tMS = 7.39分, tM (DMSO) = 1.04分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 268 nmおよび341 nm.
HPLC: 254 nmで96.5%; tMS = 15.43分, tM (DMSO) = 1.12分 (勾配, 方法1).
融点= 227 - 228 ℃.
IR (KBr): 3074 cm-1, 3053 cm-1(C-H, 芳香族), 2941 cm-1, 2842 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.62 (s, 1H, ArH), 7.71-7.73 (m, 2H, ArH), 7.80-7.81 (m, 2H, ArH), 8.23-8.25 (m, 2H, ArH), 8.86 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 126.2 (2C), 127.6 (2C), 128.4 (2C), 154.7 (三級C); 122.5, 124.3, 125.0, 126.5, 134.0, 154.6, 156.4, 157.4, 161.5, 162.0, 167.2 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 486 [M]+・ (100).
元素分析:C22H13F3N4O2S2の計算値: C, 54.31; H, 2.61; N, 11.52. 実測値: C, 54.19; H, 2.65; N, 11.23.
HPLC: 254 nmで97.7%; 280 nmで97.4%; tMS = 4.28分, tM (DMSO) = 1.00分 (ACN/H2O; 80:20); λmax: 248 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで96.5%; tMS = 15.49分, tM (DMSO) = 1.00分 (勾配, 方法1).
融点= 184 - 186 ℃.
IR (KBr): 3075 cm-1, 3046 cm-1(C-H, 芳香族), 2927 cm-1, 2841 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 2.72 (s, 3H, CH3), 3.89 (s, 3H, CH3), 7.00-7.02 (m, 2H, ArH), 7.33-7.37 (m, 2H, ArH), 7.44-7.47 (m, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.70-7.72 (m, 2H, ArH), 7.96-7.98 (m, 1H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 22.0, 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 126.3, 128.4 (2C), 129.3, 131.8, 131.9, 154.4 (三級C); 122.5, 124.8, 128.5, 138.8, 154.5, 156.2, 156.9, 161.6, 161.9, 168.9 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 432 [M]+・ (100).
元素分析:C22H16N4O2S2の計算値: C, 61.09; H, 3.73; N, 12.95. 実測値: C, 61.33; H, 3.72; N, 12.71.
HPLC: 254 nmで97.3%; 280 nmで96.7%; tMS = 7.68分, tM (DMSO) = 1.10分 (ACN/H2O; 70:30); λmax: 247 nmおよび339 nm.
HPLC: 254 nmで97.7%; tMS = 15.48分, tM (DMSO) = 1.08分 (勾配, 方法1).
融点= 213 - 215 ℃.
IR (KBr): 3069 cm-1, 3052 cm-1, 3000 cm-1 (C-H, 芳香族), 2963 cm-1, 2835 cm-1 (C-H, 脂肪族).
1H-NMR (CDCl3-d1, 600 MHz): 3.89 (s, 3H, CH3), 7.01-7.03 (m, 2H, ArH), 7.41-7.43 (dd, J = 2.00, 8.40, 1H, ArH), 7.59 (d, J = 2.03, 1H, ArH), 7.61 (s, 1H, ArH), 7.70-7.72 (m, 2H, ArH), 7.99-8.01 (d, J = 8.53, 1H, ArH), 8.88 (s, 1H, ArH).
13C-NMR (CDCl3-d1, 150 MHz): 55.5 (一級C); 114.8 (2C), 118.1, 127.7, 128.5 (2C), 131.3, 132.1, 154.5 (三級C); 121.2, 124.8, 128.7, 134.2, 138.8, 154.6, 156.4, 157.5, 161.7, 162.0, 166.1 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 486 [M]+・ (7), 315 (100).
元素分析:C21H12Cl2N4O2S2の計算値: C, 51.75; H, 2.48; N, 11.50. 実測値: C, 51.86; H, 2.47; N, 11.28.
HPLC: 254 nmで97.7%; 280 nmで97.9%; tMS = 5.37分, (ACN/H2O; 80:20); λmax: 250 nmおよび340 nm.
HPLC: 254 nmで98.4%; tMS = 17.64分, tM (DMSO) = 1.09分 (勾配, 方法1).
融点= 206 - 208 ℃.
IR (KBr): 3412 cm-1 (NH2); 3175 cm-1 (C-H, 芳香族).
1H-NMR (DMSO-d6, 600 MHz): 3.83 (s, 3H, CH3), 6.79 (s, 2H, NH2), 7.05-7.08 (m, 2H, ArH), 7.57 (s, 1H, ArH), 7.69-7.71 (m, 2H, ArH), 7.79-7.81 (m, 2H, ArH), 8.06-8.08 (m, 2H, ArH).
13C-NMR (DMSO-d6, 150 MHz): 55.3 (一級C); 114.6 (2C), 117.2, 127.9 (2C), 128.6 (2C), 129.7 (2C) (三級C); 116.1, 121.6, 124.5, 137.3, 152.7, 155.9, 157.0, 160.8, 161.3, 164.2, 166.7 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 467 [M]+・ (9), 257 (100).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値467.02720, 実測値467.02695.
HPLC: 254 nmで99.6%; 280 nmで99.7%; tMS = 6.27分, (ACN/H2O; 70:30); λmax: 260 nmおよび333 nm.
HPLC: 254 nmで94.9%; tMS = 15.55分, tM (DMSO) = 1.02分 (勾配, 方法1).
融点= 250 - 251 ℃.
IR (KBr): 3434 cm-1(NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.43 (m, 2H, ArH), 7.52 (t, 1H, J = 7.46 Hz, ArH), 7.98 (d, 2H, J = 7.49 Hz, ArH), 8.05 (m, 2H, ArH), 8.71 (s, 1H, ArH), 8.87 (m, 2H, ArH), 14.26 (m, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 120.2 (2C), 126.8 (2C), 128.8 (2C), 131.4, 151.1 (2C), 151.4 (三級C), 128.0, 129.9, 130.8, 152.6, 153.0, 153.2, 158.2, 165.8 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 373 [M]+・(10), 269 (100), 195 (22), 78 (23).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値373.07403, 実測値373.07403.
HPLC: 254 nmで99.4%および280 nmで97.9 % (ACN/H2O; 40:60), tMS= 3.8分, tM= 1.05分, λmax = 242および310 nm.
HPLC: 254 nmで99.4 %; tMS = 9.05分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
融点= 198 - 199℃.
IR (KBr): 3434 cm-1 (NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 4.41 (s, 2H, CH2), 7.21 - 7.35 (m, 5H, ArH), 7.59 (m, 3H, ArH), 8.14 (m, 2H, ArH), 8.66 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 30.1 (CH2), 127.1, 127.11 (2C), 128.5 (2C), 128.7 (2C), 129.1 (2C), 131.4, 151.3 (三級C), 128.2, 131.1, 133.9, 152.2, 152.6, 153.4, 156.8, 169.2.
MS (EI): m/z (%) = 386 [M]+・ (18), 269 (100), 195 (16), 91 (57).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値386.09443, 実測値386.09466.
HPLC: 254 nmで99.6%および280 nmで99.0 % (ACN/H2O; 50:50), tMS= 4.02分, tM= 1.05分, λmax: 240 nmおよび310 nm.
HPLC: 254 nmで98.2 %; tMS = 10.55分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
融点= 224 - 225 ℃.
IR (KBr): 3426 cm-1.
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 6.84 (m, 1H,J = 1.79 Hz, ArH), 7.45 - 7.57 (m, 4H, ArH), 8.03 (m, 2H, ArH), 8.14 (m, 1H, J = 1.81 Hz, ArH), 8.70 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 112.8, 115.7, 126.9 (2C) 128.9 (2C), 131.5, 147.6 151.4 (三級C), 128.1, 130.8, 138.2 152.8, 153.2, 156.0 160.1 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 362 [M]+・ (9), 269 (100), 195 (16).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値362.05805, 実測値362.05899.
HPLC: 254 nmで98.5%および280 nmで98.9 % (ACN/H2O; 40:60), tMS= 5.70分, tM= 1.05分, λmax: 241 nm, 284 nmおよび309 nm.
HPLC: 254 nmで98.4 %; tMS = 9.70分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
融点= 256 - 257 ℃.
IR (KBr): 3466 cm-1 (NH).
1H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz): d (ppm) = 7.42 (m, 2H, ArH), 7.52 (m, 1H, ArH), 7.99 (m, 4H, ArH), 8.32 (d, 4H, J = 8.02, ArH), 8.71 (s, 1H, ArH), 14.26 (s, 1H, NH).
13C-NMR (DMSO-d6, 100 MHz): d (ppm) = 126.5, 126.8, 127.6 (2C), 128.8 (2C), 131.4, 151.4 (三級C), 122.6, 124.4, 128.1, 130.9, 131.9, 132.1, 152,7, 152.9, 153.2, 157.7, 166.2 (四級C).
MS (EI): m/z (%) = 440 [M]+・ (9), 269 (100), 145 (30).
HRMS (EI): m/z [M]+・ 計算値440.06617, 実測値440.06672.
HPLC: 254 nmで99.5%および280 nmで99.5 % (ACN/H2O; 60:40), tMS= 4.47分 tM= 1.05分, λmax: 244 nmおよび310 nm.
HPLC: 254 nmで98.7 %; tMS = 12.55分, tM = 1.25分 (勾配, 方法2).
チオエーテル誘導体8a〜vおよび9a〜iの効果を、組換えヒトプロテインキナーゼにおいて試験した。すべてのプロテインキナーゼは、バキュロウイルス発現系を用いて、ヒト組換えGST融合タンパク質としてまたはHisタグ付きタンパク質として、Sf9昆虫細胞において発現させた。プロテインキナーゼを、GSH−アガロースまたはNi−NTH−アガロースのいずれかを使用してアフィニティークロマトグラフィーによって精製した。SDS−PAGE/銀染色によって、および特異抗体を用いたウエスタンブロット分析によって、それぞれの純度の確認および同定を行った。
Claims (17)
- YがSである、請求項1に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- XがCHであり、ZがNである、請求項1または2に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- R3がFである、請求項4に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- 請求項1から9のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩と、場合により、1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤、および/または担体とを含む医薬組成物。
- 医薬品における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- 細胞増殖障害、心血管障害、免疫学的疾患、炎症性疾患、神経免疫学的疾患、神経変性障害、自己免疫疾患から選択される疾患の処置、軽減、および/または予防における使用のための、請求項1から9のいずれか一項に記載のプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- 疾患が、がんである、請求項12に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- がんが、***、膀胱、結腸直腸、肺、前立腺、膵臓および腎臓のがんにおける固形腫瘍、または白血病もしくはリンパ腫である、請求項13に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- 疾患が、1種または複数のキナーゼの阻害によって治癒、軽減、および/または予防される、請求項12から14のいずれか一項に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
- キナーゼが、ALK、AXL、およびFAKから選択される1種または複数である、請求項15に記載の使用のためのプロテインキナーゼ阻害剤または薬学的に許容されるその塩。
Applications Claiming Priority (7)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP12007825.8A EP2733146A1 (en) | 2012-11-20 | 2012-11-20 | Thioether derivatives as protein kinase inhibitors |
EPEP12007825.8 | 2012-11-20 | ||
EP13003832 | 2013-08-01 | ||
EPEP13003832.6 | 2013-08-01 | ||
EP13004832 | 2013-10-08 | ||
EPEP13004832.5 | 2013-10-08 | ||
PCT/EP2013/003387 WO2014079545A1 (en) | 2012-11-20 | 2013-11-11 | Thioether derivatives as protein kinase inhibitors |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2016501192A true JP2016501192A (ja) | 2016-01-18 |
JP6218848B2 JP6218848B2 (ja) | 2017-10-25 |
Family
ID=49724533
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2015542184A Expired - Fee Related JP6218848B2 (ja) | 2012-11-20 | 2013-11-11 | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US9925193B2 (ja) |
EP (1) | EP2922857B1 (ja) |
JP (1) | JP6218848B2 (ja) |
CN (1) | CN104936963B (ja) |
WO (1) | WO2014079545A1 (ja) |
Families Citing this family (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2016183071A1 (en) | 2015-05-11 | 2016-11-17 | Incyte Corporation | Hetero-tricyclic compounds and their use for the treatment of cancer |
WO2017027717A1 (en) | 2015-08-12 | 2017-02-16 | Incyte Corporation | Bicyclic fused pyrimidine compounds as tam inhibitors |
US10053465B2 (en) | 2015-08-26 | 2018-08-21 | Incyte Corporation | Pyrrolopyrimidine derivatives as TAM inhibitors |
KR20230111268A (ko) | 2016-03-28 | 2023-07-25 | 인사이트 코포레이션 | Tam 억제제로서 피롤로트리아진 화합물 |
EP3481824B1 (en) * | 2016-07-11 | 2021-10-20 | Kancera AB | 2-phenylimidazo[4,5-b]pyridin-7-amine derivates useful as inhibitors of mammalian tyrosine kinase ror1 activity |
EP3988552A1 (en) | 2017-09-27 | 2022-04-27 | Incyte Corporation | Salts of pyrrolotriazine derivatives useful as tam inhibitors |
AR117600A1 (es) | 2018-06-29 | 2021-08-18 | Incyte Corp | Formulaciones de un inhibidor de axl / mer |
US20220056043A1 (en) * | 2019-02-19 | 2022-02-24 | Sichuan Kelun-Biotech Biopharmaceutical Co., Ltd. | Nitrogen-containing fused cyclic compound, preparation method therefor and use thereof |
WO2021057256A1 (zh) * | 2019-09-29 | 2021-04-01 | 四川科伦博泰生物医药股份有限公司 | 一种含氮并环类化合物,包含其的药物组合物,其制备方法及其用途 |
CN116391654B (zh) * | 2023-03-30 | 2023-11-03 | 中国海洋大学 | 一种雌雄同体扇贝规模化杂交育种方法 |
Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2628235A (en) * | 1950-02-15 | 1953-02-10 | Burroughs Wellcome Co | 8-arylpurine derivatives and process of preparing same |
US3573309A (en) * | 1967-08-04 | 1971-03-30 | Yissum Res Dev Co | 8-pyridyl purines |
US5021574A (en) * | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
JP2001509483A (ja) * | 1997-07-12 | 2001-07-24 | カンサー リサーチ キャンペーン テクノロジー リミテッド | サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体 |
JP2004509059A (ja) * | 1999-06-03 | 2004-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞接着抑制性抗炎症化合物 |
EP1444982A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-11 | Merckle Gmbh | Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren |
JP2005538118A (ja) * | 2002-08-06 | 2005-12-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tie2(tek)活性を持つ縮合したピリジン及びピリミジン |
JP2006513192A (ja) * | 2002-05-06 | 2006-04-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チアジアゾールまたはオキサジアゾール、およびこれらの、jakプロテインキナーゼのインヒビターとしての使用 |
JP2008506714A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
JP2008540639A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 |
JP2009504804A (ja) * | 2005-05-20 | 2009-02-05 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 |
WO2009079412A2 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Ardea Biosciences Inc. | Reverse transcriptase inhibitors |
JP2010523568A (ja) * | 2007-04-05 | 2010-07-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼ調節物質及び使用方法 |
WO2011072275A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Nono, Inc. | Agents and methods for treating ischemic and other diseases |
WO2012035423A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPH0687149B2 (ja) | 1986-07-31 | 1994-11-02 | コニカ株式会社 | 迅速処理に適したハロゲン化銀写真感光材料 |
GB0218168D0 (en) * | 2002-08-06 | 2002-09-11 | Astrazeneca Ab | Compounds |
US20060004002A1 (en) | 2004-07-02 | 2006-01-05 | Thomas Thrash | Small molecule thienopyrimidine-based protein tyrosine kinase inhibitors |
US8193178B2 (en) | 2007-09-14 | 2012-06-05 | Janssen Pharmaceutica Nv | Thieno- and furo-pyrimidine modulators of the histamine H4 receptor |
CN101445528B (zh) | 2008-12-25 | 2011-06-15 | 天津药物研究院 | 硫代葡萄糖衍生物、其制备方法和用途 |
EP2393814A1 (en) * | 2009-02-09 | 2011-12-14 | SuperGen, Inc. | Pyrrolopyrimidinyl axl kinase inhibitors |
-
2013
- 2013-11-11 CN CN201380070860.6A patent/CN104936963B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-11 US US14/646,252 patent/US9925193B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-11 JP JP2015542184A patent/JP6218848B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-11 WO PCT/EP2013/003387 patent/WO2014079545A1/en active Application Filing
- 2013-11-11 EP EP13801470.9A patent/EP2922857B1/en not_active Not-in-force
Patent Citations (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2628235A (en) * | 1950-02-15 | 1953-02-10 | Burroughs Wellcome Co | 8-arylpurine derivatives and process of preparing same |
US3573309A (en) * | 1967-08-04 | 1971-03-30 | Yissum Res Dev Co | 8-pyridyl purines |
US5021574A (en) * | 1988-03-03 | 1991-06-04 | Ortho Pharmaceutical Corporation | 6-substituted purinyl piperazine derivatives |
JP2001509483A (ja) * | 1997-07-12 | 2001-07-24 | カンサー リサーチ キャンペーン テクノロジー リミテッド | サイクリン依存性キナーゼ阻害性プリン誘導体 |
JP2004509059A (ja) * | 1999-06-03 | 2004-03-25 | アボット・ラボラトリーズ | 細胞接着抑制性抗炎症化合物 |
JP2006513192A (ja) * | 2002-05-06 | 2006-04-20 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | チアジアゾールまたはオキサジアゾール、およびこれらの、jakプロテインキナーゼのインヒビターとしての使用 |
JP2005538118A (ja) * | 2002-08-06 | 2005-12-15 | アストラゼネカ アクチボラグ | Tie2(tek)活性を持つ縮合したピリジン及びピリミジン |
EP1444982A1 (de) * | 2003-02-06 | 2004-08-11 | Merckle Gmbh | Verwendung von Purinderivaten als selektive Kinase-Inhibitoren |
JP2008506714A (ja) * | 2004-07-16 | 2008-03-06 | サネシス ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | オーロラキナーゼインヒビターとして有用なチエノピリミジン |
JP2008540639A (ja) * | 2005-05-20 | 2008-11-20 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegfレセプターおよびhgfレセプターシグナル伝達の阻害剤 |
JP2009504804A (ja) * | 2005-05-20 | 2009-02-05 | メチルジーン インコーポレイテッド | Vegf受容体およびhgf受容体シグナル伝達の阻害剤 |
JP2010523568A (ja) * | 2007-04-05 | 2010-07-15 | アムジエン・インコーポレーテツド | オーロラキナーゼ調節物質及び使用方法 |
WO2009079412A2 (en) * | 2007-12-14 | 2009-06-25 | Ardea Biosciences Inc. | Reverse transcriptase inhibitors |
WO2011072275A2 (en) * | 2009-12-11 | 2011-06-16 | Nono, Inc. | Agents and methods for treating ischemic and other diseases |
WO2012035423A1 (en) * | 2010-09-15 | 2012-03-22 | Katholieke Universiteit Leuven, K.U. Leuven R&D | Anti-cancer activity of novel bicyclic heterocycles |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS, vol. Vol.21(19), JPN6016025135, 2011, pages 5952 - 5956, ISSN: 0003349981 * |
EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, vol. Vol.45(8), JPN6016025137, 2010, pages 3389 - 3393, ISSN: 0003349982 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JP6218848B2 (ja) | 2017-10-25 |
EP2922857A1 (en) | 2015-09-30 |
WO2014079545A8 (en) | 2014-07-31 |
EP2922857B1 (en) | 2018-01-03 |
US9925193B2 (en) | 2018-03-27 |
WO2014079545A1 (en) | 2014-05-30 |
US20150328219A1 (en) | 2015-11-19 |
CN104936963B (zh) | 2017-11-28 |
CN104936963A (zh) | 2015-09-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6218848B2 (ja) | プロテインキナーゼ阻害剤としてのチオエーテル誘導体 | |
US9770445B2 (en) | Sulfoximine substituted 5-fluoro-N-(pyridin-2-yl)pyridin-2-amine derivatives and their use as CDK9 kinase inhibitors | |
JP5820882B2 (ja) | キナーゼインヒビターとしてのキノリン及びキノキサリン誘導体 | |
CN103930399B (zh) | 包含亚氨基亚磺酰基的二取代的5-氟嘧啶衍生物 | |
US20080269238A1 (en) | Thiazolopyrimidine Derivative | |
EA007957B1 (ru) | Производные тиенопиримидина, содержащая их фармацевтическая композиция и их применение | |
TWI699360B (zh) | 作爲磷脂醯肌醇3-激酶δ抑制劑的取代嘧啶類化合物及其應用 | |
KR100963644B1 (ko) | 피라졸로피리미딘온 유도체 및 그의 제조방법 | |
TW200530251A (en) | Compositions useful as inhibitors of protein kinases | |
WO2015140133A1 (en) | Piperidine-dione derivatives | |
KR20070009546A (ko) | 단백질 키나제 의존성 질환의 치료에 사용하기 위한피라졸로[1,5-a]피리미딘-7-일-아민 유도체 | |
KR102345381B1 (ko) | 키나제 억제제로서 유용한 카르바졸 카르복스아미드 화합물 | |
KR102111570B1 (ko) | 신규 이미다조피리다진 화합물 및 그의 용도 | |
KR20020084116A (ko) | 2-벤조티아졸릴 우레아 유도체 및 이의 단백질 키나제억제제로서의 용도 | |
BRPI0619704A2 (pt) | composto, composição, método para inibir a atividade da proteìna aurora quinase numa amostra biológica, método para tratar um distúrbio proliferativo e método para tratar cáncer | |
CA2694381A1 (en) | Aminopyrimidines useful as kinase inhibitors | |
EP2852593A1 (en) | Substituted pyrrolopyrimidines | |
WO2011055320A1 (en) | Imidazopyridine derivatives | |
WO2014080241A1 (en) | Imidazopyridine compounds and uses thereof | |
CN106232598B (zh) | 环烷基-连接的二杂环衍生物 | |
EP2733146A1 (en) | Thioether derivatives as protein kinase inhibitors | |
CN116514728A (zh) | 一种喹唑啉衍生物及其用途 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151111 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20151111 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20160311 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20160311 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20160616 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160705 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20161004 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20170207 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170428 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20170623 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20170804 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20170808 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20170905 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20170926 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6218848 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |