JP2004509059A - 細胞接着抑制性抗炎症化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
【0001】
(技術分野)
本発明は炎症性疾患の治療に有用な化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び哺乳動物における炎症の抑制方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
炎症は、流体及び血漿タンパク質の血管透過性及び滲出の増加を伴う血管拡張を含む一連の事象により生ずる。こうした血管完全性の崩壊は炎症細胞の浸潤の前またはそれと同時に起こる。初期病巣部位で発生した炎症性メディエーターは炎症細胞を障害部位に補充するように働く。前記メディエーター(IL−8、MCP−1、MIP−1及びRANTESのようなケモカイン、補体断片及び脂質メディエーター)は白血球走化性活性を有し、炎症細胞を炎症病巣に引き寄せる。循環白血球を炎症部位に局在化させる前記走化性メディエーターは、細胞を正確な位置で血管内皮を横断させる必要がある。この白血球の補充は、細胞接着と呼ばれるプロセスを伴う。
【0003】
細胞接着は、まず白血球を血管内皮の特定領域に接着させ、その後内皮バリヤーを炎症組織に移動させる調節された一連のステップを介して起こる(Springer,T.A.,Trafic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration:The Multistep Paradigm,Cell,76:301−314(1994)、Lawrence,M.B.及びSpringer,T.A.,Leukocytes’ Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates:Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins,Cell,65:859−573(1991)、von Adrian,U.,Chambers,J.D.,McEnvoy,L.M.,Bargatze,R.F.,Arfos,K.E.及びButcher,E.C.,Two−Step Model of Leukocyte−Endothelial Cell Interactions in Inflammation,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7538−7542(1991)、及びLey,K.,Gaehtgens,P.,Fennie,C.,Singer,M.S.,Lasky,L.H.及びRosen,S.D.,Lectin−Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo,Blood,77:2553−2555(1991))。前記諸ステップは、循環白血球の表面及び血管内皮細胞で発現するインテグリン、Ig超遺伝子ファミリー及びセレクチンのような接着分子ファミリーにより媒介される。第1ステップでは、白血球は炎症領域中の血管内皮細胞ライニングに沿ってローリングする。このローリングステップは、白血球表面オリゴサッカライド(例えば、シアリル化ルイス−X抗原(Slex))と炎症領域における内皮細胞の表面で発現するセレクチン分子の相互作用により媒介される。セレクチン分子は通常内皮細胞の表面では発現しないが、TNF−αやインターロイキン−1のような炎症メディエーターの作用により誘導される。ローリングにより、炎症領域での循環白血球の速度が低下し、細胞は内皮細胞により確実に接着することができる。このような確実な接着は、ローリング白血球の表面上に存在するインテグリン分子と内皮細胞の表面上のカウンター受容体Igスーパーファミリー分子の相互作用により達成される。Igスーパーファミリー分子またはCAM(細胞接着分子)は正常な血管内皮細胞では発現しないかまたは低レベルでしか発現しない。セレクチンのようなCAMはTNF−αやIL−1のような炎症メディエーターの作用により誘導される。接着プロセスの最終事象は内皮細胞バリヤーを介する白血球の血管外遊出及び炎症部位への走化性勾配に沿った白血球の遊走である。この遊出は、低アビジチー状態から高アビジチー状態への白血球インテグリンの変換により媒介される。接着プロセスは、血管内皮細胞の表面でのセレクチン及びCAMの誘導発現に依存して、ローリング及び白血球の血管内皮への確実な接着を媒介する。
【0004】
e−セレクチン及びCAMの誘導発現は転写因子NFkBにより媒介される。NFkBは300個のアミノ酸ReIドメインを含むモノマーから作られるダイマー転写因子のファミリーである。これらの因子はDNAに結合し、相互に相互作用し、IkBと称されるインヒビター分子に結合する(Vermaa,I.M.,Stevenson,J.K.,Schwarz,E.M.,Antwerp,D.V.及びMiyamoto,S.,ReI/NF1B/IkB Family:Intimate Tales of Association and Dissociation,Genes Dev.,9:2723−2735(1995)、及びBaldwin,A.S.,The NFkB and IkB Proteins:New Discoveries and Insights,Annu.Rev.Immunol.,14:649−681(1996))。NFkBはIkBと複合化した細胞質中に見られる。NFkBの活性化は、TBF−α、IL−1やリポポリサッカライドのような炎症メディエーターに応答して起こる。NFkBの活性化には、IkBのリン酸化、次いでIkB分子のユビキチン化、次いでプロテゾームによる分解を要する。IkBとの結合からNFkBが放出されると、ダイマーは特定DNA配列に関連し得る核に移行する。e−セレクチン遺伝子及びCAMはコード領域の上流にNFkB認識配列を含む。転写複合体中の他のタンパク質と作用するDNA結合NFkBは、転写因子により制御されるものの中でe−セレクチン及びCAM遺伝子の発現を指向する。
【0005】
本発明は、VCAM−1に対してe−セレクチン及びICAM−1の発現を抑制する化合物を開示する。前記化合物は接着細胞の発現に起因する疾患の治療または予防のために有用である。前記疾患には、白血球輸送が役割を果たす疾患、特に急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植片拒絶及び再潅流障害が含まれる。
【0006】
(発明の要旨)
本発明の1態様として、構造式I:
【0007】
【化3】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグを開示する。上記式中、記号
【0008】
【化4】
は単結合または二重結合を表し、ただし1つの結合が二重結合のとき隣接結合は単結合であり;
E、F及びGは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、及び
(3)N+−O−
から選択され、ただしE、F及びGの少なくとも1つは窒素またはN+−O−であり且つE、FまたはGの少なくとも1つは炭素であり;
Y及びZは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、
(3)酸素、及び
(4)S(O)t(ここで、tは0〜2である)
から選択され、ただしY及びZの少なくとも1つは炭素以外であり;
LAは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−{式中、R6は(a)水素、(b)任意に(i)アリール及び(ii)炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、及び(d)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、
(5)−C(W)−{式中、Wは(a)O及び(b)Sから選択される}、及び(6)アルケニレン
から選択され;
XAは
(1)ハロ、
(2)任意に(a)オキソ、(b)炭素数3〜10のシクロアルキル、(c)−CO2R7{式中、R7は(i)水素及び(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される}、(d)−NR8R9{式中、R8及びR9は独立して(i)水素、(ii)任意に−OH、アリール、ヘテロ環、炭素数3〜10のシクロアルキル及び−NRARB(式中、RA及びRBは独立して水素及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、(iii)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、(iv)炭素数3〜10のシクロアルキル、(v)アルコキシ、(vi)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環及び(vii)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、(e)−C(W)R10{式中、Wは前記と同義であり、R10は(i)水素、(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(iii)−NR8R9及び(iv)−OR7から選択される}、(f)−OH、(g)アリール、及び(h)ヘテロ環から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルであって、前記(g)及び(h)は任意に(i)炭素数1〜20のアルキル、(ii)−NR8R9、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iv)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(v)ハロ、(vi)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(vii)炭素数2〜10のアルケニル、(viii)任意に炭素数1〜10のアルコキシ及び−OHから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ix)−CO2R7、(x)アリール及び(xi)−CHOから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(3)炭素数3〜10のシクロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロ環、
前記(4)及び(5)は任意に(a)炭素数1〜20のアルキル、(b)(i)−OR11{式中、R11は水素、−C(W)R12(式中、R12は炭素数1〜10のアルキル、炭素数3〜10のシクロアルキル、アリール及びヘテロ環から選択される)、並びに−OH及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されたヘテロ環から選択される}、(ii)任意にアルコキシ及びアルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)炭素数3〜10のスピロアルキル及び(iv)ハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)任意に(i)アルコキシ及び(ii)アルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(d)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(e)ハロ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)任意に(i)−C(W)R10及び(ii)−C(W)R12から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜10のアルケニル、(h)−CO2R7、(i)−NR8R9、(j)アリール、(k)−C(W)R12、(l)−CHO、(m)−C(O)NR8R9、(n)CN、(o)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル及び(ii)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環、(p)−C(W)R10、(q)エチレンジオキシ、及び(r)−OCF3から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(6)−OR7
(7)水素、及び
(8)−NR8R9
から選択され;
LBは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−
(5)−C(W)−、及び
(6)−C(=NR13)−{式中、R13は(a)水素、(b)−NO2、(c)−CN、及び(d)−OR14(式中、R14は(i)水素、(ii)アリール及び(iii)任意にアリール及び−C(O)R15(式中、R15は水素、−OH、アルコキシ及びNRARBから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される)から選択される}
から選択され;
XBは
(1)水素、
(2)任意に(a)−CO2R7、(b)−NR8R9、(c)−C(W)NR8R9、(d)ヘテロ環、(e)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル、(ii)−NO2及び(iii)−NRARBから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール、(f)−OR16(式中、R16は(i)水素及び(ii)−C(W)NRARBから選択される)、及び(g)−NRAC(W)NR8R9から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、
(3)任意に(a)−C(W)NRARB、(b)−CO2R7、及び(c)ヘテロ環から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜6のアルケニル、
(4)−NR17R18{式中、R17及びR18は独立して(a)水素、(b)任意に(i)−OH、(ii)−C(W)R10、(iii)−NRAC(=NR13)NRBR19(式中、RA、RB及びR13は前記と同義であり、R19は水素、炭素数1〜10のアルキル及び−NO2から選択される)、(iv)ヘテロ環、(v)アリール、(vi)ハロ及び(vii)−NRARBから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルコキシ、(d)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ及び(iv)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール、(e)ヘテロ環、(f)−NRARB、(g)−C(O)R20(式中、R20は(i)水素、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)−OR12及び(iv)−NRARBから選択される)、(h)炭素数3〜10のシクロアルキル、及び(i)−OHから選択される}、
(5)アルコキキシ、
(6)−OH、
(7)−NRAC(=NR13)NRBR19、
(8)−C(W)NR8R9、
(9)アリール、
(10)ヘテロ環、
前記(9)及び(10)は任意に(a)ハロ、(b)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)−NRARB、(iv)−OH、(v)−CO2R7、(vi)−C(W)NRARB及び(vii)アリールから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)−NRARB、(d)炭素数1〜10のアルコキシ、(e)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)−OH、(h)−C(W)NR8R9、(i)−CO2R7、(j)−NRAC(W)OR21{式中、RAは前記と同義であり、R21は(i)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ii)アリール及び(iii)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、(k)炭素数2〜10のアルケニル、(l)ヘテロ環、(m)アリール、及び(n)−NO2から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(11)−CN、
(12)−CHO、
(13)ハロ、及び
(14)−B(ORA)(ORB)
から選択され、ただしR1、R2、R3、R4及びR5が水素かまたは存在せず、−LA−が共有結合且つ−LB−が共有結合のとき、XA及びXBの1つは水素以外であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は存在しないか、または独立して
(1)水素、
(2)任意に(a)−OC(O)R22{式中、R22は(i)アルキル、(ii)アルコキシ及び(iii)NRARBから選択される}、(b)アルコキシ、(c)−OH、(d)−NRARB、(e)ヘテロ環、及び(f)アリールから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、
(3)−CO2R7、
(4)−C(O)NRARB、
(5)−SR23{式中、R23は(a)水素、(b)炭素数1〜6のアルキル、及び(c)任意に(i)炭素数1〜6のアルキル及び(ii)ハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、
(6)−NRARB、
(7)ハロ、
(8)アルコキシ、
(9)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、
(10)−OH、及び
(11)ヘテロ環
から選択され、ただしE、F及びYが炭素、Gが窒素、Zが硫黄、−LA−が共有結合且つXAがハロのとき、R1は−CO2R7以外である。
【0009】
本発明の別の態様として、式Iを有する化合物を有効量投与することを含む疾患の治療方法を開示する。
【0010】
本発明の更に別の態様として、式Iの化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【0011】
(発明の詳細説明)
用語の定義
本明細書中、用語「アルカノイル」はカルボニル基を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0012】
本明細書中、用語「アルケニル」はアルケンから水素原子1個を除去して誘導される、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数2〜12の1価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0013】
本明細書中、用語「アルケニレン」はアルケンから水素原子2個を除去して誘導される、炭素−炭素二重結合を含む炭素数2〜12の2価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0014】
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0015】
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は別のアルコキシを介して親分子基に結合しているアルコキシ基を指す。
【0016】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシ基を指す。
【0017】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシカルボニルオキシ基を指す。
【0018】
本明細書中、用語「アルキル」はアルカンから水素原子1個を除去して誘導される、炭素数1〜20の飽和の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0019】
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【0020】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【0021】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキルカルボニルオキシ基を指す。
【0022】
本明細書中、用語「アルキレン」は炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される2価の基を指す。アルキレンの代表例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、CH2CH(CH3)CH2等が含まれるが、これらに限定されない。
【0023】
本明細書中、用語「アミノ」は−NR80R81基(式中、R80及びR81は独立して水素及びアルキルから選択される)を指す。
【0024】
本明細書中、用語「アミノカルボニル」は本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノ基を指す。
【0025】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニル基を指す。
【0026】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニルオキシ基を指す。
【0027】
本明細書中、用語「アリール」は1〜2個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。アリール基はシクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に融合していてもよい。本発明のアリール基は任意に置換され得る。
【0028】
本明細書中、用語「カルボニル」は−C(O)−基を指す。
【0029】
本明細書中、用語「カルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するカルボニル基を指す。
【0030】
本明細書中、用語「シクロアルキル」はシクロアルカンから水素原子1個を除去して誘導される、炭素数3〜12の1価の飽和環式炭化水素基を指す。
【0031】
本明細書中、用語「エチレンジオキシ」は−O(CH2)2O−基を指し、ここでエチレンジオキシ基の酸素原子は1つの炭素原子を介して親分子部分に結合して5員環を形成するかまたはエチレンジオキシ基の酸素原子は2つの隣接原子を介して親分子部分に結合して6員環を形成する。
【0032】
本明細書中、用語「ハロ」または「ハロゲン」はF、Cl、BrまたはIを指す。
【0033】
本明細書中、用語「ヘテロ環」は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員環を指す。4〜5員環は0〜2個の二重結合を有し、6〜7員環は0〜3個の二重結合を有する。用語「ヘテロ環」には、上記ヘテロ環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式ヘテロ環から独立して選択される1〜2個の環に融合した二環式、三環式または四環式基も含まれる。ヘテロ環にはアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル等が含まれる。
【0034】
ヘテロ環には、単環式ヘテロ環がアルキレン基により橋かけされている架橋二環式基、例えば
【0035】
【化5】
等も含まれる。
【0036】
ヘテロ環には、式:
【0037】
【化6】
[式中、X*は−CH2、−CH2O−及び−O−から選択され、Y*は−C(O)−及び−(C(R”)2)v−(式中、R”は水素または炭素数1〜4のアルキルであり、vは1〜3である)から選択される]
を有する化合物も含まれる。前記ヘテロ環には、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル等が含まれる。本発明のヘテロ環は任意に置換され得る。
【0038】
本明細書中、用語「オキソ」は=Oを指す。
【0039】
本明細書中、用語「オキシ」は−O−を指す。
【0040】
本明細書中、用語「メチレン」は−CH2−基を指す。
【0041】
本明細書中、用語「ペルフルオロアルキル」は水素原子がすべてフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。
【0042】
本明細書中、用語「フェニル」は1個の芳香族環を有する単環式炭素環系を指す。前記アリール基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環に融合していてもよい。本発明のフェニル環は任意に置換され得る。
【0043】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び低級動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な薬効/危険比を有し、所期の用途に対して有効である本発明化合物のプロドラッグ並びに可能ならば本発明化合物の双イオン性形態である。
【0044】
本明細書中、用語「プロドラッグ」はインビボで、例えば血中での加水分解により上記式を有する親化合物に迅速に変換される化合物を指す。十分な説明は、いずれも援用により本明細書に含まれるとするT.Higuchi及びV.Stella,「新規デリバリー系としてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)」,A.C.S.Symposium Seriesの14巻及びEdward B.Roche編,「薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)発行に記載されている。
【0045】
本明細書中、用語「スピロアルキル」はアルキレン基の2個の炭素原子が親分子基の1個の炭素原子に結合して炭素数3〜11の炭素環を形成するアルキレン基を指す。
【0046】
本明細書中、用語「互変異性体」は2つ以上の構造的に異なる化合物が相互に平衡状態にあるプロトンの分子の1つの原子から同一分子の別の原子への移動を指す。
【0047】
本明細書中、用語「チオアルキル」は硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0048】
本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。本発明化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて記号“R”または“S”で示される。本発明には、各種立体異性体及びその混合物も包含される。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれ、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は(±)で示される。本発明化合物の各立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成して、またはラセミ混合物を調製後当業者に公知の分割により製造され得る。分割方法の例は、(1)エナンチオマー混合物をキラル助剤に結合し、生じたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、前記助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、または(2)光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムを用いて直接分離する方法である。
【0049】
本発明化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明には、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置により生ずる各種幾何異性体及びその混合物も包含される。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は“Z”または“E”配置で示され、用語“Z”は置換基が炭素−炭素二重結合と同一側にあることを表し、用語“E”は置換基が炭素−炭素二重結合と反対側にあることを表す。炭素環の周りの置換基の配置は“シス”または“トランス”で示され、用語“シス”は置換基が環の面と同一側にあることを表し、用語“トランス”は置換基が環の面と反対側にあることを表す。置換基が環の面と同一側及び反対側に配置されている化合物の混合物を“シス/トランス”と呼ぶ。
【0050】
本発明化合物には互変異性体も存在し得る。本発明には、2つの異なる化合物が互いに平衡状態にある同一原子の1つの原子から他の原子へのプロトン移動のために互変異性体が考えられる。
【0051】
本発明の化合物には、下記化合物が含まれるが、これらに限定されない。
メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート、
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−クロロ−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−N−[(4−メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−アミン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド、
(E)−3−[[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン、
2−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム、
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、
N2−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N6−[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル、
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩、
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド、
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(5−ホルミル−2−フラニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]安息香酸、
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド、
メチル(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(1−メチルエトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート、
7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸、
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−(2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル2−フロエート、
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート、
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−2−プロペンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−ニトロ−2−ピリジニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン、
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド、
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−イルカルバメート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート、
N−メチル−4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−ブロモフェノキシ)−5−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド。
【0052】
生物学的活性の測定
3〜7経代のプールした一次ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)(Clonetics)を96ウェルプレート(Costar)においてヒドロコルチゾンの非存在下でClonetics EBM/2% FBS/EGF/ウシ脳抽出物/ゲンタマイシン中100μl/ウェル、5×104/mlの細胞で平板培養した。翌日、本発明化合物を10μl/ウェル培地で添加し、プレートを37℃でインキュベートした。化合物を添加してから24時間後、10μl/ウェル培地のTNF(Gibco/BRL)を5ng/mlの最終濃度まで添加し、細胞を37℃で更に6時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、プレートをD−PBS(Gibco/BRL)で1回洗浄し、100μl/ウェルのD−PBS/2% BSA(Sigma)/0.01% アジド中一次抗体(Becton Dickinson,City)で処理した。初期濃度1mg/mlの一次抗体を以下の希釈で使用した:抗−ELMA−1 1:2000、抗−ICAM−1 1:2000及び抗−VCAM−1 1:2000。プレートを4℃で一晩保存し、D−PBSで3回洗浄し、100μl/ウェルの二次抗体(Jackson Labs)、D−PBS/2% BSA中1:8000希釈HRP−コンジュゲートロバ抗−マウスIgG(H+L)で処理した。プレートを室温で最低1時間インキュベートし、D−PBSで3回洗浄し、100μl/ウェルのo−フェニレンジアミン・2HCl試薬で処理した。プレートを約15分間展開し、100μl/ウェルの1N硫酸で中和した。490nmで吸光度を測定した。本発明の代表的な化合物の抑制力価を表1に示す。
【0053】
【表1】
【0054】
従って、本発明化合物は1μM以下の力価を有する消炎剤として作用し、よって炎症性疾患を治療するために有用である。
【0055】
医薬組成物及び治療方法
本発明は、本発明化合物を1つ以上の非毒性で医薬的に許容され得る担体と一緒に処方して含有する医薬組成物をも提供する。前記医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与するため、非経口注射のためまたは直腸投与のために特に処方され得る。
【0056】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏剤または滴剤を用いて)、口腔内に、または口内または鼻内スプレーとして投与され得る。本明細書中、用語「投与」は静注、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び動脈内注射及び注入を含めた投与モードを指す。
【0057】
本発明の非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、並びに使用直前に滅菌の注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末からなる。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤及びビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びその好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、及び注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が含まれる。コーティング材料(例えば、レシチン)を使用して、分散液の場合には所要の粒径を維持することにより、または界面活性剤を使用することにより適当な流動性が維持され得る。
【0058】
前記組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤をも含み得る。微生物の作用は、各種抗菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等)を配合することにより防止し得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を配合することも望ましい。注入可能な剤型の吸収は吸収を遅らす物質(例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン)を配合することにより遅らすことができる。
【0059】
場合により、薬物の効果を延長させるために、薬物の吸収を皮下または筋肉内注射から遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、後者は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される剤型の吸収は油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることにより遅らせる。
【0060】
注射可能なデポ剤は、薬物のマイクロカプセルマトリックスを生物分解性ポリマー(例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド)で形成することにより作成する。薬物対ポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に依存して、薬物の放出速度をコントロールし得る。他の生物分解性ポリマーの例にはポリ(o−エステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポ注射可能な組成物は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロイマルション中に薬物を捕捉することによっても製造される。
【0061】
注射可能な組成物は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【0062】
経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤であり得る。前記の固体剤型では、活性化合物は少なくとも1つの不活性で医薬的に許容され得る賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム)及び/またはa)充填剤または増量剤(例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム)、c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール)、h)吸着剤(例えば、カオリン及びベントナイトクレー)、及びi)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)及びその混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合剤型は緩衝剤も含み得る。
【0063】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。
【0064】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティングや製薬業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及び剤皮を用いて製造され得る。前記固体剤型は任意に増白剤を含み、腸管の特定部分に活性化合物のみまたは活性成分を優先的に任意に遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用可能な包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが含まれる。
【0065】
活性化合物は、適当ならば1つ以上の上記賦形剤を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【0066】
経口投与用の液体剤型には、医薬的に許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記液体剤型は、活性化合物に加えて、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当業界で通常使用されている不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。
【0067】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化・懸濁剤、矯味剤、矯臭剤及び香料をも含み得る。
【0068】
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微小質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント及びその混合物を含み得る。
【0069】
直腸または膣投与用組成物としては、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが体温では液体であり、よって直腸または膣腔中で溶融して活性化合物を放出する座薬ワックスと混合して調製し得る座薬が好ましい。
【0070】
本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単膜または多重膜状の水和脂質結晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容し得、代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然または合成のリン脂質及びホスファセジルコリン(レシチン)である。
【0071】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Prescott編、「細胞生物学における方法(Methods in Cell Biology)」、XIV巻、ニューヨーク州ニューヨークに所在のAcademic Press(1976年)発行、p.33以降参照。
【0072】
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で使用し得る。「医薬的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な薬効/危険比を有する前記塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、S.M.Bergeらが医薬的に許容され得る塩についてPharmaceutical Sciences,66,p.1以降(1977)に詳細に記載している。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で製造され得、または遊離塩基官能基を適当な酸と反応させて製造され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基をハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、アリールアルキルハライド(例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物)等のような物質を用いて4級化され得る。こうすると、水または油に溶解または分散し得る生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。
【0073】
塩基付加塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にカルボン酸含有部分を適当な塩基(例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩)、アンモニア、または有機の第1級、第2級もしくは第三級アミンと反応させることによりその場で製造され得る。医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等)、並びに非毒性の第4級アンモニア及びアミンカチオン(例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等)が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。本発明化合物の好ましい塩はリン酸塩、トリス及び酢酸塩である。
【0074】
本発明化合物を局所投与するための剤型には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用組成物、眼用軟膏、散剤及び液剤も本発明の範囲に包含される。
【0075】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量は、特定患者、組成物及び投与モードについて所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量が得られるように変更し得る。投与量は、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重篤度及び治療する患者の状態や病歴に応じて選択される。しかしながら、まず所望の治療効果を得るために必要な量よりも少ない量から始め、その後所望の治療効果が得られるまで用量を漸増させることも可能である。
【0076】
哺乳動物患者に経口投与する場合、通常体重1kgあたり約1〜約50mg、より好ましくは約5〜約20mgの活性化合物を投与する。所望ならば、有効な1日用量を投与のために複数回に分けて、例えば1日に2〜4回に分けてもよい。
【0077】
本発明化合物の製造
略語
以下のスキーム及び実施例の記載で使用した略語は次の通りである。
BH3:ボラン、
BH3DMS:ボラン−ジメチルスルフィド複合体、
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、
BF3OEt2:三フッ化ボロン−ジエチルエーテル複合体、
n−BuLi:n−ブチルリチウム、
CCl4:四塩化炭素、
Cs2CO3:炭酸セシウム、
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、
DIBAL:ジイソブチルアルミニウム水素化物、
DME:ジメトキシエタン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、
EDCIまたはEDC:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩、
Et3N:トリエチルアミン、
ET2O:ジエチルエーテル、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
K2CO3:炭酸カリウム、
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム、
LDA:リチウムジイソプロピルアミド、
MeOH:メタノール、
NaOMe:ナトリウムメトキシド、
NaOH:水酸化ナトリウム、
HCl:塩酸、
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン、
H2/Pd:水素/白金触媒、
iPrOH:イソプロピルアルコール、
PPh3:トリフェニルホスフィン、
THF:テトラヒドロフラン、
THP:テトラヒドロピラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
pyBOP:ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【0078】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する下記スキームに関連させてより深く理解されるであろう。更に本明細書に記載の引用文献はすべて援用により本明細書に含まれるとする。
【0079】
【化7】
【0080】
スキーム1は公知の方法による一般式1を有するエステルからのチエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。一般式3を有する4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンをチオールで置換すると一般式4を有する4−チオエーテルが生じ、アミンで置換すると一般式5を有する4−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジンが生じた。
【0081】
【化8】
【0082】
スキーム2は2−カルボキシ置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。一般式1を有するピリミジンを塩化ホスホリルと反応させると、一般式6を有する4−クロロピリミジンが生じ、次いでこれをチオールで置換すると、一般式7を有するチオエーテルが生じた。
【0083】
【化9】
【0084】
スキーム3は一般式8を有するクロロピリミジンからのチエノ[3,2−d]ピリミジンの製造を示す。クロリドをチオールで置換すると一般式9を有するチオエーテルが生じ、クロリドをアミンで置換すると一般式10を有するアミノピリミジンが生じた。
【0085】
【化10】
【0086】
スキーム4はチエノ[3,2−d]ピリミジン上に2−カルボキサミド基を有するアナログの製造を示す。チオフェノン−2位を強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で脱プロトン化し、対応するカルボアニオンを二酸化炭素で処理すると、一般式11を有する酸が生じた。この酸を中間体の酸クロリドを経て対応する一般式12を有するアミドに変換した。
【0087】
【化11】
【0088】
スキーム5は4位にアルキルチオ基を有する6−アルキル置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。公知の方法を用いて、2−アミノチオフェン13をアシル化するとアミド14が生じ、これを環化するとチエノピリミジノン15が生じた。このピリミジノンを標準的方法によりクロリド16に変換し、更にチオエーテル17に変換した。
【0089】
【化12】
【0090】
スキーム6は2,4−ジ置換チエノ[2,3−c]ピリジンを製造するための一般的方法を示す。市販されている3,5−ジクロロピリジンを低温において無水溶媒中で強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で処理した後ギ酸メチル(または、ジメチルホルムアミド)と反応させると、公知のピリジン−4−カルボキサルデヒド18が生じた。次いで、アルデヒド18を1当量のチオール(R1=置換もしくは未置換のアリール、アルキルまたはヘテロ環)で置換すると、一般式19を有するクロロアルデヒドが生じた。19をメチルチオグリコレート及び塩基(例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)で処理すると、一般式20を有する4−チオエーテル[2,3−c]チエノピリジンエステルが生じた。このエステルを例えば水とアルコールまたはテトラヒドロフランの混合物中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて塩基加水分解することにより対応する式21を有する酸に変換した。一般式21を有する酸はまた、まず塩化オキサリルまたは塩化チオニル、次いで特定のアミン(R2、R3は置換もしくは未置換のアルキル、アリール、ヘテロ環)で処理することにより中間体の酸クロリドを経て一般式22または23を有するアミドに変換し得る。或いは、酸21は他のカップリング方法、例えばカルボジイミド(例えば、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC))、(ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメート処理から誘導される)混合無水物や(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、p−ニトロフェノールから誘導される)活性エステルによりアミド22または23に変換され得る。
【0091】
【化13】
【0092】
スキーム7は一般式30を有する4−エーテル置換チエノピリジンの類似製造法を示す。アルデヒド18を塩基性条件(例えば、無水テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中カリウムtert−ブトキシドまたは炭酸セシウム)下でアルコール(R1=置換もしくは未置換のアリール、ヘテロ環)で置換すると、一般式24を有するピリジン−エーテルが生じ、更にメチルチオグリコレートと反応させると、一般式25を有する[2,3−c]ピリジンエステルが生じた。このエステルをメタノール性アンモニア溶液中で加熱することにより一般式26を有する対応の第1級アミドに変換し得る。或いは、一般式25を有するエステルを極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはメタノール)中でモノ−またはジ−置換アミンと反応させてもよい。一般式25を有するエステルを水性メタノールまたはテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて塩基加水分解することにより一般式28を有するカルボン酸に加水分解した。次いで、この酸を、一般式29を有する対応の酸クロリドをアミンと反応させることにより一般式30を有するアミドに変換した。或いは、酸30をアミド22または23についてスキーム6に記載した標準のペプチドカップリング条件によりアミンにカップリングさせた。
【0093】
【化14】
【0094】
スキーム8に示すように、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン32を製造するために類似の方法を使用し得る。3,5−ジブロモピリジンを化合物18を製造するためのスキーム6に記載の方法によりアルデヒド31に変換した。31を例えばDMF中炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジンエステル32が生じた。ブロミド32は記載のスズキカップリング方法を用いて一般式33を有する4−アリール、ヘテロ環式、アルキルまたはアルケニル誘導体を製造するための出発物質として使用した。ブロミド32をSonogashira方法(Sonogashira,K.,Tohda,Y.,Hagihara,N.,Tetrahedron Lett.,4467−70(1975))に従って第3級アルキンとカップリングすると、アルキニル誘導体(R1=アルキニル)が生じ得る。一般式33を有するエステルを26、27または30についてスキーム7に記載した方法により一般式34を有するアミドに変換した。
【0095】
【化15】
【0096】
スキーム9は一般式21を有する酸のアルデヒドまたはケトン誘導化合物への変換を示す。例えば、一般式35を有するN−メチル−N−メトキシルアミドを還元することにより一般式36を有するアルデヒドを製造した。また、一般式35を有するアミドをグリニヤール試薬と反応させると、一般式39を有する非対称ケトンが生じた。一般式36を有するアルデヒド及び一般式39を有するケトンを、ヒドロキシルアミン誘導体との反応により一般式37または40を有するオキシムを製造するために使用した。一般式36を有するアルデヒドをホスホラン(または、ホスホノアセテート塩)と反応させると、一般式38を有する2−アルケニル置換誘導体が生じた。一般式39を有するケトンをヒドラジン及び強塩基(例えば、水酸化カリウム)で処理することにより一般式41を有する対応のアルカンに還元した。スキーム7に示す一般式28を有するチエノピリジンエーテルの類似の2位誘導体はスキーム9に記載の類似の合成ルートに従う。よって、酸28は2位にアルデヒド、ケトン、オキシム、アルケンまたはアルカン置換基を有する物質に変換され得る。
【0097】
【化16】
【0098】
スキーム10に示すように、一般式34(または、26、27、30)を有するアミドはLawesson試薬で処理することにより一般式42を有する対応のチオノアミドに変換し得る。
【0099】
【化17】
【0100】
スキーム11に示すように、一般式43を有する4−スルホキシドは、一般式20を有するチオエーテルをコントロール条件下で酸化剤(例えば、m−クロロペルオキシ安息香酸)と反応させることにより製造した。
【0101】
【化18】
【0102】
スキーム12に示すように、2位をメタル化した後適当な求電子試薬と反応させることにより一般式44を有するチエノピリジンの2位に別の官能基を導入した。一般式21(LAXA=チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環)を有する酸を(場合により、銅粉の存在下で)高温で脱カルボキシル化すると、一般式44を有する2−未置換誘導体が生じた。一般式44を有する化合物を強有機塩基(例えば、n−ブチルリチウム)を用いて脱プロトン化した後、標準的方法(Masakatsu,N.,Kazuhiro,N.,Ichiro,M.,Iwao,W.,Chem.Lett.,6,905−908(1983))に従って求電子試薬(例えば、ボレート、シアノホルメート、アルデヒドまたは塩化トリアルキル錫)と反応させた。
【0103】
【化19】
【0104】
スキーム13は一般式36または47を有する2−カルボキサルデヒドの別の製造方法を示す。一般式20または25(R1=チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環)を有するエステルをホウ水素化カルシウムを用いて一般式46を有する対応のアルコールに還元した。次いで、このアルコールをSwern条件を用いてアルデヒドに酸化した。次いで、このアルデヒドをウィッティッヒ試薬(例えば、ホスホラン)と反応させると、一般式48を有するアクリレート誘導体が生じた(Jung,M.E.及びKiankarami,M.,J.Org.Chem.,63,2968−2974(1998))。
【0105】
【化20】
【0106】
スキーム14に示すように、一般式27または30を有するチエノピリジンをヨウ化アルキル(または、臭化アルキルまたはトリフレート)を用いてピリジン窒素上でアルキル化すると、一般式49を有するピリジニウム塩が生じた。例えば、Rはアルキルカルボニルオキシメチレン、アミノカルボニルオキシメチレン、アルコキシカルボニルオキシメチレンまたはアルキルであり得る。前記誘導体はチエノピリジンアミド27または30のプロドラッグ形態として使用し得る。
【0107】
【化21】
【0108】
各種の2−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン誘導体はスキーム15に示すように一般式21または28(R1はチオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環であり得る)を有する2−カルボン酸から製造し得た。クルチウス転位により、一般式50を有するイソシアネートが生じ、これをアルコール(アルキル、アリール、ヘテロ環またはジアルキルアミノアルキル)と反応させると、一般式51を有するカルバメートが生じた。イソシアネート50をアミン(アンモニア、第1級アルキルまたは第2級アルキル)と反応させると、一般式52を有する尿素が生じ得る。また、50をハロゲン化アルキルまたはアリールマグネシウムまたはアルキルリチウム塩と反応させると、一般式53を有するアミドが生じ得る。イソシアネート50を水性条件下で加水分解すると、一般式54を有する2−アミノ誘導体が生じた。
【0109】
【化22】
【0110】
一般式54を有するアミンを適当な求電子試薬と反応させて、この位置を更に誘導体化した。よって、54をアリールまたはアルキルスルホニルクロリド(R2=アルキル、アリールまたはヘテロ環)またはスルファモイルクロリド(R2=NH2、モノ−またはジ−アルキルアミノ)と反応させると、一般式55を有するスルホンアミドが生じた。スキーム16に示すように、アミド誘導体54をアシルクロリド(R2=アルキル、ヘテンロ環またはアリール)と反応させると、一般式53を有するアミドが生じた。
【0111】
【化23】
【0112】
スキーム17に示すように、チエノ[2,3−c]ピリジンの4位に結合しているアリール環上の官能基を更に反応させることは有利であり得る。例えば、スチリル誘導体56を標準的条件下で四酸化オスミウムで処理すると1,2−ジオール57に変換した。4−(4−ブロモフェノキシ)誘導体58をスズキ条件下でパラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸で置換させると、一般式59を有するビアリール誘導体が生じた。或いは、パラジウム触媒の存在下でアルコキシカルボニル化すると、一般式61を有するエステルが効率的に生ずる。
【0113】
【化24】
【0114】
スキーム19はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位を官能化するためのボロン酸誘導体の使用を示す。記載の化学はブロモスチレン62に類似の各種アリールオレフィンに対して適用し得る。図示した例では、ブロモスチレン62を標準的条件下でボロン酸63に変換し、このボロン酸をスズキ条件下で4−ブロモチエノピリジン32にカップリングすると、スチリルアナログ64が生じた。エステル64を上記した方法(Miyara,N.及びSuzuki,A.Chem.Rev.,95,2457−2463(1995))によりアミド65に変換した。次いで、オレフィン基をエポキシド66に変換し、このエポキシドをエポキシドの低ヒンダード位置で求核試薬と反応させると一般式67を有するアナログが生じ得る。或いは、スチリル誘導体65は標準的方法によりジオール68に変換し得る。
【0115】
【化25】
【0116】
スキーム20はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位に置換基を導入するための別の方法を示す。ブロミド32を中間体の臭化亜鉛試薬を用いて対応する銅塩に変換した後、適当な求電子試薬(例えば、酸クロリド、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン)と反応させると、一般式69を有する置換化合物が生じ得る(Zhu,L.,Wehmeyer,R.M.,Rieke,R.D.,J.Org.Chem.,56,1445−1453(1991))。
【0117】
【化26】
【0118】
スキーム21は、5−クロロアナログ75の製造を例として5−ハロチエノピリジン誘導体の製造を示す。リチウム化2,3,5−トリクロロピリジンをギ酸メチルでホルミル化すると、アルデヒド72が生じた。3〜5個の塩素を過剰の4−ブロモフェノールで置換し、メチルチオグリコレートと反応させると、主要生成物73と共に5−クロロチエノピリジン74が低収率で生じた。5−クロロ異性体を圧力管においてメタノール中のアンモニアで処理すると、アミド75が生じた。この化学は4−ブロモフェノールの代わりに各種のフェノールまたはヒドロキシヘテロ環式化合物を用いても適用し得ることに注目すべきである。
【0119】
【化27】
【0120】
チエノピリジンの2位をスキーム22に示す方法を用いてアリール、ビニル、アセチレンまたはアルキル基で置換した。スキーム12に従って調製した一般式79を有するボロン酸をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドにカップリングさせると、一般式80を有する2−アリール誘導体が生じた。
【0121】
【化28】
【0122】
スキーム23はチエノ[2,3−c]ピリジンの4−アシル誘導体の製造を示す。カルボン酸85を酸クロリドを経てアミド86に変換した後ヒドロキシアミド86を塩化チオニル媒介の環化にかけてオキサゾリン87とした(Meyers,A.I.,Stoianova,D.,J.Org.Chem.,62,5219−5221(1997))。87をパラジウム媒介でアルコキシカルボニル化すると。エステル88が生じた(Heck,R.F.ら,J.Org.Chem.,39,3318(1974))。エステル88は標準的方法によりWeinrebアミド89に変換し得る。アミド89を適当なグリニヤール試薬と反応させると、所望の一般式90を有する4−アシル生成物が生じた。オキサゾリンを加水分解し、生じたカルボン酸をアミドに変換すると、所望の一般式91を有する生成物が生ずる。
【0123】
【化29】
【0124】
スキーム24は4−ヒドロキシ置換チエノ[2,3−c]ピリジンの製造方法を示す。フェノール92を酸性条件下でジヒドロピランと反応させると、テトラヒドロピラニルエーテル93が生じる(Grant,H.N.ら,Helv.Chim.Acta,46,41(1963))。93をリチウム化した後、ギ酸メチルでクエンチすると、アルデヒド94が生ずる。ハライドをメチルチオグリコレートで置換した後炭酸セチシムを用いて環化すると、エステル95が生ずる。テトラヒドロピラニルエーテルを水性HClで除去すると、ヒドロキシピリジン96が生じ、これは上記したようにしてアミドに変換し得る。
【0125】
【化30】
【0126】
スキーム25はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位へ官能基を導入するための4−ヒドロキシ基の使用を提案する。2−カルボン酸基をまず(中間体98を経て)オキサゾリン99として保護した後、ヒドロキシ基を標準的条件によりアリールトリフレート100に変換する。次いで、トリフレート100をブロミドに関する条件と同様の条件でN−メチル−N−メトキシアミド89に変換し得る。4−トリフレート100は適当な求核パートナー(例えば、ボロン酸、ボラン、アルキル−またはアリール−亜鉛試薬)との各種遷移金属媒介カップリングにおけるカップリングパートナーとして機能し得ることに注目すべきである。
【0127】
【化31】
【0128】
チエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアミノ置換基を有する化合物をスキーム26に概説されている方法に従って製造した。アルデヒド18を脱水条件下でヒドロキシルアミンで処理することによりシアノピリジン107に変換した。アルデヒド18が関与する反応と同様にして、シアノピリジン107をフェノール及びメチルチオグリコレートで順次置換すると、一般式108を有する3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジンが生じた。次いで、一般式108を有するエステルを標準的方法により一般式109を有するアミドに変換させた。
【0129】
【化32】
【0130】
スキーム27は一般式108を有するアミノエステルまたは一般式109を有するアミノアミドから誘導され得る別の誘導体を示す。例えば、一般式109を有するアミノアミドを1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理すると一般式110を有する環状イミドが生じ得る。3−アミノ基をアシル化(例えば、酸クロリドと弱塩基を用いる、またはカルボジイミドを用いる酸とのカップリング)すると、一般式111を有するジアミドが生じた。3−アミノ基をアルデヒド及び還元剤(例えば、トリアセトキシホウ水素化物)を用いて還元条件下でアルキル化すると、一般式112を有するアルキル化アミンが生じ得る。
【0131】
【化33】
【0132】
スキーム28はチエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアルキル置換基を有する化合物の製造を示す。化合物30について記載したのと同様の化学を用いて、3,5−ジクロロピリジンを強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて脱プロトン化した後アシル化剤(エステル、N−メチル−N−メトキシアミド、アシルピラゾール等)と反応させると、ケトン113が生じた。或いは、アニオンをアルデヒド(例えば、アセトアルデヒド)と反応させ、次いで生成物を(例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて)酸化すると、ケトン113が生じ得る。実施例30に概説したプロトコルに従って、ジクロロケトンをフェノール及びメチルチオグリコレートと順次反応させると、一般式114を有する環状生成物が生じた。一般式114を有するエステルは上記したようにして各種誘導体に変換し得る。
【0133】
【化34】
【0134】
スキーム29はチエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアルコキシ基を有する誘導体を得るために使用する類似方法を示す。エステル116を置換し、環化すると、一般式117を有する3−ヒドロキシアナログが生じた。ヒドロキシ基は未置換のまま残り、一般式118を有するアミド(または、他の誘導体)が生じ得る。或いは、一般式117を有するヒドロキシエステルを標準的方法によりアルキル化すると、一般式119を有する3−アルコキシ誘導体が生じ、次いでアミド形成すると、一般式120を有する化合物が生じた。
【0135】
【化35】
【0136】
スキーム30は市販されているフロ[2,3−b]ピリジン121のアミド122への変換に使用される方法を示す。
【0137】
【化36】
【0138】
スキーム31は3位にアミド基を有するチエノピリジン誘導体の製造を示す。一般式44を有するチエノピリジンを求電子性ハライド源(例えば、N−ブロモスクシンイミド、I2)を用いてハロゲン化すると、一般式123を有する3−ハロチエノピリジンが生じる。金属−ハロゲン交換した後二酸化炭素で捕捉すると、一般式124を有する酸が生じる。この酸を標準的な方法により一般式125を有するアミドに変換するか、または一般式126を有するエステルに(例えば、Arndt−Eisert方法により)ホモログ化してもよい。次いで、一般式126を有するエステルを上記した方法によりアミドまたは他の官能基に変換してもよい。
【0139】
【化37】
【0140】
スキーム32は公知の4−クロロ−5−エステル127からの各種チエノ[2,3−b]ピリジンの製造に使用される方法を示す。127の塩素を炭酸カリウムの存在下でチオールを用いて置換すると、一般式128を有する4−チオエーテルが生じた。エステル127を酸129に加水分解し、この酸を標準的カップリング条件により一般式130を有するアミドに変換した。
【0141】
【化38】
【0142】
スキーム33は一般式128を有するチオエーテルの2,4−ジ置換アナログへの変換を示す。一般式131を有する対応の酸を熱的に脱カルボキシル化すると、一般式132を有する5−未置換アナログが生じ得る。一般式132を有する化合物を強塩基(例えば、n−ブチルリチウム)で処理し、二酸化炭素と反応させると、一般式133を有する2−カルボン酸が生じた。次いで、この酸を上記した方法により一般式134を有するアミドに変換した。
【0143】
【化39】
【0144】
スキーム34はチエノ[3,2−b]ピリジンの製造を示す。クロリド135をスキーム33に記載されているのと同様の条件により変換すると、一般式139を有する酸及び一般式140を有するアミドが生じた。
【0145】
【化40】
【0146】
スキーム35はチエノ[2,3−c]ピリジンの製造を示す。チエノピロリドン141を出発物質として、4−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−ニトリル144を文献に記載の方法(Eloy,F.,Deryckere,A.,Bul.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)、Troxler,F.,Wiskott,E.,米国特許第3,998,835号明細書)に従って製造した。チエノピリジン144を130℃において塩化ホスホリルで処理するとクロリド145が生じ、これを塩基性条件下でチオールに接触させると、一般式146を有するチオエーテルが生じた。ニトリル基をポリリン酸で加水分解すると、一般式147を有する対応のアミドが生じた。
【0147】
【化41】
【0148】
スキーム36は、一般式149を有するエーテルをスキーム35に上記した方法と同様にして製造したことを示す。
【0149】
【化42】
【0150】
スキーム37は別の2−誘導体の製造に有用な一般式151を有する中間体の製造を示す。公知の2−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン150を1当量のチオールで処理すると、一般式151を有する2−ブロモチエノ[3,2−c]ピリジンが生じた。
【0151】
【化43】
【0152】
スキーム38は、オキサゾロピリジン構造に基づく関連クラスの阻害剤の製造の例を示す。市販されている3−クロロピリジンを過酢酸を用いてN−オキシド152に酸化し、このN−オキシドを濃硝酸、濃硫酸及び発煙硫酸の混合物中でニトロ化すると、4−ニトロ誘導体153が生ずる。次いで、153中の塩素をp−クレゾールのナトリウムで置換し、生じたビアリールエーテル154を(ラネーニッケル触媒を用いて)水素化してニトロ官能基とN−オキシドの両方を還元すると、155が生ずる。155のアミノ基をN−トリメチルアセチル基で保護し、5−ヒドロキシ基をChu−Moyer及びBerger(J.Org.Chem.,60,5721(1995))の方法に従って156のジアニオンを形成し、ホウ酸トリメチルでクエンチし、中間体のボロネートエステルを酸化し、塩基性過酸化水素で加水分解してヒドロキシピリミジン157を生じさせることにより導入する。前記アミドを塩酸で加水分解すると158が生じ、これを塩化メチルオキサリルと縮合すると、オキサゾロピリジン158が生ずる。次いで、159中のメチルエステルをメタノール中でアンモニアを用いて処理することにより第1級アミドに変換すると、標的化合物160が得られる。
【0153】
【化44】
【0154】
スキーム39は類似のチアゾロピリジンベースの阻害剤の製造を例示する。このスキームでは出発物質としてp−クレゾール置換ピリジンを使用しているが、他のアリール、ヘテロ環式またはアルキルエーテルを用いても合成され得る。4−(N−トリメチルアセチル)−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジンのジアニオンを二硫化テトラメチルチウラムでクエンチして、ジチオカルバメート161として置換ピリジン環中に5−メルカプト基を導入する。次いで、アミンを酸性条件下で脱保護し、遊離アニリン162を塩化メチルオキサリルでアシル化すると、オキサラミド163が生ずる。次いで、チアゾロピリジン二環式コア164を、温和な酸(例えば、還流下のギ酸)で処理することにより製造する。エステル官能基を加温しながらアミンのメタノール溶液を用いて対応のアミド165に変換した。
【0155】
【化45】
【0156】
化合物の関連イミダゾピリジンはスキーム40に示す中間体から製造し得る。5−ヒドロキシピリジン157を加圧容器において二酸化硫黄を飽和させた水酸化アンモニウム中で加熱することにより対応のアニリン166に変換し得る(Newman及びGalt,J.Org.Chem.,25,214(1960))。166のピバロイル基を塩酸を用いて除去した後、生じたジアミノピリジン167を塩化メチルオキサリルと縮合させるとイミダゾピリジン168が生じ得る。次いで、エステル官能基を上記したようにメタノール中でアンモニアを用いて処理するとアミド169に変換し得る。
【0157】
【化46】
【0158】
スキーム41はチエノピリダジン含有阻害剤の製造を示す。保護チオフェン酸170を強塩基(例えば、n−ブチルリチウム)を用いて脱プロトン化し、ホルミル化剤と反応させた。生じたオキサゾリンアルデヒド171を加水分解し、ヒドラジンを用いて環化すると、ヒドロキシチエノピリダジン172が生じた。ヒドロキシ基にオキシ塩化リンを作用させることによりクロリド173に変換した後、アルコキシドで置換すると、エーテル174が生じた。アミド基をチエノピリジンについて上記したと同様にして導入すると、アミド176が得られる。
【0159】
【化47】
【0160】
スキーム42は一般式178を有する水溶性グリコシルアミド誘導体の合成を示す。一般式21または28を有するチエノピリジンカルボン酸をPyBOPを用いて2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルコピラノシルアジドとトリブチルホスフィン媒介カップリングさせると、一般式177を有する保護β−グリコシルアミドがスムーズに生じた。別の異性体は反応中検出されなかった。アセチル基をメチルアミンで開裂させると、一般式178を有する化合物が生じた。
【0161】
【化48】
【0162】
スキーム43は、スキーム7に記載されているルートの改変を用いて4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドの製造を概説する。182の合成におけるチエノピリジンコアを構築するために2ステップ方法を採用した。ジクロロピリジンアルデヒドを1当量のN−BOC−保護−4−ヒドロキシアニリンで処理すると化合物179が生じ、これを環化するとエステル180が生じた。上記した方法に従ってアミド181に変換し、Boc基をトリフルオロ酢酸で処理して除去した。アニリン182は、アミノ基を他の一般的なStandmayer生成物の中で各種官能基(例えば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ)に変換され得るジアゾニウム塩を介するStandmeyer反応のための出発物質として使用されることに注目すべきである。
【0163】
【化49】
【0164】
スキーム44は、Buchwaldら(Wolfe,John;Buchwald,Stephen L.,J.Org.Chem.,62,6066(1997))に記載されている方法を用いて4−置換アミノフェノキシチエノ[2,3−c]ピリジンの一般的製造方法を例示する。上記方法により調製したヨウ化物183をビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びBINAPの存在下で二置換アミン(上記例では、モルホリン)とカップリングさせると、置換アニリン184が生じた。
【0165】
【化50】
【0166】
スキーム45は、スキーム7に示すルートの改変を用いる4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)[2,3−c]ピリジン188の製造を示す。モノ−トリチル化4−ヒドロキシベンジルアルコールを出発物質として、ジクロロアルデヒド18と縮合させた後メチルチオグリコレートを用いて環化すると、保護ベンジルアルコール188が生じた。標準的に変換させると、アルコール188が得られた。
【0167】
【化51】
【0168】
スキーム46はモノテトラヒドロピラン保護したヒドロキシベンジルアルコール189からの保護ベンジルアルコール190の製造を示す。THP基の標準的な酸触媒を用いる加水分解によりベンジルアルコールアナログ188を生じ得る。
【0169】
【化52】
【0170】
スキーム47に示すように、ベンジルアルコール188は更に標準的カップリング方法を用いて、例えば上記したカルボジイミド条件によりまたは酸クロリドを用いてエステルに誘導体化され得る。更に、アルコールをイソシアネートまたはカルバモイルクロリドを用いて処理することによりカルバメート(R=NH2、モノ−またはジ置換アミノ)に変換し得る。
【0171】
【化53】
【0172】
ベンジルアルコール187のグリコシドはスキーム48に概説した方法を用いて製造され得る。アルコール187及びトリ−O−アセチル−D−グルカールを化学量論量のスカンジウムトリフレートで処理すると、立体特異的に保護したグリコシド192が生じ、これをメチルアミンで脱保護すると遊離グリコシド193が生じた。
【0173】
【化54】
【0174】
スキーム49に示すように、ヨードフェニル誘導体194(または、対応するブロモフェニルアナログ)をトリブチルエトキシビニル錫とStilleカップリングさせると、フェニルエーテルの4位にアセチル基が導入され得る。中間体のビニルエーテルを後処理条件中加水分解すると、アセトフェノン誘導体195が生じる。−50℃においてケトン195に臭化メチルマグネシウムを付加すると予期した付加生成物が生じなかったが、アルコール付加物196が40%の収率で単離された。水性媒体中でブロモフェノキシメチルエステル197をパラジウム触媒の存在下でカルボニル化させると、酸198が中程度の収率で生じた。アミン(上記スキームではモルホリン)とPyBOP−またはEDC−媒介カップリングさせた後、2−メチルエステルをアミド化すると、ジアミド199が生じた。
【0175】
【化55】
【0176】
スキーム50はシンナミドエーテルの製造を示す。ブロモフェノキシメチルエステル197をリガンドとしてトリトリルホスフィンを用いてt−ブチルアクリレートとHeck反応させると、シンナメート200が良好な収率で得られた。t−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解した後PyBOPまたはEDC媒介でアミンとカップリングさせ、メチルエステルをアミド化すると、ジアミド201が生じた。
【0177】
【化56】
【0178】
スキーム51は4−ヘテロシクロフェノキシチエノピリジンの製造を例示する。p−シアノフェニル誘導体202をDMF及びエタノールの混合物中でヒドロキシアミンで処理すると、ヒドロキシイミダミド203がスムーズに生じ、これをピリジン中で無水トリフルオロ酢酸と加熱すると、オキサジアゾール204が生じた。シアノ誘導体202を上記した条件下でイミダゾリン205に変換した。他のヘテロ環の導入をヨード化合物194及びトリブチルスタンニルチオフェンのStilleカップリング反応により例示されるような公知のStille,SuzukiまたはHeck条件を用いて実施すると、化合物205Aが生じた。上記したアリールカップリング反応はスキーム51に例示されているメチルアミド以外にチオフェンのC−2に各種置換基を有する化合物に適用され得る。
【0179】
【化57】
【0180】
4−フェニルエーテルのシクロプロピルカルビニルアルコール誘導体は、スキーム52及び53に記載されている方法に従って製造され得る。市販されているフェニルシクロプロパンカルボン酸をLAH還元して対応するアルコール206に変換後、ヒドロキシメチル基を脱メチル化し、選択的に保護すると、フェノール207が生ずる。スキーム7の方法を用いて、フエノール7をジクロロアルデヒド18、次いでメチルチオグリコレートと縮合させると、チエノピリジン208が生じた。標準的に変換すると、所望の化合物209及び210が得られた。
【0181】
【化58】
【0182】
スキーム53に示すように、アルコール206をアルキル化するとポリエーテルフェノール211が生じ、これをスキーム52に記載されている方法と同様にしてシクロプロピルカルビニルポリエーテル212に変換した。前記アルキル化化学は示されているジエチルトシレートを他のアルキルハライドまたはスルホネートエステルで置換することにより広く適用され得る。
【0183】
【化59】
【0184】
スキーム54では、ジフルオロ酢酸誘導体213をフェノールの存在下でヨウ化物194とエチルヨードジフルオロアセテートの間の銅媒介カップリングにより合成した。前記フェノールは副反応を顕著に抑制することが分かっていた。エステル213を還元すると、ジフルオロエチルアルコール214が生じた。アルコール214を水素化ナトリウム及び15−クラウン−5の存在下でエトキシエチルトシレートでアルキル化すると、ポリエーテル215が得られた。
【0185】
【化60】
【0186】
フェノールアルキル化による4−アルコキシチエノ[2,3−c]ピリジンの別の合成をスキーム55に概説する。5−クロロ−3−ヒドロキシピリジンをミツノブアルキル化すると、ベンジルエーテル216が生じ、これをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、生じたアニオンをギ酸メチルで処理すると、ピリジンカルボキサルデヒド217が生じた。チエノピリジンコアは上記条件下でメチルチオグリコレートとの縮合により構築されて、エステル218が生ずる。この方法を216に類似の他のアルキルエーテルに適用すると、218に関連する各種4−アルコキシ誘導体が生じられ得る。その後、エステル218を上記した方法を用いてアミドのような他の活性誘導体に変換した。ベンジルエーテル218をフェノール219に水素化し、これを標準的方法により対応アミド220に変換した。フェノール219は、各種第1級または第2級アルコールとのミツノブ反応におけるパートナーとしても働き、一般式221を有するアルキルエーテルが生じた(Huang,F.ら,J.Med.Chem.,41:4216−4223(1998))。一般式221を有するエーテルを標準の還流条件下でメタノール性アミン溶液で処理することにより、一般式222を有するアミドに変換した。
【0187】
【化61】
【0188】
4−カルボニル基を有するチエノピリジンアナログはスキーム56に記載されている方法により製造され得る。ジクロロピリジンアルデヒド18を上記条件下でメチルチオグリコレートで処理すると、4−クロロチエノピリジンエステル223が生じた。エステル交換は酸224への塩基触媒を用いる加水分解により実施し、225へのtert−ブチルエステル化はルイス酸触媒の存在下でO−t−ブチルトリクロロアセトイミデートを用いて実施した。パラジウム触媒を用いるカルボエトキシル化を上記した条件下で進行させると、ジエステル226が生じた。還元/酸化反応により、アルデヒド227が生じ、次いでこれをハロゲン化アリールマグネシウム試薬(上記例では、塩化4−クロロフェニルマグネシウム)と縮合させると、アルコール228が生じた。エステル228は各種の2−置換チエノピリジンアナログに直接変換され得るかまたは対応の4−ケト誘導体230に酸化され得る。エステル230のアミド231への標準的変換により合成は完了する。エステル226は、まずエチルエステルをアルカリ加水分解し、アミンにカップリングさせ、tert−ブチルエステルを酸加水分解し、最後に別のアミンにカップリングして308を生じさせることにより選択的にアミド誘導体に変換され得る。
【0189】
【化62】
【0190】
各種の2−置換チエノ[2,3−c]ピリジンは一般式20及び25を有する2−エステルから製造可能である。スキーム57は一般式232を有するヒドロキシメチル誘導体から入手し得る生成物を例示する。一般式20または25を有するエステルをホウ水素化カルシウムで還元すると、一般式232を有するアルコールが生じた。Swern酸化により、一般式233を有するアルデヒドが完全に生じた。この万能の中間体は、一般式234を有する2−ビニルチエノピリジンの製造(Hibino,S.,J.Org.Chem.,49,5006−5008(1984))で例示されているような標準ウィッティッヒ条件によりオレフィンに変換され得る。ジヒドロキシエチル化合物235への別の修飾は化学量論酸化剤としての4−メチルルモルホリンN−オキシドと四酸化オスミウム触媒を用いて実施した。
【0191】
【化63】
【0192】
スキーム58はアルデヒド233のアクリレート236への変換を示す。これは、トリメチルホスホノアセテートとのホーナー・エモンス縮合(Jung,M.E.及びKiankarami,M.,J.Org.Chem.,63,2968−2974(1998))により実施した。記載されている方法は各種のC−4置換基(例えば、アリールオキシ、アメコキシ、アリールアミノ、アリール、アルキル)を有するアナログにも適用し得る。次いで、誘導したエステル236を加水分解すると酸237を生じた。カルボン酸237を標準のカップリング条件にかけると、アミド238が生じた。誘導した一般式239を有するアクリレートを4−メチルモルホリン−N−オキシドの存在下で四酸化オスミウム触媒を用いて、対応する一般式240を有するジオールに酸化し得る。
【0193】
【化64】
【0194】
スキーム59は、一般式241を有するオキシム誘導体の製造のための出発物質としてのアルドヒド233(式中、LAXA=アリールオキシ)の使用を説明する。概説した方法は通常各種LAXA置換基を有するアナログに適用し得る。一般式233を有するアルデヒドをオルガノマグネシウム(または、オルガノリチウム)試薬と反応させると、第2級アルコールが生じ、これを対応する一般式242を有するケトンに酸化した。酸化を標準Swern条件(低温でCH2Cl2溶液中でDMSO及び塩化オキサリル、次いでエチルジイソプロピルアミンのような第3級アミンで処理する)で実施することが好ましいが、他の条件(過ルテニウム酸テトラn−プロピル、二酸化マンガン)を使用してもよい。次いで、ケトンを上記した方法により一般式243を有するオキシムに変換した。
【0195】
【化65】
【0196】
一般式249を有する2−ヘテロ環式チエノピリジンの製造をスキーム60に示す。一般式26を有する第1級アミドをピリジン中で過剰の無水トリフルオロ酢酸で処理すると、一般式244を有するニトリルがスムーズに生じた。これをアミジン及びアゾール誘導体の製造のための便利な中間体として使用する。すなわち、一般式244を有するニトリルを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより一般式245を有するアミドオキシムに変換した。一般式245を有するアミドオキシムをピリジン中で塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、o−ギ酸トリエチルまたは塩化トリクロロアセチルと反応させると、アシル化/脱水剤の選択により異なるXを有する一般式246を有するオキサジアゾールが生じた。一般式246(X=CCl3)を有するトリクロロメチルオキサジアゾールを密封管中でアンモニアと加熱することにより一般式247を有する5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾールに変換した。一般式244を有するニトリルをTHF中塩基としてのDBUと一緒に過剰のシアナミドに曝すと一般式248を有するシアノアミジンに変換した。次いで、一般式249を有する3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾールは、一般式248を有するシアノアミジンをメタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより得られた。
【0197】
【化66】
【0198】
スキーム61は2−アリールカルボニルチエノピリジンの製造を示す。一般式44を有するチエノピリジンをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、ニトロベンズアルデヒドと縮合させると、一般式250を有するベンジルアルコールが生じた。ニトロフェニルを錫(II)を用いて一般式251を有するアニリンに還元後、ピリジニウムクロロクロメートを用いて選択的にアルコール酸化した。一般式250を有するニトロベンジルアルコールはSwern条件(例えば、低温で塩化オキサリル/DMSO/CH2Cl2、その後アミン塩基で処理する)で一般式253を有する対応するケトンにも変換した。
【0199】
【化67】
【0200】
スキーム62は2−カルバメートチエノピリジン及び2−尿素チエノピリジンの製造を示す。一般式232を有するアルコールを、フタルイミドとミツノブ反応させた後ヒドラジンで脱保護することにより一般式254を有するアミンに変換させた。一般式254を有するアミンを、酸性条件下でイソシアン酸カリウムとの反応により対応する一般式255を有する尿素に変換させた。同様にして、一般式232を有するアルコールを対応する一般式256を有するカルバメートに変換させた。この化学は通常置換イソシアネートまたはカルバモイルクロリドの使用に適用され得、モノまたはジ置換カルバメートまたは尿素が得られる。
【0201】
【化68】
【0202】
スキーム63は一般式52を有する2−アミノチエノピリジンを出発物質とする2−チオ尿素チエノピリジンの製造を示す。ピリジン中で54をイソチオシアネートと還流下で反応させると、一般式257を有するチオ尿素が生じた。
【0203】
【化69】
【0204】
スキーム64はチエノピリジンの2位でのスルホンアミドの合成を例示する。チエノピリジン−2−カルボン酸の脱カルボキシル化の改良方法を説明するが、ここでは一般式21を有する酸をジフェニルエーテル中で210℃で加熱すると一般式44を有するチエノピリジンが高収率で生じた。化合物44を強塩基で脱プロトン化した後、二酸化硫黄で処理すると、中間体のスルフィン酸が生じた。N−クロロスクシンイミドを添加すると、一般式258を有するスルホニルクロリドが生じ、これをジイソブロピルエチルアミンの存在下メタノールのような極性溶媒中でアンモニア、第1級もしくは第2級アミンと反応させることにより一般式259を有する各種スルホンアミドが製造された(Prugh,J.D.ら,J.Med.Chem.,34,1805−1818(1991)、Davidsen,S.K.ら,J.Med.Chem.,41,74−95(1998))。
【0205】
【化70】
【0206】
スキーム65はアリール環にアミノまたはヒドロキシ基を有する別の2−アリールチエノピリジンの合成を概説する。スキーム24の方法を用いて、一般式79を有するボロン酸をニトロ置換ヨウ化アリールとスズキカップリングさせると、一般式260を有するビアリールが生じた。一般式260を有するビアリールを塩化錫(II)を用いて一般式261を有するアミノフェニル誘導体に還元した。一般式262を有するメチルエーテルはボロン酸79を出発物質としてメトキシヨードベンゼンとカップリングさせることにより製造され、メチルエーテルを脱メチル化するために三臭化ホウ素を用いて一般式263を有するヒドロキシ誘導体に変換した。
【0207】
【化71】
【0208】
スキーム66〜71はチエノピリジンの2位での追加5員ヘテロ環の合成を示す。スキーム66は1,3,4−オキサジアゾールの製造方法を概説する。一般式20または25を有するエステルをジクロロメタン中ヒドラジンで処理することにより一般式264を有するヒドラジドを製造した。このヒドラジドを臭化シアンと反応させることにより一般式265を有する5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールに変換した。一般式264を有するヒドラシドは還流条件下でo−エステルと縮合させることにより一般式266を有する5−未置換または5−アルキル置換−1,3,4−オキサジアゾールに変換され得る。
【0209】
【化72】
【0210】
スキーム67は一般式20または25のメチルエステルからの1,3,4−トリアゾールの製造方法を示す。アミノグアニジンを塩基性条件下(例えば、メタノール中ナトリウムメトキシド)で縮合すると、一般式267を有する2−アミノ−1,3,4−トリアゾールが生じた。一般式267を有する1,3,4−トリアゾールに対して水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いて非特異的にメチル化すると、一般式268を有するモノメチルトリアゾール、一般式269を有するジメチルトリアゾール及び一般式270を有するトリメチルトリアゾールが生じた。これらはクロマトグラフィーにより分離され得た。
【0211】
【化73】
【0212】
スキーム68は一般式272を有する1,3,4−チアジアゾールの製造方法を示す。一般式21または28を有する酸から誘導した酸クロリドをチオセミカルバジドまたは置換チオセミカルバジドと反応させると、一般式271を有する中間体のアシル化チオセミカルバジドが生じた。これを酸触媒(例えば、還流トルエン中メタンスルホン酸)を用いて環化すると、一般式272を有するチアジアゾールが生じた。
【0213】
【化74】
【0214】
スキーム69は一般式274を有する1,3,4−オキサジアゾル−2−チオン及び誘導アルキルチオ置換オキサジアゾールの製造方法を示す。一般式264を有するヒドラジドを水酸化カリウムの水性エタノール溶液中で二硫化炭素を用いて処理すると、一般式273を有する環式チオカルバメートが生じた。チオカルボニル基をアルキルハライドを用いて低収率でアルキル化すると、一般式274を有するアルキルチオ−1,3,4−オキサジアゾールが生じた。
【0215】
【化75】
【0216】
スキーム70はチエノピリジンの2位のテトラゾールの製造を示す。一般式244を有する2−シアノ誘導体を酸化ジブチル錫触媒の存在下でトリメチルシリルアジドを用いて一般式275を有するテトラゾールに変換した。このテトラゾールをジアゾメタンのメタノール溶液を用いて一般式276を有するN−メチル誘導体に変換した。
【0217】
【化76】
【0218】
スキーム71は2−オキサゾール及び2−イミダゾールチエノピリジンの合成を示す。対応するヒドロキシエチルアミドを塩素化して一般式277を有するクロロエチルアミドを製造した後塩基性触媒(例えば、ジクロロメタン中ジアザビシクロウンデカン)を使用して一般式278を有するオキサゾリンに環化した。一般式278を有するオキサゾリンは、Meyersの方法(Meyers,A.I.ら,J.Amer.Chem.Soc.,97,7383(1975))に従って脱水素化することにより一般式278を有するオキサゾールに変換され得る。一般式280を有するアミノエチルアミドをジフェニルエーテル中で酸化カルシウムを用いて高温で処理することにより一般式281を有するイミダゾリンに環化した。一般式281を有するイミダゾリンは文献記載の方法(Hughey,J.L.ら,Synthesis[SYNTBF],(6),489(1980))により一般式282を有するイミダゾールに変換され得る。
【0219】
【化77】
【0220】
スキーム72は一般式115を有する3−アルキル置換チエノピリジンの改良製造法を示す。アルデヒド18を予め調製したカリウムフェノキシドと縮合させると、モノ−及びジ−置換アリールオキシアルデヒドの混合物が生じた。次いで、この混合物を所望のグリニヤール試薬と反応させた後、生じた第2級アルコールの混合物をSwern酸化すると、所望のアリールオキシケトン化合物が生じた。アリールオキシケトンの混合物を更に炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、一般式114を有する2,3,4−トリ置換チエノ[2,3−c]ピリジンエステルが生じた。このエステルを水酸化リチウムを用いて加水分解することにより対応する酸に変換し、次いでこの酸を各種アミン(例えば、カルボジイミド)とカップリングさせると、一般式115を有する所望アミドが生じた。
【0221】
【化78】
【0222】
スキーム73は3−カルボキシチエノピリジンの合成を示す。20または25の製造について記載した方法と同様にして、3,5−ジクロロピリジンを無水エーテル溶媒中で強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて低温で処理し、その後クロロオキソ酢酸t−ブチルを添加すると3,5−ジクロロピリジンの4−tert−ブチル−2−ケトエステル283が生じた。次いで、このエステル283を1.25当量の予調製カリウムフェノキシドと周囲温度で反応させると、主生成物としてモノアリールオキシ誘導体が生じた。精製せずに、このモノアリールアルキルエステルをメチルチオグリコレート及び塩基(例えば、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウム)で処理すると、一般式284を有する所望のチエノピリジンジエステルが生じた。次いで、一般式284を有するジエステルをメタノール性アミンで処理すると、対応する一般式285を有する3−tert−ブチルエステルアミドが生じた。この一般式285を有する3−tert−ブチルエステルアミドをトリフルオロ酢酸を用いて加溶媒分解することにより対応する一般式287を有する酸アミドに変換した。一般式284を有するジエステルは同様の加溶媒分解反応により一般式286を有する酸にも変換され得る。
【0223】
【化79】
【0224】
スキーム74は4−アミノ置換チエノピリジン誘導体を製造するための4−ブロモチエノピリジン32の使用を示す。エステル32を標準的方法により一般式288を有するアミドに変換した後、Buchwald(J.Org.Chem.,62,6066−6068(1997))に記載されているようにパラジウム(0)触媒を用いて各種アミンにカップリングさせると、一般式289を有する4−アミノ誘導体が生じた。
【0225】
【化80】
【0226】
スキーム75は7−クロロ及び7−ブロモチエノピリジン誘導体の製造及び反応を概説する。前記アナログは活性誘導体を製造するために有用であり、各種の7−置換チエノピリジンのための合成中間体として使用される。一般式25を有するエステルをm−クロロ過安息香酸を用いて一般式290を有するピリジンN−オキシドに酸化した。このN−オキシドをオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン中で加熱することにより一般式291を有する7−ハロ誘導体に転位させた。生じた7−ハライドは、7−クロロまたは7−ブロモ部分の反応を含まない標準的方法により一般式292を有するアミド誘導体に変換され得た。しかしながら、より強制条件では、クロロまたはブロモ基がアミンまたはアルコールで置換されて、それぞれ一般式293を有する7−アミノ誘導体及び一般式294を有する7−アルコキシ誘導体が生じ得た。一般式294を有するエステルを標準的方法を用いて一般式295を有するアミドに変換した。一般式296を有する7−ヒドロキシアナログは、誘導体291を出発物質として無水酢酸を用いて製造し、次に加水分解した。更に、7−ハロ誘導体291(特に、7−ブロモ誘導体)は、スキーム19及び65に記載されている場合と同様にしてアリールボロン酸とのスズキ反応における有効な物質であった。
【0227】
【化81】
【0228】
スキーム76は、299(実施例327)のようなフロピリジンの製造を示す。20または25の製造方法と同様にして、ジクロロピリジンカルボキサルデヒド18をカリウムフェノキシド及びエチルグリコレートと順次反応させ、次いで塩基性条件下で環化すると、フロピリジンエステル298が低収率で生じた。標準的な加水分解及びカップリング条件でアミド299が生じた。このアミドを熱トルエン中でLawesson試薬を用いて処理すると、チオアミド300に変換した。
【0229】
【化82】
【0230】
スキーム77はN−アルキル化5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールの製造を示す。265を還流o−ギ酸トリメチル中で処理した後、エネアミン中間体を還流エタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元すると、一般式301を有するN−アルキル化5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールが生じた。
【0231】
【化83】
【0232】
スキーム78はチエノピリジンの4位の置換ビニル部分の合成を例示する。アルデヒド227をカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で適当なジエチルホスホネートで処理すると、302が生じた。次いで、化合物302をメタノール中硫酸で処理すると、メチルエーテル303が生じ、その後アンモニア及びメタノールを用いて標準アミド形成にかけると、一般式304を有する4−ビニル置換チエノピリジンが生じた。置換ビニルの挿入はウィッティッヒホスホラン化学を用いても実施され得る。
【0233】
【化84】
【0234】
スキーム79は4−置換アルキルチエノピリジンの製造を示す。アルコール228を酢酸中パラジウム/炭素にかけると、メチレン誘導体305が生じた。305をメチレン中で硫酸を用いて処理すると、306が生ずる。、307を生ずるように306をメタノール中アンモニアで処理することによりアミドが形成される。
【0235】
【化85】
【0236】
スキーム80はチエノピリジンの2位のチアゾール誘導体の製造を示す。一般式309を有するチオアミドをアルキル化し、エチルブロモピルベートで環化すると、一般式310を有するチアゾール誘導体が生じた。標準のアミド形成により、一般式311のアミドが生じた。各種置換アミドを製造するために他のアミンを使用することができる。更に、一般式310を有するエステルを中間体の酸のクルチウス転位により一般式312を有するカルバメートに変換し得る。一般式312を有するtert−ブチルカルバメートをトリフルオロ酢酸の作用により一般式313を有する第1級アミンに変換した。
【0237】
【化86】
【0238】
スキーム81は3−置換チエノピリジン(Ar=未置換または置換のアリールまたはヘテロ環、R=アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アリール、アリールアルキル)を製造するための別の方法を概説する。アルデヒド18を適当なハロゲン化オルガノマグネシウムと反応させると、中間体の第2級アルコールが生じ、これを対応するケトン314に酸化させた。酸化方法はSwern方法であったが、この種の他の標準酸化方法を使用してもよい(例えば、PCC、TPAP)。その後3−未置換アナログについて前記した手順に従って、エステル315が生じた。次いで、エステル315はチエノピリジンの2位のアミドまたは他のヘテロ環誘導体の製造のための出発物質として使用した。
【0239】
【化87】
【0240】
スキーム82はチエノピリジンの2位と5位の間の環状誘導体の製造方法を示す。3−メチル誘導体115を四塩化炭素中でN−ブロモスクシンイミド(または、N−クロロスクシンイミド)で処理すると、ブロモメチル(または、クロロメチル)化合物316(X=Br、Cl)が生じた。次いで、化合物316を第1級アミンとアルキル化及びアシル化反応させると、三環式ラクタム317が生じた。化合物316をナトリウムアルコキシドまたはアリールオキシド(R2=アルキル、アリールまたはヘテロ環)で処理して、3位延長したアルコキシメチル誘導体318を生じさせてもよい。このエステルを置換アミンと反応させると、対応アミン319を得ることができる。
【0241】
本発明の化合物及び方法は下記実施例に関連して十分に理解されるであろう。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【0242】
実施例1
メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート
実施例1A:メチル6−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
所望の化合物はJ.Heterocyclic Chem.,24,581−587(1987)に記載されているように製造した。
【0243】
実施例1B:6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン DMSO(80ml)及び水(8ml)中の実施例1A(35g,140ミリモル)及びLiCl(6.5g,153ミリモル)を150℃で18時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0244】
実施例1C:4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
POCl3(22ml)中の実施例1B(3.97g,22.0ミリモル)を2時間還流加熱し、冷却し、氷に注入し、水で希釈し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0245】
実施例1D:メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート
DMF(1.2ml)中の実施例1C(0.25g,1.26ミリモル)をメチルチオグリコレート(0.134g,1.26ミリモル)及び炭酸カリウム(0.174g,1.26ミリモル)で順次処理し、室温で18時間撹拌し、冷却し、水に注入し、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を磨砕し、10%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
【0246】
融点 36〜58℃、
MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+。
【0247】
【化88】
【0248】
実施例2
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにチオクレゾールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0249】
融点 56〜58℃、
MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
【0250】
【化89】
【0251】
元素分析(C15H14N2S2)
【0252】
実施例3
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりに2−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0253】
融点 76.5〜79℃、
MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
【0254】
【化90】
【0255】
実施例4
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにイソブチルメルカプタンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0256】
MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+。
【0257】
【化91】
【0258】
元素分析(C12H16N2S2)
【0259】
実施例5
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0260】
融点 54〜60℃、
MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H)+。
【0261】
【化92】
【0262】
元素分析(C15H14N2S2)
【0263】
実施例6
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりに5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0264】
融点 132〜135℃、
MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+。
【0265】
【化93】
【0266】
元素分析(C11H10N4S3)
【0267】
実施例7
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
実施例1Aを実施例1C及び2と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0268】
融点 87.5〜90℃、
MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
【0269】
【化94】
【0270】
元素分析(C18H18N2O2S2)
【0271】
実施例8
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
イソプロパノール(1.5ml)中の実施例1C(0.27g,1.37ミリモル)をベンジルアミン(0.19ml,1.71ミリモル)及び炭酸ナトリウム(0.24g,2.3ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0272】
融点 128〜131℃、
MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+。
【0273】
【化95】
【0274】
元素分析(C15H15N3S2)
【0275】
実施例9
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
イソプロパノール(2ml)中に実施例1C(0.20g,1.01ミリモル)を含む溶液を2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(0.15mg,1.26ミリモル)及び炭酸ナトリウム(0.18g,1.7ミリモル)で処理し、室温で48時間撹拌し、炭酸セシウム(0.55g,1.7ミリモル)で処理し、24時間還流下で撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0276】
融点 277〜280℃、
MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
【0277】
【化96】
【0278】
元素分析(C11H11N5S2)
【0279】
実施例10
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10A:2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキサミド
標記化合物をJ.Heterocyclic Chem.,24,581−587(1987)に記載されているように製造した。
【0280】
実施例10B:5−エチル−2−[(フェニルアセチル)アミノ]−3−チオフェンカルボキサミド
実施例10AをBull.Soc.Chim.France,p.815(1975)に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【0281】
実施例10C:6−エチル−2−フェニルメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例10Bを10% Na2CO3の存在下ジオキサン/水中で撹拌して、標記化合物を得た。
【0282】
実施例10D:4−クロロ−6−エチル−(2−フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10Cを実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0283】
実施例10E:4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10D及び5−アミノ−1,3,4−チアジアゾールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0284】
MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。
【0285】
【化97】
【0286】
元素分析(C17H15N5S3)
【0287】
実施例11
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンをメチルグリコレートの代わりにp−チオクレゾールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0288】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 273(M+H)+。
【0289】
【化98】
【0290】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0291】
実施例12
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0292】
融点 144〜147℃、
MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
【0293】
【化99】
【0294】
元素分析(C10H8N4S3)
【0295】
実施例13
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0296】
融点 163〜166℃、
MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
【0297】
【化100】
【0298】
元素分析(C10H8N4S4)
【0299】
実施例14
4−[[5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0300】
融点 221〜223℃、
MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
【0301】
【化101】
【0302】
元素分析(C9H7N5S3)
【0303】
実施例15
7−メチル−N−[(4−メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンのエタノール溶液を4−(メチルメルカプト)アニリンで処理し、還流下で45分間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。沈殿をエタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0304】
融点 212〜215℃、
MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
【0305】
【化102】
【0306】
元素分析(C14H13N3S2)
【0307】
実施例16
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
実施例16A:7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−カルボン酸
−78℃においてLDA溶液(THF中0.1M,9.6ml)を実施例11(0.26g,0.96ミリモル)で処理し、1時間かけて0℃まで加温し、絶えず撹拌しながらドライアイスに注ぎ、飽和NH4Clでクエンチし、3:1 クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を7%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0308】
実施例16B:7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3 ,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
ジクロロメタン(3.3ml)中に実施例16Aを含む懸濁液を塩化オキサリル(0.03ml,0.33ミリモル)及びDMF(1滴)で順次処理し、酸クロリドを形成後濃縮した。残渣をTHF(10ml)に懸濁させ、激しく撹拌した1:1 水酸化アンモニウム/水溶液(10ml)に移し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0309】
融点 243〜246℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0310】
【化103】
【0311】
元素分析(C15H13N3OS2)
【0312】
実施例17
メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17A:3,5−ジクロロピリジン−4−カルボキサルデヒド
0℃において乾燥THF(25ml)中のジイソプロピルアミン(15.6ml,0.111モル)をn−BuLi(44.6ml,ヘキサン中2.5M,0.111モル)で35分間にわたり処理し、30分間撹拌し、−78℃に冷却し、THF(100ml)で希釈し、THF(175ml)中に3,5−ジクロロピリジン(15.0g,0.101モル)を含む溶液を内部温度を<−74℃に維持するために3.5時間かけてゆっくり添加した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、内部温度を<−74℃に維持しながら35分間かけてTHF(50ml)中のギ酸メチル(12.5ml,0.203ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で1.4時間撹拌し、激しく撹拌しながらカニューレを介して氷冷した飽和NaHCO3溶液中に迅速に添加し、酢酸エチル(500ml)で分配し、飽和NaHCO3(2×100ml)及びブライン(3×150ml)で順次抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を10%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0313】
MS(DCI/NH3)m/z 176、178、180(M+H)+。
【0314】
【化104】
【0315】
実施例17B:3−(4−メチルフェニルチオ)−5−クロロ−4−ピリジンカルボキサルデヒド
DMF(70ml)中の実施例17A(5.05g,2.87ミリモル)をp−チオクレゾール(3.56g,28.7ミリモル)及び炭酸カリウム(4.36g,3.16ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間、次いで室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0316】
実施例17C:メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17Bの溶液を実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0317】
融点 116〜119℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0318】
【化105】
【0319】
元素分析(C16H13NO2S2・0.25H2O)
【0320】
実施例18
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
イソプロパノール(25ml)及び水(15ml)中に実施例17C(2.0g,6.35ミリモル)及びLiOH・H2O(1.4g,32ミリモル)を含む懸濁液を75℃に1時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を氷浴において冷却し、10% HClを用いてpH2に調節した。生じた固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、エタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0321】
融点 272〜274℃、
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
【0322】
【化106】
【0323】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0324】
実施例19
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
0℃においてジクロロメタン(25ml)中に実施例18(0.535g,1.78ミリモル)を含む懸濁液を塩化オキサリル(0.34g,2.67ミリモル)及びDMF(1滴)を用いて順次処理し、室温で0.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHFに懸濁し、THF(60ml)、水(30ml)及び濃NH4OH(30ml)で処理し、0.5時間撹拌した。THF層を分離し、ブラインで洗浄し、部分的に乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、95%エタノールから再結晶して、標記化合物を得た。
【0325】
融点 198〜199℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0326】
【化107】
【0327】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0328】
実施例20
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミ ド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例17B、17C、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0329】
融点 239〜242℃、
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+NH4)+。
【0330】
【化108】
【0331】
元素分析(C13H9N3OS2)
【0332】
実施例21
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−クロロチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0333】
融点 239〜241℃、
MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
【0334】
【化109】
【0335】
元素分析(C14H9ClN2OS2)
【0336】
実施例22
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例18(0.66g,2.2ミリモル)を含む溶液を塩化オキサリル(0.29ml,3.3ミリモル)及びDMF(1滴)を用いて順次処理し、30分間撹拌し、濃縮した。残渣をTHFに懸濁し、1:1 THF/水中にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.32g,3.3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.92ml,6.6ミリモル)を含む溶液に移し、5分間撹拌した。THF層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0337】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+。
【0338】
【化110】
【0339】
元素分析(C17H16N2O2S2)
【0340】
実施例23
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例18をN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例22と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0341】
融点 200〜203℃、
MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。
【0342】
【化111】
【0343】
元素分析(C16H14N2O2S2・0.25H2OC)
【0344】
実施例24
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例18(0.1g,0.33ミリモル)を含む溶液を塩化オキサリル(0.03ml,0.33ミリモル)及びDMF(1滴)で処理し、還流下で20分間撹拌し、濃縮した、残渣を3:1 ベンゼン/ジクロロメタン(4ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.5ml)及び4−クロロアニリン(46mg,0.36ミリモル)で処理し、還流下で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで処理した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0345】
融点 208〜211℃、
MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+。
【0346】
【化112】
【0347】
元素分析(C12H15ClN2OS2)
【0348】
実施例25
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
−5℃においてTHF中に実施例22(3.33g,9.6ミリモル)を含む溶液にTHF中1M DIBAI−H(14.5ml,14.5ミリモル)を滴下して処理し、45分間撹拌し、常に撹拌しながら氷/HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0349】
MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
【0350】
【化113】
【0351】
元素分析(C15H11NOS2)
【0352】
実施例26
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム
1:1 ピリジン/エタノール(8ml)中に実施例25(0.22g,0.76ミリモル)を含む溶液をメトキシルアミン塩酸塩(0.51ml,1.52ミリモル)で処理し、室温で3時間撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を1N HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0353】
融点 95〜98℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0354】
【化114】
【0355】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0356】
実施例27
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム
実施例25及びO−ベンシルヒドロキシルアミン塩酸塩を3時間ではなく18時間とした以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0357】
融点 127〜133℃、
MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+。
【0358】
【化115】
【0359】
元素分析(C22H18N2OS2)
【0360】
実施例28
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにカルボキシルメトキシルアミンヘミ塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0361】
融点 227〜230℃、
MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
【0362】
【化116】
【0363】
元素分析(C17H14N2O3S2)
【0364】
実施例29
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0365】
融点 94〜97℃、
MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。
【0366】
【化117】
【0367】
元素分析(C21H16N2OS2)
【0368】
実施例30
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カル ボキサルデヒドオキシム
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0369】
融点 209〜210℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0370】
【化118】
【0371】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0372】
実施例31
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例28を実施例19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0373】
融点 152〜156℃、
MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
【0374】
【化119】
【0375】
元素分析(C17H15N3O2S2・1.25H2O)
【0376】
実施例32
(E)−3−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド
クロロホルム(10ml)中の実施例25(0.23g,1.27ミリモル)をカルバモイルメチレントリフェニルホスホラン(0.41g,1.27ミリモル)で処理し、30分間還流加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を2%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0377】
融点 171〜174℃、
MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。
【0378】
【化120】
【0379】
元素分析(C17H14N2OS2・H2O)
【0380】
実施例33
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン
0℃においてTHF(25ml)中に実施例22を含む溶液を臭化メチルマグネシウム(トルエン/THF中1.4M,1.85ml,2.6ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、臭化メチルマグネシウム(トルエン/THF中1.4M,0.7ml,1.3ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、常に撹拌しながら氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0381】
融点 134〜138℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+NH4)+。
【0382】
【化121】
【0383】
元素分析(C16H13NOS2)
【0384】
実施例34
2−ベンゾイル−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例22及びフェニルリチウムを実施例33と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0385】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 362(M+NH4)+。
【0386】
【化122】
【0387】
元素分析(C21H15NOS2・1.25H2O)
【0388】
実施例35
2−エチル−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
エチレングリコール(10ml)中に実施例33を含む溶液をヒドラジン水和物(0.18ml,5.8ミリモル)で処理し、160℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、水酸化カリウムで処理し、150℃で45分間撹拌し、室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0389】
MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
【0390】
【化123】
【0391】
元素分析(C16H15NS2・0.25H2O)
【0392】
実施例36
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム
実施例33及びヒドロキシルアミン塩酸塩を実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0393】
融点 209〜213℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0394】
【化124】
【0395】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0396】
実施例37
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(35ml)中に実施例18(2.5g,8.3ミリモル)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(0.95g,8.3ミリモル)を含む溶液をジクロロメタン(15ml)中のDCC(1.882g,9.13ミリモル)で処理し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を3:1 ジオキサン/メタノール(20ml)中に3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.144g,1.6ミリモル)を含む溶液に添加し、室温で18時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した、残渣を6%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0397】
融点 120〜122℃、
MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。
【0398】
【化125】
【0399】
元素分析(C18H18N2O3S2・0.75H2O)
【0400】
実施例38
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド
実施例18を3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにヒドラジンを用いて実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0401】
融点 176〜178℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0402】
【化126】
【0403】
元素分析(C15H13N3OS2・0.25H2O)
【0404】
実施例39
N 2 −4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N 6 −[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル
N−ω−ニトロアルギニンメチルエステル塩酸塩及びNaHCO3を実施例37と同様にして処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0405】
融点 84〜87℃、
MS(DCI/NH3)m/z 517(M+H)+。
【0406】
【化127】
【0407】
元素分析(C22H24N6O5S2・0.25H2O)
【0408】
実施例40
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メタノール中にグアニジン塩酸塩(0.095g,1ミリモル)を含む溶液をカリウムt−ブトキシド(0.112g,1ミリモル)で処理し、室温で30分間撹拌し、実施例17(0.1g,0.3ミリモル)で処理し、室温に16時間加温し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を6%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0409】
融点 202〜205℃、
MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。
【0410】
【化128】
【0411】
実施例41
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(15ml)中に実施例19(190mg,0.63ミリモル)及びLawsesson試薬(383mg,9.48ミリモル)を含む溶液を室温に5時間加熱し、濃縮した。残渣を4%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0412】
融点 181〜183℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
【0413】
【化129】
【0414】
元素分析(C15H12N2S3・0.25H2O)
【0415】
実施例42
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
沸騰しているダウサムA(2ml)を実施例18(0.6g,1.99ミリモル)及び銅粉(0.3g)で順次処理し、5分間撹拌し、冷却し、ヘキサンで希釈し、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0416】
融点 94〜95℃、
MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+。
【0417】
【化130】
【0418】
元素分析(C14H11NS2)
【0419】
実施例43
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにメチルチオグリコレートを用いる以外は実施例17B及び17Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0420】
MS(DCI/NH3)m/z 298(M+H)+。
【0421】
【化131】
【0422】
実施例44
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例43を2M メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において45℃に18時間加熱した。沈殿を濾過し、1:1 メタノール/ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0423】
MS(APCI)m/z 268(M+N)+。
【0424】
【化132】
【0425】
実施例45
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−ブロモチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0426】
MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
【0427】
【化133】
【0428】
元素分析(C14H9BrN2OS2)
【0429】
実施例46
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0430】
MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H)+。
【0431】
【化134】
【0432】
元素分析(C14H10N2OS2)
【0433】
実施例47
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにα,α,α−トリフルオロチオクレゾールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0434】
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
【0435】
【化135】
【0436】
元素分析(C15H9F3N2OS2)
【0437】
実施例48
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を製造した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0438】
融点 170〜172℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0439】
【化136】
【0440】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0441】
実施例49
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0442】
融点 171〜173℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0443】
【化137】
【0444】
元素分析(C15H12N2OS2・0.25H2O)
【0445】
実施例50
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,4−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0446】
融点 192〜194℃、
MS(APCI)m/z 315(M+H)+。
【0447】
【化138】
【0448】
元素分析(C16H14N2OS2・0.25H2O)
【0449】
実施例51
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,5−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0450】
融点 177〜179℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0451】
【化139】
【0452】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0453】
実施例52
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2,4−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0454】
融点 193〜195℃、
MS(APCI)m/z 315(M+H)+。
【0455】
【化140】
【0456】
元素分析(C16H14N2OS2・0.25H2O)
【0457】
実施例53
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メチル−3−フランチオールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0458】
融点 236〜239℃(分解)、
MS(ESI)m/z 291(M+H)+。
【0459】
【化141】
【0460】
元素分析(C13H10N2O2S2・0.25H2O)
【0461】
実施例54
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−クロロベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0462】
融点 198〜199℃、
MS(APCI)m/z 335(M+H)+。
【0463】
【化142】
【0464】
元素分析(C15H11ClN2OS2)
【0465】
実施例55
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,4−ジクロロチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0466】
MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
【0467】
【化143】
【0468】
元素分析(C14H8Cl2N2OS2)
【0469】
実施例56
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−メトキシチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0470】
融点 291〜221℃、
MS(ESI)m/z 317(M+H)+。
【0471】
【化144】
【0472】
元素分析(C15H12N2O2S2)
【0473】
実施例57
(4−シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにシクロヘキシルメルカプタンを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0474】
融点 205〜207℃、
MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
【0475】
【化145】
【0476】
元素分析(C14H16N2OS2)
【0477】
実施例58
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩
9:1 4−(3−アミノプロピル)モルホリン/酢酸(2ml)中の実施例17C(200mg,0.635ミリモル)を70℃で4時間加熱し、アセトニトリル(6ml)で希釈し、20%アセトニトリル/水−0.1%トリフルオロ酢酸含有100%CH3CNの勾配でC−18逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
【0478】
MS(APCI)m/z 428(M+H)+。
【0479】
【化146】
【0480】
実施例59
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例59A:メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてジクロロメタン(10ml)中に実施例17C(144mg,0.46ミリモル)を含む溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(57〜68%,82mg)で処理し、4時間かけて室温に加温し、ジクロロメタン(50ml)で処理し、1N NaOH、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0481】
MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+。
【0482】
【化147】
【0483】
実施例59B:4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例59Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0484】
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
【0485】
【化148】
【0486】
実施例60
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例60A:メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにp−クレゾールを用いる以外は実施例17B及び17Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0487】
融点 96〜98℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+NH4)+、300(M+H)+。
【0488】
【化149】
【0489】
元素分析(C16H13NO3S)
【0490】
実施例60B:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例60Aを実施例18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0491】
融点 196〜197℃、
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+、302(M+NH4)+。
【0492】
【化150】
【0493】
元素分析(C15H12N2O2S)
【0494】
実施例61
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(20ml)中に4−クロロフェノール(2.63g,20.5ミリモル)を含む溶液にカリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M溶液,20.4ml,20.5ミリモル)を滴下して処理し、25℃で1時間撹拌し、0℃に冷却し、THF(40ml)中に実施例17A(3.54g,20.23ミリモル)を含む溶液で処理し、60℃で0.5時間加熱し、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(1.989ml,22.25ミリモル)及びCs2CO3(6.59g,20.23ミリモル)で処理し、60℃で0.25時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を4%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0495】
融点 99〜100℃、
MS(APCI)m/z 320(M+H)+。
【0496】
【化151】
【0497】
元素分析(C15H10ClNO3S)
【0498】
実施例61B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0499】
融点 176〜177℃、
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0500】
【化152】
【0501】
元素分析(C14H9ClN2O2S・0.25H2O)
【0502】
実施例62
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン −2−カルボキサミド
実施例17Aを4−クロロフェノールの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェノールを用いる以外は実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0503】
MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+。
【0504】
【化153】
【0505】
元素分析(C15H9F3N2O2S)
【0506】
実施例63
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−オクチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0507】
MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
【0508】
【化154】
【0509】
元素分析(C22H26N2O2S)
【0510】
実施例64
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(1−メチルエチル)フェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0511】
MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
【0512】
【化155】
【0513】
実施例65
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び2−ブロモ−4−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0514】
MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
【0515】
【化156】
【0516】
元素分析(C14H8BrClN2O2S)
【0517】
実施例66
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−エチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0518】
MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
【0519】
【化157】
【0520】
元素分析(C16H14N2O2S・CH3OH)
【0521】
実施例67
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例67A:4−ビニルフェノール
プロピレングリコール中に4−ビニルフェノールを含む溶液を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出してプロピレングリコールを除去して、ジエチルエーテル中に標記化合物を得た。
【0522】
実施例67B:4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジ ン−2−カルボキサミド
実施例17A及び実施例67Aを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0523】
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。
【0524】
【化158】
【0525】
元素分析(C16H12N2O2S・0.25CH3OH)
【0526】
実施例68
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ピリジン(5ml)中に実施例67B(35mg,0.118ミリモル)を含む溶液をOsO4(90mg,0.354ミリモル)で処理し、5時間撹拌し、10%水性NaHSO3で処理し、5時間撹拌し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を1:10 メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0527】
MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。
【0528】
【化159】
【0529】
元素分析(C16H14N2O4S・0.25CH3OH)
【0530】
実施例69
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び2−アリルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0531】
MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。
【0532】
【化160】
【0533】
元素分析(C17H14N2O2S)
【0534】
実施例70
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例69を実施例68と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0535】
MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+。
【0536】
【化161】
【0537】
元素分析(C17H16N2O4S)
【0538】
実施例71
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド
0℃において(1ml)及びジクロロメタン(5ml)中に実施例62(26mg,0.077ミリモル)を含む溶液をm−CPBA(80〜85%,30mg,0.14ミリモル)で処理し、0℃で1時間、次いで室温で10時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄した。物質のHPLC分析(C−18逆相)は、所望のスルホキシドと出発物質の8:1 混合物であることを示した。この混合物をDMF/ジクロロメタンから再結晶して、標記化合物(HPLC分析により97.5%純度)を得た。
【0539】
MS(HPCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
【0540】
【化162】
【0541】
元素分析(C15H9F3NO3S・0.25CH3OH)
【0542】
実施例72
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ペンタデシルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0543】
MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+。
【0544】
【化163】
【0545】
元素分析(C29H40N2O2S)
【0546】
実施例73
メチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(10ml)中に4−ブロモフェノール(4.94g,28.55ミリモル)を含む溶液に、カリウムt−ブトキシド溶液(THF中1M溶液,28.6ml,28.6ミリモル)を滴下した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(20ml)中に実施例17A(2g,11.4ミリモル)を含む溶液を添加し、8時間還流した。反応混合物を25℃まで放冷し、メチルチオグリコレート(1.23ml,13.7ミリモル)を添加し、15分間還流した。冷却した混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、氷冷した1N NaOH溶液(3×75ml)で分配した。有機層をブライン(3×100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(4.2g)を得た。これを10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(1.81g,収率44%)。
【0547】
【化164】
【0548】
MS(APCI)m/e 364;366(M+H)+。
【0549】
実施例74
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0550】
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0551】
【化165】
【0552】
実施例75
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−tert−ブチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0553】
MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。
【0554】
【化166】
【0555】
実施例76
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−3−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0556】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0557】
【化167】
【0558】
実施例77
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−2−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0559】
【化168】
【0560】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0561】
実施例78
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−メトキシフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0562】
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0563】
【化169】
【0564】
実施例79
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート
実施例17A及び3−ヒドロキシ安息香酸エチルを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0565】
MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。
【0566】
【化170】
【0567】
実施例80
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及びフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0568】
MS(DCI/NH3)m/z 271(M+H)+。
【0569】
【化171】
【0570】
実施例81
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ブロモフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0571】
MS(DCI/NH3)m/z 349、351(M+H)+。
【0572】
【化172】
【0573】
元素分析(C14H9N2O2S・CH3OH)
【0574】
実施例82
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−フルオロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0575】
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
【0576】
【化173】
【0577】
実施例83
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3,5−ジメチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0578】
MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
【0579】
【化174】
【0580】
実施例84
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−クロロ−4−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0581】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0582】
【化175】
【0583】
実施例85
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−ヨードフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0584】
MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
【0585】
【化176】
【0586】
元素分析(C14H9IN2O2S)
【0587】
実施例86
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(メトキシメチル)フェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0588】
融点 168〜168.5℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0589】
【化177】
【0590】
実施例87
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物
実施例61(0.11g,0.0033モル)をヨウ化メチル(0.2ml,0.0033ミリモル)を用いて還流下で2時間処理し、濾過した。沈殿をエーテルで洗浄し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0591】
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0592】
【化178】
【0593】
実施例88
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
3:1 メタノール/水(4ml)中の実施例61A(354mg,1.11ミリモル)及び水酸化リチウム1水和物(98mg,2.33ミリモル)を室温で20時間撹拌し、90%ギ酸(0.13ml)で酸性化し、濾過して、標記化合物を得た。
【0594】
MS(DCI/NH3)m/z 306、308(M+H)+。
【0595】
【化179】
【0596】
元素分析(C14H8ClNO3S)
【0597】
実施例89
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート
トルエン(2ml)中に実施例88(100mg,0.327ミリモル)を含む懸濁液を63℃においてエチルジイソプロピルアミン(63mg,0.49ミリモル)及びジフェニルホスホリルアジド(109mg,0.394ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、110℃において(±)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(130mg,1.47ミリモル)で処理し、18時間撹拌し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0598】
融点 194〜201℃、
MS(APCI)m/z 391(M+H)+。
【0599】
【化180】
【0600】
元素分析(C18H15ClN2O4S)
【0601】
実施例90
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール
無水エタノール(4ml)中に実施例61A(254mg,0.793ミリモル)を含む溶液を無水CaCl2(177mg,1.59ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、0℃に冷却し、NaBH4(123mg,3.25ミリモル)で処理し、0℃で4時間、室温で18時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0602】
融点 90〜91℃、
MS(APCI/NH3)m/z 292、294(M+H)+。
【0603】
【化181】
【0604】
元素分析(C14H10ClNO2S)
【0605】
実施例91
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸
実施例91A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
−78℃においてジクロロメタン(1.7ml)中にDMSO(77mg,0.99ミリモル)を含む溶液に塩化オキサリル(109mg,0.86ミリモル)を滴下して処理し、5分間撹拌し、ジクロロメタン(2ml)中の実施例90(123mg,0.420ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で1時間撹拌し、エチルジイソプロピルアミン(326mg,2.53ミリモル)で処理し、−20℃に加温し、1.5時間撹拌し、ジクロロメタン(10ml)及び水(5ml)に分配し、抽出した。抽出物を水(5ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣を回転蒸発させ、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0606】
MS(APCI)m/z 290、292(M+H)+。
【0607】
実施例91B:(E)−メチル3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペノエート
ジクロロエタン(2ml)中の実施例91A(138mg,0.42ミリモル)及びメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート(210mg,0.628ミリモル)を65℃で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0608】
MS(APCI)m/z 346、348(M+H)+。
【0609】
【化182】
【0610】
元素分析(C17H17ClNO3S)
【0611】
実施例91C:(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸
実施例91Bを実施例88と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0612】
MS(ESI)m/z 330、332(M−H)−。
【0613】
【化183】
【0614】
元素分析(C17H17ClNO3S)
【0615】
実施例92
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド
0℃においてDMF(1ml)中に実施例91C(51.5mg,0.155ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(34.5mg,0.225ミリモル)、4−メチルモルホリン(47mg,0.464ミリモル)及びNH4Cl(31.6mg,0.591ミリモル)を含む溶液をEDC(45.0mg,0.235ミリモル)で処理し、0℃で4時間、室温で10時間撹拌し、クロロホルム(5ml)で処理し、1M NaHCO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0616】
融点 176〜178℃、
MS(ESI)m/z 331、333(M+H)+。
【0617】
【化184】
【0618】
元素分析(C16H11ClN2O2S)
【0619】
実施例93
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例93A:3,5−ジブロモピリジン−4−カルボキサルデヒド
0℃においてTHF(40ml)中にジイソプロピルアミン(6.6ml,46.43ミリモル)を含む溶液をヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.50M溶液,18.6ml,46.43ミリモル)で15分間処理し、0℃で30分間撹拌し、THF(200ml)で希釈し、−78℃に冷却し、THF(110ml)中の3,5−ジプロモピリジン(10g,42.21ミリモル)で95分間処理し、−78℃で30分間処理し、ギ酸メチル(5.2ml,84.42ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で2時間撹拌し、氷冷した飽和NaHCO3溶液に移し、15分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0620】
MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
【0621】
【化185】
【0622】
実施例93B:メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93Aを0〜25℃以外は実施例17Cと同様にして、標記化合物を得た。
【0623】
MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
【0624】
【化186】
【0625】
実施例93C:4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例93Bを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0626】
MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+。
【0627】
【化187】
【0628】
実施例94
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3,5−ジクロロピリジンを実施例93と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0629】
MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
【0630】
【化188】
【0631】
実施例95
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95A:メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DME(5ml)中に実施例93B(272mg,1ミリモル)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(209mg,1.1ミリモル)及びフッ化セシウム(347mg,2.1ミリモル)を含む溶液を15分間脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg,0.03ミリモル)で処理し、80℃で6時間加熱し、室温で12時間撹拌し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濃縮した。残渣を5%アセトン/ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0632】
MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
【0633】
【化189】
【0634】
実施例95B:4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【0635】
MS(APCI)m/z 323(M+H)+、321(M−H)−、357(M+Cl)−。
【0636】
【化190】
【0637】
実施例96
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95Aをメタノール性アンモニアの代わりにメチルアミン(メタノール中2.0M)を用いる以外は実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0638】
MS(APCI)m/z 337(M+H)+、335(M−H)−、371(M+Cl)−。
【0639】
【化191】
【0640】
実施例97
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例97A:メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93B及びフェニルボロン酸を実施例95と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0641】
MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
【0642】
【化192】
【0643】
実施例97B:4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例97Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0644】
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+。
【0645】
【化193】
【0646】
元素分析(C14H10N2OS)
【0647】
実施例98
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例73及びフェニルボロン酸を実施例95と同様に処理し、精製し、その後HPLC(C18逆相,0.1%TFA含有水中0−90%アセトニトリル勾配)により再精製して、標記化合物を得た。
【0648】
MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。
【0649】
【化194】
【0650】
実施例99
メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例99A:メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素下室温において無水テトラヒドロフラン(10ml)中に実施例236E(110mg,0.53ミリモル)を含む溶液に、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.043ml,0.53ミリモル)、トリフェニルホスフェン(138mg,0.53ミリモル)及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.083ml,0.53ミリモル)を添加した。22時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲル(Biotage Flash 40S)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(収率22%)。
【0651】
【化195】
【0652】
MS(APCI)m/e 280(M+H)+。
【0653】
実施例99B:メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例99A(30mg,0.108ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(5.7mg,19%)を製造した。生成物を20% CH3CN/0.1%トリフルオロ酢酸含有H2Oの勾配で溶離させるC−18逆相HPLCにより単離した。
【0654】
【化196】
【0655】
MS(APCI)m/e 279(M+H)+、313(M+Cl)−。
【0656】
実施例100
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート
DMF(6ml)及びエタノール(3ml)中に実施例73(120mg,0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(11mg,0.05ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20.6mg,0.05ミリモル)及びトリエチルアミン(100mg,0.99ミリモル)を含む溶液に一酸化炭素をパージし、一酸化炭素雰囲気(バルーン)下105℃で12時間加熱し、エーテルで処理し、ブライン及び水で順次洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た。
【0657】
MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
【0658】
実施例101
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル] オキシ]安息香酸
DMF(5ml)及びメタノール(10ml)中に実施例100(50mg)を含む溶液を水(0.5ml)中にNaOH(200mg)を含む溶液で処理し、13時間撹拌し、酢酸(500mg)及び水で順次処理し、濾過した。残渣をDMF/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0659】
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0660】
【化197】
【0661】
元素分析(C15H10N2O4S)
【0662】
実施例102
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例102A:スチレンα−ボロン酸
−78℃においてジエチルエーテル(30ml)中にα−ブロモスチレン(5.5g,30ミリモル)を含む溶液をtert−BuLi溶液(1.7M溶液,21.2ml,36ミリモル)で処理し、−78℃で0.5時間撹拌し、ボロン酸トリイソプロピル(8.31ml,36ミリモル)で48分間処理し、1時間撹拌し、18時間かけて室温に加温し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、1M HCl(100ml)で処理し、室温で5時間撹拌し、濃縮してTHFを除去し、1N NaOHを用いてpH14に調節し、ヘキサンで洗浄し、1M HClを用いてpH1に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0663】
【化198】
【0664】
実施例102B:メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93B及びスチレン−α−ボロン酸を実施例95と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0665】
MS(APCI)m/z 296(M+H)+。
【0666】
【化199】
【0667】
実施例102C:4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例102Bを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0668】
MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
【0669】
【化200】
【0670】
実施例103
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール
2:3 THF/エタノール(2ml)中にNaBH4(28mg,0.743ミリモル)を含む懸濁液を0℃で10分間撹拌し、CaCl2(41.2mg,0.37ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、2:3 THF/エタノール(3ml)中に実施例17C(117mg,0.37ミリモル)を含む溶液で処理し、0℃で4時間撹拌し、20%水性酢酸(5ml)で処理し、濃縮して低沸点溶媒を除去した。生じた混合物を飽和NaHCO3を用いてpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を15%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0671】
MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
【0672】
【化201】
【0673】
実施例103A
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
0℃においてTHF(2ml)中に実施例61A(100mg,0.3135ミリモル)及びメチルメラミン(2M THF溶液,0.467ml,0.941ミリモル)を含む溶液をNaH(12mg,0.47ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌し、水(0.1ml)で処理し、濃縮した。残渣を20%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0674】
MS(APCI)m/z 319(M+H)+。
【0675】
【化202】
【0676】
実施例104
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びジメチルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0677】
MS(APCI)m/z 333(M+H)+。
【0678】
【化203】
【0679】
実施例105
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びジエチルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0680】
MS(APCI)m/z 361(M+H)+。
【0681】
【化204】
【0682】
実施例106
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びシクロプロピルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0683】
MS(APCI)m/z 345(M+H)+。
【0684】
【化205】
【0685】
実施例107
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン
実施例61A及びピロリジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0686】
MS(APCI)m/z 359(M+H)+。
【0687】
【化206】
【0688】
実施例108
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン
実施例61A及びピペリジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0689】
MS(APCI)m/z 373(M+H)+。
【0690】
【化207】
【0691】
実施例109
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン
実施例61A及びモルホリンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0692】
MS(APCI)m/z 375(M+H)+。
【0693】
【化208】
【0694】
実施例110
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン
実施例61A及びメチルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0695】
MS(APCI)m/z 388(M+H)+。
【0696】
【化209】
【0697】
実施例111
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン
実施例61A及びフェニルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0698】
MS(APCI)m/z 450(M+H)+。
【0699】
【化210】
【0700】
実施例112
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン
実施例61A及びベンジルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0701】
MS(APCI)m/z 464(M+H)+。
【0702】
【化211】
【0703】
実施例113
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン
実施例61A及び2−ピリジニルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0704】
MS(APCI)m/z 451(M+H)+。
【0705】
【化212】
【0706】
実施例114
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びエタノールアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0707】
MS(APCI)m/z 349(M+H)+。
【0708】
【化213】
【0709】
実施例115
4−[[4−(クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩
実施例61A及びN−イソプロピルピペラジンアセトアミドを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。残渣を20% CH3CN/水→0.1%トリフルオロ酢酸含有100%CH3CNの勾配でC−18逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
【0710】
MS(APCI)m/z 473(M+H)+。
【0711】
【化214】
【0712】
実施例116
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びDL−2−アミノ−1−プロパノールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0713】
MS(APCI)m/z 363(M+H)+、361(M−H)−、397(M+Cl)−。
【0714】
【化215】
【0715】
実施例117
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及び2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0716】
MS(APCI)m/z 393(M+H)+、391(M−H)−、393(M+Cl)−。
【0717】
【化216】
【0718】
実施例118
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びDL−1−アミノ−2−プロパノールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0719】
MS(APCI)m/z 363(M+H)+、397(M+Cl)−。
【0720】
【化217】
【0721】
実施例119
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及び4−(2−アミノエチル)モルホリンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0722】
MS(APCI)m/z 418(M+H)+、452(M+Cl)−。
【0723】
【化218】
【0724】
実施例120
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
−78℃において無水THF(5ml)中に実施例124A(261mg,1ミリモル)を含む溶液に、窒素雰囲気下tert−BuLi(1.7Mヘキサン溶液,0.647ml,1.1ミリモル)を添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、SO2ガスを前記溶液に15分間通気した。次いで、これを−72℃で2.5時間、0℃で4時間撹拌した。反応混合物をヘキサン(10ml)で希釈し、蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2(5ml)に懸濁し、0℃においてN−クロロスクシンイミド(214mg,1.6ミリモル)で処理した。周囲温度で2時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10%NaHSO3水溶液(3×25ml)及びブライン(3×25ml)で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、有機層を減圧下で蒸発乾固して、粗なスルホニルクロリドを油状物として得た。これをアセトン(5ml)に溶解し、0℃において氷冷したNH4OH溶液(5ml)で処理した。0℃で2時間後、反応混合物をトルエンから蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。20%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(57g,16%)を得た。
【0725】
【化219】
【0726】
MS(APCI)m/e 341(M+H)+、339(M−H)−、375(M+Cl)−。
【0727】
実施例121
4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例121A:メチル4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例121AをJ.Org.Chem.,53,2392−2394(1988)に記載されているように製造する。例えば、1,2−ジブロモエタン(0.05ml,0.054ミリモル)含有THF(2ml)中にZn粉(92mg,1.4ミリモル)を含む懸濁液を65℃で2分間加熱し、25℃に冷却し、塩化トリメチルシリル(0.009ml,0.043ミリモル)で処理し、室温で25分間撹拌し、0℃に冷却し、THF(5ml)中に臭化4−メチルベンジル(0.248ml,1.0ミリモル)を含む溶液でゆっくり処理し、40℃に3時間加熱し、−10℃に冷却し、THF(10ml)中のCuCN(106mg,1.18ミリモル)及びLiCl(100mg,2.35ミリモル)で処理し、0℃で30分間撹拌し、THF(5ml)中に実施例93B(272mg,1ミリモル)を含む溶液でゆっくり処理し、0℃で3時間撹拌し、18時間かけて25℃に加温し、酢酸エチルで処理し、飽和NH4Cl及びブラインで順次処理し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0728】
実施例121B:4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例121Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0729】
実施例122
メチル4−(モルホリノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例122(241mg,72%)を4−メチルアニリンの代わりに1,4−ジオキソ−8−アザスピロ[4,5]デカン(0.256ml,2ミリモル)を用いる以外は実施例308と同様にして製造した。
【0730】
【化220】
【0731】
MS(APCI)m/e 334(M+H)+、368(M+Cl)−。
【0732】
実施例123
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド
実施例123A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド
0℃においてジクロロメタン(15ml)中にメチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(319mg,1ミリモル)を含む溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(302mg,1.75ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間、室温で4時間撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0733】
MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
【0734】
【化221】
【0735】
実施例123B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド
実施例123Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0736】
【化222】
【0737】
実施例124
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例124A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例88(4.5g,14.75ミリモル)を210℃においてジフェニルエーテル溶液(55ml)に添加し、この温度で10時間保持した。冷却した反応混合物を直接ヘキサン、次に10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(3.83g,99.5%)。
【0738】
融点 87〜89℃、
MS(DCI/NH3)m/e 262(M+H)+。
【0739】
【化223】
【0740】
元素分析(C13H8ClNOS)
【0741】
実施例124B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−ボロン酸
−78℃においてTHF(2ml)中にsec−ブチルリチウム(0.92ミリモル)を含む溶液にTHF(1ml)中の実施例124Aを滴下して処理し、−78℃で30分間撹拌し、ホウ酸トリブチルを滴下して処理し、−78℃で5分間、室温で45分間撹拌し、2M NaOH(3ml)で処理し、5分間撹拌し、ヘキサンで洗浄し、6M HClでpH2に酸性化した。形成した沈殿を集め、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0742】
MS(APCI)m/z 262、264(M+H−B(OH)2)+、340、342(M+Cl)−。
【0743】
【化224】
【0744】
実施例124C:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例124Bを実施例93Bの代わりに2−ヨードアニソール、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに実施例Bを用いる以外は実施例95と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0745】
実施例125
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールをTHF(20ml)に溶解し、1M カリウムt−ブトキシド(13ml,13ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。この溶液にTHF(5ml)中の実施例17A(1.76g,10ミリモル)を添加した。反応物を70℃で4時間加熱し、室温に冷却した。水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを洗浄し(3×20ml)、乾燥し、蒸発させた。残渣をTHF(20ml)に溶解し、氷浴において冷却し、ここにエチルエーテル中3M 臭化メチルマグネシウム(4ml,12ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰のグリニヤール試薬を飽和塩化アンモニウム溶液(25ml)で分解した後、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。酢酸エチルをブライン(3×25ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望のフェノキシアルコールを得た。次いで、このアルコールを以下の条件を用いてSwern酸化にかけた。−78℃に冷却した無水ジクロロメタン(20ml)中に塩化オキサリル(1.1ml,12ミリモル)を含む溶液に30分間かけてジメチルスルホキシド(1.85ml,24ミリモル)を滴下した。次いで、ジクロロメタン中に上記フェノキシアルコールを含む溶液(20ml)を15分間かけて添加した。トリエチルアミン(7.5ml)を添加し、反応物を2時間かけて室温まで放冷した。次いで、氷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。THF(20ml)中に前記残渣を含む0℃溶液にメチルチオグリコレート(0.88ml,10ミリモル)及び炭酸セシウム(3.2g,10ミリモル)を添加した。次いで、反応物を70℃で1時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をメタノールで磨砕して、所望化合物を得た。
【0746】
融点 140〜141℃、
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【0747】
【化225】
【0748】
元素分析(C16H12ClNO3S・0.5H2O)
【0749】
実施例125B:4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
THF(20ml)及びH2O(10ml)中に実施例125A(1.1g,3.3ミリモル)及びLiOH・H2O(0.30g,6.9ミリモル)を含む溶液を50℃で1時間加熱し、冷却し、ギ酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン(3×15ml)で洗浄した後、乾燥し、蒸発させて、所望生成物を白色固体として得た。
【0750】
融点 315〜317℃、
MS(DCI/NH3)m/e 320(M+H)+。
【0751】
【化226】
【0752】
実施例125C:4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Bを実施例92と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0753】
融点 174〜175℃、
MS(DCI/NH3)m/e 319(M+H)+。
【0754】
【化227】
【0755】
元素分析(C15H11ClN2O2S)
【0756】
実施例126
4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例126A:エチル3,5−ジクロロピリジン−4−カルボキシレート
THF(150ml)中にリチウムジイソプロピルアミド(45ml,THF中1.5M,67.6ミリモル)を含む溶液を−78℃において撹拌しながら、この溶液をTHF(40ml)中の3,5−ジクロロピリジン(10g,67.6ミリモル)で1.5時間処理し、−78℃で1時間撹拌し、クロロギ酸エチル(9.5ml,100ミリモル)で処理し、2時間撹拌し、0℃において炭酸水素ナトリウム(200ml)に移し、ジエチルエーテル(200ml)で処理し、エチルエーテル(2×100ml)で抽出する。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100ml)及びブライン(2×100ml)で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮する。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0757】
実施例126B:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例126Aを実施例61Aと同様に処理して、標記化合物を得る。
【0758】
実施例126C:4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例126Bを実施例61Bと同様に処理して、標記化合物を得る。
【0759】
実施例127
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(1−メチルエトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例127をJ.Medicinal.Chem.,35,958(1992)に記載されているように製造する。THF(50ml)中の実施例126C(0.10g,0.3ミリモル)及び炭酸セシウム(1.0g,0.1ミリモル)を2−ブロモプロパン(0.37g,0.3ミリモル)で処理し、2時間加熱し、氷に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、1N 水性水酸化ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、濃縮する。残渣を7:3 ヘキサン/アセトンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0760】
実施例128
3−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
Arkiv For Kemi,32,p.249(1970−74)に記載されている方法を採用し得る。塩化チオニル中の実施例124Aを90℃において臭素で4時間処理して、標記化合物を得る。
【0761】
実施例129
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 Arkiv For Kemi,32,p.249(1970−74)に記載されている方法を採用し得る。−78℃に冷却した実施例128をエチルリチウムで処理した後二酸化炭素と反応させて、標記化合物を得る。
【0762】
実施例130
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
実施例129を実施例19と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0763】
実施例131
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例131A:3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル
ギ酸(10ml)中の実施例17A(2.0g,11.4ミリモル)をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04g,11.4ミリモル)及び濃硫酸(0.05ml)で処理し、還流下で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を1:1 酢酸エチル/水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0764】
融点 117〜118℃、
【0765】
【化228】
【0766】
IR(KBr) 1710、1525、1400、1250、1190、1100、920、820、800、750cm−1。
【0767】
実施例131B:メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(20ml)中に4−クロロフェノール(1.12g,8.72ミリモル)を含む溶液をカリウムt−ブトキシド溶液(8.72ml,8.72ミリモル,THF中1M)で処理し、0℃で1時間撹拌し、0℃においてTHF(10ml)中の実施例131A(1.5g,8.72ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、濃縮し、1:1 酢酸エチル/水に分配し、抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。0℃においてこの濃縮物をDMF(50ml)中に含む溶液を炭酸カリウム(2.42g,17.51ミリモル)及びメチルチオグリコレート(778μl,8.72ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、エーテル(400ml)に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を0〜5%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0768】
融点 194〜196℃、
MS(APCI)m/z 335(M+H)+。
【0769】
【化229】
【0770】
元素分析(C15H11ClN2O3S)
【0771】
実施例131C:3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例131Bから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0772】
融点 173〜176℃(分解)、
【0773】
【化230】
【0774】
MS(ESI)m/e 321(M+H)+。
【0775】
元素分析(C14H9ClN2O3S・0.25H2O)
【0776】
実施例131D:3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(2ml)中に実施例131C(96mg,0.3ミリモル)を含む溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(67mg,0.44ミリモル)、NH4Cl(61mg,1.14ミリモル)及び4−メチルモルホリン(100μl,0.9ミリモル)で処理し、0℃に冷却し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(86mg,0.45ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、集め、水で洗浄し、乾燥する。残渣をメタノール/トルエン/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【0777】
融点 202〜204℃、
MS(APCI)m/z 320(M+H)+。
【0778】
【化231】
【0779】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【0780】
実施例132
実施例132A:エチル4−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132AをJ.Heterocyclic Chem.,14,807−812(1977)に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【0781】
融点 71〜72℃、
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+、242(M+NH4)+。
【0782】
【化232】
【0783】
元素分析(C10H8ClNO2S)
【0784】
実施例132B:エチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3 −b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132A及びチオクレゾールを実施例2と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0785】
融点 60〜63℃、
MS(DCI/NH3)m/z 347(M+NH4)+、330(M+H)+。
【0786】
【化233】
【0787】
元素分析(C17H15NO2S2)
【0788】
実施例132C:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン
実施例132Bを実施例18及び42と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0789】
融点 90〜92℃、
MS(DCI/NH3)m/z 225(M+NH4)+、258(M+H)+。
【0790】
【化234】
【0791】
元素分析(C14H11NS2)
【0792】
実施例132D:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
−78℃においてTHF(10ml)中のジイソプロピルアミン(0.056g,0.56ミリモル)をn−ブチルリチアム(0.22ml,0.56ミリモル,ヘキサン中2.5M)で処理し、15分間撹拌し、THF(5ml)中の実施例132C(0.13g,0.51ミリモル)で処理し、0.5時間撹拌し、0℃に1時間加温し、−78℃に再冷却し、固体CO2に注ぎ、0.5時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
【0793】
融点 280〜282℃、
MS(DCI/NH3)m/z 318(M+NH4)+、301(M+H)+。
【0794】
【化235】
【0795】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0796】
実施例133
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例132Aを実施例9の濃NH4OHの代わりに4−クロロアニリンを用いる以外は実施例18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0797】
融点 199〜202℃、
MS(DCI/NH3)m/z 340(M+NH4)+、342(M+NH4)+、323(M+H)+、325(M+H)+。
【0798】
【化236】
【0799】
元素分析(C14H8Cl2N2OS2)
【0800】
実施例134
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132A及び5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例17Bと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0801】
融点 93〜94℃、
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+NH4)+、238(M+H)+。
【0802】
【化237】
【0803】
元素分析(C13H11N3O2S3)
【0804】
実施例135
7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
エチル7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレートを実施例17B、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0805】
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0806】
【化238】
【0807】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0808】
実施例136
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例136A:2,6−ジクロロ−3−ピリジンカルボニトリル
実施例136B:メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例136A及びメチルチオグリコレートを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0809】
実施例136C:メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃において75% H2SO4(7.4ml)中の実施例136B(32g,1.34ミリモル)に水性NaNO2(0.24g/1.5ml,3.5ミリモル)を滴下して処理し、30分間撹拌し、冷50% H2PO3(11.8ml)に注ぎ、30分間撹拌し、0℃で60時間保存し、室温に加温し、NaHCO3で処理し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(7ml)に溶解し、50℃に加熱し、NaOCH3(0.08g,1.45ミリモル)及びp−チオクレゾール(0.18g,1.45ミリモル)で順次処理し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を10%クエン酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0810】
融点 127〜130℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0811】
【化239】
【0812】
元素分析(C16H13NO2S2)
【0813】
実施例137
6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例136Cから実施例44の方法を用いて、標記化合物を得ることができる。
【0814】
実施例138
2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン
DMF(10ml)中のp−チオクレゾール(500mg,4ミリモル)を室温においてカリウムt−ブトキシド(451mg,4ミリモル)で処理し、15分後0℃に冷却し、(F.Eloy及びA.Deryckere,Bull.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)の方法に従って6ステップで製造した)2−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン(1.0g,4.0ミリモル)で処理し、0℃で2時間、室温で12時間撹拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を1:20 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0815】
MS(DCI/NH3)m/z 336、338(M+H)+。
【0816】
【化240】
【0817】
実施例139
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例139A:4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
(F.Eloy及びA.Deryckere,Bull.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)の方法に従って製造した)4−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−ニトリル(500mg,2.84ミリモル)及び塩化ホスホリル(5ml)の溶液を10時間還流加熱した。形成した赤色溶液を氷に注ぎ、ジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。ジクロロメタン溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を1:10 EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0818】
MS(DCI/NH3)m/z 195(M+H)+。
【0819】
【化241】
【0820】
実施例139B:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
室温においてDMF(5ml)中のp−チオクレゾール(192mg,1.54ミリモル)をカリウムtert−ブトキシド(173mg,1.54ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、0℃に冷却し、実施例139A(200mg,1.03ミリモル)で処理し、0℃で、次に室温で48時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を1:7 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0821】
IR(KBr) 2200(w,CN)、1550(s)、1520(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
【0822】
【化242】
【0823】
元素分析(C15H10N2S2)
【0824】
実施例139C:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ポリリン酸(5ml)中の実施例139B(198mg.0.7ミリモル)を110℃で3時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を4:5 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0825】
IR(KBr) 3300(m)、3130(s)、1660(s)、1600(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0826】
【化243】
【0827】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0828】
実施例140
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例140A:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
実施例139A及び4−メチルフェノールを実施例139Bと同様にして、標記化合物を得た。
【0829】
IR(KBr) 2200(w)、1580(s)、1540(s)、1500(s)、1440(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
【0830】
【化244】
【0831】
元素分析(C15H10N2OS)
【0832】
実施例140B:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例140Aを実施例139Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0833】
IR(KBr) 3400(m)、1680(m)、1650(s)、1600(s)、1500(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
【0834】
【化245】
【0835】
元素分析(C15H12N2O2S)
【0836】
実施例141
7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例141A:3−クロロピリジン−N−オキシド
実施例141AをCaldwell及びMartin,J.Heterocyclic Chem.,17,989(1980)に記載されているように製造した。内部温度を30℃以下に維持するために冷却しながら無水酢酸(75ml)中の3−クロロピリジン(15.0g,132ミリモル)を含む溶液を過酸化水素(30%水溶液75ml)で処理し、室温で3時間撹拌し、60℃で18時間加熱し、水(200ml)で希釈し、濃縮し、過酸化物が酵素ペルオキシド試験により検出され得なくなるまで固体硫酸水素ナトリウムを少しずつ添加し、残りの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルを用いて磨砕した。洗浄液を濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0837】
実施例141B:4−ニトロ−3−クロロピリジン−N−オキシド
実施例141BをCaldwell及びMartin,J.Heterocyclic Chem.,17,989(1980)に記載されているように製造した。硫酸(25ml,98%)、発煙硫酸(30%SO3,10ml)及び硝酸(60ml,90%)中の実施例141A(16.8g,130ミリモル)を120℃で2時間加熱し、室温に冷却し、氷水(200ml)に注ぎ、固体炭酸アンモニウムを溶液のpHが9になるまで添加し、ジクロロメタン(4×100ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物の純粋な第1生成物を得た。再結晶して得た第2生成物は標記化合物と副生成物の混合物であった。
【0838】
MS(DCI/NH3)m/z 194(37Cl)/192(35Cl)、(M+NH4)+;177(37Cl)/175(35Cl)、(M+H)+。
【0839】
【化246】
【0840】
実施例141C:4−ニトロ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−N−オキシド
室温においてDMF(20ml)中のNaH(834mg,34.8ミリモル)をp−クレゾール(3.57g,33.0ミリモル)及び実施例141B(5.75g,32.9ミリモル)で順次処理し、室温で10分間撹拌し、酢酸エチル及び1N 水性HClに分配した、水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を1N 水性HClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0841】
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+、247(M+H)+。
【0842】
【化247】
【0843】
実施例141D:3−(4−メトキシフェノキシ)−4−ピリジンアミン
実施例141C(3.65g,14.8ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、ラネーニッケル(1.00g)で処理し、水素でフラッシュし、37℃で4気圧まで2.5時間加圧し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
【0844】
MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。
【0845】
【化248】
【0846】
実施例141E:2,2−ジメチル−N−[3−(4−メチルフェノキシ)−4−ピリジニル]プロパンアミド
実施例141D(2.80g,14.0ミリモル)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.78g,17.6ミリモル)及び塩化トリメチルアセチル(1.86g,15.4ミリモル)で順次処理し、室温で15時間撹拌し、微量の塩化ナトリウムを含有する水(100ml)に注いだ。有機層を分離し、活性炭で処理し、セライト(登録商標)を介して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
【0847】
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
【0848】
【化249】
【0849】
実施例141F:5−ヒドロキシ−4−(N−トリメチルアセチル)アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
Chu−Moyer及びBerger(J.Org.Chem.,60,5721(1995)の方法を採用した。実施例141E(5.50g,19.3ミリモル)をジエチルエーテルに溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液24.0ml,40.8ミリモル)を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。トリメチルボレート(5.01g,48.3ミリモル)を添加し、反応物を室温までゆっくり加温し、18時間撹拌した、氷酢酸(3.9ml)を添加し、次いで30%水性過酸化水素(5.8ml)を添加した。反応物を室温で2時間加熱した後、水に注いだ。生じた混合物をCH2Cl2で2回洗浄し、有機層を活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水及びブラインでそれぞれ1回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2つの化合物(高Rfが所望化合物)の混合物が生じた。この混合物をCH2Cl2中1.5%メタノールを溶離液として40M Biotageカートリッジを用いてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(0.15ミリモル,収率15%)及び標記化合物(0.73ミリモル,収率73%)を得た。
【0850】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+。
【0851】
【化250】
【0852】
実施例141G:5−ヒドロキシ−4−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ )ピリジン
実施例141F(850mg,2.83ミリモル)を3N 水性HClに懸濁し、90℃で18時間撹拌した。次いで、反応物を0℃に冷却し、6N 水性NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、所望生成物(612mg,収率100%)を得た。
【0853】
MS(DCI/NH3)m/e 217(M+H)+。
【0854】
【化251】
【0855】
実施例141H:メチルオキサゾロ[5,4−c]−4−(4−メチルフェノキシ)−2−カルボキシレート
DMF中の実施例141G(1.00ミリモル)に、ピリジン(1.10ミリモル)及び塩化メチルオキサリル(1.10ミリモル)を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応物をジクロロメタン及び1N 水性HClに分配し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物を得る。
【0856】
実施例141I:オキサゾロ[5,4−c]−4−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例141Hを実施例44の方法に従って、標記化合物を得ることができる。
【0857】
実施例142
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142A:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−(N− トリメチルアセチル)アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
−78℃においてジエチルエーテル(12ml)中の実施例141E(284mg,1.00ミリモル)にtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液1.3ml,2.21ミリモル,Aldrich)を滴下して処理した後、−78℃で3時間撹拌した。生じたジアニオンに二硫化テトラメチルチウラム(529mg,2.20ミリモル)を添加し、撹拌及び温度上昇を18時間継続した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物(50mg,収率12%)を単離した。
【0858】
MS(DCI/NH3)m/e 404(M+H)+。
【0859】
【化252】
【0860】
実施例142B:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例142A(270mg,0.67ミリモル)をギ酸(96%,20ml,Aldrich)と混合し、90℃で72時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ギ酸を減圧下で除去した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(96mg,収率45%)を得た。
【0861】
MS(DCI/NH3)m/e 320(M+H)+。
【0862】
【化253】
【0863】
実施例142C:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−メチルオキサメート−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例142B(90mg,0.28ミリモル)をCH2Cl2(7.0ml)と合わせた。トリエチルアミン(0.39ml,2.2ミリモル)を添加した後、塩化メチルオキサリル(120ml,1.30ミリモル,Aldrich)を添加した。6時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと合わせ、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。
【0864】
MS(DCI/NH3)m/e 406(M+H)+。
【0865】
【化254】
【0866】
実施例142D:メチル4−(4−メチルフェノキシ)チアゾロ[5,4−c]−ピリジン−2−カルボキシレート
実施例142C(50mg,0.12ミリモル)をギ酸(14ml,96%,Aldrich)に溶解し、還流加熱した。4時間後、反応物を冷却し、揮発物を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、標記化合物(15mg,収率39%)を白色固体として得た。
【0867】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+、318(M+NH3)+。
【0868】
【化255】
【0869】
実施例142E:4−(4−メチルフェノキシ)チアゾロ[5,4−c]−ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142D(2.0mg,6.7ミリモル)を実施例44の方法に従って処理して、標記化合物(1.5mg,77%)を白色固体として得た。
【0870】
MS(DCI/NH3)m/e 286(M+H)+、303(M+NH3)+。
【0871】
【化256】
【0872】
実施例143
7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例143A:N−[3−アミノ−5−(4−メチルフェノキシ)−4−ピリジニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例141F(1.00ミリモル)を水酸化アンモニウム(28%)に懸濁し、二酸化イオウを飽和し、圧力容器において150℃に27時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮して、標記化合物を得る。
【0873】
実施例143B:5−(4−メチルフェノキシ)−3,4−ピリジンジアミン
実施例143A(1.00ミリモル)を3N 水性HClに懸濁し、90℃で18時間撹拌し、0℃に冷却し、6N 水性NaOHで中和し、水を除去する。生じた残渣をメタノールで磨砕する。洗浄液を濃縮して、標記化合物を得る。
【0874】
実施例143C:メチル7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF中の実施例143B(1.00ミリモル)をピリジン(1.10ミリモル)及び塩化メチルオキサリル(1.10ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン及び1N 水性HClに分配する。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得る。
【0875】
実施例143D:7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例143Cを実施例44と同様に処理すると、標記化合物を得ることができる。
【0876】
実施例144
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキシレート
実施例144A:3−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒド
実施例144AをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように処理し得る。−78℃においてTHF(100ml)中にジブロモチオフェン(14g,58ミリモル)を含む溶液をn−ブチルリチウム(24ml,59ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、乾燥DMF(6.8ml,87ミリモル)で処理し、−78℃で10分間撹拌し、15分間かけて0℃までゆっくり加温し、冷1N 水性HClに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1N 水性HCl、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。洗浄液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0877】
【化257】
【0878】
実施例144B:3−ブロモ−2−(2−ジオキソラニル)チオフェン
実施例144BをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように処理し得る。Dean−Starkトラップを備えた3首フラスコに実施例144A(5.24g,27.4ミリモル)、エチレングリコール(6.2ml,110ミリモル)、ピリジニウムトシレート(276mg,1.10ミリモル)及びトルエン(30ml)を充填し、14時間還流加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0879】
MS(DCI/NH3)m/z 252(79Br)/254(81Br)、(M+NH4)+;235(79Br)/237(81Br)、(M+H)+。
【0880】
【化258】
【0881】
実施例144C:エチル−2−(2−ジオキシラニル)チオフェン−3−カルボキシレート
実施例144CをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように製造し得る。温度を−105〜−95℃に維持しながらTHF(12ml)中の実施例144B(1.00g,4.25ミリモル)をn−ブチルリチウム(1.7ml,4.25ミリモル)で処理し、炭酸ジエチル(0.57ml,4.68ミリモル)で処理し、室温まで加温する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0882】
実施例144D:2−ホルミルチオフェン−3−カルボン酸
実施例144C(1.0ミリモル)及びエタノール(1.0ml)を1N 水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、1時間撹拌し、氷酢酸を添加してpH5とし、1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。標記化合物を更に精製せずに使用する。
【0883】
実施例144E:4−オキソチエノ[2,3−d]ピリダジン
実施例144DをBull.Soc.Chim.Fr.,2495(1967)に記載されているように処理する。
【0884】
実施例144F:4−クロロチエノ[2,3−d]ピリダジン
実施例144EをBull.Soc.Chim.Fr.,2495(1967)に記載されているように処理する。
【0885】
実施例144G:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリジン
Robbaら(Bull,Soc.Chim.Fr.,4220(1967))の方法を採用して、実施例144F(100mg,0.59ミリモル)を4−クロロフェノール(1.0ml,10.0ミリモル)及びナトリウム金属(21mg,0.90ミリモル)と混合した。混合物を100℃で14時間加熱した。室温に冷却後、残渣をクロロホルムで希釈し、2N 水性水酸化ナトリウム及びブラインでそれぞれ1回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物(124mg,85%)を白色固体として得た。
【0886】
MS(DCI/NH3)m/e 363(M+H)+。
【0887】
【化259】
【0888】
実施例144H:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸
−78℃においてTHF(1.0ml)中の実施例144G(1.0ミリモル)をn−ブチルリチウム(1.0ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、CO2を飽和し、室温までゆっくり加温し、1N 水性水酸化ナトリウム及びジエチルエーテルに分配し、分離し、水性層にpH5になるまで氷酢酸を添加する。酸性溶液をジクロロメタンで3回抽出する。抽出物を合わせ、希炭酸水素ナトリウムで希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得る。
【0889】
実施例144I:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルバミド
実施例144IをDesai及びStramiello(Tetrahedron Lett.,34,7685(1993))に記載されているように製造し得る。実施例144H(1.0ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4ミリモル)、N−メチルモルホリン(12ミリモル)及びDMF(1.0ml)を混合し、0℃に冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.4ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、分離する。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。熱メタノールから再結晶すると、標記化合物が得られる。
【0890】
実施例145
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルバミド 実施例145A:2,5−ジブロモ−3−チオフェンカルボキサルデヒド
3−チオフェンカルボキサルデヒド溶液をBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0891】
実施例145B:ジメチルアセチル−(2,5−ジブロモ−3−チエニル)カルボキシミノエタン
実施例145AをBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0892】
実施例145C:6,7−ジヒドロ−7−オキソチエノ[3,2−c]ピリジン
実施例145BをBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0893】
実施例145D:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン
実施例145CをLindley(Tetrahedron.1433(1983))に記載されているように処理し得る。実施例145C(1.0ミリモル)及びDMF(2.0ml)の溶液を0℃で水素化ナトリウム(1.0ミリモル)で処理し、室温までゆっくり加温し、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(1.0ミリモル)及びヨウ化銅(0.1ミリモル)で処理し、80℃で一晩加熱し、冷却する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【0894】
実施例145E:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例144Hと同様にして、標記化合物を得る。
【0895】
実施例145F:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例144Iと同様にして、標記化合物を得る。
【0896】
実施例146
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(2ml)中に実施例61(50mg,0.16ミリモル)及びLawesson試薬(73mg,0.18ミリモル)を含む溶液を4時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(150mg)を黄色残渣として得た。10%メタノール/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した標記化合物(24mg,47%)を得た。
【0897】
MS(DCI/NH3)m/e 331(M+H)+。
【0898】
【化260】
【0899】
実施例147
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A(200mg,0.627ミリモル)をメチルアミンの代わりにエチルアミン(1ml,17.65ミリモル)を用いる以外は実施例171と同様にして、標記化合物(209mg,100%)を得た。
【0900】
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+、303。
【0901】
【化261】
【0902】
実施例148
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオール(60ml,0.782ミリモル)及び実施例61A(250mg,0.782ミリモル)を合わせて実施例103Aと同様にして、標記化合物(133mg,収率45%)を得た。
【0903】
融点 106〜115℃、
MS(DCI/NH3)m/e 379(M+H)+。
【0904】
【化262】
【0905】
元素分析(C17H15ClN2O4S・0.25H2O)
【0906】
実施例149
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いる以外は実施例114と同様にして、標記化合物を得た。
【0907】
融点 76〜77℃、
MS(DCI/ NH3)m/e 423、425(M+H)+。
【0908】
【化263】
【0909】
実施例150
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
無水THF(5ml)中に実施例114(0.32g,0.92ミリモル)を含む溶液に塩化チオニル(0.34ml,4.60ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を50℃に18時間加熱し、室温に冷却し、飽和NaHCO3で中和した。水性懸濁液をジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機層を希NaHCO3(2×100ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.27g,80%)を固体として得た。
【0910】
融点 60〜62℃(分解)、
MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【0911】
【化264】
【0912】
元素分析(C16H12Cl2N2O2S)
【0913】
実施例151
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いる以外は実施例114の方法に従って、標記化合物を得た。
【0914】
融点 158〜159℃、
MS(DCI/NH3)m/e 393、395(M+H)+。
【0915】
【化265】
【0916】
実施例152
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2−ブロモ−4−クロロフェノールを用いる以外は実施例114の方法に従って、標記化合物を得た。
【0917】
MS(DCI/NH3)m/e 428(M+H)+。
【0918】
【化266】
【0919】
実施例153
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中に実施例62A(322mg,0.912ミリモル)を含む溶液をエタノールアミン(226mg,3.65ミリモル)で処理した。溶液を4時間還流加熱した。冷却すると、結晶が形成した。酢酸エチルから再結晶して、標記化合物(170mg,48.8%)を得た。
【0920】
融点 181〜182℃、
MS(DCI/NH3)m/e 383(M+H)+。
【0921】
【化267】
【0922】
元素分析(C17H13F3N2O3S)
【0923】
実施例154
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(15ml)中に実施例88(0.50g,1.64ミリモル)を含む懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57ml,3.28ミリモル)を添加した。反応物を氷浴において冷却し、塩化ピバロイル(0.24ml,1.97ミリモル)をゆっくり添加した。10分後、氷浴を外し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応内容物を0℃においてカニューレを介してジクロロメタン(5ml)中にエチレンジアミン(0.33ml,4.92ミリモル)を含む無水溶液にゆっくり5分間かけて移した。反応物を15分間撹拌し、冷浴を外した。反応物を1時間撹拌し、CHCl3/飽和NaHCO3に分配した。有機層を希NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、薄黄色泡状物が生じた。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.45g,79%)を白色固体として得た。
【0924】
融点 111〜114℃、
MS(APCI)m/e 348(M+H)+。
【0925】
【化268】
【0926】
実施例155
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例88(161mg,0.527ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(37.0mg,0.527ミリモル)を合わせて実施例92と同様にして、標記化合物(40mg,収率24%)を白色固体として得た。
【0927】
融点 145℃(分解)、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【0928】
【化269】
【0929】
IR(KBr) 3200−2800(m)、1660(s)、1640(s)、1560(m)、1485(s)、1420(s)cm−1。
【0930】
元素分析(C14H9ClN2O3S・0.25H2O)
【0931】
実施例156
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例61A(0.50g,1.56ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、無水ヒドラジン(1ml)を添加した。24時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン(2×25ml)及び水(2×50ml)で洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.35g,70%)を白色固体として得た。
【0932】
融点 197〜199℃、
MS(APCI)m/e 320(M+H)+。
【0933】
【化270】
【0934】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【0935】
実施例157
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例73A(0.21g,0.58ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、無水ヒドラジン(1ml)を添加した。18時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン(2×5ml)、水(2×5ml)及びアセトニトリル(2×5ml)で洗浄すると、白色固体が生じた。洗浄液を合わせ、飽和NaHCO3(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、白色固体が生じた。これを集めた沈殿と合わせて、デシケーターにおいて乾燥した(0.21g,99%)。
【0936】
融点 176〜178℃、
MS(APCI)m/e 364(M+H)+。
【0937】
【化271】
【0938】
元素分析(C14H10BrN3O2S)
【0939】
実施例158
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例62Aを実施例157の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0940】
融点 146〜147℃、
MS(ESI)m/e 353.9(M+H)+。
【0941】
【化272】
【0942】
実施例159
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例159A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
メタノール(3ml)及び水(1ml)中に実施例61A(354mg,1.11ミリモル)を含む懸濁液を水酸化リチウム1水和物(98mg,2.33ミリモル)で処理し、生じた混合物をN2下室温で20時間撹拌した。反応物を90%ギ酸(0.13ml)で酸性化し、白色懸濁液を5分間撹拌した後、固体を吸引濾過により単離した。固体を水(15ml)及びジエチルエーテル(5ml)で順次洗浄した後、真空下で乾燥して、標記化合物(302mg,89%)を得た。
【0943】
MS(DCI/NH3)m/e 306、308(M+H)+。
【0944】
【化273】
【0945】
元素分析(C17H8ClNO3S)
【0946】
実施例159B:メチル2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセテート
実施例159Aから塩化アンモニウムの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0947】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 19.04分。
【0948】
MS(APCI)m/e 377(M+H)+。
【0949】
【化274】
【0950】
元素分析(C17H13ClN2O4S)
【0951】
実施例159C:2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例159Bから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0952】
MS(APCI)m/e 363(M+H)+。
【0953】
【化275】
【0954】
元素分析(C16H11ClN2O4S・1H2O)
【0955】
実施例160
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例159Cから実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0956】
融点 222〜225℃、
MS(APCI)m/e 362(M+H)+。
【0957】
【化276】
【0958】
元素分析(C16H12ClN3O3S・1.35H2O)
【0959】
実施例161
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例161A:メチルN−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例73Aを実施例18の方法に従って加水分解した。誘導したカルボン酸を実施例92と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩にカップリングした。
【0960】
MS(DCI/NH3)m/e 421(M+H)+。
【0961】
【化277】
【0962】
元素分析(C17H13BrN2O4S)
【0963】
実施例161B:2−({[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例161Aから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0964】
MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【0965】
【化278】
【0966】
元素分析(C16H11BrN2O4S・H2O)
【0967】
実施例161C:N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例161Bから実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0968】
MS(APCI)m/e 406(M+H)+。
【0969】
【化279】
【0970】
元素分析(C16H12BrN3O3S・0.3H2O)
【0971】
実施例162
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例162A
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにL−セリンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、中間体エステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0972】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 15.93分。
【0973】
MS(APCI)m/e 392(M+H)+。
【0974】
【化280】
【0975】
実施例162B:N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例162Aから実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。
【0976】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 15.93分。
【0977】
MS(APCI)m/e 392(M+H)+。
【0978】
【化281】
【0979】
実施例163
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリ ジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−セリンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0980】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.47分。
【0981】
MS(ESI)m/e 393(M+H)+。
【0982】
【化282】
【0983】
実施例164
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例164A:(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0984】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.36分。
【0985】
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+。
【0986】
【化283】
【0987】
実施例164B:4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0988】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 17.46分。
【0989】
MS(DCI/NH3)m/e 390(M+H)+。
【0990】
【化284】
【0991】
実施例165
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例165A:(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92Aと同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0992】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.40分。
【0993】
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+。
【0994】
【化285】
【0995】
実施例165B:4−(4−クロロフェノンキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例165Aから塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステルを用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。中間体エステルをメタノール性メチルアミンを用いて実施例171の方法に従って、標記化合物に変換した。ンンンンン
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 17.48分。
【0996】
MS(DCI/NH3)m/e 390(M+H)+。
【0997】
【化286】
【0998】
実施例166
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
D−セリンメチルエステルを用いて実施例164Bの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【0999】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.10分。
【1000】
MS(APCI)m/e 404(M−H)−。
【1001】
【化287】
【1002】
実施例167
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
L−セリンメチルエステルを用いて実施例164Bの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【1003】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.18分。
【1004】
MS(APCI)m/e 404(M+H)+。
【1005】
【化288】
【1006】
実施例170
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ヒドロキシピリジンを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1007】
MS(DCI/NH3)m/e 272(M+H)+。
【1008】
【化289】
【1009】
元素分析(C13H9N3O2S・0.25H2O)
【1010】
実施例171
メチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例73A(2g,5.5ミリモル)をメチルアミンのメタノール溶液(2M溶液,15ml)に懸濁し、窒素雰囲気下で1時間還流した。次いで、溶媒を除去し、残渣を30%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.96g,98%)を得た。
【1011】
融点 78〜80℃、
MS(DCI/NH3)m/e 363、365(M+H)+。
【1012】
【化290】
【1013】
実施例172
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いて実施例104の方法に従って標記化合物を得た。
【1014】
融点 93〜95℃、
MS(DCI/NH3)m/e 377、379(M+H)+。
【1015】
【化291】
【1016】
実施例173
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2 ,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いて実施例104の方法に従って標記化合物を得た。
【1017】
融点 74〜76℃、
MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【1018】
【化292】
【1019】
実施例174
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1020】
融点 62〜64℃、
MS(DCI/NH3)m/e 337(M+H)+。
【1021】
【化293】
【1022】
元素分析(C15H10N2ClFO2S)
【1023】
実施例175
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いて実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1024】
融点 227〜228℃、
MS(DCI/NH3)m/e 323(M+H)+。
【1025】
【化294】
【1026】
元素分析(C14H8N2ClFO2S)
【1027】
実施例176
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−3−エチルフェノールを実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1028】
融点 185〜187℃、
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+。
【1029】
【化295】
【1030】
実施例177
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりにフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1031】
融点 215〜216℃、
MS(DCI/NH3)m/e 289(M+H)+。
【1032】
【化296】
【1033】
実施例178
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3−ジフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1034】
融点 207〜209℃、
MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+。
【1035】
【化297】
【1036】
実施例179
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3−ジフルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1037】
融点 169〜171℃、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【1038】
【化298】
【1039】
実施例180
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに3−フルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1040】
融点 194〜195℃、
MS(DCI/NH3)m/e 303(M+H)+。
【1041】
【化299】
【1042】
実施例181
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c ]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3,4−トリフルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1043】
融点 170〜171℃、
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+。
【1044】
【化300】
【1045】
実施例182
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3,4−トリフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1046】
融点 218〜219℃、
MS(DCI/NH3)m/e 325(M+H)+。
【1047】
【化301】
【1048】
実施例183
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1049】
融点 157〜158℃、
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1050】
【化302】
【1051】
実施例184
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−トリフルオロメチルフェノールを実施例183と同様にして、標記化合物を得た。
【1052】
融点 175〜176℃、
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1053】
【化303】
【1054】
元素分析(C16H11F3N2O2S・0.25H2O)
【1055】
実施例185
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−ビニルフェノールを用いて実施例104の方法に従って、標記化合物を得た。
【1056】
融点 80〜81℃、
MS(DCI/NH3)m/e 325(M+H)+。
【1057】
【化304】
【1058】
実施例186
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−シアノフェノールを用いて実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1059】
MS(ESI/NH3)m/e 310(M+H)+。
【1060】
【化305】
【1061】
元素分析(C16H11N3O2S・0.05CH2Cl2)
【1062】
実施例187
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサ ミド
4−クロロフェノールの代わりに4−シアノフェノールを用いて実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1063】
融点 255〜257℃、
MS(ESI/NH3)m/e 296(M+H)+。
【1064】
【化306】
【1065】
元素分析(C15H9N3O2S・1.5CH3OH)
【1066】
実施例188
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例188A:3−クロロ−5−(4−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)フェノキシ−4−ピリジンカルボキサルデヒド
DMF(30ml)中に実施例17A(2.0g,11.4ミリモル)及び(A.Vigroux,M.Bergon,C.Zedde,J.Med.Chem.,38,3983(1995)に従って製造した)tert−ブチルN−(4−ヒドロキシフェニル)カルバメート(2.38g,11.4ミリモル)を含む溶液をCsCO3(3.70g,11.4ミリモル)を用いて室温で1時間、70℃で30分間処理した。ブライン(150ml)を添加し、混合物をエーテル/酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を1:6 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(2.65g,67%)を得た。
【1067】
MS(ESI/NH3)m/e 349(M+H)+。
【1068】
実施例188B:メチル4−((4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(30ml)中に実施例188A(2.64g,7.58ミリモル)を含む溶液をメチルチオグリコレート(804mg,7.58ミリモル)を用いて0℃で0.5時間、室温で1時間処理した後、Cs2CO3(2.47g,7.58ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間、70℃で0.5時間撹拌した。ブライン(150ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.29g,43%)を得た。
【1069】
MS(ESI/NH3)m/e 401(M+H)+。
【1070】
実施例188C:4−[(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例43の代わりに実施例188Bを用いる以外は実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1071】
MS(ESI/NH3)m/e 386(M+H)+。
【1072】
実施例188D:4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例188Cをトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、溶液を室温で1時間保持した後、TFAを除去した。残留する油を酢酸エチルとNaHCO3水溶液の混合物で処理した。形成した固体を濾過により集め、酢酸エチル、NaHCO3水溶液、水、メタノール及び酢酸エチルで順次洗浄し、乾燥して、標記化合物(492mg,188Bから86%)を黄色固体として得た。
【1073】
融点 >250℃、
MS(DCI/NH3)m/e 286(M+H)+。
【1074】
【化307】
【1075】
元素分析(C14H11N3O2S・0.5CH3OH)
【1076】
実施例189
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
t−ブチルN−(4−ヒドロキシフェニル)カルバメートの代わりに4−(アセチルアミノ)フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1077】
MS(DCI/NH3)m/e 328(M+H)+。
【1078】
【化308】
【1079】
元素分析(C16H13N3O3S・1.0CH3OH)
【1080】
実施例190
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例190A:メチル4−[4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ]2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに4−ヨードフェノールを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1081】
MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+。
【1082】
実施例190B:N−メチル−4−[4−(4−ヨードフェノキシ)]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミン/メタノール(2.0M溶液,70ml)中に実施例190A(1.4g,3.4ミリモル)を含む溶液を45℃で15時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を1.5:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.3g,93%)を得た。
【1083】
MS(DCI/NH3)m/e 411(M+H)+。
【1084】
実施例190C:N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
2首フラスコに実施例190B(150mg,0.37ミリモル)、NaOBu−t(71mg,0.74ミリモル)、Pd2(dba)3(14mg,0.014)、BINAP(27mg,0.044ミリモル)及び18−クラウン−6(196mg,0.74ミリモル)を充填し、窒素をパージした。無水脱ガスTHF(10ml)及びモルホリン(64mg,0.74ミリモル)を順次添加した。透明な暗赤色溶液を60℃で70時間加熱し、ブラインでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけ、更にHPLC(C−18,CH3CN/H2O)で精製して、標記化合物(26mg)を得た。
【1085】
MS(DCI/NH3)m/e 370(M+H)+。
【1086】
【化309】
【1087】
実施例191
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例191A:メチル4−{4−[(トリチルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに(Frank,R.,Doring,R.,Tetrahedron,44,6031(1988)に従って製造した)4−トリチルオキシメチルフェノールを用いて実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1088】
MS(DCI/NH3)m/e 558(M+H)+。
【1089】
実施例191B:4−{4−[(トリチルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例191Aを4−クロロフェノールの代わりに4−トリチルオキシメチルフェノールを用いる以外は実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1090】
MS(DCI/NH3)m/e 543(M+H)+。
【1091】
【化310】
【1092】
元素分析(C34H26N2O3S)
【1093】
実施例191C:メチル4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
クロロホルム(2ml)及びメタノール(8ml)の混合物中に実施例191A(5.05g,9ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)を用いて0℃で6時間処理した後、氷及び飽和NaHCO3の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を66% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(2.11g,74%)を得た。
【1094】
MS(DCI/NH3)m/e 316(M+H)+。
【1095】
実施例191D:4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例191Cを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1096】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+。
【1097】
【化311】
【1098】
元素分析(C15H12N2O3S)
【1099】
実施例192
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例191Cを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1100】
融点 195〜196℃、
MS(DCI/NH3)m/e 315(M+H)+。
【1101】
【化312】
【1102】
元素分析(C16H14N2O3S・0.75CH3OH)
【1103】
実施例193
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−メトキシメチルフェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1104】
融点 163〜164℃、
MS(DCI/NH3)m/e 329(M+H)+。
【1105】
【化313】
【1106】
元素分析(C17H16N2O3S)
【1107】
実施例194
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−(2−メトキシエトキシメチル)フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1108】
MS(DCI/NH3)m/e 359(M+H)+。
【1109】
【化314】
【1110】
元素分析(C18H18N2O4S)
【1111】
実施例195
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−(2−メトキシエトキシメチル)フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1112】
融点 133〜134℃、
MS(DCI/NH3)m/e 373(M+H)+。
【1113】
【化315】
【1114】
元素分析(C19H20N2O4S)
【1115】
実施例196
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシメチル}フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1116】
MS(DCI/NH3)m/e 403(M+H)+。
【1117】
【化316】
【1118】
実施例197
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシメチル}フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1119】
MS(DCI/NH3)m/e 417(M+H)+。
【1120】
【化317】
【1121】
実施例198
4−{4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例198A:メチル4−{4−{[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル}フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチルフェノール(P.A.Griecoら,J.Org.Chem.,42,3772(1977))を用いる以外は実施例188Bと同様にして、標記化合物を得た。
【1122】
MS(DCI/NH3)m/e 400(M+H)+。
【1123】
実施例198B:4−{4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例198Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1124】
融点 95〜96℃、
MS(DCI/NH3)m/e 385(M+H)+。
【1125】
【化318】
【1126】
元素分析(C20H20N2O4S・CH3OH)
【1127】
実施例199
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例198Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1128】
融点 195〜6℃、
MS(DCI/NH3)m/e 399(M+H)+。
【1129】
【化319】
【1130】
元素分析(C21H22N2O4S)
【1131】
実施例200
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル−2−フロエート
DMF(5ml)中に実施例191D(40mg,0.133ミリモル)を含む溶液を2−フル酸(45mg,0.4ミリモル)、HOBt(54mg,0.4ミリモル)、EDC(77mg,0.4ミリモル)及びトリエチルアミン(2滴)を用いて室温で48時間処理した。ブラインを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1132】
融点 180〜182℃、
MS(DCI/NH3)m/e 395(M+H)+。
【1133】
【化320】
【1134】
実施例201
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例201A:メチル4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
乾燥CH2Cl2(10ml)中に実施例191C(200mg,0.63ミリモル)及びトリ−O−アセチル−D−グリカール(520mg,1.92ミリモル)を含む溶液をSc(OTf)3(380mg,0.75ミリモル)を用いて室温で12時間処理し、直接40% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1135】
MS(DCI/NH3)m/e 528(M−OAc)+。
【1136】
実施例201B:4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミンの2Mメタノール溶液(10ml)中に実施例201A(167mg)を含む溶液を45℃で12時間加熱し、濃縮した。残留油を8% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(120mg,91%)を得た。
【1137】
MS(ESI/NH3)m/e 443(M−OH)+。
【1138】
【化321】
【1139】
実施例202
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例190B(500mg,1.2ミリモル)、Pd(OAc)2(27mg,0.12ミリモル)、(Tol)3P(110mg,0.36ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(20ml)、トリブチルエトキシビニル錫(810ml,2.4ミリモル)及びトリエチルアミン(835ml,6ミリモル)を充填した。この懸濁液を80℃で14時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物を1% HCl水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(476mg,89%)を得た。
【1140】
MS(DCI/NH3)m/e 327(M+H)+。
【1141】
【化322】
【1142】
元素分析(C17H14N2O3S・1.35CF3CO2H)
【1143】
実施例203
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例203A:メチル4−[4−(4−カルボキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)及びH2O(15ml)の混合物中にメチル4−ブロモフェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(1.0g,2.74ミリモル)、PdCl2DPPFCH2Cl2(0.284g)及びトリエチルアミン(0.55g)を含む溶液をCO雰囲気(400psi)下130℃で19時間撹拌した。EtOAc(200ml)を添加し、混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5% CH3OH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(311mg,34%)を得た。
【1144】
MS(DCI/NH3)m/e 330(M+H)+。
【1145】
実施例203B:メチル4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(5ml)及びCH2Cl2(5ml)の混合物中に実施例203A(200mg,0.61ミリモル)を含む溶液をモルホリン(80mg,0.91ミリモル)、PyBOP(474mg,0.91ミリモル)及びDIPEA(296mg,2.28ミリモル)を用いて室温で2時間処理した。CH2Cl2で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を90%EtOA/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(277mg,100%)を得た。
【1146】
MS(DCI/NH3)m/e 399(M+H)+。
【1147】
実施例203C:4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例Bを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1148】
融点 >260℃、
MS(DCI/NH3)m/e 401(M+NH4)+。
【1149】
【化323】
【1150】
元素分析(C19H17N3O4S)
【1151】
実施例204
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例203Bを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1152】
融点 173〜175℃、
MS(DCI/NH3)m/e 415(M+NH4)+。
【1153】
【化324】
【1154】
元素分析(C20H19N3O4S・1.5CH3OH)
【1155】
実施例206
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例206A:メチル4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(11ml)中に実施例203A(20mg,0.61ミリモル)を含む溶液を4−(2−アミノエチル)モルホリン(158mg,1.21ミリモル)、EDC(232mg,1.21ミリモル)、HOBt(164mg,1.21ミリモル)及びトリエチルアミン(122mg,1.21ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。EtOAcで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を10% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(239mg,89%)を得た。
【1156】
MS(DCI/NH3)m/e 442(M+H)+。
【1157】
実施例206B:4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例206Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1158】
融点 214〜216℃、
MS(DCI/NH3)m/e 427(M+H)+。
【1159】
【化325】
【1160】
実施例207
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例206Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1161】
融点 226〜228℃、
MS(DCI/NH3)m/e 441(M+H)+。
【1162】
【化326】
【1163】
実施例208
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例208A:メチル4−{4−[(E)−3−(tert−ブチルオキシ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素をパージしたフラスコに実施例73(50mg,1.37ミリモル)、Pd2(dba)3(63mg,0.069ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(64mg,0.21ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(20ml)、t−ブチルアクリレート(602ml,4.11ミリモル)及びトリエチルアミン(575ml,4.11ミリモル)を充填した。この懸濁液を窒素下100℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を20% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(323mg,57%)を得た。
【1164】
MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+。
【1165】
実施例208B:メチル4−{4−[(E)−プロペン酸−1−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
クロロホルム(50ml)中に実施例208A(1.76g,4.2ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)を用いて室温で4時間処理した後、氷冷した水性NaHCO3に注いだ。形成した白色固体を濾過により集め、水、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、標記化合物(1.38g,100%)を得た。
【1166】
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+H)+。
【1167】
実施例208C:メチル4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の混合物中に実施例208B(260mg,0.73ミリモル)を含む溶液をモルホリン(127mg,1.46ミリモル)、PyBOP(760mg,1.46ミリモル)及びDIPEA(380mg,2.92ミリモル)を用いて室温で12時間処理した。CH2Cl2で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を90% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1168】
MS(DCI/NH3)m/e 425(M+H)+。
【1169】
実施例208D:4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例208Cを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1170】
MS(DCI/NH3)m/e 410(M+H)+。
【1171】
【化327】
【1172】
実施例209
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例209A:メチル4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)モルホリンを用いる以外は実施例208Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1173】
MS(DCI/NH3)m/e 468(M+H)+。
【1174】
実施例209B:4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例209Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1175】
MS(DCI/NH3)m/e 453(M+H)+。
【1176】
【化328】
【1177】
実施例210
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例209Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1178】
MS(DCI/NH3)m/e 467(M+H)+。
【1179】
【化329】
【1180】
実施例211
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3− オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例211A:メチル4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(10ml)中に実施例208B(250mg,0.71ミリモル)を含む溶液を3−アミノ−1,2−プロパンジオール(128mg,1.41ミリモル)、EDC(270mg,1.41ミリモル)、HOBt(191mg,1.41ミリモル)及びトリエチルアミン(142mg,1.41ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。EtOAcで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(189mg,63%)を得た。
【1181】
MS(DCI/NH3)m/e 429(M+H)+。
【1182】
実施例211B:4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aを実施例211Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1183】
融点 185〜187℃、
MS(DCI/NH3)m/e 414(M+H)+。
【1184】
【化330】
【1185】
元素分析(C20H19N3O5S)
【1186】
実施例212
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例211Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1187】
融点 225〜226℃、
MS(DCI/NH3)m/e 428(M+H)+。
【1188】
【化331】
【1189】
元素分析(C21H21N3O5S)
【1190】
実施例213
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに2−(1H−イミダゾル−5−イル)エチルアミンを用いる以外は実施例212と同様にして、標記化合物を得た。
【1191】
MS(DCI/NH3)m/e 448(M+H)+。
【1192】
【化332】
【1193】
実施例214
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルアミンを用いる以外は実施例212と同様にして、標記化合物を得た。
【1194】
MS(DCI/NH3)m/e 485(M+H)+。
【1195】
【化333】
【1196】
実施例215
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3− c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにビス(2−ヒドロキシエチル)アミノエチルアミンを用いる以外は実施例211と同様にして、標記化合物を得た。
【1197】
MS(DCI/NH3)m/e 471(M+H)+。
【1198】
【化334】
【1199】
元素分析(C23H26N4O5S・CH3OH)
【1200】
実施例216
4−(4−{3−ヒドロキシ−3−[4−({2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ブタノイル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
THF(5ml)中に実施例202(200mg,0.45ミリモル)を含む溶液を臭化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液,0.18ml,0.55ミリモル)を用いて−50℃で30分間処理し、10分間でゆっくりと室温まで加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(60mg,40%)を得た。
【1201】
MS(ESI/NH3)m/e 653(M+H)+。
【1202】
【化335】
【1203】
元素分析(C34H28N4O6S2・CH3OH)
【1204】
実施例217
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例217A:メチル4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)及びDMF(5ml)中の実施例17A(0.88g,5ミリモル)を4−(1−イミダゾリル)フェノール及びカリウムt−ブトキシド(THF中1N,5.0ml,5ミリモル)を用いて70℃で4時間処理した後、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(0.4ml,5ミリモル)及び炭酸セシウム(1.62g,5ミリモル)を添加し、1時間還流した。反応物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で順次洗浄し、乾燥して(MgSO4)、標記化合物を得た。
【1205】
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1206】
【化336】
【1207】
実施例217B:4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例217Aを2M メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において50℃で24時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【1208】
融点 310〜312℃、
MS(DCI/NH3)m/e 337(M+H)+。
【1209】
【化337】
【1210】
元素分析(C17H12N4O2S・0.50H2O)
【1211】
実施例218
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例218A:メチル−4−(4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)中の実施例17A(0.8g,5ミリモル)を4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノール及び炭酸セシウム(1.6g,5ミリモル)を用いて還流下で4時間処理した後、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(0.4ml,5ミリモル)及び炭酸セシウム(1.62g,5ミリモル)を添加し、混合物を1時間還流した。混合物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で順次洗浄し、乾燥して(MgSO4)、標記化合物を得た。
【1212】
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1213】
【化338】
【1214】
実施例218B:N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例218Aを2M メタノール性メチルアミンに溶解し、丸底フラスコにおいて50℃で4時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【1215】
融点 192〜194℃、
MS(DCI/NH3)m/e 351(M+H)+。
【1216】
【化339】
【1217】
元素分析(C18H14N4O2S・0.25H2O)
【1218】
実施例219
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノールを実施例218と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1219】
融点 214〜215℃、
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1220】
【化340】
【1221】
実施例200
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例220A:N−メチル−4−[4−(N−ヒドロキシアミンジノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(10ml)及びEtOH(10ml)の混合物中に実施例186(500mg,1.62ミリモル)を含む溶液をトリエチルアミン(279mg,2.75ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(169mg,2.43ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。形成した白色固体を濾過により集め、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(376mg,68%)を得た。
【1222】
MS(ESI/NH3)m/e 343(M+H)+。
【1223】
実施例220B:N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ピリジン(8ml)中に実施例220A(200mg,0.58ミリモル)を含む懸濁液を無水トリフルオロ酢酸(178mg,0.85ミリモル)を用いて室温で1時間処理した。生じた黄色溶液を120℃で18時間加熱した後、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(169mg,69%)を得た。
【1224】
融点 174〜176℃、
MS(ESI/NH3)m/e 421(M+H)+。
【1225】
【化341】
【1226】
元素分析(C18H11N4O3SF3)
【1227】
実施例221
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
MeOH(30ml)、Et2O(20ml)及びCH2Cl2(30ml)の混合物中に実施例186(800mg,2.6ミリモル)を含む溶液に塩化水素ガスを0℃で1.5時間導入し、室温で24時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(30ml)及びエチレンジアミン(3ml)に溶解し、70℃で2時間加熱した。反応物を冷却後、生じた白色固体を濾過により集め、メタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物(804mg,88%)を得た。
【1228】
融点 >280℃、
MS(ESI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1229】
【化342】
【1230】
元素分析(C18H16N4O2S)
【1231】
実施例222
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例190B(200mg,0.48ミリモル)、Pd(OAc)2(11mg,0.048ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(44mg,0.14ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(10ml)、2−トリブチルスタンニルチオフェン(305ml,0.96ミリモル)及びトリエチルアミン(334ml,2.4ミリモル)を充填した。この懸濁液を80℃で15時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及びH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(212mg,90%)を得た。
【1232】
MS(ESI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【1233】
【化343】
【1234】
実施例223
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(トリブチルスタンニル)チオフェンの代わりにトリブチルフェニル錫を用いる以外は実施例22と同様にして、標記化合物を得た。
【1235】
MS(ESI/NH3)m/e 361(M+H)+。
【1236】
【化344】
【1237】
実施例224
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
2−トリブチルスタンニルチオフェンの代わりに(K.Gaareら,Acta Chem.Scand.,47,57(1993)に従って製造した)1−メチル−(5−トリブチルスタンニル)イミダゾールを用いる以外は実施例222と同様にして、標記化合物を得た。
【1238】
融点 256〜258℃、
MS(ESI/NH3)m/e 365(M+H)+。
【1239】
【化345】
【1240】
元素分析(C19H16N4O2S)
【1241】
実施例225
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例225A:4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)アニソール
THF(100ml)中に1−(4−メトキシフェニル)−1−シクロプロパン−カルボン酸(5.0g,26ミリモル)を含む溶液をLiAlH4(0.95g,25ミリモル)を用いて−20℃で0.5時間ゆっくり処理し、次いで2時間で室温まで加温した。過剰のLiAlH4をEtOHをゆっくり添加することにより消費した。エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中2% HCl及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標記化合物(5.0g,100%)を得た。
【1242】
MS(DCI/NH3)m/e 196(M+NH4)+。
【1243】
実施例225B:4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)フェノール
DMF(10ml)中にNaH(鉱油中60%,392mg,9.8ミリモル)を含む懸濁液に、ニートなエタンチオール(610mg,9.8ミリモル)を室温でゆっくり添加した。反応混合物を10分間撹拌して、透明な溶液を形成した。次いで、実施例225A(500mg,2.8ミリモル)を添加し、混合物を145℃で4時間加熱した、エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中2% HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を50% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(373mg,81%)を得た。
【1244】
MS(DCI/NH3)m/e 182(M+H)+。
【1245】
実施例225C:4−(1−トリフェニルメトキシメチルシクロプロピル)フェノール
ピリジン(7ml)中に実施例225B(1.0g,6ミリモル)を含む溶液を塩化トリフェニルメチル(1.87g,6.7ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。エーテルで希釈後、反応混合物を1%水性HCl及び水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。残渣を12% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1246】
MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【1247】
実施例225D:メチル4−[4−(1−トリフェニルメトキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに実施例225Cを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1248】
MS(DCI/NH3)m/e 598(M+H)+。
【1249】
実施例225E:メチル4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
CH2Cl2(10ml)及びMeOH(5ml)の混合物中に実施例225D(230mg,0.38ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(1ml)を用いて0℃で1時間処理し、放置して室温まで加温し、1時間撹拌し、NaHCO3水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(78mg,58%)を得た。
【1250】
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+H)+。
【1251】
実施例225F:4−[4−(1−ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例225Eを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1252】
MS(ESI/NH3)m/e 355(M+H)+。
【1253】
【化346】
【1254】
実施例226
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例226A:4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)メチルシクロプロピル)アニソール
THF(15ml)中に実施例225A(1.0g,5.6ミリモル)を含む溶液をNaH(鉱油中60%,312mg,7.8ミリモル)及び15−クラウン−5(1.33ml,6.7ミリモル)を用いて室温で15分間処理した後、(C.Almansaら,Tetrahedron,47,5867(1991)に従って製造した)2−(2−エトキシエトキシ)エチルトシレート(1.93g,6.7ミリモル)を添加した。褐色スラリーを室温で5時間撹拌し、ブラインに注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を25% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.58g,95%)を得た。
【1255】
MS(ESI/NH3)m/e 312(M+NH4)+。
【1256】
実施例226B:4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)メチルシクロプロピル)フェノール
DMF(15ml)中に実施例226A(1.5g,5.1ミリモル)を含む溶液をナトリウムチオメトキシド(1.25g,17.8ミリモル)を用いて145℃で5時間処理した。室温に冷却後、ジクロロメタン(100ml)を添加し、混合物をブライン中2% HClで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残渣を35% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.33g,93%)を得た。
【1257】
MS(ESI/NH3)m/e 298(M+NH4)+。
【1258】
実施例226C:メチル4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに実施例226Bを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1259】
MS(ESI/NH3)m/e 472(M+H)+。
【1260】
実施例226D:4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例226Cを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1261】
MS(ESI/NH3)m/e 471(M+H)+。
【1262】
【化347】
【1263】
元素分析(C25H30N4O5S)
【1264】
実施例227
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−トリフルオロメトキシフェノールを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1265】
融点 132〜133℃、
MS(ESI/NH3)m/e 368(M+H)+。
【1266】
【化348】
【1267】
元素分析(C16H11N2O3SF3)
【1268】
実施例228
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例61Aの代わりに実施例226Cを用いる以外は実施例275及び実施例156と同様にして、標記化合物を得た。
【1269】
融点 113〜114℃、
MS(ESI/NH3)m/e 497(M+H)+。
【1270】
【化349】
【1271】
実施例229
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例229A:4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−エトキシ−2−オキソエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
乾燥DMSO(5ml)中に活性銅(512mg,8ミリモル)を含む懸濁液をエチルヨードジフルオロアセテート(1.0g,4ミリモル)を用いて室温で10分間処理した。次いで、フェノール(188mg,2ミリモル)及び実施例190Bを添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。1:1 エーテル/EtOAcで希釈後、混合物をブライン中1% HCl及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、更にHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で精製して、標記化合物(85mg,15%)を得た。
【1272】
MS(ESI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【1273】
実施例229B:4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
MeOH(5ml)中に実施例229A(40mg,0.1ミリモル)を含む溶液をNaBH4(50mg)を用いて室温で2時間処理した。ブラインを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で精製して、標記化合物(44.4mg,94%)を得た。
【1274】
MS(ESI/NH3)m/e 365(M+H)+。
【1275】
【化350】
【1276】
元素分析(C17H14N2O3SF2・TFA)
【1277】
実施例230
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カ ルボキサミド
THF(3ml)中に実施例229B(40mg,0.11ミリモル)を含む溶液をNaH(鉱油中60%,7mg,0.16ミリモル)及び15−クラウン−5(35mg,0.16ミリモル)を用いて室温で15分間処理した。次いで、(C.Almansaら,Tetrahedron,47,5867(1991)に従って製造した)2−(2−エトキシエトキシ)エチルトシレート(46mg,0.16ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、直接HPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で分離して、標記化合物(46mg,81%)を得た。
【1278】
MS(ESI/NH3)m/e 481(M+H)+。
【1279】
【化351】
【1280】
実施例231
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウムトリフルオロアセテート
実施例103(47.4mg,0.149ミリモル)をN2雰囲気中加温しながら乾燥アセトニトリル(1.5ml)に溶解し、クロロメチルピバレート(25mg,0.167ミリモル)を室温で添加した。反応物を16時間撹拌した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1mg)を添加し、次いで溶液を48時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(C−18カラム,20−70%アセトニトリル−0.1%水性TFAの勾配溶離、60分間溶離)で精製して、標記化合物(24mg,34%)を泡状物として得た。
【1281】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.0分。
【1282】
MS(APCI+)m/e 352(M)+。
【1283】
【化352】
【1284】
元素分析(C23H22F3Cl2NO6S)
【1285】
実施例232
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム
実施例171(69.4mg,0.191ミリモル)をアセトニトリル(2ml)に溶解後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1mg)及びクロロメチルピバレート(22mg,0.146ミリモル)を順次添加した。反応溶液を24時間還流加熱した。更に、クロロメチルピバレート(11mg,0.073ミリモル)を添加し、反応物を更に72時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、固体を水(15ml)及びEtOAc(15ml)に分配した。水性相をEtOAc(2×15ml)で抽出した後、水性相を減圧下で濃縮すると、黄色固体(93.5mg)が生じた。HPLC(C−18カラム,20−75%アセトニトリル−0.1%水性TFA)で精製して、純粋な標記化合物(55.9mg,49%)を泡状物として得た。
【1286】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.3分。
【1287】
MS(APCI−)m/e 475、477(M−H)−。
【1288】
【化353】
【1289】
元素分析(C23H22F3BrN2O6S・1.5H2O)
【1290】
実施例233
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム
窒素雰囲気下においてアセトニトリル(15ml)中に実施例61(300mg,0.94ミリモル)を含む溶液に、テトラフェニルボロナトリウム(387mg,1.13ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(169mg,1.13ミリモル)及び[(イソプロピルオキシカルボニル)オキシ]メチルクロリド(172mg,1.13ミリモル)を添加した。反応混合物を4時間還流加熱し、室温に冷却し、アセトニトリル(100ml)で希釈した後、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を濃縮すると、泡状物が生じた。これをメタノール中で磨砕して、ピリジニウムテトラフェニルボレート塩(500mg)を黄色固体として得た。テトラフェニルボーレート塩を1:1 CH3CN/i−PrOHに溶解し、Dowex 1×2クロリド(50〜100メッシュ)を用いてイオン交換カラムに通した。溶離液を濃縮し、生じた残渣をEt2Oで磨砕して、標記化合物(210mg,49%)を白色固体として得た。
【1291】
MS(FAB)m/e 421(M+H)+。
【1292】
【化354】
【1293】
元素分析(C19H18Cl2N2O5S)
【1294】
実施例234
4−(シクロペンチルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例234A:5−クロロ−3−シクロペンチルオキシピリジン
ベンジルアルコールの代わりにシクロペンタノール(4.2ml,46.31ミリモル)を用いる以外は実施例236Aと同様にして、標記化合物(5.91g,77%)を得た。
【1295】
MS(APCI)m/e 198(M+H)+。
【1296】
【化355】
【1297】
実施例234B:5−クロロ−3−シクロペンチルオキシピリジン−4−カル ボキサルデヒド
実施例236Aの代わりに実施例234A(5.9g,30ミリモル)を用いる以外は実施例236Bと同様にして、標記化合物(5.22g,77%)を得た。
【1298】
MS(APCI)m/e 226(M+H)+。
【1299】
【化356】
【1300】
実施例234C:メチル4−[シクロペンチルオキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例236Bの代わりに実施例234B(5.2g,23.11ミリモル)を用いる以外は実施例236Cと同様にして、標記化合物(4.31g,67%)を得た。
【1301】
MS(APCI)m/e 278(M+H)+。
【1302】
【化357】
【1303】
実施例234D:4−(シクロペンチルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−N−メチレンオキシド
実施例73Aの代わりに実施例234C(2.6g,9.4ミリモル)を用いる以外は実施例171と同様にして、標記化合物(1.6g,61%)を得た。
【1304】
融点 216〜217℃、
MS(APCI)m/e 277(M+H)+、244(M+Cl)−。
【1305】
【化358】
【1306】
実施例235
4−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例235A:メチル4−[2−シクロヘキセン−3−オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
3−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに2−シクロヘキサノール(0.113ml,0.115ミリモル)を用いる以外は実施例99Aと同様にして、標記化合物(158mg,57%)を得た。10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
【1307】
MS(APCI)m/e 290(M+H)+、288(M−H)−、324(M+Cl)−。
【1308】
【化359】
【1309】
実施例235B:4−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例235A(150mg,0.519ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(59mg,40%)を得た。
【1310】
MS(APCI)m/e 289(M+H)+、287(M−H)−、323(M+Cl)−。
【1311】
【化360】
【1312】
実施例236
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例236A:5−クロロ−3−ベンジルオキシピリジン
窒素雰囲気下0℃において無水テトラヒドロフラン(155ml)中に5−クロロ−3−ピリジノール(10g,77.19ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にベンジルアルコール(9.6ml,92.63ミリモル)、トリフェニルホスフィン(26.32g,100.35ミリモル)及びジエチルアゾジカルボキシレート(15.8ml,100.35ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣(70g)をジエチルエーテル(2×300ml)で処理し、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を5%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5.8g,収率36%)を得た。
【1313】
MS(APCI)m/e 220(M+H)+。
【1314】
【化361】
【1315】
実施例236B:5−クロロ−3−ベンジルオキシピリジン−4−カルボキサルデヒド
窒素雰囲気下−5℃において無水テトラヒドロフラン(20ml)中にジイソプロピルアミン(4.5ml,31.78ミリモル)を含む溶液を撹拌し、反応混合物の内部温度を0℃以下に維持しながらこの溶液にn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,12.8ml,31.78ミリモル)を滴下した。反応混合物を−10℃で10分間、次いで0℃で30分間撹拌した。これを−78℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(30ml)中に実施例236A(5.8g,26.5ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。−78℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を無水THF(15ml)中のギ酸メチル(5ml,79.5ミリモル)を滴下してクエンチし、−78℃で3.5時間撹拌した。反応中、内部温度を−74℃以下に維持した。3.5時間後、反応混合物を氷冷した飽和NaHCO3水溶液(200ml)に注ぎ、15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(250ml)に分配し、有機層を分離し、ブライン(2×60ml)で洗浄した。乾燥(MgSO4)した有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(8.5g)を得た。6%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(4.2g,収率75%)を得た。
【1316】
MS(APCI)m/e 248(M+H)+。
【1317】
【化362】
【1318】
実施例236C:メチル4−ベンジルオキシチエノ[2,3−c]ピリジン− 2−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(42ml)中に実施例236B(4.2g,17ミリモル)を含む氷***液に、メチルチオグリコレート(1.83g,20.4ミリモル)及び粉末状炭酸セシウム(6.65g,20.4ミリモル)を順次添加した。次いで、窒素下で撹拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。30分後、反応物を15分間還流し、室温に冷却した。反応混合物を氷(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(250ml)で分配した。分離した有機層を氷冷した飽和NaCl溶液(3×60ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶した。母液を7%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせたフラクションは標記化合物(3.07g,収率55%)を与えた。
【1319】
MS(APCI)m/e 300(M+H)+。
【1320】
【化363】
【1321】
実施例236D:メチル4−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキキシレート
窒素雰囲気下において無水エタノール(3ml)中に活性炭担持10重量%Pd(38mg,10%w/w)を含む懸濁液に、エタノール(82ml)中に実施例236C(380mg,1.3ミリモル)を含む***液を添加した。次いで、反応混合物を脱ガスし、水素雰囲気下室温で撹拌した。一晩後、反応混合物を更に活性炭担持10重量%Pd(190mg,50%w/w)で処理し、水素雰囲気下で撹拌した。48時間後、更に触媒(100mg,26%w/w)を反応混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で更に24時間撹拌し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固して、粗生成物(320mg)を得た。5%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(200mg,収率75%)を得た。
【1322】
MS(APCI)m/e 210(M+H)+、208(M−H)−、220(M+Cl)−。
【1323】
【化364】
【1324】
実施例236E:4−ベンジルオキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例236C(75mg,0.25ミリモル)を用いる以外は実施例44と同様にして、標記化合物(50mg,67%)を得た。
【1325】
MS(APCI)m/e 285(M+H)+、319(M+Cl)−。
【1326】
【化365】
【1327】
実施例237
4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例237A:メチル4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17A(15.00g,85.22ミリモル)をTHF(80ml)に溶解し、炭酸セシウム(27.77g,85.22ミリモル)を添加した。THF(20ml)に希釈したメチルチオグリコレート(7.62ml,85.22ミリモル)を20分間かけて添加した。反応物を1.5時間撹拌した後、40℃に1時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら水(850ml)に注いだ。10分後、沈殿を濾過により集め、水で2回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(15.2g,78%)を固体として得た。
【1328】
MS(DCI/NH3)m/e 228(M+H)+。
【1329】
【化366】
【1330】
実施例237B:4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例237A(15.17g,66.63ミリモル)を1:4 MeOH/水溶液(500ml)に懸濁し、LiOH水和物(4.34g,103.50ミリモル)を添加した。反応物を1.5時間撹拌した後、濃縮した(100ml)。水性相をEt2Oで洗浄し、1N水性HClを用いてpH5に酸性化した。沈殿を濾過により単離し、水で1回、次いでアセトニトリルで2回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(12.10g,85%)を固体として得た。
【1331】
MS(DCI/NH3)m/e 214(M+H)+。
【1332】
【化367】
【1333】
実施例237C:ジメチルエチル4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(200ml)中に実施例237B(12.07g,56.50ミリモル)を含む懸濁液に、tert−ブチル2,2,2−トリクロロアセトアミデート(25.00g,114.41ミリモル)を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレート(2.14ml,16.95ミリモル)を滴下した。反応物を室温まで加温し、18時間撹拌した。更にtert−ブチル2,2,2−トリクロロアセトアミデート(12.50g,57.21ミリモル)を添加し、反応物を3時間撹拌した。撹拌した反応物をNaHCO3(14g)で処理した後、水(300ml)で希釈した。反応物を水(300ml)及び50% EtOAc/Et2Oに分配した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液としてEt3Nで中和したシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(10.04g,66%)が固体として単離された。
【1334】
MS(DCI/NH3)m/e 270(M+H)+。
【1335】
【化368】
【1336】
実施例237D:ジメチルエチル4−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
2:3 EtOH/DMF(25ml)中に実施例237C(1.00g,3.71ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.46g,1.11ミリモル)及びトリエチルアミン(1.55ml,11.13ミリモル)を含む溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.25g,1.11ミリモル)を添加した。反応物にCO(g)流を15分間補給した。CO(g)バルーンを適用し、反応物を105℃に16時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を水(400ml)に注いだ。水性層をブライン(25ml)及び飽和NaHCO3(25ml)で希釈した後、EtOAc(4×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、20%飽和NaHCO3(2×200ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.60g,53%)を固体として得た。
【1337】
MS(APCI)m/e 308(M+H)+。
【1338】
【化369】
【1339】
実施例237E:ジメチルエチル4−ホルミルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃において無水50% MeOH/THF中にNaBH4(0.18g,4.89ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液に粉末状CaCl2(0.54g,4.89ミリモル)を添加した。懸濁液を20分間撹拌し、無水50% MeOH/THF中に実施例237D(0.50g,1.63ミリモル)を含む溶液を10分かけてゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で16時間撹拌した。反応物を希水性AcOH/氷のスラリーでクエンチした。時々撹拌しながらすべてのガスの発生が止んだら、水性相を飽和NaHCO3を用いて塩基性とした。水性相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出し、抽出物を合わせた。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.14g,32%)を固体として得た。
【1340】
MS(APCI)m/e 266(M+H)+。
【1341】
【化370】
【1342】
−78℃において無水ジクロロメタン(1ml)中に塩化オキサリル(0.10ml,1.17ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にDMSO(0.19ml,2.65ミリモル)を添加した。20分後、無水ジクロロメタン(4ml)中にジメチルエチル4−(ヒドロキシメチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(0.28g,1.06ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.74ml,5.30ミリモル)で処理した。5分後、反応物を30分間かけて室温まで加温した。反応物を水(5ml)でクエンチし、ジクロロメタン(50ml)及び50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。有機相を50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.25g,90%)を固体として得た。
【1343】
MS(APCI)m/e 264(M+H)+。
【1344】
【化371】
【1345】
実施例237F:ジメチルエチル4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−5℃において無水THF(5ml)中に実施例237E(0.25g,0.95ミリモル)を含む溶液に、臭化p−クロロフェニルマグネシウムの1Mジエチルエーテル溶液(2.85ml,2.85ミリモル)をゆっくり添加した。10分後、反応物を水(1ml)を滴下してクエンチし、ジクロロメタン(25ml)及び50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。水性相をジクロロメタン(25ml)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡状物として得た。これを粉砕し、デシケーターにおいて乾燥して、粉末(0.36g,100%)を得た。
【1346】
MS(APCI)m/e 376(M+H)+。
【1347】
【化372】
【1348】
実施例237G:メチル4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例237F(0.12g,0.32ミリモル)を10% H2SO4/MeOH溶液(10ml)に溶解し、50℃に18時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3(100ml)でクエンチした。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機抽出物を合わせた、有機層を飽和NaHCO3(1×100ml)及びブライン(1×100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.10g,94%)を固体として得た。
【1349】
MS(APCI)m/e 334(M+H)+。
【1350】
【化373】
【1351】
実施例237H:メチル4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−78℃において無水ジクロロメタン(1ml)中に塩化オキサリル(0.023ml,0.26ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にDMSO(0.045ml,0.63ミリモル)を添加した。15分後、無水1:4 DMSO/ジクロロメタン(5ml)中に実施例237G(0.07g,0.21ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.15ml,1.05ミリモル)で処理した。5分後、反応物を1時間かけて室温まで加温した。反応物を水(2ml)でクエンチし、EtOAc(50ml)及び飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。有機層を50%飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.07g,100%)を白色固体として得た。
【1352】
MS(APCI)m/e 332(M+H)+。
【1353】
【化374】
【1354】
IR(KBr) 3208、2959、1719、1657、1585、1567、1434、1308、1268cm−1。
【1355】
実施例237I:4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例237H(70mg,0.21ミリモル)をMeOH(5ml)に懸濁し、固体が溶解するまでクロロホルムを添加した。アンモニアバルータを適用し、反応物を50℃に20時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(35mg,53%)を白色固体として得た。
【1356】
融点 216〜218℃、
MS(APCI)m/e 317(M+H)+。
【1357】
【化375】
【1358】
IR(KBr) 3289、3145、1681、1655、1399、1270cm−1。
【1359】
元素分析(C15H9ClN2O2S・0.1C6H14)
【1360】
実施例238
N−4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
実施例238A:4−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例94を実施例237Dの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1361】
実施例238B:4−(カルボキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例238Aを実施例159Aの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1362】
実施例238C:N−4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリ ジン−2,4−ジカルボキサミド
実施例238Bを実施例24の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1363】
融点 >270℃、
MS(ESI)m/e 332(M+H)+。
【1364】
【化376】
【1365】
実施例239
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例61Aの代わりに実施例73(1g,2.74ミリモル)を用いる以外は実施例90と同様にして、標記化合物(900mg,97%)を得た。
【1366】
MS(APCI)m/e 336;338(M+H)+、370;372(M+Cl)−。
【1367】
【化377】
【1368】
実施例240
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド
実施例90の代わりに実施例239(500mg,1.49ミリモル)を用いる以外は実施例91Aと同様にして、標記化合物(400mg,80%)を得た。
【1369】
MS(APCI)m/e 334;336(M+H)+、333;335(M−H)−。
【1370】
【化378】
【1371】
実施例241
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
実施例91Aから実施例30と同様にして、標記化合物を得た。
【1372】
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 19.61分及び20.28分。
【1373】
MS(DCI/NH3)m/e 305(M+H)+。
【1374】
【化379】
【1375】
元素分析(C14H9ClN2O2S・0.4トルエン)
【1376】
実施例242
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
実施例91Aから実施例26と同様にして、標記化合物を得た。
【1377】
E異性体のスペクトルデータ
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 22.72分及び23.60分。
【1378】
MS(ESI)m/e 319(M+H)+。
【1379】
【化380】
【1380】
実施例243A:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム
実施例159Aを実施例22の方法と同様にして処理した。誘導したアミドを実施例33の方法に従って処理して、対応するメチルケトンを生成した。このケトンを実施例26の方法に従って処理して、標記化合物をE異性体及びZ異性体の混合物として得た。異性体を25% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするH型(Sigma)シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【1381】
Z異性体のスペクトルデータ
融点 126〜128℃、
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1382】
【化381】
【1383】
元素分析(C16H13ClN2O2S)
【1384】
実施例243B:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム
実施例243Aの製造から単離したE異性体
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1385】
【化382】
【1386】
実施例244A:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム
メトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例243Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1387】
MS(APCI)m/e 319(M+H)+。
【1388】
【化383】
【1389】
元素分析(C15H11ClNO2S)
【1390】
実施例244B:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム
実施例244Aの製造から単離したZ異性体
MS(APCI)m/e 319(M+H)+。
【1391】
【化384】
【1392】
実施例245
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いる以外は実施例33と同様にして、標記化合物を得た。
【1393】
融点 101〜102℃、
MS(APCI)m/e 318(M+H)+。
【1394】
【化385】
【1395】
実施例246
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム
実施例245からヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例26と同様にして、標記化合物をE−及びZ−オキシム異性体の混合物として得た。
【1396】
融点 195〜198℃(分解)、
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1397】
【化386】
【1398】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.20分及び21.10分(E−及びZ−異性体)。
【1399】
元素分析(C16H13ClN2O2S)
【1400】
実施例247
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド
実施例88(0.38ミリモル)を実施例42に記載されているように製造し、−78℃においてTHF(1.0ml)及びLDA(調製したばかりの0.5M THF溶液0.92ml,0.46ミリモル)と混合した。透明な淡黄色溶液を−78℃で1.25時間撹拌した後、溶液を−78℃においてカニューレを介してTHF(1.0ml)中にビス(N,O−ジメチルヒドロキシル)オキサミド(88mg,0.50ミリモル)を含む溶液に移した。溶液を室温までゆっくり加温し、2N 水性HCl(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、黄色固体が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサン)にかけて、標記化合物(25mg,収率17%)を黄色固体として得た。
【1401】
融点 135.0〜137.8℃、
MS(DCI/NH3)m/e 377(35Cl)/379(37Cl)。
【1402】
【化387】
【1403】
実施例248
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル
窒素下−78℃においてピリジン(7ml)中に実施例61Bから得た化合物(500mg,1.64ミリモル)を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸(1ml,6.6ミリモル)で処理し、−78℃で40分間撹拌し、ゆっくり室温まで加温し、更に2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。生じた薄紫色固体を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、50:50 ヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、標記化合物(395mg,84%)を白色固体として得た。
【1404】
融点 140〜142℃、
MS(APCI−NH3)m/e 287(M+H)+。
【1405】
【化388】
【1406】
元素分析(C14H7ClN2OS)
【1407】
実施例249
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド
窒素下室温においてエタノール(2ml)中に実施例248から得た化合物(100mg,0.35ミリモル)を含む溶液をトリエチルアミン(90ml,0.6ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg,0.53ミリモル)で処理し、18時間撹拌した。生じた白色の不均一混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、オフホワイト色泡状物(120mg)が生じた。この泡状物を酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、濃縮して、標記化合物(110mg,98%)を白色固体として得た。
【1408】
融点 194〜196℃、
MS(APCI−NH3)m/e 320(M+H)+。
【1409】
【化389】
【1410】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【1411】
実施例250
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド
窒素下周囲温度においてTHF(2ml)中に実施例248から得た化合物(100mg,0.35ミリモル)を含む溶液をシアナミド(74mg,1.75ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(52ml,0.35ミリモル)で処理し、24時間撹拌した。生じた黄色の均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、薄黄色固体が生じ、これをCH2Cl2で磨砕して白色粉末(123mg)を得、酢酸エチル及びTHFに溶解し、蒸留水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色粉末(99mg)を得た。これをCH2Cl2で磨砕した後真空オーブンにおいて60℃に一晩置いて、標記化合物(78mg,69%)を白色粉末として得た。
【1412】
融点 265〜268℃、
MS(APCI−NH3)m/e 329(M+H)+。
【1413】
【化390】
【1414】
元素分析(C15H9ClN4OS)
【1415】
実施例251
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例251A:[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール
−78℃においてTHF(40ml)中に実施例124A(1.00g,3.82ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にシクロヘキサン中の1.3M sec−ブチルリチウム懸濁液(3.52ml,4.58ミリモル)を10分間かけて滴下した。40分後、反応物を−48℃においてカニューレを介してTHF(10ml)中に2−ニトロベンズアルデヒド(1.43g,9.55ミリモル)の撹拌溶液に移した。20分後、反応物をMeOH(6ml)をゆっくり添加してクエンチした。反応物をEtOAc(125ml)で希釈し、有機物を1:1 飽和NaHCO3/水(1×75ml)及びブライン(1×75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.49g,95%)を固体として得た。
【1416】
融点 85〜90℃、
MS(APCI)m/e 413(M+H)+。
【1417】
【化391】
【1418】
元素分析(C20H13ClN2O4S・0.3H2O)
【1419】
実施例251B:(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例251A(0.10g,0.24ミリモル)をEtOH(1.7ml)に溶解し、濃HCl(0.70ml)中に塩化錫(II)2水和物(0.43g,1.92ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を18時間撹拌した後、CHCl3(50ml)及び飽和NaHCO3(75ml)に分配した。水性層をEtOAc(1×50ml)で抽出し、すべての有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.08g,87%)を薄色固体として得た。
【1420】
融点 92〜96℃、
MS(APCI)m/e 383(M+H)+。
【1421】
【化392】
【1422】
元素分析(C20H15ClN2O2S)
【1423】
実施例251C:(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
ジクロロメタン(6ml)中にシリカゲル(0.13g)及びセライト(0.13g)を含む無水懸濁液を撹拌し、この懸濁液にピリジニウムクロロクロメート(0.13g,0.59ミリモル)を添加した。無水ジクロロメタン(9ml)中に実施例251B(0.15g,0.39ミリモル)を含む溶液をゆっくり滴下した。1時間後、飽和NaHCO3(5ml)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を濾過し、黒色固体を粉砕し、5% MeOH/ジクロロメタン(3×20ml)で洗浄した。有機濾液及び洗浄液を合わせ、飽和NaHCO3(2×100ml)及びブライン(1×75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg,39%)を褐色固体として得た。
【1424】
融点 152〜154℃、
MS(APCI)m/e 381(M+H)+。
【1425】
【化393】
【1426】
IR(KBr) 3440、3411、3293、3190、1616、1587、1552、1483、1409、1267、1245、1219、1155cm−1。
【1427】
元素分析(C20H13ClN2O2S)
【1428】
実施例252
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例252A:[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール
2−ニトロベンズアルデヒドの代わりに3−ニトロベンズアルデヒドを用いる以外は実施例251Aの方法を使用した。
【1429】
融点 79〜83℃、
MS(APCI)m/e 413(M+H)+。
【1430】
【化394】
【1431】
元素分析(C20H13ClN2O4S)
【1432】
実施例252B:(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例252Aを実施例251Bの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1433】
融点 73〜78℃、
MS(APCI)m/e 383(M+H)+。
【1434】
【化395】
【1435】
元素分析(C20H15ClN2O2S)
【1436】
実施例252C:(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例252Bを実施例251Cの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1437】
融点 174〜178℃、
MS(APCI)m/e 481(M+H)+。
【1438】
【化396】
【1439】
実施例253
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン
−78℃において無水テトラヒドロフラン(2ml)中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム(113mg,0.314ミリモル)を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に窒素雰囲気下でn−BuLi溶液(2.5M中ヘキサン溶液,0.125ml,0.314ミリモル)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃で40分間撹拌し、−78℃に冷却した。ここに、内部温度を−72℃以下に維持しながら無水テトラヒドロフラン(2ml)中に実施例240(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液を添加した。添加が完了したら、反応混合物を0℃で15分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(60ml)及びブライン(20ml)に分配した。有機層をブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固すると、粗生成物(145mg)が生じた。25%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(26mg,収率26%)を得た。
【1440】
MS(APCI)m/e 332;334(M+H)+。
【1441】
【化397】
【1442】
実施例254
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
実施例254A:4−(4−クロロフェノキシ)−2−エテニルチエノ[2,3−c]ピリジン
実施例240の代わりに実施例91A(700mg,2.42ミリモル)を用いる以外は実施例253と同様にして、標記化合物(70mg,10%)を得た。
【1443】
【化398】
【1444】
実施例254B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c] ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
実施例253の代わりに実施例254A(70mg,0.26ミリモル)を用いる以外は実施例255と同様にして、標記化合物(22mg,28%)を得た。
【1445】
MS(APCI)m/e 322(M+H)+、356(M+Cl)−。
【1446】
【化399】
【1447】
実施例255
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
テトラヒドロフラン(2ml)中に実施例253(90mg,0.271ミリモル)を含む溶液に、室温において水(0.5ml)中の4−メチルモルホリンN−オキシド(63.5mg,0.542ミリモル)及び四酸化オスミウム(14mg,0.054ミリモル)を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、溶媒を除去した。得られた残渣を直接20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(52mg,53%)を得た。
【1448】
MS(APCI)m/e 366;368(M+H)+、402(M+Cl)−。
【1449】
【化400】
【1450】
実施例256
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン
ジエチルアゾジカルボキシレート(180ml,1.13ミリモル)を実施例90(220mg,0.750ミリモル)、THF(7.5ml)、トリフェニルホスフィン(297mg,1.13ミリモル)及びフタルイミド(166mg,1.13ミリモル)に添加した。16時間後、有機溶液を真空下で濃縮して橙色固体とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)にかけると、主要生成物として1つの化合物(収率100%)が生じた。これをヒドラジン水和物(230ml,7.50ミリモル)及びエタノール(75ml)と合わせ、還流加熱した。4時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮し、5N HCl(30ml)で希釈し、ガラス濾過器を介して濾過した。濾液をpH>12になるまで3N NaOHと混合し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(190mg,87%)を白色固体として得た。
【1451】
融点 78.6〜79.8℃、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【1452】
【化401】
【1453】
元素分析(C14H11ClN2OS・0.25H2O)
【1454】
実施例257
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート
実施例90(50mg,0.17ミリモル)をCH2Cl2(0.5ml)、シアン化ナトリウム(22mg,0.34ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(40ml,0.34ミリモル)と混合した。ガスの発生が認められた。24時間後、混合物を蒸留水(15ml)及びCH2Cl2(50ml)に分配した。層を分離し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)にかけて、標記化合物(21mg,収率37%)を白色固体として得た。
【1455】
融点 113〜115℃、
MS(DCI/NH3)m/e 335(35Cl)+/337(37Cl)+。
【1456】
【化402】
【1457】
実施例258
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素
シアン化カリウム(41mg,0.50ミリモル)を実施例256(130mg,0.45ミリモル)、蒸留水(2.0ml)及び濃HCl(40ml,0.45ミリモル)の混合物に添加し、溶液を50℃で加熱した。3時間後、溶液をゆっくり0℃に冷却し、生じた沈殿を濾過により単離した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサンから10% MeOH/EtOAcに交換)にかけて、標記化合物(63mg,収率42%)を白色固体として得た。
【1458】
融点 202〜204℃、
MS(DCI/NH3)m/e 334(35Cl)/336(37Cl)。
【1459】
【化403】
【1460】
元素分析(C15H12ClN3O2S)
【1461】
実施例259
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]プロペンアミド
実施例259A:メチル3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペノエート
実施例91Aの代わりに実施例240(890mg,2.67ミリモル)を用いる以外は実施例91Bと同様にして、標記化合物(590mg,57%)を得た。
MS(APCI)m/e 390;392(M+H)+、389;391(M−H)−。
【1462】
【化404】
【1463】
実施例259B:3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペン酸
実施例259A及び実施例88の方法を用いて、標記化合物(270mg,93%)を得た。
【1464】
MS(APCI)m/e 376;378(M+H)+。
【1465】
【化405】
【1466】
実施例259C:3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペンアミド
実施例91Cの代わりに実施例259Bを用いる以外は実施例92の方法を用いて、標記化合物(222mg,81%)を得た。
【1467】
融点 195〜196℃、
MS(APCI)m/e 375;377(M+H)+、409;411(M+Cl)−。
【1468】
【化406】
【1469】
実施例260
メチル(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]プロペンアミド
実施例259A(50mg,0.13ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(25mg,50%)を得た。
【1470】
MS(APCI)m/e 389(M+H)+。
【1471】
【化407】
【1472】
実施例261
メチル3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例260(90mg,0.232ミリモル)を用いる以外は実施例255と同様にして、標記化合物(52mg,53%)を得た。
【1473】
MS(APCI)m/e 423;425(M+H)+、456(M+Cl)−。
【1474】
【化408】
【1475】
実施例262
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例261の方法及び実施例259Cからの生成物を用いて標記化合物を得ることができる。
【1476】
実施例263
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン
無水THF(90ml)中の実施例159A(0.500g,1.64ミリモル)、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(0.350g,1.64ミリモル)の混合物をすべての固体が溶解するまで加温した。溶液を15分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド(0.450g,1.64ミリモル)を添加した。溶液を18時間還流加熱した。生じた深赤色溶液を減圧下で蒸発乾固させた。生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲル(5g)にかけると、中間体のイソシアネート(422mg)が褐橙色固体が生じた。生じた生成物をトルエン(100ml)に溶解し、溶液を6時間還流加熱した。生成物を蒸発乾固させた。生じた暗橙色固体をジオキサン中2.0M 塩酸(20ml)に溶解した。溶液を蒸発させると、標記化合物(313mg,84.9%)が残った。
【1477】
MS(APCI)m/e 277(M+H)+。
【1478】
【化409】
【1479】
実施例264
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド
無水酢酸(5ml)及び96%ギ酸(1.8ml)の混合物を70℃に3時間加熱した。溶液を放冷した後、実施例263から得たアミン(32mg,0.12ミリモル)を添加した。混合物を4日間撹拌した後、希HCl(50ml)中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸ナトリウム及び水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。生じた生成物を30−70%アセトニトリル/0.1% TFA含有水の勾配で分取HPLCにより40分間精製して、標記化合物(18mg,49%)を得た。
【1480】
MS(APCI)m/e 305(M+H)+。
【1481】
【化410】
【1482】
実施例265
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素
水酸化アンモニウム(10ml)中の実施例263から得たイソシアネート(110mg,0.364ミリモル)の混合物を18時間激しく撹拌した。生じた赤色固体を集め、真空下で乾燥して、標記化合物(60.7g,52.2%)を得た。
【1483】
MS(APCI)m/e 320(M+H)+。
【1484】
【化411】
【1485】
実施例266
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素
ピリジン(5ml)中に実施例263から得たアミン(150mg,0.542ミリモル)を含む溶液をメチルチオイソシアネート(198mg,2.71ミリモル)で処理した。溶液を窒素雰囲気下で100℃に5日間加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去し。生じた生成物をクロロホルム/NH4OHを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(110mg,58.1%)を得た。
【1486】
MS(APCI)m/e 350(M+H)+。
【1487】
【化412】
【1488】
実施例267
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
−78℃において無水THF(2ml)中に実施例124A(261mg,1ミリモル)を含む溶液に、窒素雰囲気下でn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,0.60ml,1.5ミリモル)を添加した。これを−78℃で2時間撹拌し、SO2流を反応混合物の表面に迅速に流した。15分後、SO2を連続導入しながら反応混合物を0℃まで加温した。0℃で10分後SO2ガス流を止め、反応混合物を10℃まで加温した。次いで、溶媒及び過剰のSO2ガスを減圧下で除去して、スルフィン酸リチウム塩をクリーム色固体として得た。これを飽和NaHCO3水溶液(1ml)に溶解し、0℃においてN−クロロスクシンイミド(200mg,1.5ミリモル)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。形成した生成物をCH2Cl2(2×50ml)で抽出し、水(2×20ml)で洗浄した。乾燥した(Na2SO4)有機層を減圧下で蒸発乾固させて、塩化スルホニル誘導体を得た。この誘導体の一部(143mg,0.398ミリモル)を−5℃でCH2Cl2(1ml)に溶解し、窒素雰囲気下においてジイソプロピルエチルアミン(0.083ml,0.478ミリモル)及びメチルアミンの2M メタノール溶液(0.239ml,1.2ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを直接10%アセトン/ヘキサン、次に25%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(19mg,13.5%)を得た。
【1489】
MS(APCI)m/e 355(M+H)+、353(M−H)−。
【1490】
【化413】
【1491】
実施例268
2,3−ジヒドロキシプロピル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.086ml,1.12ミリモル)を用いる以外は実施例267と同様にして、標記化合物(8.6mg,7.5%)を得た。
【1492】
MS(APCI)m/e 415(M+H)+、413(M−H)−。
【1493】
【化414】
【1494】
実施例269
2−ヒドロキシエチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに2−ヒドロキシエチルアミン(0.072ml,1.2ミリモル)を用いる以外は実施例267と同様に処理して、標記化合物(25mg,16%)を得た。
【1495】
MS(APCI)m/e 385(M+H)+、383(M−H)−。
【1496】
【化415】
【1497】
実施例270
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール
実施例270A:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−ボロン酸
sec−ブチルリチウムの1.3M シクロヘキサン懸濁液(3.52ml,4.58ミリモル)を−78℃においてTHF(10ml)に添加した。THF(5ml)中に実施例124A(1.00g,3.82ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を30分間撹拌し、ホウ酸トリブチル(1.55ml,5.73ミリモル)をゆっくり添加した。冷浴を外し、反応物を室温に加温しながら45分間撹拌した。2N NaOH溶液(15ml)を添加した。10分後、反応物をヘキサン(15ml)で希釈し、水性層を集めた。有機層を2N NaOH(2×5ml)で抽出し、すべての水性抽出物を合わせ、6N HClでpH2に酸性化し、10% MeOH/CH2Cl2(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。生じた固体をアセトニトリル(1×25ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.83g,71%)を褐色固体として得た。
【1498】
MS(APCI)m/e 262(M+H−B(OH)2)+、340(M+Cl)−。
【1499】
【化416】
【1500】
実施例270B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニソール
DME(7ml)中の実施例270A(0.25g,0.82ミリモル)、4−ヨードアニソール(0.19g,0.82ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.10g,0.12ミリモル)、フッ化セシウム(0.37g,2.46ミリモル)及びトリエチルアミン(0.11ml,0.82ミリモル)の混合物に無水窒素を10分間補給した。反応物を75℃に18時間加熱した後、EtOAc(100ml)及び飽和NaHCO3(100ml)に分配した。有機層を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、湿った着色固体とした。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、着色固体が生じた。熱アセトニトリルから結晶化して、標記化合物(0.11g,37%)を得た。
【1501】
融点 121〜123℃、
MS(APCI)m/e 368(M+H)+。
【1502】
【化417】
【1503】
元素分析(C20H14ClNO2S)
【1504】
実施例270C:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール
無水CH2Cl2(4ml)中に実施例270B(0.09g,0.24ミリモル)を含む溶液に、三臭化ホウ素の1M CH2Cl2溶液(96ml,0.96ミリモル)を添加した。2時間後、反応物をMeOH(2ml)をゆっくり添加してクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で希釈し、有機物を1:1 飽和NaHCO3/ブライン(50ml)で洗浄し、部分的に乾燥した(Na2SO4)後、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.08mg,96%)を固体として得た。
【1505】
融点 213〜215℃、
MS(ESI)m/e 354(M+H)+。
【1506】
【化418】
【1507】
元素分析(C19H12ClNO2S・0.5H2O)
【1508】
実施例271
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
実施例272
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
実施例272A:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]ニトロベンゼン
DME(8ml)中の実施例170A(0.25g,0.82ミリモル)、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(0.20g,0.82ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.10g,0.12ミリモル)、フッ化セシウム(0.37g,2.46ミリモル)及びトリエチルアミン(0.11ml,0.82ミリモル)の混合物に無水窒素を10分間補給した。反応物を70℃に18時間加熱した後、EtOAc(100ml)及び飽和NaHCO3(100ml)に分配した。有機層を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.15g,48%)を着色固体として得た。
【1509】
融点 193〜195℃、
MS(ESI)m/e 383(M+H)+。
【1510】
【化419】
【1511】
元素分析(C19H11ClN2O3S)
【1512】
実施例272B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
EtOH(3.5ml)中に実施例272A(0.13g,0.34ミリモル)を含む懸濁液に、濃HCl(0.68ml)中に塩化錫(II)2水和物(0.31g,1.36ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を22時間撹拌し、ジクロロメタン(75ml)及び1N NaOH(75ml)に分配した。有機層を1N NaOH(1×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色固体(0.13g)が生じた。アセトニトリルから結晶化して、所望の生成物(0.08g,68%)を着色結晶として得た。
【1513】
融点 178〜182℃、
MS(APCI)m/e 353(M+H)+。
【1514】
【化420】
【1515】
元素分析(C19H13ClN2OS)
【1516】
実施例273
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン
実施例273A:6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ニトロピリジン
1−ヨード−4−ニトロベンゼンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロピリジンを用いる以外は実施例272Aと同様にして、標記化合物(120mg,32%)を得た。
【1517】
融点 221〜223℃、
MS(APCI)m/e 384(M+H)+。
【1518】
【化421】
【1519】
実施例273B:6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン
実施例272Bと同様にして、標記化合物(0.07g,59%)を得た。
【1520】
融点 225〜227℃、
MS(APCI)m/e 354(M+H)+。
【1521】
【化422】
【1522】
元素分析(C18H12ClN3OS)
【1523】
実施例274
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン
DME(6ml)中の実施例270A(0.20g,0.65ミリモル)、2−アミノ−5−ブロモピリジン(0.11g,0.65ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.11g,0.13ミリモル)、フッ化セシウム(0.30g,1.95ミリモル)及びトリエチルアミン(0.09ml,0.65ミリモル)の混合物に無水窒素を20分間補給した。反応物を4時間還流加熱した後、濃縮した。残渣を10% i−PrOH/CHCl3(100ml)に溶解し、濾過し、有機物を飽和NaHCO3(2×100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、粗な着色固体(0.25g)が生じた。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配で分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(54mg,23%)を僅かに着色した固体として得た。
【1524】
融点 208〜210℃、
MS(APCI)m/e 254(M+H)+。
【1525】
【化423】
【1526】
元素分析(C18H12ClN3OS)
【1527】
実施例275
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例156(0.15g,0.47ミリモル)を1,4−ジオキサン(3ml)に懸濁し、臭化シアンの5M アセトニトリル溶液(0.10ml,0.50ミリモル)を添加した。反応物を10分間撹拌し、水(1.4ml)中にNaHCO3(0.04g,0.50ミリモル)を含む溶液を滴下した。着色反応物を2時間撹拌した後、飽和NaHCO3(75ml)に注いだ。水性相を10%イソプロパノール/CHCl3(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体(0.13g)が生じた。粗生成物の一部を30−70%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いるHPLCにより40分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【1528】
融点 262〜263℃、
MS(APCI)m/e 345(M+H)+。
【1529】
【化424】
【1530】
IR(KBr) 3325、3234、3080、1665、1578、1547、1486、1411、1287、1257、1229、1203cm−1。
【1531】
元素分析(C15H9ClN4O2S)
【1532】
実施例276
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン
実施例157(0.15g,0.41ミリモル)を1,4−ジオキサン(4ml)に懸濁し、臭化シアンの5M アセトニトリル溶液(0.10ml,0.50ミリモル)を添加した。反応物を10分間撹拌し、水(1.4ml)中に飽和NaHCO3(0.04g,0.50ミリモル)を含む溶液を滴下した。着色反応物を3時間撹拌した後、飽和NaHCO3(75ml)に注いだ。水性層を10% IPA/CHCl3(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物の一部を30−70%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いるHPLCにより40分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【1533】
融点 270〜273℃、
MS(APCI)m/e 389(M+H)+。
【1534】
【化425】
【1535】
元素分析(C15H9BrN4O2S)
【1536】
実施例277
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン
実施例61A(0.33g,1.03ミリモル)及びアミノグアニジン塩酸塩(3.45g,31.20ミリモル)を含む乾燥フラスコに、25重量%のNaOH/MeOH溶液(7.13ml,34.32ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で1時間加熱した後、50℃に20時間、次いで70℃で24時間加熱した。反応物を水(200ml)に注ぎ、水性層を3N HCl(10ml)で中和した。沈殿を濾過により集め、水(2×20ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥した。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.16g,45%)を白色固体として得た。
【1537】
融点 >270℃、
MS(APCI)m/e 344(M+H)+。
【1538】
【化426】
【1539】
元素分析(C15H10ClN5OS)
【1540】
実施例278
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
実施例88(0.36g,1.18ミリモル)を塩化チオニル(4ml)に懸濁し、懸濁液を45℃に2時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(2×5ml)で希釈し、濃縮すると、着色固体が生じた。粗な固体をDMF(5ml)に溶解し、チオセミカルバジド(2.69g,29.50ミリモル)を添加し、反応物を24時間撹拌した。反応物を水(250ml)に注ぎ、水性懸濁液をpH>7まで飽和NaHCO3水溶液(10ml)で処理した。沈殿を集め、水(2×20ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、対応するアシルセミカルバゼート(0.30g)が固体として生じた[MS(APCI)m/e 377(M+H)+]。粗生成物(0.20g)をトルエン(2ml)に懸濁し、メタンスルホン酸(0.10ml,1.60ミリモル)を添加した。反応物を4時間還流加熱した後、室温まで放冷した。不均一混合物をヘキサン(5ml)で希釈し、溶媒を着色残渣からデカントにより除去した。残渣をヘキサン(2×10ml)で磨砕し、真空下で乾燥した。固体を水(15ml)に懸濁し、pH9に達するまでNH4OHで処理した。沈殿を集め、水(2×5ml)で洗浄した。粗生成物をアセトンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。この生成物を更に25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.04mg,総収率14%)を褐色固体として得た。
【1541】
融点 >270℃、
MS(APCI)m/e 361(M+H)+。
【1542】
【化427】
【1543】
元素分析(C15H9ClN4OS2)
【1544】
実施例279
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下周囲温度においてピリジン(2.0ml)中に実施例249で得た生成物(160mg,0.5ミリモル)を含む溶液を塩化アセチル(50ml,0.55ミリモル)で処理し、15時間還流加熱した。生じた暗黄色な均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、オフホワイト色粉末(169mg)が得られた。この固体を30−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(150mg,87%)を得た。
【1545】
融点 120〜121℃、
MS(APCI−NH3)m/e 344(M+H)+。
【1546】
【化428】
【1547】
元素分析(C16H10ClN3O2S)
【1548】
実施例280
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例158を実施例275の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1549】
MS(APCI)m/e 358.9(M+H)+。
【1550】
【化429】
【1551】
実施例281
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例281A:5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−チオール
実施例156からの化合物(100mg,0.31ミリモル)をエタノール(2ml)に懸濁し、0℃に冷却した。二硫化炭素(0.04ml,0.71ミリモル)及び水酸化カリウム(20mg,0.31ミリモル)を順次添加した。反応物を1時間撹拌し、冷浴を外した。周囲温度で1時間後、反応物を3時間還流し、濃縮すると、固体が生じた。粗な固体をクロロホルム(1×5ml)で磨砕し、濃縮した。残渣を水(15ml)に溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。生じた沈殿を濾過により単離し、水(2×15ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(106mg,94%)を得た。
【1552】
融点 236〜240℃、
MS(ESI)m/e 362(M+H)+。
【1553】
【化430】
【1554】
元素分析(C15H8ClN3O2S2)
【1555】
実施例281B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
0℃においてTHF(1ml)中に実施例281A(100mg,0.28ミリモル)を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.28ml,0.28ミリモル)を添加した。30分後、すべての固体が溶解し、ヨードメタン(0.02ml,0.31ミリモル)をゆっくり滴下した。反応物を30分間撹拌し、水(8ml)を添加した。固体を濾過により集め、水(2×15ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、淡黄色固体(80mg)が生じた。粗生成物をアセトン/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(41mg,39%)を固体として得た。
【1556】
融点 158〜160℃、
MS(ESI)m/e 376(M+H)+。
【1557】
【化431】
【1558】
元素分析(C16H10ClN3O2S2)
【1559】
実施例282
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例282A:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてトルエン(1.5ml)中に実施例248から得た化合物(90mg,0.314ミリモル)を含む溶液を酸化ジブチル錫(8mg,0.031ミリモル)及びトリメチルシリルアジド(125ml,0.942ミリモル)で処理し、24時間還流加熱した後、室温で更に2.5日間撹拌した。生じた黄色の不均一混合物を濃縮し、次いで20%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、薄黄色粉末(105mg)が生じた。この粉末を酢酸エチルに溶解し、10% NaHCO3(2×)で抽出し、水性抽出物を合わせ、6N HClを用いてpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物(63mg,61%)を白色固体として得た。
【1560】
融点 250〜254℃、
MS(APCI−NH3)m/e 330(M+H)+。
【1561】
【化432】
【1562】
元素分析(C14H8ClN5OS・0.25H2O)
【1563】
実施例282B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてメタノール(4ml)中に実施例282Aから得た化合物(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液を(ジエチルエーテル及び40% KOH中でN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジンから製造した)ジエチルエーテル中のジアゾメタンを用いて黄色が5分以上続くまで処理し、更に15分間撹拌した後、黄色が消える(激しくガス発生)まで氷酢酸を滴下することによりクエンチし、濃縮した。生じた薄黄色固体を5%メタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過し、次いで25−65% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dynamax 21.4mm C−18カラム)でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(40mg,39%)を白色粉末として得た。
【1564】
融点131〜133℃、
MS(APCI−NH3)m/e 344(M+H)+。
【1565】
【化433】
【1566】
元素分析(C15H10ClN5OS・0.25H2O)
【1567】
実施例283
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン
水素化ナトリウム(油中60%,0.02g,0.42ミリモル)を0℃においてDMF(1ml)に懸濁した。DMF(1ml)中に実施例277(0.11g,0.32ミリモル)を含む溶液を滴下し、反応物を20分間撹拌した。ヨードメタン(0.06ml,0.96ミリモル)を添加し、30分後反応物を水(75ml)に注いだ。生じた沈殿を濾過により集め、水(1×20ml)及び50% EtOAc/ヘキサン(2×25ml)で洗浄した。粗な固体を乾燥すると、着色固体(0.11g)が生じた。25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCに40分間かけて、標記化合物を単離した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(31mg,27%)を得た。
【1568】
融点 233〜235℃、
MS(APCI)m/e 358(M+H)+。
【1569】
【化434】
【1570】
元素分析(C16H12ClN5OS)
【1571】
実施例284
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてピリジン(1.5ml)中に実施例249から得た化合物(100mg,0.31ミリモル)を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸(50ml,0.31ミリモル)で処理し、20.5時間撹拌した後、3時間還流加熱した。褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した後、50:50 ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカプラグで濾過し、濃縮すると、黄色残渣(120mg)が生じた。この残渣を20−33% 酢酸エチル/ヘキサン、次に0−1%メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(67mg,54%)を白色固体として得た。
【1572】
融点 52〜54℃、
MS(APCI−NH3)m/e 398(M+H)+、416(M+NH4)+。
【1573】
【化435】
【1574】
元素分析(C16H7ClF3N3O2S・0.25H2O)
【1575】
実施例285
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン
窒素下周囲温度においてメタノール(1.5ml)中に実施例250から得た化合物(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg,0.45ミリモル)及びトリエチルアミン(70ml,0.5ミリモル)で処理し、18時間撹拌し、THF(4ml)を添加し、2日間撹拌し、溶媒を50:50 ジクロロメタン/メタノールに交換し、更にヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg,1.4ミリモル)及びトリエチルアミン(200ml,2.7ミリモル)を添加し、周囲温度で24時間撹拌した後、8時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、オフホワイト色の固体(105mg)が生じた。この固体を25−65% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFA、次に20−80% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dynamax 21.4mm C−18カラム)でフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(26mg,25%)を白色粉末として得た。
【1576】
融点 217〜219℃、
MS(APCI−NH3)m/e 345(M+H)+。
【1577】
【化436】
【1578】
元素分析(C15H9ClN4O2S)
【1579】
実施例286
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
チオセミカルバジドの代わりに4−メチルチオセミカルバジドを用いる以外は実施例278と同様にして、標記化合物(総収率4%)を得た。
【1580】
融点 226〜229℃、
MS(APCI)m/e 375(M+H)+。
【1581】
【化437】
【1582】
元素分析(C16H11ClN4OS2)
【1583】
実施例287
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル )チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例287A:4−(4−クロロフェノキシ)−N’−(ジエトキシメトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミダミド
窒素下o−ギ酸トリエチル(1.3ml)中に実施例249から得た化合物(100mg,0.31ミリモル)を含む溶液を140℃に5時間、160℃に2時間加熱し、室温で14時間撹拌した。生じた薄黄色油状物(110mg)を20−70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(50mg,38%)を白色固体として得た。
【1584】
MS(APCI−NH3)m/e 422(M+H)+。
【1585】
【化438】
【1586】
実施例287B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下においてトルエン(6ml)中に実施例287Aから得た化合物(50mg,0.119ミリモル)を含む溶液を20時間還流加熱した後、放冷し、濃縮した。黄色残渣(46mg)を25−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけと、標記化合物(39mg,100%)を白色固体として得た。
【1587】
分析HPLC:4.6×250mm C−18カラム、0.8ml/分、254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0:100(0〜3分),→90:10(3〜30分),90:10(30〜35分),→0:100(35〜40分)、RT 22.47分(100%ピーク面積)。
【1588】
融点 151−152℃、
MS(APCI−NH3)m/e 330(M+H)+。
【1589】
【化439】
【1590】
実施例288
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン
o−ギ酸トリエチル(15ml)中に実施例183(100mg,0.283ミリモル)を含む溶液を窒素雰囲気下で28時間還流加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を2:1 ヘキサン/酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物(65mg,63%)を無色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【1591】
MS(ESI)m/e 364(M+H)+。
【1592】
【化440】
【1593】
元素分析(C16H8N3F3O2S)
【1594】
実施例289
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン
実施例289A:3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−5−(トリクロロメチル−1,2,4−オキサジアゾ−ル
窒素下周囲温度においてピリジン(2ml)中に実施例249から得た化合物(50mg,0.156ミリモル)を含む溶液を塩化トリクロロアセチル(20ml,0.17ミリモル)で処理し、1.5時間還流加熱し、室温まで放冷し、一晩撹拌し、更に塩化トリクロロアセチル(100ml,0.86ミリモル)で処理し、4時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。生じた褐色残渣を25−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(37mg,53%)を透明残渣として得た。
【1595】
MS(APCI−NH3)m/e 448(M+H)+。
【1596】
【化441】
【1597】
実施例289B:3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン
圧力管に収容されているメタノール中2.0M アンモニア(6ml)中に実施例289Aから得た化合物(30mg,0.067ミリモル)を含む溶液を60℃に15時間加熱した後、周囲温度まで放冷し、フラスコをメタノール及び蒸留水で濯いだ。メタノールのバルクを真空下で除去し、曇った白色混合物を濾過し、蒸留水で洗浄した。生じた黄褐色固体を25−65%、次に20−80% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dyanamax C−18,21.4mmカラム)フラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(4mg,17%)を白色固体として得た。
【1598】
分析HPLC:4.6×250mm C−18カラム、0.8ml/分、254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0:100(0〜3分),→90:10(3〜30分),90:10(30〜35分),→0:100(35〜40分)、RT 19.44分(100%ピーク面積)。
【1599】
融点 268−270℃、
MS(APCI−NH3)m/e 345(M+H)+。
【1600】
【化442】
【1601】
実施例290
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン
溶媒としてo−酢酸トリエチルを用いる以外は実施例288と同様にして、標記化合物を得た。還流を5日間継続させたときの収率は29%であった。
【1602】
MS(APCI)m/e 377(M+H)+。
【1603】
【化443】
【1604】
実施例291
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−フリル)チエノ[2,3−c]ピリジン
DME(9ml)中の実施例270A(0.30g,0.98ミリモル)、2,5−ジブロモフラン(0.66g,2.94ミリモル)、フッ化セシウム(0.45g,2.94ミリモル)及びトリエチルアミン(0.14ml,0.98ミリモル)の混合物に無水窒素を25分間補給し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.16g,0.20ミリモル)を添加した。反応物を4時間還流加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、濾過した。有機層を飽和NaHCO3(3×50ml)及びブライン(75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、無色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物(0.21g,0.30ミリモル)を得た[MS(APCI)m/e 406(M+H)+]。この物質をEtOH(10ml)に溶解し、5% Pd/C(3mg,0.02ミリモル)を添加した。水素ガスバルーンを適用し、反応物を周囲温度で3日間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、セライトをMeOH(10ml)及びジクロロメタン(10ml)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮すると、湿った着色泡状物が生じた。この粗生成物を30−70% アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配で分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標的化合物(15mg,総収率5%)を僅かに着色した固体を得た。
【1605】
融点 75〜77℃、
MS(APCI)m/e 328(M+H)+。
【1606】
【化444】
【1607】
実施例292
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−チエニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
1−ヨード−4−ニトロベンゼンの代わりに2−ヨードチオフェノンを用いる以外は実施例272Aと同様にして、標記化合物(50mg,22%)を得た。
【1608】
融点 101〜103℃、
MS(APCI)m/e 344(M+H)+。
【1609】
【化445】
【1610】
元素分析(C17H10ClNOS2・0.2H2O)
【1611】
実施例293
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド
実施例293A:エチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート
エチルブロモピルベート(390ml,2.30ミリモル)を実施例146(672mg,2.09ミリモル)及び無水エタノール(100ml)と混合し、橙色均一溶液を60℃で加熱した。48時間後、混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサン)により精製して、標記化合物(297mg,収率34%)を白色固体として得た。
【1612】
MS(DCI/NH3)m/e 417(35Cl)/419(37Cl)。
【1613】
【化446】
【1614】
実施例293B:2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド
実施例293A(32mg,77ミリモル)をアンモニア(2.0Mメタノール溶液4ml)と混合し、溶液を密封管において40℃で加熱した。16時間後、均一溶液を室温に冷却し、濃縮すると、褐色固体が生じた。この固体をフラッシュシリカゲルに乾式充填し、20%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンにより溶離して、標記化合物(8mg,収率27%)を得た。
【1615】
融点 215〜218℃、
MS(DCI/NH3)m/e 388(M+H)/405(M+NH3)、407(37Cl+NH3)。
【1616】
【化447】
【1617】
実施例294
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−イルカルバメート
実施例293を実施例18と同様にして対応のカルボン酸に変換した。ジフェニルホスホリルアジド(25μl,0.10ミリモル)をカルボン酸(40mg,0.10ミリモル)、tert−ブタノール(10ml)及びトリエチルアミン(20μl,0.10ミリモル)の混合物に添加し、溶液を80℃で加熱した。18時間後、溶液を冷却し、濃縮した。黄色残渣をCH2Cl2(30ml)に溶解し、0.5N 水性HCl(40ml)、飽和NaHCO3水溶液(25ml)及びブライン(25ml)で順次洗浄した。合わせた水性洗浄液をCH2Cl2(2×25ml)で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、黄色残渣が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15% アセトン/ヘキサン)にかけると、標記化合物(13mg,総収率28%)を褐黄色固体として得た。
【1618】
MS(APCI)m/e 460(35Cl)/462(37Cl)。
【1619】
【化448】
【1620】
実施例295
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン
0℃においてCH2Cl2(5ml)中の実施例294(9.0g,20マイクロモル)にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加した。1時間後、揮発物を除去し、有機残渣を0.5N 水性HCl(35ml)に溶解した。水性相をEt2O(1×10ml)で洗浄した。エーテル洗浄液を1N HCl(2×20ml)で抽出した。酸性層を合わせ、飽和炭酸カリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで(pH>12)添加した。アルカリ相をEtOAc(3×40ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、暗褐色固体(9mg)が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)により精製して、標記化合物(6.8mg,収率97%)を褐黄色固体として得た。
【1621】
融点 168〜170℃(分解)、
MS(APCI)m/e 360(35Cl)/362(37Cl)。
【1622】
【化449】
【1623】
実施例296
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
無水ジクロロメタン(4ml)中に実施例150(0.14g,0.38ミリモル)を含む溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(0.09ml,0.57ミリモル)を添加した。反応物を24時間撹拌し、過剰のモルホリン(0.2ml)を添加して、残りの出発物質と反応させた。反応物を4時間撹拌した後、EtOAc(100ml)及びH2O(100ml)に分配した。有機層を希NaH2PO4(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、固体とした。粗な生成物をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.07g,55%)を固体として得た。
【1624】
融点 158〜160℃(分解)、
MS(APCI)m/e 331(M+H)+。
【1625】
【化450】
【1626】
元素分析(C16H11ClN2O2S)
【1627】
実施例297
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
標記化合物は、実施例296からIshibashi,Y.ら(Tetrahedron Lett.,37(17),2997−3000(1996))の方法に従って製造し得る。
【1628】
実施例298
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
フェニルエーテル(10ml)中に実施例154(0.15g,0.43ミリモル)及び酸化カルシウム(0.12g,2.15ミリモル)を含む懸濁液を220〜250℃に加熱した。反応物を45分間撹拌し、この間に溶媒が蒸発するために反応物の容量が減少した。反応物を室温に冷却し、10% MeOH/ジクロロメタン(25ml)で希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を30−90% アセトニトリル/水+0.1% TFAを用いる分取HPLCに40分間かけて精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和NaHCO3で中和した。生成物を3日間放置すると結晶化し、その結晶を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(23mg,16%)を褐色針状物として得た。
【1629】
融点 154〜155℃、
MS(APCI)m/e 330(M+H)+。
【1630】
【化451】
【1631】
元素分析(C16H12ClN3OS)
【1632】
実施例299
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
標記化合物は、実施例298からZimmerman,S.C.ら(J.Org.Chem.,54(6),1256−1264(1989))の方法に従って製造し得る。
【1633】
実施例300
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Aの副生成物として単離した対応の4−クロロメチルエステルから実施例125と同様にして、標記化合物を得た。
【1634】
MS(DCI/NH3)m/e 227(M+H)+。
【1635】
【化452】
【1636】
実施例301
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチル3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを実施例131Bの粗生成物混合物から単離した。この混合物を実施例18と同様に加水分解し、生じた酸を実施例92の方法を用いて塩化アンモニウムとカップリングした。生成物を濾過により単離し、5%炭酸水素ナトリウム溶液に注いで反応混合物を沈殿させた後水で洗浄した。
【1637】
MS(DCI/NH3)m/e 228(M+H)+。
【1638】
【化453】
【1639】
実施例302
9−(4−クロロフェノキシ)ピリド[4’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(5ml)中に実施例131D(70mg,0.22ミリモル)を含む懸濁液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(71mg,0.44ミリモル)及びトリエチルアミン(60μl,0.44ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で48時間、次いで室温で更に24時間撹拌した。反応混合物を1:1 水/飽和NH4Cl溶液に注ぎ、生じた固体を濾過により集めた。この生成物を20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、熱EtOAcにスラリー化して、標記化合物(39mg,収率51%)を得た。
【1640】
MS(APCI)m/e 344(M−H)−。
【1641】
【化454】
【1642】
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 20.33分。
【1643】
実施例303
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Aを実施例218と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1644】
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+。
【1645】
【化455】
【1646】
実施例304
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−ブロモフェノールを実施例125と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1647】
融点 177〜178℃、
MS(DCI/NH3)m/e 364(M+H)+。
【1648】
【化456】
【1649】
元素分析(C15H11BrN2O2S)
【1650】
実施例305
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートN−オキシド
実施例125Aを実施例123Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1651】
MS(DCI/NH3)m/e 350(M+H)+。
【1652】
【化457】
【1653】
実施例305B:メチル7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305Aを実施例1Cの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1654】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 31.64分。
【1655】
MS(DCI/NH3)m/e 368(M+H)+。
【1656】
【化458】
【1657】
実施例305C:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例305Bを、イソプロパノールの代わりにテトラヒドロフランを用いて実施例18の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1658】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 27.25分。
【1659】
MS(APCI)m/e 354(M+H)+。
【1660】
【化459】
【1661】
実施例305D:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305Cを実施例92に従って処理して、標記化合物を得た。
【1662】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 24.75分。
【1663】
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1664】
【化460】
【1665】
実施例306
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306A:tert−ブチル3,5−ジクロロピリジン−4−オキサレート
ギ酸メチルの代わりにt−ブチルクロロオキサレートを使用する以外は実施例17Aに従って、標記化合物を得た。
【1666】
MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+。
【1667】
【化461】
【1668】
実施例306B:tert−ブチル2−(メトキシカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306A及び4−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1669】
MS(DCI/NH3)m/e 420(M+H)+。
【1670】
【化462】
【1671】
実施例306C:tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306Bを実施例217と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1672】
MS(DCI/NH3)m/e 405(M+H)+。
【1673】
【化463】
【1674】
実施例306D:2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
実施例306C(0.08g,0.2ミリモル)をトリフルオロ酢酸(0.5ml)及びジクロロメタン(0.5ml)の***液に導入し、1時間撹拌した。溶液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの***液(20ml)でゆっくり処理した後、混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
【1675】
MS(DCI/NH3)m/e 349(M+H)+。
【1676】
【化464】
【1677】
実施例307
メチル4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
コンデンサー、内部温度プローブ及びN2入口を備えた3首丸底フラスコにおいて実施例93C(271mg,1ミリモル)、4−メチルアニリン(150mg,1.4ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(134.5mg,1.4ミリモル)、18−クラウン−6(370mg,1.4ミリモル)、Pd2(dba)3(46mg,5モル%)及びBINAP(31mg,5モル%)を合わせた。これを窒素下で排気し、無水テトラヒドロフラン(5ml)を添加した。反応混合物を45℃で3日間加熱し、固体物質をセライトを介して濾過し、酢酸エチルとアセトンの混合物で洗浄した。濾液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固させた。30%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(86mg,収率29%)を得た。
【1678】
MS(DCI/NH3)m/e 298(M+H)+。
【1679】
【化465】
【1680】
実施例308
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−メチルアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用い、反応物を60℃で20時間加熱する以外は実施例307と同様にして、標記化合物(500mg,84%)を得た。
【1681】
MS(APCI)m/e 318(M+H)+、352(M+H)+。
【1682】
【化466】
【1683】
実施例309
メチル4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロアニリンの代わりにモルホリン(0.175ml,2ミリモル)を用いる以外は実施例308と同様にして、標記化合物(105mg,38%)を得た。
【1684】
MS(APCI)m/e 278(M+H)+、312(M+Cl)−。
【1685】
【化467】
【1686】
実施例311
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311A:メチル7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例61Aを実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1687】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 30.35分。
【1688】
MS(DCI/NH3)m/e 354(M+H)+。
【1689】
【化468】
【1690】
実施例311B:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例44の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1691】
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+。
【1692】
【化469】
【1693】
元素分析(C14H8Cl2N2O2S)
【1694】
実施例312
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例171と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1695】
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1696】
【化470】
【1697】
実施例313
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例114の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1698】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 23.49分。
【1699】
融点 129〜132℃、
MS(DCI/NH3)m/e 382(M+H)+。
【1700】
【化471】
【1701】
実施例314
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314A:メチル7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例123Aをオキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを用いる以外は実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1702】
MS(ESI)m/e 400(M+H)+。
【1703】
【化472】
【1704】
実施例314B:7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314Aを実施例44に従って処理して、標記化合物を得た。
【1705】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 24.95分。
【1706】
MS(DCI/NH3)m/e 385(M+H)+。
【1707】
【化473】
【1708】
実施例315
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314Aを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1709】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 25.40分。
【1710】
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+H)+。
【1711】
【化474】
【1712】
実施例316
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例316を4−クロロフェノールの代わりに4−ブロモフェノールを用いる以外は実施例311と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1713】
MS(DCI/NH3)m/e 383、385(M+H)+。
【1714】
【化475】
【1715】
元素分析(C14H8N2O2SBrCl・0.5H2O)
【1716】
実施例317
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−ブロモフェノールを用いる以外は実施例312と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1717】
MS(DCI/NH3)m/e 397、399(M+H)+。
【1718】
【化476】
【1719】
元素分析(C15H10N2O2SBrCl)
【1720】
実施例318
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−トリフルオロメチルフェノールを実施例311と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1721】
融点 175〜176℃、
MS(DCI/NH3)m/e 373(M+H)+。
【1722】
【化477】
【1723】
元素分析(C16H10ClF3N2O2S)
【1724】
実施例319
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−トリフルオロメチルフェノールを実施例312と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1725】
融点 178〜179℃、
MS(DCI/NH3)m/e 387(M+H)+。
【1726】
【化478】
【1727】
元素分析(C16H10ClF3N2O2S)
【1728】
実施例320
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミンの代わりにアミノエタノールを用いる以外は実施例319の方法に従って、標記化合物を製造した。
【1729】
融点 96〜97℃、
MS(ESI/NH3)m/e 415(M+H)+。
【1730】
【化479】
【1731】
実施例321
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例321A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例311Aを4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりにメチルボロン酸、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの代わりにジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、DMEの代わりにNMPを用いる以外は実施例95Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1732】
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【1733】
【化480】
【1734】
実施例321B:4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例321Aを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1735】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.70分。
【1736】
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【1737】
【化481】
【1738】
実施例322
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例322A:4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例311A(100mg,0.28ミリモル)をメタノール中25%ナトリウムメトキシド(10ml)に溶解し、圧力管において60℃に3日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(50mg,54%)をオフホワイト色固体として得た。
【1739】
MS(DCI)m/e 336(M+H)+。
【1740】
【化482】
【1741】
実施例322B:4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例322A(40mg,0.12ミリモル)を実施例92の方法に従って処理して、標記化合物(23mg,0.58ミリモル)を白色固体として得た。
【1742】
融点 >250℃、
MS(DCI/NH3)m/e 335(M+H)+。
【1743】
【化483】
【1744】
実施例323
4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例323A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
無水酢酸(20ml)中に実施例311A(200mg,0.597ミリモル)を含む溶液を18時間還流加熱した。反応物を冷却し、氷に注いだ。混合物を1時間撹拌した後、CH2Cl2(100ml)を添加した。有機抽出物を1N NaOH(10ml)、H2O(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させると、粗な褐色残渣が生じた。この残渣を直接DMF(20ml)及びH2O(3ml)に溶解し、K2CO3で処理し、60℃に2時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、回転蒸発させた。粗な残渣を10%酢酸エチル/ヘキサン−50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【1745】
MS(DCI/NH3)m/e 336(M+H)+。
【1746】
【化484】
【1747】
実施例323B:4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例323Aを実施例44に従って処理して、標記化合物を得た。
【1748】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる水:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.61分。
【1749】
融点 >250℃、
MS(APCI)m/e 321(M+H)+。
【1750】
【化485】
【1751】
実施例324
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311A(27mg,76ミリモル)をBarracloughら(J.Med.Chem.,33,2231(1990))の方法に従って処理して、標記化合物(12mg,収率45%)を得た。
【1752】
MS(DCI/NH3)m/e 348(35Cl)/350(37Cl)。
【1753】
【化486】
【1754】
実施例325
N−メチル−4−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142D(10mg,33ミリモル)を実施例96の方法に従って処理して、標記化合物(1.5mg,75%)を白色固体として得た。
【1755】
MS(DCI/NH3)m/e 300(M+H)+、317(M+NH3)+。
【1756】
【化487】
【1757】
実施例327
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例327A:エチル4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素雰囲気下0℃において無水テトラヒドロフラン(25ml)中に4−クロロフェノール(1.08g,8.7ミリモル)を含む溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M THF溶液,8.7ml,8.7ミリモル)を滴下した。次いで、反応混合物を撹拌し、65℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例17A(1.0g,5.7ミリモル)で処理し、65℃で2時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、エチルグリコレート(1.07ml,11.4ミリモル)及び炭酸セシウム(3.0g,9.2ミリモル)を添加し、混合物を65℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した後、残渣を酢酸エチル(50ml)で希釈し、ブライン(3×50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次いで、酢酸エチルを蒸発させると、油状物が生じた。10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.110g,6.1%)をガラス状残渣として得た。
【1758】
MS(DCI/NH3)m/e 318(M+H)+。
【1759】
【化488】
【1760】
実施例327B:4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5ml)及び水(5ml)中に水酸化リチウム1水和物(0.0113g,0.5ミリモル)を含む溶液に、実施例327A(0.1g,0.3ミリモル)を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却した後、ギ酸を酸性(pH?)になるまで添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出物をブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.710g,81.6%)をガラス状残渣として得た。
【1761】
MS(DCI/NH3)m/e 290(M+H)+。
【1762】
【化489】
【1763】
実施例327C:4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(10ml)中に実施例327B(0.15g,0.5ミリモル)を含む溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.104g,0.66ミリモル)、NH4Cl(0.0948g,0.017ミリモル)及び4−メチルモルホリン(0.141g,0.14ミリモル)で処理した。溶液を0℃に冷却し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.115g,0.6ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、濾過し、ブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.030g,21%)をガラス状残渣として得た。
【1764】
MS(DCI/NH3)m/e 289(M+H)+。
【1765】
【化490】
【1766】
実施例328
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(5ml)中に実施例327(0.06g,0.2ミリモル)を含む溶液にLawesson試薬(0.1g,0.2ミリモル)を添加した。次いで、反応物を1時間還流した後、冷却し、蒸発し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液をブライン(3×15ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.022g,37%)を薄黄色固体として得た。
【1767】
MS(DCI/NH3)m/e 305(M+H)+。
【1768】
【化491】
【1769】
実施例329
4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例329A:tert−ブチルE−及びZ−4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−78℃においてジクロロメタン(2ml)中にベンジルホスホン酸ジエチル(0.08ml,0.38ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの0.5M トルエン溶液(0.84ml,0.42ミリモル)を滴下した。45分後、ジクロロメタン(3ml)中に実施例237E(0.10g,0.38ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加し、反応物を1時間撹拌した。浴を外し、反応物を20分間撹拌した。反応物を希NaHCO3水溶液でクエンチした。水性相をジクロロメタン(2×25ml)及び酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。立体異性体の混合物をデシケーターにおいて乾燥して、固体(0.07g,55%)を得た。
【1770】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1771】
実施例329B:E−4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例329A(0.07g,0.21ミリモル)を10% H2SO4/MeOH溶液(10ml)に溶解した。溶液を6時間還流加熱した後、室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した後、飽和NaHCO3(50ml)で塩基性とした。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機抽出物を合わせた。有機相を希ブライン溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、着色残渣が生じた。この残渣をメタノール(8ml)及びクロロホルム(1ml)に溶解した。アンモニアガスバルーンを適用し、反応物を35℃に24時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を25−65% アセトニトリル/水+0.1%TFAの勾配でHPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和して、標記化合物(27mg,46%)と更に対応するZ異性体(14mg,24%)を得た。
【1772】
融点 257〜258℃、
MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+。
【1773】
【化492】
【1774】
元素分析(C16H12N2OS・0.2H2O)
【1775】
実施例330
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例330A:4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(160mg,53%)を得た。
【1776】
MS(APCI)m/e 304(M+H)+。
【1777】
【化493】
【1778】
実施例330B:4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例330Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物(60mg,60%)を得た。
【1779】
MS(APCI)m/e 289(M+H)+。
【1780】
【化494】
【1781】
実施例331
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルアミド
実施例331A:4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロフェニル)ボロン酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,30%)を得た。
【1782】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1783】
【化495】
【1784】
実施例331B:4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルアミド
実施例331Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物(90mg,94%)を得た。
【1785】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1786】
【化496】
【1787】
実施例332
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例332A:4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,43%)を得た。
【1788】
MS(APCI)m/e 304(M+H)+。
【1789】
【化497】
【1790】
実施例332B:4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例332Aを実施例40と同様に処理して、標記化合物(82mg,86%)を得た。
【1791】
MS(APCI)m/e 288(M+H)+。
【1792】
【化498】
【1793】
実施例333
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例333A:4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−ブロモフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(148mg,42%)を得た。
【1794】
MS(APCI)m/e 305(M+H)+。
【1795】
【化499】
【1796】
実施例333B:4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例333Aを実施例44と同様にして、標記化合物(118mg,88%)を得た。
【1797】
MS(APCI)m/e 333、335(1:1)(M+H)+。
【1798】
【化500】
【1799】
実施例334
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例334A:4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3−アミノフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(90mg,32%)を得た。
【1800】
MS(APCI)m/e 285(M+H)+。
【1801】
【化501】
【1802】
実施例334B:4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例334Aを実施例44と同様にして、標記化合物(83mg,98%)を得た。
【1803】
MS(APCI)m/e 270(M+H)+。
【1804】
【化502】
【1805】
実施例335
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例335A:4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(90mg,27%)を得た。
【1806】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1807】
実施例335B:4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例335Aを実施例44と同様にして、標記化合物(21mg,24%)を得た。
【1808】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1809】
【化503】
【1810】
実施例336
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例336A:4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,30%)を得た。
【1811】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1812】
【化504】
【1813】
実施例336B:4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例336Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1814】
【化505】
【1815】
実施例337
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例337A:4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,39%)を得た。
【1816】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1817】
【化506】
【1818】
実施例337B:4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例337Aを実施例44と同様にして、標記化合物(44mg,46%)を得た。
【1819】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1820】
【化507】
【1821】
実施例338
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例338A:4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,42%)を得た。
【1822】
MS(APCI)m/e 306(M+H)+。
【1823】
【化508】
【1824】
実施例338B:4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例338Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1825】
MS(APCI)m/e 291(M+H)+。
【1826】
【化509】
【1827】
実施例339
4−[4−フルオロフェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例339A:4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,35%)を得た。
【1828】
MS(APCI)m/e 288(M+H)+。
【1829】
【化510】
【1830】
実施例339B:4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例339Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1831】
MS(APCI)m/e 273(M+H)+。
【1832】
【化511】
【1833】
実施例340
5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例340A:2,3,5−トリクロロ−4−ホルミルピリジン
窒素下−78℃において乾燥THF(10ml)中にリチウムジイソプロピルアミド(7.3ml,シクロヘキサン中1.5M,11ミリモル)を含む溶液をTHF(20ml)中で2,3,5−トリクロロピリジン(2g,11ミリモル)を用いて30分間処理し、更に30分間撹拌した後、THF(14ml)中のギ酸メチル(1.4ml,1.3g,22ミリモル)を褐色溶液に15分間かけてゆっくり添加し、室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。生じた暗褐色溶液を氷及び飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。褐色油状物を20−33%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.7g,74%)を得た。
【1834】
MS(APCI−NH3)m/e 211(M+H)+。229(M+NH4)+。
【1835】
【化512】
【1836】
実施例340B:2−クロロ−3,5−ビス(4−ブロモフェノキシ)−4−ピリジンカルボキサルデヒド
0℃においてTHF(4ml)中に4−ブロモフェノール(1.04g,6ミリモル)を含む溶液にシリンジを介してカリウムt−ブトキシド(4ml,THF中1M,4ミリモル)を滴下して処理し、室温まで加温し、1時間撹拌し、0℃に冷却し、THF(2ml)中の実施例340A(390mg,2ミリモル)を添加し、反応物を60℃に2時間加熱した後、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。褐色残渣を1−2%メタノール/ジクロロメタン、次に5−20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標的化合物(235mg,24%)を得た。
【1837】
MS(APCI−NH3)m/e 483(M−H)+、517(M+Cl)−。
【1838】
【化513】
【1839】
実施例340C:メチル5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(2ml)中に実施例340B(227mg,0.47ミリモル)を含む溶液をメチルチオグリコレート(50μl,0.52ミリモル)及び粉末状Cs2CO3(179mg,0.55ミリモル)を用いて順次処理し、室温で21時間撹拌し、60℃に15分間加熱した後、室温まで放冷した。反応物を酢酸エチル及び蒸留水で希釈し、1M K2CO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5−20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、30−90% CH3CN/H2O+0.1% TFAの勾配溶離でHPLC(C−18)により精製して、標記化合物(6mg,3%)を得た。
【1840】
MS(APCI−NH3)m/e 400(M+H)+。
【1841】
【化514】
【1842】
実施例340D:5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
圧力管においてメタノール(1ml)及びジクロロメタン(1ml)中に実施例340C(5mg,0.013ミリモル)を含む溶液を2M メタノール性アンモニア(3ml,6ミリモル)で処理し、60℃に4時間加熱し、室温まで放冷し、濃縮した。残渣を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いてシリカプラグを介して濾過し、濃縮した後、20−75% CH3CN/H2O+0.1% TFAを用いる逆相HPLC(C−18)により精製して、標記化合物(4.2mg,84%)を得た。
【1843】
HPLC(C−18,4.6×250mm)、0.8ml/分、λ=254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0−90%、RT 23.3分(98.52%面積)。
【1844】
MS(APCI−NH3)m/e 385(M+H)+。
【1845】
【化515】
【1846】
上記記載は単に例示であって、本発明を開示されている化合物に限定するものではない。当業者に自明の変更及び変化は請求の範囲で規定される本発明の範囲及び趣旨の範囲内である。
(技術分野)
本発明は炎症性疾患の治療に有用な化合物、前記化合物を含有する医薬組成物、及び哺乳動物における炎症の抑制方法に関する。
【0002】
(発明の背景)
炎症は、流体及び血漿タンパク質の血管透過性及び滲出の増加を伴う血管拡張を含む一連の事象により生ずる。こうした血管完全性の崩壊は炎症細胞の浸潤の前またはそれと同時に起こる。初期病巣部位で発生した炎症性メディエーターは炎症細胞を障害部位に補充するように働く。前記メディエーター(IL−8、MCP−1、MIP−1及びRANTESのようなケモカイン、補体断片及び脂質メディエーター)は白血球走化性活性を有し、炎症細胞を炎症病巣に引き寄せる。循環白血球を炎症部位に局在化させる前記走化性メディエーターは、細胞を正確な位置で血管内皮を横断させる必要がある。この白血球の補充は、細胞接着と呼ばれるプロセスを伴う。
【0003】
細胞接着は、まず白血球を血管内皮の特定領域に接着させ、その後内皮バリヤーを炎症組織に移動させる調節された一連のステップを介して起こる(Springer,T.A.,Trafic Signals for Lymphocyte Recirculation and Leukocyte Emigration:The Multistep Paradigm,Cell,76:301−314(1994)、Lawrence,M.B.及びSpringer,T.A.,Leukocytes’ Roll on a Selectin at Physiologic Flow Rates:Distinction from and Prerequisite for Adhesion Through Integrins,Cell,65:859−573(1991)、von Adrian,U.,Chambers,J.D.,McEnvoy,L.M.,Bargatze,R.F.,Arfos,K.E.及びButcher,E.C.,Two−Step Model of Leukocyte−Endothelial Cell Interactions in Inflammation,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88:7538−7542(1991)、及びLey,K.,Gaehtgens,P.,Fennie,C.,Singer,M.S.,Lasky,L.H.及びRosen,S.D.,Lectin−Like Cell Adhesion Molecule 1 Mediates Rolling in Mesenteric Venules in vivo,Blood,77:2553−2555(1991))。前記諸ステップは、循環白血球の表面及び血管内皮細胞で発現するインテグリン、Ig超遺伝子ファミリー及びセレクチンのような接着分子ファミリーにより媒介される。第1ステップでは、白血球は炎症領域中の血管内皮細胞ライニングに沿ってローリングする。このローリングステップは、白血球表面オリゴサッカライド(例えば、シアリル化ルイス−X抗原(Slex))と炎症領域における内皮細胞の表面で発現するセレクチン分子の相互作用により媒介される。セレクチン分子は通常内皮細胞の表面では発現しないが、TNF−αやインターロイキン−1のような炎症メディエーターの作用により誘導される。ローリングにより、炎症領域での循環白血球の速度が低下し、細胞は内皮細胞により確実に接着することができる。このような確実な接着は、ローリング白血球の表面上に存在するインテグリン分子と内皮細胞の表面上のカウンター受容体Igスーパーファミリー分子の相互作用により達成される。Igスーパーファミリー分子またはCAM(細胞接着分子)は正常な血管内皮細胞では発現しないかまたは低レベルでしか発現しない。セレクチンのようなCAMはTNF−αやIL−1のような炎症メディエーターの作用により誘導される。接着プロセスの最終事象は内皮細胞バリヤーを介する白血球の血管外遊出及び炎症部位への走化性勾配に沿った白血球の遊走である。この遊出は、低アビジチー状態から高アビジチー状態への白血球インテグリンの変換により媒介される。接着プロセスは、血管内皮細胞の表面でのセレクチン及びCAMの誘導発現に依存して、ローリング及び白血球の血管内皮への確実な接着を媒介する。
【0004】
e−セレクチン及びCAMの誘導発現は転写因子NFkBにより媒介される。NFkBは300個のアミノ酸ReIドメインを含むモノマーから作られるダイマー転写因子のファミリーである。これらの因子はDNAに結合し、相互に相互作用し、IkBと称されるインヒビター分子に結合する(Vermaa,I.M.,Stevenson,J.K.,Schwarz,E.M.,Antwerp,D.V.及びMiyamoto,S.,ReI/NF1B/IkB Family:Intimate Tales of Association and Dissociation,Genes Dev.,9:2723−2735(1995)、及びBaldwin,A.S.,The NFkB and IkB Proteins:New Discoveries and Insights,Annu.Rev.Immunol.,14:649−681(1996))。NFkBはIkBと複合化した細胞質中に見られる。NFkBの活性化は、TBF−α、IL−1やリポポリサッカライドのような炎症メディエーターに応答して起こる。NFkBの活性化には、IkBのリン酸化、次いでIkB分子のユビキチン化、次いでプロテゾームによる分解を要する。IkBとの結合からNFkBが放出されると、ダイマーは特定DNA配列に関連し得る核に移行する。e−セレクチン遺伝子及びCAMはコード領域の上流にNFkB認識配列を含む。転写複合体中の他のタンパク質と作用するDNA結合NFkBは、転写因子により制御されるものの中でe−セレクチン及びCAM遺伝子の発現を指向する。
【0005】
本発明は、VCAM−1に対してe−セレクチン及びICAM−1の発現を抑制する化合物を開示する。前記化合物は接着細胞の発現に起因する疾患の治療または予防のために有用である。前記疾患には、白血球輸送が役割を果たす疾患、特に急性及び慢性の炎症性疾患、自己免疫疾患、腫瘍転移、同種移植片拒絶及び再潅流障害が含まれる。
【0006】
(発明の要旨)
本発明の1態様として、構造式I:
【0007】
【化3】
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグを開示する。上記式中、記号
【0008】
【化4】
は単結合または二重結合を表し、ただし1つの結合が二重結合のとき隣接結合は単結合であり;
E、F及びGは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、及び
(3)N+−O−
から選択され、ただしE、F及びGの少なくとも1つは窒素またはN+−O−であり且つE、FまたはGの少なくとも1つは炭素であり;
Y及びZは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、
(3)酸素、及び
(4)S(O)t(ここで、tは0〜2である)
から選択され、ただしY及びZの少なくとも1つは炭素以外であり;
LAは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−{式中、R6は(a)水素、(b)任意に(i)アリール及び(ii)炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、及び(d)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、
(5)−C(W)−{式中、Wは(a)O及び(b)Sから選択される}、及び(6)アルケニレン
から選択され;
XAは
(1)ハロ、
(2)任意に(a)オキソ、(b)炭素数3〜10のシクロアルキル、(c)−CO2R7{式中、R7は(i)水素及び(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される}、(d)−NR8R9{式中、R8及びR9は独立して(i)水素、(ii)任意に−OH、アリール、ヘテロ環、炭素数3〜10のシクロアルキル及び−NRARB(式中、RA及びRBは独立して水素及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、(iii)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、(iv)炭素数3〜10のシクロアルキル、(v)アルコキシ、(vi)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環及び(vii)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、(e)−C(W)R10{式中、Wは前記と同義であり、R10は(i)水素、(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(iii)−NR8R9及び(iv)−OR7から選択される}、(f)−OH、(g)アリール、及び(h)ヘテロ環から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルであって、前記(g)及び(h)は任意に(i)炭素数1〜20のアルキル、(ii)−NR8R9、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iv)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(v)ハロ、(vi)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(vii)炭素数2〜10のアルケニル、(viii)任意に炭素数1〜10のアルコキシ及び−OHから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ix)−CO2R7、(x)アリール及び(xi)−CHOから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(3)炭素数3〜10のシクロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロ環、
前記(4)及び(5)は任意に(a)炭素数1〜20のアルキル、(b)(i)−OR11{式中、R11は水素、−C(W)R12(式中、R12は炭素数1〜10のアルキル、炭素数3〜10のシクロアルキル、アリール及びヘテロ環から選択される)、並びに−OH及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されたヘテロ環から選択される}、(ii)任意にアルコキシ及びアルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)炭素数3〜10のスピロアルキル及び(iv)ハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)任意に(i)アルコキシ及び(ii)アルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(d)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(e)ハロ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)任意に(i)−C(W)R10及び(ii)−C(W)R12から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜10のアルケニル、(h)−CO2R7、(i)−NR8R9、(j)アリール、(k)−C(W)R12、(l)−CHO、(m)−C(O)NR8R9、(n)CN、(o)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル及び(ii)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環、(p)−C(W)R10、(q)エチレンジオキシ、及び(r)−OCF3から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(6)−OR7
(7)水素、及び
(8)−NR8R9
から選択され;
LBは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−
(5)−C(W)−、及び
(6)−C(=NR13)−{式中、R13は(a)水素、(b)−NO2、(c)−CN、及び(d)−OR14(式中、R14は(i)水素、(ii)アリール及び(iii)任意にアリール及び−C(O)R15(式中、R15は水素、−OH、アルコキシ及びNRARBから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される)から選択される}
から選択され;
XBは
(1)水素、
(2)任意に(a)−CO2R7、(b)−NR8R9、(c)−C(W)NR8R9、(d)ヘテロ環、(e)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル、(ii)−NO2及び(iii)−NRARBから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール、(f)−OR16(式中、R16は(i)水素及び(ii)−C(W)NRARBから選択される)、及び(g)−NRAC(W)NR8R9から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、
(3)任意に(a)−C(W)NRARB、(b)−CO2R7、及び(c)ヘテロ環から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜6のアルケニル、
(4)−NR17R18{式中、R17及びR18は独立して(a)水素、(b)任意に(i)−OH、(ii)−C(W)R10、(iii)−NRAC(=NR13)NRBR19(式中、RA、RB及びR13は前記と同義であり、R19は水素、炭素数1〜10のアルキル及び−NO2から選択される)、(iv)ヘテロ環、(v)アリール、(vi)ハロ及び(vii)−NRARBから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルコキシ、(d)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ及び(iv)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール、(e)ヘテロ環、(f)−NRARB、(g)−C(O)R20(式中、R20は(i)水素、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)−OR12及び(iv)−NRARBから選択される)、(h)炭素数3〜10のシクロアルキル、及び(i)−OHから選択される}、
(5)アルコキキシ、
(6)−OH、
(7)−NRAC(=NR13)NRBR19、
(8)−C(W)NR8R9、
(9)アリール、
(10)ヘテロ環、
前記(9)及び(10)は任意に(a)ハロ、(b)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)−NRARB、(iv)−OH、(v)−CO2R7、(vi)−C(W)NRARB及び(vii)アリールから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)−NRARB、(d)炭素数1〜10のアルコキシ、(e)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)−OH、(h)−C(W)NR8R9、(i)−CO2R7、(j)−NRAC(W)OR21{式中、RAは前記と同義であり、R21は(i)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ii)アリール及び(iii)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、(k)炭素数2〜10のアルケニル、(l)ヘテロ環、(m)アリール、及び(n)−NO2から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(11)−CN、
(12)−CHO、
(13)ハロ、及び
(14)−B(ORA)(ORB)
から選択され、ただしR1、R2、R3、R4及びR5が水素かまたは存在せず、−LA−が共有結合且つ−LB−が共有結合のとき、XA及びXBの1つは水素以外であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は存在しないか、または独立して
(1)水素、
(2)任意に(a)−OC(O)R22{式中、R22は(i)アルキル、(ii)アルコキシ及び(iii)NRARBから選択される}、(b)アルコキシ、(c)−OH、(d)−NRARB、(e)ヘテロ環、及び(f)アリールから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、
(3)−CO2R7、
(4)−C(O)NRARB、
(5)−SR23{式中、R23は(a)水素、(b)炭素数1〜6のアルキル、及び(c)任意に(i)炭素数1〜6のアルキル及び(ii)ハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、
(6)−NRARB、
(7)ハロ、
(8)アルコキシ、
(9)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、
(10)−OH、及び
(11)ヘテロ環
から選択され、ただしE、F及びYが炭素、Gが窒素、Zが硫黄、−LA−が共有結合且つXAがハロのとき、R1は−CO2R7以外である。
【0009】
本発明の別の態様として、式Iを有する化合物を有効量投与することを含む疾患の治療方法を開示する。
【0010】
本発明の更に別の態様として、式Iの化合物を含有する医薬組成物を開示する。
【0011】
(発明の詳細説明)
用語の定義
本明細書中、用語「アルカノイル」はカルボニル基を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0012】
本明細書中、用語「アルケニル」はアルケンから水素原子1個を除去して誘導される、少なくとも1個の炭素−炭素二重結合を含む炭素数2〜12の1価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0013】
本明細書中、用語「アルケニレン」はアルケンから水素原子2個を除去して誘導される、炭素−炭素二重結合を含む炭素数2〜12の2価の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0014】
本明細書中、用語「アルコキシ」は酸素原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0015】
本明細書中、用語「アルコキシアルコキシ」は別のアルコキシを介して親分子基に結合しているアルコキシ基を指す。
【0016】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシ基を指す。
【0017】
本明細書中、用語「アルコキシカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルコキシカルボニルオキシ基を指す。
【0018】
本明細書中、用語「アルキル」はアルカンから水素原子1個を除去して誘導される、炭素数1〜20の飽和の直鎖もしくは分枝鎖基を指す。
【0019】
本明細書中、用語「アルキルカルボニル」はカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【0020】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシ」は本明細書に定義するカルボニルオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキル基を指す。
【0021】
本明細書中、用語「アルキルカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアルキルカルボニルオキシ基を指す。
【0022】
本明細書中、用語「アルキレン」は炭素数1〜10の直鎖もしくは分枝鎖炭化水素から誘導される2価の基を指す。アルキレンの代表例には、−CH2−、−CH2CH2−、−CH2CH2CH2−、−CH2CH2CH2CH2−、CH2CH(CH3)CH2等が含まれるが、これらに限定されない。
【0023】
本明細書中、用語「アミノ」は−NR80R81基(式中、R80及びR81は独立して水素及びアルキルから選択される)を指す。
【0024】
本明細書中、用語「アミノカルボニル」は本明細書に定義するカルボニル基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノ基を指す。
【0025】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニル基を指す。
【0026】
本明細書中、用語「アミノカルボニルオキシメチレン」は本明細書に定義するメチレン基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するアミノカルボニルオキシ基を指す。
【0027】
本明細書中、用語「アリール」は1〜2個の芳香族環を有する単環式または二環式炭素環系を指す。アリール基はシクロヘキサン、シクロヘキセン、シクロペンタンまたはシクロペンテン環に融合していてもよい。本発明のアリール基は任意に置換され得る。
【0028】
本明細書中、用語「カルボニル」は−C(O)−基を指す。
【0029】
本明細書中、用語「カルボニルオキシ」は本明細書に定義するオキシ基を介して親分子部分に付属している本明細書に定義するカルボニル基を指す。
【0030】
本明細書中、用語「シクロアルキル」はシクロアルカンから水素原子1個を除去して誘導される、炭素数3〜12の1価の飽和環式炭化水素基を指す。
【0031】
本明細書中、用語「エチレンジオキシ」は−O(CH2)2O−基を指し、ここでエチレンジオキシ基の酸素原子は1つの炭素原子を介して親分子部分に結合して5員環を形成するかまたはエチレンジオキシ基の酸素原子は2つの隣接原子を介して親分子部分に結合して6員環を形成する。
【0032】
本明細書中、用語「ハロ」または「ハロゲン」はF、Cl、BrまたはIを指す。
【0033】
本明細書中、用語「ヘテロ環」は窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を含む4〜7員環を指す。4〜5員環は0〜2個の二重結合を有し、6〜7員環は0〜3個の二重結合を有する。用語「ヘテロ環」には、上記ヘテロ環がアリール環、シクロヘキサン環、シクロヘキセン環、シクロペンタン環、シクロペンテン環または別の単環式ヘテロ環から独立して選択される1〜2個の環に融合した二環式、三環式または四環式基も含まれる。ヘテロ環にはアクリジニル、ベンズイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ビオチニル、シンノリニル、ジヒドロフリル、ジヒドロインドリル、ジヒドロピラニル、ジヒドロチエニル、ジチアゾリル、フリル、ホモピペリジニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、インドリル、イソキノリル、イソチアゾリジニル、イソチアゾリル、イソオキサゾリジニル、イソオキサゾリル、モルホリニル、オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、 、ピペラジニル、ピペリジニル、ピラニル、ピラゾリジニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾリニル、ピリダジニル、ピリジル、ピリミジニル、ピリミジル、ピロリジニル、ピロリニル、ピロリル、キノリニル、キノキサロイル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロイソキノリル、テトラヒドロキノリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアゾリジニル、チアゾリジニル、チアゾリル、チエニル、チオモルホリニル、トリアゾリル等が含まれる。
【0034】
ヘテロ環には、単環式ヘテロ環がアルキレン基により橋かけされている架橋二環式基、例えば
【0035】
【化5】
等も含まれる。
【0036】
ヘテロ環には、式:
【0037】
【化6】
[式中、X*は−CH2、−CH2O−及び−O−から選択され、Y*は−C(O)−及び−(C(R”)2)v−(式中、R”は水素または炭素数1〜4のアルキルであり、vは1〜3である)から選択される]
を有する化合物も含まれる。前記ヘテロ環には、1,3−ベンゾジオキソリル、1,4−ベンゾジオキサニル等が含まれる。本発明のヘテロ環は任意に置換され得る。
【0038】
本明細書中、用語「オキソ」は=Oを指す。
【0039】
本明細書中、用語「オキシ」は−O−を指す。
【0040】
本明細書中、用語「メチレン」は−CH2−基を指す。
【0041】
本明細書中、用語「ペルフルオロアルキル」は水素原子がすべてフッ素原子で置換されているアルキル基を指す。
【0042】
本明細書中、用語「フェニル」は1個の芳香族環を有する単環式炭素環系を指す。前記アリール基はシクロヘキサンまたはシクロペンタン環に融合していてもよい。本発明のフェニル環は任意に置換され得る。
【0043】
本明細書中、用語「医薬的に許容され得るプロドラッグ」は適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等なしにヒト及び低級動物の組織と接触させて使用するのに適しており、妥当な薬効/危険比を有し、所期の用途に対して有効である本発明化合物のプロドラッグ並びに可能ならば本発明化合物の双イオン性形態である。
【0044】
本明細書中、用語「プロドラッグ」はインビボで、例えば血中での加水分解により上記式を有する親化合物に迅速に変換される化合物を指す。十分な説明は、いずれも援用により本明細書に含まれるとするT.Higuchi及びV.Stella,「新規デリバリー系としてのプロドラッグ(Prodrugs as Novel Delivery Systems)」,A.C.S.Symposium Seriesの14巻及びEdward B.Roche編,「薬物設計における生体可逆性担体(Bioreversible Carriers in Drug Design)」,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press(1987)発行に記載されている。
【0045】
本明細書中、用語「スピロアルキル」はアルキレン基の2個の炭素原子が親分子基の1個の炭素原子に結合して炭素数3〜11の炭素環を形成するアルキレン基を指す。
【0046】
本明細書中、用語「互変異性体」は2つ以上の構造的に異なる化合物が相互に平衡状態にあるプロトンの分子の1つの原子から同一分子の別の原子への移動を指す。
【0047】
本明細書中、用語「チオアルキル」は硫黄原子を介して親分子基に結合しているアルキル基を指す。
【0048】
本発明化合物は、不斉またはキラル中心が存在する立体異性体として存在し得る。本発明化合物は、キラル炭素原子の周りの置換基の配置に応じて記号“R”または“S”で示される。本発明には、各種立体異性体及びその混合物も包含される。立体異性体にはエナンチオマー及びジアステレオマーが含まれ、エナンチオマーまたはジアステレオマーの混合物は(±)で示される。本発明化合物の各立体異性体は、不斉またはキラル中心を含む市販の出発物質から合成して、またはラセミ混合物を調製後当業者に公知の分割により製造され得る。分割方法の例は、(1)エナンチオマー混合物をキラル助剤に結合し、生じたジアステレオマー混合物を再結晶またはクロマトグラフィーにより分離し、前記助剤から光学的に純粋な生成物を遊離させる方法、または(2)光学エナンチオマーの混合物をキラルクロマトグラフィーカラムを用いて直接分離する方法である。
【0049】
本発明化合物には幾何異性体が存在し得る。本発明には、炭素−炭素二重結合の周りの置換基の配置または炭素環の周りの置換基の配置により生ずる各種幾何異性体及びその混合物も包含される。炭素−炭素二重結合の周りの置換基は“Z”または“E”配置で示され、用語“Z”は置換基が炭素−炭素二重結合と同一側にあることを表し、用語“E”は置換基が炭素−炭素二重結合と反対側にあることを表す。炭素環の周りの置換基の配置は“シス”または“トランス”で示され、用語“シス”は置換基が環の面と同一側にあることを表し、用語“トランス”は置換基が環の面と反対側にあることを表す。置換基が環の面と同一側及び反対側に配置されている化合物の混合物を“シス/トランス”と呼ぶ。
【0050】
本発明化合物には互変異性体も存在し得る。本発明には、2つの異なる化合物が互いに平衡状態にある同一原子の1つの原子から他の原子へのプロトン移動のために互変異性体が考えられる。
【0051】
本発明の化合物には、下記化合物が含まれるが、これらに限定されない。
メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート、
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−クロロ−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−N−[(4−メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−アミン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド、
(E)−3−[[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン、
2−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム、
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、
N2−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N6−[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル、
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩、
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド、
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(5−ホルミル−2−フラニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]安息香酸、
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド、
メチル(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(1−メチルエトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート、
7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸、
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−(2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル2−フロエート、
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート、
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−2−プロペンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−ニトロ−2−ピリジニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン、
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド、
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−イルカルバメート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート、
N−メチル−4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−ブロモフェノキシ)−5−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド。
【0052】
生物学的活性の測定
3〜7経代のプールした一次ヒト臍静脈内皮細胞(HUVEC)(Clonetics)を96ウェルプレート(Costar)においてヒドロコルチゾンの非存在下でClonetics EBM/2% FBS/EGF/ウシ脳抽出物/ゲンタマイシン中100μl/ウェル、5×104/mlの細胞で平板培養した。翌日、本発明化合物を10μl/ウェル培地で添加し、プレートを37℃でインキュベートした。化合物を添加してから24時間後、10μl/ウェル培地のTNF(Gibco/BRL)を5ng/mlの最終濃度まで添加し、細胞を37℃で更に6時間インキュベートした。次いで、培地を除去し、プレートをD−PBS(Gibco/BRL)で1回洗浄し、100μl/ウェルのD−PBS/2% BSA(Sigma)/0.01% アジド中一次抗体(Becton Dickinson,City)で処理した。初期濃度1mg/mlの一次抗体を以下の希釈で使用した:抗−ELMA−1 1:2000、抗−ICAM−1 1:2000及び抗−VCAM−1 1:2000。プレートを4℃で一晩保存し、D−PBSで3回洗浄し、100μl/ウェルの二次抗体(Jackson Labs)、D−PBS/2% BSA中1:8000希釈HRP−コンジュゲートロバ抗−マウスIgG(H+L)で処理した。プレートを室温で最低1時間インキュベートし、D−PBSで3回洗浄し、100μl/ウェルのo−フェニレンジアミン・2HCl試薬で処理した。プレートを約15分間展開し、100μl/ウェルの1N硫酸で中和した。490nmで吸光度を測定した。本発明の代表的な化合物の抑制力価を表1に示す。
【0053】
【表1】
【0054】
従って、本発明化合物は1μM以下の力価を有する消炎剤として作用し、よって炎症性疾患を治療するために有用である。
【0055】
医薬組成物及び治療方法
本発明は、本発明化合物を1つ以上の非毒性で医薬的に許容され得る担体と一緒に処方して含有する医薬組成物をも提供する。前記医薬組成物は、固体または液体形態で経口投与するため、非経口注射のためまたは直腸投与のために特に処方され得る。
【0056】
本発明の医薬組成物は、ヒト及び他の動物に対して経口、直腸、非経口、槽内、膣内、腹腔内、局所(散剤、軟膏剤または滴剤を用いて)、口腔内に、または口内または鼻内スプレーとして投与され得る。本明細書中、用語「投与」は静注、筋肉内、腹腔内、胸骨内、皮下及び動脈内注射及び注入を含めた投与モードを指す。
【0057】
本発明の非経口注射用の医薬組成物は、医薬的に許容され得る滅菌の水性または非水性溶液、分散液、懸濁液または乳濁液、並びに使用直前に滅菌の注射溶液または分散液に再構成される滅菌粉末からなる。好適な水性及び非水性の担体、希釈剤、溶剤及びビヒクルの例には、水、エタノール、ポリオール(例えば、グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等)及びその好適な混合物、植物油(例えば、オリーブ油)、及び注射可能な有機エステル(例えば、オレイン酸エチル)が含まれる。コーティング材料(例えば、レシチン)を使用して、分散液の場合には所要の粒径を維持することにより、または界面活性剤を使用することにより適当な流動性が維持され得る。
【0058】
前記組成物は保存剤、湿潤剤、乳化剤及び分散剤のような助剤をも含み得る。微生物の作用は、各種抗菌剤及び抗真菌剤(例えば、パラベン、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸等)を配合することにより防止し得る。糖、塩化ナトリウム等のような等張剤を配合することも望ましい。注入可能な剤型の吸収は吸収を遅らす物質(例えば、モノステアリン酸アルミニウム及びゼラチン)を配合することにより遅らすことができる。
【0059】
場合により、薬物の効果を延長させるために、薬物の吸収を皮下または筋肉内注射から遅らせることが望ましい。これは、難水溶性の結晶性または非晶質物質の液体懸濁液を使用することにより達成され得る。薬物の吸収速度はその溶解速度に依存し、後者は結晶サイズ及び結晶形態に依存し得る。或いは、非経口投与される剤型の吸収は油性ビヒクル中に薬物を溶解または懸濁させることにより遅らせる。
【0060】
注射可能なデポ剤は、薬物のマイクロカプセルマトリックスを生物分解性ポリマー(例えば、ポリアクチド−ポリグリコリド)で形成することにより作成する。薬物対ポリマーの比及び使用する特定ポリマーの種類に依存して、薬物の放出速度をコントロールし得る。他の生物分解性ポリマーの例にはポリ(o−エステル)及びポリ(無水物)が含まれる。デポ注射可能な組成物は、身体組織と適合性のリポソームまたはマイクロイマルション中に薬物を捕捉することによっても製造される。
【0061】
注射可能な組成物は、例えば細菌保持フィルターを介して濾過することにより、または使用直前に滅菌水または他の滅菌注射媒体に溶解または分散し得る滅菌固体組成物の形態で滅菌剤を配合することにより滅菌され得る。
【0062】
経口投与用の固体剤型には、カプセル剤、錠剤、ピル剤、散剤及び顆粒剤であり得る。前記の固体剤型では、活性化合物は少なくとも1つの不活性で医薬的に許容され得る賦形剤または担体(例えば、クエン酸ナトリウムまたはリン酸ジカルシウム)及び/またはa)充填剤または増量剤(例えば、澱粉、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール及びケイ酸)、b)結合剤(例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロース及びアラビアゴム)、c)湿潤剤(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモ澱粉、タピオカ澱粉、アルギン酸、ある種のシリケート及び炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(例えば、セチルアルコール及びモノステアリン酸グリセロール)、h)吸着剤(例えば、カオリン及びベントナイトクレー)、及びi)滑沢剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム)及びその混合物と混合されている。カプセル剤、錠剤及びピル剤の場合剤型は緩衝剤も含み得る。
【0063】
類似タイプの固体組成物はまた、ラクトースまたは乳糖のような賦形剤及び高分子量ポリエチレングリコール等を用いて軟質及び硬質ゼラチンカプセル中のフィラーとして使用され得る。
【0064】
錠剤、糖衣錠剤、カプセル剤、ピル剤及び顆粒剤の固体剤型は、腸溶コーティングや製薬業界で公知の他のコーティングのようなコーティング及び剤皮を用いて製造され得る。前記固体剤型は任意に増白剤を含み、腸管の特定部分に活性化合物のみまたは活性成分を優先的に任意に遅延様式で放出する組成物でもあり得る。使用可能な包埋組成物の例にはポリマー物質及びワックスが含まれる。
【0065】
活性化合物は、適当ならば1つ以上の上記賦形剤を含むマイクロカプセル形態であってもよい。
【0066】
経口投与用の液体剤型には、医薬的に許容され得る乳濁液、溶液、懸濁液、シロップ剤及びエリキシル剤が含まれる。前記液体剤型は、活性化合物に加えて、水または他の溶媒、可溶化剤及び乳化剤のような当業界で通常使用されている不活性希釈剤、例えばエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、1,3−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油(特に、綿実油、落花生油、コーン油、胚芽油、オリーブ油、ヒマシ油及びゴマ油)、グリセロール、テトラヒドロフルフリルアルコール、ポリエチレングリコール、ソルビタンの脂肪酸エステル及びその混合物を含み得る。
【0067】
不活性希釈剤の他に、経口組成物は助剤、例えば湿潤剤、乳化・懸濁剤、矯味剤、矯臭剤及び香料をも含み得る。
【0068】
懸濁液は、活性化合物に加えて懸濁剤、例えばエトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトール及びソルビタンエステル、微小質セルロース、メタ水酸化アルミニウム、ベントナイト、寒天、トラガント及びその混合物を含み得る。
【0069】
直腸または膣投与用組成物としては、本発明化合物を適当な非刺激性賦形剤または担体、例えばカカオ脂、ポリエチレングリコール、または室温で固体であるが体温では液体であり、よって直腸または膣腔中で溶融して活性化合物を放出する座薬ワックスと混合して調製し得る座薬が好ましい。
【0070】
本発明化合物はリポソームの形態でも投与され得る。当業界で公知のように、リポソームは通常リン脂質または他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒体中に分散する単膜または多重膜状の水和脂質結晶により形成される。リポソームを形成し得る非毒性で生理学的に許容し得、代謝可能な脂質を使用することができる。リポソーム形態の本発明の組成物は、本発明化合物以外に、安定剤、保存剤、賦形剤等を含み得る。好ましい脂質は天然または合成のリン脂質及びホスファセジルコリン(レシチン)である。
【0071】
リポソームの形成方法は当業界で公知である。例えば、Prescott編、「細胞生物学における方法(Methods in Cell Biology)」、XIV巻、ニューヨーク州ニューヨークに所在のAcademic Press(1976年)発行、p.33以降参照。
【0072】
本発明化合物は、無機酸または有機酸から誘導される医薬的に許容され得る塩の形態で使用し得る。「医薬的に許容され得る塩」は、適切な医学的判断の範囲内で過度の毒性、刺激、アレルギー反応等を生ずることなくヒト及び下等動物の組織と接触させて使用するのに適しており、合理的な薬効/危険比を有する前記塩を意味する。医薬的に許容され得る塩は当業界で公知である。例えば、S.M.Bergeらが医薬的に許容され得る塩についてPharmaceutical Sciences,66,p.1以降(1977)に詳細に記載している。前記塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にその場で製造され得、または遊離塩基官能基を適当な酸と反応させて製造され得る。代表的な酸付加塩には、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、硫酸水素塩、酪酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタノン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩(イセチオン酸塩)、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、蓚酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、炭酸水素塩、p−トルエンスルホン酸塩及びウンデカン酸塩が含まれるが、これらに限定されない。また、塩基性窒素含有基をハロゲン化低級アルキル(例えば、メチル、エチル、プロピル及びブチルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、硫酸ジアルキル(例えば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチル及びジアミル)、長鎖ハライド(例えば、デシル、ラウリル、ミリスチル及びステアリルの塩化物、臭化物及びヨウ化物)、アリールアルキルハライド(例えば、ベンジル及びフェネチルの臭化物)等のような物質を用いて4級化され得る。こうすると、水または油に溶解または分散し得る生成物が得られる。医薬的に許容され得る酸付加塩を形成するために使用し得る酸の例には、塩酸、臭化水素酸、硫酸及びリン酸のような無機酸、及びシュウ酸、マレイン酸及びクエン酸のような有機酸が含まれる。
【0073】
塩基付加塩は、本発明化合物の最終単離・精製過程中にカルボン酸含有部分を適当な塩基(例えば、医薬的に許容され得る金属カチオンの水酸化物、炭酸塩または炭酸水素塩)、アンモニア、または有機の第1級、第2級もしくは第三級アミンと反応させることによりその場で製造され得る。医薬的に許容され得る塩には、アルカリ金属またはアルカリ土類金属をベースとするカチオン(例えば、リチウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム及びアルミニウム塩等)、並びに非毒性の第4級アンモニア及びアミンカチオン(例えば、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ジエチルアミン、エチルアミン等)が含まれるが、これらに限定されない。塩基付加塩を形成するために使用される他の代表的な有機アミンには、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペリジン、ピペラジン等が含まれる。本発明化合物の好ましい塩はリン酸塩、トリス及び酢酸塩である。
【0074】
本発明化合物を局所投与するための剤型には散剤、スプレー剤、軟膏剤及び吸入剤が含まれる。活性化合物を無菌条件下で医薬的に許容され得る担体及び所要により保存剤、緩衝剤または噴射剤と混合する。眼用組成物、眼用軟膏、散剤及び液剤も本発明の範囲に包含される。
【0075】
本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の用量は、特定患者、組成物及び投与モードについて所望の治療応答を得るのに有効である活性成分の量が得られるように変更し得る。投与量は、特定化合物の活性、投与経路、治療する症状の重篤度及び治療する患者の状態や病歴に応じて選択される。しかしながら、まず所望の治療効果を得るために必要な量よりも少ない量から始め、その後所望の治療効果が得られるまで用量を漸増させることも可能である。
【0076】
哺乳動物患者に経口投与する場合、通常体重1kgあたり約1〜約50mg、より好ましくは約5〜約20mgの活性化合物を投与する。所望ならば、有効な1日用量を投与のために複数回に分けて、例えば1日に2〜4回に分けてもよい。
【0077】
本発明化合物の製造
略語
以下のスキーム及び実施例の記載で使用した略語は次の通りである。
BH3:ボラン、
BH3DMS:ボラン−ジメチルスルフィド複合体、
BINAP:2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル、
BF3OEt2:三フッ化ボロン−ジエチルエーテル複合体、
n−BuLi:n−ブチルリチウム、
CCl4:四塩化炭素、
Cs2CO3:炭酸セシウム、
DBU:1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、
DMA:N,N−ジメチルアセトアミド、
DIBAL:ジイソブチルアルミニウム水素化物、
DME:ジメトキシエタン、
DMF:N,N−ジメチルホルムアミド、
DMSO:ジメチルスルホキシド、
DIPEA:ジイソプロピルエチルアミン、
DPPA:ジフェニルホスホリルアジド、
EDCIまたはEDC:1−エチル−3−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−カルボジイミド塩酸塩、
Et3N:トリエチルアミン、
ET2O:ジエチルエーテル、
EtOAc:酢酸エチル、
EtOH:エタノール、
K2CO3:炭酸カリウム、
LiAlH4:水素化アルミニウムリチウム、
LDA:リチウムジイソプロピルアミド、
MeOH:メタノール、
NaOMe:ナトリウムメトキシド、
NaOH:水酸化ナトリウム、
HCl:塩酸、
NMP:1−メチル−2−ピロリジノン、
H2/Pd:水素/白金触媒、
iPrOH:イソプロピルアルコール、
PPh3:トリフェニルホスフィン、
THF:テトラヒドロフラン、
THP:テトラヒドロピラン、
TFA:トリフルオロ酢酸、
pyBOP:ベンゾトリアゾル−1−イルオキシトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート。
【0078】
合成方法
本発明の化合物及び方法は、本発明化合物を製造し得る方法を例示する下記スキームに関連させてより深く理解されるであろう。更に本明細書に記載の引用文献はすべて援用により本明細書に含まれるとする。
【0079】
【化7】
【0080】
スキーム1は公知の方法による一般式1を有するエステルからのチエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。一般式3を有する4−クロロチエノ[2,3−d]ピリミジンをチオールで置換すると一般式4を有する4−チオエーテルが生じ、アミンで置換すると一般式5を有する4−アミノチエノ[2,3−d]ピリミジンが生じた。
【0081】
【化8】
【0082】
スキーム2は2−カルボキシ置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。一般式1を有するピリミジンを塩化ホスホリルと反応させると、一般式6を有する4−クロロピリミジンが生じ、次いでこれをチオールで置換すると、一般式7を有するチオエーテルが生じた。
【0083】
【化9】
【0084】
スキーム3は一般式8を有するクロロピリミジンからのチエノ[3,2−d]ピリミジンの製造を示す。クロリドをチオールで置換すると一般式9を有するチオエーテルが生じ、クロリドをアミンで置換すると一般式10を有するアミノピリミジンが生じた。
【0085】
【化10】
【0086】
スキーム4はチエノ[3,2−d]ピリミジン上に2−カルボキサミド基を有するアナログの製造を示す。チオフェノン−2位を強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で脱プロトン化し、対応するカルボアニオンを二酸化炭素で処理すると、一般式11を有する酸が生じた。この酸を中間体の酸クロリドを経て対応する一般式12を有するアミドに変換した。
【0087】
【化11】
【0088】
スキーム5は4位にアルキルチオ基を有する6−アルキル置換チエノ[2,3−d]ピリミジンの製造を示す。公知の方法を用いて、2−アミノチオフェン13をアシル化するとアミド14が生じ、これを環化するとチエノピリミジノン15が生じた。このピリミジノンを標準的方法によりクロリド16に変換し、更にチオエーテル17に変換した。
【0089】
【化12】
【0090】
スキーム6は2,4−ジ置換チエノ[2,3−c]ピリジンを製造するための一般的方法を示す。市販されている3,5−ジクロロピリジンを低温において無水溶媒中で強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)で処理した後ギ酸メチル(または、ジメチルホルムアミド)と反応させると、公知のピリジン−4−カルボキサルデヒド18が生じた。次いで、アルデヒド18を1当量のチオール(R1=置換もしくは未置換のアリール、アルキルまたはヘテロ環)で置換すると、一般式19を有するクロロアルデヒドが生じた。19をメチルチオグリコレート及び塩基(例えば、炭酸セシウムまたは炭酸カリウム)で処理すると、一般式20を有する4−チオエーテル[2,3−c]チエノピリジンエステルが生じた。このエステルを例えば水とアルコールまたはテトラヒドロフランの混合物中で水酸化リチウム、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムを用いて塩基加水分解することにより対応する式21を有する酸に変換した。一般式21を有する酸はまた、まず塩化オキサリルまたは塩化チオニル、次いで特定のアミン(R2、R3は置換もしくは未置換のアルキル、アリール、ヘテロ環)で処理することにより中間体の酸クロリドを経て一般式22または23を有するアミドに変換し得る。或いは、酸21は他のカップリング方法、例えばカルボジイミド(例えば、N−エチル−N’−(3−ジメチルアミノ)プロピルカルボジイミド塩酸塩(EDC))、(ピバロイルクロリドまたはイソブチルクロロホルメート処理から誘導される)混合無水物や(例えば、N−ヒドロキシスクシンイミド、p−ニトロフェノールから誘導される)活性エステルによりアミド22または23に変換され得る。
【0091】
【化13】
【0092】
スキーム7は一般式30を有する4−エーテル置換チエノピリジンの類似製造法を示す。アルデヒド18を塩基性条件(例えば、無水テトラヒドロフランまたはジメチルホルムアミド中カリウムtert−ブトキシドまたは炭酸セシウム)下でアルコール(R1=置換もしくは未置換のアリール、ヘテロ環)で置換すると、一般式24を有するピリジン−エーテルが生じ、更にメチルチオグリコレートと反応させると、一般式25を有する[2,3−c]ピリジンエステルが生じた。このエステルをメタノール性アンモニア溶液中で加熱することにより一般式26を有する対応の第1級アミドに変換し得る。或いは、一般式25を有するエステルを極性溶媒(例えば、ジメチルホルムアミドまたはメタノール)中でモノ−またはジ−置換アミンと反応させてもよい。一般式25を有するエステルを水性メタノールまたはテトラヒドロフラン中で水酸化ナトリウムまたは水酸化リチウムを用いて塩基加水分解することにより一般式28を有するカルボン酸に加水分解した。次いで、この酸を、一般式29を有する対応の酸クロリドをアミンと反応させることにより一般式30を有するアミドに変換した。或いは、酸30をアミド22または23についてスキーム6に記載した標準のペプチドカップリング条件によりアミンにカップリングさせた。
【0093】
【化14】
【0094】
スキーム8に示すように、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン32を製造するために類似の方法を使用し得る。3,5−ジブロモピリジンを化合物18を製造するためのスキーム6に記載の方法によりアルデヒド31に変換した。31を例えばDMF中炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジンエステル32が生じた。ブロミド32は記載のスズキカップリング方法を用いて一般式33を有する4−アリール、ヘテロ環式、アルキルまたはアルケニル誘導体を製造するための出発物質として使用した。ブロミド32をSonogashira方法(Sonogashira,K.,Tohda,Y.,Hagihara,N.,Tetrahedron Lett.,4467−70(1975))に従って第3級アルキンとカップリングすると、アルキニル誘導体(R1=アルキニル)が生じ得る。一般式33を有するエステルを26、27または30についてスキーム7に記載した方法により一般式34を有するアミドに変換した。
【0095】
【化15】
【0096】
スキーム9は一般式21を有する酸のアルデヒドまたはケトン誘導化合物への変換を示す。例えば、一般式35を有するN−メチル−N−メトキシルアミドを還元することにより一般式36を有するアルデヒドを製造した。また、一般式35を有するアミドをグリニヤール試薬と反応させると、一般式39を有する非対称ケトンが生じた。一般式36を有するアルデヒド及び一般式39を有するケトンを、ヒドロキシルアミン誘導体との反応により一般式37または40を有するオキシムを製造するために使用した。一般式36を有するアルデヒドをホスホラン(または、ホスホノアセテート塩)と反応させると、一般式38を有する2−アルケニル置換誘導体が生じた。一般式39を有するケトンをヒドラジン及び強塩基(例えば、水酸化カリウム)で処理することにより一般式41を有する対応のアルカンに還元した。スキーム7に示す一般式28を有するチエノピリジンエーテルの類似の2位誘導体はスキーム9に記載の類似の合成ルートに従う。よって、酸28は2位にアルデヒド、ケトン、オキシム、アルケンまたはアルカン置換基を有する物質に変換され得る。
【0097】
【化16】
【0098】
スキーム10に示すように、一般式34(または、26、27、30)を有するアミドはLawesson試薬で処理することにより一般式42を有する対応のチオノアミドに変換し得る。
【0099】
【化17】
【0100】
スキーム11に示すように、一般式43を有する4−スルホキシドは、一般式20を有するチオエーテルをコントロール条件下で酸化剤(例えば、m−クロロペルオキシ安息香酸)と反応させることにより製造した。
【0101】
【化18】
【0102】
スキーム12に示すように、2位をメタル化した後適当な求電子試薬と反応させることにより一般式44を有するチエノピリジンの2位に別の官能基を導入した。一般式21(LAXA=チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環)を有する酸を(場合により、銅粉の存在下で)高温で脱カルボキシル化すると、一般式44を有する2−未置換誘導体が生じた。一般式44を有する化合物を強有機塩基(例えば、n−ブチルリチウム)を用いて脱プロトン化した後、標準的方法(Masakatsu,N.,Kazuhiro,N.,Ichiro,M.,Iwao,W.,Chem.Lett.,6,905−908(1983))に従って求電子試薬(例えば、ボレート、シアノホルメート、アルデヒドまたは塩化トリアルキル錫)と反応させた。
【0103】
【化19】
【0104】
スキーム13は一般式36または47を有する2−カルボキサルデヒドの別の製造方法を示す。一般式20または25(R1=チオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環)を有するエステルをホウ水素化カルシウムを用いて一般式46を有する対応のアルコールに還元した。次いで、このアルコールをSwern条件を用いてアルデヒドに酸化した。次いで、このアルデヒドをウィッティッヒ試薬(例えば、ホスホラン)と反応させると、一般式48を有するアクリレート誘導体が生じた(Jung,M.E.及びKiankarami,M.,J.Org.Chem.,63,2968−2974(1998))。
【0105】
【化20】
【0106】
スキーム14に示すように、一般式27または30を有するチエノピリジンをヨウ化アルキル(または、臭化アルキルまたはトリフレート)を用いてピリジン窒素上でアルキル化すると、一般式49を有するピリジニウム塩が生じた。例えば、Rはアルキルカルボニルオキシメチレン、アミノカルボニルオキシメチレン、アルコキシカルボニルオキシメチレンまたはアルキルであり得る。前記誘導体はチエノピリジンアミド27または30のプロドラッグ形態として使用し得る。
【0107】
【化21】
【0108】
各種の2−アミノチエノ[2,3−c]ピリジン誘導体はスキーム15に示すように一般式21または28(R1はチオアルコキシ、アルコキシ、アルキル、アルケニル、アリール、ヘテロ環であり得る)を有する2−カルボン酸から製造し得た。クルチウス転位により、一般式50を有するイソシアネートが生じ、これをアルコール(アルキル、アリール、ヘテロ環またはジアルキルアミノアルキル)と反応させると、一般式51を有するカルバメートが生じた。イソシアネート50をアミン(アンモニア、第1級アルキルまたは第2級アルキル)と反応させると、一般式52を有する尿素が生じ得る。また、50をハロゲン化アルキルまたはアリールマグネシウムまたはアルキルリチウム塩と反応させると、一般式53を有するアミドが生じ得る。イソシアネート50を水性条件下で加水分解すると、一般式54を有する2−アミノ誘導体が生じた。
【0109】
【化22】
【0110】
一般式54を有するアミンを適当な求電子試薬と反応させて、この位置を更に誘導体化した。よって、54をアリールまたはアルキルスルホニルクロリド(R2=アルキル、アリールまたはヘテロ環)またはスルファモイルクロリド(R2=NH2、モノ−またはジ−アルキルアミノ)と反応させると、一般式55を有するスルホンアミドが生じた。スキーム16に示すように、アミド誘導体54をアシルクロリド(R2=アルキル、ヘテンロ環またはアリール)と反応させると、一般式53を有するアミドが生じた。
【0111】
【化23】
【0112】
スキーム17に示すように、チエノ[2,3−c]ピリジンの4位に結合しているアリール環上の官能基を更に反応させることは有利であり得る。例えば、スチリル誘導体56を標準的条件下で四酸化オスミウムで処理すると1,2−ジオール57に変換した。4−(4−ブロモフェノキシ)誘導体58をスズキ条件下でパラジウム触媒の存在下でアリールボロン酸で置換させると、一般式59を有するビアリール誘導体が生じた。或いは、パラジウム触媒の存在下でアルコキシカルボニル化すると、一般式61を有するエステルが効率的に生ずる。
【0113】
【化24】
【0114】
スキーム19はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位を官能化するためのボロン酸誘導体の使用を示す。記載の化学はブロモスチレン62に類似の各種アリールオレフィンに対して適用し得る。図示した例では、ブロモスチレン62を標準的条件下でボロン酸63に変換し、このボロン酸をスズキ条件下で4−ブロモチエノピリジン32にカップリングすると、スチリルアナログ64が生じた。エステル64を上記した方法(Miyara,N.及びSuzuki,A.Chem.Rev.,95,2457−2463(1995))によりアミド65に変換した。次いで、オレフィン基をエポキシド66に変換し、このエポキシドをエポキシドの低ヒンダード位置で求核試薬と反応させると一般式67を有するアナログが生じ得る。或いは、スチリル誘導体65は標準的方法によりジオール68に変換し得る。
【0115】
【化25】
【0116】
スキーム20はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位に置換基を導入するための別の方法を示す。ブロミド32を中間体の臭化亜鉛試薬を用いて対応する銅塩に変換した後、適当な求電子試薬(例えば、酸クロリド、ハロゲン化アルキル、アルデヒド、ケトン)と反応させると、一般式69を有する置換化合物が生じ得る(Zhu,L.,Wehmeyer,R.M.,Rieke,R.D.,J.Org.Chem.,56,1445−1453(1991))。
【0117】
【化26】
【0118】
スキーム21は、5−クロロアナログ75の製造を例として5−ハロチエノピリジン誘導体の製造を示す。リチウム化2,3,5−トリクロロピリジンをギ酸メチルでホルミル化すると、アルデヒド72が生じた。3〜5個の塩素を過剰の4−ブロモフェノールで置換し、メチルチオグリコレートと反応させると、主要生成物73と共に5−クロロチエノピリジン74が低収率で生じた。5−クロロ異性体を圧力管においてメタノール中のアンモニアで処理すると、アミド75が生じた。この化学は4−ブロモフェノールの代わりに各種のフェノールまたはヒドロキシヘテロ環式化合物を用いても適用し得ることに注目すべきである。
【0119】
【化27】
【0120】
チエノピリジンの2位をスキーム22に示す方法を用いてアリール、ビニル、アセチレンまたはアルキル基で置換した。スキーム12に従って調製した一般式79を有するボロン酸をパラジウム触媒の存在下でアリールハライドにカップリングさせると、一般式80を有する2−アリール誘導体が生じた。
【0121】
【化28】
【0122】
スキーム23はチエノ[2,3−c]ピリジンの4−アシル誘導体の製造を示す。カルボン酸85を酸クロリドを経てアミド86に変換した後ヒドロキシアミド86を塩化チオニル媒介の環化にかけてオキサゾリン87とした(Meyers,A.I.,Stoianova,D.,J.Org.Chem.,62,5219−5221(1997))。87をパラジウム媒介でアルコキシカルボニル化すると。エステル88が生じた(Heck,R.F.ら,J.Org.Chem.,39,3318(1974))。エステル88は標準的方法によりWeinrebアミド89に変換し得る。アミド89を適当なグリニヤール試薬と反応させると、所望の一般式90を有する4−アシル生成物が生じた。オキサゾリンを加水分解し、生じたカルボン酸をアミドに変換すると、所望の一般式91を有する生成物が生ずる。
【0123】
【化29】
【0124】
スキーム24は4−ヒドロキシ置換チエノ[2,3−c]ピリジンの製造方法を示す。フェノール92を酸性条件下でジヒドロピランと反応させると、テトラヒドロピラニルエーテル93が生じる(Grant,H.N.ら,Helv.Chim.Acta,46,41(1963))。93をリチウム化した後、ギ酸メチルでクエンチすると、アルデヒド94が生ずる。ハライドをメチルチオグリコレートで置換した後炭酸セチシムを用いて環化すると、エステル95が生ずる。テトラヒドロピラニルエーテルを水性HClで除去すると、ヒドロキシピリジン96が生じ、これは上記したようにしてアミドに変換し得る。
【0125】
【化30】
【0126】
スキーム25はチエノ[2,3−c]ピリジンの4位へ官能基を導入するための4−ヒドロキシ基の使用を提案する。2−カルボン酸基をまず(中間体98を経て)オキサゾリン99として保護した後、ヒドロキシ基を標準的条件によりアリールトリフレート100に変換する。次いで、トリフレート100をブロミドに関する条件と同様の条件でN−メチル−N−メトキシアミド89に変換し得る。4−トリフレート100は適当な求核パートナー(例えば、ボロン酸、ボラン、アルキル−またはアリール−亜鉛試薬)との各種遷移金属媒介カップリングにおけるカップリングパートナーとして機能し得ることに注目すべきである。
【0127】
【化31】
【0128】
チエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアミノ置換基を有する化合物をスキーム26に概説されている方法に従って製造した。アルデヒド18を脱水条件下でヒドロキシルアミンで処理することによりシアノピリジン107に変換した。アルデヒド18が関与する反応と同様にして、シアノピリジン107をフェノール及びメチルチオグリコレートで順次置換すると、一般式108を有する3−アミノチエノ[2,3−c]ピリジンが生じた。次いで、一般式108を有するエステルを標準的方法により一般式109を有するアミドに変換させた。
【0129】
【化32】
【0130】
スキーム27は一般式108を有するアミノエステルまたは一般式109を有するアミノアミドから誘導され得る別の誘導体を示す。例えば、一般式109を有するアミノアミドを1,1’−カルボニルジイミダゾールで処理すると一般式110を有する環状イミドが生じ得る。3−アミノ基をアシル化(例えば、酸クロリドと弱塩基を用いる、またはカルボジイミドを用いる酸とのカップリング)すると、一般式111を有するジアミドが生じた。3−アミノ基をアルデヒド及び還元剤(例えば、トリアセトキシホウ水素化物)を用いて還元条件下でアルキル化すると、一般式112を有するアルキル化アミンが生じ得る。
【0131】
【化33】
【0132】
スキーム28はチエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアルキル置換基を有する化合物の製造を示す。化合物30について記載したのと同様の化学を用いて、3,5−ジクロロピリジンを強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて脱プロトン化した後アシル化剤(エステル、N−メチル−N−メトキシアミド、アシルピラゾール等)と反応させると、ケトン113が生じた。或いは、アニオンをアルデヒド(例えば、アセトアルデヒド)と反応させ、次いで生成物を(例えば、過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウムを用いて)酸化すると、ケトン113が生じ得る。実施例30に概説したプロトコルに従って、ジクロロケトンをフェノール及びメチルチオグリコレートと順次反応させると、一般式114を有する環状生成物が生じた。一般式114を有するエステルは上記したようにして各種誘導体に変換し得る。
【0133】
【化34】
【0134】
スキーム29はチエノ[2,3−c]ピリジンの3位にアルコキシ基を有する誘導体を得るために使用する類似方法を示す。エステル116を置換し、環化すると、一般式117を有する3−ヒドロキシアナログが生じた。ヒドロキシ基は未置換のまま残り、一般式118を有するアミド(または、他の誘導体)が生じ得る。或いは、一般式117を有するヒドロキシエステルを標準的方法によりアルキル化すると、一般式119を有する3−アルコキシ誘導体が生じ、次いでアミド形成すると、一般式120を有する化合物が生じた。
【0135】
【化35】
【0136】
スキーム30は市販されているフロ[2,3−b]ピリジン121のアミド122への変換に使用される方法を示す。
【0137】
【化36】
【0138】
スキーム31は3位にアミド基を有するチエノピリジン誘導体の製造を示す。一般式44を有するチエノピリジンを求電子性ハライド源(例えば、N−ブロモスクシンイミド、I2)を用いてハロゲン化すると、一般式123を有する3−ハロチエノピリジンが生じる。金属−ハロゲン交換した後二酸化炭素で捕捉すると、一般式124を有する酸が生じる。この酸を標準的な方法により一般式125を有するアミドに変換するか、または一般式126を有するエステルに(例えば、Arndt−Eisert方法により)ホモログ化してもよい。次いで、一般式126を有するエステルを上記した方法によりアミドまたは他の官能基に変換してもよい。
【0139】
【化37】
【0140】
スキーム32は公知の4−クロロ−5−エステル127からの各種チエノ[2,3−b]ピリジンの製造に使用される方法を示す。127の塩素を炭酸カリウムの存在下でチオールを用いて置換すると、一般式128を有する4−チオエーテルが生じた。エステル127を酸129に加水分解し、この酸を標準的カップリング条件により一般式130を有するアミドに変換した。
【0141】
【化38】
【0142】
スキーム33は一般式128を有するチオエーテルの2,4−ジ置換アナログへの変換を示す。一般式131を有する対応の酸を熱的に脱カルボキシル化すると、一般式132を有する5−未置換アナログが生じ得る。一般式132を有する化合物を強塩基(例えば、n−ブチルリチウム)で処理し、二酸化炭素と反応させると、一般式133を有する2−カルボン酸が生じた。次いで、この酸を上記した方法により一般式134を有するアミドに変換した。
【0143】
【化39】
【0144】
スキーム34はチエノ[3,2−b]ピリジンの製造を示す。クロリド135をスキーム33に記載されているのと同様の条件により変換すると、一般式139を有する酸及び一般式140を有するアミドが生じた。
【0145】
【化40】
【0146】
スキーム35はチエノ[2,3−c]ピリジンの製造を示す。チエノピロリドン141を出発物質として、4−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−ニトリル144を文献に記載の方法(Eloy,F.,Deryckere,A.,Bul.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)、Troxler,F.,Wiskott,E.,米国特許第3,998,835号明細書)に従って製造した。チエノピリジン144を130℃において塩化ホスホリルで処理するとクロリド145が生じ、これを塩基性条件下でチオールに接触させると、一般式146を有するチオエーテルが生じた。ニトリル基をポリリン酸で加水分解すると、一般式147を有する対応のアミドが生じた。
【0147】
【化41】
【0148】
スキーム36は、一般式149を有するエーテルをスキーム35に上記した方法と同様にして製造したことを示す。
【0149】
【化42】
【0150】
スキーム37は別の2−誘導体の製造に有用な一般式151を有する中間体の製造を示す。公知の2−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン150を1当量のチオールで処理すると、一般式151を有する2−ブロモチエノ[3,2−c]ピリジンが生じた。
【0151】
【化43】
【0152】
スキーム38は、オキサゾロピリジン構造に基づく関連クラスの阻害剤の製造の例を示す。市販されている3−クロロピリジンを過酢酸を用いてN−オキシド152に酸化し、このN−オキシドを濃硝酸、濃硫酸及び発煙硫酸の混合物中でニトロ化すると、4−ニトロ誘導体153が生ずる。次いで、153中の塩素をp−クレゾールのナトリウムで置換し、生じたビアリールエーテル154を(ラネーニッケル触媒を用いて)水素化してニトロ官能基とN−オキシドの両方を還元すると、155が生ずる。155のアミノ基をN−トリメチルアセチル基で保護し、5−ヒドロキシ基をChu−Moyer及びBerger(J.Org.Chem.,60,5721(1995))の方法に従って156のジアニオンを形成し、ホウ酸トリメチルでクエンチし、中間体のボロネートエステルを酸化し、塩基性過酸化水素で加水分解してヒドロキシピリミジン157を生じさせることにより導入する。前記アミドを塩酸で加水分解すると158が生じ、これを塩化メチルオキサリルと縮合すると、オキサゾロピリジン158が生ずる。次いで、159中のメチルエステルをメタノール中でアンモニアを用いて処理することにより第1級アミドに変換すると、標的化合物160が得られる。
【0153】
【化44】
【0154】
スキーム39は類似のチアゾロピリジンベースの阻害剤の製造を例示する。このスキームでは出発物質としてp−クレゾール置換ピリジンを使用しているが、他のアリール、ヘテロ環式またはアルキルエーテルを用いても合成され得る。4−(N−トリメチルアセチル)−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジンのジアニオンを二硫化テトラメチルチウラムでクエンチして、ジチオカルバメート161として置換ピリジン環中に5−メルカプト基を導入する。次いで、アミンを酸性条件下で脱保護し、遊離アニリン162を塩化メチルオキサリルでアシル化すると、オキサラミド163が生ずる。次いで、チアゾロピリジン二環式コア164を、温和な酸(例えば、還流下のギ酸)で処理することにより製造する。エステル官能基を加温しながらアミンのメタノール溶液を用いて対応のアミド165に変換した。
【0155】
【化45】
【0156】
化合物の関連イミダゾピリジンはスキーム40に示す中間体から製造し得る。5−ヒドロキシピリジン157を加圧容器において二酸化硫黄を飽和させた水酸化アンモニウム中で加熱することにより対応のアニリン166に変換し得る(Newman及びGalt,J.Org.Chem.,25,214(1960))。166のピバロイル基を塩酸を用いて除去した後、生じたジアミノピリジン167を塩化メチルオキサリルと縮合させるとイミダゾピリジン168が生じ得る。次いで、エステル官能基を上記したようにメタノール中でアンモニアを用いて処理するとアミド169に変換し得る。
【0157】
【化46】
【0158】
スキーム41はチエノピリダジン含有阻害剤の製造を示す。保護チオフェン酸170を強塩基(例えば、n−ブチルリチウム)を用いて脱プロトン化し、ホルミル化剤と反応させた。生じたオキサゾリンアルデヒド171を加水分解し、ヒドラジンを用いて環化すると、ヒドロキシチエノピリダジン172が生じた。ヒドロキシ基にオキシ塩化リンを作用させることによりクロリド173に変換した後、アルコキシドで置換すると、エーテル174が生じた。アミド基をチエノピリジンについて上記したと同様にして導入すると、アミド176が得られる。
【0159】
【化47】
【0160】
スキーム42は一般式178を有する水溶性グリコシルアミド誘導体の合成を示す。一般式21または28を有するチエノピリジンカルボン酸をPyBOPを用いて2,3,4,6−テトラ−O−アセチル−D−グルコピラノシルアジドとトリブチルホスフィン媒介カップリングさせると、一般式177を有する保護β−グリコシルアミドがスムーズに生じた。別の異性体は反応中検出されなかった。アセチル基をメチルアミンで開裂させると、一般式178を有する化合物が生じた。
【0161】
【化48】
【0162】
スキーム43は、スキーム7に記載されているルートの改変を用いて4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドの製造を概説する。182の合成におけるチエノピリジンコアを構築するために2ステップ方法を採用した。ジクロロピリジンアルデヒドを1当量のN−BOC−保護−4−ヒドロキシアニリンで処理すると化合物179が生じ、これを環化するとエステル180が生じた。上記した方法に従ってアミド181に変換し、Boc基をトリフルオロ酢酸で処理して除去した。アニリン182は、アミノ基を他の一般的なStandmayer生成物の中で各種官能基(例えば、ハロ、ヒドロキシ、シアノ)に変換され得るジアゾニウム塩を介するStandmeyer反応のための出発物質として使用されることに注目すべきである。
【0163】
【化49】
【0164】
スキーム44は、Buchwaldら(Wolfe,John;Buchwald,Stephen L.,J.Org.Chem.,62,6066(1997))に記載されている方法を用いて4−置換アミノフェノキシチエノ[2,3−c]ピリジンの一般的製造方法を例示する。上記方法により調製したヨウ化物183をビス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム及びBINAPの存在下で二置換アミン(上記例では、モルホリン)とカップリングさせると、置換アニリン184が生じた。
【0165】
【化50】
【0166】
スキーム45は、スキーム7に示すルートの改変を用いる4−(4−ヒドロキシメチルフェニル)[2,3−c]ピリジン188の製造を示す。モノ−トリチル化4−ヒドロキシベンジルアルコールを出発物質として、ジクロロアルデヒド18と縮合させた後メチルチオグリコレートを用いて環化すると、保護ベンジルアルコール188が生じた。標準的に変換させると、アルコール188が得られた。
【0167】
【化51】
【0168】
スキーム46はモノテトラヒドロピラン保護したヒドロキシベンジルアルコール189からの保護ベンジルアルコール190の製造を示す。THP基の標準的な酸触媒を用いる加水分解によりベンジルアルコールアナログ188を生じ得る。
【0169】
【化52】
【0170】
スキーム47に示すように、ベンジルアルコール188は更に標準的カップリング方法を用いて、例えば上記したカルボジイミド条件によりまたは酸クロリドを用いてエステルに誘導体化され得る。更に、アルコールをイソシアネートまたはカルバモイルクロリドを用いて処理することによりカルバメート(R=NH2、モノ−またはジ置換アミノ)に変換し得る。
【0171】
【化53】
【0172】
ベンジルアルコール187のグリコシドはスキーム48に概説した方法を用いて製造され得る。アルコール187及びトリ−O−アセチル−D−グルカールを化学量論量のスカンジウムトリフレートで処理すると、立体特異的に保護したグリコシド192が生じ、これをメチルアミンで脱保護すると遊離グリコシド193が生じた。
【0173】
【化54】
【0174】
スキーム49に示すように、ヨードフェニル誘導体194(または、対応するブロモフェニルアナログ)をトリブチルエトキシビニル錫とStilleカップリングさせると、フェニルエーテルの4位にアセチル基が導入され得る。中間体のビニルエーテルを後処理条件中加水分解すると、アセトフェノン誘導体195が生じる。−50℃においてケトン195に臭化メチルマグネシウムを付加すると予期した付加生成物が生じなかったが、アルコール付加物196が40%の収率で単離された。水性媒体中でブロモフェノキシメチルエステル197をパラジウム触媒の存在下でカルボニル化させると、酸198が中程度の収率で生じた。アミン(上記スキームではモルホリン)とPyBOP−またはEDC−媒介カップリングさせた後、2−メチルエステルをアミド化すると、ジアミド199が生じた。
【0175】
【化55】
【0176】
スキーム50はシンナミドエーテルの製造を示す。ブロモフェノキシメチルエステル197をリガンドとしてトリトリルホスフィンを用いてt−ブチルアクリレートとHeck反応させると、シンナメート200が良好な収率で得られた。t−ブチルエステルをトリフルオロ酢酸で加水分解した後PyBOPまたはEDC媒介でアミンとカップリングさせ、メチルエステルをアミド化すると、ジアミド201が生じた。
【0177】
【化56】
【0178】
スキーム51は4−ヘテロシクロフェノキシチエノピリジンの製造を例示する。p−シアノフェニル誘導体202をDMF及びエタノールの混合物中でヒドロキシアミンで処理すると、ヒドロキシイミダミド203がスムーズに生じ、これをピリジン中で無水トリフルオロ酢酸と加熱すると、オキサジアゾール204が生じた。シアノ誘導体202を上記した条件下でイミダゾリン205に変換した。他のヘテロ環の導入をヨード化合物194及びトリブチルスタンニルチオフェンのStilleカップリング反応により例示されるような公知のStille,SuzukiまたはHeck条件を用いて実施すると、化合物205Aが生じた。上記したアリールカップリング反応はスキーム51に例示されているメチルアミド以外にチオフェンのC−2に各種置換基を有する化合物に適用され得る。
【0179】
【化57】
【0180】
4−フェニルエーテルのシクロプロピルカルビニルアルコール誘導体は、スキーム52及び53に記載されている方法に従って製造され得る。市販されているフェニルシクロプロパンカルボン酸をLAH還元して対応するアルコール206に変換後、ヒドロキシメチル基を脱メチル化し、選択的に保護すると、フェノール207が生ずる。スキーム7の方法を用いて、フエノール7をジクロロアルデヒド18、次いでメチルチオグリコレートと縮合させると、チエノピリジン208が生じた。標準的に変換すると、所望の化合物209及び210が得られた。
【0181】
【化58】
【0182】
スキーム53に示すように、アルコール206をアルキル化するとポリエーテルフェノール211が生じ、これをスキーム52に記載されている方法と同様にしてシクロプロピルカルビニルポリエーテル212に変換した。前記アルキル化化学は示されているジエチルトシレートを他のアルキルハライドまたはスルホネートエステルで置換することにより広く適用され得る。
【0183】
【化59】
【0184】
スキーム54では、ジフルオロ酢酸誘導体213をフェノールの存在下でヨウ化物194とエチルヨードジフルオロアセテートの間の銅媒介カップリングにより合成した。前記フェノールは副反応を顕著に抑制することが分かっていた。エステル213を還元すると、ジフルオロエチルアルコール214が生じた。アルコール214を水素化ナトリウム及び15−クラウン−5の存在下でエトキシエチルトシレートでアルキル化すると、ポリエーテル215が得られた。
【0185】
【化60】
【0186】
フェノールアルキル化による4−アルコキシチエノ[2,3−c]ピリジンの別の合成をスキーム55に概説する。5−クロロ−3−ヒドロキシピリジンをミツノブアルキル化すると、ベンジルエーテル216が生じ、これをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、生じたアニオンをギ酸メチルで処理すると、ピリジンカルボキサルデヒド217が生じた。チエノピリジンコアは上記条件下でメチルチオグリコレートとの縮合により構築されて、エステル218が生ずる。この方法を216に類似の他のアルキルエーテルに適用すると、218に関連する各種4−アルコキシ誘導体が生じられ得る。その後、エステル218を上記した方法を用いてアミドのような他の活性誘導体に変換した。ベンジルエーテル218をフェノール219に水素化し、これを標準的方法により対応アミド220に変換した。フェノール219は、各種第1級または第2級アルコールとのミツノブ反応におけるパートナーとしても働き、一般式221を有するアルキルエーテルが生じた(Huang,F.ら,J.Med.Chem.,41:4216−4223(1998))。一般式221を有するエーテルを標準の還流条件下でメタノール性アミン溶液で処理することにより、一般式222を有するアミドに変換した。
【0187】
【化61】
【0188】
4−カルボニル基を有するチエノピリジンアナログはスキーム56に記載されている方法により製造され得る。ジクロロピリジンアルデヒド18を上記条件下でメチルチオグリコレートで処理すると、4−クロロチエノピリジンエステル223が生じた。エステル交換は酸224への塩基触媒を用いる加水分解により実施し、225へのtert−ブチルエステル化はルイス酸触媒の存在下でO−t−ブチルトリクロロアセトイミデートを用いて実施した。パラジウム触媒を用いるカルボエトキシル化を上記した条件下で進行させると、ジエステル226が生じた。還元/酸化反応により、アルデヒド227が生じ、次いでこれをハロゲン化アリールマグネシウム試薬(上記例では、塩化4−クロロフェニルマグネシウム)と縮合させると、アルコール228が生じた。エステル228は各種の2−置換チエノピリジンアナログに直接変換され得るかまたは対応の4−ケト誘導体230に酸化され得る。エステル230のアミド231への標準的変換により合成は完了する。エステル226は、まずエチルエステルをアルカリ加水分解し、アミンにカップリングさせ、tert−ブチルエステルを酸加水分解し、最後に別のアミンにカップリングして308を生じさせることにより選択的にアミド誘導体に変換され得る。
【0189】
【化62】
【0190】
各種の2−置換チエノ[2,3−c]ピリジンは一般式20及び25を有する2−エステルから製造可能である。スキーム57は一般式232を有するヒドロキシメチル誘導体から入手し得る生成物を例示する。一般式20または25を有するエステルをホウ水素化カルシウムで還元すると、一般式232を有するアルコールが生じた。Swern酸化により、一般式233を有するアルデヒドが完全に生じた。この万能の中間体は、一般式234を有する2−ビニルチエノピリジンの製造(Hibino,S.,J.Org.Chem.,49,5006−5008(1984))で例示されているような標準ウィッティッヒ条件によりオレフィンに変換され得る。ジヒドロキシエチル化合物235への別の修飾は化学量論酸化剤としての4−メチルルモルホリンN−オキシドと四酸化オスミウム触媒を用いて実施した。
【0191】
【化63】
【0192】
スキーム58はアルデヒド233のアクリレート236への変換を示す。これは、トリメチルホスホノアセテートとのホーナー・エモンス縮合(Jung,M.E.及びKiankarami,M.,J.Org.Chem.,63,2968−2974(1998))により実施した。記載されている方法は各種のC−4置換基(例えば、アリールオキシ、アメコキシ、アリールアミノ、アリール、アルキル)を有するアナログにも適用し得る。次いで、誘導したエステル236を加水分解すると酸237を生じた。カルボン酸237を標準のカップリング条件にかけると、アミド238が生じた。誘導した一般式239を有するアクリレートを4−メチルモルホリン−N−オキシドの存在下で四酸化オスミウム触媒を用いて、対応する一般式240を有するジオールに酸化し得る。
【0193】
【化64】
【0194】
スキーム59は、一般式241を有するオキシム誘導体の製造のための出発物質としてのアルドヒド233(式中、LAXA=アリールオキシ)の使用を説明する。概説した方法は通常各種LAXA置換基を有するアナログに適用し得る。一般式233を有するアルデヒドをオルガノマグネシウム(または、オルガノリチウム)試薬と反応させると、第2級アルコールが生じ、これを対応する一般式242を有するケトンに酸化した。酸化を標準Swern条件(低温でCH2Cl2溶液中でDMSO及び塩化オキサリル、次いでエチルジイソプロピルアミンのような第3級アミンで処理する)で実施することが好ましいが、他の条件(過ルテニウム酸テトラn−プロピル、二酸化マンガン)を使用してもよい。次いで、ケトンを上記した方法により一般式243を有するオキシムに変換した。
【0195】
【化65】
【0196】
一般式249を有する2−ヘテロ環式チエノピリジンの製造をスキーム60に示す。一般式26を有する第1級アミドをピリジン中で過剰の無水トリフルオロ酢酸で処理すると、一般式244を有するニトリルがスムーズに生じた。これをアミジン及びアゾール誘導体の製造のための便利な中間体として使用する。すなわち、一般式244を有するニトリルを、ヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより一般式245を有するアミドオキシムに変換した。一般式245を有するアミドオキシムをピリジン中で塩化アセチル、無水トリフルオロ酢酸、o−ギ酸トリエチルまたは塩化トリクロロアセチルと反応させると、アシル化/脱水剤の選択により異なるXを有する一般式246を有するオキサジアゾールが生じた。一般式246(X=CCl3)を有するトリクロロメチルオキサジアゾールを密封管中でアンモニアと加熱することにより一般式247を有する5−アミノ−1,2,4−オキサジアゾールに変換した。一般式244を有するニトリルをTHF中塩基としてのDBUと一緒に過剰のシアナミドに曝すと一般式248を有するシアノアミジンに変換した。次いで、一般式249を有する3−アミノ−1,2,4−オキサジアゾールは、一般式248を有するシアノアミジンをメタノール中でヒドロキシルアミン塩酸塩及びトリエチルアミンで処理することにより得られた。
【0197】
【化66】
【0198】
スキーム61は2−アリールカルボニルチエノピリジンの製造を示す。一般式44を有するチエノピリジンをアルキルリチウム塩基で脱プロトン化し、ニトロベンズアルデヒドと縮合させると、一般式250を有するベンジルアルコールが生じた。ニトロフェニルを錫(II)を用いて一般式251を有するアニリンに還元後、ピリジニウムクロロクロメートを用いて選択的にアルコール酸化した。一般式250を有するニトロベンジルアルコールはSwern条件(例えば、低温で塩化オキサリル/DMSO/CH2Cl2、その後アミン塩基で処理する)で一般式253を有する対応するケトンにも変換した。
【0199】
【化67】
【0200】
スキーム62は2−カルバメートチエノピリジン及び2−尿素チエノピリジンの製造を示す。一般式232を有するアルコールを、フタルイミドとミツノブ反応させた後ヒドラジンで脱保護することにより一般式254を有するアミンに変換させた。一般式254を有するアミンを、酸性条件下でイソシアン酸カリウムとの反応により対応する一般式255を有する尿素に変換させた。同様にして、一般式232を有するアルコールを対応する一般式256を有するカルバメートに変換させた。この化学は通常置換イソシアネートまたはカルバモイルクロリドの使用に適用され得、モノまたはジ置換カルバメートまたは尿素が得られる。
【0201】
【化68】
【0202】
スキーム63は一般式52を有する2−アミノチエノピリジンを出発物質とする2−チオ尿素チエノピリジンの製造を示す。ピリジン中で54をイソチオシアネートと還流下で反応させると、一般式257を有するチオ尿素が生じた。
【0203】
【化69】
【0204】
スキーム64はチエノピリジンの2位でのスルホンアミドの合成を例示する。チエノピリジン−2−カルボン酸の脱カルボキシル化の改良方法を説明するが、ここでは一般式21を有する酸をジフェニルエーテル中で210℃で加熱すると一般式44を有するチエノピリジンが高収率で生じた。化合物44を強塩基で脱プロトン化した後、二酸化硫黄で処理すると、中間体のスルフィン酸が生じた。N−クロロスクシンイミドを添加すると、一般式258を有するスルホニルクロリドが生じ、これをジイソブロピルエチルアミンの存在下メタノールのような極性溶媒中でアンモニア、第1級もしくは第2級アミンと反応させることにより一般式259を有する各種スルホンアミドが製造された(Prugh,J.D.ら,J.Med.Chem.,34,1805−1818(1991)、Davidsen,S.K.ら,J.Med.Chem.,41,74−95(1998))。
【0205】
【化70】
【0206】
スキーム65はアリール環にアミノまたはヒドロキシ基を有する別の2−アリールチエノピリジンの合成を概説する。スキーム24の方法を用いて、一般式79を有するボロン酸をニトロ置換ヨウ化アリールとスズキカップリングさせると、一般式260を有するビアリールが生じた。一般式260を有するビアリールを塩化錫(II)を用いて一般式261を有するアミノフェニル誘導体に還元した。一般式262を有するメチルエーテルはボロン酸79を出発物質としてメトキシヨードベンゼンとカップリングさせることにより製造され、メチルエーテルを脱メチル化するために三臭化ホウ素を用いて一般式263を有するヒドロキシ誘導体に変換した。
【0207】
【化71】
【0208】
スキーム66〜71はチエノピリジンの2位での追加5員ヘテロ環の合成を示す。スキーム66は1,3,4−オキサジアゾールの製造方法を概説する。一般式20または25を有するエステルをジクロロメタン中ヒドラジンで処理することにより一般式264を有するヒドラジドを製造した。このヒドラジドを臭化シアンと反応させることにより一般式265を有する5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールに変換した。一般式264を有するヒドラシドは還流条件下でo−エステルと縮合させることにより一般式266を有する5−未置換または5−アルキル置換−1,3,4−オキサジアゾールに変換され得る。
【0209】
【化72】
【0210】
スキーム67は一般式20または25のメチルエステルからの1,3,4−トリアゾールの製造方法を示す。アミノグアニジンを塩基性条件下(例えば、メタノール中ナトリウムメトキシド)で縮合すると、一般式267を有する2−アミノ−1,3,4−トリアゾールが生じた。一般式267を有する1,3,4−トリアゾールに対して水素化ナトリウム及びヨウ化メチルを用いて非特異的にメチル化すると、一般式268を有するモノメチルトリアゾール、一般式269を有するジメチルトリアゾール及び一般式270を有するトリメチルトリアゾールが生じた。これらはクロマトグラフィーにより分離され得た。
【0211】
【化73】
【0212】
スキーム68は一般式272を有する1,3,4−チアジアゾールの製造方法を示す。一般式21または28を有する酸から誘導した酸クロリドをチオセミカルバジドまたは置換チオセミカルバジドと反応させると、一般式271を有する中間体のアシル化チオセミカルバジドが生じた。これを酸触媒(例えば、還流トルエン中メタンスルホン酸)を用いて環化すると、一般式272を有するチアジアゾールが生じた。
【0213】
【化74】
【0214】
スキーム69は一般式274を有する1,3,4−オキサジアゾル−2−チオン及び誘導アルキルチオ置換オキサジアゾールの製造方法を示す。一般式264を有するヒドラジドを水酸化カリウムの水性エタノール溶液中で二硫化炭素を用いて処理すると、一般式273を有する環式チオカルバメートが生じた。チオカルボニル基をアルキルハライドを用いて低収率でアルキル化すると、一般式274を有するアルキルチオ−1,3,4−オキサジアゾールが生じた。
【0215】
【化75】
【0216】
スキーム70はチエノピリジンの2位のテトラゾールの製造を示す。一般式244を有する2−シアノ誘導体を酸化ジブチル錫触媒の存在下でトリメチルシリルアジドを用いて一般式275を有するテトラゾールに変換した。このテトラゾールをジアゾメタンのメタノール溶液を用いて一般式276を有するN−メチル誘導体に変換した。
【0217】
【化76】
【0218】
スキーム71は2−オキサゾール及び2−イミダゾールチエノピリジンの合成を示す。対応するヒドロキシエチルアミドを塩素化して一般式277を有するクロロエチルアミドを製造した後塩基性触媒(例えば、ジクロロメタン中ジアザビシクロウンデカン)を使用して一般式278を有するオキサゾリンに環化した。一般式278を有するオキサゾリンは、Meyersの方法(Meyers,A.I.ら,J.Amer.Chem.Soc.,97,7383(1975))に従って脱水素化することにより一般式278を有するオキサゾールに変換され得る。一般式280を有するアミノエチルアミドをジフェニルエーテル中で酸化カルシウムを用いて高温で処理することにより一般式281を有するイミダゾリンに環化した。一般式281を有するイミダゾリンは文献記載の方法(Hughey,J.L.ら,Synthesis[SYNTBF],(6),489(1980))により一般式282を有するイミダゾールに変換され得る。
【0219】
【化77】
【0220】
スキーム72は一般式115を有する3−アルキル置換チエノピリジンの改良製造法を示す。アルデヒド18を予め調製したカリウムフェノキシドと縮合させると、モノ−及びジ−置換アリールオキシアルデヒドの混合物が生じた。次いで、この混合物を所望のグリニヤール試薬と反応させた後、生じた第2級アルコールの混合物をSwern酸化すると、所望のアリールオキシケトン化合物が生じた。アリールオキシケトンの混合物を更に炭酸セシウムの存在下でメチルチオグリコレートと反応させると、一般式114を有する2,3,4−トリ置換チエノ[2,3−c]ピリジンエステルが生じた。このエステルを水酸化リチウムを用いて加水分解することにより対応する酸に変換し、次いでこの酸を各種アミン(例えば、カルボジイミド)とカップリングさせると、一般式115を有する所望アミドが生じた。
【0221】
【化78】
【0222】
スキーム73は3−カルボキシチエノピリジンの合成を示す。20または25の製造について記載した方法と同様にして、3,5−ジクロロピリジンを無水エーテル溶媒中で強塩基(例えば、リチウムジイソプロピルアミド)を用いて低温で処理し、その後クロロオキソ酢酸t−ブチルを添加すると3,5−ジクロロピリジンの4−tert−ブチル−2−ケトエステル283が生じた。次いで、このエステル283を1.25当量の予調製カリウムフェノキシドと周囲温度で反応させると、主生成物としてモノアリールオキシ誘導体が生じた。精製せずに、このモノアリールアルキルエステルをメチルチオグリコレート及び塩基(例えば、カリウムt−ブトキシドまたは炭酸セシウム)で処理すると、一般式284を有する所望のチエノピリジンジエステルが生じた。次いで、一般式284を有するジエステルをメタノール性アミンで処理すると、対応する一般式285を有する3−tert−ブチルエステルアミドが生じた。この一般式285を有する3−tert−ブチルエステルアミドをトリフルオロ酢酸を用いて加溶媒分解することにより対応する一般式287を有する酸アミドに変換した。一般式284を有するジエステルは同様の加溶媒分解反応により一般式286を有する酸にも変換され得る。
【0223】
【化79】
【0224】
スキーム74は4−アミノ置換チエノピリジン誘導体を製造するための4−ブロモチエノピリジン32の使用を示す。エステル32を標準的方法により一般式288を有するアミドに変換した後、Buchwald(J.Org.Chem.,62,6066−6068(1997))に記載されているようにパラジウム(0)触媒を用いて各種アミンにカップリングさせると、一般式289を有する4−アミノ誘導体が生じた。
【0225】
【化80】
【0226】
スキーム75は7−クロロ及び7−ブロモチエノピリジン誘導体の製造及び反応を概説する。前記アナログは活性誘導体を製造するために有用であり、各種の7−置換チエノピリジンのための合成中間体として使用される。一般式25を有するエステルをm−クロロ過安息香酸を用いて一般式290を有するピリジンN−オキシドに酸化した。このN−オキシドをオキシ塩化リンまたはオキシ臭化リン中で加熱することにより一般式291を有する7−ハロ誘導体に転位させた。生じた7−ハライドは、7−クロロまたは7−ブロモ部分の反応を含まない標準的方法により一般式292を有するアミド誘導体に変換され得た。しかしながら、より強制条件では、クロロまたはブロモ基がアミンまたはアルコールで置換されて、それぞれ一般式293を有する7−アミノ誘導体及び一般式294を有する7−アルコキシ誘導体が生じ得た。一般式294を有するエステルを標準的方法を用いて一般式295を有するアミドに変換した。一般式296を有する7−ヒドロキシアナログは、誘導体291を出発物質として無水酢酸を用いて製造し、次に加水分解した。更に、7−ハロ誘導体291(特に、7−ブロモ誘導体)は、スキーム19及び65に記載されている場合と同様にしてアリールボロン酸とのスズキ反応における有効な物質であった。
【0227】
【化81】
【0228】
スキーム76は、299(実施例327)のようなフロピリジンの製造を示す。20または25の製造方法と同様にして、ジクロロピリジンカルボキサルデヒド18をカリウムフェノキシド及びエチルグリコレートと順次反応させ、次いで塩基性条件下で環化すると、フロピリジンエステル298が低収率で生じた。標準的な加水分解及びカップリング条件でアミド299が生じた。このアミドを熱トルエン中でLawesson試薬を用いて処理すると、チオアミド300に変換した。
【0229】
【化82】
【0230】
スキーム77はN−アルキル化5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールの製造を示す。265を還流o−ギ酸トリメチル中で処理した後、エネアミン中間体を還流エタノール中でホウ水素化ナトリウムを用いて還元すると、一般式301を有するN−アルキル化5−アミノ−1,3,4−オキサジアゾールが生じた。
【0231】
【化83】
【0232】
スキーム78はチエノピリジンの4位の置換ビニル部分の合成を例示する。アルデヒド227をカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの存在下で適当なジエチルホスホネートで処理すると、302が生じた。次いで、化合物302をメタノール中硫酸で処理すると、メチルエーテル303が生じ、その後アンモニア及びメタノールを用いて標準アミド形成にかけると、一般式304を有する4−ビニル置換チエノピリジンが生じた。置換ビニルの挿入はウィッティッヒホスホラン化学を用いても実施され得る。
【0233】
【化84】
【0234】
スキーム79は4−置換アルキルチエノピリジンの製造を示す。アルコール228を酢酸中パラジウム/炭素にかけると、メチレン誘導体305が生じた。305をメチレン中で硫酸を用いて処理すると、306が生ずる。、307を生ずるように306をメタノール中アンモニアで処理することによりアミドが形成される。
【0235】
【化85】
【0236】
スキーム80はチエノピリジンの2位のチアゾール誘導体の製造を示す。一般式309を有するチオアミドをアルキル化し、エチルブロモピルベートで環化すると、一般式310を有するチアゾール誘導体が生じた。標準のアミド形成により、一般式311のアミドが生じた。各種置換アミドを製造するために他のアミンを使用することができる。更に、一般式310を有するエステルを中間体の酸のクルチウス転位により一般式312を有するカルバメートに変換し得る。一般式312を有するtert−ブチルカルバメートをトリフルオロ酢酸の作用により一般式313を有する第1級アミンに変換した。
【0237】
【化86】
【0238】
スキーム81は3−置換チエノピリジン(Ar=未置換または置換のアリールまたはヘテロ環、R=アルキル、アルコキシ、置換アルキル、アリール、アリールアルキル)を製造するための別の方法を概説する。アルデヒド18を適当なハロゲン化オルガノマグネシウムと反応させると、中間体の第2級アルコールが生じ、これを対応するケトン314に酸化させた。酸化方法はSwern方法であったが、この種の他の標準酸化方法を使用してもよい(例えば、PCC、TPAP)。その後3−未置換アナログについて前記した手順に従って、エステル315が生じた。次いで、エステル315はチエノピリジンの2位のアミドまたは他のヘテロ環誘導体の製造のための出発物質として使用した。
【0239】
【化87】
【0240】
スキーム82はチエノピリジンの2位と5位の間の環状誘導体の製造方法を示す。3−メチル誘導体115を四塩化炭素中でN−ブロモスクシンイミド(または、N−クロロスクシンイミド)で処理すると、ブロモメチル(または、クロロメチル)化合物316(X=Br、Cl)が生じた。次いで、化合物316を第1級アミンとアルキル化及びアシル化反応させると、三環式ラクタム317が生じた。化合物316をナトリウムアルコキシドまたはアリールオキシド(R2=アルキル、アリールまたはヘテロ環)で処理して、3位延長したアルコキシメチル誘導体318を生じさせてもよい。このエステルを置換アミンと反応させると、対応アミン319を得ることができる。
【0241】
本発明の化合物及び方法は下記実施例に関連して十分に理解されるであろう。これらの実施例は例示に過ぎず、本発明の範囲を限定するものではない。
【0242】
実施例1
メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート
実施例1A:メチル6−エチル−3,4−ジヒドロ−4−オキソチエノ[2,3−d]ピリミジン−2−カルボキシレート
所望の化合物はJ.Heterocyclic Chem.,24,581−587(1987)に記載されているように製造した。
【0243】
実施例1B:6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン DMSO(80ml)及び水(8ml)中の実施例1A(35g,140ミリモル)及びLiCl(6.5g,153ミリモル)を150℃で18時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0244】
実施例1C:4−クロロ−6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン
POCl3(22ml)中の実施例1B(3.97g,22.0ミリモル)を2時間還流加熱し、冷却し、氷に注入し、水で希釈し、濃水酸化アンモニウムで塩基性とし、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0245】
実施例1D:メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート
DMF(1.2ml)中の実施例1C(0.25g,1.26ミリモル)をメチルチオグリコレート(0.134g,1.26ミリモル)及び炭酸カリウム(0.174g,1.26ミリモル)で順次処理し、室温で18時間撹拌し、冷却し、水に注入し、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。次いで、残渣を磨砕し、10%酢酸エチル/ヘキサンで洗浄して、標記化合物を得た。
【0246】
融点 36〜58℃、
MS(DCI/NH3)m/z 269(M+H)+。
【0247】
【化88】
【0248】
実施例2
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにチオクレゾールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0249】
融点 56〜58℃、
MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
【0250】
【化89】
【0251】
元素分析(C15H14N2S2)
【0252】
実施例3
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりに2−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0253】
融点 76.5〜79℃、
MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
【0254】
【化90】
【0255】
実施例4
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにイソブチルメルカプタンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0256】
MS(DCI/NH3)m/z 253(M+H)+。
【0257】
【化91】
【0258】
元素分析(C12H16N2S2)
【0259】
実施例5
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりにベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0260】
融点 54〜60℃、
MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H)+。
【0261】
【化92】
【0262】
元素分析(C15H14N2S2)
【0263】
実施例6
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例1Cをメチルチオグリコレートの代わりに5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0264】
融点 132〜135℃、
MS(DCI/NH3)m/z 295(M+H)+。
【0265】
【化93】
【0266】
元素分析(C11H10N4S3)
【0267】
実施例7
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート
実施例1Aを実施例1C及び2と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0268】
融点 87.5〜90℃、
MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
【0269】
【化94】
【0270】
元素分析(C18H18N2O2S2)
【0271】
実施例8
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
イソプロパノール(1.5ml)中の実施例1C(0.27g,1.37ミリモル)をベンジルアミン(0.19ml,1.71ミリモル)及び炭酸ナトリウム(0.24g,2.3ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌し、濾過し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0272】
融点 128〜131℃、
MS(DCI/NH3)m/z 270(M+H)+。
【0273】
【化95】
【0274】
元素分析(C15H15N3S2)
【0275】
実施例9
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン
イソプロパノール(2ml)中に実施例1C(0.20g,1.01ミリモル)を含む溶液を2−アミノ−5−メチル−1,3,4−チアジアゾール(0.15mg,1.26ミリモル)及び炭酸ナトリウム(0.18g,1.7ミリモル)で処理し、室温で48時間撹拌し、炭酸セシウム(0.55g,1.7ミリモル)で処理し、24時間還流下で撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をエタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0276】
融点 277〜280℃、
MS(DCI/NH3)m/z 278(M+H)+。
【0277】
【化96】
【0278】
元素分析(C11H11N5S2)
【0279】
実施例10
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10A:2−アミノ−5−エチルチオフェン−3−カルボキサミド
標記化合物をJ.Heterocyclic Chem.,24,581−587(1987)に記載されているように製造した。
【0280】
実施例10B:5−エチル−2−[(フェニルアセチル)アミノ]−3−チオフェンカルボキサミド
実施例10AをBull.Soc.Chim.France,p.815(1975)に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【0281】
実施例10C:6−エチル−2−フェニルメチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4(3H)−オン
実施例10Bを10% Na2CO3の存在下ジオキサン/水中で撹拌して、標記化合物を得た。
【0282】
実施例10D:4−クロロ−6−エチル−(2−フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10Cを実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0283】
実施例10E:4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
実施例10D及び5−アミノ−1,3,4−チアジアゾールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0284】
MS(DCI/NH3)m/z 386(M+H)+。
【0285】
【化97】
【0286】
元素分析(C17H15N5S3)
【0287】
実施例11
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンをメチルグリコレートの代わりにp−チオクレゾールを用いる以外は実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0288】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 273(M+H)+。
【0289】
【化98】
【0290】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0291】
実施例12
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0292】
融点 144〜147℃、
MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
【0293】
【化99】
【0294】
元素分析(C10H8N4S3)
【0295】
実施例13
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0296】
融点 163〜166℃、
MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
【0297】
【化100】
【0298】
元素分析(C10H8N4S4)
【0299】
実施例14
4−[[5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジン及び5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0300】
融点 221〜223℃、
MS(DCI/NH3)m/z 282(M+H)+。
【0301】
【化101】
【0302】
元素分析(C9H7N5S3)
【0303】
実施例15
7−メチル−N−[(4−メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−4−アミン
3−メチル−7−クロロチエノ[3,2−d]ピリミジンのエタノール溶液を4−(メチルメルカプト)アニリンで処理し、還流下で45分間撹拌し、室温に冷却し、濾過した。沈殿をエタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0304】
融点 212〜215℃、
MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
【0305】
【化102】
【0306】
元素分析(C14H13N3S2)
【0307】
実施例16
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
実施例16A:7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2−カルボン酸
−78℃においてLDA溶液(THF中0.1M,9.6ml)を実施例11(0.26g,0.96ミリモル)で処理し、1時間かけて0℃まで加温し、絶えず撹拌しながらドライアイスに注ぎ、飽和NH4Clでクエンチし、3:1 クロロホルム/イソプロパノールで抽出した。抽出物を濃縮し、残渣を7%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0308】
実施例16B:7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3 ,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
ジクロロメタン(3.3ml)中に実施例16Aを含む懸濁液を塩化オキサリル(0.03ml,0.33ミリモル)及びDMF(1滴)で順次処理し、酸クロリドを形成後濃縮した。残渣をTHF(10ml)に懸濁させ、激しく撹拌した1:1 水酸化アンモニウム/水溶液(10ml)に移し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0309】
融点 243〜246℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0310】
【化103】
【0311】
元素分析(C15H13N3OS2)
【0312】
実施例17
メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17A:3,5−ジクロロピリジン−4−カルボキサルデヒド
0℃において乾燥THF(25ml)中のジイソプロピルアミン(15.6ml,0.111モル)をn−BuLi(44.6ml,ヘキサン中2.5M,0.111モル)で35分間にわたり処理し、30分間撹拌し、−78℃に冷却し、THF(100ml)で希釈し、THF(175ml)中に3,5−ジクロロピリジン(15.0g,0.101モル)を含む溶液を内部温度を<−74℃に維持するために3.5時間かけてゆっくり添加した。溶液を−78℃で30分間撹拌し、内部温度を<−74℃に維持しながら35分間かけてTHF(50ml)中のギ酸メチル(12.5ml,0.203ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で1.4時間撹拌し、激しく撹拌しながらカニューレを介して氷冷した飽和NaHCO3溶液中に迅速に添加し、酢酸エチル(500ml)で分配し、飽和NaHCO3(2×100ml)及びブライン(3×150ml)で順次抽出し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を10%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
【0313】
MS(DCI/NH3)m/z 176、178、180(M+H)+。
【0314】
【化104】
【0315】
実施例17B:3−(4−メチルフェニルチオ)−5−クロロ−4−ピリジンカルボキサルデヒド
DMF(70ml)中の実施例17A(5.05g,2.87ミリモル)をp−チオクレゾール(3.56g,28.7ミリモル)及び炭酸カリウム(4.36g,3.16ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間、次いで室温で1時間撹拌し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0316】
実施例17C:メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17Bの溶液を実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0317】
融点 116〜119℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0318】
【化105】
【0319】
元素分析(C16H13NO2S2・0.25H2O)
【0320】
実施例18
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
イソプロパノール(25ml)及び水(15ml)中に実施例17C(2.0g,6.35ミリモル)及びLiOH・H2O(1.4g,32ミリモル)を含む懸濁液を75℃に1時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジエチルエーテルで洗浄した。水性層を氷浴において冷却し、10% HClを用いてpH2に調節した。生じた固体を集め、水で洗浄し、乾燥し、エタノール/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0321】
融点 272〜274℃、
MS(DCI/NH3)m/z 302(M+H)+。
【0322】
【化106】
【0323】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0324】
実施例19
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
0℃においてジクロロメタン(25ml)中に実施例18(0.535g,1.78ミリモル)を含む懸濁液を塩化オキサリル(0.34g,2.67ミリモル)及びDMF(1滴)を用いて順次処理し、室温で0.5時間撹拌し、濃縮した。残渣をTHFに懸濁し、THF(60ml)、水(30ml)及び濃NH4OH(30ml)で処理し、0.5時間撹拌した。THF層を分離し、ブラインで洗浄し、部分的に乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、95%エタノールから再結晶して、標記化合物を得た。
【0325】
融点 198〜199℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0326】
【化107】
【0327】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0328】
実施例20
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミ ド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メルカプトピリジンを用いる以外は実施例17B、17C、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0329】
融点 239〜242℃、
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+NH4)+。
【0330】
【化108】
【0331】
元素分析(C13H9N3OS2)
【0332】
実施例21
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−クロロチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0333】
融点 239〜241℃、
MS(DCI/NH3)m/z 321(M+H)+。
【0334】
【化109】
【0335】
元素分析(C14H9ClN2OS2)
【0336】
実施例22
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例18(0.66g,2.2ミリモル)を含む溶液を塩化オキサリル(0.29ml,3.3ミリモル)及びDMF(1滴)を用いて順次処理し、30分間撹拌し、濃縮した。残渣をTHFに懸濁し、1:1 THF/水中にN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩(0.32g,3.3ミリモル)及びトリエチルアミン(0.92ml,6.6ミリモル)を含む溶液に移し、5分間撹拌した。THF層を分離し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0337】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+。
【0338】
【化110】
【0339】
元素分析(C17H16N2O2S2)
【0340】
実施例23
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例18をN,O−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩の代わりにO−メチルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いて実施例22と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0341】
融点 200〜203℃、
MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。
【0342】
【化111】
【0343】
元素分析(C16H14N2O2S2・0.25H2OC)
【0344】
実施例24
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン中に実施例18(0.1g,0.33ミリモル)を含む溶液を塩化オキサリル(0.03ml,0.33ミリモル)及びDMF(1滴)で処理し、還流下で20分間撹拌し、濃縮した、残渣を3:1 ベンゼン/ジクロロメタン(4ml)に懸濁し、トリエチルアミン(0.5ml)及び4−クロロアニリン(46mg,0.36ミリモル)で処理し、還流下で一晩撹拌し、濃縮した。残渣を水で処理し、ジクロロメタンで処理した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0345】
融点 208〜211℃、
MS(DCI/NH3)m/z 411(M+H)+。
【0346】
【化112】
【0347】
元素分析(C12H15ClN2OS2)
【0348】
実施例25
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
−5℃においてTHF中に実施例22(3.33g,9.6ミリモル)を含む溶液にTHF中1M DIBAI−H(14.5ml,14.5ミリモル)を滴下して処理し、45分間撹拌し、常に撹拌しながら氷/HClに注ぎ、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0349】
MS(DCI/NH3)m/z 303(M+H)+。
【0350】
【化113】
【0351】
元素分析(C15H11NOS2)
【0352】
実施例26
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム
1:1 ピリジン/エタノール(8ml)中に実施例25(0.22g,0.76ミリモル)を含む溶液をメトキシルアミン塩酸塩(0.51ml,1.52ミリモル)で処理し、室温で3時間撹拌し、濃縮し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を1N HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0353】
融点 95〜98℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0354】
【化114】
【0355】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0356】
実施例27
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム
実施例25及びO−ベンシルヒドロキシルアミン塩酸塩を3時間ではなく18時間とした以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0357】
融点 127〜133℃、
MS(DCI/NH3)m/z 391(M+H)+。
【0358】
【化115】
【0359】
元素分析(C22H18N2OS2)
【0360】
実施例28
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにカルボキシルメトキシルアミンヘミ塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0361】
融点 227〜230℃、
MS(DCI/NH3)m/z 359(M+H)+。
【0362】
【化116】
【0363】
元素分析(C17H14N2O3S2)
【0364】
実施例29
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにO−フェニルヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0365】
融点 94〜97℃、
MS(DCI/NH3)m/z 377(M+H)+。
【0366】
【化117】
【0367】
元素分析(C21H16N2OS2)
【0368】
実施例30
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カル ボキサルデヒドオキシム
実施例25をメトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いた以外は実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0369】
融点 209〜210℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0370】
【化118】
【0371】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0372】
実施例31
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド
実施例28を実施例19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0373】
融点 152〜156℃、
MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
【0374】
【化119】
【0375】
元素分析(C17H15N3O2S2・1.25H2O)
【0376】
実施例32
(E)−3−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド
クロロホルム(10ml)中の実施例25(0.23g,1.27ミリモル)をカルバモイルメチレントリフェニルホスホラン(0.41g,1.27ミリモル)で処理し、30分間還流加熱し、冷却し、濃縮した。残渣を2%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0377】
融点 171〜174℃、
MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。
【0378】
【化120】
【0379】
元素分析(C17H14N2OS2・H2O)
【0380】
実施例33
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン
0℃においてTHF(25ml)中に実施例22を含む溶液を臭化メチルマグネシウム(トルエン/THF中1.4M,1.85ml,2.6ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、臭化メチルマグネシウム(トルエン/THF中1.4M,0.7ml,1.3ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、常に撹拌しながら氷/NH4Clに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0381】
融点 134〜138℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+NH4)+。
【0382】
【化121】
【0383】
元素分析(C16H13NOS2)
【0384】
実施例34
2−ベンゾイル−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例22及びフェニルリチウムを実施例33と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0385】
融点 103〜107℃、
MS(DCI/NH3)m/z 362(M+NH4)+。
【0386】
【化122】
【0387】
元素分析(C21H15NOS2・1.25H2O)
【0388】
実施例35
2−エチル−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
エチレングリコール(10ml)中に実施例33を含む溶液をヒドラジン水和物(0.18ml,5.8ミリモル)で処理し、160℃で30分間撹拌し、室温に冷却し、水酸化カリウムで処理し、150℃で45分間撹拌し、室温に冷却し、水で処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0389】
MS(DCI/NH3)m/z 286(M+H)+。
【0390】
【化123】
【0391】
元素分析(C16H15NS2・0.25H2O)
【0392】
実施例36
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム
実施例33及びヒドロキシルアミン塩酸塩を実施例26と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0393】
融点 209〜213℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0394】
【化124】
【0395】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0396】
実施例37
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(35ml)中に実施例18(2.5g,8.3ミリモル)及びN−ヒドロキシスクシンイミド(0.95g,8.3ミリモル)を含む溶液をジクロロメタン(15ml)中のDCC(1.882g,9.13ミリモル)で処理し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を3:1 ジオキサン/メタノール(20ml)中に3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.144g,1.6ミリモル)を含む溶液に添加し、室温で18時間撹拌し、濃縮し、酢酸エチルに溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した、残渣を6%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0397】
融点 120〜122℃、
MS(DCI/NH3)m/z 375(M+H)+。
【0398】
【化125】
【0399】
元素分析(C18H18N2O3S2・0.75H2O)
【0400】
実施例38
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド
実施例18を3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにヒドラジンを用いて実施例37と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0401】
融点 176〜178℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0402】
【化126】
【0403】
元素分析(C15H13N3OS2・0.25H2O)
【0404】
実施例39
N 2 −4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N 6 −[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル
N−ω−ニトロアルギニンメチルエステル塩酸塩及びNaHCO3を実施例37と同様にして処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0405】
融点 84〜87℃、
MS(DCI/NH3)m/z 517(M+H)+。
【0406】
【化127】
【0407】
元素分析(C22H24N6O5S2・0.25H2O)
【0408】
実施例40
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メタノール中にグアニジン塩酸塩(0.095g,1ミリモル)を含む溶液をカリウムt−ブトキシド(0.112g,1ミリモル)で処理し、室温で30分間撹拌し、実施例17(0.1g,0.3ミリモル)で処理し、室温に16時間加温し、濃縮した。濃縮物を酢酸エチル(100ml)に溶解し、水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を6%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0409】
融点 202〜205℃、
MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。
【0410】
【化128】
【0411】
実施例41
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(15ml)中に実施例19(190mg,0.63ミリモル)及びLawsesson試薬(383mg,9.48ミリモル)を含む溶液を室温に5時間加熱し、濃縮した。残渣を4%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0412】
融点 181〜183℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
【0413】
【化129】
【0414】
元素分析(C15H12N2S3・0.25H2O)
【0415】
実施例42
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン
沸騰しているダウサムA(2ml)を実施例18(0.6g,1.99ミリモル)及び銅粉(0.3g)で順次処理し、5分間撹拌し、冷却し、ヘキサンで希釈し、15%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。次いで、生成物をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0416】
融点 94〜95℃、
MS(DCI/NH3)m/z 258(M+H)+。
【0417】
【化130】
【0418】
元素分析(C14H11NS2)
【0419】
実施例43
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにメチルチオグリコレートを用いる以外は実施例17B及び17Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0420】
MS(DCI/NH3)m/z 298(M+H)+。
【0421】
【化131】
【0422】
実施例44
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例43を2M メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において45℃に18時間加熱した。沈殿を濾過し、1:1 メタノール/ジエチルエーテルで洗浄し、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0423】
MS(APCI)m/z 268(M+N)+。
【0424】
【化132】
【0425】
実施例45
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−ブロモチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0426】
MS(DCI/NH3)m/z 365(M+H)+。
【0427】
【化133】
【0428】
元素分析(C14H9BrN2OS2)
【0429】
実施例46
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0430】
MS(DCI/NH3)m/z 287(M+H)+。
【0431】
【化134】
【0432】
元素分析(C14H10N2OS2)
【0433】
実施例47
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにα,α,α−トリフルオロチオクレゾールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0434】
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
【0435】
【化135】
【0436】
元素分析(C15H9F3N2OS2)
【0437】
実施例48
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理して、標記化合物を製造した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0438】
融点 170〜172℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0439】
【化136】
【0440】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0441】
実施例49
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3−メチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0442】
融点 171〜173℃、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0443】
【化137】
【0444】
元素分析(C15H12N2OS2・0.25H2O)
【0445】
実施例50
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,4−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0446】
融点 192〜194℃、
MS(APCI)m/z 315(M+H)+。
【0447】
【化138】
【0448】
元素分析(C16H14N2OS2・0.25H2O)
【0449】
実施例51
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,5−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0450】
融点 177〜179℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0451】
【化139】
【0452】
元素分析(C16H14N2OS2)
【0453】
実施例52
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2,4−ジメチルチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0454】
融点 193〜195℃、
MS(APCI)m/z 315(M+H)+。
【0455】
【化140】
【0456】
元素分析(C16H14N2OS2・0.25H2O)
【0457】
実施例53
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに2−メチル−3−フランチオールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0458】
融点 236〜239℃(分解)、
MS(ESI)m/z 291(M+H)+。
【0459】
【化141】
【0460】
元素分析(C13H10N2O2S2・0.25H2O)
【0461】
実施例54
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−クロロベンジルメルカプタンを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0462】
融点 198〜199℃、
MS(APCI)m/z 335(M+H)+。
【0463】
【化142】
【0464】
元素分析(C15H11ClN2OS2)
【0465】
実施例55
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに3,4−ジクロロチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0466】
MS(ESI)m/z 355(M+H)+。
【0467】
【化143】
【0468】
元素分析(C14H8Cl2N2OS2)
【0469】
実施例56
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりに4−メトキシチオフェノールを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0470】
融点 291〜221℃、
MS(ESI)m/z 317(M+H)+。
【0471】
【化144】
【0472】
元素分析(C15H12N2O2S2)
【0473】
実施例57
(4−シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにシクロヘキシルメルカプタンを用いる以外は実施例17B、17C及び44と同様に処理した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0474】
融点 205〜207℃、
MS(ESI)m/z 293(M+H)+。
【0475】
【化145】
【0476】
元素分析(C14H16N2OS2)
【0477】
実施例58
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩
9:1 4−(3−アミノプロピル)モルホリン/酢酸(2ml)中の実施例17C(200mg,0.635ミリモル)を70℃で4時間加熱し、アセトニトリル(6ml)で希釈し、20%アセトニトリル/水−0.1%トリフルオロ酢酸含有100%CH3CNの勾配でC−18逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
【0478】
MS(APCI)m/z 428(M+H)+。
【0479】
【化146】
【0480】
実施例59
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例59A:メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてジクロロメタン(10ml)中に実施例17C(144mg,0.46ミリモル)を含む溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(57〜68%,82mg)で処理し、4時間かけて室温に加温し、ジクロロメタン(50ml)で処理し、1N NaOH、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0481】
MS(DCI/NH3)m/z 332(M+H)+。
【0482】
【化147】
【0483】
実施例59B:4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例59Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0484】
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+H)+。
【0485】
【化148】
【0486】
実施例60
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例60A:メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17Aを実施例17Bのp−チオクレゾールの代わりにp−クレゾールを用いる以外は実施例17B及び17Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0487】
融点 96〜98℃、
MS(DCI/NH3)m/z 317(M+NH4)+、300(M+H)+。
【0488】
【化149】
【0489】
元素分析(C16H13NO3S)
【0490】
実施例60B:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例60Aを実施例18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0491】
融点 196〜197℃、
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+、302(M+NH4)+。
【0492】
【化150】
【0493】
元素分析(C15H12N2O2S)
【0494】
実施例61
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(20ml)中に4−クロロフェノール(2.63g,20.5ミリモル)を含む溶液にカリウムtert−ブトキシド(THF中1.0M溶液,20.4ml,20.5ミリモル)を滴下して処理し、25℃で1時間撹拌し、0℃に冷却し、THF(40ml)中に実施例17A(3.54g,20.23ミリモル)を含む溶液で処理し、60℃で0.5時間加熱し、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(1.989ml,22.25ミリモル)及びCs2CO3(6.59g,20.23ミリモル)で処理し、60℃で0.25時間加熱し、室温に冷却し、濾過した。濾液を酢酸エチルで希釈し、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を4%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0495】
融点 99〜100℃、
MS(APCI)m/z 320(M+H)+。
【0496】
【化151】
【0497】
元素分析(C15H10ClNO3S)
【0498】
実施例61B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0499】
融点 176〜177℃、
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0500】
【化152】
【0501】
元素分析(C14H9ClN2O2S・0.25H2O)
【0502】
実施例62
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン −2−カルボキサミド
実施例17Aを4−クロロフェノールの代わりに4−(トリフルオロメチル)フェノールを用いる以外は実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0503】
MS(DCI/NH3)m/z 339(M+H)+。
【0504】
【化153】
【0505】
元素分析(C15H9F3N2O2S)
【0506】
実施例63
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−オクチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0507】
MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
【0508】
【化154】
【0509】
元素分析(C22H26N2O2S)
【0510】
実施例64
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(1−メチルエチル)フェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0511】
MS(DCI/NH3)m/z 313(M+H)+。
【0512】
【化155】
【0513】
実施例65
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び2−ブロモ−4−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0514】
MS(DCI/NH3)m/z 383(M+H)+。
【0515】
【化156】
【0516】
元素分析(C14H8BrClN2O2S)
【0517】
実施例66
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−エチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0518】
MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
【0519】
【化157】
【0520】
元素分析(C16H14N2O2S・CH3OH)
【0521】
実施例67
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例67A:4−ビニルフェノール
プロピレングリコール中に4−ビニルフェノールを含む溶液を水で処理し、ジエチルエーテルで抽出してプロピレングリコールを除去して、ジエチルエーテル中に標記化合物を得た。
【0522】
実施例67B:4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジ ン−2−カルボキサミド
実施例17A及び実施例67Aを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0523】
MS(DCI/NH3)m/z 297(M+H)+。
【0524】
【化158】
【0525】
元素分析(C16H12N2O2S・0.25CH3OH)
【0526】
実施例68
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ピリジン(5ml)中に実施例67B(35mg,0.118ミリモル)を含む溶液をOsO4(90mg,0.354ミリモル)で処理し、5時間撹拌し、10%水性NaHSO3で処理し、5時間撹拌し、ブラインで処理し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を1:10 メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0527】
MS(DCI/NH3)m/z 331(M+H)+。
【0528】
【化159】
【0529】
元素分析(C16H14N2O4S・0.25CH3OH)
【0530】
実施例69
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び2−アリルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0531】
MS(DCI/NH3)m/z 311(M+H)+。
【0532】
【化160】
【0533】
元素分析(C17H14N2O2S)
【0534】
実施例70
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例69を実施例68と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0535】
MS(DCI/NH3)m/z 345(M+H)+。
【0536】
【化161】
【0537】
元素分析(C17H16N2O4S)
【0538】
実施例71
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド
0℃において(1ml)及びジクロロメタン(5ml)中に実施例62(26mg,0.077ミリモル)を含む溶液をm−CPBA(80〜85%,30mg,0.14ミリモル)で処理し、0℃で1時間、次いで室温で10時間撹拌した。形成した沈殿を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄した。物質のHPLC分析(C−18逆相)は、所望のスルホキシドと出発物質の8:1 混合物であることを示した。この混合物をDMF/ジクロロメタンから再結晶して、標記化合物(HPLC分析により97.5%純度)を得た。
【0539】
MS(HPCI/NH3)m/z 355(M+H)+。
【0540】
【化162】
【0541】
元素分析(C15H9F3NO3S・0.25CH3OH)
【0542】
実施例72
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ペンタデシルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0543】
MS(DCI/NH3)m/z 481(M+H)+。
【0544】
【化163】
【0545】
元素分析(C29H40N2O2S)
【0546】
実施例73
メチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(10ml)中に4−ブロモフェノール(4.94g,28.55ミリモル)を含む溶液に、カリウムt−ブトキシド溶液(THF中1M溶液,28.6ml,28.6ミリモル)を滴下した。反応混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いで無水テトラヒドロフラン(20ml)中に実施例17A(2g,11.4ミリモル)を含む溶液を添加し、8時間還流した。反応混合物を25℃まで放冷し、メチルチオグリコレート(1.23ml,13.7ミリモル)を添加し、15分間還流した。冷却した混合物を酢酸エチル(300ml)で希釈し、氷冷した1N NaOH溶液(3×75ml)で分配した。有機層をブライン(3×100ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(4.2g)を得た。これを10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(1.81g,収率44%)。
【0547】
【化164】
【0548】
MS(APCI)m/e 364;366(M+H)+。
【0549】
実施例74
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0550】
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0551】
【化165】
【0552】
実施例75
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−tert−ブチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0553】
MS(DCI/NH3)m/z 327(M+H)+。
【0554】
【化166】
【0555】
実施例76
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−3−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0556】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0557】
【化167】
【0558】
実施例77
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−2−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0559】
【化168】
【0560】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0561】
実施例78
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−メトキシフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0562】
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0563】
【化169】
【0564】
実施例79
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート
実施例17A及び3−ヒドロキシ安息香酸エチルを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0565】
MS(DCI/NH3)m/z 343(M+H)+。
【0566】
【化170】
【0567】
実施例80
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及びフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0568】
MS(DCI/NH3)m/z 271(M+H)+。
【0569】
【化171】
【0570】
実施例81
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ブロモフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0571】
MS(DCI/NH3)m/z 349、351(M+H)+。
【0572】
【化172】
【0573】
元素分析(C14H9N2O2S・CH3OH)
【0574】
実施例82
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−フルオロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0575】
MS(DCI/NH3)m/z 289(M+H)+。
【0576】
【化173】
【0577】
実施例83
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3,5−ジメチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0578】
MS(DCI/NH3)m/z 299(M+H)+。
【0579】
【化174】
【0580】
実施例84
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−クロロ−4−メチルフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0581】
MS(DCI/NH3)m/z 319(M+H)+。
【0582】
【化175】
【0583】
実施例85
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−ヨードフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0584】
MS(DCI/NH3)m/z 397(M+H)+。
【0585】
【化176】
【0586】
元素分析(C14H9IN2O2S)
【0587】
実施例86
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(メトキシメチル)フェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0588】
融点 168〜168.5℃、
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0589】
【化177】
【0590】
実施例87
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物
実施例61(0.11g,0.0033モル)をヨウ化メチル(0.2ml,0.0033ミリモル)を用いて還流下で2時間処理し、濾過した。沈殿をエーテルで洗浄し、乾燥し、アセトニトリルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0591】
MS(DCI/NH3)m/z 305(M+H)+。
【0592】
【化178】
【0593】
実施例88
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
3:1 メタノール/水(4ml)中の実施例61A(354mg,1.11ミリモル)及び水酸化リチウム1水和物(98mg,2.33ミリモル)を室温で20時間撹拌し、90%ギ酸(0.13ml)で酸性化し、濾過して、標記化合物を得た。
【0594】
MS(DCI/NH3)m/z 306、308(M+H)+。
【0595】
【化179】
【0596】
元素分析(C14H8ClNO3S)
【0597】
実施例89
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート
トルエン(2ml)中に実施例88(100mg,0.327ミリモル)を含む懸濁液を63℃においてエチルジイソプロピルアミン(63mg,0.49ミリモル)及びジフェニルホスホリルアジド(109mg,0.394ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、110℃において(±)−3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(130mg,1.47ミリモル)で処理し、18時間撹拌し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、酢酸エチルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0598】
融点 194〜201℃、
MS(APCI)m/z 391(M+H)+。
【0599】
【化180】
【0600】
元素分析(C18H15ClN2O4S)
【0601】
実施例90
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール
無水エタノール(4ml)中に実施例61A(254mg,0.793ミリモル)を含む溶液を無水CaCl2(177mg,1.59ミリモル)で処理し、1時間撹拌し、0℃に冷却し、NaBH4(123mg,3.25ミリモル)で処理し、0℃で4時間、室温で18時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を30%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0602】
融点 90〜91℃、
MS(APCI/NH3)m/z 292、294(M+H)+。
【0603】
【化181】
【0604】
元素分析(C14H10ClNO2S)
【0605】
実施例91
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸
実施例91A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド
−78℃においてジクロロメタン(1.7ml)中にDMSO(77mg,0.99ミリモル)を含む溶液に塩化オキサリル(109mg,0.86ミリモル)を滴下して処理し、5分間撹拌し、ジクロロメタン(2ml)中の実施例90(123mg,0.420ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で1時間撹拌し、エチルジイソプロピルアミン(326mg,2.53ミリモル)で処理し、−20℃に加温し、1.5時間撹拌し、ジクロロメタン(10ml)及び水(5ml)に分配し、抽出した。抽出物を水(5ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過した。残渣を回転蒸発させ、高真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0606】
MS(APCI)m/z 290、292(M+H)+。
【0607】
実施例91B:(E)−メチル3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペノエート
ジクロロエタン(2ml)中の実施例91A(138mg,0.42ミリモル)及びメチルトリフェニルホスホラニリデンアセテート(210mg,0.628ミリモル)を65℃で3時間撹拌し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0608】
MS(APCI)m/z 346、348(M+H)+。
【0609】
【化182】
【0610】
元素分析(C17H17ClNO3S)
【0611】
実施例91C:(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸
実施例91Bを実施例88と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0612】
MS(ESI)m/z 330、332(M−H)−。
【0613】
【化183】
【0614】
元素分析(C17H17ClNO3S)
【0615】
実施例92
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド
0℃においてDMF(1ml)中に実施例91C(51.5mg,0.155ミリモル)、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール1水和物(34.5mg,0.225ミリモル)、4−メチルモルホリン(47mg,0.464ミリモル)及びNH4Cl(31.6mg,0.591ミリモル)を含む溶液をEDC(45.0mg,0.235ミリモル)で処理し、0℃で4時間、室温で10時間撹拌し、クロロホルム(5ml)で処理し、1M NaHCO3及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣を5%メタノール/ジクロロメタンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0616】
融点 176〜178℃、
MS(ESI)m/z 331、333(M+H)+。
【0617】
【化184】
【0618】
元素分析(C16H11ClN2O2S)
【0619】
実施例93
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例93A:3,5−ジブロモピリジン−4−カルボキサルデヒド
0℃においてTHF(40ml)中にジイソプロピルアミン(6.6ml,46.43ミリモル)を含む溶液をヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.50M溶液,18.6ml,46.43ミリモル)で15分間処理し、0℃で30分間撹拌し、THF(200ml)で希釈し、−78℃に冷却し、THF(110ml)中の3,5−ジプロモピリジン(10g,42.21ミリモル)で95分間処理し、−78℃で30分間処理し、ギ酸メチル(5.2ml,84.42ミリモル)を滴下して処理し、−78℃で2時間撹拌し、氷冷した飽和NaHCO3溶液に移し、15分間撹拌し、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を10%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0620】
MS(DCI/NH3)m/z 266(M+H)+。
【0621】
【化185】
【0622】
実施例93B:メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93Aを0〜25℃以外は実施例17Cと同様にして、標記化合物を得た。
【0623】
MS(DCI/NH3)m/z 274(M+H)+。
【0624】
【化186】
【0625】
実施例93C:4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例93Bを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0626】
MS(DCI/NH3)m/z 257(M+H)+。
【0627】
【化187】
【0628】
実施例94
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3,5−ジクロロピリジンを実施例93と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0629】
MS(DCI/NH3)m/z 213(M+H)+。
【0630】
【化188】
【0631】
実施例95
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95A:メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DME(5ml)中に実施例93B(272mg,1ミリモル)、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸(209mg,1.1ミリモル)及びフッ化セシウム(347mg,2.1ミリモル)を含む溶液を15分間脱ガスし、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(35mg,0.03ミリモル)で処理し、80℃で6時間加熱し、室温で12時間撹拌し、セライト(登録商標)を介して濾過し、濃縮した。残渣を5%アセトン/ヘキサンを用いてシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0632】
MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
【0633】
【化189】
【0634】
実施例95B:4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【0635】
MS(APCI)m/z 323(M+H)+、321(M−H)−、357(M+Cl)−。
【0636】
【化190】
【0637】
実施例96
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例95Aをメタノール性アンモニアの代わりにメチルアミン(メタノール中2.0M)を用いる以外は実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0638】
MS(APCI)m/z 337(M+H)+、335(M−H)−、371(M+Cl)−。
【0639】
【化191】
【0640】
実施例97
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例97A:メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93B及びフェニルボロン酸を実施例95と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0641】
MS(DCI/NH3)m/z 338(M+H)+。
【0642】
【化192】
【0643】
実施例97B:4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例97Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0644】
MS(DCI/NH3)m/z 255(M+H)+。
【0645】
【化193】
【0646】
元素分析(C14H10N2OS)
【0647】
実施例98
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例73及びフェニルボロン酸を実施例95と同様に処理し、精製し、その後HPLC(C18逆相,0.1%TFA含有水中0−90%アセトニトリル勾配)により再精製して、標記化合物を得た。
【0648】
MS(DCI/NH3)m/z 363(M+H)+。
【0649】
【化194】
【0650】
実施例99
メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例99A:メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素下室温において無水テトラヒドロフラン(10ml)中に実施例236E(110mg,0.53ミリモル)を含む溶液に、3−ヒドロキシテトラヒドロフラン(0.043ml,0.53ミリモル)、トリフェニルホスフェン(138mg,0.53ミリモル)及びジエチルアゾジカルボキシレート(0.083ml,0.53ミリモル)を添加した。22時間後、反応混合物を酢酸エチル(100ml)で希釈し、濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。得られた残渣を10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲル(Biotage Flash 40S)フラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(収率22%)。
【0651】
【化195】
【0652】
MS(APCI)m/e 280(M+H)+。
【0653】
実施例99B:メチル4−[3−(2,3,4,5−テトラヒドロフラニル)オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例99A(30mg,0.108ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(5.7mg,19%)を製造した。生成物を20% CH3CN/0.1%トリフルオロ酢酸含有H2Oの勾配で溶離させるC−18逆相HPLCにより単離した。
【0654】
【化196】
【0655】
MS(APCI)m/e 279(M+H)+、313(M+Cl)−。
【0656】
実施例100
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート
DMF(6ml)及びエタノール(3ml)中に実施例73(120mg,0.33ミリモル)、酢酸パラジウム(II)(11mg,0.05ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(20.6mg,0.05ミリモル)及びトリエチルアミン(100mg,0.99ミリモル)を含む溶液に一酸化炭素をパージし、一酸化炭素雰囲気(バルーン)下105℃で12時間加熱し、エーテルで処理し、ブライン及び水で順次洗浄し、(Na2SO4)で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(20%酢酸エチル/ヘキサン)により精製して、標記化合物を得た。
【0657】
MS(DCI/NH3)m/z 358(M+H)+。
【0658】
実施例101
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル] オキシ]安息香酸
DMF(5ml)及びメタノール(10ml)中に実施例100(50mg)を含む溶液を水(0.5ml)中にNaOH(200mg)を含む溶液で処理し、13時間撹拌し、酢酸(500mg)及び水で順次処理し、濾過した。残渣をDMF/水から再結晶して、標記化合物を得た。
【0659】
MS(DCI/NH3)m/z 315(M+H)+。
【0660】
【化197】
【0661】
元素分析(C15H10N2O4S)
【0662】
実施例102
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例102A:スチレンα−ボロン酸
−78℃においてジエチルエーテル(30ml)中にα−ブロモスチレン(5.5g,30ミリモル)を含む溶液をtert−BuLi溶液(1.7M溶液,21.2ml,36ミリモル)で処理し、−78℃で0.5時間撹拌し、ボロン酸トリイソプロピル(8.31ml,36ミリモル)で48分間処理し、1時間撹拌し、18時間かけて室温に加温し、ジエチルエーテル(100ml)で希釈し、1M HCl(100ml)で処理し、室温で5時間撹拌し、濃縮してTHFを除去し、1N NaOHを用いてpH14に調節し、ヘキサンで洗浄し、1M HClを用いてpH1に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0663】
【化198】
【0664】
実施例102B:メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例93B及びスチレン−α−ボロン酸を実施例95と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0665】
MS(APCI)m/z 296(M+H)+。
【0666】
【化199】
【0667】
実施例102C:4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例102Bを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0668】
MS(DCI/NH3)m/z 281(M+H)+。
【0669】
【化200】
【0670】
実施例103
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール
2:3 THF/エタノール(2ml)中にNaBH4(28mg,0.743ミリモル)を含む懸濁液を0℃で10分間撹拌し、CaCl2(41.2mg,0.37ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、2:3 THF/エタノール(3ml)中に実施例17C(117mg,0.37ミリモル)を含む溶液で処理し、0℃で4時間撹拌し、20%水性酢酸(5ml)で処理し、濃縮して低沸点溶媒を除去した。生じた混合物を飽和NaHCO3を用いてpH7に調節し、酢酸エチルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を15%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0671】
MS(DCI/NH3)m/z 288(M+H)+。
【0672】
【化201】
【0673】
実施例103A
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
0℃においてTHF(2ml)中に実施例61A(100mg,0.3135ミリモル)及びメチルメラミン(2M THF溶液,0.467ml,0.941ミリモル)を含む溶液をNaH(12mg,0.47ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌し、水(0.1ml)で処理し、濃縮した。残渣を20%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0674】
MS(APCI)m/z 319(M+H)+。
【0675】
【化202】
【0676】
実施例104
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びジメチルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0677】
MS(APCI)m/z 333(M+H)+。
【0678】
【化203】
【0679】
実施例105
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びジエチルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0680】
MS(APCI)m/z 361(M+H)+。
【0681】
【化204】
【0682】
実施例106
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びシクロプロピルアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0683】
MS(APCI)m/z 345(M+H)+。
【0684】
【化205】
【0685】
実施例107
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン
実施例61A及びピロリジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0686】
MS(APCI)m/z 359(M+H)+。
【0687】
【化206】
【0688】
実施例108
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン
実施例61A及びピペリジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0689】
MS(APCI)m/z 373(M+H)+。
【0690】
【化207】
【0691】
実施例109
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン
実施例61A及びモルホリンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0692】
MS(APCI)m/z 375(M+H)+。
【0693】
【化208】
【0694】
実施例110
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン
実施例61A及びメチルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0695】
MS(APCI)m/z 388(M+H)+。
【0696】
【化209】
【0697】
実施例111
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン
実施例61A及びフェニルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0698】
MS(APCI)m/z 450(M+H)+。
【0699】
【化210】
【0700】
実施例112
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン
実施例61A及びベンジルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0701】
MS(APCI)m/z 464(M+H)+。
【0702】
【化211】
【0703】
実施例113
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン
実施例61A及び2−ピリジニルピペラジンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0704】
MS(APCI)m/z 451(M+H)+。
【0705】
【化212】
【0706】
実施例114
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びエタノールアミンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0707】
MS(APCI)m/z 349(M+H)+。
【0708】
【化213】
【0709】
実施例115
4−[[4−(クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩
実施例61A及びN−イソプロピルピペラジンアセトアミドを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。残渣を20% CH3CN/水→0.1%トリフルオロ酢酸含有100%CH3CNの勾配でC−18逆相HPLCにより精製して、標記化合物を得た。
【0710】
MS(APCI)m/z 473(M+H)+。
【0711】
【化214】
【0712】
実施例116
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びDL−2−アミノ−1−プロパノールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0713】
MS(APCI)m/z 363(M+H)+、361(M−H)−、397(M+Cl)−。
【0714】
【化215】
【0715】
実施例117
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及び2−アミノ−2−メチル−1,3−プロパンジオールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0716】
MS(APCI)m/z 393(M+H)+、391(M−H)−、393(M+Cl)−。
【0717】
【化216】
【0718】
実施例118
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及びDL−1−アミノ−2−プロパノールを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0719】
MS(APCI)m/z 363(M+H)+、397(M+Cl)−。
【0720】
【化217】
【0721】
実施例119
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A及び4−(2−アミノエチル)モルホリンを実施例103Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0722】
MS(APCI)m/z 418(M+H)+、452(M+Cl)−。
【0723】
【化218】
【0724】
実施例120
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
−78℃において無水THF(5ml)中に実施例124A(261mg,1ミリモル)を含む溶液に、窒素雰囲気下tert−BuLi(1.7Mヘキサン溶液,0.647ml,1.1ミリモル)を添加した。反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、SO2ガスを前記溶液に15分間通気した。次いで、これを−72℃で2.5時間、0℃で4時間撹拌した。反応混合物をヘキサン(10ml)で希釈し、蒸発させ、得られた残渣をCH2Cl2(5ml)に懸濁し、0℃においてN−クロロスクシンイミド(214mg,1.6ミリモル)で処理した。周囲温度で2時間後、反応混合物をCH2Cl2で希釈し、10%NaHSO3水溶液(3×25ml)及びブライン(3×25ml)で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、有機層を減圧下で蒸発乾固して、粗なスルホニルクロリドを油状物として得た。これをアセトン(5ml)に溶解し、0℃において氷冷したNH4OH溶液(5ml)で処理した。0℃で2時間後、反応混合物をトルエンから蒸発させて、粗生成物を油状物として得た。20%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(57g,16%)を得た。
【0725】
【化219】
【0726】
MS(APCI)m/e 341(M+H)+、339(M−H)−、375(M+Cl)−。
【0727】
実施例121
4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例121A:メチル4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例121AをJ.Org.Chem.,53,2392−2394(1988)に記載されているように製造する。例えば、1,2−ジブロモエタン(0.05ml,0.054ミリモル)含有THF(2ml)中にZn粉(92mg,1.4ミリモル)を含む懸濁液を65℃で2分間加熱し、25℃に冷却し、塩化トリメチルシリル(0.009ml,0.043ミリモル)で処理し、室温で25分間撹拌し、0℃に冷却し、THF(5ml)中に臭化4−メチルベンジル(0.248ml,1.0ミリモル)を含む溶液でゆっくり処理し、40℃に3時間加熱し、−10℃に冷却し、THF(10ml)中のCuCN(106mg,1.18ミリモル)及びLiCl(100mg,2.35ミリモル)で処理し、0℃で30分間撹拌し、THF(5ml)中に実施例93B(272mg,1ミリモル)を含む溶液でゆっくり処理し、0℃で3時間撹拌し、18時間かけて25℃に加温し、酢酸エチルで処理し、飽和NH4Cl及びブラインで順次処理し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0728】
実施例121B:4−[(4−メチルフェニル)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例121Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0729】
実施例122
メチル4−(モルホリノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例122(241mg,72%)を4−メチルアニリンの代わりに1,4−ジオキソ−8−アザスピロ[4,5]デカン(0.256ml,2ミリモル)を用いる以外は実施例308と同様にして製造した。
【0730】
【化220】
【0731】
MS(APCI)m/e 334(M+H)+、368(M+Cl)−。
【0732】
実施例123
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド
実施例123A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド
0℃においてジクロロメタン(15ml)中にメチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(319mg,1ミリモル)を含む溶液を3−クロロペルオキシ安息香酸(302mg,1.75ミリモル)で処理し、0℃で0.5時間、室温で4時間撹拌し、水、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0733】
MS(DCI/NH3)m/z 336(M+H)+。
【0734】
【化221】
【0735】
実施例123B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド
実施例123Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0736】
【化222】
【0737】
実施例124
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例124A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例88(4.5g,14.75ミリモル)を210℃においてジフェニルエーテル溶液(55ml)に添加し、この温度で10時間保持した。冷却した反応混合物を直接ヘキサン、次に10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た(3.83g,99.5%)。
【0738】
融点 87〜89℃、
MS(DCI/NH3)m/e 262(M+H)+。
【0739】
【化223】
【0740】
元素分析(C13H8ClNOS)
【0741】
実施例124B:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−ボロン酸
−78℃においてTHF(2ml)中にsec−ブチルリチウム(0.92ミリモル)を含む溶液にTHF(1ml)中の実施例124Aを滴下して処理し、−78℃で30分間撹拌し、ホウ酸トリブチルを滴下して処理し、−78℃で5分間、室温で45分間撹拌し、2M NaOH(3ml)で処理し、5分間撹拌し、ヘキサンで洗浄し、6M HClでpH2に酸性化した。形成した沈殿を集め、真空下で乾燥して、標記化合物を得た。
【0742】
MS(APCI)m/z 262、264(M+H−B(OH)2)+、340、342(M+Cl)−。
【0743】
【化224】
【0744】
実施例124C:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例124Bを実施例93Bの代わりに2−ヨードアニソール、4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに実施例Bを用いる以外は実施例95と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0745】
実施例125
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールをTHF(20ml)に溶解し、1M カリウムt−ブトキシド(13ml,13ミリモル)で処理し、室温で1時間撹拌した。この溶液にTHF(5ml)中の実施例17A(1.76g,10ミリモル)を添加した。反応物を70℃で4時間加熱し、室温に冷却した。水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを洗浄し(3×20ml)、乾燥し、蒸発させた。残渣をTHF(20ml)に溶解し、氷浴において冷却し、ここにエチルエーテル中3M 臭化メチルマグネシウム(4ml,12ミリモル)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。過剰のグリニヤール試薬を飽和塩化アンモニウム溶液(25ml)で分解した後、酢酸エチル(3×25ml)で抽出した。酢酸エチルをブライン(3×25ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、所望のフェノキシアルコールを得た。次いで、このアルコールを以下の条件を用いてSwern酸化にかけた。−78℃に冷却した無水ジクロロメタン(20ml)中に塩化オキサリル(1.1ml,12ミリモル)を含む溶液に30分間かけてジメチルスルホキシド(1.85ml,24ミリモル)を滴下した。次いで、ジクロロメタン中に上記フェノキシアルコールを含む溶液(20ml)を15分間かけて添加した。トリエチルアミン(7.5ml)を添加し、反応物を2時間かけて室温まで放冷した。次いで、氷水を添加し、混合物を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチルをブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。THF(20ml)中に前記残渣を含む0℃溶液にメチルチオグリコレート(0.88ml,10ミリモル)及び炭酸セシウム(3.2g,10ミリモル)を添加した。次いで、反応物を70℃で1時間加熱し、冷却し、水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し、蒸発させて、油状物を得た。この油状物をメタノールで磨砕して、所望化合物を得た。
【0746】
融点 140〜141℃、
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【0747】
【化225】
【0748】
元素分析(C16H12ClNO3S・0.5H2O)
【0749】
実施例125B:4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
THF(20ml)及びH2O(10ml)中に実施例125A(1.1g,3.3ミリモル)及びLiOH・H2O(0.30g,6.9ミリモル)を含む溶液を50℃で1時間加熱し、冷却し、ギ酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル抽出物をブライン(3×15ml)で洗浄した後、乾燥し、蒸発させて、所望生成物を白色固体として得た。
【0750】
融点 315〜317℃、
MS(DCI/NH3)m/e 320(M+H)+。
【0751】
【化226】
【0752】
実施例125C:4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノル[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Bを実施例92と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0753】
融点 174〜175℃、
MS(DCI/NH3)m/e 319(M+H)+。
【0754】
【化227】
【0755】
元素分析(C15H11ClN2O2S)
【0756】
実施例126
4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例126A:エチル3,5−ジクロロピリジン−4−カルボキシレート
THF(150ml)中にリチウムジイソプロピルアミド(45ml,THF中1.5M,67.6ミリモル)を含む溶液を−78℃において撹拌しながら、この溶液をTHF(40ml)中の3,5−ジクロロピリジン(10g,67.6ミリモル)で1.5時間処理し、−78℃で1時間撹拌し、クロロギ酸エチル(9.5ml,100ミリモル)で処理し、2時間撹拌し、0℃において炭酸水素ナトリウム(200ml)に移し、ジエチルエーテル(200ml)で処理し、エチルエーテル(2×100ml)で抽出する。抽出物を飽和炭酸水素ナトリウム溶液(2×100ml)及びブライン(2×100ml)で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮する。残渣をヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0757】
実施例126B:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例126Aを実施例61Aと同様に処理して、標記化合物を得る。
【0758】
実施例126C:4−(4−クロロフェノキシ)−3−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例126Bを実施例61Bと同様に処理して、標記化合物を得る。
【0759】
実施例127
4−(4−クロロフェノキシ)−3−(1−メチルエトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例127をJ.Medicinal.Chem.,35,958(1992)に記載されているように製造する。THF(50ml)中の実施例126C(0.10g,0.3ミリモル)及び炭酸セシウム(1.0g,0.1ミリモル)を2−ブロモプロパン(0.37g,0.3ミリモル)で処理し、2時間加熱し、氷に注ぎ、エチルエーテルで抽出し、1N 水性水酸化ナトリウム及びブラインで順次洗浄し、濃縮する。残渣を7:3 ヘキサン/アセトンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0760】
実施例128
3−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
Arkiv For Kemi,32,p.249(1970−74)に記載されている方法を採用し得る。塩化チオニル中の実施例124Aを90℃において臭素で4時間処理して、標記化合物を得る。
【0761】
実施例129
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸 Arkiv For Kemi,32,p.249(1970−74)に記載されている方法を採用し得る。−78℃に冷却した実施例128をエチルリチウムで処理した後二酸化炭素と反応させて、標記化合物を得る。
【0762】
実施例130
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキサミド
実施例129を実施例19と同様に処理して、標記化合物を得る。
【0763】
実施例131
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例131A:3,5−ジクロロピリジン−4−カルボニトリル
ギ酸(10ml)中の実施例17A(2.0g,11.4ミリモル)をヒドロキシルアミン塩酸塩(1.04g,11.4ミリモル)及び濃硫酸(0.05ml)で処理し、還流下で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を1:1 酢酸エチル/水に分配し、飽和炭酸水素ナトリウム、水及びブラインで順次洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た。
【0764】
融点 117〜118℃、
【0765】
【化228】
【0766】
IR(KBr) 1710、1525、1400、1250、1190、1100、920、820、800、750cm−1。
【0767】
実施例131B:メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(20ml)中に4−クロロフェノール(1.12g,8.72ミリモル)を含む溶液をカリウムt−ブトキシド溶液(8.72ml,8.72ミリモル,THF中1M)で処理し、0℃で1時間撹拌し、0℃においてTHF(10ml)中の実施例131A(1.5g,8.72ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、濃縮し、1:1 酢酸エチル/水に分配し、抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。0℃においてこの濃縮物をDMF(50ml)中に含む溶液を炭酸カリウム(2.42g,17.51ミリモル)及びメチルチオグリコレート(778μl,8.72ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、エーテル(400ml)に注いだ。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を0〜5%アセトン/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0768】
融点 194〜196℃、
MS(APCI)m/z 335(M+H)+。
【0769】
【化229】
【0770】
元素分析(C15H11ClN2O3S)
【0771】
実施例131C:3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例131Bから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0772】
融点 173〜176℃(分解)、
【0773】
【化230】
【0774】
MS(ESI)m/e 321(M+H)+。
【0775】
元素分析(C14H9ClN2O3S・0.25H2O)
【0776】
実施例131D:3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(2ml)中に実施例131C(96mg,0.3ミリモル)を含む溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(67mg,0.44ミリモル)、NH4Cl(61mg,1.14ミリモル)及び4−メチルモルホリン(100μl,0.9ミリモル)で処理し、0℃に冷却し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(86mg,0.45ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、集め、水で洗浄し、乾燥する。残渣をメタノール/トルエン/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【0777】
融点 202〜204℃、
MS(APCI)m/z 320(M+H)+。
【0778】
【化231】
【0779】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【0780】
実施例132
実施例132A:エチル4−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132AをJ.Heterocyclic Chem.,14,807−812(1977)に記載されているように処理して、標記化合物を得た。
【0781】
融点 71〜72℃、
MS(DCI/NH3)m/z 259(M+H)+、242(M+NH4)+。
【0782】
【化232】
【0783】
元素分析(C10H8ClNO2S)
【0784】
実施例132B:エチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3 −b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132A及びチオクレゾールを実施例2と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0785】
融点 60〜63℃、
MS(DCI/NH3)m/z 347(M+NH4)+、330(M+H)+。
【0786】
【化233】
【0787】
元素分析(C17H15NO2S2)
【0788】
実施例132C:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン
実施例132Bを実施例18及び42と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0789】
融点 90〜92℃、
MS(DCI/NH3)m/z 225(M+NH4)+、258(M+H)+。
【0790】
【化234】
【0791】
元素分析(C14H11NS2)
【0792】
実施例132D:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
−78℃においてTHF(10ml)中のジイソプロピルアミン(0.056g,0.56ミリモル)をn−ブチルリチアム(0.22ml,0.56ミリモル,ヘキサン中2.5M)で処理し、15分間撹拌し、THF(5ml)中の実施例132C(0.13g,0.51ミリモル)で処理し、0.5時間撹拌し、0℃に1時間加温し、−78℃に再冷却し、固体CO2に注ぎ、0.5時間撹拌し、飽和NH4Clで希釈し、酢酸エチルで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
【0793】
融点 280〜282℃、
MS(DCI/NH3)m/z 318(M+NH4)+、301(M+H)+。
【0794】
【化235】
【0795】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0796】
実施例133
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド
実施例132Aを実施例9の濃NH4OHの代わりに4−クロロアニリンを用いる以外は実施例18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0797】
融点 199〜202℃、
MS(DCI/NH3)m/z 340(M+NH4)+、342(M+NH4)+、323(M+H)+、325(M+H)+。
【0798】
【化236】
【0799】
元素分析(C14H8Cl2N2OS2)
【0800】
実施例134
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート
実施例132A及び5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−チオールを実施例17Bと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0801】
融点 93〜94℃、
MS(DCI/NH3)m/z 355(M+NH4)+、238(M+H)+。
【0802】
【化237】
【0803】
元素分析(C13H11N3O2S3)
【0804】
実施例135
7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−5−カルボキサミド
エチル7−クロロチエノ[3,2−b]ピリジン−6−カルボキシレートを実施例17B、18及び19と同様に処理して、標記化合物を得た。
【0805】
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0806】
【化238】
【0807】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0808】
実施例136
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例136A:2,6−ジクロロ−3−ピリジンカルボニトリル
実施例136B:メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例136A及びメチルチオグリコレートを実施例1Dと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0809】
実施例136C:メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃において75% H2SO4(7.4ml)中の実施例136B(32g,1.34ミリモル)に水性NaNO2(0.24g/1.5ml,3.5ミリモル)を滴下して処理し、30分間撹拌し、冷50% H2PO3(11.8ml)に注ぎ、30分間撹拌し、0℃で60時間保存し、室温に加温し、NaHCO3で処理し、エーテルで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣をメタノール(7ml)に溶解し、50℃に加熱し、NaOCH3(0.08g,1.45ミリモル)及びp−チオクレゾール(0.18g,1.45ミリモル)で順次処理し、室温で18時間撹拌し、濃縮した。残渣を10%クエン酸で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を25%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0810】
融点 127〜130℃、
MS(DCI/NH3)m/z 316(M+H)+。
【0811】
【化239】
【0812】
元素分析(C16H13NO2S2)
【0813】
実施例137
6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例136Cから実施例44の方法を用いて、標記化合物を得ることができる。
【0814】
実施例138
2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン
DMF(10ml)中のp−チオクレゾール(500mg,4ミリモル)を室温においてカリウムt−ブトキシド(451mg,4ミリモル)で処理し、15分後0℃に冷却し、(F.Eloy及びA.Deryckere,Bull.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)の方法に従って6ステップで製造した)2−ブロモ−4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン(1.0g,4.0ミリモル)で処理し、0℃で2時間、室温で12時間撹拌し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を水で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、真空下で濃縮した。残渣を1:20 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0815】
MS(DCI/NH3)m/z 336、338(M+H)+。
【0816】
【化240】
【0817】
実施例139
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例139A:4−クロロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
(F.Eloy及びA.Deryckere,Bull.Soc.Chim.Belg.,79,301(1970)の方法に従って製造した)4−オキソ−4,5−ジヒドロチエノ[3,2−c]ピリジン−2−ニトリル(500mg,2.84ミリモル)及び塩化ホスホリル(5ml)の溶液を10時間還流加熱した。形成した赤色溶液を氷に注ぎ、ジクロロメタン(2×150ml)で抽出した。ジクロロメタン溶液を無水Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣を1:10 EtOAc/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0818】
MS(DCI/NH3)m/z 195(M+H)+。
【0819】
【化241】
【0820】
実施例139B:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
室温においてDMF(5ml)中のp−チオクレゾール(192mg,1.54ミリモル)をカリウムtert−ブトキシド(173mg,1.54ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、0℃に冷却し、実施例139A(200mg,1.03ミリモル)で処理し、0℃で、次に室温で48時間撹拌し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を1:7 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0821】
IR(KBr) 2200(w,CN)、1550(s)、1520(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 283(M+H)+。
【0822】
【化242】
【0823】
元素分析(C15H10N2S2)
【0824】
実施例139C:4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ポリリン酸(5ml)中の実施例139B(198mg.0.7ミリモル)を110℃で3時間加熱し、冷却し、水で処理し、ジクロロメタンで抽出した。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。残渣を4:5 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0825】
IR(KBr) 3300(m)、3130(s)、1660(s)、1600(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 301(M+H)+。
【0826】
【化243】
【0827】
元素分析(C15H12N2OS2)
【0828】
実施例140
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例140A:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
実施例139A及び4−メチルフェノールを実施例139Bと同様にして、標記化合物を得た。
【0829】
IR(KBr) 2200(w)、1580(s)、1540(s)、1500(s)、1440(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 267(M+H)+。
【0830】
【化244】
【0831】
元素分析(C15H10N2OS)
【0832】
実施例140B:4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例140Aを実施例139Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【0833】
IR(KBr) 3400(m)、1680(m)、1650(s)、1600(s)、1500(s)cm−1、
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
【0834】
【化245】
【0835】
元素分析(C15H12N2O2S)
【0836】
実施例141
7−(4−メチルフェノキシ)オキサゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例141A:3−クロロピリジン−N−オキシド
実施例141AをCaldwell及びMartin,J.Heterocyclic Chem.,17,989(1980)に記載されているように製造した。内部温度を30℃以下に維持するために冷却しながら無水酢酸(75ml)中の3−クロロピリジン(15.0g,132ミリモル)を含む溶液を過酸化水素(30%水溶液75ml)で処理し、室温で3時間撹拌し、60℃で18時間加熱し、水(200ml)で希釈し、濃縮し、過酸化物が酵素ペルオキシド試験により検出され得なくなるまで固体硫酸水素ナトリウムを少しずつ添加し、残りの溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルを用いて磨砕した。洗浄液を濾過し、濃縮して、標記化合物を得た。
【0837】
実施例141B:4−ニトロ−3−クロロピリジン−N−オキシド
実施例141BをCaldwell及びMartin,J.Heterocyclic Chem.,17,989(1980)に記載されているように製造した。硫酸(25ml,98%)、発煙硫酸(30%SO3,10ml)及び硝酸(60ml,90%)中の実施例141A(16.8g,130ミリモル)を120℃で2時間加熱し、室温に冷却し、氷水(200ml)に注ぎ、固体炭酸アンモニウムを溶液のpHが9になるまで添加し、ジクロロメタン(4×100ml)で抽出した。抽出物を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣を酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物の純粋な第1生成物を得た。再結晶して得た第2生成物は標記化合物と副生成物の混合物であった。
【0838】
MS(DCI/NH3)m/z 194(37Cl)/192(35Cl)、(M+NH4)+;177(37Cl)/175(35Cl)、(M+H)+。
【0839】
【化246】
【0840】
実施例141C:4−ニトロ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−N−オキシド
室温においてDMF(20ml)中のNaH(834mg,34.8ミリモル)をp−クレゾール(3.57g,33.0ミリモル)及び実施例141B(5.75g,32.9ミリモル)で順次処理し、室温で10分間撹拌し、酢酸エチル及び1N 水性HClに分配した、水性相を分離し、酢酸エチルで洗浄した。有機相を1N 水性HClで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物を得た。
【0841】
MS(DCI/NH3)m/z 264(M+NH4)+、247(M+H)+。
【0842】
【化247】
【0843】
実施例141D:3−(4−メトキシフェノキシ)−4−ピリジンアミン
実施例141C(3.65g,14.8ミリモル)をメタノール(100ml)に溶解し、ラネーニッケル(1.00g)で処理し、水素でフラッシュし、37℃で4気圧まで2.5時間加圧し、濾過した。濾液を濃縮して、標記化合物を得た。
【0844】
MS(DCI/NH3)m/z 201(M+H)+。
【0845】
【化248】
【0846】
実施例141E:2,2−ジメチル−N−[3−(4−メチルフェノキシ)−4−ピリジニル]プロパンアミド
実施例141D(2.80g,14.0ミリモル)をジクロロメタン(50ml)に溶解し、0℃に冷却し、トリエチルアミン(1.78g,17.6ミリモル)及び塩化トリメチルアセチル(1.86g,15.4ミリモル)で順次処理し、室温で15時間撹拌し、微量の塩化ナトリウムを含有する水(100ml)に注いだ。有機層を分離し、活性炭で処理し、セライト(登録商標)を介して濾過し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得た。
【0847】
MS(DCI/NH3)m/z 285(M+H)+。
【0848】
【化249】
【0849】
実施例141F:5−ヒドロキシ−4−(N−トリメチルアセチル)アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
Chu−Moyer及びBerger(J.Org.Chem.,60,5721(1995)の方法を採用した。実施例141E(5.50g,19.3ミリモル)をジエチルエーテルに溶解し、−78℃に冷却した。tert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液24.0ml,40.8ミリモル)を滴下し、−78℃で2時間撹拌した。トリメチルボレート(5.01g,48.3ミリモル)を添加し、反応物を室温までゆっくり加温し、18時間撹拌した、氷酢酸(3.9ml)を添加し、次いで30%水性過酸化水素(5.8ml)を添加した。反応物を室温で2時間加熱した後、水に注いだ。生じた混合物をCH2Cl2で2回洗浄し、有機層を活性炭で処理し、セライトを介して濾過した。濾液を水及びブラインでそれぞれ1回洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、2つの化合物(高Rfが所望化合物)の混合物が生じた。この混合物をCH2Cl2中1.5%メタノールを溶離液として40M Biotageカートリッジを用いてフラッシュシリカクロマトグラフィーにより精製して、所望生成物(0.15ミリモル,収率15%)及び標記化合物(0.73ミリモル,収率73%)を得た。
【0850】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+。
【0851】
【化250】
【0852】
実施例141G:5−ヒドロキシ−4−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ )ピリジン
実施例141F(850mg,2.83ミリモル)を3N 水性HClに懸濁し、90℃で18時間撹拌した。次いで、反応物を0℃に冷却し、6N 水性NaOHで中和し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、所望生成物(612mg,収率100%)を得た。
【0853】
MS(DCI/NH3)m/e 217(M+H)+。
【0854】
【化251】
【0855】
実施例141H:メチルオキサゾロ[5,4−c]−4−(4−メチルフェノキシ)−2−カルボキシレート
DMF中の実施例141G(1.00ミリモル)に、ピリジン(1.10ミリモル)及び塩化メチルオキサリル(1.10ミリモル)を添加し、生じた溶液を室温で一晩撹拌する。次いで、反応物をジクロロメタン及び1N 水性HClに分配し、有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、標記化合物を得る。
【0856】
実施例141I:オキサゾロ[5,4−c]−4−(4−メチルフェノキシ)ピリジン−2−カルボキサミド
実施例141Hを実施例44の方法に従って、標記化合物を得ることができる。
【0857】
実施例142
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142A:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−(N− トリメチルアセチル)アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
−78℃においてジエチルエーテル(12ml)中の実施例141E(284mg,1.00ミリモル)にtert−ブチルリチウム(1.7Mペンタン溶液1.3ml,2.21ミリモル,Aldrich)を滴下して処理した後、−78℃で3時間撹拌した。生じたジアニオンに二硫化テトラメチルチウラム(529mg,2.20ミリモル)を添加し、撹拌及び温度上昇を18時間継続した。反応物を水でクエンチし、CH2Cl2で抽出した。有機相を乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮した。フラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより、標記化合物(50mg,収率12%)を単離した。
【0858】
MS(DCI/NH3)m/e 404(M+H)+。
【0859】
【化252】
【0860】
実施例142B:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−アミノ−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例142A(270mg,0.67ミリモル)をギ酸(96%,20ml,Aldrich)と混合し、90℃で72時間撹拌した。次いで、反応物を室温に冷却し、ギ酸を減圧下で除去した。生じた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(70%EtOAc/ヘキサン)により精製して、標記化合物(96mg,収率45%)を得た。
【0861】
MS(DCI/NH3)m/e 320(M+H)+。
【0862】
【化253】
【0863】
実施例142C:5−(N,N−ジメチルチウラム)スルフィド−4−メチルオキサメート−3−(4−メチルフェノキシ)ピリジン
実施例142B(90mg,0.28ミリモル)をCH2Cl2(7.0ml)と合わせた。トリエチルアミン(0.39ml,2.2ミリモル)を添加した後、塩化メチルオキサリル(120ml,1.30ミリモル,Aldrich)を添加した。6時間後、混合物を飽和水性炭酸水素ナトリウムと合わせ、CH2Cl2で3回抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。
【0864】
MS(DCI/NH3)m/e 406(M+H)+。
【0865】
【化254】
【0866】
実施例142D:メチル4−(4−メチルフェノキシ)チアゾロ[5,4−c]−ピリジン−2−カルボキシレート
実施例142C(50mg,0.12ミリモル)をギ酸(14ml,96%,Aldrich)に溶解し、還流加熱した。4時間後、反応物を冷却し、揮発物を除去した。フラッシュシリカゲルクロマトグラフィー(60% EtOAc/ヘキサン)により、標記化合物(15mg,収率39%)を白色固体として得た。
【0867】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+、318(M+NH3)+。
【0868】
【化255】
【0869】
実施例142E:4−(4−メチルフェノキシ)チアゾロ[5,4−c]−ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142D(2.0mg,6.7ミリモル)を実施例44の方法に従って処理して、標記化合物(1.5mg,77%)を白色固体として得た。
【0870】
MS(DCI/NH3)m/e 286(M+H)+、303(M+NH3)+。
【0871】
【化256】
【0872】
実施例143
7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例143A:N−[3−アミノ−5−(4−メチルフェノキシ)−4−ピリジニル]−2,2−ジメチルプロパンアミド
実施例141F(1.00ミリモル)を水酸化アンモニウム(28%)に懸濁し、二酸化イオウを飽和し、圧力容器において150℃に27時間加熱し、冷却し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を濃縮して、標記化合物を得る。
【0873】
実施例143B:5−(4−メチルフェノキシ)−3,4−ピリジンジアミン
実施例143A(1.00ミリモル)を3N 水性HClに懸濁し、90℃で18時間撹拌し、0℃に冷却し、6N 水性NaOHで中和し、水を除去する。生じた残渣をメタノールで磨砕する。洗浄液を濃縮して、標記化合物を得る。
【0874】
実施例143C:メチル7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF中の実施例143B(1.00ミリモル)をピリジン(1.10ミリモル)及び塩化メチルオキサリル(1.10ミリモル)で処理し、室温で一晩撹拌し、ジクロロメタン及び1N 水性HClに分配する。有機相を分離し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物を得る。
【0875】
実施例143D:7−(4−メチルフェノキシ)−3H−イミダゾロ[4,5−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例143Cを実施例44と同様に処理すると、標記化合物を得ることができる。
【0876】
実施例144
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボキシレート
実施例144A:3−ブロモチオフェン−2−カルボキサルデヒド
実施例144AをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように処理し得る。−78℃においてTHF(100ml)中にジブロモチオフェン(14g,58ミリモル)を含む溶液をn−ブチルリチウム(24ml,59ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、乾燥DMF(6.8ml,87ミリモル)で処理し、−78℃で10分間撹拌し、15分間かけて0℃までゆっくり加温し、冷1N 水性HClに注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。抽出物を1N 水性HCl、水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄した。洗浄液をジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【0877】
【化257】
【0878】
実施例144B:3−ブロモ−2−(2−ジオキソラニル)チオフェン
実施例144BをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように処理し得る。Dean−Starkトラップを備えた3首フラスコに実施例144A(5.24g,27.4ミリモル)、エチレングリコール(6.2ml,110ミリモル)、ピリジニウムトシレート(276mg,1.10ミリモル)及びトルエン(30ml)を充填し、14時間還流加熱し、室温に冷却し、水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。有機層を水及び飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0879】
MS(DCI/NH3)m/z 252(79Br)/254(81Br)、(M+NH4)+;235(79Br)/237(81Br)、(M+H)+。
【0880】
【化258】
【0881】
実施例144C:エチル−2−(2−ジオキシラニル)チオフェン−3−カルボキシレート
実施例144CをPrughら,J.Med.Chem.34,1805(1991)に記載されているように製造し得る。温度を−105〜−95℃に維持しながらTHF(12ml)中の実施例144B(1.00g,4.25ミリモル)をn−ブチルリチウム(1.7ml,4.25ミリモル)で処理し、炭酸ジエチル(0.57ml,4.68ミリモル)で処理し、室温まで加温する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮する。残渣を5%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得る。
【0882】
実施例144D:2−ホルミルチオフェン−3−カルボン酸
実施例144C(1.0ミリモル)及びエタノール(1.0ml)を1N 水酸化ナトリウム水溶液(100ml)で処理し、1時間撹拌し、氷酢酸を添加してpH5とし、1時間撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。抽出物を合わせ、ブラインで洗浄し、飽和炭酸水素ナトリウムで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。標記化合物を更に精製せずに使用する。
【0883】
実施例144E:4−オキソチエノ[2,3−d]ピリダジン
実施例144DをBull.Soc.Chim.Fr.,2495(1967)に記載されているように処理する。
【0884】
実施例144F:4−クロロチエノ[2,3−d]ピリダジン
実施例144EをBull.Soc.Chim.Fr.,2495(1967)に記載されているように処理する。
【0885】
実施例144G:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリジン
Robbaら(Bull,Soc.Chim.Fr.,4220(1967))の方法を採用して、実施例144F(100mg,0.59ミリモル)を4−クロロフェノール(1.0ml,10.0ミリモル)及びナトリウム金属(21mg,0.90ミリモル)と混合した。混合物を100℃で14時間加熱した。室温に冷却後、残渣をクロロホルムで希釈し、2N 水性水酸化ナトリウム及びブラインでそれぞれ1回洗浄した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。ジエチルエーテルから再結晶して、標記化合物(124mg,85%)を白色固体として得た。
【0886】
MS(DCI/NH3)m/e 363(M+H)+。
【0887】
【化259】
【0888】
実施例144H:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルボン酸
−78℃においてTHF(1.0ml)中の実施例144G(1.0ミリモル)をn−ブチルリチウム(1.0ミリモル)で処理し、15分間撹拌し、CO2を飽和し、室温までゆっくり加温し、1N 水性水酸化ナトリウム及びジエチルエーテルに分配し、分離し、水性層にpH5になるまで氷酢酸を添加する。酸性溶液をジクロロメタンで3回抽出する。抽出物を合わせ、希炭酸水素ナトリウムで希釈し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮して、標記化合物を得る。
【0889】
実施例144I:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−d]ピリダジン−2−カルバミド
実施例144IをDesai及びStramiello(Tetrahedron Lett.,34,7685(1993))に記載されているように製造し得る。実施例144H(1.0ミリモル)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(1.4ミリモル)、N−メチルモルホリン(12ミリモル)及びDMF(1.0ml)を混合し、0℃に冷却し、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(1.4ミリモル)で処理し、0℃で1時間撹拌し、ジクロロメタン及び飽和炭酸水素ナトリウムに分配し、分離する。抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。熱メタノールから再結晶すると、標記化合物が得られる。
【0890】
実施例145
7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルバミド 実施例145A:2,5−ジブロモ−3−チオフェンカルボキサルデヒド
3−チオフェンカルボキサルデヒド溶液をBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0891】
実施例145B:ジメチルアセチル−(2,5−ジブロモ−3−チエニル)カルボキシミノエタン
実施例145AをBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0892】
実施例145C:6,7−ジヒドロ−7−オキソチエノ[3,2−c]ピリジン
実施例145BをBull.Soc.Chim.Fr.,3040(1974)に記載されているように処理して、標記化合物を得る。
【0893】
実施例145D:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン
実施例145CをLindley(Tetrahedron.1433(1983))に記載されているように処理し得る。実施例145C(1.0ミリモル)及びDMF(2.0ml)の溶液を0℃で水素化ナトリウム(1.0ミリモル)で処理し、室温までゆっくり加温し、1−クロロ−4−ヨードベンゼン(1.0ミリモル)及びヨウ化銅(0.1ミリモル)で処理し、80℃で一晩加熱し、冷却する。溶液を水に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出する。抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮する。酢酸エチル/ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得る。
【0894】
実施例145E:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例144Hと同様にして、標記化合物を得る。
【0895】
実施例145F:7−(4−クロロフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例144Iと同様にして、標記化合物を得る。
【0896】
実施例146
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(2ml)中に実施例61(50mg,0.16ミリモル)及びLawesson試薬(73mg,0.18ミリモル)を含む溶液を4時間還流加熱した。溶媒を減圧下で除去して、粗生成物(150mg)を黄色残渣として得た。10%メタノール/ジクロロメタンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、精製した標記化合物(24mg,47%)を得た。
【0897】
MS(DCI/NH3)m/e 331(M+H)+。
【0898】
【化260】
【0899】
実施例147
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61A(200mg,0.627ミリモル)をメチルアミンの代わりにエチルアミン(1ml,17.65ミリモル)を用いる以外は実施例171と同様にして、標記化合物(209mg,100%)を得た。
【0900】
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+、303。
【0901】
【化261】
【0902】
実施例148
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオール(60ml,0.782ミリモル)及び実施例61A(250mg,0.782ミリモル)を合わせて実施例103Aと同様にして、標記化合物(133mg,収率45%)を得た。
【0903】
融点 106〜115℃、
MS(DCI/NH3)m/e 379(M+H)+。
【0904】
【化262】
【0905】
元素分析(C17H15ClN2O4S・0.25H2O)
【0906】
実施例149
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いる以外は実施例114と同様にして、標記化合物を得た。
【0907】
融点 76〜77℃、
MS(DCI/ NH3)m/e 423、425(M+H)+。
【0908】
【化263】
【0909】
実施例150
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
無水THF(5ml)中に実施例114(0.32g,0.92ミリモル)を含む溶液に塩化チオニル(0.34ml,4.60ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を50℃に18時間加熱し、室温に冷却し、飽和NaHCO3で中和した。水性懸濁液をジクロロメタン(100ml)で抽出し、有機層を希NaHCO3(2×100ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.27g,80%)を固体として得た。
【0910】
融点 60〜62℃(分解)、
MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【0911】
【化264】
【0912】
元素分析(C16H12Cl2N2O2S)
【0913】
実施例151
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いる以外は実施例114の方法に従って、標記化合物を得た。
【0914】
融点 158〜159℃、
MS(DCI/NH3)m/e 393、395(M+H)+。
【0915】
【化265】
【0916】
実施例152
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2−ブロモ−4−クロロフェノールを用いる以外は実施例114の方法に従って、標記化合物を得た。
【0917】
MS(DCI/NH3)m/e 428(M+H)+。
【0918】
【化266】
【0919】
実施例153
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ジクロロメタン(10ml)中に実施例62A(322mg,0.912ミリモル)を含む溶液をエタノールアミン(226mg,3.65ミリモル)で処理した。溶液を4時間還流加熱した。冷却すると、結晶が形成した。酢酸エチルから再結晶して、標記化合物(170mg,48.8%)を得た。
【0920】
融点 181〜182℃、
MS(DCI/NH3)m/e 383(M+H)+。
【0921】
【化267】
【0922】
元素分析(C17H13F3N2O3S)
【0923】
実施例154
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
無水ジクロロメタン(15ml)中に実施例88(0.50g,1.64ミリモル)を含む懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.57ml,3.28ミリモル)を添加した。反応物を氷浴において冷却し、塩化ピバロイル(0.24ml,1.97ミリモル)をゆっくり添加した。10分後、氷浴を外し、反応物を室温で1.5時間撹拌した。反応内容物を0℃においてカニューレを介してジクロロメタン(5ml)中にエチレンジアミン(0.33ml,4.92ミリモル)を含む無水溶液にゆっくり5分間かけて移した。反応物を15分間撹拌し、冷浴を外した。反応物を1時間撹拌し、CHCl3/飽和NaHCO3に分配した。有機層を希NaHCO3水溶液及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、薄黄色泡状物が生じた。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.45g,79%)を白色固体として得た。
【0924】
融点 111〜114℃、
MS(APCI)m/e 348(M+H)+。
【0925】
【化268】
【0926】
実施例155
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例88(161mg,0.527ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(37.0mg,0.527ミリモル)を合わせて実施例92と同様にして、標記化合物(40mg,収率24%)を白色固体として得た。
【0927】
融点 145℃(分解)、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【0928】
【化269】
【0929】
IR(KBr) 3200−2800(m)、1660(s)、1640(s)、1560(m)、1485(s)、1420(s)cm−1。
【0930】
元素分析(C14H9ClN2O3S・0.25H2O)
【0931】
実施例156
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例61A(0.50g,1.56ミリモル)をジクロロメタン(10ml)に溶解し、無水ヒドラジン(1ml)を添加した。24時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン(2×25ml)及び水(2×50ml)で洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.35g,70%)を白色固体として得た。
【0932】
融点 197〜199℃、
MS(APCI)m/e 320(M+H)+。
【0933】
【化270】
【0934】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【0935】
実施例157
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例73A(0.21g,0.58ミリモル)をジクロロメタン(2ml)に溶解し、無水ヒドラジン(1ml)を添加した。18時間後、沈殿を濾過により集め、ジクロロメタン(2×5ml)、水(2×5ml)及びアセトニトリル(2×5ml)で洗浄すると、白色固体が生じた。洗浄液を合わせ、飽和NaHCO3(100ml)で希釈し、ジクロロメタン(2×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、白色固体が生じた。これを集めた沈殿と合わせて、デシケーターにおいて乾燥した(0.21g,99%)。
【0936】
融点 176〜178℃、
MS(APCI)m/e 364(M+H)+。
【0937】
【化271】
【0938】
元素分析(C14H10BrN3O2S)
【0939】
実施例158
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド
実施例62Aを実施例157の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0940】
融点 146〜147℃、
MS(ESI)m/e 353.9(M+H)+。
【0941】
【化272】
【0942】
実施例159
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例159A:4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
メタノール(3ml)及び水(1ml)中に実施例61A(354mg,1.11ミリモル)を含む懸濁液を水酸化リチウム1水和物(98mg,2.33ミリモル)で処理し、生じた混合物をN2下室温で20時間撹拌した。反応物を90%ギ酸(0.13ml)で酸性化し、白色懸濁液を5分間撹拌した後、固体を吸引濾過により単離した。固体を水(15ml)及びジエチルエーテル(5ml)で順次洗浄した後、真空下で乾燥して、標記化合物(302mg,89%)を得た。
【0943】
MS(DCI/NH3)m/e 306、308(M+H)+。
【0944】
【化273】
【0945】
元素分析(C17H8ClNO3S)
【0946】
実施例159B:メチル2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)アセテート
実施例159Aから塩化アンモニウムの代わりにグリシンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0947】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 19.04分。
【0948】
MS(APCI)m/e 377(M+H)+。
【0949】
【化274】
【0950】
元素分析(C17H13ClN2O4S)
【0951】
実施例159C:2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例159Bから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0952】
MS(APCI)m/e 363(M+H)+。
【0953】
【化275】
【0954】
元素分析(C16H11ClN2O4S・1H2O)
【0955】
実施例160
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例159Cから実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0956】
融点 222〜225℃、
MS(APCI)m/e 362(M+H)+。
【0957】
【化276】
【0958】
元素分析(C16H12ClN3O3S・1.35H2O)
【0959】
実施例161
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例161A:メチルN−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例73Aを実施例18の方法に従って加水分解した。誘導したカルボン酸を実施例92と同様にして、グリシンメチルエステル塩酸塩にカップリングした。
【0960】
MS(DCI/NH3)m/e 421(M+H)+。
【0961】
【化277】
【0962】
元素分析(C17H13BrN2O4S)
【0963】
実施例161B:2−({[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸
実施例161Aから実施例18の方法を用いて、標記化合物を得た。
【0964】
MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【0965】
【化278】
【0966】
元素分析(C16H11BrN2O4S・H2O)
【0967】
実施例161C:N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例161Bから実施例92と同様にして、標記化合物を得た。
【0968】
MS(APCI)m/e 406(M+H)+。
【0969】
【化279】
【0970】
元素分析(C16H12BrN3O3S・0.3H2O)
【0971】
実施例162
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例162A
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにL−セリンエチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。次いで、中間体エステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0972】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 15.93分。
【0973】
MS(APCI)m/e 392(M+H)+。
【0974】
【化280】
【0975】
実施例162B:N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例162Aから実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。
【0976】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 15.93分。
【0977】
MS(APCI)m/e 392(M+H)+。
【0978】
【化281】
【0979】
実施例163
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリ ジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−セリンメチルエステル塩酸塩を用いる以外は実施例92と同様にして、標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0980】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.47分。
【0981】
MS(ESI)m/e 393(M+H)+。
【0982】
【化282】
【0983】
実施例164
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例164A:(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って加水分解して、標記化合物を得た。
【0984】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.36分。
【0985】
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+。
【0986】
【化283】
【0987】
実施例164B:4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0988】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 17.46分。
【0989】
MS(DCI/NH3)m/e 390(M+H)+。
【0990】
【化284】
【0991】
実施例165
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例165A:(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸
塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステル塩酸塩を用いて実施例92Aと同様にして標記化合物を製造した。誘導したエステルを実施例18の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【0992】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.40分。
【0993】
MS(DCI/NH3)m/e 377(M+H)+。
【0994】
【化285】
【0995】
実施例165B:4−(4−クロロフェノンキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例165Aから塩化アンモニウムの代わりにD−アラニンメチルエステルを用いて実施例92と同様にして標記化合物を製造した。中間体エステルをメタノール性メチルアミンを用いて実施例171の方法に従って、標記化合物に変換した。ンンンンン
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 17.48分。
【0996】
MS(DCI/NH3)m/e 390(M+H)+。
【0997】
【化286】
【0998】
実施例166
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
D−セリンメチルエステルを用いて実施例164Bの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【0999】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.10分。
【1000】
MS(APCI)m/e 404(M−H)−。
【1001】
【化287】
【1002】
実施例167
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
L−セリンメチルエステルを用いて実施例164Bの方法と同様にして、標記化合物を得た。
【1003】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0の溶離勾配、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 16.18分。
【1004】
MS(APCI)m/e 404(M+H)+。
【1005】
【化288】
【1006】
実施例170
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−ヒドロキシピリジンを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1007】
MS(DCI/NH3)m/e 272(M+H)+。
【1008】
【化289】
【1009】
元素分析(C13H9N3O2S・0.25H2O)
【1010】
実施例171
メチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例73A(2g,5.5ミリモル)をメチルアミンのメタノール溶液(2M溶液,15ml)に懸濁し、窒素雰囲気下で1時間還流した。次いで、溶媒を除去し、残渣を30%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.96g,98%)を得た。
【1011】
融点 78〜80℃、
MS(DCI/NH3)m/e 363、365(M+H)+。
【1012】
【化290】
【1013】
実施例172
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いて実施例104の方法に従って標記化合物を得た。
【1014】
融点 93〜95℃、
MS(DCI/NH3)m/e 377、379(M+H)+。
【1015】
【化291】
【1016】
実施例173
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2 ,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりにメチル4−(4−トリフルオロメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを用いて実施例104の方法に従って標記化合物を得た。
【1017】
融点 74〜76℃、
MS(DCI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【1018】
【化292】
【1019】
実施例174
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1020】
融点 62〜64℃、
MS(DCI/NH3)m/e 337(M+H)+。
【1021】
【化293】
【1022】
元素分析(C15H10N2ClFO2S)
【1023】
実施例175
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−クロロ−3−フルオロフェノールを用いて実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1024】
融点 227〜228℃、
MS(DCI/NH3)m/e 323(M+H)+。
【1025】
【化294】
【1026】
元素分析(C14H8N2ClFO2S)
【1027】
実施例176
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−クロロ−3−エチルフェノールを実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1028】
融点 185〜187℃、
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+。
【1029】
【化295】
【1030】
実施例177
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりにフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1031】
融点 215〜216℃、
MS(DCI/NH3)m/e 289(M+H)+。
【1032】
【化296】
【1033】
実施例178
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3−ジフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1034】
融点 207〜209℃、
MS(DCI/NH3)m/e 307(M+H)+。
【1035】
【化297】
【1036】
実施例179
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3−ジフルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1037】
融点 169〜171℃、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【1038】
【化298】
【1039】
実施例180
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに3−フルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1040】
融点 194〜195℃、
MS(DCI/NH3)m/e 303(M+H)+。
【1041】
【化299】
【1042】
実施例181
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c ]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3,4−トリフルオロフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1043】
融点 170〜171℃、
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+。
【1044】
【化300】
【1045】
実施例182
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに2,3,4−トリフルオロフェノールを用いて実施例61の方法に従って、標記化合物を得た。
【1046】
融点 218〜219℃、
MS(DCI/NH3)m/e 325(M+H)+。
【1047】
【化301】
【1048】
実施例183
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−トリフルオロメチルフェノールを用いて実施例103の方法に従って、標記化合物を得た。
【1049】
融点 157〜158℃、
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1050】
【化302】
【1051】
実施例184
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び3−トリフルオロメチルフェノールを実施例183と同様にして、標記化合物を得た。
【1052】
融点 175〜176℃、
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1053】
【化303】
【1054】
元素分析(C16H11F3N2O2S・0.25H2O)
【1055】
実施例185
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−ビニルフェノールを用いて実施例104の方法に従って、標記化合物を得た。
【1056】
融点 80〜81℃、
MS(DCI/NH3)m/e 325(M+H)+。
【1057】
【化304】
【1058】
実施例186
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−シアノフェノールを用いて実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1059】
MS(ESI/NH3)m/e 310(M+H)+。
【1060】
【化305】
【1061】
元素分析(C16H11N3O2S・0.05CH2Cl2)
【1062】
実施例187
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサ ミド
4−クロロフェノールの代わりに4−シアノフェノールを用いて実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1063】
融点 255〜257℃、
MS(ESI/NH3)m/e 296(M+H)+。
【1064】
【化306】
【1065】
元素分析(C15H9N3O2S・1.5CH3OH)
【1066】
実施例188
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例188A:3−クロロ−5−(4−(tert−ブチルオキシカルボニル)アミノ)フェノキシ−4−ピリジンカルボキサルデヒド
DMF(30ml)中に実施例17A(2.0g,11.4ミリモル)及び(A.Vigroux,M.Bergon,C.Zedde,J.Med.Chem.,38,3983(1995)に従って製造した)tert−ブチルN−(4−ヒドロキシフェニル)カルバメート(2.38g,11.4ミリモル)を含む溶液をCsCO3(3.70g,11.4ミリモル)を用いて室温で1時間、70℃で30分間処理した。ブライン(150ml)を添加し、混合物をエーテル/酢酸エチル(2×200ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を1:6 酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(2.65g,67%)を得た。
【1067】
MS(ESI/NH3)m/e 349(M+H)+。
【1068】
実施例188B:メチル4−((4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(30ml)中に実施例188A(2.64g,7.58ミリモル)を含む溶液をメチルチオグリコレート(804mg,7.58ミリモル)を用いて0℃で0.5時間、室温で1時間処理した後、Cs2CO3(2.47g,7.58ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で1時間、70℃で0.5時間撹拌した。ブライン(150ml)を添加し、混合物を酢酸エチル(2×150ml)で抽出した。合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.29g,43%)を得た。
【1069】
MS(ESI/NH3)m/e 401(M+H)+。
【1070】
実施例188C:4−[(4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例43の代わりに実施例188Bを用いる以外は実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1071】
MS(ESI/NH3)m/e 386(M+H)+。
【1072】
実施例188D:4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例188Cをトリフルオロ酢酸(20ml)に溶解し、溶液を室温で1時間保持した後、TFAを除去した。残留する油を酢酸エチルとNaHCO3水溶液の混合物で処理した。形成した固体を濾過により集め、酢酸エチル、NaHCO3水溶液、水、メタノール及び酢酸エチルで順次洗浄し、乾燥して、標記化合物(492mg,188Bから86%)を黄色固体として得た。
【1073】
融点 >250℃、
MS(DCI/NH3)m/e 286(M+H)+。
【1074】
【化307】
【1075】
元素分析(C14H11N3O2S・0.5CH3OH)
【1076】
実施例189
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
t−ブチルN−(4−ヒドロキシフェニル)カルバメートの代わりに4−(アセチルアミノ)フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1077】
MS(DCI/NH3)m/e 328(M+H)+。
【1078】
【化308】
【1079】
元素分析(C16H13N3O3S・1.0CH3OH)
【1080】
実施例190
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例190A:メチル4−[4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ]2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに4−ヨードフェノールを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1081】
MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+。
【1082】
実施例190B:N−メチル−4−[4−(4−ヨードフェノキシ)]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミン/メタノール(2.0M溶液,70ml)中に実施例190A(1.4g,3.4ミリモル)を含む溶液を45℃で15時間撹拌し、真空下で濃縮した。残渣を1.5:1 EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.3g,93%)を得た。
【1083】
MS(DCI/NH3)m/e 411(M+H)+。
【1084】
実施例190C:N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
2首フラスコに実施例190B(150mg,0.37ミリモル)、NaOBu−t(71mg,0.74ミリモル)、Pd2(dba)3(14mg,0.014)、BINAP(27mg,0.044ミリモル)及び18−クラウン−6(196mg,0.74ミリモル)を充填し、窒素をパージした。無水脱ガスTHF(10ml)及びモルホリン(64mg,0.74ミリモル)を順次添加した。透明な暗赤色溶液を60℃で70時間加熱し、ブラインでクエンチした。混合物をジクロロメタンで抽出した。有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。粗生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/ヘキサン)にかけ、更にHPLC(C−18,CH3CN/H2O)で精製して、標記化合物(26mg)を得た。
【1085】
MS(DCI/NH3)m/e 370(M+H)+。
【1086】
【化309】
【1087】
実施例191
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例191A:メチル4−{4−[(トリチルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに(Frank,R.,Doring,R.,Tetrahedron,44,6031(1988)に従って製造した)4−トリチルオキシメチルフェノールを用いて実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1088】
MS(DCI/NH3)m/e 558(M+H)+。
【1089】
実施例191B:4−{4−[(トリチルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例191Aを4−クロロフェノールの代わりに4−トリチルオキシメチルフェノールを用いる以外は実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1090】
MS(DCI/NH3)m/e 543(M+H)+。
【1091】
【化310】
【1092】
元素分析(C34H26N2O3S)
【1093】
実施例191C:メチル4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
クロロホルム(2ml)及びメタノール(8ml)の混合物中に実施例191A(5.05g,9ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)を用いて0℃で6時間処理した後、氷及び飽和NaHCO3の混合物に注いだ。混合物をジクロロメタン(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を66% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(2.11g,74%)を得た。
【1094】
MS(DCI/NH3)m/e 316(M+H)+。
【1095】
実施例191D:4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例191Cを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1096】
MS(DCI/NH3)m/e 301(M+H)+。
【1097】
【化311】
【1098】
元素分析(C15H12N2O3S)
【1099】
実施例192
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例191Cを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1100】
融点 195〜196℃、
MS(DCI/NH3)m/e 315(M+H)+。
【1101】
【化312】
【1102】
元素分析(C16H14N2O3S・0.75CH3OH)
【1103】
実施例193
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−メトキシメチルフェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1104】
融点 163〜164℃、
MS(DCI/NH3)m/e 329(M+H)+。
【1105】
【化313】
【1106】
元素分析(C17H16N2O3S)
【1107】
実施例194
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−(2−メトキシエトキシメチル)フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1108】
MS(DCI/NH3)m/e 359(M+H)+。
【1109】
【化314】
【1110】
元素分析(C18H18N2O4S)
【1111】
実施例195
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−(2−メトキシエトキシメチル)フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1112】
融点 133〜134℃、
MS(DCI/NH3)m/e 373(M+H)+。
【1113】
【化315】
【1114】
元素分析(C19H20N2O4S)
【1115】
実施例196
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシメチル}フェノールを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1116】
MS(DCI/NH3)m/e 403(M+H)+。
【1117】
【化316】
【1118】
実施例197
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−{2−(2−メトキシエトキシ)エトキシメチル}フェノール、アンモニアの代わりにメチルアミンを用いる以外は実施例188Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1119】
MS(DCI/NH3)m/e 417(M+H)+。
【1120】
【化317】
【1121】
実施例198
4−{4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例198A:メチル4−{4−{[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチル}フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−tert−ブチルオキシカルボニルアミノフェノールの代わりに4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ]メチルフェノール(P.A.Griecoら,J.Org.Chem.,42,3772(1977))を用いる以外は実施例188Bと同様にして、標記化合物を得た。
【1122】
MS(DCI/NH3)m/e 400(M+H)+。
【1123】
実施例198B:4−{4−[(2,3,4,5−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例198Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1124】
融点 95〜96℃、
MS(DCI/NH3)m/e 385(M+H)+。
【1125】
【化318】
【1126】
元素分析(C20H20N2O4S・CH3OH)
【1127】
実施例199
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例198Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1128】
融点 195〜6℃、
MS(DCI/NH3)m/e 399(M+H)+。
【1129】
【化319】
【1130】
元素分析(C21H22N2O4S)
【1131】
実施例200
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル−2−フロエート
DMF(5ml)中に実施例191D(40mg,0.133ミリモル)を含む溶液を2−フル酸(45mg,0.4ミリモル)、HOBt(54mg,0.4ミリモル)、EDC(77mg,0.4ミリモル)及びトリエチルアミン(2滴)を用いて室温で48時間処理した。ブラインを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1132】
融点 180〜182℃、
MS(DCI/NH3)m/e 395(M+H)+。
【1133】
【化320】
【1134】
実施例201
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例201A:メチル4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジアセトキシ−6−(アセトキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
乾燥CH2Cl2(10ml)中に実施例191C(200mg,0.63ミリモル)及びトリ−O−アセチル−D−グリカール(520mg,1.92ミリモル)を含む溶液をSc(OTf)3(380mg,0.75ミリモル)を用いて室温で12時間処理し、直接40% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1135】
MS(DCI/NH3)m/e 528(M−OAc)+。
【1136】
実施例201B:4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミンの2Mメタノール溶液(10ml)中に実施例201A(167mg)を含む溶液を45℃で12時間加熱し、濃縮した。残留油を8% MeOH/CH2Cl2を用いるシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(120mg,91%)を得た。
【1137】
MS(ESI/NH3)m/e 443(M−OH)+。
【1138】
【化321】
【1139】
実施例202
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例190B(500mg,1.2ミリモル)、Pd(OAc)2(27mg,0.12ミリモル)、(Tol)3P(110mg,0.36ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(20ml)、トリブチルエトキシビニル錫(810ml,2.4ミリモル)及びトリエチルアミン(835ml,6ミリモル)を充填した。この懸濁液を80℃で14時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物を1% HCl水溶液及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(476mg,89%)を得た。
【1140】
MS(DCI/NH3)m/e 327(M+H)+。
【1141】
【化322】
【1142】
元素分析(C17H14N2O3S・1.35CF3CO2H)
【1143】
実施例203
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例203A:メチル4−[4−(4−カルボキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)及びH2O(15ml)の混合物中にメチル4−ブロモフェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(1.0g,2.74ミリモル)、PdCl2DPPFCH2Cl2(0.284g)及びトリエチルアミン(0.55g)を含む溶液をCO雰囲気(400psi)下130℃で19時間撹拌した。EtOAc(200ml)を添加し、混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5% CH3OH/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(311mg,34%)を得た。
【1144】
MS(DCI/NH3)m/e 330(M+H)+。
【1145】
実施例203B:メチル4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(5ml)及びCH2Cl2(5ml)の混合物中に実施例203A(200mg,0.61ミリモル)を含む溶液をモルホリン(80mg,0.91ミリモル)、PyBOP(474mg,0.91ミリモル)及びDIPEA(296mg,2.28ミリモル)を用いて室温で2時間処理した。CH2Cl2で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を90%EtOA/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(277mg,100%)を得た。
【1146】
MS(DCI/NH3)m/e 399(M+H)+。
【1147】
実施例203C:4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例Bを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1148】
融点 >260℃、
MS(DCI/NH3)m/e 401(M+NH4)+。
【1149】
【化323】
【1150】
元素分析(C19H17N3O4S)
【1151】
実施例204
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例203Bを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1152】
融点 173〜175℃、
MS(DCI/NH3)m/e 415(M+NH4)+。
【1153】
【化324】
【1154】
元素分析(C20H19N3O4S・1.5CH3OH)
【1155】
実施例206
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例206A:メチル4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(11ml)中に実施例203A(20mg,0.61ミリモル)を含む溶液を4−(2−アミノエチル)モルホリン(158mg,1.21ミリモル)、EDC(232mg,1.21ミリモル)、HOBt(164mg,1.21ミリモル)及びトリエチルアミン(122mg,1.21ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。EtOAcで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を10% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(239mg,89%)を得た。
【1156】
MS(DCI/NH3)m/e 442(M+H)+。
【1157】
実施例206B:4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例206Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1158】
融点 214〜216℃、
MS(DCI/NH3)m/e 427(M+H)+。
【1159】
【化325】
【1160】
実施例207
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例206Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1161】
融点 226〜228℃、
MS(DCI/NH3)m/e 441(M+H)+。
【1162】
【化326】
【1163】
実施例208
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例208A:メチル4−{4−[(E)−3−(tert−ブチルオキシ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素をパージしたフラスコに実施例73(50mg,1.37ミリモル)、Pd2(dba)3(63mg,0.069ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(64mg,0.21ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(20ml)、t−ブチルアクリレート(602ml,4.11ミリモル)及びトリエチルアミン(575ml,4.11ミリモル)を充填した。この懸濁液を窒素下100℃で12時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を20% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(323mg,57%)を得た。
【1164】
MS(DCI/NH3)m/e 412(M+H)+。
【1165】
実施例208B:メチル4−{4−[(E)−プロペン酸−1−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
クロロホルム(50ml)中に実施例208A(1.76g,4.2ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(10ml)を用いて室温で4時間処理した後、氷冷した水性NaHCO3に注いだ。形成した白色固体を濾過により集め、水、MeOH、CH2Cl2で洗浄し、乾燥して、標記化合物(1.38g,100%)を得た。
【1166】
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+H)+。
【1167】
実施例208C:メチル4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(5ml)及びCH2Cl2(10ml)の混合物中に実施例208B(260mg,0.73ミリモル)を含む溶液をモルホリン(127mg,1.46ミリモル)、PyBOP(760mg,1.46ミリモル)及びDIPEA(380mg,2.92ミリモル)を用いて室温で12時間処理した。CH2Cl2で希釈後、溶液をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を90% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1168】
MS(DCI/NH3)m/e 425(M+H)+。
【1169】
実施例208D:4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例208Cを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1170】
MS(DCI/NH3)m/e 410(M+H)+。
【1171】
【化327】
【1172】
実施例209
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例209A:メチル4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
モルホリンの代わりに4−(2−アミノエチル)モルホリンを用いる以外は実施例208Cと同様にして、標記化合物を得た。
【1173】
MS(DCI/NH3)m/e 468(M+H)+。
【1174】
実施例209B:4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例209Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1175】
MS(DCI/NH3)m/e 453(M+H)+。
【1176】
【化328】
【1177】
実施例210
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例209Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1178】
MS(DCI/NH3)m/e 467(M+H)+。
【1179】
【化329】
【1180】
実施例211
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3− オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例211A:メチル4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
DMF(10ml)中に実施例208B(250mg,0.71ミリモル)を含む溶液を3−アミノ−1,2−プロパンジオール(128mg,1.41ミリモル)、EDC(270mg,1.41ミリモル)、HOBt(191mg,1.41ミリモル)及びトリエチルアミン(142mg,1.41ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。EtOAcで希釈後、反応混合物をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(189mg,63%)を得た。
【1181】
MS(DCI/NH3)m/e 429(M+H)+。
【1182】
実施例211B:4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aを実施例211Aを用いる以外は実施例61と同様にして、標記化合物を得た。
【1183】
融点 185〜187℃、
MS(DCI/NH3)m/e 414(M+H)+。
【1184】
【化330】
【1185】
元素分析(C20H19N3O5S)
【1186】
実施例212
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例211Aを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1187】
融点 225〜226℃、
MS(DCI/NH3)m/e 428(M+H)+。
【1188】
【化331】
【1189】
元素分析(C21H21N3O5S)
【1190】
実施例213
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに2−(1H−イミダゾル−5−イル)エチルアミンを用いる以外は実施例212と同様にして、標記化合物を得た。
【1191】
MS(DCI/NH3)m/e 448(M+H)+。
【1192】
【化332】
【1193】
実施例214
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりに2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチルアミンを用いる以外は実施例212と同様にして、標記化合物を得た。
【1194】
MS(DCI/NH3)m/e 485(M+H)+。
【1195】
【化333】
【1196】
実施例215
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3− c]ピリジン−2−カルボキサミド
3−アミノ−1,2−プロパンジオールの代わりにビス(2−ヒドロキシエチル)アミノエチルアミンを用いる以外は実施例211と同様にして、標記化合物を得た。
【1197】
MS(DCI/NH3)m/e 471(M+H)+。
【1198】
【化334】
【1199】
元素分析(C23H26N4O5S・CH3OH)
【1200】
実施例216
4−(4−{3−ヒドロキシ−3−[4−({2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル}オキシ)フェニル]ブタノイル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
THF(5ml)中に実施例202(200mg,0.45ミリモル)を含む溶液を臭化メチルマグネシウム(3Mエーテル溶液,0.18ml,0.55ミリモル)を用いて−50℃で30分間処理し、10分間でゆっくりと室温まで加温した。NH4Cl水溶液を添加し、混合物をエーテルで抽出した。合わせた有機相をブライン及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5% MeOH/EtOAcを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(60mg,40%)を得た。
【1201】
MS(ESI/NH3)m/e 653(M+H)+。
【1202】
【化335】
【1203】
元素分析(C34H28N4O6S2・CH3OH)
【1204】
実施例217
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例217A:メチル4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)及びDMF(5ml)中の実施例17A(0.88g,5ミリモル)を4−(1−イミダゾリル)フェノール及びカリウムt−ブトキシド(THF中1N,5.0ml,5ミリモル)を用いて70℃で4時間処理した後、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(0.4ml,5ミリモル)及び炭酸セシウム(1.62g,5ミリモル)を添加し、1時間還流した。反応物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で順次洗浄し、乾燥して(MgSO4)、標記化合物を得た。
【1205】
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1206】
【化336】
【1207】
実施例217B:4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例217Aを2M メタノール性アンモニアに溶解し、密封管において50℃で24時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【1208】
融点 310〜312℃、
MS(DCI/NH3)m/e 337(M+H)+。
【1209】
【化337】
【1210】
元素分析(C17H12N4O2S・0.50H2O)
【1211】
実施例218
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例218A:メチル−4−(4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(15ml)中の実施例17A(0.8g,5ミリモル)を4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノール及び炭酸セシウム(1.6g,5ミリモル)を用いて還流下で4時間処理した後、0℃に冷却し、メチルチオグリコレート(0.4ml,5ミリモル)及び炭酸セシウム(1.62g,5ミリモル)を添加し、混合物を1時間還流した。混合物を水に注ぎ、ブラインで希釈し、酢酸エチルで抽出した。次いで、酢酸エチルを1N NaOH(2×20ml)及びブライン(3×20ml)で順次洗浄し、乾燥して(MgSO4)、標記化合物を得た。
【1212】
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1213】
【化338】
【1214】
実施例218B:N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例218Aを2M メタノール性メチルアミンに溶解し、丸底フラスコにおいて50℃で4時間加熱した。次いで、反応物を蒸発させ、メタノールから結晶化して、標記化合物を得た。
【1215】
融点 192〜194℃、
MS(DCI/NH3)m/e 351(M+H)+。
【1216】
【化339】
【1217】
元素分析(C18H14N4O2S・0.25H2O)
【1218】
実施例219
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノールを実施例218と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1219】
融点 214〜215℃、
MS(DCI/NH3)m/e 352(M+H)+。
【1220】
【化340】
【1221】
実施例200
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例220A:N−メチル−4−[4−(N−ヒドロキシアミンジノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(10ml)及びEtOH(10ml)の混合物中に実施例186(500mg,1.62ミリモル)を含む溶液をトリエチルアミン(279mg,2.75ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(169mg,2.43ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。形成した白色固体を濾過により集め、EtOHで洗浄し、乾燥して、標記化合物(376mg,68%)を得た。
【1222】
MS(ESI/NH3)m/e 343(M+H)+。
【1223】
実施例220B:N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
ピリジン(8ml)中に実施例220A(200mg,0.58ミリモル)を含む懸濁液を無水トリフルオロ酢酸(178mg,0.85ミリモル)を用いて室温で1時間処理した。生じた黄色溶液を120℃で18時間加熱した後、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(169mg,69%)を得た。
【1224】
融点 174〜176℃、
MS(ESI/NH3)m/e 421(M+H)+。
【1225】
【化341】
【1226】
元素分析(C18H11N4O3SF3)
【1227】
実施例221
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
MeOH(30ml)、Et2O(20ml)及びCH2Cl2(30ml)の混合物中に実施例186(800mg,2.6ミリモル)を含む溶液に塩化水素ガスを0℃で1.5時間導入し、室温で24時間撹拌し、濃縮した。残渣をMeOH(30ml)及びエチレンジアミン(3ml)に溶解し、70℃で2時間加熱した。反応物を冷却後、生じた白色固体を濾過により集め、メタノールで洗浄し、乾燥して、標記化合物(804mg,88%)を得た。
【1228】
融点 >280℃、
MS(ESI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1229】
【化342】
【1230】
元素分析(C18H16N4O2S)
【1231】
実施例222
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
窒素をパージしたフラスコに実施例190B(200mg,0.48ミリモル)、Pd(OAc)2(11mg,0.048ミリモル)、トリ−o−トリルホスフィン(44mg,0.14ミリモル)、乾燥脱ガスDMF(10ml)、2−トリブチルスタンニルチオフェン(305ml,0.96ミリモル)及びトリエチルアミン(334ml,2.4ミリモル)を充填した。この懸濁液を80℃で15時間撹拌した。酢酸エチルで希釈後、反応混合物をブライン及びH2Oで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)により分離して、標記化合物(212mg,90%)を得た。
【1232】
MS(ESI/NH3)m/e 367(M+H)+。
【1233】
【化343】
【1234】
実施例223
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
(トリブチルスタンニル)チオフェンの代わりにトリブチルフェニル錫を用いる以外は実施例22と同様にして、標記化合物を得た。
【1235】
MS(ESI/NH3)m/e 361(M+H)+。
【1236】
【化344】
【1237】
実施例224
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
2−トリブチルスタンニルチオフェンの代わりに(K.Gaareら,Acta Chem.Scand.,47,57(1993)に従って製造した)1−メチル−(5−トリブチルスタンニル)イミダゾールを用いる以外は実施例222と同様にして、標記化合物を得た。
【1238】
融点 256〜258℃、
MS(ESI/NH3)m/e 365(M+H)+。
【1239】
【化345】
【1240】
元素分析(C19H16N4O2S)
【1241】
実施例225
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例225A:4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)アニソール
THF(100ml)中に1−(4−メトキシフェニル)−1−シクロプロパン−カルボン酸(5.0g,26ミリモル)を含む溶液をLiAlH4(0.95g,25ミリモル)を用いて−20℃で0.5時間ゆっくり処理し、次いで2時間で室温まで加温した。過剰のLiAlH4をEtOHをゆっくり添加することにより消費した。エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中2% HCl及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、標記化合物(5.0g,100%)を得た。
【1242】
MS(DCI/NH3)m/e 196(M+NH4)+。
【1243】
実施例225B:4−(1−ヒドロキシメチルシクロプロピル)フェノール
DMF(10ml)中にNaH(鉱油中60%,392mg,9.8ミリモル)を含む懸濁液に、ニートなエタンチオール(610mg,9.8ミリモル)を室温でゆっくり添加した。反応混合物を10分間撹拌して、透明な溶液を形成した。次いで、実施例225A(500mg,2.8ミリモル)を添加し、混合物を145℃で4時間加熱した、エーテルで希釈後、反応混合物をブライン中2% HClで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を50% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(373mg,81%)を得た。
【1244】
MS(DCI/NH3)m/e 182(M+H)+。
【1245】
実施例225C:4−(1−トリフェニルメトキシメチルシクロプロピル)フェノール
ピリジン(7ml)中に実施例225B(1.0g,6ミリモル)を含む溶液を塩化トリフェニルメチル(1.87g,6.7ミリモル)を用いて室温で18時間処理した。エーテルで希釈後、反応混合物を1%水性HCl及び水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。残渣を12% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物を得た。
【1246】
MS(DCI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【1247】
実施例225D:メチル4−[4−(1−トリフェニルメトキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに実施例225Cを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1248】
MS(DCI/NH3)m/e 598(M+H)+。
【1249】
実施例225E:メチル4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
CH2Cl2(10ml)及びMeOH(5ml)の混合物中に実施例225D(230mg,0.38ミリモル)を含む溶液をトリフルオロ酢酸(1ml)を用いて0℃で1時間処理し、放置して室温まで加温し、1時間撹拌し、NaHCO3水溶液に注いだ。混合物をジクロロメタンで抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(78mg,58%)を得た。
【1250】
MS(DCI/NH3)m/e 356(M+H)+。
【1251】
実施例225F:4−[4−(1−ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例225Eを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1252】
MS(ESI/NH3)m/e 355(M+H)+。
【1253】
【化346】
【1254】
実施例226
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例226A:4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)メチルシクロプロピル)アニソール
THF(15ml)中に実施例225A(1.0g,5.6ミリモル)を含む溶液をNaH(鉱油中60%,312mg,7.8ミリモル)及び15−クラウン−5(1.33ml,6.7ミリモル)を用いて室温で15分間処理した後、(C.Almansaら,Tetrahedron,47,5867(1991)に従って製造した)2−(2−エトキシエトキシ)エチルトシレート(1.93g,6.7ミリモル)を添加した。褐色スラリーを室温で5時間撹拌し、ブラインに注いだ。混合物をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を25% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.58g,95%)を得た。
【1255】
MS(ESI/NH3)m/e 312(M+NH4)+。
【1256】
実施例226B:4−(2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ)メチルシクロプロピル)フェノール
DMF(15ml)中に実施例226A(1.5g,5.1ミリモル)を含む溶液をナトリウムチオメトキシド(1.25g,17.8ミリモル)を用いて145℃で5時間処理した。室温に冷却後、ジクロロメタン(100ml)を添加し、混合物をブライン中2% HClで洗浄した。有機相を乾燥し(MgSO4)、濃縮し、残渣を35% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.33g,93%)を得た。
【1257】
MS(ESI/NH3)m/e 298(M+NH4)+。
【1258】
実施例226C:メチル4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェノールの代わりに実施例226Bを用いる以外は実施例61Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1259】
MS(ESI/NH3)m/e 472(M+H)+。
【1260】
実施例226D:4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例61Aの代わりに実施例226Cを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1261】
MS(ESI/NH3)m/e 471(M+H)+。
【1262】
【化347】
【1263】
元素分析(C25H30N4O5S)
【1264】
実施例227
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−トリフルオロメトキシフェノールを用いる以外は実施例103と同様にして、標記化合物を得た。
【1265】
融点 132〜133℃、
MS(ESI/NH3)m/e 368(M+H)+。
【1266】
【化348】
【1267】
元素分析(C16H11N2O3SF3)
【1268】
実施例228
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例61Aの代わりに実施例226Cを用いる以外は実施例275及び実施例156と同様にして、標記化合物を得た。
【1269】
融点 113〜114℃、
MS(ESI/NH3)m/e 497(M+H)+。
【1270】
【化349】
【1271】
実施例229
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例229A:4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−エトキシ−2−オキソエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
乾燥DMSO(5ml)中に活性銅(512mg,8ミリモル)を含む懸濁液をエチルヨードジフルオロアセテート(1.0g,4ミリモル)を用いて室温で10分間処理した。次いで、フェノール(188mg,2ミリモル)及び実施例190Bを添加した。反応混合物を室温で20時間撹拌した。1:1 エーテル/EtOAcで希釈後、混合物をブライン中1% HCl及び水で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を65% EtOAc/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけ、更にHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で精製して、標記化合物(85mg,15%)を得た。
【1272】
MS(ESI/NH3)m/e 407(M+H)+。
【1273】
実施例229B:4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
MeOH(5ml)中に実施例229A(40mg,0.1ミリモル)を含む溶液をNaBH4(50mg)を用いて室温で2時間処理した。ブラインを添加し、混合物をEtOAcで抽出した。合わせた有機相を乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をHPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で精製して、標記化合物(44.4mg,94%)を得た。
【1274】
MS(ESI/NH3)m/e 365(M+H)+。
【1275】
【化350】
【1276】
元素分析(C17H14N2O3SF2・TFA)
【1277】
実施例230
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カ ルボキサミド
THF(3ml)中に実施例229B(40mg,0.11ミリモル)を含む溶液をNaH(鉱油中60%,7mg,0.16ミリモル)及び15−クラウン−5(35mg,0.16ミリモル)を用いて室温で15分間処理した。次いで、(C.Almansaら,Tetrahedron,47,5867(1991)に従って製造した)2−(2−エトキシエトキシ)エチルトシレート(46mg,0.16ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で15時間撹拌した後、直接HPLC(C−18,CH3CN/0.1% TFA含有H2O)で分離して、標記化合物(46mg,81%)を得た。
【1278】
MS(ESI/NH3)m/e 481(M+H)+。
【1279】
【化351】
【1280】
実施例231
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウムトリフルオロアセテート
実施例103(47.4mg,0.149ミリモル)をN2雰囲気中加温しながら乾燥アセトニトリル(1.5ml)に溶解し、クロロメチルピバレート(25mg,0.167ミリモル)を室温で添加した。反応物を16時間撹拌した後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1mg)を添加し、次いで溶液を48時間還流加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を分取HPLC(C−18カラム,20−70%アセトニトリル−0.1%水性TFAの勾配溶離、60分間溶離)で精製して、標記化合物(24mg,34%)を泡状物として得た。
【1281】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.0分。
【1282】
MS(APCI+)m/e 352(M)+。
【1283】
【化352】
【1284】
元素分析(C23H22F3Cl2NO6S)
【1285】
実施例232
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム
実施例171(69.4mg,0.191ミリモル)をアセトニトリル(2ml)に溶解後、ヨウ化テトラブチルアンモニウム(1mg)及びクロロメチルピバレート(22mg,0.146ミリモル)を順次添加した。反応溶液を24時間還流加熱した。更に、クロロメチルピバレート(11mg,0.073ミリモル)を添加し、反応物を更に72時間還流した。反応物を減圧下で濃縮し、固体を水(15ml)及びEtOAc(15ml)に分配した。水性相をEtOAc(2×15ml)で抽出した後、水性相を減圧下で濃縮すると、黄色固体(93.5mg)が生じた。HPLC(C−18カラム,20−75%アセトニトリル−0.1%水性TFA)で精製して、純粋な標記化合物(55.9mg,49%)を泡状物として得た。
【1286】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.3分。
【1287】
MS(APCI−)m/e 475、477(M−H)−。
【1288】
【化353】
【1289】
元素分析(C23H22F3BrN2O6S・1.5H2O)
【1290】
実施例233
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム
窒素雰囲気下においてアセトニトリル(15ml)中に実施例61(300mg,0.94ミリモル)を含む溶液に、テトラフェニルボロナトリウム(387mg,1.13ミリモル)、ヨウ化ナトリウム(169mg,1.13ミリモル)及び[(イソプロピルオキシカルボニル)オキシ]メチルクロリド(172mg,1.13ミリモル)を添加した。反応混合物を4時間還流加熱し、室温に冷却し、アセトニトリル(100ml)で希釈した後、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を濃縮すると、泡状物が生じた。これをメタノール中で磨砕して、ピリジニウムテトラフェニルボレート塩(500mg)を黄色固体として得た。テトラフェニルボーレート塩を1:1 CH3CN/i−PrOHに溶解し、Dowex 1×2クロリド(50〜100メッシュ)を用いてイオン交換カラムに通した。溶離液を濃縮し、生じた残渣をEt2Oで磨砕して、標記化合物(210mg,49%)を白色固体として得た。
【1291】
MS(FAB)m/e 421(M+H)+。
【1292】
【化354】
【1293】
元素分析(C19H18Cl2N2O5S)
【1294】
実施例234
4−(シクロペンチルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例234A:5−クロロ−3−シクロペンチルオキシピリジン
ベンジルアルコールの代わりにシクロペンタノール(4.2ml,46.31ミリモル)を用いる以外は実施例236Aと同様にして、標記化合物(5.91g,77%)を得た。
【1295】
MS(APCI)m/e 198(M+H)+。
【1296】
【化355】
【1297】
実施例234B:5−クロロ−3−シクロペンチルオキシピリジン−4−カル ボキサルデヒド
実施例236Aの代わりに実施例234A(5.9g,30ミリモル)を用いる以外は実施例236Bと同様にして、標記化合物(5.22g,77%)を得た。
【1298】
MS(APCI)m/e 226(M+H)+。
【1299】
【化356】
【1300】
実施例234C:メチル4−[シクロペンチルオキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例236Bの代わりに実施例234B(5.2g,23.11ミリモル)を用いる以外は実施例236Cと同様にして、標記化合物(4.31g,67%)を得た。
【1301】
MS(APCI)m/e 278(M+H)+。
【1302】
【化357】
【1303】
実施例234D:4−(シクロペンチルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−N−メチレンオキシド
実施例73Aの代わりに実施例234C(2.6g,9.4ミリモル)を用いる以外は実施例171と同様にして、標記化合物(1.6g,61%)を得た。
【1304】
融点 216〜217℃、
MS(APCI)m/e 277(M+H)+、244(M+Cl)−。
【1305】
【化358】
【1306】
実施例235
4−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例235A:メチル4−[2−シクロヘキセン−3−オキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
3−ヒドロキシテトラヒドロフランの代わりに2−シクロヘキサノール(0.113ml,0.115ミリモル)を用いる以外は実施例99Aと同様にして、標記化合物(158mg,57%)を得た。10%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより純粋な生成物を得た。
【1307】
MS(APCI)m/e 290(M+H)+、288(M−H)−、324(M+Cl)−。
【1308】
【化359】
【1309】
実施例235B:4−(2−シクロヘキセン−1−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例235A(150mg,0.519ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(59mg,40%)を得た。
【1310】
MS(APCI)m/e 289(M+H)+、287(M−H)−、323(M+Cl)−。
【1311】
【化360】
【1312】
実施例236
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例236A:5−クロロ−3−ベンジルオキシピリジン
窒素雰囲気下0℃において無水テトラヒドロフラン(155ml)中に5−クロロ−3−ピリジノール(10g,77.19ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にベンジルアルコール(9.6ml,92.63ミリモル)、トリフェニルホスフィン(26.32g,100.35ミリモル)及びジエチルアゾジカルボキシレート(15.8ml,100.35ミリモル)を添加した。反応混合物を室温で一晩撹拌し、溶媒を減圧下で除去した。得られた残渣(70g)をジエチルエーテル(2×300ml)で処理し、固体を濾過により除去した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、残渣を5%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(5.8g,収率36%)を得た。
【1313】
MS(APCI)m/e 220(M+H)+。
【1314】
【化361】
【1315】
実施例236B:5−クロロ−3−ベンジルオキシピリジン−4−カルボキサルデヒド
窒素雰囲気下−5℃において無水テトラヒドロフラン(20ml)中にジイソプロピルアミン(4.5ml,31.78ミリモル)を含む溶液を撹拌し、反応混合物の内部温度を0℃以下に維持しながらこの溶液にn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,12.8ml,31.78ミリモル)を滴下した。反応混合物を−10℃で10分間、次いで0℃で30分間撹拌した。これを−78℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(30ml)中に実施例236A(5.8g,26.5ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。−78℃で1時間撹拌した。次いで、反応混合物を無水THF(15ml)中のギ酸メチル(5ml,79.5ミリモル)を滴下してクエンチし、−78℃で3.5時間撹拌した。反応中、内部温度を−74℃以下に維持した。3.5時間後、反応混合物を氷冷した飽和NaHCO3水溶液(200ml)に注ぎ、15分間撹拌した。混合物を酢酸エチル(250ml)に分配し、有機層を分離し、ブライン(2×60ml)で洗浄した。乾燥(MgSO4)した有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物(8.5g)を得た。6%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(4.2g,収率75%)を得た。
【1316】
MS(APCI)m/e 248(M+H)+。
【1317】
【化362】
【1318】
実施例236C:メチル4−ベンジルオキシチエノ[2,3−c]ピリジン− 2−カルボキシレート
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(42ml)中に実施例236B(4.2g,17ミリモル)を含む氷***液に、メチルチオグリコレート(1.83g,20.4ミリモル)及び粉末状炭酸セシウム(6.65g,20.4ミリモル)を順次添加した。次いで、窒素下で撹拌しながら、反応混合物を室温まで加温した。30分後、反応物を15分間還流し、室温に冷却した。反応混合物を氷(50ml)でクエンチし、酢酸エチル(250ml)で分配した。分離した有機層を氷冷した飽和NaCl溶液(3×60ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。これをメタノールから再結晶した。母液を7%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。合わせたフラクションは標記化合物(3.07g,収率55%)を与えた。
【1319】
MS(APCI)m/e 300(M+H)+。
【1320】
【化363】
【1321】
実施例236D:メチル4−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキキシレート
窒素雰囲気下において無水エタノール(3ml)中に活性炭担持10重量%Pd(38mg,10%w/w)を含む懸濁液に、エタノール(82ml)中に実施例236C(380mg,1.3ミリモル)を含む***液を添加した。次いで、反応混合物を脱ガスし、水素雰囲気下室温で撹拌した。一晩後、反応混合物を更に活性炭担持10重量%Pd(190mg,50%w/w)で処理し、水素雰囲気下で撹拌した。48時間後、更に触媒(100mg,26%w/w)を反応混合物に添加した。反応混合物を水素雰囲気下で更に24時間撹拌し、セライト(登録商標)を介して濾過した。濾液を減圧下で蒸発乾固して、粗生成物(320mg)を得た。5%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(200mg,収率75%)を得た。
【1322】
MS(APCI)m/e 210(M+H)+、208(M−H)−、220(M+Cl)−。
【1323】
【化364】
【1324】
実施例236E:4−ベンジルオキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例236C(75mg,0.25ミリモル)を用いる以外は実施例44と同様にして、標記化合物(50mg,67%)を得た。
【1325】
MS(APCI)m/e 285(M+H)+、319(M+Cl)−。
【1326】
【化365】
【1327】
実施例237
4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例237A:メチル4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例17A(15.00g,85.22ミリモル)をTHF(80ml)に溶解し、炭酸セシウム(27.77g,85.22ミリモル)を添加した。THF(20ml)に希釈したメチルチオグリコレート(7.62ml,85.22ミリモル)を20分間かけて添加した。反応物を1.5時間撹拌した後、40℃に1時間加熱した。反応混合物を撹拌しながら水(850ml)に注いだ。10分後、沈殿を濾過により集め、水で2回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(15.2g,78%)を固体として得た。
【1328】
MS(DCI/NH3)m/e 228(M+H)+。
【1329】
【化366】
【1330】
実施例237B:4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例237A(15.17g,66.63ミリモル)を1:4 MeOH/水溶液(500ml)に懸濁し、LiOH水和物(4.34g,103.50ミリモル)を添加した。反応物を1.5時間撹拌した後、濃縮した(100ml)。水性相をEt2Oで洗浄し、1N水性HClを用いてpH5に酸性化した。沈殿を濾過により単離し、水で1回、次いでアセトニトリルで2回洗浄した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(12.10g,85%)を固体として得た。
【1331】
MS(DCI/NH3)m/e 214(M+H)+。
【1332】
【化367】
【1333】
実施例237C:ジメチルエチル4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃においてTHF(200ml)中に実施例237B(12.07g,56.50ミリモル)を含む懸濁液に、tert−ブチル2,2,2−トリクロロアセトアミデート(25.00g,114.41ミリモル)を添加した後、三フッ化ホウ素−ジエチルエーテレート(2.14ml,16.95ミリモル)を滴下した。反応物を室温まで加温し、18時間撹拌した。更にtert−ブチル2,2,2−トリクロロアセトアミデート(12.50g,57.21ミリモル)を添加し、反応物を3時間撹拌した。撹拌した反応物をNaHCO3(14g)で処理した後、水(300ml)で希釈した。反応物を水(300ml)及び50% EtOAc/Et2Oに分配した。有機層を飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液としてEt3Nで中和したシリカゲルを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。標記化合物(10.04g,66%)が固体として単離された。
【1334】
MS(DCI/NH3)m/e 270(M+H)+。
【1335】
【化368】
【1336】
実施例237D:ジメチルエチル4−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
2:3 EtOH/DMF(25ml)中に実施例237C(1.00g,3.71ミリモル)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(0.46g,1.11ミリモル)及びトリエチルアミン(1.55ml,11.13ミリモル)を含む溶液に、酢酸パラジウム(II)(0.25g,1.11ミリモル)を添加した。反応物にCO(g)流を15分間補給した。CO(g)バルーンを適用し、反応物を105℃に16時間加熱した後、室温に冷却した。反応物を水(400ml)に注いだ。水性層をブライン(25ml)及び飽和NaHCO3(25ml)で希釈した後、EtOAc(4×50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、20%飽和NaHCO3(2×200ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.60g,53%)を固体として得た。
【1337】
MS(APCI)m/e 308(M+H)+。
【1338】
【化369】
【1339】
実施例237E:ジメチルエチル4−ホルミルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
0℃において無水50% MeOH/THF中にNaBH4(0.18g,4.89ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液に粉末状CaCl2(0.54g,4.89ミリモル)を添加した。懸濁液を20分間撹拌し、無水50% MeOH/THF中に実施例237D(0.50g,1.63ミリモル)を含む溶液を10分かけてゆっくり添加した。反応物を0℃で1時間、次いで室温で16時間撹拌した。反応物を希水性AcOH/氷のスラリーでクエンチした。時々撹拌しながらすべてのガスの発生が止んだら、水性相を飽和NaHCO3を用いて塩基性とした。水性相をジクロロメタン(3×40ml)で抽出し、抽出物を合わせた。有機相を乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.14g,32%)を固体として得た。
【1340】
MS(APCI)m/e 266(M+H)+。
【1341】
【化370】
【1342】
−78℃において無水ジクロロメタン(1ml)中に塩化オキサリル(0.10ml,1.17ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にDMSO(0.19ml,2.65ミリモル)を添加した。20分後、無水ジクロロメタン(4ml)中にジメチルエチル4−(ヒドロキシメチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート(0.28g,1.06ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を−78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.74ml,5.30ミリモル)で処理した。5分後、反応物を30分間かけて室温まで加温した。反応物を水(5ml)でクエンチし、ジクロロメタン(50ml)及び50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。有機相を50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.25g,90%)を固体として得た。
【1343】
MS(APCI)m/e 264(M+H)+。
【1344】
【化371】
【1345】
実施例237F:ジメチルエチル4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−5℃において無水THF(5ml)中に実施例237E(0.25g,0.95ミリモル)を含む溶液に、臭化p−クロロフェニルマグネシウムの1Mジエチルエーテル溶液(2.85ml,2.85ミリモル)をゆっくり添加した。10分後、反応物を水(1ml)を滴下してクエンチし、ジクロロメタン(25ml)及び50%飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。水性相をジクロロメタン(25ml)で抽出し、有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を泡状物として得た。これを粉砕し、デシケーターにおいて乾燥して、粉末(0.36g,100%)を得た。
【1346】
MS(APCI)m/e 376(M+H)+。
【1347】
【化372】
【1348】
実施例237G:メチル4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例237F(0.12g,0.32ミリモル)を10% H2SO4/MeOH溶液(10ml)に溶解し、50℃に18時間加熱した。反応物を飽和NaHCO3(100ml)でクエンチした。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機抽出物を合わせた、有機層を飽和NaHCO3(1×100ml)及びブライン(1×100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.10g,94%)を固体として得た。
【1349】
MS(APCI)m/e 334(M+H)+。
【1350】
【化373】
【1351】
実施例237H:メチル4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−78℃において無水ジクロロメタン(1ml)中に塩化オキサリル(0.023ml,0.26ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にDMSO(0.045ml,0.63ミリモル)を添加した。15分後、無水1:4 DMSO/ジクロロメタン(5ml)中に実施例237G(0.07g,0.21ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を78℃で1時間撹拌した後、トリエチルアミン(0.15ml,1.05ミリモル)で処理した。5分後、反応物を1時間かけて室温まで加温した。反応物を水(2ml)でクエンチし、EtOAc(50ml)及び飽和NaHCO3水溶液(50ml)に分配した。有機層を50%飽和NaHCO3水溶液(2×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.07g,100%)を白色固体として得た。
【1352】
MS(APCI)m/e 332(M+H)+。
【1353】
【化374】
【1354】
IR(KBr) 3208、2959、1719、1657、1585、1567、1434、1308、1268cm−1。
【1355】
実施例237I:4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例237H(70mg,0.21ミリモル)をMeOH(5ml)に懸濁し、固体が溶解するまでクロロホルムを添加した。アンモニアバルータを適用し、反応物を50℃に20時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。生成物をデシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(35mg,53%)を白色固体として得た。
【1356】
融点 216〜218℃、
MS(APCI)m/e 317(M+H)+。
【1357】
【化375】
【1358】
IR(KBr) 3289、3145、1681、1655、1399、1270cm−1。
【1359】
元素分析(C15H9ClN2O2S・0.1C6H14)
【1360】
実施例238
N−4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド
実施例238A:4−(エトキシカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例94を実施例237Dの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1361】
実施例238B:4−(カルボキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例238Aを実施例159Aの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1362】
実施例238C:N−4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリ ジン−2,4−ジカルボキサミド
実施例238Bを実施例24の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1363】
融点 >270℃、
MS(ESI)m/e 332(M+H)+。
【1364】
【化376】
【1365】
実施例239
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例61Aの代わりに実施例73(1g,2.74ミリモル)を用いる以外は実施例90と同様にして、標記化合物(900mg,97%)を得た。
【1366】
MS(APCI)m/e 336;338(M+H)+、370;372(M+Cl)−。
【1367】
【化377】
【1368】
実施例240
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド
実施例90の代わりに実施例239(500mg,1.49ミリモル)を用いる以外は実施例91Aと同様にして、標記化合物(400mg,80%)を得た。
【1369】
MS(APCI)m/e 334;336(M+H)+、333;335(M−H)−。
【1370】
【化378】
【1371】
実施例241
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム
実施例91Aから実施例30と同様にして、標記化合物を得た。
【1372】
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 19.61分及び20.28分。
【1373】
MS(DCI/NH3)m/e 305(M+H)+。
【1374】
【化379】
【1375】
元素分析(C14H9ClN2O2S・0.4トルエン)
【1376】
実施例242
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム
実施例91Aから実施例26と同様にして、標記化合物を得た。
【1377】
E異性体のスペクトルデータ
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 22.72分及び23.60分。
【1378】
MS(ESI)m/e 319(M+H)+。
【1379】
【化380】
【1380】
実施例243A:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム
実施例159Aを実施例22の方法と同様にして処理した。誘導したアミドを実施例33の方法に従って処理して、対応するメチルケトンを生成した。このケトンを実施例26の方法に従って処理して、標記化合物をE異性体及びZ異性体の混合物として得た。異性体を25% EtOAc/ヘキサンを溶離液とするH型(Sigma)シリカゲルを用いるカラムクロマトグラフィーにより分離した。
【1381】
Z異性体のスペクトルデータ
融点 126〜128℃、
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1382】
【化381】
【1383】
元素分析(C16H13ClN2O2S)
【1384】
実施例243B:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム
実施例243Aの製造から単離したE異性体
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1385】
【化382】
【1386】
実施例244A:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム
メトキシルアミン塩酸塩の代わりにヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例243Aと同様にして、標記化合物を得た。
【1387】
MS(APCI)m/e 319(M+H)+。
【1388】
【化383】
【1389】
元素分析(C15H11ClNO2S)
【1390】
実施例244B:1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム
実施例244Aの製造から単離したZ異性体
MS(APCI)m/e 319(M+H)+。
【1391】
【化384】
【1392】
実施例245
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン
臭化メチルマグネシウムの代わりに臭化エチルマグネシウムを用いる以外は実施例33と同様にして、標記化合物を得た。
【1393】
融点 101〜102℃、
MS(APCI)m/e 318(M+H)+。
【1394】
【化385】
【1395】
実施例246
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム
実施例245からヒドロキシルアミン塩酸塩を用いる以外は実施例26と同様にして、標記化合物をE−及びZ−オキシム異性体の混合物として得た。
【1396】
融点 195〜198℃(分解)、
MS(APCI)m/e 333(M+H)+。
【1397】
【化386】
【1398】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間かけて水:アセトニトリル 0:90−90:0、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.20分及び21.10分(E−及びZ−異性体)。
【1399】
元素分析(C16H13ClN2O2S)
【1400】
実施例247
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド
実施例88(0.38ミリモル)を実施例42に記載されているように製造し、−78℃においてTHF(1.0ml)及びLDA(調製したばかりの0.5M THF溶液0.92ml,0.46ミリモル)と混合した。透明な淡黄色溶液を−78℃で1.25時間撹拌した後、溶液を−78℃においてカニューレを介してTHF(1.0ml)中にビス(N,O−ジメチルヒドロキシル)オキサミド(88mg,0.50ミリモル)を含む溶液に移した。溶液を室温までゆっくり加温し、2N 水性HCl(20ml)で希釈し、CH2Cl2(3×20ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×10ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、黄色固体が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサン)にかけて、標記化合物(25mg,収率17%)を黄色固体として得た。
【1401】
融点 135.0〜137.8℃、
MS(DCI/NH3)m/e 377(35Cl)/379(37Cl)。
【1402】
【化387】
【1403】
実施例248
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル
窒素下−78℃においてピリジン(7ml)中に実施例61Bから得た化合物(500mg,1.64ミリモル)を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸(1ml,6.6ミリモル)で処理し、−78℃で40分間撹拌し、ゆっくり室温まで加温し、更に2時間撹拌した。この混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。生じた薄紫色固体を少量の酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、50:50 ヘキサン/酢酸エチルで洗浄し、濃縮して、標記化合物(395mg,84%)を白色固体として得た。
【1404】
融点 140〜142℃、
MS(APCI−NH3)m/e 287(M+H)+。
【1405】
【化388】
【1406】
元素分析(C14H7ClN2OS)
【1407】
実施例249
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド
窒素下室温においてエタノール(2ml)中に実施例248から得た化合物(100mg,0.35ミリモル)を含む溶液をトリエチルアミン(90ml,0.6ミリモル)及びヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg,0.53ミリモル)で処理し、18時間撹拌した。生じた白色の不均一混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、オフホワイト色泡状物(120mg)が生じた。この泡状物を酢酸エチルに溶解し、シリカプラグを介して濾過し、濃縮して、標記化合物(110mg,98%)を白色固体として得た。
【1408】
融点 194〜196℃、
MS(APCI−NH3)m/e 320(M+H)+。
【1409】
【化389】
【1410】
元素分析(C14H10ClN3O2S)
【1411】
実施例250
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド
窒素下周囲温度においてTHF(2ml)中に実施例248から得た化合物(100mg,0.35ミリモル)を含む溶液をシアナミド(74mg,1.75ミリモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(52ml,0.35ミリモル)で処理し、24時間撹拌した。生じた黄色の均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、薄黄色固体が生じ、これをCH2Cl2で磨砕して白色粉末(123mg)を得、酢酸エチル及びTHFに溶解し、蒸留水及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮して、白色粉末(99mg)を得た。これをCH2Cl2で磨砕した後真空オーブンにおいて60℃に一晩置いて、標記化合物(78mg,69%)を白色粉末として得た。
【1412】
融点 265〜268℃、
MS(APCI−NH3)m/e 329(M+H)+。
【1413】
【化390】
【1414】
元素分析(C15H9ClN4OS)
【1415】
実施例251
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例251A:[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール
−78℃においてTHF(40ml)中に実施例124A(1.00g,3.82ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にシクロヘキサン中の1.3M sec−ブチルリチウム懸濁液(3.52ml,4.58ミリモル)を10分間かけて滴下した。40分後、反応物を−48℃においてカニューレを介してTHF(10ml)中に2−ニトロベンズアルデヒド(1.43g,9.55ミリモル)の撹拌溶液に移した。20分後、反応物をMeOH(6ml)をゆっくり添加してクエンチした。反応物をEtOAc(125ml)で希釈し、有機物を1:1 飽和NaHCO3/水(1×75ml)及びブライン(1×75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(1.49g,95%)を固体として得た。
【1416】
融点 85〜90℃、
MS(APCI)m/e 413(M+H)+。
【1417】
【化391】
【1418】
元素分析(C20H13ClN2O4S・0.3H2O)
【1419】
実施例251B:(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例251A(0.10g,0.24ミリモル)をEtOH(1.7ml)に溶解し、濃HCl(0.70ml)中に塩化錫(II)2水和物(0.43g,1.92ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を18時間撹拌した後、CHCl3(50ml)及び飽和NaHCO3(75ml)に分配した。水性層をEtOAc(1×50ml)で抽出し、すべての有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.08g,87%)を薄色固体として得た。
【1420】
融点 92〜96℃、
MS(APCI)m/e 383(M+H)+。
【1421】
【化392】
【1422】
元素分析(C20H15ClN2O2S)
【1423】
実施例251C:(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
ジクロロメタン(6ml)中にシリカゲル(0.13g)及びセライト(0.13g)を含む無水懸濁液を撹拌し、この懸濁液にピリジニウムクロロクロメート(0.13g,0.59ミリモル)を添加した。無水ジクロロメタン(9ml)中に実施例251B(0.15g,0.39ミリモル)を含む溶液をゆっくり滴下した。1時間後、飽和NaHCO3(5ml)を添加し、反応物を1時間撹拌した。反応物を濾過し、黒色固体を粉砕し、5% MeOH/ジクロロメタン(3×20ml)で洗浄した。有機濾液及び洗浄液を合わせ、飽和NaHCO3(2×100ml)及びブライン(1×75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(45mg,39%)を褐色固体として得た。
【1424】
融点 152〜154℃、
MS(APCI)m/e 381(M+H)+。
【1425】
【化393】
【1426】
IR(KBr) 3440、3411、3293、3190、1616、1587、1552、1483、1409、1267、1245、1219、1155cm−1。
【1427】
元素分析(C20H13ClN2O2S)
【1428】
実施例252
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例252A:[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール
2−ニトロベンズアルデヒドの代わりに3−ニトロベンズアルデヒドを用いる以外は実施例251Aの方法を使用した。
【1429】
融点 79〜83℃、
MS(APCI)m/e 413(M+H)+。
【1430】
【化394】
【1431】
元素分析(C20H13ClN2O4S)
【1432】
実施例252B:(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール
実施例252Aを実施例251Bの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1433】
融点 73〜78℃、
MS(APCI)m/e 383(M+H)+。
【1434】
【化395】
【1435】
元素分析(C20H15ClN2O2S)
【1436】
実施例252C:(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン
実施例252Bを実施例251Cの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1437】
融点 174〜178℃、
MS(APCI)m/e 481(M+H)+。
【1438】
【化396】
【1439】
実施例253
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン
−78℃において無水テトラヒドロフラン(2ml)中に臭化メチルトリフェニルホスホニウム(113mg,0.314ミリモル)を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に窒素雰囲気下でn−BuLi溶液(2.5M中ヘキサン溶液,0.125ml,0.314ミリモル)を滴下した。次いで、反応混合物を0℃で40分間撹拌し、−78℃に冷却した。ここに、内部温度を−72℃以下に維持しながら無水テトラヒドロフラン(2ml)中に実施例240(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液を添加した。添加が完了したら、反応混合物を0℃で15分間、次いで周囲温度で1時間撹拌した。その後、反応混合物を酢酸エチル(60ml)及びブライン(20ml)に分配した。有機層をブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固すると、粗生成物(145mg)が生じた。25%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより、標記化合物(26mg,収率26%)を得た。
【1440】
MS(APCI)m/e 332;334(M+H)+。
【1441】
【化397】
【1442】
実施例254
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
実施例254A:4−(4−クロロフェノキシ)−2−エテニルチエノ[2,3−c]ピリジン
実施例240の代わりに実施例91A(700mg,2.42ミリモル)を用いる以外は実施例253と同様にして、標記化合物(70mg,10%)を得た。
【1443】
【化398】
【1444】
実施例254B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c] ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
実施例253の代わりに実施例254A(70mg,0.26ミリモル)を用いる以外は実施例255と同様にして、標記化合物(22mg,28%)を得た。
【1445】
MS(APCI)m/e 322(M+H)+、356(M+Cl)−。
【1446】
【化399】
【1447】
実施例255
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール
テトラヒドロフラン(2ml)中に実施例253(90mg,0.271ミリモル)を含む溶液に、室温において水(0.5ml)中の4−メチルモルホリンN−オキシド(63.5mg,0.542ミリモル)及び四酸化オスミウム(14mg,0.054ミリモル)を添加した。反応混合物を48時間撹拌し、溶媒を除去した。得られた残渣を直接20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(52mg,53%)を得た。
【1448】
MS(APCI)m/e 366;368(M+H)+、402(M+Cl)−。
【1449】
【化400】
【1450】
実施例256
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン
ジエチルアゾジカルボキシレート(180ml,1.13ミリモル)を実施例90(220mg,0.750ミリモル)、THF(7.5ml)、トリフェニルホスフィン(297mg,1.13ミリモル)及びフタルイミド(166mg,1.13ミリモル)に添加した。16時間後、有機溶液を真空下で濃縮して橙色固体とした。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)にかけると、主要生成物として1つの化合物(収率100%)が生じた。これをヒドラジン水和物(230ml,7.50ミリモル)及びエタノール(75ml)と合わせ、還流加熱した。4時間後、溶液を室温に冷却し、濃縮し、5N HCl(30ml)で希釈し、ガラス濾過器を介して濾過した。濾液をpH>12になるまで3N NaOHと混合し、EtOAc(3×30ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン(1×30ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濾過し、真空下で濃縮して、標記化合物(190mg,87%)を白色固体として得た。
【1451】
融点 78.6〜79.8℃、
MS(DCI/NH3)m/e 321(M+H)+。
【1452】
【化401】
【1453】
元素分析(C14H11ClN2OS・0.25H2O)
【1454】
実施例257
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート
実施例90(50mg,0.17ミリモル)をCH2Cl2(0.5ml)、シアン化ナトリウム(22mg,0.34ミリモル)及びトリフルオロ酢酸(40ml,0.34ミリモル)と混合した。ガスの発生が認められた。24時間後、混合物を蒸留水(15ml)及びCH2Cl2(50ml)に分配した。層を分離し、有機層を乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー(30%アセトン/ヘキサン)にかけて、標記化合物(21mg,収率37%)を白色固体として得た。
【1455】
融点 113〜115℃、
MS(DCI/NH3)m/e 335(35Cl)+/337(37Cl)+。
【1456】
【化402】
【1457】
実施例258
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素
シアン化カリウム(41mg,0.50ミリモル)を実施例256(130mg,0.45ミリモル)、蒸留水(2.0ml)及び濃HCl(40ml,0.45ミリモル)の混合物に添加し、溶液を50℃で加熱した。3時間後、溶液をゆっくり0℃に冷却し、生じた沈殿を濾過により単離した。シリカゲルカラムフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサンから10% MeOH/EtOAcに交換)にかけて、標記化合物(63mg,収率42%)を白色固体として得た。
【1458】
融点 202〜204℃、
MS(DCI/NH3)m/e 334(35Cl)/336(37Cl)。
【1459】
【化403】
【1460】
元素分析(C15H12ClN3O2S)
【1461】
実施例259
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]プロペンアミド
実施例259A:メチル3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペノエート
実施例91Aの代わりに実施例240(890mg,2.67ミリモル)を用いる以外は実施例91Bと同様にして、標記化合物(590mg,57%)を得た。
MS(APCI)m/e 390;392(M+H)+、389;391(M−H)−。
【1462】
【化404】
【1463】
実施例259B:3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペン酸
実施例259A及び実施例88の方法を用いて、標記化合物(270mg,93%)を得た。
【1464】
MS(APCI)m/e 376;378(M+H)+。
【1465】
【化405】
【1466】
実施例259C:3−(4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)プロペンアミド
実施例91Cの代わりに実施例259Bを用いる以外は実施例92の方法を用いて、標記化合物(222mg,81%)を得た。
【1467】
融点 195〜196℃、
MS(APCI)m/e 375;377(M+H)+、409;411(M+Cl)−。
【1468】
【化406】
【1469】
実施例260
メチル(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]プロペンアミド
実施例259A(50mg,0.13ミリモル)から実施例171と同様にして、標記化合物(25mg,50%)を得た。
【1470】
MS(APCI)m/e 389(M+H)+。
【1471】
【化407】
【1472】
実施例261
メチル3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例260(90mg,0.232ミリモル)を用いる以外は実施例255と同様にして、標記化合物(52mg,53%)を得た。
【1473】
MS(APCI)m/e 423;425(M+H)+、456(M+Cl)−。
【1474】
【化408】
【1475】
実施例262
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシプロパンアミド
実施例261の方法及び実施例259Cからの生成物を用いて標記化合物を得ることができる。
【1476】
実施例263
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン
無水THF(90ml)中の実施例159A(0.500g,1.64ミリモル)、1,8−ビス(ジメチルアミノ)ナフタレン、N,N,N’,N’−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン(0.350g,1.64ミリモル)の混合物をすべての固体が溶解するまで加温した。溶液を15分間撹拌した後、ジフェニルホスホリルアジド(0.450g,1.64ミリモル)を添加した。溶液を18時間還流加熱した。生じた深赤色溶液を減圧下で蒸発乾固させた。生成物を20%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲル(5g)にかけると、中間体のイソシアネート(422mg)が褐橙色固体が生じた。生じた生成物をトルエン(100ml)に溶解し、溶液を6時間還流加熱した。生成物を蒸発乾固させた。生じた暗橙色固体をジオキサン中2.0M 塩酸(20ml)に溶解した。溶液を蒸発させると、標記化合物(313mg,84.9%)が残った。
【1477】
MS(APCI)m/e 277(M+H)+。
【1478】
【化409】
【1479】
実施例264
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド
無水酢酸(5ml)及び96%ギ酸(1.8ml)の混合物を70℃に3時間加熱した。溶液を放冷した後、実施例263から得たアミン(32mg,0.12ミリモル)を添加した。混合物を4日間撹拌した後、希HCl(50ml)中に注いだ。混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた抽出物を飽和炭酸ナトリウム及び水で順次洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。生じた生成物を30−70%アセトニトリル/0.1% TFA含有水の勾配で分取HPLCにより40分間精製して、標記化合物(18mg,49%)を得た。
【1480】
MS(APCI)m/e 305(M+H)+。
【1481】
【化410】
【1482】
実施例265
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素
水酸化アンモニウム(10ml)中の実施例263から得たイソシアネート(110mg,0.364ミリモル)の混合物を18時間激しく撹拌した。生じた赤色固体を集め、真空下で乾燥して、標記化合物(60.7g,52.2%)を得た。
【1483】
MS(APCI)m/e 320(M+H)+。
【1484】
【化411】
【1485】
実施例266
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素
ピリジン(5ml)中に実施例263から得たアミン(150mg,0.542ミリモル)を含む溶液をメチルチオイソシアネート(198mg,2.71ミリモル)で処理した。溶液を窒素雰囲気下で100℃に5日間加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去し。生じた生成物をクロロホルム/NH4OHを溶離液とするシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(110mg,58.1%)を得た。
【1486】
MS(APCI)m/e 350(M+H)+。
【1487】
【化412】
【1488】
実施例267
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
−78℃において無水THF(2ml)中に実施例124A(261mg,1ミリモル)を含む溶液に、窒素雰囲気下でn−BuLi(2.5Mヘキサン溶液,0.60ml,1.5ミリモル)を添加した。これを−78℃で2時間撹拌し、SO2流を反応混合物の表面に迅速に流した。15分後、SO2を連続導入しながら反応混合物を0℃まで加温した。0℃で10分後SO2ガス流を止め、反応混合物を10℃まで加温した。次いで、溶媒及び過剰のSO2ガスを減圧下で除去して、スルフィン酸リチウム塩をクリーム色固体として得た。これを飽和NaHCO3水溶液(1ml)に溶解し、0℃においてN−クロロスクシンイミド(200mg,1.5ミリモル)で処理した。反応混合物を0℃で1時間、次いで室温で2時間撹拌した。形成した生成物をCH2Cl2(2×50ml)で抽出し、水(2×20ml)で洗浄した。乾燥した(Na2SO4)有機層を減圧下で蒸発乾固させて、塩化スルホニル誘導体を得た。この誘導体の一部(143mg,0.398ミリモル)を−5℃でCH2Cl2(1ml)に溶解し、窒素雰囲気下においてジイソプロピルエチルアミン(0.083ml,0.478ミリモル)及びメチルアミンの2M メタノール溶液(0.239ml,1.2ミリモル)で処理した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。これを直接10%アセトン/ヘキサン、次に25%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(19mg,13.5%)を得た。
【1489】
MS(APCI)m/e 355(M+H)+、353(M−H)−。
【1490】
【化413】
【1491】
実施例268
2,3−ジヒドロキシプロピル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに3−アミノ−1,2−プロパンジオール(0.086ml,1.12ミリモル)を用いる以外は実施例267と同様にして、標記化合物(8.6mg,7.5%)を得た。
【1492】
MS(APCI)m/e 415(M+H)+、413(M−H)−。
【1493】
【化414】
【1494】
実施例269
2−ヒドロキシエチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド
メチルアミンの代わりに2−ヒドロキシエチルアミン(0.072ml,1.2ミリモル)を用いる以外は実施例267と同様に処理して、標記化合物(25mg,16%)を得た。
【1495】
MS(APCI)m/e 385(M+H)+、383(M−H)−。
【1496】
【化415】
【1497】
実施例270
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール
実施例270A:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−ボロン酸
sec−ブチルリチウムの1.3M シクロヘキサン懸濁液(3.52ml,4.58ミリモル)を−78℃においてTHF(10ml)に添加した。THF(5ml)中に実施例124A(1.00g,3.82ミリモル)を含む溶液を滴下した。反応物を30分間撹拌し、ホウ酸トリブチル(1.55ml,5.73ミリモル)をゆっくり添加した。冷浴を外し、反応物を室温に加温しながら45分間撹拌した。2N NaOH溶液(15ml)を添加した。10分後、反応物をヘキサン(15ml)で希釈し、水性層を集めた。有機層を2N NaOH(2×5ml)で抽出し、すべての水性抽出物を合わせ、6N HClでpH2に酸性化し、10% MeOH/CH2Cl2(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、濃縮した。生じた固体をアセトニトリル(1×25ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.83g,71%)を褐色固体として得た。
【1498】
MS(APCI)m/e 262(M+H−B(OH)2)+、340(M+Cl)−。
【1499】
【化416】
【1500】
実施例270B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニソール
DME(7ml)中の実施例270A(0.25g,0.82ミリモル)、4−ヨードアニソール(0.19g,0.82ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.10g,0.12ミリモル)、フッ化セシウム(0.37g,2.46ミリモル)及びトリエチルアミン(0.11ml,0.82ミリモル)の混合物に無水窒素を10分間補給した。反応物を75℃に18時間加熱した後、EtOAc(100ml)及び飽和NaHCO3(100ml)に分配した。有機層を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、湿った着色固体とした。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製すると、着色固体が生じた。熱アセトニトリルから結晶化して、標記化合物(0.11g,37%)を得た。
【1501】
融点 121〜123℃、
MS(APCI)m/e 368(M+H)+。
【1502】
【化417】
【1503】
元素分析(C20H14ClNO2S)
【1504】
実施例270C:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール
無水CH2Cl2(4ml)中に実施例270B(0.09g,0.24ミリモル)を含む溶液に、三臭化ホウ素の1M CH2Cl2溶液(96ml,0.96ミリモル)を添加した。2時間後、反応物をMeOH(2ml)をゆっくり添加してクエンチし、濃縮した。残渣をCH2Cl2(50ml)で希釈し、有機物を1:1 飽和NaHCO3/ブライン(50ml)で洗浄し、部分的に乾燥した(Na2SO4)後、濃縮した。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.08mg,96%)を固体として得た。
【1505】
融点 213〜215℃、
MS(ESI)m/e 354(M+H)+。
【1506】
【化418】
【1507】
元素分析(C19H12ClNO2S・0.5H2O)
【1508】
実施例271
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
実施例272
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
実施例272A:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]ニトロベンゼン
DME(8ml)中の実施例170A(0.25g,0.82ミリモル)、1−ヨード−4−ニトロベンゼン(0.20g,0.82ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.10g,0.12ミリモル)、フッ化セシウム(0.37g,2.46ミリモル)及びトリエチルアミン(0.11ml,0.82ミリモル)の混合物に無水窒素を10分間補給した。反応物を70℃に18時間加熱した後、EtOAc(100ml)及び飽和NaHCO3(100ml)に分配した。有機層を飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(5ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.15g,48%)を着色固体として得た。
【1509】
融点 193〜195℃、
MS(ESI)m/e 383(M+H)+。
【1510】
【化419】
【1511】
元素分析(C19H11ClN2O3S)
【1512】
実施例272B:4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン
EtOH(3.5ml)中に実施例272A(0.13g,0.34ミリモル)を含む懸濁液に、濃HCl(0.68ml)中に塩化錫(II)2水和物(0.31g,1.36ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加した。反応物を22時間撹拌し、ジクロロメタン(75ml)及び1N NaOH(75ml)に分配した。有機層を1N NaOH(1×50ml)及びブライン(1×50ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色固体(0.13g)が生じた。アセトニトリルから結晶化して、所望の生成物(0.08g,68%)を着色結晶として得た。
【1513】
融点 178〜182℃、
MS(APCI)m/e 353(M+H)+。
【1514】
【化420】
【1515】
元素分析(C19H13ClN2OS)
【1516】
実施例273
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン
実施例273A:6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ニトロピリジン
1−ヨード−4−ニトロベンゼンの代わりに2−ブロモ−5−ニトロピリジンを用いる以外は実施例272Aと同様にして、標記化合物(120mg,32%)を得た。
【1517】
融点 221〜223℃、
MS(APCI)m/e 384(M+H)+。
【1518】
【化421】
【1519】
実施例273B:6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン
実施例272Bと同様にして、標記化合物(0.07g,59%)を得た。
【1520】
融点 225〜227℃、
MS(APCI)m/e 354(M+H)+。
【1521】
【化422】
【1522】
元素分析(C18H12ClN3OS)
【1523】
実施例274
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン
DME(6ml)中の実施例270A(0.20g,0.65ミリモル)、2−アミノ−5−ブロモピリジン(0.11g,0.65ミリモル)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.11g,0.13ミリモル)、フッ化セシウム(0.30g,1.95ミリモル)及びトリエチルアミン(0.09ml,0.65ミリモル)の混合物に無水窒素を20分間補給した。反応物を4時間還流加熱した後、濃縮した。残渣を10% i−PrOH/CHCl3(100ml)に溶解し、濾過し、有機物を飽和NaHCO3(2×100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、粗な着色固体(0.25g)が生じた。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配で分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(54mg,23%)を僅かに着色した固体として得た。
【1524】
融点 208〜210℃、
MS(APCI)m/e 254(M+H)+。
【1525】
【化423】
【1526】
元素分析(C18H12ClN3OS)
【1527】
実施例275
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例156(0.15g,0.47ミリモル)を1,4−ジオキサン(3ml)に懸濁し、臭化シアンの5M アセトニトリル溶液(0.10ml,0.50ミリモル)を添加した。反応物を10分間撹拌し、水(1.4ml)中にNaHCO3(0.04g,0.50ミリモル)を含む溶液を滴下した。着色反応物を2時間撹拌した後、飽和NaHCO3(75ml)に注いだ。水性相を10%イソプロパノール/CHCl3(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体(0.13g)が生じた。粗生成物の一部を30−70%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いるHPLCにより40分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【1528】
融点 262〜263℃、
MS(APCI)m/e 345(M+H)+。
【1529】
【化424】
【1530】
IR(KBr) 3325、3234、3080、1665、1578、1547、1486、1411、1287、1257、1229、1203cm−1。
【1531】
元素分析(C15H9ClN4O2S)
【1532】
実施例276
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン
実施例157(0.15g,0.41ミリモル)を1,4−ジオキサン(4ml)に懸濁し、臭化シアンの5M アセトニトリル溶液(0.10ml,0.50ミリモル)を添加した。反応物を10分間撹拌し、水(1.4ml)中に飽和NaHCO3(0.04g,0.50ミリモル)を含む溶液を滴下した。着色反応物を3時間撹拌した後、飽和NaHCO3(75ml)に注いだ。水性層を10% IPA/CHCl3(4×25ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、固体が生じた。粗生成物の一部を30−70%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いるHPLCにより40分間精製して、標記化合物を褐色固体として得た。
【1533】
融点 270〜273℃、
MS(APCI)m/e 389(M+H)+。
【1534】
【化425】
【1535】
元素分析(C15H9BrN4O2S)
【1536】
実施例277
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン
実施例61A(0.33g,1.03ミリモル)及びアミノグアニジン塩酸塩(3.45g,31.20ミリモル)を含む乾燥フラスコに、25重量%のNaOH/MeOH溶液(7.13ml,34.32ミリモル)をゆっくり添加した。反応物を周囲温度で1時間加熱した後、50℃に20時間、次いで70℃で24時間加熱した。反応物を水(200ml)に注ぎ、水性層を3N HCl(10ml)で中和した。沈殿を濾過により集め、水(2×20ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥した。粗生成物を25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.16g,45%)を白色固体として得た。
【1537】
融点 >270℃、
MS(APCI)m/e 344(M+H)+。
【1538】
【化426】
【1539】
元素分析(C15H10ClN5OS)
【1540】
実施例278
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
実施例88(0.36g,1.18ミリモル)を塩化チオニル(4ml)に懸濁し、懸濁液を45℃に2時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣をCH2Cl2(2×5ml)で希釈し、濃縮すると、着色固体が生じた。粗な固体をDMF(5ml)に溶解し、チオセミカルバジド(2.69g,29.50ミリモル)を添加し、反応物を24時間撹拌した。反応物を水(250ml)に注ぎ、水性懸濁液をpH>7まで飽和NaHCO3水溶液(10ml)で処理した。沈殿を集め、水(2×20ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、対応するアシルセミカルバゼート(0.30g)が固体として生じた[MS(APCI)m/e 377(M+H)+]。粗生成物(0.20g)をトルエン(2ml)に懸濁し、メタンスルホン酸(0.10ml,1.60ミリモル)を添加した。反応物を4時間還流加熱した後、室温まで放冷した。不均一混合物をヘキサン(5ml)で希釈し、溶媒を着色残渣からデカントにより除去した。残渣をヘキサン(2×10ml)で磨砕し、真空下で乾燥した。固体を水(15ml)に懸濁し、pH9に達するまでNH4OHで処理した。沈殿を集め、水(2×5ml)で洗浄した。粗生成物をアセトンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより部分的に精製した。この生成物を更に25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(0.04mg,総収率14%)を褐色固体として得た。
【1541】
融点 >270℃、
MS(APCI)m/e 361(M+H)+。
【1542】
【化427】
【1543】
元素分析(C15H9ClN4OS2)
【1544】
実施例279
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下周囲温度においてピリジン(2.0ml)中に実施例249で得た生成物(160mg,0.5ミリモル)を含む溶液を塩化アセチル(50ml,0.55ミリモル)で処理し、15時間還流加熱した。生じた暗黄色な均一溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、シリカプラグを介して濾過し、濃縮すると、オフホワイト色粉末(169mg)が得られた。この固体を30−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(150mg,87%)を得た。
【1545】
融点 120〜121℃、
MS(APCI−NH3)m/e 344(M+H)+。
【1546】
【化428】
【1547】
元素分析(C16H10ClN3O2S)
【1548】
実施例280
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン
実施例158を実施例275の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1549】
MS(APCI)m/e 358.9(M+H)+。
【1550】
【化429】
【1551】
実施例281
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例281A:5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−チオール
実施例156からの化合物(100mg,0.31ミリモル)をエタノール(2ml)に懸濁し、0℃に冷却した。二硫化炭素(0.04ml,0.71ミリモル)及び水酸化カリウム(20mg,0.31ミリモル)を順次添加した。反応物を1時間撹拌し、冷浴を外した。周囲温度で1時間後、反応物を3時間還流し、濃縮すると、固体が生じた。粗な固体をクロロホルム(1×5ml)で磨砕し、濃縮した。残渣を水(15ml)に溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。生じた沈殿を濾過により単離し、水(2×15ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(106mg,94%)を得た。
【1552】
融点 236〜240℃、
MS(ESI)m/e 362(M+H)+。
【1553】
【化430】
【1554】
元素分析(C15H8ClN3O2S2)
【1555】
実施例281B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
0℃においてTHF(1ml)中に実施例281A(100mg,0.28ミリモル)を含む懸濁液を撹拌し、この懸濁液に1M 水酸化ナトリウム水溶液(0.28ml,0.28ミリモル)を添加した。30分後、すべての固体が溶解し、ヨードメタン(0.02ml,0.31ミリモル)をゆっくり滴下した。反応物を30分間撹拌し、水(8ml)を添加した。固体を濾過により集め、水(2×15ml)で洗浄し、デシケーターにおいて乾燥すると、淡黄色固体(80mg)が生じた。粗生成物をアセトン/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(41mg,39%)を固体として得た。
【1556】
融点 158〜160℃、
MS(ESI)m/e 376(M+H)+。
【1557】
【化431】
【1558】
元素分析(C16H10ClN3O2S2)
【1559】
実施例282
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例282A:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてトルエン(1.5ml)中に実施例248から得た化合物(90mg,0.314ミリモル)を含む溶液を酸化ジブチル錫(8mg,0.031ミリモル)及びトリメチルシリルアジド(125ml,0.942ミリモル)で処理し、24時間還流加熱した後、室温で更に2.5日間撹拌した。生じた黄色の不均一混合物を濃縮し、次いで20%メタノール/ジクロロメタンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにかけると、薄黄色粉末(105mg)が生じた。この粉末を酢酸エチルに溶解し、10% NaHCO3(2×)で抽出し、水性抽出物を合わせ、6N HClを用いてpH2に酸性化し、酢酸エチルで抽出し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、標記化合物(63mg,61%)を白色固体として得た。
【1560】
融点 250〜254℃、
MS(APCI−NH3)m/e 330(M+H)+。
【1561】
【化432】
【1562】
元素分析(C14H8ClN5OS・0.25H2O)
【1563】
実施例282B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてメタノール(4ml)中に実施例282Aから得た化合物(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液を(ジエチルエーテル及び40% KOH中でN−メチル−N’−ニトロ−N−ニトロソグアニジンから製造した)ジエチルエーテル中のジアゾメタンを用いて黄色が5分以上続くまで処理し、更に15分間撹拌した後、黄色が消える(激しくガス発生)まで氷酢酸を滴下することによりクエンチし、濃縮した。生じた薄黄色固体を5%メタノール/ジクロロメタンを用いてシリカゲルプラグを介して濾過し、次いで25−65% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dynamax 21.4mm C−18カラム)でフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(40mg,39%)を白色粉末として得た。
【1564】
融点131〜133℃、
MS(APCI−NH3)m/e 344(M+H)+。
【1565】
【化433】
【1566】
元素分析(C15H10ClN5OS・0.25H2O)
【1567】
実施例283
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン
水素化ナトリウム(油中60%,0.02g,0.42ミリモル)を0℃においてDMF(1ml)に懸濁した。DMF(1ml)中に実施例277(0.11g,0.32ミリモル)を含む溶液を滴下し、反応物を20分間撹拌した。ヨードメタン(0.06ml,0.96ミリモル)を添加し、30分後反応物を水(75ml)に注いだ。生じた沈殿を濾過により集め、水(1×20ml)及び50% EtOAc/ヘキサン(2×25ml)で洗浄した。粗な固体を乾燥すると、着色固体(0.11g)が生じた。25−65%アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配を用いる分取HPLCに40分間かけて、標記化合物を単離した。生成物を飽和NaHCO3水溶液で中和し、沈殿を濾過により集めた後、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(31mg,27%)を得た。
【1568】
融点 233〜235℃、
MS(APCI)m/e 358(M+H)+。
【1569】
【化434】
【1570】
元素分析(C16H12ClN5OS)
【1571】
実施例284
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下室温においてピリジン(1.5ml)中に実施例249から得た化合物(100mg,0.31ミリモル)を含む溶液を無水トリフルオロ酢酸(50ml,0.31ミリモル)で処理し、20.5時間撹拌した後、3時間還流加熱した。褐色溶液を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した後、50:50 ヘキサン/酢酸エチルを用いるシリカプラグで濾過し、濃縮すると、黄色残渣(120mg)が生じた。この残渣を20−33% 酢酸エチル/ヘキサン、次に0−1%メタノール/CH2Cl2を用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(67mg,54%)を白色固体として得た。
【1572】
融点 52〜54℃、
MS(APCI−NH3)m/e 398(M+H)+、416(M+NH4)+。
【1573】
【化435】
【1574】
元素分析(C16H7ClF3N3O2S・0.25H2O)
【1575】
実施例285
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン
窒素下周囲温度においてメタノール(1.5ml)中に実施例250から得た化合物(100mg,0.3ミリモル)を含む溶液をヒドロキシルアミン塩酸塩(40mg,0.45ミリモル)及びトリエチルアミン(70ml,0.5ミリモル)で処理し、18時間撹拌し、THF(4ml)を添加し、2日間撹拌し、溶媒を50:50 ジクロロメタン/メタノールに交換し、更にヒドロキシルアミン塩酸塩(100mg,1.4ミリモル)及びトリエチルアミン(200ml,2.7ミリモル)を添加し、周囲温度で24時間撹拌した後、8時間還流した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、希NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮すると、オフホワイト色の固体(105mg)が生じた。この固体を25−65% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFA、次に20−80% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dynamax 21.4mm C−18カラム)でフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(26mg,25%)を白色粉末として得た。
【1576】
融点 217〜219℃、
MS(APCI−NH3)m/e 345(M+H)+。
【1577】
【化436】
【1578】
元素分析(C15H9ClN4O2S)
【1579】
実施例286
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン
チオセミカルバジドの代わりに4−メチルチオセミカルバジドを用いる以外は実施例278と同様にして、標記化合物(総収率4%)を得た。
【1580】
融点 226〜229℃、
MS(APCI)m/e 375(M+H)+。
【1581】
【化437】
【1582】
元素分析(C16H11ClN4OS2)
【1583】
実施例287
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル )チエノ[2,3−c]ピリジン
実施例287A:4−(4−クロロフェノキシ)−N’−(ジエトキシメトキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミダミド
窒素下o−ギ酸トリエチル(1.3ml)中に実施例249から得た化合物(100mg,0.31ミリモル)を含む溶液を140℃に5時間、160℃に2時間加熱し、室温で14時間撹拌した。生じた薄黄色油状物(110mg)を20−70%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(50mg,38%)を白色固体として得た。
【1584】
MS(APCI−NH3)m/e 422(M+H)+。
【1585】
【化438】
【1586】
実施例287B:4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
窒素下においてトルエン(6ml)中に実施例287Aから得た化合物(50mg,0.119ミリモル)を含む溶液を20時間還流加熱した後、放冷し、濃縮した。黄色残渣(46mg)を25−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけと、標記化合物(39mg,100%)を白色固体として得た。
【1587】
分析HPLC:4.6×250mm C−18カラム、0.8ml/分、254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0:100(0〜3分),→90:10(3〜30分),90:10(30〜35分),→0:100(35〜40分)、RT 22.47分(100%ピーク面積)。
【1588】
融点 151−152℃、
MS(APCI−NH3)m/e 330(M+H)+。
【1589】
【化439】
【1590】
実施例288
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン
o−ギ酸トリエチル(15ml)中に実施例183(100mg,0.283ミリモル)を含む溶液を窒素雰囲気下で28時間還流加熱した。すべての揮発物を減圧下で除去した。生じた油状物を2:1 ヘキサン/酢酸エチルを溶離液とするフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製して、標的化合物(65mg,63%)を無色油状物として得た。この油状物は放置すると固化した。
【1591】
MS(ESI)m/e 364(M+H)+。
【1592】
【化440】
【1593】
元素分析(C16H8N3F3O2S)
【1594】
実施例289
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン
実施例289A:3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−5−(トリクロロメチル−1,2,4−オキサジアゾ−ル
窒素下周囲温度においてピリジン(2ml)中に実施例249から得た化合物(50mg,0.156ミリモル)を含む溶液を塩化トリクロロアセチル(20ml,0.17ミリモル)で処理し、1.5時間還流加熱し、室温まで放冷し、一晩撹拌し、更に塩化トリクロロアセチル(100ml,0.86ミリモル)で処理し、4時間撹拌した。次いで、反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和NaHCO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。生じた褐色残渣を25−50%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(37mg,53%)を透明残渣として得た。
【1595】
MS(APCI−NH3)m/e 448(M+H)+。
【1596】
【化441】
【1597】
実施例289B:3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン
圧力管に収容されているメタノール中2.0M アンモニア(6ml)中に実施例289Aから得た化合物(30mg,0.067ミリモル)を含む溶液を60℃に15時間加熱した後、周囲温度まで放冷し、フラスコをメタノール及び蒸留水で濯いだ。メタノールのバルクを真空下で除去し、曇った白色混合物を濾過し、蒸留水で洗浄した。生じた黄褐色固体を25−65%、次に20−80% CH3CN+0.1% TFA/H2O+0.1% TFAを用いる逆相シリカゲル(Dyanamax C−18,21.4mmカラム)フラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標記化合物(4mg,17%)を白色固体として得た。
【1598】
分析HPLC:4.6×250mm C−18カラム、0.8ml/分、254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0:100(0〜3分),→90:10(3〜30分),90:10(30〜35分),→0:100(35〜40分)、RT 19.44分(100%ピーク面積)。
【1599】
融点 268−270℃、
MS(APCI−NH3)m/e 345(M+H)+。
【1600】
【化442】
【1601】
実施例290
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン
溶媒としてo−酢酸トリエチルを用いる以外は実施例288と同様にして、標記化合物を得た。還流を5日間継続させたときの収率は29%であった。
【1602】
MS(APCI)m/e 377(M+H)+。
【1603】
【化443】
【1604】
実施例291
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−フリル)チエノ[2,3−c]ピリジン
DME(9ml)中の実施例270A(0.30g,0.98ミリモル)、2,5−ジブロモフラン(0.66g,2.94ミリモル)、フッ化セシウム(0.45g,2.94ミリモル)及びトリエチルアミン(0.14ml,0.98ミリモル)の混合物に無水窒素を25分間補給し、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II)ジクロロメタン複合体(1:1)(0.16g,0.20ミリモル)を添加した。反応物を4時間還流加熱した後、周囲温度で一晩撹拌した。反応物をEtOAc(100ml)で希釈し、濾過した。有機層を飽和NaHCO3(3×50ml)及びブライン(75ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、無色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、無色油状物(0.21g,0.30ミリモル)を得た[MS(APCI)m/e 406(M+H)+]。この物質をEtOH(10ml)に溶解し、5% Pd/C(3mg,0.02ミリモル)を添加した。水素ガスバルーンを適用し、反応物を周囲温度で3日間撹拌した。反応物をセライトを介して濾過し、セライトをMeOH(10ml)及びジクロロメタン(10ml)で洗浄した。濾液及び洗浄液を合わせ、濃縮すると、湿った着色泡状物が生じた。この粗生成物を30−70% アセトニトリル/水+0.1% TFAの勾配で分取HPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和し、沈殿を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標的化合物(15mg,総収率5%)を僅かに着色した固体を得た。
【1605】
融点 75〜77℃、
MS(APCI)m/e 328(M+H)+。
【1606】
【化444】
【1607】
実施例292
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−チエニル)チエノ[2,3−c]ピリジン
1−ヨード−4−ニトロベンゼンの代わりに2−ヨードチオフェノンを用いる以外は実施例272Aと同様にして、標記化合物(50mg,22%)を得た。
【1608】
融点 101〜103℃、
MS(APCI)m/e 344(M+H)+。
【1609】
【化445】
【1610】
元素分析(C17H10ClNOS2・0.2H2O)
【1611】
実施例293
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン
−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド
実施例293A:エチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート
エチルブロモピルベート(390ml,2.30ミリモル)を実施例146(672mg,2.09ミリモル)及び無水エタノール(100ml)と混合し、橙色均一溶液を60℃で加熱した。48時間後、混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15%アセトン/ヘキサン)により精製して、標記化合物(297mg,収率34%)を白色固体として得た。
【1612】
MS(DCI/NH3)m/e 417(35Cl)/419(37Cl)。
【1613】
【化446】
【1614】
実施例293B:2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド
実施例293A(32mg,77ミリモル)をアンモニア(2.0Mメタノール溶液4ml)と混合し、溶液を密封管において40℃で加熱した。16時間後、均一溶液を室温に冷却し、濃縮すると、褐色固体が生じた。この固体をフラッシュシリカゲルに乾式充填し、20%アセトン/ヘキサン、次に40%アセトン/ヘキサンにより溶離して、標記化合物(8mg,収率27%)を得た。
【1615】
融点 215〜218℃、
MS(DCI/NH3)m/e 388(M+H)/405(M+NH3)、407(37Cl+NH3)。
【1616】
【化447】
【1617】
実施例294
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−イルカルバメート
実施例293を実施例18と同様にして対応のカルボン酸に変換した。ジフェニルホスホリルアジド(25μl,0.10ミリモル)をカルボン酸(40mg,0.10ミリモル)、tert−ブタノール(10ml)及びトリエチルアミン(20μl,0.10ミリモル)の混合物に添加し、溶液を80℃で加熱した。18時間後、溶液を冷却し、濃縮した。黄色残渣をCH2Cl2(30ml)に溶解し、0.5N 水性HCl(40ml)、飽和NaHCO3水溶液(25ml)及びブライン(25ml)で順次洗浄した。合わせた水性洗浄液をCH2Cl2(2×25ml)で逆抽出した。有機層を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、黄色残渣が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(15% アセトン/ヘキサン)にかけると、標記化合物(13mg,総収率28%)を褐黄色固体として得た。
【1618】
MS(APCI)m/e 460(35Cl)/462(37Cl)。
【1619】
【化448】
【1620】
実施例295
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン
0℃においてCH2Cl2(5ml)中の実施例294(9.0g,20マイクロモル)にトリフルオロ酢酸(0.5ml)を添加した。1時間後、揮発物を除去し、有機残渣を0.5N 水性HCl(35ml)に溶解した。水性相をEt2O(1×10ml)で洗浄した。エーテル洗浄液を1N HCl(2×20ml)で抽出した。酸性層を合わせ、飽和炭酸カリウム水溶液を溶液が塩基性になるまで(pH>12)添加した。アルカリ相をEtOAc(3×40ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、乾燥し(MgSO4)、濾過し、濃縮すると、暗褐色固体(9mg)が生じた。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(20%アセトン/ヘキサン)により精製して、標記化合物(6.8mg,収率97%)を褐黄色固体として得た。
【1621】
融点 168〜170℃(分解)、
MS(APCI)m/e 360(35Cl)/362(37Cl)。
【1622】
【化449】
【1623】
実施例296
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(4,5−ジヒドロ−1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
無水ジクロロメタン(4ml)中に実施例150(0.14g,0.38ミリモル)を含む溶液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン(DBU)(0.09ml,0.57ミリモル)を添加した。反応物を24時間撹拌し、過剰のモルホリン(0.2ml)を添加して、残りの出発物質と反応させた。反応物を4時間撹拌した後、EtOAc(100ml)及びH2O(100ml)に分配した。有機層を希NaH2PO4(100ml)、飽和NaHCO3(100ml)及びブライン(100ml)で洗浄し、部分的に乾燥し(Na2SO4)、濃縮して、固体とした。粗な生成物をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.07g,55%)を固体として得た。
【1624】
融点 158〜160℃(分解)、
MS(APCI)m/e 331(M+H)+。
【1625】
【化450】
【1626】
元素分析(C16H11ClN2O2S)
【1627】
実施例297
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,3−オキサゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
標記化合物は、実施例296からIshibashi,Y.ら(Tetrahedron Lett.,37(17),2997−3000(1996))の方法に従って製造し得る。
【1628】
実施例298
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
フェニルエーテル(10ml)中に実施例154(0.15g,0.43ミリモル)及び酸化カルシウム(0.12g,2.15ミリモル)を含む懸濁液を220〜250℃に加熱した。反応物を45分間撹拌し、この間に溶媒が蒸発するために反応物の容量が減少した。反応物を室温に冷却し、10% MeOH/ジクロロメタン(25ml)で希釈した後、濾過した。濾液を濃縮し、残渣を30−90% アセトニトリル/水+0.1% TFAを用いる分取HPLCに40分間かけて精製した。生成物を含むフラクションを合わせ、飽和NaHCO3で中和した。生成物を3日間放置すると結晶化し、その結晶を濾過により集め、デシケーターにおいて乾燥して、標記化合物(23mg,16%)を褐色針状物として得た。
【1629】
融点 154〜155℃、
MS(APCI)m/e 330(M+H)+。
【1630】
【化451】
【1631】
元素分析(C16H12ClN3OS)
【1632】
実施例299
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1H−イミダゾル−2−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン
標記化合物は、実施例298からZimmerman,S.C.ら(J.Org.Chem.,54(6),1256−1264(1989))の方法に従って製造し得る。
【1633】
実施例300
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Aの副生成物として単離した対応の4−クロロメチルエステルから実施例125と同様にして、標記化合物を得た。
【1634】
MS(DCI/NH3)m/e 227(M+H)+。
【1635】
【化452】
【1636】
実施例301
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチル3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートを実施例131Bの粗生成物混合物から単離した。この混合物を実施例18と同様に加水分解し、生じた酸を実施例92の方法を用いて塩化アンモニウムとカップリングした。生成物を濾過により単離し、5%炭酸水素ナトリウム溶液に注いで反応混合物を沈殿させた後水で洗浄した。
【1637】
MS(DCI/NH3)m/e 228(M+H)+。
【1638】
【化453】
【1639】
実施例302
9−(4−クロロフェノキシ)ピリド[4’,3’:4,5]チエノ[3,2−d]ピリミジン−2,4(1H,3H)−ジオン
窒素雰囲気下において無水テトラヒドロフラン(5ml)中に実施例131D(70mg,0.22ミリモル)を含む懸濁液に、1,1−カルボニルジイミダゾール(71mg,0.44ミリモル)及びトリエチルアミン(60μl,0.44ミリモル)を添加した。反応混合物を還流下で48時間、次いで室温で更に24時間撹拌した。反応混合物を1:1 水/飽和NH4Cl溶液に注ぎ、生じた固体を濾過により集めた。この生成物を20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。所望のフラクションを合わせ、蒸発させ、熱EtOAcにスラリー化して、標記化合物(39mg,収率51%)を得た。
【1640】
MS(APCI)m/e 344(M−H)−。
【1641】
【化454】
【1642】
HPLC:Supelco C−18カラム、水:アセトニトリル 0:90−90:0、30分間溶離、流速0.8ml/分、RT 20.33分。
【1643】
実施例303
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例125Aを実施例218と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1644】
MS(DCI/NH3)m/e 333(M+H)+。
【1645】
【化455】
【1646】
実施例304
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−ブロモフェノールを実施例125と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1647】
融点 177〜178℃、
MS(DCI/NH3)m/e 364(M+H)+。
【1648】
【化456】
【1649】
元素分析(C15H11BrN2O2S)
【1650】
実施例305
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレートN−オキシド
実施例125Aを実施例123Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1651】
MS(DCI/NH3)m/e 350(M+H)+。
【1652】
【化457】
【1653】
実施例305B:メチル7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305Aを実施例1Cの方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1654】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 31.64分。
【1655】
MS(DCI/NH3)m/e 368(M+H)+。
【1656】
【化458】
【1657】
実施例305C:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例305Bを、イソプロパノールの代わりにテトラヒドロフランを用いて実施例18の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1658】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 27.25分。
【1659】
MS(APCI)m/e 354(M+H)+。
【1660】
【化459】
【1661】
実施例305D:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例305Cを実施例92に従って処理して、標記化合物を得た。
【1662】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 24.75分。
【1663】
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1664】
【化460】
【1665】
実施例306
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306A:tert−ブチル3,5−ジクロロピリジン−4−オキサレート
ギ酸メチルの代わりにt−ブチルクロロオキサレートを使用する以外は実施例17Aに従って、標記化合物を得た。
【1666】
MS(DCI/NH3)m/e 241(M+H)+。
【1667】
【化461】
【1668】
実施例306B:tert−ブチル2−(メトキシカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306A及び4−クロロフェノールを実施例61と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1669】
MS(DCI/NH3)m/e 420(M+H)+。
【1670】
【化462】
【1671】
実施例306C:tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート
実施例306Bを実施例217と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1672】
MS(DCI/NH3)m/e 405(M+H)+。
【1673】
【化463】
【1674】
実施例306D:2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボン酸
実施例306C(0.08g,0.2ミリモル)をトリフルオロ酢酸(0.5ml)及びジクロロメタン(0.5ml)の***液に導入し、1時間撹拌した。溶液を蒸発させ、炭酸水素ナトリウムの***液(20ml)でゆっくり処理した後、混合物を酢酸エチル(3×20ml)で抽出した。酢酸エチル抽出物を乾燥し、蒸発させて、標記化合物を得た。
【1675】
MS(DCI/NH3)m/e 349(M+H)+。
【1676】
【化464】
【1677】
実施例307
メチル4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
コンデンサー、内部温度プローブ及びN2入口を備えた3首丸底フラスコにおいて実施例93C(271mg,1ミリモル)、4−メチルアニリン(150mg,1.4ミリモル)、ナトリウムt−ブトキシド(134.5mg,1.4ミリモル)、18−クラウン−6(370mg,1.4ミリモル)、Pd2(dba)3(46mg,5モル%)及びBINAP(31mg,5モル%)を合わせた。これを窒素下で排気し、無水テトラヒドロフラン(5ml)を添加した。反応混合物を45℃で3日間加熱し、固体物質をセライトを介して濾過し、酢酸エチルとアセトンの混合物で洗浄した。濾液を酢酸エチル(100ml)で希釈し、ブライン(2×50ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、減圧下で蒸発乾固させた。30%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(86mg,収率29%)を得た。
【1678】
MS(DCI/NH3)m/e 298(M+H)+。
【1679】
【化465】
【1680】
実施例308
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−メチルアニリンの代わりに4−クロロアニリンを用い、反応物を60℃で20時間加熱する以外は実施例307と同様にして、標記化合物(500mg,84%)を得た。
【1681】
MS(APCI)m/e 318(M+H)+、352(M+H)+。
【1682】
【化466】
【1683】
実施例309
メチル4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロアニリンの代わりにモルホリン(0.175ml,2ミリモル)を用いる以外は実施例308と同様にして、標記化合物(105mg,38%)を得た。
【1684】
MS(APCI)m/e 278(M+H)+、312(M+Cl)−。
【1685】
【化467】
【1686】
実施例311
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311A:メチル7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例61Aを実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1687】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 30.35分。
【1688】
MS(DCI/NH3)m/e 354(M+H)+。
【1689】
【化468】
【1690】
実施例311B:7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例44の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1691】
MS(DCI/NH3)m/e 339(M+H)+。
【1692】
【化469】
【1693】
元素分析(C14H8Cl2N2O2S)
【1694】
実施例312
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例171と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1695】
MS(DCI/NH3)m/e 353(M+H)+。
【1696】
【化470】
【1697】
実施例313
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311Aを実施例114の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1698】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 23.49分。
【1699】
融点 129〜132℃、
MS(DCI/NH3)m/e 382(M+H)+。
【1700】
【化471】
【1701】
実施例314
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314A:メチル7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例123Aをオキシ塩化リンの代わりにオキシ臭化リンを用いる以外は実施例1Cと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1702】
MS(ESI)m/e 400(M+H)+。
【1703】
【化472】
【1704】
実施例314B:7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314Aを実施例44に従って処理して、標記化合物を得た。
【1705】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 24.95分。
【1706】
MS(DCI/NH3)m/e 385(M+H)+。
【1707】
【化473】
【1708】
実施例315
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例314Aを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1709】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 25.40分。
【1710】
MS(DCI/NH3)m/e 397(M+H)+。
【1711】
【化474】
【1712】
実施例316
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例316を4−クロロフェノールの代わりに4−ブロモフェノールを用いる以外は実施例311と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1713】
MS(DCI/NH3)m/e 383、385(M+H)+。
【1714】
【化475】
【1715】
元素分析(C14H8N2O2SBrCl・0.5H2O)
【1716】
実施例317
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
4−クロロフェノールの代わりに4−ブロモフェノールを用いる以外は実施例312と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1717】
MS(DCI/NH3)m/e 397、399(M+H)+。
【1718】
【化476】
【1719】
元素分析(C15H10N2O2SBrCl)
【1720】
実施例318
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−トリフルオロメチルフェノールを実施例311と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1721】
融点 175〜176℃、
MS(DCI/NH3)m/e 373(M+H)+。
【1722】
【化477】
【1723】
元素分析(C16H10ClF3N2O2S)
【1724】
実施例319
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例17A及び4−トリフルオロメチルフェノールを実施例312と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1725】
融点 178〜179℃、
MS(DCI/NH3)m/e 387(M+H)+。
【1726】
【化478】
【1727】
元素分析(C16H10ClF3N2O2S)
【1728】
実施例320
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
メチルアミンの代わりにアミノエタノールを用いる以外は実施例319の方法に従って、標記化合物を製造した。
【1729】
融点 96〜97℃、
MS(ESI/NH3)m/e 415(M+H)+。
【1730】
【化479】
【1731】
実施例321
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例321A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
実施例311Aを4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりにメチルボロン酸、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウムの代わりにジクロロビス(トリシクロヘキシルホスフィン)パラジウム、DMEの代わりにNMPを用いる以外は実施例95Aと同様に処理して、標記化合物を得た。
【1732】
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【1733】
【化480】
【1734】
実施例321B:4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例321Aを実施例171の方法に従って処理して、標記化合物を得た。
【1735】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる0.1%水性TFA:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 20.70分。
【1736】
MS(DCI/NH3)m/e 334(M+H)+。
【1737】
【化481】
【1738】
実施例322
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例322A:4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
実施例311A(100mg,0.28ミリモル)をメタノール中25%ナトリウムメトキシド(10ml)に溶解し、圧力管において60℃に3日間加熱した。溶媒を減圧下で除去し、残渣をジクロロメタンに再溶解し、ギ酸を用いて酸性化した。有機層をH2O及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、溶媒を減圧下で除去して、標記化合物(50mg,54%)をオフホワイト色固体として得た。
【1739】
MS(DCI)m/e 336(M+H)+。
【1740】
【化482】
【1741】
実施例322B:4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例322A(40mg,0.12ミリモル)を実施例92の方法に従って処理して、標記化合物(23mg,0.58ミリモル)を白色固体として得た。
【1742】
融点 >250℃、
MS(DCI/NH3)m/e 335(M+H)+。
【1743】
【化483】
【1744】
実施例323
4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例323A:メチル4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
無水酢酸(20ml)中に実施例311A(200mg,0.597ミリモル)を含む溶液を18時間還流加熱した。反応物を冷却し、氷に注いだ。混合物を1時間撹拌した後、CH2Cl2(100ml)を添加した。有機抽出物を1N NaOH(10ml)、H2O(50ml)及びブライン(50ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、回転蒸発させると、粗な褐色残渣が生じた。この残渣を直接DMF(20ml)及びH2O(3ml)に溶解し、K2CO3で処理し、60℃に2時間加熱した。反応物を室温まで放冷した後、回転蒸発させた。粗な残渣を10%酢酸エチル/ヘキサン−50%酢酸エチル/ヘキサンの勾配でシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た。
【1745】
MS(DCI/NH3)m/e 336(M+H)+。
【1746】
【化484】
【1747】
実施例323B:4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例323Aを実施例44に従って処理して、標記化合物を得た。
【1748】
HPLC:Supelco C−18カラム、30分間にわたる水:アセトニトリル 0:90−90:0の勾配溶離、254nmで検出、流速0.8ml/分、RT 18.61分。
【1749】
融点 >250℃、
MS(APCI)m/e 321(M+H)+。
【1750】
【化485】
【1751】
実施例324
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例311A(27mg,76ミリモル)をBarracloughら(J.Med.Chem.,33,2231(1990))の方法に従って処理して、標記化合物(12mg,収率45%)を得た。
【1752】
MS(DCI/NH3)m/e 348(35Cl)/350(37Cl)。
【1753】
【化486】
【1754】
実施例325
N−メチル−4−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例142D(10mg,33ミリモル)を実施例96の方法に従って処理して、標記化合物(1.5mg,75%)を白色固体として得た。
【1755】
MS(DCI/NH3)m/e 300(M+H)+、317(M+NH3)+。
【1756】
【化487】
【1757】
実施例327
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例327A:エチル4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
窒素雰囲気下0℃において無水テトラヒドロフラン(25ml)中に4−クロロフェノール(1.08g,8.7ミリモル)を含む溶液に、カリウムtert−ブトキシド溶液(1.0M THF溶液,8.7ml,8.7ミリモル)を滴下した。次いで、反応混合物を撹拌し、65℃で2時間加熱し、0℃に冷却し、無水テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例17A(1.0g,5.7ミリモル)で処理し、65℃で2時間加熱した。反応物を0℃に冷却し、エチルグリコレート(1.07ml,11.4ミリモル)及び炭酸セシウム(3.0g,9.2ミリモル)を添加し、混合物を65℃で3時間加熱した。反応物を冷却し、濃縮した後、残渣を酢酸エチル(50ml)で希釈し、ブライン(3×50ml)で洗浄し、乾燥した(MgSO4)。次いで、酢酸エチルを蒸発させると、油状物が生じた。10%酢酸エチル/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.110g,6.1%)をガラス状残渣として得た。
【1758】
MS(DCI/NH3)m/e 318(M+H)+。
【1759】
【化488】
【1760】
実施例327B:4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸
テトラヒドロフラン(5ml)及び水(5ml)中に水酸化リチウム1水和物(0.0113g,0.5ミリモル)を含む溶液に、実施例327A(0.1g,0.3ミリモル)を添加し、混合物を50℃で2時間加熱した。混合物を冷却した後、ギ酸を酸性(pH?)になるまで添加した。次いで、混合物を酢酸エチル(50ml)で抽出し、抽出物をブライン(2×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.710g,81.6%)をガラス状残渣として得た。
【1761】
MS(DCI/NH3)m/e 290(M+H)+。
【1762】
【化489】
【1763】
実施例327C:4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
DMF(10ml)中に実施例327B(0.15g,0.5ミリモル)を含む溶液を1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(0.104g,0.66ミリモル)、NH4Cl(0.0948g,0.017ミリモル)及び4−メチルモルホリン(0.141g,0.14ミリモル)で処理した。溶液を0℃に冷却し、1−[3−(ジメチルアミノ)プロピル]−3−エチルカルボジイミド塩酸塩(0.115g,0.6ミリモル)で処理し、室温に加温し、一晩撹拌し、飽和NaHCO3に注ぎ、濾過し、ブライン(3×20ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.030g,21%)をガラス状残渣として得た。
【1764】
MS(DCI/NH3)m/e 289(M+H)+。
【1765】
【化490】
【1766】
実施例328
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
トルエン(5ml)中に実施例327(0.06g,0.2ミリモル)を含む溶液にLawesson試薬(0.1g,0.2ミリモル)を添加した。次いで、反応物を1時間還流した後、冷却し、蒸発し、酢酸エチルに溶解させた。酢酸エチル溶液をブライン(3×15ml)で洗浄し、乾燥し(MgSO4)、蒸発させた。20%アセトン/ヘキサンを溶離液とするシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物(0.022g,37%)を薄黄色固体として得た。
【1767】
MS(DCI/NH3)m/e 305(M+H)+。
【1768】
【化491】
【1769】
実施例329
4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例329A:tert−ブチルE−及びZ−4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
−78℃においてジクロロメタン(2ml)中にベンジルホスホン酸ジエチル(0.08ml,0.38ミリモル)を含む溶液を撹拌し、この溶液にカリウムビス(トリメチルシリル)アミドの0.5M トルエン溶液(0.84ml,0.42ミリモル)を滴下した。45分後、ジクロロメタン(3ml)中に実施例237E(0.10g,0.38ミリモル)を含む溶液をゆっくり添加し、反応物を1時間撹拌した。浴を外し、反応物を20分間撹拌した。反応物を希NaHCO3水溶液でクエンチした。水性相をジクロロメタン(2×25ml)及び酢酸エチル(2×25ml)で抽出した。すべての有機相を合わせ、乾燥し(Na2SO4)、濃縮すると、着色油状物が生じた。残渣をEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。立体異性体の混合物をデシケーターにおいて乾燥して、固体(0.07g,55%)を得た。
【1770】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1771】
実施例329B:E−4−(2−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例329A(0.07g,0.21ミリモル)を10% H2SO4/MeOH溶液(10ml)に溶解した。溶液を6時間還流加熱した後、室温で16時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した後、飽和NaHCO3(50ml)で塩基性とした。水性相をジクロロメタン(2×50ml)で抽出し、有機抽出物を合わせた。有機相を希ブライン溶液(100ml)で洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮すると、着色残渣が生じた。この残渣をメタノール(8ml)及びクロロホルム(1ml)に溶解した。アンモニアガスバルーンを適用し、反応物を35℃に24時間加熱した。反応物を濃縮し、残渣を25−65% アセトニトリル/水+0.1%TFAの勾配でHPLCにより40分間精製した。生成物を飽和NaHCO3で中和して、標記化合物(27mg,46%)と更に対応するZ異性体(14mg,24%)を得た。
【1772】
融点 257〜258℃、
MS(DCI/NH3)m/e 281(M+H)+。
【1773】
【化492】
【1774】
元素分析(C16H12N2OS・0.2H2O)
【1775】
実施例330
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例330A:4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(160mg,53%)を得た。
【1776】
MS(APCI)m/e 304(M+H)+。
【1777】
【化493】
【1778】
実施例330B:4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例330Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物(60mg,60%)を得た。
【1779】
MS(APCI)m/e 289(M+H)+。
【1780】
【化494】
【1781】
実施例331
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルアミド
実施例331A:4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロフェニル)ボロン酸の代わりに4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,30%)を得た。
【1782】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1783】
【化495】
【1784】
実施例331B:4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルアミド
実施例331Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物(90mg,94%)を得た。
【1785】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1786】
【化496】
【1787】
実施例332
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例332A:4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−クロロフェニルボロン酸の代わりに3−クロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,43%)を得た。
【1788】
MS(APCI)m/e 304(M+H)+。
【1789】
【化497】
【1790】
実施例332B:4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例332Aを実施例40と同様に処理して、標記化合物(82mg,86%)を得た。
【1791】
MS(APCI)m/e 288(M+H)+。
【1792】
【化498】
【1793】
実施例333
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例333A:4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−ブロモフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(148mg,42%)を得た。
【1794】
MS(APCI)m/e 305(M+H)+。
【1795】
【化499】
【1796】
実施例333B:4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例333Aを実施例44と同様にして、標記化合物(118mg,88%)を得た。
【1797】
MS(APCI)m/e 333、335(1:1)(M+H)+。
【1798】
【化500】
【1799】
実施例334
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例334A:4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3−アミノフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(90mg,32%)を得た。
【1800】
MS(APCI)m/e 285(M+H)+。
【1801】
【化501】
【1802】
実施例334B:4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例334Aを実施例44と同様にして、標記化合物(83mg,98%)を得た。
【1803】
MS(APCI)m/e 270(M+H)+。
【1804】
【化502】
【1805】
実施例335
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例335A:4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3,5−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(90mg,27%)を得た。
【1806】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1807】
実施例335B:4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例335Aを実施例44と同様にして、標記化合物(21mg,24%)を得た。
【1808】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1809】
【化503】
【1810】
実施例336
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例336A:4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,30%)を得た。
【1811】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1812】
【化504】
【1813】
実施例336B:4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例336Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1814】
【化505】
【1815】
実施例337
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例337A:4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに3,4−ジクロロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,39%)を得た。
【1816】
MS(APCI)m/e 338(M+H)+。
【1817】
【化506】
【1818】
実施例337B:4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例337Aを実施例44と同様にして、標記化合物(44mg,46%)を得た。
【1819】
MS(APCI)m/e 323(M+H)+。
【1820】
【化507】
【1821】
実施例338
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例338A:4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに2,4−ジフルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(130mg,42%)を得た。
【1822】
MS(APCI)m/e 306(M+H)+。
【1823】
【化508】
【1824】
実施例338B:4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例338Aを実施例44と同様にして、標記化合物を得た。
【1825】
MS(APCI)m/e 291(M+H)+。
【1826】
【化509】
【1827】
実施例339
4−[4−フルオロフェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例339A:4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
4−(トリフルオロメチル)フェニルボロン酸の代わりに4−フルオロフェニルボロン酸を用いる以外は実施例95Aと同様にして、標記化合物(100mg,35%)を得た。
【1828】
MS(APCI)m/e 288(M+H)+。
【1829】
【化510】
【1830】
実施例339B:4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例339Aを実施例44と同様に処理して、標記化合物を得た。
【1831】
MS(APCI)m/e 273(M+H)+。
【1832】
【化511】
【1833】
実施例340
5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
実施例340A:2,3,5−トリクロロ−4−ホルミルピリジン
窒素下−78℃において乾燥THF(10ml)中にリチウムジイソプロピルアミド(7.3ml,シクロヘキサン中1.5M,11ミリモル)を含む溶液をTHF(20ml)中で2,3,5−トリクロロピリジン(2g,11ミリモル)を用いて30分間処理し、更に30分間撹拌した後、THF(14ml)中のギ酸メチル(1.4ml,1.3g,22ミリモル)を褐色溶液に15分間かけてゆっくり添加し、室温までゆっくり加温し、一晩撹拌した。生じた暗褐色溶液を氷及び飽和NaHCO3に注ぎ、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。褐色油状物を20−33%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけて、標記化合物(1.7g,74%)を得た。
【1834】
MS(APCI−NH3)m/e 211(M+H)+。229(M+NH4)+。
【1835】
【化512】
【1836】
実施例340B:2−クロロ−3,5−ビス(4−ブロモフェノキシ)−4−ピリジンカルボキサルデヒド
0℃においてTHF(4ml)中に4−ブロモフェノール(1.04g,6ミリモル)を含む溶液にシリンジを介してカリウムt−ブトキシド(4ml,THF中1M,4ミリモル)を滴下して処理し、室温まで加温し、1時間撹拌し、0℃に冷却し、THF(2ml)中の実施例340A(390mg,2ミリモル)を添加し、反応物を60℃に2時間加熱した後、室温まで放冷した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、1N NaOH及びブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濃縮した。褐色残渣を1−2%メタノール/ジクロロメタン、次に5−20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーに2回かけて、標的化合物(235mg,24%)を得た。
【1837】
MS(APCI−NH3)m/e 483(M−H)+、517(M+Cl)−。
【1838】
【化513】
【1839】
実施例340C:メチル5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート
THF(2ml)中に実施例340B(227mg,0.47ミリモル)を含む溶液をメチルチオグリコレート(50μl,0.52ミリモル)及び粉末状Cs2CO3(179mg,0.55ミリモル)を用いて順次処理し、室温で21時間撹拌し、60℃に15分間加熱した後、室温まで放冷した。反応物を酢酸エチル及び蒸留水で希釈し、1M K2CO3及びブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO4)、濃縮した。残渣を5−20%酢酸エチル/ヘキサンを用いるシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーにかけた後、30−90% CH3CN/H2O+0.1% TFAの勾配溶離でHPLC(C−18)により精製して、標記化合物(6mg,3%)を得た。
【1840】
MS(APCI−NH3)m/e 400(M+H)+。
【1841】
【化514】
【1842】
実施例340D:5−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
圧力管においてメタノール(1ml)及びジクロロメタン(1ml)中に実施例340C(5mg,0.013ミリモル)を含む溶液を2M メタノール性アンモニア(3ml,6ミリモル)で処理し、60℃に4時間加熱し、室温まで放冷し、濃縮した。残渣を95:5 ジクロロメタン/メタノールを用いてシリカプラグを介して濾過し、濃縮した後、20−75% CH3CN/H2O+0.1% TFAを用いる逆相HPLC(C−18)により精製して、標記化合物(4.2mg,84%)を得た。
【1843】
HPLC(C−18,4.6×250mm)、0.8ml/分、λ=254nm、CH3CN:H2O+0.1% TFA 0−90%、RT 23.3分(98.52%面積)。
【1844】
MS(APCI−NH3)m/e 385(M+H)+。
【1845】
【化515】
【1846】
上記記載は単に例示であって、本発明を開示されている化合物に限定するものではない。当業者に自明の変更及び変化は請求の範囲で規定される本発明の範囲及び趣旨の範囲内である。
Claims (23)
- 式I:
E、F及びGは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、及び
(3)N+−O−
から選択され、ただしE、F及びGの少なくとも1つは窒素またはN+−O−であり且つE、FまたはGの少なくとも1つは炭素であり;
Y及びZは独立して
(1)炭素、
(2)窒素、
(3)酸素、及び
(4)S(O)t(ここで、tは0〜2である)
から選択され、ただしY及びZの少なくとも1つは炭素以外であり;
LAは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−{式中、R6は(a)水素、(b)任意に(i)アリール及び(ii)炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、及び(d)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、
(5)−C(W)−{式中、Wは(a)O及び(b)Sから選択される}、及び
(6)アルケニレン
から選択され;
XAは
(1)ハロ、
(2)任意に(a)オキソ、(b)炭素数3〜10のシクロアルキル、(c)−CO2R7{式中、R7は(i)水素及び(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクルアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される}、(d)−NR8R9{式中、R8及びR9は独立して(i)水素、(ii)任意に−OH、アリール、ヘテロ環、炭素数3〜10のシクロアルキル及び−NRARB(式中、RA及びRBは独立して水素及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、(iii)アルキル部分が1〜10個の炭素原子を有するアルカノイル、(iv)炭素数3〜10のシクロアルキル、(v)アルコキシ、(vi)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環、及び(vii)炭素数1〜6のアルキル及びハロから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、(e)−C(W)R10{式中、Wは前記と同義であり、R10は(i)水素、(ii)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(iii)−NR8R9及び(iv)−OR7から選択される}、(f)−OH、(g)アリール、及び(h)ヘテロ環から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルであって、前記(g)及び(h)は任意に(i)炭素数1〜20のアルキル、(ii)−NR8R9、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iv)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(v)ハロ、(vi)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(vii)炭素数2〜10のアルケニル、(viii)任意に炭素数1〜10のアルコキシ及び−OHから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ix)−CO2R7、(x)アリール及び(xi)−CHOから独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(3)炭素数3〜10のシクロアルキル、
(4)アリール、
(5)ヘテロ環、
前記(4)及び(5)は任意に(a)炭素数1〜20のアルキル、(b)(i)−OR11{式中、R11は水素、−C(W)R12(式中、R12は炭素数1〜10のアルキル、炭素数3〜10のシクロアルキル、アリール及びヘテロ環から選択される)、並びに−OH及び任意に−OHから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキルから独立して選択される1〜4個の置換基で置換されたヘテロ環から選択される}、(ii)任意にアルコキシ及びアルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)炭素数3〜10のスピロアルキル及び(iv)ハロから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)任意に(i)アルコキシ及び(ii)アルコキシアルコキシから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルコキシ、(d)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(e)ハロ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)任意に(i)−C(W)R10及び(ii)−C(W)R12から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜10のアルケニル、(h)−CO2R7、(i)−NR8R9、(j)アリール、(k)−C(W)R12、(l)−CHO、(m)−C(O)NR8R9、(n)CN、(o)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル及び(ii)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたヘテロ環、(p)−C(W)R10、(q)エチレンジオキシ、及び(r)−OCF3から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(6)−OR7
(7)水素、及び
(8)−NR8R9
から選択され;
LBは
(1)共有結合、
(2)−O−、
(3)−S(O)t−、
(4)−NR6−
(5)−C(W)−、及び
(6)−C(=NR13)−{式中、R13は(a)水素、(b)−NO2、(c)−CN、及び(d)−OR14(式中、R14は(i)水素、(ii)アリール及び(iii)任意にアリール及び−C(O)R15(式中、R15は水素、−OH、アルコキシ及びNRARBから選択される)から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキルから選択される)から選択される}
から選択され;
XBは
(1)水素、
(2)任意に(a)−CO2R7、(b)−NR8R9、(c)−C(W)NR8R9、(d)ヘテロ環、(e)任意に(i)炭素数1〜10のアルキル、(ii)−NO2及び(iii)−NRARBから独立して選択される1〜2個の置換基で置換されたアリール、(f)−OR16(式中、R16は(i)水素及び(ii)−C(W)NRARBから選択される)、及び(g)−NRAC(W)NR8R9から独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、
(3)任意に(a)−C(W)NRARB、(b)−CO2R7、及び(c)ヘテロ環から独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数2〜6のアルケニル、
(4)−NR17R18{式中、R17及びR18は独立して(a)水素、(b)任意に(i)−OH、(ii)−C(W)R10、(iii)−NRAC(=NR13)NRBR19(式中、RA、RB及びR13は前記と同義であり、R19は水素、炭素数1〜10のアルキル及び−NO2から選択される)、(iv)ヘテロ環、(v)アリール、(vi)ハロ及び(vii)−NRARBから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)アルコキシ、(d)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)炭素数1〜10のアルコキシ及び(iv)炭素数1〜3のペルフルオロアルキルから独立して選択される1〜3個の置換基で置換されたアリール、(e)ヘテロ環、(f)−NRARB、(g)−C(O)R20(式中、R20は(i)水素、(ii)炭素数1〜10のアルキル、(iii)−OR12及び(iv)−NRARBから選択される)、(h)炭素数3〜10のシクロアルキル、及び(i)−OHから選択される}、
(5)アルコキキシ、
(6)−OH、
(7)−NRAC(=NR13)NRBR19、
(8)−C(W)NR8R9、
(9)アリール、
(10)ヘテロ環、
前記(9)及び(10)は任意に(a)ハロ、(b)任意に(i)ハロ、(ii)炭素数1〜10のアルコキシ、(iii)−NRARB、(iv)−OH、(v)−CO2R7、(vi)−C(W)NRARB及び(vii)アリールから独立して選択される1〜3個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(c)−NRARB、(d)炭素数1〜10のアルコキシ、(e)炭素数1〜10のチオアルコキシ、(f)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、(g)−OH、(h)−C(W)NR8R9、(i)−CO2R7、(j)−NRAC(W)OR21{式中、RAは前記と同義であり、R21は(i)任意にアリール及び炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜10のアルキル、(ii)アリール及び(iii)炭素数3〜10のシクロアルキルから選択される}、(k)炭素数2〜10のアルケニル、(l)ヘテロ環、(m)アリール、及び(n)−NO2から独立して選択される1〜5個の置換基で置換され得、
(11)−CN、
(12)−CHO、
(13)ハロ、及び
(14)−B(ORA)(ORB)
から選択され、ただしR1、R2、R3、R4及びR5が水素かまたは存在せず、−LA−が共有結合、−LB−が共有結合のとき、XA及びXBの1つは水素以外であり;
R1、R2、R3、R4及びR5は存在しないか、または独立して
(1)水素、
(2)任意に(a)−OC(O)R22{式中、R22は(i)アルキル、(ii)アルコキシ及び(iii)NRARBから選択される}、(b)アルコキシ、(c)−OH、(d)−NRARB、(e)ヘテロ環、及び(f)アリールから独立して選択される1〜2個の置換基で置換された炭素数1〜6のアルキル、
(3)−CO2R7、
(4)−C(O)NRARB、
(5)−SR23{式中、R23は(a)水素、(b)炭素数1〜6のアルキル、及び(c)任意に(i)炭素数1〜6のアルキル及び(ii)ハロから選択される1〜2個の置換基で置換されたアリールから選択される}、
(6)−NRARB、
(7)ハロ、
(8)アルコキシ、
(9)炭素数1〜3のペルフルオロアルキル、
(10)−OH、及び
(11)ヘテロ環
から選択され、ただしE、F及びYが炭素、Gが窒素、Zが硫黄、−LA−が共有結合且つXAがハロのとき、R1は−CO2R7以外である]
を有する化合物、またはその医薬的に許容され得る塩またはプロドラッグ。 - F及びYは炭素であり、E及びGは独立して窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート、
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−クロロ−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、及び
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン
からなる群から選択される請求の範囲第2項に記載の化合物。 - F及びZは炭素であり、E及びGは独立して窒素またはN+−O−であり、YはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−N−[4−(メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−アミン、及び
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド
からなる群から選択される請求の範囲第4項に記載の化合物。 - E、G及びYは炭素であり、Fは窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド、
(E)−3−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン、
2−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム、
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、
N2−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N6−[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル、
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩、
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド、
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(5−ホルミル−2−フラニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]安息香酸、
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド、
メチル(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル2−フロエート、
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート、
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−2−プロペンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒトロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−ニトロ−2−ピリジニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン、
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン
メチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド、
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルバメート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン、
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
N−メチル−4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−ブロモフェノキシ)−5−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される請求の範囲第6項に記載の化合物。 - E、F及びYは炭素であり、Gは窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート、
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、及び
メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
からなる群から選択される請求の範囲第8項に記載の化合物。 - E、F及びZは炭素であり、Gは窒素またはN+−O−であり、YはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミドである請求の範囲第10項に記載の化合物。
- F、G及びYは炭素であり、Eは窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル
からなる群から選択される請求の範囲第12項に記載の化合物。 - E及びGは炭素であり、F及びYは独立して窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- メチル7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
N−メチル−7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される請求の範囲第14項に記載の化合物。 - E及びGは炭素であり、Fは窒素またはN+−O−であり、Y及びZは窒素である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- G及びYは炭素であり、E及びFは独立して窒素またはN+−O−であり、ZはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- E、G及びZは炭素であり、Fは窒素またはN+−O−であり、YはS(O)tである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- E及びGは炭素であり、Fは窒素またはN+−O−であり、Yは窒素であり、Zは酸素である請求の範囲第1項に記載の化合物。
- E、G及びYは炭素であり、Fは窒素またはN+−O−であり、ZはOである請求の範囲第1項に記載の化合物。
- 4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド
からなる群から選択される請求の範囲第20項に記載の化合物。 - メチル2−[(6−エチルチエノ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)チオ]アセテート、
6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(2−メチルエチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(フェニルメチル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
6−エチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン、
エチル6−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−d]ピリミジン−6−カルボキシレート、
6−エチル−N−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
6−エチル−N−(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チエノ[2,3−d]ピリミジン−4−アミン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−クロロ−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−6−エチル−2−(フェニルメチル)チエノ[2,3−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−4−[[5−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾル−2−イル]チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン、
4−[(5−アミノ−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]−7−メチルチエノ[3,2−d]ピリミジン、
7−メチル−N−[4−(メチルチオ)フェニル]チエノ[3,2−d]ピリミジン−7−アミン、
7−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−d]ピリミジン−6−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ピリジニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−N−メチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メトキシ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(4−クロロフェニル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−メチルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−(フェニルメチル)オキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]酢酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドO−フェニルオキシム、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒドオキシム、
2−[[[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルメチレン]アミノ]オキシ]アセトアミド、
(E)−3−[[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノン、
2−ベンゾイル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−エチル−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]エタノンオキシム、
N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸ヒドラジド、
N2−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N6−[(ニトロアミノ)イミノメチル]−L−リシンメチルエステル、
N−(アミノイミノメチル)−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル4−[(2−メトキシ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(2−アミノ−2−オキソエチル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−ブロモフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(フェニルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,5−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2,4−ジメチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(2−メチル−3−フラニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[(4−クロロフェニル)メチル]チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(3,4−ジクロロフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メトキシフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(シクロヘキシルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]−N−[3−(4−モルホリニル)プロピル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドトリフルオロメチルアセテート塩、
4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[(4−メチルフェニル)スルフィニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−オクチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−メチルエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−エテニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1,2−ジヒドロキシエチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[2−(2,3−ジヒドロキシプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド1−オキシド、
4−[3−(ペンタデシル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−t−ブチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−2−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メトキシフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル3−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−フェノキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジメチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロ−4−メチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ヨードフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−(メトキシメチル)フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジニウムヨウ化物、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
N−(4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−O−(3−テトラヒドロフラニル)カルバメート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサルデヒド、
(E)−3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−ブロモチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−フェニルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルチオ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(5−ホルミル−2−フラニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
エチル4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]ベンゾエート、
4−[[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ]安息香酸、
4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(1−フェニルエテニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−メタノール、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,N−ジエチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−シクロプロピルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピロリジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]ピペリジン、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]モルホリン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−メチルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−フェニルピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(フェニルメチル)ピペラジン、
1−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−4−(2−ピリジニル)ピペラジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル]−N−(1−メチルエチル)−1−ピペラジンアセトアミドトリフルオロアセテート塩、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1−(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[1,1−ビス(ヒドロキシメチル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(D,L)−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[2−(4−モルホリニル)エチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミドN−オキシド、
メチル(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸N−オキシド、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メトキシフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
3−アミノ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボン酸、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−クロロ−N−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキサミド、
エチル4−[(5−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−イル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−5−カルボキシレート、
7−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−b]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル6−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
メチル3−アミノ−6−クロロチエノ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、
2−ブロモ−4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−メチルフェニル)チオ]チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−メチルフェノキシ)チエノ[3,2−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
メチル7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキシレート、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−エチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−クロロエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2−ブロモ−4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボヒドラジド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)酢酸、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−(2−アミノ−2−オキソエチル)−4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−(2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
N−[(1S)−2−アミノ−1−(ヒドロキシメチル)−2−オキソエチル]−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)−3−ヒドロキシプロパン酸、
(2R)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
(2S)−2−({[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]カルボニル}アミノ)プロパン酸、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−メチル−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1R)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−[(1S)−1−(ヒドロキシメチル)−2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−ピリジニルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−N,N−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロ−3−エチルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3−ジフルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−フルオロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,3,4−トリフルオロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N,N−ジメチル−4−(4−ビニルフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−シアノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アミノフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(アセチルアミノ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(メトキシメチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(2−メトキシエトキシ)メチル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{[2−(2−メトキシエトキシ)エトキシ]メチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)メチル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{[2−(アミノカルボニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−4−イル]オキシ}ベンジル2−フロエート、
4−[4−({[(2R,4R,5S,6R)−4,5−ジヒドロキシ−6−(ヒドロキシメチル)テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル]オキシ}メチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−アセチルフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(4−モルホリニルカルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−({[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}カルボニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−(4−モルホリニル)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−((E)−3−{[2−(4−モルホリニル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{(E)−3−[(2,3−ジヒドロキシプロピル)アミノ]−3−オキソ−1−プロペニル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−((E)−3−{[2−(1H−イミダゾル−4−イル)エチル]アミノ}−3−オキソ−1−プロペニル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[(E)−3−({2−[ビス(2−ヒドロキシエチル)アミノ]エチル}アミノ)−3−オキソ−1−プロペニル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1H−イミダゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−ピラゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1H−1,2,4−トリアゾル−1−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−{4−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]フェノキシ}チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(4,5−ジヒドロ−1H−イミダゾル−2−イル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(2−チエニル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−([1,1’−ビフェニル]−4−イルオキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(1−メチル−1H−イミダゾル−5−イル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−{4−[1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル]フェノキシ}−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−[4−(トリフルオロメトキシ)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
5−{4−[4−(1−{[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]メチル}シクロプロピル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−[4−(1,1−ジフルオロ−2−ヒドロキシエチル)フェノキシ]−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−{2−[2−(2−エトキシエトキシ)エトキシ]−1,1−ジフルオロエチル}フェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(4−ブロモフェノキシ)−6−{[(2,2−ジメチルプロパノイル)オキシ]メチル}−2−[(メチルアミノ)カルボニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)−6−{[(イソプロポキシカルボニル)オキシ]メチル}チエノ[2,3−c]ピリジン−6−イウム、
4−(ベンジルオキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[(4−クロロフェニル)(ヒドロキシ)メチル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(クロロベンゾイル)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2,4−ジカルボキサミド、
[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドオキシム、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルバルデヒドO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンO−メチルオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−エタノンオキシム、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1−プロパノンオキシム、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メトキシ−N−メチル−2−オキソアセトアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボニトリル、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−ヒドロキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N’−シアノチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキシミダミド、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](2−ニトロフェニル)メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(2−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル](3−ニトロフェニル)メタノール、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノン、
(3−アミノフェニル)[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタノール、
4−(4−ブロモフェノキシ)−2−ビニルチエノ[2,3−c]ピリジン、
1−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
1−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2−エタンジオール、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メタンアミン、
[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチルカルバメート、
N−{[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]メチル}尿素、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−プロペンアミド、
(E)−3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−2−プロペンアミド、
3−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2,3−ジヒドロキシ−N−メチルプロパンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルアミン、
4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イルホルムアミド、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]尿素、
N−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N’−メチルチオ尿素、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2,3−ジヒドロキシプロピル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−スルホンアミド、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]フェノール、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]アニリン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−ニトロ−2−ピリジニル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
6−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−3−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−2−ピリジンアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
5−[4−(4−ブロモフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−オキサジアゾル−2−イルアミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−{4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル}−1,3,4−オキサジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(メチルスルファニル)−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(2−メチル−2H−1,2,3,4−テトラゾル−5−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−4−メチル−4H−1,2,4−トリアゾル−3−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−[5−(トリフルオロメチル)−1,2,4−オキサジアゾル−3−イル]チエノ[2,3−c]ピリジン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−3−アミン、
5−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−N−メチル−1,3,4−チアジアゾル−2−アミン、
4−(4−クロロフェノキシ)−2−(1,2,4−オキサジアゾル−3−イル)チエノ[2,3−c]ピリジン、
2−(1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
3−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,2,4−オキサジアゾル−5−アミン、
2−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾル−2−イル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン、
メチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキシレート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−カルボキサミド、
tert−ブチル2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−イルカルバメート、
2−[4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル]−1,3−チアゾル−4−アミン、
4−クロロ−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
3−アミノ−4−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,3−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−3−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
tert−ブチル2−(アミノカルボニル)−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−3−カルボキシレート、
N−メチル−4−(4−トルイジノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロアニリノ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−4−(4−モルホリニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−(2−ヒドロキシエチル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−ブロモ−4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェノキシ)−7−クロロ−N−メチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−メチル−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
7−クロロ−N−(2−ヒドロキシエチル)−4−[4−(トリフルオロメチル)フェノキシ]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N,7−ジメチルチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−メトキシチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−7−オキソ−6,7−ジヒドロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)−N−メチル−7−(メチルアミノ)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
N−メチル−7−(4−メチルフェノキシ)[1,3]チアゾロ[5,4−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェノキシ)フロ[2,3−c]ピリジン−2−カルボチオアミド、
4−[(E)−2−フェニルエテニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−クロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−ブロモフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3−アミノフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,5−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(3,4−ジクロロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(2,4−ジフルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、
4−(4−フルオロフェニル)チエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド、及び
4−(4−ブロモフェノキシ)−5−クロロチエノ[2,3−c]ピリジン−2−カルボキサミド
からなる群から選択される化合物。 - 請求の範囲第1項に記載の化合物を有効量投与することからなる再潅流障害及び炎症性疾患の治療方法。
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