JP2016169241A - ジフルオロメチレン化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
尿酸ナトリウムの生理的pH条件での溶解度は6.4mg/dLであるため(非特許文献1)、体液中で溶解度を超える血中尿酸値である、7mg/dL以上が高尿酸血症と定義される(非特許文献2)。
高尿酸血症が持続すると、体液中に尿酸塩結晶が析出、沈着し、痛風関節炎、痛風腎、痛風結節、尿路結石、腎機能障害などを引き起こす(非特許文献3)。
また近年、高尿酸血症は高血圧、高脂血症、耐糖能異常、肥満などの生活習慣病と高率に合併することが知られ(非特許文献4、5、6、7)、こうした合併症が、心血管障害、脳血管障害の発症率を高くすることが知られている。
さらに、URAT1遺伝子の変異による機能低下が、腎性低尿酸血症をおこすことが明らかとなり、URAT1の尿酸***に対する重要性が明らかにされている(非特許文献11、12)。
したがって、優れたURAT1阻害作用を有する新規化合物や、血中尿酸が関与する疾患の治療薬や予防薬の提供が課題となっていた。
即ち、本発明は、
式(I):
R1は、シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は一般式:−Q1−A1で表される基を表し;
Q1は、単結合又は低級アルキレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよい。);
A1は、後記の<置換基群L>から選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を表し(ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。);
R2は、水素原子、後記の<置換基群M>から選択される置換基又は一般式:−Q2−A2で表される基を表し;
Q2は、単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。);
A2は、<置換基群L>から選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基、脂肪族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を表し(ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。);
W1、W2、W3及びW4は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基を表し;但し、W1、W2、W3及びW4のうち0個乃至4個が窒素原子であり;
X及びYは、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式:−N(RN)−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。);
RNは、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表し;
Zは、水酸基、COOR3、CONR4R5、SO3R3、SO3NR4R5、5−テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル基、2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル基、5−イミノ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリル基、2−チオキソ−1,3,4−オキサジアゾリル基又は5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル基を表し;
ここでR3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し; <置換基群L>及び<置換基群M>は、下記のように定義される。
<置換基群L>:
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルケニル基及びシアノ低級アルキル基
<置換基群M>:
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基]
で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステルである。
更に本発明は、哺乳類(特にヒト)における高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される血中尿酸が関与する病態を治療または予防する方法であって、当該哺乳類に、式(I)の化合物を含むURAT1阻害剤、血中尿酸値低下剤又は医薬組成物の治療上の有効量を投与することを特徴とする方法、に関する。
更に本発明は、式(I)の化合物を有効成分として含有する血中尿酸値低下剤に関する。
更に本発明は、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される血中尿酸が関与する病態の治療薬または予防するための医薬組成物であって、(I)の化合物を有効成分として含むことを特徴とする医薬組成物に関する。
上記式(I)中の「ハロゲン原子」としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子及びヨウ素原子等が挙げられる。
また、「ジ低級アルキルカルバモイル基」には、カルバモイル基を構成する窒素原子と、該窒素原子に結合した同一の、又は異なる前記「低級アルキル基」とが一緒になって形成する5乃至8員の単環、又は該単環とベンゼン環若しくはピリジン環とが縮合して形成される双環も含まれ、例えば下記式で表される基が挙げられる。
R1のハロ低級アルキル基は、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及び2,2,2−トリフルオロエチル基等が好適である。
R1のヒドロキシ低級アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基及び2−ヒドロキシエチル基等が好適である。
R1の低級アルコキシカルボニル基は、例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロポキシカルボニル基、イソプロポキシカルボニル基、ブトキシカルボニル基、イソブトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基及びペンチルオキシカルボニル基等が好適である。
R1の低級アルキルスルホニル基は、例えばメタンスルホニル基及びエタンスルホニル基等が好適である。
Q1の低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよく、そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好適である。
A1のヘテロアリール基は、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基、キノリル基、イソキノリル基、ベンゾチエニル基等、より好ましくはピリジル基、キノリル基、イソキノリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソキサゾリル基、ベンゾチエニル基等が好適である。
ここで、<置換基群M>は、ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基からなる群である。
R2の低級アルキル基は、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、イソアミル基、ネオペンチル基、1,1−ジメチルプロピル基、1−メチルブチル基、2−メチルブチル基、1,2−ジメチルプロピル基、ヘキシル基、イソヘキシル基、1−メチルペンチル基、2−メチルペンチル基、3−メチルペンチル基、1,1−ジメチルブチル基、1,2−ジメチルブチル基、2,2−ジメチルブチル基、1,3−ジメチルブチル基、2,3−ジメチルブチル基、3,3−ジメチルブチル基、1−エチルブチル基、2−エチルブチル基、1,2,2−トリメチルプロピル基、1−エチル−3−メチルプロピル基等が挙げられ、中でもメチル基及びエチル基、プロピル基、イソプロピル基等が好適である。
R2のハロ低級アルキル基は、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、トリフルオロメチル基及び2,2,2−トリフルオロエチル基等が挙げられ、中でもジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
R2のシクロアルキル基は、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基及びシクロヘキシル基等が挙げられ、中でもシクロプロピル基等が好適である。
R2のヒドロキシ低級アルキル基は、例えばヒドロキシメチル基、1−ヒドロキシエチル基、1−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシエチル基、2−ヒドロキシプロピル基、2−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1−ヒドロキシ−1−メチルエチル基、1,2−ジヒドロキシエチル基、3−ヒドロキシプロピル基等が挙げられ、中でもヒドロキシメチル基が好適である。
Q2の低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。そのような置き換え又は置換された基としては、例えば下記式から選択される基が好適である。
A2のヘテロアリール基としては、例えばイミダゾリル基、フリル基、チエニル基、ピラゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、1,2,4−オキサジアゾリル基、1,3,4−オキサジアゾリル基、ピリジル基、ピラジニル基、ピリミジニル基、ベンゾフラニル基及びキノリル基等が好適である。
該置換基の低級アルキル基としては、例えばメチル基及びエチル基等が好適である。
該置換基のシクロアルキル基としては、例えばシクロプロピル基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルキル基としては、例えばフルオロメチル基、ジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
該置換基の低級アルコキシ基はとして、例えばメトキシ基及びエトキシ基等が好適である。
該置換基のハロ低級アルコキシ基としては、例えばジフルオロメトキシ基及びトリフルオロメトキシ基等が好適である。
従って、一般式(I)のW1、W2,W3及びW4の組み合わせに関して例示すると、次のようになる。
X及びYの低級アルケニレン基としては、例えばビニレン基等が好適である。
X及びYの低級アルキニレン基としては、例えばエチニレン基等が好適である。
RNの低級アルキル基としては、例えばメチル基、エチル基及びプロピル基等が好適である。
RNのハロ低級アルキル基としては、例えばジフルオロメチル基及びトリフルオロメチル基等が好適である。
RNの低級アルカノイル基としては、例えばアセチル基、プロピオニル基、バレリル基及びピバロイル基等が好適である。
(1)Xが単結合、Yが単結合のとき、一般式(I)は、下記式のように表される。
(1)R1が、一般式:−Q1−A1で表される基であり、かつ、Q1がメチレン基である、上記式(I)記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
(a)[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例9)
(b)[1−(2,3−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例14)
(c)ジフルオロ[1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸(実施例22)
(d)[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例24)
(e)[1−(2−シアノ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例32)
(f)[1−(2−シアノ−6−ヒドロキシメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例53)
(g)3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンズアミド(実施例67)
(h)2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル(実施例104)
(i)2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}−3−メチルベンズアミド(実施例110)
(j)3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンズアミド(実施例116)
(k)[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸(実施例121)
並びに、上記化合物の薬学的に許容できる塩及びエステル等がより好適である。
本発明の化合物は、ラセミ体として、ラセミ混合物として、及び個々のジアステレオマーとして生じ得る。
また、光学異性体を含む、全ての可能な異性体、及びそれらの混合物は全て、本発明に含まれる。
さらに、本明細書において開示された化合物は、互変異性体として存在してよく、たとえ一方の互変異性体構造のみが描かれている場合でも、双方の互変異性体型が本発明の範囲によって抱合されることが意図されている。
また、各工程間に適宜置換基変換(置換基の変換又は更なる修飾)工程が挿入されていてもよい。反応性官能基がある場合は、適宜保護、脱保護を行えばよい。また、反応の進行を促進するために、例示した試薬以外の試薬を適宜用いることができる。各反応の加熱には、必要に応じて、マイクロウェーブの照射を利用してもよい。また、製造方法未記載の原料化合物は市販されているか、又は既知の合成反応を組み合わせて容易に調製可能な化合物である。
各工程で得られる化合物は、結晶化、再結晶化、カラムクロマトグラフィー、分取HPLC等の慣用される常法で単離及び精製することができるが、場合によっては、単離精製せず次の工程に進むことができる。
以下の製造方法において、「室温」とは1乃至40℃を意味する。
スキーム1:式(II)の化合物から式(I−1)の化合物の製造法
ここで、上記式(II)の保護基PG2は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物(I−1)の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons社(1999年)参照]又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記式(IV)の脱離基Lは、上記化合物(III)との反応により脱離して化合物(V)を生成するものであれば特に限定されないが、脱離基としては、ハロゲン原子(塩素原子、臭素原子等)、p−トルエンスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ基、エタンスルホニルオキシ基やメタンスルホニルオキシ基等が挙げられ、臭素原子、塩素原子やp−トルエンスルホニルオキシ基等が好ましい。
用いられる化合物(IV)の量は、化合物(III)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
用いられる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、炭酸水素ナトリウム、フッ化セシウム、水素化ナトリウム、カリウムtert−ブトキシドや水酸化カリウム等が挙げられ、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウムや水酸化カリウム等が好ましい。
塩基の量は、化合物(III)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至5モルである。
反応温度は、通常0℃乃至160℃であり、好ましくは25℃乃至100℃である。
反応時間は、通常1時間乃至24時間であり、好ましくは1時間乃至12時間である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。
なお、式(III)の化合物としては、例えば6−ブロモインドール、6−ブロモ−3−メチルインドール、6−ブロモ−3−エチルインドール、6−ブロモインダゾール、6−ブロモ−3−メチル−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−エチル−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−プロピル−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−イソプロピル−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−インダゾール、6−ブロモ−1H−インダゾール−3−カルボニトリル、6−ブロモ−3−クロロ−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−ヨード−1H−インダゾール、6−ブロモ−3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール、6−クロロ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン、6−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−シクロプロピル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−クロロ−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−ヨード−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−ブロモ−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン、6−クロロ−5−メトキシ−3−メチル−1H−インダゾール又は6−ブロモ−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン等が挙げられる。式(III)の化合物は市販品を用いるか、公知の方法若しくは実施例記載の方法又はそれに準じる方法を必要に応じ適宣組み合わせることにより製造することができる。
当該反応では、化合物(V)1モルに対して、化合物(VI)を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
化合物(VI)としては、例えばビス(トリメチルスズ)、ビス(トリエチルスズ)、ビス(トリブチルスズ)やビスピナコラトジボロン等が挙げられる。
用いられる塩基としては、必要に応じて、酢酸カリウムやトリエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(V)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd2(dba)3や、PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(V)1モルに対して、通常0.01乃至0.5モル、好ましくは0.05乃至0.2モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、PPh3、P(o−tol)3、P(tert−Bu)3、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンや1,1'−ビス[ジ−tert−ブチルホスフィノ]フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは25℃乃至130℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、1,4−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(VII)1モルに対して、酸クロリドを通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
酸クロリドとしては、例えばコハク酸モノメチルクロリド、コハク酸モノエチルクロリドやクロログリオキシル酸エチル等が挙げられる。
式(VIII)中のPG2は、酸クロリドに由来する基であり、例えばメチル基やエチル基等が挙げられる。
用いられる塩基としては、トリエチルアミンやジイソプロピルエチルアミン等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(VII)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3や、PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(VII)1モルに対して、通常0.01乃至0.5モル、好ましくは0.05乃至0.2モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、PPh3、P(o−tol)3、P(tert−Bu)3、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンや1,1'−ビス[ジ−tert−ブチルホスフィノ]フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは25℃乃至130℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(VIII)1モルに対して、フッ素化剤を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
フッ素化剤としては、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)、ビス(2−メトキシエチル)アミノ硫黄トリフルオリド、1,1,2,2−テトラフルオロエチル−N,N−ジメチルアミン、ジエチルアミノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレート、モルホリノジフルオロスルフィニウムテトラフルオロボレートや、4−tert−ブチル−2,6−ジメチルフェニル硫黄トリフルオリド等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは25℃乃至130℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(V)1モルに対して、有機亜鉛化合物を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
有機亜鉛化合物としては、2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルジンククロライド、2−tert−ブトキシ−2−オキソエチルジンクブロマイド、2−エトキシ−2−オキソエチルジンククロライド、2−エトキシ−2−オキソエチルジンクブロマイド等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3や、PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(V)1モルに対して、通常0.01乃至0.5モル、好ましくは0.05乃至0.2モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、PPh3、P(o−tol)3、P(tert−Bu)3、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン、1,1'−ビス[ジ−tert−ブチルホスフィノ]フェロセンやペンタフェニル(ジ−tert−ブチルホスフィノ)フェロセン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは25℃乃至130℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(V)1モルに対して、酢酸エステルを通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
酢酸エステルとしては、例えば酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸tert−ブチル等が挙げられる。
用いられる塩基としては、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(V)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
用いられるパラジウム触媒としては、例えば、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3や、PdCl2(PPh3)2等が挙げられる。
用いられるパラジウム触媒の量は、化合物(V)1モルに対して、通常0.01乃至0.5モル、好ましくは0.05乃至0.2モルである。
用いられるホスフィン配位子としては、PPh3、P(o−tol)3、P(tert−Bu)3、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−1,1'−ビフェニル、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル、1,2,3,4,5−ペンタフェニル−1'−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]フェロセン、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−1,1'−ビフェニルや、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−2'−ジメチルアミノ−1,1'−ビフェニル等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至80℃であり、好ましくは0℃乃至25℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、シクロヘキサン、1,3−ジメチルベンゼン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(IX)1モルに対して、フッ素化剤を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
用いられるフッ素化剤としては、N−フルオロベンゼンスルホンイミド(NFSI)、2−フルオロ−3,3−ジメチル−2,3−ジヒドロ−1,2−ベンゾイソチアゾール−1,1−ジオキシド等が挙げられる。
用いられる塩基としては、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジドやリチウムジイソプロピルアミド等が挙げられる。
用いられる塩基の量は、化合物(IX)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常−100℃乃至0℃であり、好ましくは−90℃乃至−60℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
ここで、上記式(X)の保護基PG1は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等や;例えばベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にtert−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基やp−トルエンスルホニル基等が好ましい。
保護基の導入法は、当該保護基の種類及び化合物の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons社(1999年)参照]又はそれに準じる方法に従って合成できる。
ここで、上記式(XI)の保護基PG1は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、3,4−ジメトキシベンジル基、o−ニトロベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばホルミル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、ピバロイル基等の低級アルカノイル基;例えばベンゾイル基;例えばフェニルアセチル基、フェノキシアセチル基等のアリールアルカノイル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基;例えばトリメチルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等の低級アルキルシリル基;例えばテトラヒドロピラニル基;例えばトリメチルシリルエトキシメチル基;例えばメチルスルホニル基、エチルスルホニル基等の低級アルキルスルホニル基等や;例えばベンゼンスルホニル基、p−トルエンスルホニル基等のアリールスルホニル基等が挙げられ、特にtert−ブトキシカルボニル基、メチルスルホニル基やp−トルエンスルホニル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物(XII)の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons社(1999年)参照]又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等;等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法や;水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
上記保護基PG1の除去の反応条件により、同時に保護基PG2も除去されることがある。その際は適宜カルボン酸を保護基PG2で保護することにより化合物(XII)を得ることができる。
より具体的には、塩化チオニル、オキザリルクロリド等のハロゲン化剤を作用させることにより対応する酸クロリドを生成し、アンモニア水を作用させることによりアミド基を有する化合物(XIII)を得ることができる。
当該反応では、化合物(I−1)1モルに対して、ハロゲン化剤を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
ハロゲン化剤としては、例えば塩化チオニル、オキザリルクロリド、三塩化リン、五塩化リンや塩化スルフリル等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは0℃乃至25℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,3−ジメチルベンゼン、1,4−ジオキサンやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(XIII)1モルに対して、脱水剤を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
脱水剤としては、例えば塩化チオニル、塩化オキザリル、シアヌル酸クロリド、五酸化リン、五塩化リン、無水酢酸やオキシ塩化リン等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは0℃乃至25℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジクロロメタン、クロロホルム、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(XIV)1モルに対して、アジ化物を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
アジ化物としては、例えばアジ化リチウム、アジ化ナトリウム、アジ化カリウム等のアルカリ金属アジド、トリオクチルアジ化スズ等のトリアルキルスズアジド又はアジ化水素酸等が挙げられる。
用いられる塩やルイス酸としては、塩化アンモニウム、塩化亜鉛、臭化亜鉛や塩化アルミニウム等が挙げられる。
用いられる塩の量は、化合物(XIV)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは100℃乃至170℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、水、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサンやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(X)1モルに対して、化合物(XV)を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
化合物(XV)としては、例えばカリウムビニルトリフルオロボラートやトリブチルビニルスズ等が挙げられる。
塩基としては、トリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、フッ化ナトリウム、フッ化カリウム、フッ化セシウムや塩化リチウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
パラジウム触媒としては、例えばPd(PPh3)4、Pd(OAc)2、Pd(dba)2、Pd2(dba)3、PdCl2(PPh3)2や、PdCl2(dppf)等が挙げられる。
パラジウム触媒の使用量は、化合物(X)1モルに対して、通常0.01乃至0.5モル、好ましくは0.05乃至0.2モルである。
ホスフィン配位子としては、PPh3、P(o−tol)3、P(tert−Bu)3、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−1,1’−ビフェニル、2−[ジ(tert−ブチル)ホスフィノ]−2’−ジメチルアミノ−1,1’−ビフェニル、2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−1,1’−ビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジメトキシビフェニル、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,4’,6’−トリイソプロピルビフェニルや2−[ジシクロヘキシルホスフィノ]−2’−ジメチルアミノ−1,1’−ビフェニル等が挙げられる。
反応温度は、通常0℃乃至200℃であり、好ましくは25℃乃至130℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、1−ブタノール、2−ブタノール、tert−ブタノール、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジメトキシエタン、アセトニトリルやトルエン等の溶媒が好ましい。
当該反応では、化合物(XVI)1モルに対して、四酸化オスミウムを通常0.0001乃至1モル、好ましくは0.01乃至1モル、過ヨウ素酸ナトリウムを通常1乃至10モル、好ましくは1乃至5モル用いる。
反応温度は、通常0℃乃至100℃であり、好ましくは0℃乃至40℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、水とtert−ブタノール、ジオキサン又はアセトン等の水溶性溶媒との混合溶媒が好ましい。
ここで、上記式(XVIII)及び上記式(XIX)の保護基PG3は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基やベンズヒドリル基等が好ましい。
当該反応では、化合物(XVII)1モルに対して、化合物(XVIII)を通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(XVII)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常−100℃乃至0℃であり、好ましくは−100℃乃至−70℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンやトルエン等の非プロトン性溶媒が好ましい。
酸化剤としては、例えば1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デス−マーチンペルヨージナン:DMP)、2−ヨードキシ安息香酸(IBX)、二酸化マンガン、テトラプロピルアンモニウムペルルテナート(TPAP)、2,2,6,6,−テトラメチルピペリジン−1−オキシル(TEMPO)、重クロム酸ピリジニウム(PDC)やクロロクロム酸ピリジニウム(PCC)等が挙げられる。また、ジメチルスルホキシドと、塩化オキサリルまたは三酸化硫黄−ピリジン錯体等から調製される酸化剤も当該反応で用いることができる。
酸化剤の使用量は、化合物(XIX)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常−100℃乃至100℃であり、好ましくは−80℃乃至80℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。
ここで、上記式(XXIII)の保護基PG3は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基や;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物(I−3)の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons社(1999年)参照]又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
当該反応では、化合物(V−1)1モルに対して、アセトニトリルを通常1乃至20モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
塩基としては、n−ブチルリチウム、sec−ブチルリチウム、tert−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロヘキシルアミド、ナトリウムジシクロヘキシルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等が挙げられ、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジドやカリウムヘキサメチルジシラジド等が好ましい。
塩基の使用量は、化合物(V−1)1モルに対して、通常1乃至20モル、好ましくは1乃至6モルである。
反応温度は、通常−80℃乃至40℃であり、好ましくは0℃乃至25℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、1,2−ジメトキシエタンやトルエン等の非プロトン性溶媒が好ましい。
ここで、上記式(XXV)及び上記式(XXVI)の保護基PG4は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基や;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
縮合剤としては、例えば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N’−ジイソプロピルカルボジイミド等、またはそれらと1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられ、好適には1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩と1−ヒドロキシベンゾトリアゾールの組み合わせ等が挙げられる。
縮合剤の使用量は、化合物(I−1)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常−30℃乃至100℃であり、好ましくは0℃乃至60℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、N−メチル−2−ピロリドン、クロロホルム、ジクロロメタン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、アセトン、メチルエチルケトンやアセトニトリル等の溶媒が好ましい。
ここで、上記式(XXVI)の保護基PG4は、その機能を有するものであれば特に限定されないが、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、tert−ブチル基等の低級アルキル基;例えば2,2,2−トリクロロエチル基等のハロ低級アルキル基;例えばアリル基等の低級アルケニル基;例えばベンジル基、p−メトキシベンジル基、p−ニトロベンジル基、ベンズヒドリル基、トリチル基等のアラルキル基;例えばメトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、プロピルオキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等の低級アルコキシカルボニル基や;例えばベンジルオキシカルボニル基、p−ニトロベンジルオキシカルボニル基、フェネチルオキシカルボニル基等のアラルキルオキシカルボニル基等が挙げられ、特にメチル基、エチル基、tert−ブチル基、アリル基、ベンジル基、p−メトキシベンジル基、ベンズヒドリル基、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、tert−ブトキシカルボニル基等が好ましい。
保護基の除去法は、当該保護基の種類及び目的化合物(XXVII)の安定性等により異なるが、例えば文献記載の方法[プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス(Protective Groups in Organic Synthesis)、第3版、T.W.グリーン(T.W.Greene)著、John Wiley & Sons社(1999年)参照]又はそれに準じる方法に従って、例えば酸又は塩基を用いる加溶媒分解、即ち、例えば0.01モル乃至大過剰の酸、好ましくはトリフルオロ酢酸、ギ酸、塩酸等、又は等モル乃至大過剰の塩基、好ましくは水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化カルシウム等を作用させる方法、水素化金属錯体等を用いる化学的還元又はパラジウム−炭素触媒、ラネーニッケル触媒等を用いる接触還元等により行われる。
例えば、1,1’−カルボニルジイミダゾールを用いる場合、その使用量としては、化合物(XXVII)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モル用いる。
塩基としては、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−7−エン、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等が挙げられる。
塩基の使用量は、化合物(XXVII)1モルに対して、通常1乃至10モル、好ましくは1乃至3モルである。
反応温度は、通常0℃乃至100℃であり、好ましくは0℃乃至30℃である。
反応溶媒は、反応に支障が無いものであれば特に限定されないが、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、クロロホルム、ジクロロメタン等の溶媒が好ましい。
「製剤」には、経口製剤及び非経口製剤が含まれる。経口製剤としては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤や顆粒剤などであり、一方、非経口製剤としては、例えば、溶液若しくは懸濁液等の殺菌した液状の製剤、具体的には、注射剤や点滴剤などであり、好ましくは、静脈内注射剤や静脈内点滴剤である。
固体の製剤は、そのまま錠剤、カプセル剤、顆粒剤又は粉末の形態として製造することもできるが、適当な担体(添加物)を使用して製造することもできる。そのような担体(添加物)としては、例えば乳糖若しくはブドウ糖等の糖類;例えばトウモロコシ、小麦若しくは米等の澱粉類;例えばステアリン酸等の脂肪酸;例えばメタケイ酸アルミン酸マグネシウム若しくは無水リン酸カルシウム等の無機塩;例えばポリビニルピロリドン若しくはポリアルキレングリコール等の合成高分子;例えばステアリン酸カルシウム若しくはステアリン酸マグネシウム等の脂肪酸塩;例えばステアリルアルコール若しくはベンジルアルコール等のアルコール類;例えばメチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、エチルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース等の合成セルロース誘導体や;その他、ゼラチン、タルク、植物油、アラビアゴム等通常用いられる添加物等が挙げられる。
シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、バイオタージ(Biotage)社製Biotage(登録商標)SNAP Cartridge KP−Silシリカゲルプレパックドカラム又は富士シリシア化学社製Chromatorex(登録商標)Q−PACK SO3Hシリカゲルプレパックドカラムを用いた。逆相分取液体クロマトグラフィーは、YMC社製CombiPrep Pro C18をカラムに用い、0.1%トリフルオロ酢酸水溶液及び0.1%トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液を移動相に用いた。
1H−NMRは、日本電子(JEOL)社製AL400(400MHz)を使用し、テトラメチルシランを標準物質として用いて測定した。マススペクトルはウォーターズ(Waters)社製ACQUITY(登録商標)SQDを使用しエレクトロスプレイイオン化法(ESI)で測定した。マイクロウェーブ反応は、バイオタージ(Biotage)社製Initiator(登録商標)を用いて行った。
s:シングレット
d:ダブレット
t:トリプレット
q:カルテット
dd:ダブル ダブレット
dt:ダブル トリプレット
td:トリプル ダブレット
tt:トリプル トリプレット
ddd:ダブル ダブル ダブレット
ddt:ダブル ダブル トリプレット
dtd:ダブル トリプル ダブレット
tdd:トリプル ダブル ダブレット
tq:トリプル カルテット
m:マルチプレット
br:ブロード
DMSO−d6:重ジメチルスルホキシド
CDCl3:重クロロホルム
CD3OD:重メタノール
tBu:tert−ブチル基
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[1](以下、化合物[1]という)の合成
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(10.4g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,s),7.47(1H,d,J=8.5Hz),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.25(1H,d,J=5.9Hz),7.22−7.20(1H,m),5.66(2H,s), 2.50(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.37−7.36(3H,m),7.23−7.21(1H,m),7.16(1H,d,J=7.8Hz),5.77(2H,s),2.53(3H,s),1.54−1.48(6H,m),1.39−1.28(12H,m),0.95−0.87(9H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.10(1H,s),7.72(2H,s),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.27−7.25(1H,m),5.81(2H,s),4.48(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.45(3H,t,J=7.1Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70−7.68(2H,m),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,d,J=9.0Hz),7.25−7.23(1H,m),5.75(2H,s),4.29(2H,q,J=7.2Hz),2.53(3H,s),1.29(3H,t,J=7.1Hz).
化合物[1−4](96mg)のエタノール(2mL)溶液に、1N−水酸化ナトリウム水溶液(2mL)を室温で加えた後、60℃で1時間攪拌した。反応混合物に1N−塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物(89mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.81−7.79(2H,m),7.45(2H,d,J=8.1Hz),7.36−7.34(2H,m),5.81(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[2](以下、化合物[2]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.44−7.42(3H,m),7.35−7.33(1H,m),5.77(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:385[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[3](以下、化合物[3]という)の合成
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(2.00g)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.24(1H,d,J=7.3Hz),7.16−7.10(2H,m),4.85(2H,d,J=6.3Hz),2.47(3H,s),1.77(1H,t,J=6.5Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.27−7.25(1H,m),7.18−7.10(2H,m),4.79(2H,s),2.47(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.46(2H,d,J=8.1Hz),7.31(1H,d,J=8.1Hz),7.20−7.18(2H,m),7.12(1H,d,J=7.3Hz),5.59(2H,s),2.50(3H,s),2.37(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=7.8Hz),7.18−7.16(2H,m),7.10(1H,d,J=7.6Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),5.61(2H,s),3.59(2H,s),2.51(3H,s),2.36(3H,s),1.42(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,s),7.29−7.27(2H,m),7.19(1H,t,J=7.8Hz),7.13(1H,d,J=7.6Hz),5.66(2H,s),2.54(3H,s),2.41(3H,s),1.44(9H,s).
化合物[3−5](27.9mg)に水(100μL)及びトリフルオロ酢酸(600μL)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(24.1mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.73(1H,s),7.32−7.30(2H,m),7.24(1H,t,J=7.7Hz),7.19(1H,d,J=7.1Hz),5.71(2H,s),2.51(3H,s),2.36(3H,s).
ESI−MSfound:365[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[4](以下、化合物[4]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83(1H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.24−7.17(2H,m),5.67(2H,s),2.48(3H,s),2.34(3H,s).
ESI−MSfound:365[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−6−シアノベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[5](以下、化合物[5]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(1H,s),7.67(1H,dd,J=8.1,0.7Hz),7.55(1H,d,J=8.3Hz),2.60(3H,s),1.37(12H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.51(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz),4.80(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.62(1H,d,J=8.1Hz),7.55−7.53(2H,m),7.40(1H,d,J=8.1Hz),7.16−7.14(1H,m),5.72(2H,s),2.50(3H,s),1.39(12H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(1H,s),7.72(2H,s),7.58(1H,d,J=8.1Hz),7.42(1H,d,J=8.1Hz),7.20−7.18(1H,m),5.82(2H,s),4.48(2H,q,J=7.2Hz),2.56(3H,s),1.44(3H,t,J=7.1Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.27(1H,s),7.81−7.78(2H,m),7.74−7.70(2H,m),7.49−7.47(1H,m),5.84(2H,s),4.54(2H,q,J=7.2Hz),2.59(3H,s),1.50(3H,t,J=7.2Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,s),7.71−7.69(2H,m),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.44−7.42(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz),5.75(2H,s),4.31(2H,q,J=7.1Hz),2.52(3H,s),1.31(3H,t,J=7.2Hz).
化合物[5−6](39mg)のエタノール(1mL)溶液に、1N−炭酸水素ナトリウム水溶液(1mL)を室温で加えた後、80℃で24時間攪拌した。反応混合物に1N−塩酸を加え、析出した固体を濾取することにより表題化合物(29mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.93(1H,s),7.80−7.73(3H,m),7.54−7.52(1H,m),7.36(1H,d,J=8.5Hz),5.81(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:376[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シアノベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[6](以下、化合物[6]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.93(1H,s),7.79(1H,d,J=7.6Hz),7.74−7.73(2H,m),7.54−7.52(1H,m),7.44(1H,d,J=8.3Hz),5.79(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:376[M−K+2H]+
ジフルオロ[3−メチル−1−(2,6−ジメチルベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[7](以下、化合物[7]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(1H,d,J=1.2Hz),7.85(2H,d,J=8.4Hz),7.44−7.43(2H,m),7.25(2H,d,J=8.4Hz),2.50(3H,s),2.37(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.07(1H,s),7.83(2H,d,J=8.3Hz),7.53(1H,d,J=8.1Hz),7.25−7.20(3H,m),3.71(2H,s),2.50(3H,s),2.35(3H,s),1.46(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.44(1H,s),7.86(2H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.55−7.52(1H,m),7.25(2H,d,J=8.1Hz),2.55(3H,s),2.36(3H,s),1.51(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83(1H,d,J=8.3Hz),7.73(1H,s),7.33(1H,d,J=8.5Hz),2.58(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.73(1H,s),7.37(1H,d,J=8.5Hz),3.85(3H,s),2.62(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(1H,d,J=8.8Hz),7.28−7.26(2H,m),7.19(1H,t,J=7.4Hz),7.10(2H,d,J=7.6Hz),5.53(2H,s),3.81(3H,s),2.54(3H,s),2.34(6H,s).
化合物[7−6](29.1mg)をテトラヒドロフラン/メタノール(容量比1/1)の混合溶媒(0.8mL)に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液(0.4mL)を加えた後、室温で1時間攪拌した。反応混合物に1N−塩酸を加えて酸性にした後、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(28.4mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.15(1H,t,J=7.4Hz),7.07(2H,d,J=7.6Hz),5.58(2H,s),2.52(3H,s)2.28(6H,s).
ESI−MSfound:345[M+H]+
ジフルオロ[3−メチル−1−(2,6−ジメチルベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]酢酸カリウム[8](以下、化合物[8]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.72−7.71(2H,m),7.39(1H,d,J=8.8Hz),7.13(1H,t,J=7.4Hz),7.06(2H,d,J=7.6Hz),5.54(2H,s),2.49(3H,s),2.28(6H,s).
ESI−MSfound:345[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[9](以下、化合物[9]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(1H,s),7.47(1H,dd,J=8.4,0.6Hz),7.30−7.19(3H,m),7.07−7.02(1H,m),5.57(2H,s),2.51(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,s),7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.32−7.21(3H,m),7.06−7.02(1H,m),5.66(2H,s),2.54(3H,s),1.46(9H,s).
化合物[9−2](155mg)から実施例3の工程(6)の方法に準じて表題化合物(132mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,s),7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.39−7.33(2H,m),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,t,J=8.8Hz),5.70(2H,s),2.51(3H,s).
ESI−MSfound:369[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[10](以下、化合物[10]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.92(1H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.41(1H,t,J=7.0Hz),7.35(1H,dd,J=8.2,6.0Hz),7.28(1H,d,J=8.1Hz),7.14(1H,t,J=8.8Hz),5.68(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:369[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−5−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[11](以下、化合物[11]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87(1H,d,J=8.5Hz),7.77(1H,s),7.46(1H,dd,J=8.9,5.0Hz),7.39(1H,d,J=8.3Hz),7.05(1H,td,J=8.4,2.9Hz),6.55−6.48(1H,m),5.69(2H,s),2.59(3H,s).
ESI−MSfound:369[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[12](以下、化合物[12]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.70(1H,s),7.34(1H,t,J=7.9Hz),7.26−7.25(1H,m),6.97(1H,d,J=7.8Hz),2.75−2.69(1H,m),1.07−1.01(2H,m),0.71−0.67(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.26−7.25(1H,m),7.18(1H,t,J=7.9Hz),6.98(1H,d,J=7.6Hz),5.01(2H,s),2.16−2.09(1H,m),1.06−1.01(2H,m),0.79−0.71(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.71(1H,s),7.32−7.24(3H,m),7.06(1H,d,J=7.6Hz),5.91(2H,s),2.51(3H,s),2.03−1.97(1H,m),0.84−0.79(2H,m),0.63−0.59(2H,m).
ESI−MSfound:391[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[13](以下、化合物[13]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84(1H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.40(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,d,J=7.3Hz),7.25(1H,t,J=7.8Hz),7.07(1H,d,J=7.6Hz),5.87(2H,s),2.48(3H,s),2.02−1.95(1H,m),0.84−0.79(2H,m),0.63−0.59(2H,m).
ESI−MSfound:391[M−K+2H]+
[1−(2,3−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[14](以下、化合物[14]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.77(1H,d,J=8.3Hz),7.66(1H,s),7.37(1H,d,J=7.3Hz),7.28(1H,d,J=7.8Hz),7.08−7.06(1H,m),6.59(1H,d,J=7.6Hz),5.64(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
[1−(2,3−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[15](以下、化合物[15]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.79−7.76(2H,m),7.47−7.45(2H,m),7.15−7.13(1H,m),6.54(1H,d,J=7.6Hz),5.73(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:385[M−K+2H]+
ジフルオロ[3−メチル−1−(ナフタレン−1−イル)メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[16](以下、化合物[16]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.07(1H,d,J=7.1Hz),7.80−7.79(1H,m),7.75−7.73(2H,m),7.61(1H,s),7.43−7.40(2H,m),7.29−7.25(2H,m),6.90(1H,d,J=6.8Hz),6.00(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:367[M+H]+
ジフルオロ[3−メチル−1−(2,5−ジメチルベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[17](以下、化合物[17]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.74(1H,d,J=8.5Hz),7.54(1H,s),7.24(1H,d,J=8.3Hz),6.96(1H,d,J=7.6Hz),6.89(1H,d,J=7.8Hz),6.56(1H,s),5.46(2H,s),2.48(3H,s),2.15(3H,s),2.08(3H,s).
ESI−MSfound:345[M+H]+
[1−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[18](以下、化合物[18]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90−7.82(4H,m),7.50(1H,s),7.34−7.31(2H,m),5.83(2H,s),2.59(3H,s).
ESI−MSfound:407[M+H]+
[1−(5−クロロベンゾ[b]チオフェン−3−イル)メチル−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[19](以下、化合物[19]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.94(1H,s),7.84−7.82(2H,m),7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.42−7.41(2H,m),7.32(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),5.81(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:407[M−K+2H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.77(1H,d,J=8.5Hz),7.48(1H,s),7.30(1H,d,J=8.5Hz),6.90(2H,s),5.54(2H,s),2.52(3H,s),2.27(3H,s),2.24(6H,s).
ESI−MSfound:359[M+H]+
ジフルオロ[3−メチル−1−(キノリン−8−イル)メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[21](以下、化合物[21]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.99(1H,d,J=2.7Hz),8.33(1H,d,J=7.1Hz),8.00(1H,s),7.86(1H,t,J=8.1Hz),7.81(1H,t,J=8.3Hz),7.56(1H,dd,J=8.2,4.3Hz),7.47(1H,t,J=7.7Hz),7.34(1H,d,J=8.3Hz),7.28(1H,d,J=7.1Hz),6.26(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:368[M+H]+
ジフルオロ[1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[22](以下、化合物[22]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.80−7.77(2H,m),7.65−7.59(2H,m),7.42(1H,t,J=8.9Hz),7.36(1H,d,J=8.5Hz),5.72(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:403[M+H]+
ジフルオロ[1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸カリウム[23](以下、化合物[23]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84(1H,s),7.71(1H,d,J=7.8Hz),7.64−7.56(2H,m),7.43−7.40(2H,m),5.69(2H,s),2.46(3H,s).
ESI−MSfound:403[M−K+2H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[24](以下、化合物[24]という)の合成
置を用いて、160℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、飽和塩化アンモニウム水溶液を加えた後に、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(175.8mg)を黄色液体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(1H,d,J=7.6Hz),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.40(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,t,J=7.7Hz),7.24(1H,s),7.04(1H,d,J=8.3Hz),5.65(2H,s),3.62(2H,s),2.50(3H,s),2.27(3H,s),1.42(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(1H,d,J=8.3Hz),7.62−7.61(2H,m),7.42(1H,d,J=7.3Hz),7.36(1H,t,J=7.7Hz),7.32(1H,d,J=8.3Hz),5.69(2H,s),2.53(3H,s),2.26(3H,s),1.46(9H,s).
化合物[24−2](51.6mg)に水(120μL)及びトリフルオロ酢酸(1.2mL)を室温で加えた後、室温で16時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(44.4mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.74(1H,s),7.71(1H,d,J=8.5Hz),7.55(1H,d,J=7.6Hz),7.40(1H,d,J=7.3Hz),7.32(1H,t,J=7.7Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),5.65(2H,s),2.40(3H,s),2.13(3H,s).ESI−MSfound:356[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[25](以下、化合物[25]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86(1H,s),7.74(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.50(1H,d,J=7.3Hz),7.45−7.43(2H,m),5.74(2H,s),2.49(3H,s),2.17(3H,s).
ESI−MSfound:356[M−K+2H]+
[1−(2−シアノ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[26](以下、化合物[26]という)の合成
て、160℃で1時間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、1N−塩酸を加えて酸性にした後、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(7.3mg)を白色固体として得た。
ESI−MSfound:360[M+H]+
[1−(2−シクロプロピル−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[27](以下、化合物[27]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.79−7.77(2H,m),7.32−7.23(2H,m),6.98(1H,t,J=8.8Hz),6.86(1H,d,J=7.8Hz),5.79(2H,s),2.52(3H,s),2.09−2.01(1H,m),0.86−0.81(2H,m),0.62−0.58(2H,m).
ESI−MSfound:375[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[28](以下、化合物[28]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.21(1H,t,J=8.5Hz),7.00(1H,d,J=8.1Hz),6.80(1H,d,J=8.3Hz),4.71(2H,s),3.91(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(1H,t,J=0.7Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.22(1H,t,J=8.8Hz),7.17−7.15(1H,m),7.04(1H,d,J=8.1Hz),6.81(1H,d,J=8.3Hz),5.60(2H,s),3.81(3H,s),2.50(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.37(1H,s),7.20(1H,t,J=8.2Hz),7.03(1H,d,J=8.1Hz),6.99(1H,d,J=8.8Hz),6.79(1H,d,J=8.3Hz),5.62(2H,s),3.77(3H,s),3.63(2H,s),2.51(3H,s),1.43(9H,s).
化合物[28−3](85mg)から実施例3の工程(5)〜(6)の方法に準じて表題化合物(67mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87(1H,s),7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),7.28(1H,t,J=8.2Hz),7.04(1H,dd,J=8.1,1.0Hz),6.95(1H,d,J=8.3Hz),5.69(2H,s),3.78(3H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:381[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[29](以下、化合物[29]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.92(1H,s),7.67(1H,d,J=8.5Hz),7.39(1H,dd,J=8.4,1.1Hz),7.27(1H,t,J=8.2Hz),7.02(1H,dd,J=8.2,0.9Hz),6.93(1H,d,J=8.3Hz),5.67(2H,s),3.78(3H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:381[M−K+2H]+
[1−(2−シアノ−6−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[30](以下、化合物[30]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(1H,d,J=8.1Hz),7.40(1H,s),7.36(1H,t,J=8.1Hz),7.30(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.06(1H,d,J=8.3Hz),7.02(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),5.62(2H,s),3.75(3H,s),3.66(2H,s),2.50(3H,s),1.44(9H,s).
化合物[30−1](76mg)から実施例3の工程(5)〜(6)の方法に準じて表題化合物(26mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.94(1H,s),7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.36−7.33(2H,m),7.25(1H,d,J=8.3Hz),5.71(2H,s),3.72(3H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:372[M+H]+
[1−(2−シアノ−5−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[31](以下、化合物[31]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.29(1H,s),7.24(1H,d,J=8.4Hz),7.05(1H,d,J=7.6Hz),4.75(2H,d,J=6.3Hz),2.34(3H,s),1.91(1H,t,J=6.3Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.28−7.26(2H,m),7.08(1H,d,J=7.3Hz),4.67(2H,s),2.33(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.85(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.82(1H,s),7.64(1H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),7.28(1H,d,J=7.8Hz),6.97(1H,s),5.76(2H,s),2.58(3H,s),2.30(3H,s).
ESI−MSfound:356[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[32](以下、化合物[32]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.77(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,d,J=7.6Hz),7.15(1H,d,J=7.9Hz),2.63(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.83(1H,d,J=8.1Hz),7.65(1H,d,J=7.6Hz),7.29(1H,d,J=7.9Hz),4.79(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.67(1H,brs),7.61(1H,d,J=8.3Hz),7.32(1H,s),7.07(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),3.65(2H,s),2.57(3H,s),1.44(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.82(1H,dd,J=8.1,1.0Hz),7.71(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),7.57(1H,dJ=8.1Hz),7.35(1H,s),7.34−7.30(1H,m),7.06(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),5.67(2H,s),3.66(2H,s),2.49(3H,s),1.43(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58−7.56(2H,m),7.37−7.33(1H,m),7.27−7.26(2H,m),7.03(1H,dd,J=8.3,1.0Hz),5.81(2H,s),3.62(2H,s),2.49(3H,s),1.98−1.96(1H,m),1.42(9H,s),0.86−0.84(2H,m),0.59−0.58(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82−7.79(2H,m),7.64(1H,d,J=7.6Hz),7.46−7.42(1H,m),7.36−7.32(2H,m),5.93(2H,s),2.50(3H,s),1.83−1.76(1H,m),0.79−0.72(2H,m),0.60−0.56(2H,m).
ESI−MSfound:382[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[33](以下、化合物[33]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,s),7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.65(1H,t,J=4.6Hz),7.44(2H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),5.90(2H,s),2.49(3H,s),1.72−1.71(1H,m),0.75−0.73(2H,m),0.55−0.54(2H,m).
ESI−MSfound:382[M−K+2H]+
[3−クロロ−1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[34](以下、化合物[34]という)の合成
反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(640mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.99(1H,s),7.66(1H,s),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.35(1H,dd,J=8.5,1.2Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.64(1H,s),7.51(1H,d,J=8.8Hz),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.31−7.26(2H,m),5.68(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.38−7.36(3H,m),7.27−7.23(1H,m),7.12(1H,d,J=8.3Hz),5.70(2H,s),3.66(2H,s),1.44(9H,s).
化合物[34−3](118mg)から実施例3の工程(5)〜(6)の方法に準じて表題化合物(28mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.99(1H,s),7.76(1H,d,J=8.5Hz),7.48−7.44(3H,m),7.37(1H,dd,J=9.0,7.3Hz),5.86(2H,s).
ESI−MSfound:405[M+H]+
[3−クロロ−1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[35](以下、化合物[35]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(1H,s),7.50(1H,d,J=8.5Hz),7.31−7.29(2H,m),7.21(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,d,J=7.3Hz),5.60(2H,s),2.42(3H,s)
化合物[35−1](77.7mg)から実施例3の工程(4)〜(6)の方法に準じて表題化合物(56.7mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.91(1H,s),7.76(1H,d,J=8.5Hz),7.44(1H,d,J=8.5Hz),7.31(1H,d,J=7.6Hz),7.27−7.21(2H,m),5.75(2H,s),2.44(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[36](以下、化合物[36]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:11.22(1H,s),7.71(1H,s),7.39−7.31(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(1H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.32−7.27(3H,m),5.76(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.68(1H,s),7.41−7.37(3H,m),7.31−7.26(2H,m),5.80(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.76(1H,d,J=8.3Hz),7.43(1H,s),7.39−7.38(2H,m),7.27−7.25(1H,m),7.21−7.19(1H,m),5.83(2H,s),3.66(2H,s),1.44(9H,s).
化合物[36−4](102mg)から実施例3の工程(5)〜(6)の方法に準じて表題化合物(29mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.11(1H,s),7.83(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),7.46−7.44(2H,m),7.36−7.34(1H,m),5.92(2H,s).
ESI−MSfound:439[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[37](以下、化合物[37]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.56(1H,s),7.74(1H,d,J=9.6Hz),2.68(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51(1H,d,J=1.7Hz),8.16(1H,d,J=2.0Hz),2.59(3H,s).
ESI−MSfound:212[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.51(1H,d,J=1.7Hz),7.80(1H,d,J=1.7Hz),7.39(2H,d,J=7.8Hz),7.29−7.26(1H,m),5.69(2H,s),2.60(3H,s).
ESI−MSfound:370[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.41(1H,s),7.62(1H,s),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.26−7.24(1H,m),5.72(2H,s),3.66(2H,s),2.62(3H,s),1.43(9H,s).
化合物[37−4](154mg)から実施例3の工程(5)〜(6)の方法に準じて表題化合物(92mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(1H,s),8.35(1H,s),7.46(2H,d,J=7.8Hz),7.37(1H,t,J=8.1Hz),5.88(2H,s),2.56(3H,s).
ESI−MSfound:386[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[38](以下、化合物[38]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.65(1H,s),8.15(1H,s),7.33−7.27(2H,m),7.10(1H,d,J=7.1Hz),5.98(2H,s),2.58(3H,s),2.15−2.08(1H,m),0.89−0.84(2H,m),0.67−0.63(2H,m).
ESI−MSfound:392[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[39](以下、化合物[39]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.72(1H,d,J=1.7Hz),8.22(1H,d,J=1.2Hz),7.32−7.25(2H,m),7.10(1H,dd,J=7.4,1.1Hz),5.94(2H,s),2.56(3H,s),2.14−2.07(1H,m),0.89−0.84(2H,m),0.67−0.63(2H,m).
ESI−MSfound:392[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[40](以下、化合物[40]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(1H,s),7.68(1H,s),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.23(1H,t,J=7.8Hz),7.15(1H,d,J=7.3Hz),5.62(2H,s),2.61(3H,s),2.40(3H,s).
化合物[40−1](169.4mg)から実施例3の工程(4)〜(6)の方法に準じて表題化合物(45.2mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.66(1H,d,J=2.0Hz),8.21(1H,d,J=1.7Hz),7.31(1H,dd,J=7.7Hz,1.6Hz),7.26(1H,t,J=7.6Hz),7.23−7.22(1H,m),5.76(2H,s),2.58(3H,s),2.44(3H,s).
ESI−MSfound:366[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[41](以下、化合物[41]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.72(1H,d,J=1.7Hz),8.24(1H,s),7.30(1H,d,J=7.6Hz),7.26−7.20(2H,m),5.73(2H,s),2.55(3H,s),2.44(3H,s).
ESI−MSfound:366[M−K+2H]+
[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[42](以下、化合物[42]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.68(1H,d,J=1.7Hz),8.63(1H,d,J=1.7Hz),7.87(2H,d,J=8.5Hz),7.30(2H,d,J=8.5Hz),2.60(3H,s),2.40(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.54(1H,d,J=1.5Hz),8.36(1H,d,J=1.2Hz),7.83(2H,d,J=8.3Hz),7.24(2H,d,J=8.8Hz),3.73(2H,s),2.58(3H,s),2.35(3H,s),1.45(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.86(1H,d,J=1.7Hz),8.69(1H,d,J=1.2Hz),7.88(2H,d,J=8.3Hz),7.29(2H,d,J=8.5Hz),2.65(3H,s),2.39(3H,s),1.52(9H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.66(1H,d,J=2.0Hz),8.19(1H,s),3.89(3H,s),2.65(3H,s).
化合物[42−4](18.9mg)及び2−クロロ−6−フルオロベンジルクロリド(12.3μL)から実施例7の工程(6)〜(7)の方法に準じて表題化合物(5.8mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.68(1H,d,J=1.7Hz),8.40(1H,s),7.40−7.36(1H,m),7.31−7.30(1H,m),7.17−7.14(1H,m),5.78(2H,d,J=1.5Hz),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:370[M+H]+
[1−(2,3−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[43](以下、化合物[43]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.71(1H,s),8.33(1H,s),7.50(1H,d,J=8.1Hz),7.23(1H,t,J=7.9Hz),6.90(1H,d,J=7.8Hz),5.79(2H,s),2.63(3H,s).
ESI−MSfound:386[M+H]+
ジフルオロ[1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]酢酸[44](以下、化合物[44]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.69(1H,d,J=1.7Hz),8.35(1H,s),7.64−7.61(1H,m),7.54−7.53(1H,m),7.44−7.42(1H,m),5.79(2H,s),2.55(3H,s).
ESI−MSfound:404[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−エチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[45](以下、化合物[45]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.87(1H,s),8.58(1H,d,J=1.7Hz),7.95(1H,d,J=1.7Hz),3.12(2H,q,J=7.6Hz),1.45(3H,t,J=7.6Hz).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.67(1H,d,J=2.0Hz),8.38(1H,d,J=1.2Hz),7.41−7.36(1H,m),7.32−7.29(1H,m),7.18−7.14(1H,m),5.78(2H,d,J=1.7Hz),3.03(2H,q,J=7.6Hz),1.35(3H,t,J=7.6Hz).
ESI−MSfound:384[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.64(1H,d,J=1.7Hz),8.22(1H,s),7.31−7.25(1H,m),6.99(1H,t,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=7.8Hz),5.87(2H,d,J=1.5Hz),3.05(2H,q,J=7.6Hz),2.23−2.16(1H,m),1.37(3H,t,J=7.6Hz),0.91−0.86(2H,m),0.65−0.61(2H,m).
ESI−MSfound:390[M+H]+
[3−クロロ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[47](以下、化合物[47]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(1H,s),8.69(1H,s),7.80(1H,dd,J=9.1,1.3Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.17(1H,br),8.65(1H,d,J=1.7Hz),8.31(1H,s),8.04(1H,s).
ESI−MSfound:198[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.99(1H,br),8.69(1H,d,J=2.0Hz),8.02(1H,d,J=2.0Hz).
ESI−MSfound:232[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.59(1H,d,J=1.5Hz),7.80(1H,d,J=1.5Hz),7.33−7.25(2H,m),7.05(1H,d,J=7.3Hz),5.86(2H,s),2.16−2.09(1H,m),0.98−0.92(2H,m),0.68−0.64(2H,m).
化合物[47−4](88mg)から実施例3の工程(4)〜(6)の方法に準じて表題化合物(30mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.75(1H,d,J=1.7Hz),8.35(1H,d,J=1.5Hz),7.34−7.28(2H,m),7.13(1H,dd,J=6.6,2.0Hz),6.03(2H,s),2.19−2.12(1H,m),0.92−0.87(2H,m),0.69−0.65(2H,m).
ESI−MSfound:412[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロ酢酸[48](以下、化合物[48]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.57(1H,d,J=1.7Hz),8.25(1H,d,J=2.0Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.58(1H,d,J=1.7Hz),7.73(1H,d,J=1.7Hz),7.33−7.25(2H,m),7.03(1H,d,J=7.8Hz),5.94(2H,s),2.14−2.07(1H,m),0.96−0.91(2H,m),0.65−0.61(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.69(1H,d,J=1.7Hz),7.87(1H,d,J=2.0Hz),7.34−7.29(2H,m),7.05(1H,d,J=8.1Hz),5.98(2H,s),2.11−2.05(1H,m),0.96−0.91(2H,m),0.66−0.62(2H,m).
化合物[48−3](186mg)から実施例3の工程(4)〜(6)の方法に準じて表題化合物(61mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.90(1H,s),8.45(1H,s),7.30−7.28(2H,m),7.12−7.10(1H,m),6.09(2H,s),2.16−2.12(1H,m),0.89−0.86(2H,m),0.66−0.64(2H,m).
ESI−MSfound:446[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]ジフルオロ酢酸[49](以下、化合物[49]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.98(1H,s),7.75(2H,d,J=8.3Hz),7.44(1H,d,J=8.1Hz),7.31−7.26(2H,m),7.21(2H,d,J=8.1Hz),4.81(2H,d,J=5.1Hz),2.34(3H,s),2.24(3H,s),1.77(1H,t,J=5.4Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(1H,s),7.74(2H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,d,J=8.1Hz),7.32(1H,s),7.23−7.21(3H,m),3.86(2H,s),2.34(3H,s),2.24(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(1H,s),7.53(1H,d,J=7.8Hz),7.28(1H,s),7.05(1H,d,J=8.1Hz),6.96(1H,s),3.74(2H,s),3.69(3H,s),2.33(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.49(1H,d,J=8.1Hz),7.44−7.36(3H,m),7.28−7.22(1H,m),7.04(1H,d,J=8.1Hz),6.65(1H,s),5.45(2H,s),3.78(2H,s),3.69(3H,s),2.24(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(1H,s),7.59(1H,d,J=7.8Hz),7.45−7.20(4H,m),6.81(1H,s),5.51(2H,s),3.84(3H,s),2.26(3H,s).
化合物[49−5](26mg)をメタノール(1mL)に溶解し、1N−水酸化ナトリウム水溶液(0.14mL)を加え、室温で4時間攪拌した。反応混合物に2N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をSO3Hシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(15mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.78(1H,s),7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.49(1H,s),7.47(1H,s),7.37(1H,dd,J=8.8,7.3Hz),7.27(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),6.85(1H,s),5.58(2H,s),2.25(3H,s).
ESI−MSfound:384[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[50](以下、化合物[50]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86(1H,s),7.79(1H,d,J=7.8Hz),7.45(2H,d,J=7.6Hz),7.38−7.33(2H,m),5.80(2H,s),2.50(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.78(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,s),7.40(2H,d,J=7.8Hz),7.35(1H,d,J=8.3Hz),7.29−7.25(1H,m),5.80(2H,s),2.56(3H,s).
化合物[50−2](61mg)のN,N−ジメチルホルムアミド(3.3mL)溶液に、アジ化ナトリウム(16mg)を加え、マイクロウェーブ反応装置を用いて110℃で30分間攪拌した。放冷後、反応混合物に3N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。
得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(57mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,s),7.43−7.41(2H,m),7.35−7.31(2H,m),5.77(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:409[M+H]+
5−[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[51](以下、化合物[51]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.75(1H,d,J=8.5Hz),7.67(1H,s),7.43−7.41(2H,m),7.35−7.31(2H,m),5.77(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:409[M−K+2H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インドール−6−イル]ジフルオロ酢酸[52](以下、化合物[52]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.30(1H,d,J=0.7Hz),7.77(2H,d,J=8.5Hz),7.60(1H,d,J=8.3Hz),7.52−7.50(2H,m),7.27−7.25(2H,m),2.36(3H,s),2.28(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.06(1H,t,J=0.7Hz),7.67(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.61(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.32(1H,d,J=1.0Hz),2.33(3H,d,J=1.0Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.17(1H,d,J=1.2Hz),7.83(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.73(1H,d,J=7.6Hz),7.61(1H,d,J=8.5Hz),7.26−7.18(2H,m),7.01(1H,t,J=7.8Hz),6.93(1H,t,J=7.8Hz),6.66(1H,d,J=1.0Hz),5.66(2H,s),5.39(2H,s),2.53(3H,s),2.24(3H,d,J=0.7Hz),2.21(3H,s).
化合物[52−3](90mg)のテトラヒドロフラン(2mL)溶液にメタノール(2mL)及び1N−炭酸水素ナトリウム水溶液(2mL)を室温で加え、80℃で2日間攪拌した。反応混合物に1N−塩酸を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣から後述の実施例55の工程(5)の方法に準じて表題化合物(5mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,DMSO−d6)δ:8.04(1H,s),7.94(1H,s),7.84−7.79(1H,m),7.61−7.49(3H,m),6.87(1H,s),5.50(2H,s),2.19(3H,s),2.15(3H,s).
[1−(2−シアノ−6−ヒドロキシメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[53](以下、化合物[53]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=8.1Hz),7.28(1H,d,J=7.6Hz),7.05(1H,t,J=7.8Hz),5.14(2H,s),2.42(3H,s),2.11(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.19(1H,s),7.85−7.80(2H,m),7.42−7.38(1H,m),5.14(2H,s).
ESI−MSfound:355[M+H]+
ESI−MSfound:391[M+H]+
ESI−MSfound:427[M+H]+
ESI−MSfound:283[M+H]+
ESI−MSfound:479[M+H]+
ESI−MSfound:370[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90(1H,s),7.82−7.80(2H,m),7.73(1H,d,J=6.8Hz),7.55(1H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=9.8Hz),5.80(2H,s),4.62(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:372[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−ヒドロキシメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸カリウム[54](以下、化合物[54]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.89(1H,s),7.81(1H,d,J=7.8Hz),7.74−7.72(2H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.44(1H,d,J=9.8Hz),5.79(2H,s),4.52(2H,s),2.48(3H,s).
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−シクロプロピル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[55](以下、化合物[55]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.44(1H,t,J=7.9Hz),7.31(1H,dd,J=8.1,1.7Hz),7.22(1H,dd,J=9.8,1.7Hz),4.33(1H,dd,J=8.3,3.4Hz),0.64(1H,dd,J=5.1,2.9Hz),0.54−0.41(4H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.57(1H,br),7.61(2H,t,J=12.5Hz),7.27−7.23(1H,m),2.22−2.17(1H,m),1.06−1.04(4H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.16(1H,d,J=7.3Hz),6.90(1H,t,J=7.8Hz),4.81(2H,s),2.52(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.80(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,d,J=1.0Hz),7.18−7.14(3H,m),5.58(2H,s),2.28(3H,s),2.14(1H,m),0.99(4H,dt,J=6.2,2.1Hz).
ESI−MSfound:366[M+H]+
ESI−MSfound:402[M+H]+
ESI−MSfound:438[M+H]+
化合物[55−7](43mg)から実施例3の工程(6)の方法に準じて表題化合物(5mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.79(2H,t,J=7.8Hz),7.63(1H,t,J=6.5Hz), 7.49(1H,d,J=7.3Hz),7.40(2H,dd,J=8.5,7.3Hz),5.66(2H,s),2.22−2.17(4H,m),1.01−0,96(4H,m).
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−イソプロピル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[56](以下、化合物[56]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82(2H,t,J=5.9Hz),7.64(1H,d,J=7.8Hz), 7.50(1H,d,J=7.1Hz),7.40(2H,dd,J=16.1,8.3Hz),5.73(2H,s),3.35(1H,q,J=7.0Hz),2.24(3H,s),1.39(6H,dd,16.5,8.4Hz).
[3−クロロ−1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[57](以下、化合物[57]という)の合成
ESI−MSfound:462[M+H]+
ESI−MSfound:362[M+H]+
ESI−MSfound:572[M+H]+
ESI−MSfound:382[M+H]+
ESI−MSfound:404[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(1H,s),7.73−7.65(2H,m),7.53(2H,dd,J=8.5,1.2Hz),7.44(1H,dd,J=9.1,6.2Hz),5.78(2H,s),2.27(3H,s).
ESI−MSfound:376[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチルピラゾロ[4,3−b]ピリジン−1−イルメチル}−3−メチルベンゾニトリル
[58](以下、化合物[58]という)の合成
ESI−MSfound:366[M+H]+
ESI−MSfound:316[M+H]+
ESI−MSfound:504[M+H]+
ESI−MSfound:526[M+H]+
ESI−MSfound:372[M+H]+
ESI−MSfound:602[M+H]+
ESI−MSfound:501[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.75(1H,d,J=2.0Hz),8.44(1H,s),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.55(1H,d,J=6.8Hz),7.44(1H,t,J=7.8Hz),5.81(2H,s),2.58(3H,s),2.36(3H,s).
ESI−MSfound:381[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン[59](以下、化合物[59]という)の合成
ESI−MSfound:530[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.72(1H,d,J=2.0Hz),8.36(1H,s),7.45(2H,d,J=6.8Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,6.8Hz),5.87(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:410[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ−(1H−テトラゾール−5−イル)−メチル]−3−メチルインダゾール−1−イルメチル}−6−メチルベンゾニトリル[60](以下、化合物[60]という)の合成
ESI−MSfound:371[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.29(1H,m),7.25−7.18(2H,m),4.76(2H,d,J=5.9Hz),2.43(3H,s),2.04(1H,t,J=6.3Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.32−7.29(1H,m),7.23−7.20(2H,m),4.74(2H,s),2.45(3H,s).
ESI−MSfound:553[M+H]+
ESI−MSfound:500[M+H]+
化合物[60−5](60mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(37mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.83(1H,s),7.41−7.39(2H,m),7.33(1H,d,J=7.8Hz),6.87(1H,d,J=7.8Hz),5.79(2H,s),2.58(3H,s),2.55(3H,s).
ESI−MSfound:380[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチルインダゾール−1−イルメチル}−6−メチルベンズアミド[61](以下、化合物[61]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87−7.85(2H,m),7.34(1H,t,J=4.4Hz),7.18−7.12(2H,m),6.65(1H,d,J=6.8Hz),5.65(2H,s),2.58(3H,s),2.39(3H,s).
ESI−MSfound:398[M+H]+
1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[62](以下、化合物[62]という)の合成
ESI−MSfound:513[M+H]+
化合物[62−1](49mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(33mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84−7.81(2H,m),7.39−7.33(2H,m),7.28(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,t,J=8.8Hz),5.70(2H,s),2.52(3H,s).
ESI−MSfound:393[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール[63](以下、化合物[63]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.75(1H,d,J=7.8Hz),7.69(1H,s),7.63−7.55(2H,m),7.42−7.38(1H,m),7.33(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),5.69(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:427[M+H]+
1−(2,3−ジクロロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[64](以下、化合物[64]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.89(1H,d,J=8.5Hz),7.79(1H,s),7.47(1H,d,J=8.1Hz),7.38(1H,d,J=8.5Hz),7.17(1H,t,J=7.9Hz),6.70(1H,d,J=7.8Hz),5.74(2H,s),2.59(3H,s).
ESI−MSfound:409[M+H]+
3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル[65](以下、化合物[65]という)の合成
ESI−MSfound:573[M+H]+
ESI−MSfound:520[M+H]+
化合物[65−2](100mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(66mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.93(1H,s),7.84(1H,d,J=8.3Hz),7.79(1H,dd,J=7.8,1.2Hz),7.74(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.53(1H,t,J=7.9Hz),7.37(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),5.82(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:400[M+H]+
1−(2−クロロ−6−メタンスルホニルベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[66](以下、化合物[66]という)の合成
ESI−MSfound:573[M+H]+
化合物[66−1](26mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(15mg)を白色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.15(1H,dd,J=7.9,1.3Hz),7.96(1H,s),7.83(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.78(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.63(1H,t,J=8.1Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),6.17(2H,s),3.20(3H,s),2.46(3H,s).
ESI−MSfound:453[M+H]+
3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンズアミド[67](以下、化合物[67]という)の合成
ESI−MSfound:538[M+H]+
化合物[67−1](39mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(20mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,s),7.81(1H,d,J=8.5Hz),7.53−7.48(2H,m),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),5.81(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:418[M+H]+
5−[1−(2−カルバモイル−6−クロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロメチル−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[68](以下、化合物[68]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.77(1H,s),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.52−7.48(2H,m),7.40(1H,t,J=7.3Hz),7.31(1H,d,J=8.8Hz),5.78(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:418[M−K+2H]+
3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−N−メチルベンズアミド[69](以下、化合物[69]という)の合成
ESI−MSfound:738[M+H]+
ESI−MSfound:552[M+H]+
化合物[69−2](23mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(16mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.74(1H,d,J=7.8Hz),7.67(1H,s),7.52−7.50(1H,m),7.40−7.31(3H,m),5.77(2H,s),2.62(3H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:432[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}イソフタロニトリル[70](以下、化合物[70]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(2H,d,J=7.8Hz),8.01(1H,s),7.85(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,t,J=7.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),5.89(2H,s),2.51(3H,s).
ESI−MSfound:391[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メチルベンゾニトリル[71](以下、化合物[71]という)の合成
ESI−MSfound:601[M+H]+
ESI−MSfound:500[M+H]+
化合物[71−2](46mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(22mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.80(1H,s),7.63(1H,d,J=7.8Hz),7.51(1H,d,J=6.8Hz),7.42(1H,t,J=7.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),5.75(2H,s),2.52(3H,s),2.24(3H,s).
ESI−MSfound:380[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メチルベンズアミド[72](以下、化合物[72]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.78(1H,s),7.38−7.26(4H,m),5.72(2H,s),2.51(3H,s),2.19(3H,s).
ESI−MSfound:398[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−1−(2−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール[73](以下、化合物[73]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86−7.82(2H,m),7.36−7.27(2H,m),7.12−7.06(3H,m),5.64(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:359[M+H]+
8−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}キノリン[74](以下、化合物[74]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.96(1H,dd,J=4.4,1.7Hz),8.42(1H,dd,J=8.5,1.7Hz),8.01(1H,s),7.90(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.84(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.61(1H,dd,J=8.3,4.4Hz),7.51(1H,dd,J=8.2,7.2Hz),7.39−7.37(1H,m),7.34(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),6.25(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:392[M+H]+
3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル[75](以下、化合物[75]という)の合成
ESI−MSfound:564[M+H]+
ESI−MSfound:526[M+H]+
化合物[75−2](40mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(17mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84(1H,d,J=8.8Hz),7.76(1H,s),7.63(1H,d,J=8.8Hz),7.44(1H,t,J=7.8Hz),7.38−7.35(2H,m),5.92(2H,s),2.51(3H,s),1.83−1.79(1H,m),0.76−0.72(2H,m),0.58−0.54(2H,m).
ESI−MSfound:406[M+H]+
3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンズアミド[76](以下、化合物[76]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83(1H,d,J=7.8Hz),7.79(1H,s),7.38−7.31(3H,m),7.19−7.16(1H,m),5.90(2H,s),2.51(3H,s),1.76−1.69(1H,m),0.73−0.68(2H,m),0.54−0.50(2H,m).
ESI−MSfound:424[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−エチルベンズアミド[77](以下、化合物[77]という)の合成
ESI−MSfound:514[M+H]+
化合物[75−1](20mg)から実施例67の工程(1)及び実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(5.0mg)を白色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86−7.82(2H,m),7.39−7.35(4H,m),5.75(2H,s),2.66(2H,q,J=7.5Hz),2.52(3H,s),0.91(3H,t,J=7.5Hz).
ESI−MSfound:412[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル[78](以下、化合物[78]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.85(1H,s),7.77(1H,d,J=8.8Hz),7.56(1H,t,J=7.8Hz),7.46(1H,t,J=7.8Hz),7.38(1H,d,J=8.8Hz),7.10(1H,d,J=7.8Hz),5.81(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:366[M+H]+
5−{[1−(2−シアノベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロメチル}−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[79](以下、化合物[79]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.82−7.75(3H,m),7.53(1H,td,J=7.7,1.5Hz),7.44(1H,td,J=7.7,1.2Hz),7.35(1H,dd,J=8.4,1.3Hz),6.99(1H,d,J=7.9Hz),5.81(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:366[M−K+2H]+
1−ベンジル−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[80](以下、化合物[80]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86(1H,d,J=8.3Hz),7.77(1H,s),7.34−7.22(4H,m),7.17(2H,d,J=6.6Hz),5.60(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:341[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−フルオロベンゾニトリル[81](以下、化合物[81]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.95(1H,s),7.83(1H,d,J=8.3Hz),7.63(1H,dd,J=7.6,1.0Hz),7.55(1H,td,J=8.1,5.2Hz),7.48−7.43(1H,m),7.36(1H,d,J=8.3Hz),5.77(2H,s),2.51(3H,s).
ESI−MSfound:384[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メトキシベンゾニトリル[82](以下、化合物[82]という)の合成
ESI−MSfound:525[M+H]+
ESI−MSfound:516[M+H]+
化合物[82−2](38mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(27mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.93(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.47(1H,t,J=7.8Hz),7.35−7.32(2H,m),7.26(1H,d,J=8.8Hz),5.71(2H,s),3.71(3H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:396[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メトキシベンズアミド[83](以下、化合物[83]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(1H,s),7.80(1H,d,J=8.8Hz),7.39−7.32(2H,m),7.16(1H,d,J=6.8Hz),7.04(1H,d,J=7.8Hz),5.71(2H,s),3.66(3H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:414[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−1−(2−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール[84](以下、化合物[84]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83−7.81(2H,m),7.32(1H,d,J=8.8Hz),7.25(1H,t,J=7.8Hz),7.05−7.02(1H,m),6.95(1H,d,J=7.8Hz),6.84(1H,t,J=7.3Hz),5.55(2H,s),3.79(3H,s),2.56(3H,s).
ESI−MSfound:371[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1−(2−トリフルオロメトキシベンジル)−1H−インダゾール[85](以下、化合物[85]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.74(1H,s),7.41−7.31(3H,m),7.25(1H,t,J=6.8Hz),7.07−7.05(1H,m),5.67(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:425[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1−(2−メチルベンジル)−1H−インダゾール[86](以下、化合物[86]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.87(1H,d,J=8.8Hz),7.61(1H,s),7.34(1H,d,J=8.8Hz),7.18−7.15(2H,m),7.08−7.04(1H,m),6.76(1H,d,J=6.8Hz),5.61(2H,s),2.58(3H,s),2.29(3H,s).
ESI−MSfound:355[M+H]+
3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル[87](以下、化合物[87]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.89−7.86(2H,m),7.64−7.61(1H,m),7.57(1H,s),7.50−7.44(2H,m),7.37−7.35(1H,m),5.68(2H,s),2.59(3H,s).
ESI−MSfound:366[M+H]+
4−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンゾニトリル[88](以下、化合物[88]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,d,J=7.8Hz),7.83(1H,s),7.66(2H,d,J=8.8Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=7.8Hz),5.71(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:366[M+H]+
1−(2−クロロピリジン−3−イルメチル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[89](以下、化合物[89]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.37(1H,d,J=3.9Hz),7.86(1H,d,J=7.8Hz),7.31−7.26(1H,m),4.70(2H,s).
ESI−MSfound:496[M+H]+
化合物[89−2](30mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(20mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.29(1H,dd,J=4.8,2.1Hz),7.91−7.87(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.31−7.24(2H,m),5.73(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:376[M+H]+
3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ピリジン−2−カルボキサミド[90](以下、化合物[90]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.51−8.50(1H,m),7.90(1H,d,J=8.5Hz),7.81(1H,s),7.37−7.34(2H,m),6.99(1H,dd,J=8.1,1.5Hz),6.17(2H,s),2.60(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ピリジン−2−カルボニトリル[91](以下、化合物[91]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.63−8.61(1H,m),7.96(1H,s),7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.59−7.54(2H,m),7.39(1H,dd,J=8.8,2.0Hz),5.85(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:367[M+H]+
2−クロロ−3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}イソニコチノニトリル[92](以下、化合物[92]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.92(1H,d,J=5.1Hz),7.75(1H,d,J=5.1Hz),4.99(2H,d,J=7.1Hz),2.18(1H,t,J=7.0Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=5.1Hz),7.76(1H,d,J=5.1Hz),4.90(2H,s).
ESI−MSfound:622[M+H]+
ESI−MSfound:521[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.57(1H,d,J=4.9Hz),8.03(1H,s),7.85(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.79(1H,d,J=5.1Hz),7.39(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),5.82(2H,s),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:401[M+H]+
1−(2−クロロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[93](以下、化合物[93]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.75(1H,s),7.42(1H,d,J=7.8Hz),7.36(1H,d,J=9.8Hz),7.27(1H,td,J=7.8,2.0Hz),7.18(1H,t,J=8.3Hz),6.84(1H,t,J=7.8Hz),5.70(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:375[M+H]+
8−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}イソキノリン[94](以下、化合物[94]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.92(1H,s),8.56(1H,d,J=4.9Hz),8.28(1H,d,J=5.9Hz),8.12(1H,d,J=8.8Hz),7.97(1H,t,J=7.3Hz),7.84−7.80(2H,m),7.54(1H,d,J=6.8Hz),7.37(1H,d,J=7.8Hz),6.27(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:392[M+H]+
5−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}イソキノリン[95](以下、化合物[95]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.56(1H,s),8.55(1H,d,J=6.8Hz),8.49(1H,d,J=6.8Hz),8.29(1H,d,J=8.8Hz),7.85−7.79(2H,m),7.73(1H,s),7.68(1H,d,J=6.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),6.16(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:392[M+H]+
5−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}キノリン[96](以下、化合物[96]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.33(1H,d,J=8.5Hz),9.11(1H,d,J=3.9Hz),8.12(1H,d,J=8.5Hz),7.99−7.94(2H,m),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.83(1H,s),7.49(1H,d,J=6.8Hz),7.37(1H,dd,J=8.5,1.2Hz),6.23(2H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:392[M+H]+
1−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}イソキノリン[97](以下、化合物[97]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.49(1H,d,J=7.8Hz),8.37(1H,d,J=5.9Hz),8.04(1H,d,J=8.8Hz),7.96(1H,d,J=5.9Hz),7.90−7.82(3H,m),7.76(1H,t,J=6.8Hz),7.36(1H,d,J=8.8Hz),6.32−6.30(2H,m),2.55(3H,s).
ESI−MSfound:392[M+H]+
6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1−(2−トリフルオロメチルベンジル)−1H−インダゾール[98](以下、化合物[98]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.91(1H,d,J=7.8Hz),7.77−7.74(1H,m),7.64(1H,s),7.45−7.36(3H,m),6.69−6.67(1H,m),5.82(2H,s),2.61(3H,s).
ESI−MSfound:409[M+H]+
3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−2−メチルベンゾニトリル[99](以下、化合物[99]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.52−7.50(1H,m),7.32(1H,d,J=7.6Hz),7.06(1H,t,J=7.8Hz),4.73(2H,d,J=5.9Hz),2.43(3H,s),1.58(1H,t,J=5.9Hz).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.54(1H,d,J=6.8Hz),7.27−7.25(1H,m),7.04(1H,t,J=7.8Hz),4.62(2H,s),2.51(3H,s).
化合物[60−1](52mg)及び化合物[99−2](40mg)から実施例1の工程(1)、実施例5の工程(5)及び実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(76mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.89(1H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,s),7.59(1H,d,J=6.8Hz),7.37(1H,d,J=8.8Hz),7.23(1H,t,J=7.8Hz),6.96(1H,d,J=7.8Hz),5.69(2H,s),2.58(3H,s),2.55(3H,s).
ESI−MSfound:380[M+H]+
3−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−2−メチルベンズアミド[100](以下、化合物[100]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88(1H,d,J=8.8Hz),7.69(1H,s),7.35(1H,d,J=8.8Hz),7.30(1H,d,J=7.8Hz),7.13(1H,t,J=7.8Hz),6.79(1H,d,J=7.8Hz),5.67(2H,s),2.59(3H,s),2.39(3H,s).
ESI−MSfound:398[M+H]+
5−{[1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロメチル}−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン[101](以下、化合物[101]という)の合成
ESI−MSfound:483[M+H]+
ESI−MSfound:383[M+H]+
化合物[101−2](23mg)のテトラヒドロフラン(1.2mL)溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(54μL)及び1,1’−カルボニルジイミダゾール(30mg)を室温で加えた後、室温で14時間攪拌した。反応混合物を減圧濃縮した後、得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(19mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.30−8.60(1H,br),7.78(1H,s),7.74(1H,d,J=8.8Hz),7.30−7.21(3H,m),7.06−7.02(1H,m),5.68(2H,s),2.56(3H,s).
ESI−MSfound:409[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンゼンスルホニル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[102](以下、化合物[102]という)の合成
ESI−MSfound:579[M+H]+
化合物[102−1](53mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(31mg)を白色アモルファスとして得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.36(1H,s),7.97(1H,d,J=8.3Hz),7.67−7.54(4H,m),2.54(3H,s).
ESI−MSfound:459[M+H]+
1−(2−クロロ−6−メチルベンゼンスルホニル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール[103](以下、化合物[103]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.40(1H,s),7.94(1H,dd,J=8.5,0.7Hz),7.63(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),7.49(1H,t,J=7.7Hz),7.44−7.42(1H,m),7.39−7.37(1H,m),2.88(3H,s),2.52(3H,s).
ESI−MSfound:439[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリル[104](以下、化合物[104]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74−7.68(2H,m),7.10(1H,t,J=7.8Hz),3.91(3H,s),2.63(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.89(1H,dd,J=7.9,1.1Hz),7.77(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.26−7.22(1H,m),5.13(2H,s),3.96(3H,s).
ESI−MSfound:597[M+H]+
ESI−MSfound:569[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.90(1H,s),7.85−7.80(2H,m),7.71(1H,d,J=7.8Hz),7.54(1H,t,J=7.8Hz),7.39−7.36(1H,m),5.80(2H,s),4.64(2H,s),2.51(3H,s).
ESI−MSfound:396[M+H]+
5−({1−[2−シアノ−6−(ヒドロキシメチル)ベンジル]−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル}ジフルオロメチル)−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[105](以下、化合物[105]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.80−7.70(4H,m),7.54(1H,t,J=7.3Hz),7.34−7.32(1H,m),5.79(2H,s),4.53(2H,s),2.49(3H,s).
ESI−MSfound:396[M−K+2H]+
(2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メチルフェニル)メタノール[106](以下、化合物[106]という)の合成
ESI−MSfound:505[M+H]+
化合物[106−1](16mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(10mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.83(1H,d,J=8.8Hz),7.54(1H,s),7.34−7.29(2H,m),7.24(1H,t,J=7.8Hz),7.14(1H,d,J=6.8Hz),5.67(2H,s),4.68(2H,s),2.52(3H,s),2.19(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
(2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メチルフェニル)アセトニトリル[107](以下、化合物[107]という)の合成
ESI−MSfound:514[M+H]+
化合物[107−1](25mg)から実施例58の工程(8)の方法に準じて表題化合物(17mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.84(1H,d,J=7.8Hz),7.63(1H,s),7.36−7.28(3H,m),7.22(1H,d,J=6.8Hz),5.61(2H,s),4.01(2H,s),2.52(3H,s),2.31(3H,s).
ESI−MSfound:394[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンジル)−6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン[108](以下、化合物[108]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.65(1H,d,J=8.0Hz),7.34(1H,d,J=8.0Hz),3.51(3H,s),3.40(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.93(1H,d,J=8.1Hz),7.37(1H,d,J=8.1Hz),2.71(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.18−10.08(1H,br),7.96(1H,d,J=8.3Hz),7.14(1H,d,J=8.3Hz),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:168[M+H]+
ESI−MSfound:326[M+H]+
ESI−MSfound:331[M+H]+
ESI−MSfound:367[M+H]+
化合物[108−6](44mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.4mL)に溶解し、アジ化ナトリウム(12mg)を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて、100℃で10分間攪拌した。反応混合物を室温に戻し、4N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(15mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.39(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.35(2H,d,J=6.8Hz),7.27(1H,dd,J=8.8,6.8Hz),5.77(2H,s),2.52(3H,s).
ESI−MSfound:410[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}−3−メチルベンゾニトリル[109](以下、化合物[109]という)の合成
ESI−MSfound:439[M+H]+
ESI−MSfound:338[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.56−7.54(1H,m),7.41(1H,d,J=6.8Hz),7.36(1H,t,J=7.6Hz),5.70(2H,s),2.54(3H,s),2.09(3H,s).
ESI−MSfound:381[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}−3−メチルベンズアミド[110](以下、化合物[110]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.41(1H,d,J=8.8Hz),7.72(1H,d,J=7.8Hz),7.33(1H,d,J=6.8Hz),7.26(1H,t,J=7.3Hz),7.20(1H,d,J=6.8Hz),5.71(2H,s),2.53(3H,s),2.02(3H,s).
ESI−MSfound:399[M+H]+
5−{[1−(2−カルバモイル−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロメチル}−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[111](以下、化合物[111]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.37(1H,d,J=8.3Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.34−7.32(1H,m),7.25(1H,t,J=7.6Hz),7.18(1H,d,J=7.1Hz),5.71(2H,s),2.53(3H,s),2.01(3H,s).
ESI−MSfound:399[M−K+2H]+
2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンズアミド[112](以下、化合物[112]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(1H,d,J=8.3Hz),7.72(1H,d,J=8.3Hz),7.53−7.51(1H,m),7.33−7.25(2H,m),6.92−6.89(1H,m),5.78(2H,s),2.58(3H,s).
ESI−MSfound:385[M+H]+
3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル[113](以下、化合物[113]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ: 7.78(1H,d,J=7.8Hz),7.39(1H,d,J=7.8Hz),6.92(1H,t,J=8.3Hz)),4.82(2H,s).
ESI−MSfound:458[M+H]+
ESI−MSfound:501[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.70(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.66−7.64(1H,m),7.48(1H,t,J=7.9Hz),5.79(2H,s),2.54(3H,s).
ESI−MSfound:401[M+H]+
3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンズアミド[114](以下、化合物[114]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.46−7.42(2H,m),7.37(1H,dd,J=8.1,7.6Hz),5.79(2H,s),2.53(3H,s).
ESI−MSfound:419[M+H]+
3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンゾニトリル[115](以下、化合物[115]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ: 7.78(1H,dd,J=7.8,1.5Hz),7.38(1H,td,J=7.6,1.3Hz),7.22−7.18(1H,m),7.01(1H,d,J=7.3Hz),4.38(2H,q,J=7.8Hz),2.67−2.60(1H,m),1.40(3H,t,J=7.1Hz),1.01−0.96(2H,m),0.71−0.67(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ: 7.98(1H,dd,J=8.1,1.2Hz),7.47−7.43(1H,m),7.26−7.22(1H,m),7.05(1H,d,J=7.8Hz),2.84−2.77(1H,m),1.07−1.02(2H,m),0.75−0.71(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(1H,dd,J=7.1,1.7Hz),7.06−7.00(2H,m),2.10−2.03(1H,m),1.01−0.97(2H,m),0.76−0.72(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.73(1H,d,J=7.8Hz),7.06(1H,d,J=7.6Hz),6.92(1H,t,J=7.8Hz),5.03(2H,s),2.19−2.12(1H,m),1.06−1.00(2H,m),0.74−0.70(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.42(1H,d,J=8.3Hz),7.74(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,dd,J=7.7,1.1Hz),7.38(1H,t,J=7.8Hz),7.22(1H,d,J=8.1Hz),5.88(2H,s),2.54(3H,s),1.75−1.68(1H,m),0.53−0.48(2H,m),0.43−0.39(2H,m).
ESI−MSfound:407[M+H]+
3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンズアミド[116](以下、化合物[116]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.43(1H,d,J=8.3Hz),7.73(1H,d,J=8.1Hz),7.35−7.33(1H,m),7.28(1H,t,J=7.6Hz),7.04(1H,d,J=7.3Hz),5.87(2H,s),2.53(3H,s),1.65−1.57(1H,m),0.44−0.38(2H,m),0.37−0.33(2H,m).
ESI−MSfound:425[M+H]+
5−{[1−(2−カルバモイル−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−6−イル]ジフルオロメチル}−1H−テトラゾール−1−イド=カリウム[117](以下、化合物[117]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.33(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.34(1H,dd,J=7.7,1.3Hz),7.27(1H,t,J=7.7Hz),7.01(1H,d,J=7.8Hz),5.89(2H,s),2.52(3H,s),1.64−1.56(1H,m),0.43−0.38(2H,m),0.34−0.27(2H,m).
ESI−MSfound:425[M−K+2H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−エチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[118](以下、化合物[118]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.86−7.82(2H,m),7.66(1H,d,J=7.8Hz), 7.52(1H,d,J=7.1Hz),7.43(1H,t,J=7.7Hz),7.35(1H,d,J=7.3Hz),5.77(2H,s),2.95(2H,q,J=7.6Hz),1.32(3H,t,J=7.7Hz).
ESI−MSfound:370[M+H]+
2−{6−[ジフルオロ(5−オキソ−4,5−ジヒドロ−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−メチルベンゾニトリル[119](以下、化合物[119]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.88−7.85(2H,m),7.65(1H,d,J=7.8Hz),7.52(1H,d,J=7.8Hz),7.43(1H,t,J=7.7Hz),7.36(1H,dd,J=8.5,1.5Hz),5.77(2H,s),2.52(3H,s),2.27(3H,s).
ESI−MSfound:396[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−ジフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[120](以下、化合物[120]という)の合成
ESI−MSfound:226[M+H]+
ESI−MSfound:456[M+H]+
ESI−MSfound:355[M+H]+
ESI−MSfound:565[M+H]+
ESI−MSfound:376[M+H]+
ESI−MSfound:420[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.01(1H,s),7.54(1H,d,J=15.6Hz),7.26−7.25(3H,m),7.14(1H,d,J=7.6Hz),6.71(1H,t,J=54.0Hz),5.43(2H,s),2.27(3H,s).
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸[121](以下、化合物[121]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.05(2H,d,J=8.8Hz),7.78(1H,dt,J=6.2,2.8Hz),7.64(1H,t,J=4.5Hz),7.44−7.37(2H,m),5.86(2H,s),5.75(1H,s),4.49(2H,q,J=7.0Hz),3.45(6H,s),2.30(3H,s),1.46−1.42(3H,m).
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.03(1H,d,J=7.8Hz),7.62−7.60(2H,m),7.43−7.36(3H,m),5.82(2H,s),5.72(1H,s),4.28(2H,q,J=7.2Hz),3.43(6H,s),2.27(3H,s),1.31−1.25(3H、m).
化合物[121−2](12mg)にトリフルオロ酢酸(1mL)および水(0.2mL)を室温で加えて、室温で20分攪拌した。反応混合物を減圧濃縮し、得られた残渣のメタノール(1mL)溶液に水素化ホウ素ナトリウム(1.9mg)を室温で加えて、室温で30分攪拌した。反応混合物に1N−塩酸水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(1.2mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.92(2H,t,J=6.8Hz),7.66(1H,d,J=7.6Hz),7.46(3H,tt,J=12.6,5.8Hz),5.77(2H,s),4.85(2H,s),2.19(3H,s).
本実施例では、実施例化合物及び後述の参考例化合物がURAT1阻害活性を有することを評価した。
ヒトURAT1完全長cDNAを発現ベクターpcDNA5/FRT/V5−His TOPO(登録商標)(インビトロジェン社)に導入した。得られた発現プラスミドを、Lipofectamine LTX(インビトロジェン社)を用いたリポソーム法により、チャイニーズハムスター卵巣細胞(以下、CHO細胞という)に導入し、ハイグロマイシンを含む選択培地で培養することにより、ヒトURAT1安定発現細胞株を作製した。
1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−6−(1H−テトラゾール−5−イル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン[1a](以下、化合物[1a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.49(1H,d,J=1.5Hz),7.67(1H,d,J=1.5Hz),7.32(1H,d,J=7.8Hz),7.29−7.20(1H,m),7.03(1H,d,J=7.8Hz),5.84(2H,s),2.61(3H,s),2.15−2.08(1H,m),0.94−0.89(2H,m),0.67−0.60(2H,m).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.66(1H,s),7.78(1H,s),7.34(1H,d,J=7.8Hz),7.30−7.22(1H,m),7.04(1H,d,J=7.6Hz),5.93(2H,s),2.66(3H,s),2.13−2.05(1H,m),0.96−0.88(2H,m),0.67−0.59(2H,m).
化合物[1a−2](91mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(2.8mL)に溶解し、塩化アンモニウム(60mg)及びアジ化ナトリウム(55mg)を室温で加えた後、マイクロウェーブ反応装置を用いて160℃で1時間攪拌した。放冷後、反応混合物に3N−塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮することにより表題化合物(94mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.12(1H,d,J=1.5Hz),8.68(1H,d,J=1.5Hz),7.27−7.26(2H,m),7.13(1H,d,J=6.8Hz),6.00(2H,s),2.59(3H,s),2.24−2.17(1H,m),0.92−0.89(2H,m),0.70−0.68(2H,m).
ESI−MSfound:366[M+H]+
1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸[2a](以下、化合物[2a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.02(1H,d,J=1.5Hz),8.54(1H,d,J=1.5Hz),7.33−7.26(2H,m),7.11(1H,d,J=7.6Hz),5.98(2H,s),2.58(3H,s),2.18−2.11(1H,m),0.90−0.85(2H,m),0.68−0.64(2H,m).
ESI−MSfound:342[M+H]+
3−クロロ−1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸[3a](以下、化合物[3a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.76(1H,s),7.91(1H,s),7.35−7.26(2H,m),7.07(1H,d,J=7.3Hz),5.96(2H,s),2.14−2.05(1H,m),0.98−0.94(2H,m),0.68−0.64(2H,m).
化合物[3a−1](46mg)から参考例2の方法に準じて表題化合物(48mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.10(1H,d,J=1.5Hz),8.70(1H,d,J=1.5Hz),7.33−7.28(2H,m),7.13(1H,dd,J=7.0,1.8Hz),6.03(2H,s),2.21−2.14(1H,m),0.93−0.88(2H,m),0.70−0.66(2H,m).
ESI−MSfound:362[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸[4a](以下、化合物[4a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.61(1H,d,J=1.5Hz),7.86(1H,d,J=1.5Hz),7.41(2H,d,J=7.8Hz),7.31−7.29(1H,m),5.80(2H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:8.72(1H,d,J=1.5Hz),7.96(1H,d,J=1.7Hz),7.42(2H,d,J=8.1Hz),7.34−7.32(1H,m),5.84(2H,s).
化合物[4a−2](65mg)から参考例1の工程(2)及び参考例2の方法に準じて表題化合物(30mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.23(1H,d,J=1.5Hz),8.90(1H,s),7.50(2H,d,J=8.1Hz),7.42−7.40(1H,m),6.06(2H,s).
ESI−MSfound:390[M+H]+
1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾロ[4,3−b]ピリジン−6−カルボン酸[5a](以下、化合物[5a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:9.20(1H,d,J=1.7Hz),8.77(1H,d,J=1.7Hz),7.33−7.32(2H,m),7.14(1H,d,J=6.3Hz),6.15(2H,s),2.20−2.14(1H,m),0.90−0.89(2H,m),0.68−0.67(2H,m).
.
ESI−MSfound:396[M+H]+
1−(2,6−ジメチルベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[6a](以下、化合物[6a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.30(1H,d,J=8.5Hz),7.24−7.20(2H,m),7.11−7.10(3H,m),5.56(2H,s),2.32(6H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.67(1H,d,J=8.5Hz),7.34(1H,d,J=8.5Hz),7.26−7.22(2H,m),7.12(2H,d,J=7.6Hz),5.60(2H,s),2.33(6H,s).
化合物[6a−2](130mg)から参考例1の工程(2)及び参考例2の方法に準じて表題化合物(19mg)を白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.28(1H,s),7.93(1H,d,J=8.5Hz),7.86(1H,d,J=8.5Hz),7.18−7.16(1H,m),7.09(2H,d,J=7.3Hz),5.78(2H,s),2.33(6H,s).
ESI−MSfound:349[M+H]+
1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−カルボン酸[7a](以下、化合物[7a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.52(1H,s),7.96(1H,d,J=8.1Hz),7.88(1H,d,J=7.6Hz),7.49(2H,d,J=8.1Hz),7.40−7.38(1H,m),6.00(2H,s).
ESI−MSfound:389[M+H]+
3−[1−(2−クロロ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]プロピオン酸[8a](以下、化合物[8a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.91(1H,br),7.81(1H,d,J=15.9Hz),7.67(1H,d,J=8.3Hz),7.54(1H,s),7.36(1H,d,J=8.3Hz),6.52(1H,d,J=15.9Hz),3.83(3H,s),2.57(3H,s).
ESI−MSfound:217[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:9.72(1H,br),7.59(1H,d,J=8.3Hz),7.24(1H,s),7.00(1H,d,J=8.1Hz),3.67(3H,s),3.08(2H,t,J=7.7Hz),2.69(2H,t,J=7.8Hz),2.56(3H,s).
ESI−MSfound:219[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.37(2H,d,J=8.1Hz),7.24−7.20(1H,m),7.18(1H,s),6.95(1H,d,J=8.3Hz),5.69(2H,s),3.67(3H,s),3.07(2H,t,J=7.7Hz),2.68(2H,t,J=7.8Hz),2.50(3H,s).
ESI−MSfound:377[M+H]+
化合物[8a−3](38mg)から実施例27の方法に準じて表題化合物(5.6mg)を黄白色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.53(1H,d,J=8.3Hz),7.29(1H,d,J=8.1Hz),7.19(1H,t,J=7.9Hz),7.07(1H,s),6.99−6.94(2H,m),5.83(2H,s),3.03(2H,t,J=7.7Hz),2.68(2H,t,J=7.6Hz),2.51(3H,s),2.10−2.03(1H,m),0.87−0.83(2H,m),0.61−0.58(2H,m).
ESI−MSfound:369[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル](1H−テトラゾール−5−イル)メタノール[9a](以下、化合物[9a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.55(1H,d,J=8.3Hz),7.46−7.21(5H,m),6.81(1H,dd,J=17.4,10.9Hz),5.79(1H,d,J=17.6Hz),5.71(2H,s),5.29(1H,d,J=11.0Hz),2.51(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:10.1(1H,s),7.92(1H,s),7.75(1H,d,J=8.3Hz),7.64(1H,d,J=8.3Hz),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.29−7.25(1H,m),5.81(2H,s),2.56(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.70(1H,d,J=8.3Hz),7.56(1H,s),7.38(2H,d,J=8.1Hz),7.30−7.20(2H,m),5.75(2H,s),5.66(1H,d,J=6.6Hz),2.54(3H,s),1.60−1.50(1H,br).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.58(1H,d,J=8.5Hz),7.45(1H,m),7.27(2H,d,J=8.1Hz),7.15−7.10(2H,m),6.42(1H,s),5.65(2H,s),2.43(3H,s),2.07(3H,s).
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.59(1H,d,J=8.5Hz),7.52(1H,s),7.31−7.25(3H,m),7.17−7.13(2H,m),5.58(2H,s),2.40(3H,s),2.16(3H,s).
ESI−MSfound:431[M+H]+
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.68(1H,d,J=8.3Hz),7.61(1H,s),7.43(2H,d,J=7.6Hz),7.33(1H,t,J=8.0Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),6.29(1H,s),5.74(2H,s),2.46(3H,s).
ESI−MSfound:389[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル](1H−テトラゾール−5−イル)メタノン[10a](以下、化合物[10a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.57(1H,d,J=8.3Hz),7.51(1H,s),7.44(1H,d,J=7.6Hz),7.36−7.08(18H,m),6.28(1H,s),5.65(2H,s),2.50(3H,s).
化合物[10a−1](8.4mg)をクロロホルム(0.14mL)に溶解し、1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンゾヨードキソール−3−(1H)−オン(16.5mg)を室温で加えた後、室温で2時間攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにて精製した。精製した化合物を1,4−ジオキサン(1.3mL)に溶解させ、3N−塩酸を室温で加えた後、60℃で10分攪拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(2.2mg)を黄色固体として得た。
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:8.08(1H,d,J=8.5Hz),7.89−7.87(2H,m),7.48−7.46(2H,m),7.36(1H,d,J=8.1Hz),5.89(2H,s),2.55(3H,s).
ESI−MSfound:387[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−トリフルオロメチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[11a](以下、化合物[11a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.74−7.72(2H,m),7.47(2H,d,J=8.1Hz),7.38−7.36(1H,m),7.28(1H,d,J=9.0Hz),5.90(2H,s),3.81(2H,s).
ESI−MSfound:403[M+H]+
[3−クロロ−1−(2,6−ジクロロベンジル)−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[12a](以下、化合物[12a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.61(1H,s),7.57(1H,d,J=8.5Hz),7.45(2H,d,J=7.6Hz),7.35(1H,dd,J=8.8,7.3Hz),7.19(1H,d,J=8.3Hz),5.77(2H,s),3.77(2H,s).
ESI−MSfound:369[M+H]+
[1−(2−クロロ−6−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[13a](以下、化合物[13a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.58(1H,d,J=8.3Hz),7.46(1H,s),7.28(1H,t,J=8.3Hz),7.05−7.02(2H,m),6.95(1H,d,J=8.5Hz),5.62(2H,s),3.76(3H,s),3.72(2H,s),2.46(3H,s).
ESI−MSfound:345[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[14a](以下、化合物[14a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.66−7.63(2H,m),7.50(1H,d,J=7.8Hz),7.46(1H,s),7.42(1H,t,J=7.7Hz),7.10(1H,dd,J=8.3,1.5Hz),5.68(2H,s),3.74(2H,s),2.47(3H,s),2.20(3H,s).
ESI−MSfound:320[M+H]+
[1−(2−シアノ−6−メトキシベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸[15a](以下、化合物[15a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.59(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),7.54(1H,s),7.46(1H,t,J=8.1Hz),7.33(1H,dd,J=7.8,1.0Hz),7.25(1H,d,J=8.5Hz),7.06(1H,dd,J=8.3,1.2Hz),5.63(2H,s),3.76(2H,s),3.71(3H,s),2.45(3H,s).
ESI−MSfound:336[M+H]+
[1−(2,6−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6イル]フルオロ酢酸[16a](以下、化合物[16a]という)の合成
1H−NMR(400MHz,CDCl3)δ:7.74(1H,d,J=8.1Hz),7.57(1H,s),7.39(2H,d,J=8.1Hz),7.30−7.22(2H,m),6.17(1H,d,J=47.1Hz),5.77(2H,s),2.59(3H,s).
化合物[16a−1](26mg)を酢酸(1mL)に溶解し、濃塩酸(1mL)を加え、100℃で1時間攪拌した。放冷後、反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出した。得られた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過し、濾液を減圧濃縮した。得られた残渣を逆相分取液体クロマトグラフィーにて精製することにより表題化合物(16mg)を褐色固体として得た。
H−NMR(400MHz,CD3OD)δ:7.73(1H,d,J=8.5Hz),7.69(1H,s),7.45(2H,d,J=7.8Hz),7.34(1H,dd,J=8.5,7.3Hz),7.23(1H,d,J=8.4Hz),5.97(1H,d,J=48.4Hz),5.77(2H,s),2.48(3H,s).
ESI−MSfound:367[M+H]+
Claims (27)
- 式(I):
R1は、シクロアルキル基で置換されてもよい低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルキルスルホニル基又は一般式:−Q1−A1で表される基を表し;
Q1は、単結合又は低級アルキレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、カルボニル基、スルフィニル基若しくはスルホニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素が低級アルキル基で置換されていてもよい。);
A1は、後記の<置換基群L>から選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい、アリール基又はヘテロアリール基を表し(ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。);
R2は、水素原子、後記の<置換基群M>から選択される置換基又は一般式:−Q2−A2で表される基を表し;
Q2は、単結合、低級アルキレン基又は低級アルケニレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、窒素原子若しくはカルボニル基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。);
A2は、<置換基群L>から選択される1乃至3個の置換基で置換されていてもよい、シクロアルキル基、脂肪族複素環基、アリール基又はヘテロアリール基を表し(ここで、当該アリール基又はヘテロアリール基上のお互いに隣接する任意の二つの置換基が一緒になって低級アルキレンジオキシ基を形成してもよい。);
W1、W2、W3及びW4は、それぞれ独立して、窒素原子、又は、ハロゲン原子、水酸基、シアノ基、低級アルキル基、シクロアルキル基、ハロ低級アルキル基、低級アルコキシ基及びハロ低級アルコキシ基からなる群から選択される置換基を有してもよいメチン基を表し;但し、W1、W2、W3及びW4のうち0個乃至4個が窒素原子であり;
X及びYは、それぞれ独立して、単結合、低級アルキレン基、低級アルケニレン基又は低級アルキニレン基を表し(ここで、該低級アルキレン基を構成する1若しくは2以上のメチレン基は、それぞれ独立して、酸素原子、硫黄原子、スルフィニル基、スルホニル基、カルボニル基若しくは一般式:−N(RN)−で表される基でメチレン基全体が置き換えられていてもよく、及び/又は、メチレン基を構成する水素がハロゲン原子、シアノ基、水酸基若しくは低級アルキル基で置換されていてもよい。);
RNは、水素原子、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基又は低級アルカノイル基を表し;
Zは、水酸基、COOR3、CONR4R5、SO3R3、SO3NR4R5、5−テトラゾリル基、5−オキソ−1,2,4−オキサジアゾリル基、2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル基、5−イミノ−4,5−ジヒドロ−1,3,4−オキサジアゾリル基、2−チオキソ−1,3,4−オキサジアゾリル基又は5−オキソ−1,2,4−チアジアゾリル基を表し;
ここでR3、R4及びR5は、それぞれ独立して、水素原子又は低級アルキル基を表し; <置換基群L>及び<置換基群M>は、下記のように定義される。
<置換基群L>:
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基、低級アルコキシカルボニルアミノ基、アラルキル基、アリールオキシ基、ヘテロアリールオキシ基、低級アルケニル基及びシアノ低級アルキル基
<置換基群M>:
ハロゲン原子、水酸基、ニトロ基、シアノ基、ホルミル基、アミノ基、カルボキシル基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルコキシ基、ハロ低級アルコキシ基、ヒドロキシ低級アルキル基、低級アルコキシ低級アルキル基、低級アルコキシカルボニル基、低級アルカノイル基、低級アルキルチオ基、低級アルキルスルホニル基、低級アルキルアミノ基、ジ低級アルキルアミノ基、カルバモイル基、モノ低級アルキルカルバモイル基、ジ低級アルキルカルバモイル基、低級アルカノイルアミノ基、低級アルキルスルホニルアミノ基及び低級アルコキシカルボニルアミノ基]
で示される化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。 - R1が、一般式:−Q1−A1で表される基であり、かつ、Q1がメチレン基である、請求項1記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- R2が、ハロゲン原子、シアノ基、低級アルキル基、ハロ低級アルキル基、シクロアルキル基又はヒドロキシ低級アルキル基である、請求項1又は2に記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- X及びYがそれぞれ単結合である、請求項1乃至3のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- A1が、置換されていてもよいフェニル基、置換されていてもよいナフチル基、置換されていてもよいキノリル基、置換されていてもよいイソキノリル基、置換されていてもよいイソインドリル基、置換されていてもよいベンゾチエニル基又は置換されていてもよいピリジル基である、請求項1乃至4のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- R2が、メチル基、エチル基、トリフルオロメチル基、ヒドロキシメチル基又は塩素原子である、請求項1乃至5のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- W1が、窒素原子である、請求項1乃至6のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- Zが、COOH、5−テトラゾリル基又は2−オキソ−1,3,4−オキサジアゾリル基である、請求項1乃至7のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- W2、W3及びW4が、それぞれ一般式:=CH−で表される基である、請求項1乃至8のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- W2及びW3が、それぞれ一般式:=CH−で表される基であり、W4が、窒素原子である、請求項1乃至8のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- R1が、一般式:−Q1−A1で表される基であり、かつ、Q1がスルホニル基である、請求項1乃至10のいずれかに記載の化合物又は該化合物の薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- [1−(2−クロロ−6−フルオロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- [1−(2,3−ジクロロベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- ジフルオロ[1−(2−フルオロ−6−トリフルオロメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- [1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- [1−(2−シアノ−6−シクロプロピルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- [1−(2−シアノ−6−ヒドロキシメチルベンジル)−3−メチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- 3−クロロ−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}ベンズアミドである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−インダゾール−1−イルメチル}−3−(ヒドロキシメチル)ベンゾニトリルである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}−3−メチルベンズアミドである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- 3−シクロプロピル−2−{6−[ジフルオロ(1H−テトラゾール−5−イル)メチル]−3−メチル−1H−ピラゾロ[3,4−b]ピリジン−1−イルメチル}ベンズアミドである、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩。
- [1−(2−シアノ−6−メチルベンジル)−3−ヒドロキシメチル−1H−インダゾール−6−イル]ジフルオロ酢酸である、請求項1記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステル。
- 請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルを含む、URAT1阻害剤。
- 請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルを含む、血中尿酸値低下剤。
- 請求項1乃至22のいずれかに記載の化合物又はその薬学的に許容できる塩若しくはエステルと、薬学的に許容できる担体とを含む、血中尿酸が関与する病態を治療又は予防するための医薬組成物。
- 血中尿酸が関与する病態が、高尿酸血症、痛風結節、急性痛風関節炎、慢性痛風関節炎、痛風腎、尿路結石、腎機能障害、冠動脈疾患及び虚血性心疾患からなる群より選択される、請求項25に記載の医薬組成物。
- 血中尿酸が関与する病態が高尿酸血症である、請求項25に記載の医薬組成物。
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