JP2016028076A - フェニルアミノピリミジン二環式化合物およびその使用 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式Iで表されるフェニルアミノピリミジン二環式化合物。
(R1は置換/非置換の二環式ヘテロシクリル;R2はH、ハロゲン、置換/非置換のC1−4アルキル、CF3置換/非置換のC1−4アルコキシ、CON(R)2、CN又はCO2R;RはH又は置換/非置換のC1−4アルキル)
【選択図】なし
Description
本発明は、JAKキナーゼを含むプロテインキナーゼのインヒビターであるフェニルアミノピリミジン二環式化合物に関する。特に、上記化合物は、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2キナーゼに対して活性である。上記キナーゼインヒビターは、キナーゼ関連疾患(例えば、臓器移植を含む、免疫学的および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝疾患;ならびに血管性疾患)の処置において使用され得る。
JAKは、シグナル伝達兼転写活性化因子(Signal Transduction
and Activators of Transcription)もしくはSTATといわれるタンパク質のグループをリン酸化するキナーゼである。リン酸化される場合、STATは、二量体化し、核へと位置を換え、遺伝子発現を活性化し、このことから、とりわけ細胞増殖がもたらされる。
mast cell disease)(SMCD)が挙げられる。JAK2は、特定の変異(JAK2V617F)が真性多血症(PV)患者のうちの99%、ならびに本態性血小板減少症(ET)および特発性骨髄線維症(MF)のうちの50%において見いだされた、キナーゼのJAKファミリーのメンバーである。この変異は、JAK2を活性化すると考えられており、JAK2インヒビターがこれらタイプの疾患を処置するにあたって有用であるという主張を重視する。
第1の局面において、式Iの化合物
R1は、置換されているかもしくは置換されていない二環式ヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルキル、CF3置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルコキシ、CON(R)2、CNおよびCO2Rから選択され;
Rは、Hおよび置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルキルから選択される。
R2は、上で定義されたものであり、Xは、脱離基である式IIの化合物と、式IIIの化合物
R1は、上で定義されたものであり;そして
Mは、Bもしくは金属(例えば、Sn、ZnもしくはMg)である式IIIの化合物とをカップリングするか、または
式IVの化合物
R2、XおよびRは、上で定義されたとおりである式IVの化合物と、上で定義されたとおりの式IIIの化合物とをカップリングして、式Vの化合物
R1、R2、XおよびRは、上で定義されたとおりである式Vの化合物を調製する工程;ならびに
上で定義された式Vの化合物と、
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
式Iの化合物
R1は、置換されているかもしくは置換されていない二環式ヘテロシクリルであり;
R2は、H、ハロゲン、置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルキル、CF3置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルコキシ、CON(R)2、CNおよびCO2Rから選択され;
Rは、Hおよび置換されているかもしくは置換されていないC1−4アルキルから選択される、
化合物またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグもしくはその薬学的に受容可能な塩。
(項目2)
前記式Iの化合物は、式Ia
R1およびR2は、項目1に定義されたとおりである、
項目1に記載の化合物、またはそのエナンチオマー、そのプロドラッグもしくはその薬学的に受容可能な塩。
(項目3)
前記式Iの化合物は、式Ib
(項目4)
4−(2−((4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(2−オキサ−6−アザスピロ[3.3]ヘプタン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
(S)−4−(2−((4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;(R)−4−(2−((4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.4]オクタン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;(R)−4−(2−((4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
(S)−4−(2−((4−(1−オキサ−6−アザスピロ[3.5]ノナン−6−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(1−オキサ−7−アザスピロ[3.5]ノナン−7−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(6−オキサ−3−アザビシクロ[3.1.1]ヘプタン−3−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−(8−オキサ−3−アザビシクロ[3.2.1]オクタン−3−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;
4−(2−((4−((1S,4S)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド;および
4−(2−((4−((1R,4R)−2−オキサ−5−アザビシクロ[2.2.1]ヘプタン−5−イル)フェニル)アミノ)ピリミジン−4−イル)−N−(シアノメチル)ベンズアミド
から選択される化合物。
(項目5)
前記化合物は、キナーゼインヒビターである、項目1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
(項目6)
前記キナーゼインヒビターは、JAK1、JAK2、JAK3および/もしくはTYK2インヒビターである、項目5に記載の化合物。
(項目7)
項目1〜6のいずれか1項に記載の式Iの化合物を調製するためのプロセスであって、該プロセスは、
式IIの化合物
R2は項目1に定義されたものであり、Xは脱離基である、
式IIの化合物と、式IIIの化合物
R1は項目1に定義されたとおりであり、
MはBもしくは金属である、
式IIIの化合物とをカップリングするか、または
式IVの化合物
R2、XおよびRは、上で定義されたとおりである、
式IVの化合物と、上で定義されたとおりの式IIIの化合物とをカップリングして、
式Vの化合物
R1、R2、XおよびRは、項目1に定義されるとおりである、
式Vの化合物を調製する工程;ならびに
上で定義された式Vの化合物と、
を包含する、プロセス。
(項目8)
前記式IIの化合物中のXは、クロロであり、これは、次に、前記式IIIの化合物とカップリングする工程の前にヨードに変換される、項目7に記載のプロセス。
(項目9)
項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物および薬学的に受容可能なキャリアを含む、薬学的組成物。
(項目10)
項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物を含む、移植物。
(項目11)
キナーゼ関連疾患の処置のための方法であって、該方法は、有効量の、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物または項目9に記載の薬学的組成物を、該処置を必要とする被験体に投与する工程を包含する、方法。
(項目12)
キナーゼ関連疾患の処置のための医薬の製造における、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物または項目9に記載の薬学的組成物の使用。
(項目13)
キナーゼ関連疾患の処置のための、項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物または項目9に記載の薬学的組成物の使用。
(項目14)
前記キナーゼ関連疾患は、免疫学的疾患もしくは炎症性疾患;過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝疾患;または血管性疾患である、項目11に記載の方法または項目12もしくは13に記載の使用。
(項目15)
前記免疫学的疾患もしくは炎症性疾患は、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、炎症性腸疾患、リウマチ性多発筋痛症、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)もしくは肺線維症である、項目14に記載の方法または項目12もしくは13に記載の使用。
(項目16)
前記過剰増殖性疾患は、癌もしくは骨髄増殖性疾患である、項目15に記載の方法もしくは使用。
(項目17)
細胞中のキナーゼを阻害する方法であって、該方法は、該細胞と項目1〜6のいずれか1項に記載の化合物とを接触させる工程を包含する、方法。
(項目18)
項目7に定義されたとおりの式Vの化合物。
本発明は、キナーゼ、特に、JAKキナーゼ(例えば、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2)を阻害し、キナーゼ関連疾患(例えば、臓器移植を含む、免疫学的および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む、過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝疾患;ならびに血管性疾患)の処置において有用である、式Iの化合物に関する。
本発明は、式Iの化合物に関する。
R1およびR2は、上で定義されたとおりである。
R1およびR2は、上で定義されたとおりである。
一般式Iの化合物は、式IIもしくは式IVの化合物と式IIIの化合物とをカップリングすることによって調製される。式IVの化合物が使用される場合、式Vの化合物が調製され、式Vの化合物を、次いで、
Engl., 1986, 25, 508を参照のこと)、グリニャール試薬(熊田カップリング: Kumada, M.; Tamao, K.; Sumitani,
K. Org. Synth. 1988, Coll. Vol.6, 407.)もしくは有機亜鉛種(根岸カップリング: Negishi, E.; J. Organomet. Chem. 2002, 653, 34)である。鈴木カップリングは、好ましいカップリング法であり、代表的には、DME、THF、DMF、エタノール、プロパノール、トルエン、アセトニトリルもしくは1,4−ジオキサンなどの溶媒中で、水を添加してもしくは添加せずに、塩基(例えば、炭酸ナトリウムもしくは炭酸カリウム、水酸化リチウム、炭酸セシウム、水酸化ナトリウム、フッ化カリウムもしくはリン酸カリウム)の存在下で行われる。上記反応は、高温で行われ得、使用されるパラジウム触媒は、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2、[PdCl2(dppf)]、Pd2(dba)3/P(t−Bu)3から選択され得る。
1998, 37, 2046)。
in Organic Synthesis. Wiley−Interscience; 3rd edition.)に記載されている。
式Iの化合物は、プロテインキナーゼ、特に、JAKキナーゼに対して活性を有し、最も具体的には、JAK1、JAK2、JAK3およびTYK2に対して活性である。JAK2インヒビターは、JAK2の活性を選択的に阻害する任意の化合物である。JAK2の1つの活性は、STATタンパク質をリン酸化することである。従って、JAK2インヒビターの効果の一例は、1種もしくは複数種のSTATタンパク質のリン酸化を低下させることである。上記インヒビターは、JAK2のリン酸化形態もしくはJAK2の非リン酸化形態を阻害し得る。
本発明は、式Iの化合物のうちの少なくとも1種および薬学的に受容可能なキャリアを含む薬学的組成物を提供する。上記キャリアは、上記組成物の他の成分と適合性でありかつ被験体に有害でない「薬学的に受容可能な」手段でなければならない。本発明の組成物は、以下に記載されるとおりの他の治療剤を含み得、薬学的製剤の分野で周知の技術などの技術(例えば、Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Ed., 2005, Lippincott Williams & Wilkinsを参照のこと)に従って、例えば、従来の固体ビヒクル、液体ビヒクル、固体希釈剤、もしくは液体希釈剤、ならびに所望の投与の様式に適したタイプの薬学的添加物(例えば、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、矯味矯臭剤など)を使用することによって、製剤され得る。
(a)経口投与、外部適用、例えば、水薬(drench)(例えば、水性もしくは非水性の溶液もしくは懸濁物));錠剤もしくは大きい丸薬;飼料と混合するための散剤、粒剤もしくはペレット;舌に塗布するためのパスタ剤;
(b)例えば、皮下、筋肉内もしくは静脈内注射による非経口投与(例えば、滅菌溶液もしくは懸濁物として;または(適切な場合)懸濁物もしくは溶液が乳頭部を介して乳腺中に導入される***内注射によって);
(c)局所適用(例えば、皮膚に適用されるクリーム剤、軟膏剤もしくはスプレーとして);または
(d)直腸もしくは腟内に(例えば、ペッサリー、クリーム剤もしくは泡沫物として)。
式Iの化合物は、キナーゼ関連疾患(JAKキナーゼ関連疾患(例えば、臓器移植を含む、免疫学的および炎症性疾患;癌および骨髄増殖性疾患を含む、過剰増殖性疾患;ウイルス性疾患;代謝疾患;ならびに血管性疾患)が挙げられる)の処置において使用され得る。
用語「治療上有効な量」とは、研究者、獣医師、医師もしくは他の臨床家が調べている組織、系、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘起する、式Iおよび式IIの化合物の量を指す。
本発明の化合物は、当業者に周知の方法によって、および選択された化合物について以下に示される合成および実験手順に記載されるとおりに調製され得る。
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DLM ジクロロメタン
TEA トリエチルアミン
DIPEAもしくはDIEA ジイソプロピルエチルアミン
DMSO ジメチルスルホキシド
THF テトラヒドロフラン
KHMDS カリウムヘキサメチルジシラジド
TBAF テトラブチルアンモニウムフルオリド
TBSCL テトラブチルジメチルシリルクロリド
TMSOI トリメチルスルホキソニウムヨージド
TLC:Rf=0.36 (シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
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1H−NMR (400MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.36 − 7.32
(m, 5H), 5.08(s,2H), 4.51(t, J=7.5 Hz, 2H), 4.23−4.14 (m, 4H), 2.83 (t, J=7.5 Hz, 2 H)。
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TLC: Rf=0.25(シリカゲル,EA:PE=1:1,v/v)
LC−MS :[M+1]+=191。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル,MeOH/DCM=1:20,v/v)
LC−MS :[M+1]+=427。
1H−NMR(400MHz,MeOD) δ(ppm): 8.42 (d, J =
5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.98 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.28 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.55 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 4.59 (t, J = 7.6
Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.12 (d, J = 9.5
Hz, 2H), 3.90 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.96
(t, J = 7.6 Hz, 2H)。
HCl−EtOAc(20mL)を添加し、上記混合物を室温で2時間撹拌した。その固体沈殿物を濾過によって集め、EtOAcで洗浄した。その濾過ケーキを減圧下で乾燥させて、白色固体(3.40g,100%)を得た。それを、さらに精製せずに次の工程に使用した。
TLC:Rf=0.20 (シリカゲル,EtOAc/石油エーテル=1/1,v/v)LC−MS :[M+1]+=221。
TLC:Rf=0.20 (シリカゲル,EtOAc/石油エーテル=1/1,v/v)LC−MS :[M+1]+=249。
Pd/C(230mg)を添加し、上記反応系を、水素雰囲気下で一晩撹拌した。上記触媒を、セライトのパットを通して濾過することによって除去し、MeOHで洗浄した。その濾液を濃縮し、その残渣を(CH2Cl2/CH3OH=80/1〜20/1)でのシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、2−5(320mg,16%)を赤色固体として得た。その構造を、LC−MSおよびH−NMRスペクトルによって確認した。
TLC:Rf=0.3(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS :[M+1]+=219
TLC:Rf=0.32 (シリカゲル,MeOH/CH2Cl2=1/40,v/v)LC−MS :[M+1]+=455。
1H−NMR(400MHz, d6−DMSO)δ(ppm): 9.49 (s, 1H), 9.37 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 8.53 (d, J = 5.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 8.02 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 5.1 Hz, 1H),
6.93 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 4.46 − 4.31 (m, 4H), 3.19 (dd, J = 8.5, 3.8 Hz, 2H), 2.98 (dd, J = 4.8, 2.5 Hz, 2H), 2.37 (t,
J = 7.6 Hz, 2H), 1.87 (dd, J = 13.7, 6.9 Hz, 4H)。
(s, 1H), 9.34 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 8.50
(d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz,
1H), 6.72 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.70 (d,
J = 6.4 Hz, 2H), 4.34 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.54 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.34 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.10 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 1.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H)。
(d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 7.07 (s, 1H), 6.84 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 6.60 (t, J = 5.6 Hz,
1H), 4.50 (s, 2H), 4.42 (d, J = 6.0 Hz,
2H), 3.31 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.01 (dd, J1=2.4 Hz, J2=11.6 H, 2H), 1.97 (s, 4H)。
TLC: Rf=0.52 シリカゲル EtOAc/石油エーテル=1/1
LC−MS : 262 ([M+1]+),
H−NMR: 7.33 (m, 5H), 5.14 (s, 2H), 4.66 − 4.43 (m, 2H), 3.82 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 3.67 − 3.07 (m, 3H), 2.37 (m, 2H), 1.99 − 1.35 (m, 4H)。
I.D.×15cm L)および溶離液として100% EtOH(流速: 0.5mL/分)を使用して分取用クロマトグラフィーに供した。真空中で濃縮して、ピーク1(0.90g)を油状物として、ピーク2(0.76g)を油状物として得た。
TLC: Rf =0.37 (シリカゲル,石油エーテル:EtOAc=1:1,v/v)
LC−MS: [M+1]+=249,[M+Na]=271。
TLC: Rf =0.30 (シリカゲル,石油エーテル:EtOAc=1:1,v/v)
LC−MS: [M+1]+=219。
TLC: Rf =0.13 (シリカゲル,石油エーテル:EtOAc=1:1,v/v)
LC−MS: [M+1]+=455
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):. 8.47 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.13 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.89 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 7.18 − 7.05 (m, 2H), 7.00 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 6.66 (t, J = 5.3
Hz, 1H), 4.61 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 4.42
(d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.44 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.21 − 3.12 (m, 1H), 3.07 (d, J
= 11.5 Hz, 1H), 2.89 (m, 1H), 2.48 (m, 2H), 2.03 − 1.62 (m, 4H)。
LC−MS: [M+1]=249。
LC−MS: [M+1]+=219。
LC−MS: [M+1]+=455
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ(ppm):. 8.44 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 8.08 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.86 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.51 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.16 (s, 1H), 7.08 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.96 (m, 2H), 4.67 − 4.53 (m, 2H), 4.40 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 3.39 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.11 (m, 2H), 2.93 (m, 1H), 2.57 − 2.38 (m, 2H), 2.01 −
1.66 (m, 4H)。
LC−MS : [M+H]+=222 ; [M+23]=244。
LC−MS :[M+23]=242。
TLC:Rf=0.36(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS : [M+H]+=248 ; [M+Na]=270
H−NMR(400MHz,CDCl3)δ(ppm): 7.37 (m,5H), 5.14 (d, 2H), 4.53 (m, 2H), 3.85−3.47 (m, 4H), 2.67 (m, 2H), 2.38−1.98 (m, 2H)。
TLC: Rf=0.04(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS :[M+1]+=114。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS : [M+H]+=235; [M+Na]=257。
TLC: Rf=0.25(シリカゲル,EA:PE=1:1,v/v)
LC−MS :[M+H]+=205。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル,MeOH/DCM=1:20,v/v)
LC−MS :[M+H]+=441
H−NMR(400MHz,d4−DMSO)δ(ppm):9.36 (s, 2H), 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 8.01 − 7.98 (m, 2H), 7.66 − 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.60 − 6.48 (m, 2H), 4.50 − 4.31 (m, 4H), 3.58 − 3.52 (m, 1H), 3.29 − 3.22 (m, 2H), 2.81 − 2.62 (m, 2H), 2.39 − 2.11 (m, 2H)。
TLC: Rf=0.04(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS :[M+1]+=114。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル,EA:PE=1:2,v/v)
LC−MS : [M+H]+=235,[M+Na]=257。
LC−MS :[M+1]+=205。
TLC:Rf=0.4(シリカゲル,MeOH/DCM=1:20,v/v).
LC−MS :441 ([M+1]+)。
H−NMR(400MHz,d6−DMSO)δ(ppm):9.36 (s, 2H), 8.51 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.26 (d, J =
7.8 Hz, 2H), 8.09 − 7.98 (m, 2H), 7.66 − 7.52 (m, 2H), 7.37 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 6.60 − 6.48 (m, 2H), 4.50 − 4.31 (m, 4H), 3.58 − 3.52 (m, 2H), 3.29 − 3.22 (m,
2H), 2.81 − 2.62 (m, 2H), 2.39 − 2.11 (m, 2H)。
2H), 8.03 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.59 (d,
J = 9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 4.51 (s, 1H), 4.36 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.72 (ABq, J = 7.0 Hz, Δν= 21.2 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 2.94 (d, J = 9.4 Hz, 1H), 1.95−1.82 (m, 1H)。
1H−NMR(400 MHz, DMSO−d6) δ9.37 (s, 1H), 9.34 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 8.50 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 8.01 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.57 (d, J = 8.8
Hz, 1H), 7.36 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 6.61
(d, J = 8.8 Hz, 2H), 4.58 (s, 1H), 4.49
(s, 1H), 4.35 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70
(Abq, J = 7.2 Hz, Δν=22 Hz, 2H), 3.49 (dd, J1 = 1.2 Hz, J2 = 9.2 Hz, 1H), 2.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.93 − 1.80 (m, 2H)。
TLC : Rf=0.02 (シリカゲル,酢酸エチル:石油エーテル=1:1,v/v)。
TLC : Rf=0.2 (シリカゲル,酢酸エチル:石油エーテル=1:5,v/v)
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.11 ( d, J=9.2 Hz, 2H), 6.32( d, J=9.2 Hz, 2H), 4.89 (s, 4H), 4.22 (s, 4H)。
TLC : Rf=0.2 (シリカゲル,酢酸エチル:石油エーテル=1:2,v/v)
1H−NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 6.65 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 6.36 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 4.83 (s, 4H), 3.93 (s, 4H)。
TLC: Rf=0.5 (シリカゲル,石油エーテル/酢酸エチル=10/1,v/v)
LC−MS: [M+1]+: 249.1/251.1=3/1
TLC: Rf=0.5 (シリカゲル,石油エーテル:/酢酸エチル=1/1,v/v)
LC−MS: [M+1]+:403.0
TLC: Rf=0.4(シリカゲル=DCM/MeOH=15/1 ,v/v)
LC−MS: [M+1]+:389.0。
TLC: Rf=0.5(シリカゲル,MeOH/CH2Cl2=1/15 v/v)
LC−MS: [M+1]+:427。
1H−NMR (400 MHz, d6−DMSO) δ (ppm): 9.41 (s, 1H), 9.35 (t, J=5.2 Hz, 1H), 8.51 ( d, J=5.2 Hz, 1H), 8.26 ( d, J=8.4 Hz, 2H), 8.02 ( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.58 ( d, J=8.8 Hz, 2H), 7.38 ( d, J=4.8 Hz, 1H) 6.44 ( d, J=8.8 Hz, 2H), 4.73 (s, 4H), 4.36
( d, J=5.2 Hz, 2H), 3.94 (s, 4H).
1Hおよび13C NMRデータを、Brucker AV−300 AVANCE NMR分光計で得た。
一般的パラメーター:
LC−EI−MSおよびEI−MSデータを、以下で概説する設定とともにWaters
Millenium32ソフトウェアバージョン4.0の制御下で作動するWaters 2996 Photodiode Array DetectorおよびIntegrity TMD Electron Impact Mass Spectrometerに連結したWaters 2795 Alliance HPLCで得た。
約0.36L/分のヘリウム流;スキャンに設定した獲得モード;サンプル取得速度1スペクトル/秒;ソース温度200℃;ネブライザ温度80℃;拡張領域温度75℃;必要に応じて、質量範囲 m/z 100〜550、m/z 100〜650もしくはm/z 100〜700。
LC−MSパラメーターは、以下に概説される方法の各々について記載されるとおりであった。EI−MSサンプルを注入し、溶媒流速0.25mL/分で、カラムを存在させずに分析した。
溶媒の勾配:
カラム:以下のうちの1つ
・Alltima HP C18 2.1×150mm,5ミクロン
・XTerra MS C18,3.0×100mm,3.5ミクロン
・XBridge C18,3.0×100mm,3.5ミクロン
溶媒の勾配:
カラム:以下のうちの1つ
・Alltima HP C18 2.1×150mm,5ミクロン
・XTerra MS C18,3.0×100mm,3.5ミクロン
・XBridge C18,3.0×100mm,3.5ミクロン
一般的パラメーター:
LC−ESI−MSデータは、以下で概説される設定とともにMasslynxソフトウェアバージョン4.1を用いてエレクトロスプレーイオン化条件下で作動する、Waters 2996 Photodiode Array DetectorおよびWaters ZQ Mass Spectrometerに連結したWaters 2695Xe HPLCで獲得した。
質量分析計パラメーター:
質量範囲: m/z 100〜650
スキャン時間: 0.5
スキャン中遅延(Inter scan delay):0.1
脱溶媒和ガス: 500L/時間 N2
コーンガス(Cone Gas): 100L/時間 N2
脱溶媒和温度: 400℃
ソース温度: 120℃
コーン電圧: ESIポジティブモードについては+30V、もしくは
ESIネガティブモードについては−45V
以下に概説される条件の以下のセットのうちの1つであった。
溶媒の勾配:
カラム: XTerra MS C18,2.1×50mm,3.5ミクロン
溶媒の勾配:
カラム: XTerra MS C18,2.1×50mm,3.5ミクロン
溶媒の勾配:
カラム: XTerra MS C18,3.0×100mm,3.5ミクロン
アッセイプロトコル
キナーゼアッセイを、Anastassiadis,T; et al Nature
Biotechnology (2011); 29 (11); p1039−p1045 (doi:10.1038/nbt.2017)によって報告された方法に基づいて行った。
IC50データを、表2に示す。
細胞アッセイ原理は、Daley & Baltimore (Daley and Baltimore; Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 1988; 85(23):9312−6)によって報告された方法に基づく。この細胞ベースのアッセイにおいて、IL3依存性Ba/F3細胞をヒト組換えキナーゼ遺伝子のトランスフェクションによって形質転換する。次に、その改変した細胞は、生存および増殖に関して、上記組換えキナーゼの活性に依存する。増殖に対して上記試験化合物が有する効果を代謝ターンオーバーのAlamar BlueおよびMTTアッセイのような従来の読み出し情報を使用して評価する。
(STAT 5リン酸化のマルチパラメーター細胞内フローサイトメトリー分析)
ヒト赤白血病細胞系HEL92.1.7(ATCC,TIB−180)を、1mM ピルビン酸ナトリウムを補充した10%FCSを含むRPMI1640中で増殖させる。ホスホロ−STAT5決定のために、HEL細胞を、RPMI1640+1%FCSの中で18時間、37℃で増殖させ、2×105細胞/アッセイ点を、DMSO/試験化合物に2時間、37℃で曝す。上記細胞を、1300rpmで3分間遠心分離し、パラホルムアルデヒド(2%終濃度)中で15分間37℃において固定する。遠心分離後、細胞を、90%メタノール中、4℃で30分間透過性にする。PBS−2%FCS中で3回洗浄した後、BD PharMingenフィコエリトリン結合体化マウス免疫グロブリンアイソタイプコントロール(Cat. No. 551436)およびSTAT5(Y694)に対するフィコエリトリン結合体化マウスIgG1抗体(Cat.No.612567)を使用して、染色を以下のとおり行う。1時間、室温で遮光して染色を行い、続いて、PBS−2%FCS中で3回洗浄する。次に、上記細胞を、FACS分析のために800□L PBS−FCS中で再懸濁させる。フローサイトメトリーを、3種の色および側方散乱能力を有するBeckman Cell Lab Quanta SC Systemを使用して行う。データ分析を、CXP分析ソフトウェア(バージョン2.2)で行う。メジアン蛍光強度(MFI)使用して、リン特異的抗体蛍光チャネル(FL2)に関するMFI刺激/MFI非刺激比として計算される、特異的インヒビター化合物での細胞処理の際の倍数変化を決定する。
(実験1)
(方法論)
マウスプロB細胞系BaF3を、10%FCSを含むRPMI1640培地中で慣用的に維持する。実験の日に、細胞をPBS中で2回洗浄し、0.1%FCSを含むRPMI1640培地中に再懸濁させる。血清除去の2時間後、細胞を、所望の濃度の化合物3、コントロール化合物、もしくはビヒクル単独(DMSO)で、さらに2時間処理する。次いで、マウスIL−3を、終濃度5ng/mlで15分間、細胞に添加する。次いで、細胞を氷上に置き、氷冷PBS中で2回洗浄する。洗浄した細胞ペレットを、液体窒素中で急速凍結し、−80℃で貯蔵する。
(方法論)
ヒト赤白血病細胞系HEL 92.1.7を、10%FCSを含むRPMI1640培地中で慣用的に維持する。実験前日に、細胞をPBS中で2回洗浄し、1%FCSを含むRPMI1640培地中に再懸濁させ、一晩培養する。
上記化合物をまた、JAK2V617F−陽性骨髄増殖性疾患(MPD)のマウスモデルにおいて試験し得る。
雄性5−フルオロウラシル処置Balb/cマウス由来の骨髄を、JAK2−V617F − GFPレトロウイルスに感染させ得、致死的に照射した雌性レシピエントへと後眼窩に注射し得る。21日目から、毎日の目視、GFP陽性細胞に関して1週間に2回の血球計数+FACSによってマウスをモニターし得る。ヘマトクリット上昇が28日目あたりに起こり得、白血球数の上昇が40日目あたりに起こり得ることが予測される。
早期介入群: 強制経口投与で与える化合物もしくはキャリアで、21日目に処置を開始する(各群に12匹のマウス)。毎日の目視、GFP陽性細胞に関して1週間に2回の血球計数+FACSによってマウスをモニターし得る。60日目に、最後の薬物投与の8〜12時間後に動物を屠殺する。瀕死のマウス、または白血球数が200,000/nl超もしくは体重減少が>20%であるマウスは、より早期に屠殺し得る。
肝臓および脾臓の重量を決定し得る。骨髄、肝臓および脾臓の組織切片を、HE染色によって分析し得る。骨髄および脾臓はまた、銀染色して、レチクリン線維症を評価し得る。脾細胞および骨髄細胞を、GFP、系統マーカー、JAK2およびSTAT5リン酸化について、FACSによって分析し得る。血液を、心臓穿刺によって集め得、薬物濃度測定のために血漿を分離および凍結し得る。群間の生存を、Kaplan−Meyer法で比較し得る。
JAK2V617F変異ありもしくはなしのMPD(主に、骨髄線維症)を有する患者の末梢血単核細胞(各々N=10)および5個の正常コントロールの末梢血単核細胞(商業的供給者)を、密度勾配遠心分離法(Ficoll)によって単離し得る。CD34+細胞を、市販のキットを使用して選択して、前駆細胞について富化し得る。CD34+細胞を、ウシ胎仔血清およびサイトカイン(±EPO)を補充したメチルセルロース中に三連でプレートし得る。上記プレートを2週間インキュベートした後、赤血球および骨髄細胞のコロニー形成を、倒立顕微鏡下で評価し得る。
腫瘍開始、進行および転移に対する上記化合物の効果を、関連するインビボ動物効力モデルにおいて評価し得る。モデルは、ヒト腫瘍細胞系、または好ましくは、原発性もしくは転移性ヒト腫瘍に由来する、免疫不全マウスのヒト腫瘍異種移植片モデルであり得る。他のモデルは、同所部位で増殖させたヒト腫瘍異種移植片、播種性疾患のモデルおよびトランスジェニックモデルもしくは標識腫瘍モデルにおいて増殖させたヒト腫瘍異種移植片であり得る。モデルはまた、原発性腫瘍の外科的切除および転移性疾患の評価を含み得る。
JAK2の低分子インヒビターの活性を評価するために、下流タンパク質STAT5のリン酸化状態を測定することによってJAK−STAT経路の活性を定量するアッセイを開発した。リガンド結合の後、造血サイトカインレセプターは、コンホメーション変化を受けて、会合したJAK2タンパク質を活性化する。活性化したJAK2は、次に、細胞内シグナル伝達タンパク質の補充のために、結合部位を形成するレセプターの細胞内部分をリン酸化する。STAT5は、上記活性化サイトカインレセプター複合体に補充される1つのタンパク質であり、ここで、それはリン酸化され、次に核へと移動して、細胞増殖および分化を媒介する一連の遺伝子の発現を調節する。
骨髄は、JAK2 V617F陽性骨髄増殖性疾患を有する患者の回腸の稜(ileal crest)から集める。フローサイトメトリーアッセイを、生検手順の日に新鮮な骨髄サンプルで行う。骨髄単核細胞を密度勾配遠心分離によって集め、次いで、0.75〜1.0×106細胞を、種々の濃度の試験化合物とともに37℃で1時間、インジケーターなしのRPMI中でインキュベートした。細胞を、エリスロポエチンで10分間最大限刺激し、次いで、4%ホルムアルデヒドを培養培地に直接添加することによって固定する。次いで、細胞を、冷メタノールによって透過性にし、次いで、至適濃度の蛍光標識抗体を添加する。赤血球系細胞を、細胞表面タンパク質発現に基づいてpYSTAT5の測定のために選択する(CD45lo,CD71hi集団)。
Claims (1)
- 明細書に記載された発明。
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