JP6262079B2 - ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法 - Google Patents

４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法 Download PDF

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本発明は、新規な４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法に関する。本発明の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体は各種、医農薬や電子材料の合成原料として有用な化合物である。
従来より、本発明の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法は知られていない。
類似の化合物として、２−（４−ニトロフェノキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及びその製造方法（例えば特許文献１参照）並びに２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン及びその製造方法（例えば特許文献２参照）が知られている。
しかしながら、特許文献１に記載の方法は、４−ニトロフェノルを用い２−（４−ニトロフェノキシ）−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得る方法に限られるという課題があった。
一方、特許文献２に記載の方法は、目的物の２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと異性体の４−メトキシ−２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの混合物を得る方法であり、シリカゲルカラム精製により目的物の２−メトキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを得ており、工業的に実施が困難なシリカゲルカラム精製が必要という課題があった。
さらに、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに各種金属アルコキシド等を反応させた場合、反応させる金属アルコキシドの種類により、組成は変動するが、生成物は２−位が置換されたものと４−位が置換されたものの混合物となるという課題があった。
特表２０１３−５０１７５９号公報 特表２００８−５２８６１３号公報
本発明は、２−位又は４−位が置換された５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の合成原料として有用な、２−位が置換された４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法の提供にある。
本発明者らは、２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを原料とし、金属アルコキシド又は金属フェノキシドを反応させることにより、非常の高選択的に２−位がアルコキシで置換された新規な４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体が得られることを見出し、本発明を完成させるに至った。
すなわち本発明は、下記一般式（１）
Figure 0006262079
（式（１）中、Ｒは、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示す）
で表される４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体に関するもので、下記式（２）
Figure 0006262079
で表わされる２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと、下記一般式（３）
ＲＯ−Ｍ （３）
（式（３）中、Ｒは前記式（１）に同じ）
で表わされる金属アルコキシド又は金属フェノキシドを反応させ製造する方法を提供するものである。
本発明により、医農薬の合成原料として有用な新規な４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその高選択的製造方法が提供できる。
以下、本発明を詳細に説明する。
本発明の一般式（１）で表わされる４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体としては、具体的には例えば、２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−エトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｎ−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｉｓｏ−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｎ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｓｅｃ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｉｓｏ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｎ−ペントキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｃｙｃｌｏ−ペントキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｎ−ヘキシルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ｃｙｌｏ−ヘキシルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−フェノキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン、２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン等を挙げることができる。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造に使用する式（２）で表わされる２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンは、例えば、工業的に入手可能な５−（トリフルオロメチル）ウラシルをオキシ塩化リン等より脱水及び塩素化し、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを調製の後、さらに２，２，２−トリフルオロエタノールの金属塩を反応させること等により調製可能である。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造に適用可能な一般式（３）で表わされる金属アルコキシド又は金属フェノキシドとしては、具体的には例えば、リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、リチウムエトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、リチウム−ｎ−プロポキシド、ナトリウム−ｎ−プロポキシド、カリウム−ｎ−プロポキシド、リチウム−ｉｓｏ−プロポキシド、ナトリウム−ｉｓｏ−プロポキシド、カリウム−ｉｓｏ−プロポキシド、リチウム−ｎ−ブトキシド、ナトリウム−ｎ−ブトキシド、カリウム−ｎ−ブトキシド、リチウム−ｉｓｏ−ブトキシド、ナトリウム−ｉｓｏ−ブトキシド、カリウム−ｉｓｏ−ブトキシド、リチウム−ｓｅｃ−ブトキシド、ナトリウム−ｓｅｃ−ブトキシド、カリウム−ｓｅｃ−ブトキシド、リチウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、ナトリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、カリウム−ｔｅｒｔ−ブトキシド、リチウム−ｎ−ペントキシド、ナトリウム−ｎ−ペントキシド、カリウム−ｎ−ペントキシド、リチウム−ｎ−ヘキシルオキシド、ナトリウム−ｎ−ヘキシルオキシド、カリウム−ｎ−ヘキシルオキシド、リチウム−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシド、ナトリウム−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシド、カリウム−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシド、リチウムフェノキシド、ナトリウムフェノキシド、カリウムフェノキシド、リチウムベンジロキシド、ナトリウムベンジロキシド、カリウムベンジロキシド等が挙げられる。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造に適用可能な一般式（３）で表わされる金属アルコキシド又は金属フェノキシドの使用量は、反応に具する式（２）で表わされる２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、１．０モル倍量〜１．５モル倍量の範囲である。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造に適用可能な一般式（３）で表わされる金属アルコキシド又は金属フェノキシドは、市販されているものであればそのまま用いても良いし、市販されていないものは該当するアルコール類又はフェノールに、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム、ｎ−ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム、リチウム ヘキサメチルジシラジド、ナトリウム ヘキサメチルジシラジド、カリウム ヘキサメチルジシラジド等の金属試剤を、アルコール類又はフェノールに対して０．７モル倍量〜１．０モル倍量使用し調製しても良い。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造に適用可能な溶剤としては、反応に不活性な溶剤であればあらゆるものが使用可能であるが、例えば、ジエチルエーテル、ジ−ｉｓｏ−プロピルエーテル、メチル−ｔｅｒｔ−ブチルエーテル、メチル−ｃｙｃｌｏ−ペンチルエーテル、テトラヒドロフラン等のエーテル系溶剤、ペンタン、ヘキサン、ｃｙｃｌｏ−ヘキサン等の脂肪族炭化水素系溶剤、ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、キシレン、メシチレン、クメン等の芳香族炭化水素系溶剤等が挙げられ、反応に具する式（２）で表わされる２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンに対して、２重量倍量〜１００重量倍量使用する。また、これら溶剤は２種以上を混合して用いても良い。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造の反応温度及び時間としては、反応に用いる金属アルコキシドの種類、溶剤の種類及び基質濃度により異なるが、通常−２０℃〜８０℃の温度範囲で、１時間〜４８時間反応を行うことにより反応が完結する。
本発明の一般式（１）で表わされる５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造後の後処理としては、周知の方応で実施可能で、例えば、飽和塩化アンモニウム水溶液で中和、ジクロロメタン等の溶剤で抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、濃縮することにより、一般式（１）で表わされる４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体を得る。
以下実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例のみに限定されるものではない。
なお、分析に当たっては下記機器を使用した。
1Ｈ−ＮＭＲ，19Ｆ−ＮＭＲ，13Ｃ−ＮＭＲ：ブルカー社（ＢＲＵＫＥＲ）製ＡＶＡＮＣＥ II ４００。
ＧＣ-ＭＳ：嶋津製作所製ＧＣＭＳ−ＱＰ２０１０Ｐｌｕｓ。
元素分析：ヤナコ社製ＣＨＮコーダー ＭＴ−６。
参考例１ ２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
窒素気流下、撹拌子を備えた２００ｍＬのナス型フラスコに、２，２，２−トリフルオロエタノール（５．９９ｇ，５９．９ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（８５ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，３４．５ｍＬ，５５．２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いでこれに、２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５．００ｇ，２３．０ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌の後、昇温し、４０℃で２４時間反応を行った。
反応終了後、反応液に飽和の塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）を添加、減圧下濃縮、ジクロロメタン（３０ｍｌ×３回）抽出、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、減圧濃縮することにより粗製物を得た。
得られた粗製物は、シリカゲル床（１０ｇ、溶離液ジクロロメタン）で精製、濃縮することにより目的物の２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７．２２ｇ，２１．０ｍｍｏｌ，収率９１％）を無色透明液体として得た。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．６０（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９１（ｑ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．８０，−７４．８２（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ），−７４．８９（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６７．０７，１６５．００，１５８．３８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．９９（ｑ，Ｊ＝２７５．８Ｈｚ），１２２．７４（ｑ，Ｊ＝２７５．６Ｈｚ），１２２．２８（ｑ，Ｊ＝２６９．４Ｈｚ），１０８．０５（ｑ，Ｊ＝３４．７Ｈｚ），６４．３９（ｑ，Ｊ＝３６．７Ｈｚ），６３．３９（ｑ，Ｊ＝３７．２Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）：３４４（Ｍ+，４５），３２５（５８），２７５（１００），２４６（９３），１６３（９０），８３（９５）。
元素分析
計算値：炭素（３１．４１％）、水素（１．４６％）、窒素（８．１４％）。
測定値：炭素（３１．３２％）、水素（１．４６％）、窒素（８．１６％）。
実施例１ ２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（４）の調製
Figure 0006262079
撹拌子を備え、窒素置換した５０ｍＬのナス型フラスコに、ベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（２０ｍＬ）を仕込み、−２０℃に冷却の後、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ−ヘキサン溶液，１．８２ｍＬ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、参考例１で調製した２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌の後、室温に戻し、１２時間反応を行った。反応終了後、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）を添加、減圧濃縮によりテトラヒロロフランを留去、ジクロロメタン（１０ｍＬ×３回）抽出、有機層を合わせて、硫酸ナトリウム上で乾燥、ろ過、次いで濃縮することにより、粗製物の２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを微淡黄色固体として得た（１．２１ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９５％、収率９２％で、副生物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で１．２％含有されていた。
さらに得られた粗製物を、エチルベンゼン−ヘキサンを用いた再結晶を行うことにより、精製２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを白色固体として得た（０．７７ｇ，収率７５％、純度９９％）。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−７．３５（ｍ，５Ｈ），５．４７（ｓ，２Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．７１，−７５．０３（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６６．５８，１６６．２８，１５８．４５（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１３５．５２，１２８．８４，１２８．７３，１２８．４０，１２２．８２（ｑ，Ｊ＝２７５．２Ｈｚ），１２２．５８（ｑ，Ｊ＝２６９．２Ｈｚ），１０６．４９（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），７０．６０，６３．０１（ｑ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３５２（１０，Ｍ+），３５１（８），２６９（７），２４６（３５），１０７（６），９１（１００），６５（２１）。
元素分析
計算値：炭素（４７．７４％）、水素（２．８６％）、窒素（７．９５％）。
測定値：炭素（４７．６２％）、水素（２．８７％）、窒素（７．９３％）。
実施例２ ２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
実施例１と同じ反応装置に、水素化ナトリウム（６０％油性、０．１６３ｇ，４．０７ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を仕込み、０℃に冷却の後、ベンジルアルコール（０．４５０ｇ，４．２２ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、参考例１で調製した２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。反応収率後、実施例１と同じ後処理操作を行い、粗製物の２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを微淡黄色固体として得た（１．２７ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率１００％、収率９６％、副生物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で１．５％含有されていた。
実施例３ ２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの調製
実施例１と同じ反応装置に、ベンジルアルコール（０．４０３ｇ，３．７８ｍｍｏｌ）及びテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）を仕込み、−１０℃に冷却の後、カリウム ヘキサメチルジシラジド（１．０Ｍ−テトラヒドロフラン溶液、３．０６ｍＬ，３．０６ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で３０分撹拌した。次いで、参考例１で調製した２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を添加し、同温度で２４時間反応を行った。反応収率後、実施例１と同じ後処理操作を行い、粗製物の２−ベンジロキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンを微淡黄色固体として得た（１．１９ｇ）。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９９％、収率９５％、副生物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ベンジロキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で１．８％含有されていた。
実施例４ ２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（５）の調製
Figure 0006262079
実施例１のベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えてメタノール（０．０９２ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ操作を行い、２−メトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗製物（０．８２ｇ）を無色透明液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９２％、収率８９％で、副生物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−メトキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で２．３％含有されていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５８（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），４．０８（ｓ，３Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．６０，−７４．９４（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６６．９３，１６６．５４，１５８．４９（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．８６（ｑ，Ｊ＝２７５．６Ｈｚ），１２２．６３（ｑ，Ｊ＝２６８．９Ｈｚ），１０６．２５（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６２．８８（ｑ，Ｊ＝３７．１Ｈｚ），５５．８６。
ＧＣ−ＭＳ ｍ／ｚ２７６（４９，Ｍ+），２７５（２７），２５７（２４），２４６（１００），１６３（３７），１４３（３２），９１（２７），８３（２３），６９（２１）。
元素分析
計算値：炭素（３４．８０％）、水素（２．１９％）、窒素（１０．１４％）。
測定値：炭素（３４．７１％）、水素（２．１９％）、窒素（１０．１３％）。
実施例５ ２−ｉｓｏ−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（６）の調製
Figure 0006262079
実施例１のベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えてｉｓｏ−プロパノール（０．１７５ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ操作を行い、２−ｉｓｏ−プロポキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗製物（０．９８ｇ）を無色透明液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９６％、収率９４％、副生物の２−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−４−ｉｓｏ−プロポキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で１．３％含有されていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５５（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．３５（ｄｑ，Ｊ＝６．４，６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．９０（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．４２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．３０，−７４．８２（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６６．５２，１６６．１１，１５８．４３（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．８９（ｑ，Ｊ＝２７５．７Ｈｚ），１２２．６９（ｑ，Ｊ＝２６８．７Ｈｚ），１０５．８３（ｑ，Ｊ＝３４．０Ｈｚ），７２．５８，６２．８９（ｑ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ），２１．７５。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０４（２，Ｍ+），２８９（１２），２６３（９４），２４６（１００），２４３（２７），２２３（１６），１９３（３５），１６４（２８），１３６（３３），８３（２３）。
元素分析
計算値：炭素（３９．４８％）、水素（３．３１％）、窒素（９．２１％）。
測定値：炭素（３９．４２％）、水素（３．３１％）、窒素（９．１９％）。
実施例６ ２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７）の調製
Figure 0006262079
実施例１のベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えてｔｅｒｔ−ブタノール（０．２１６ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ操作を行い、２−ｔｅｒｔ−ブトキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗製物（０．９４ｇ）を無色透明液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９３％、収率９３％、副生物の２−（トリフルオロエトキシ）−４−ｔｅｒｔ−ブトキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンは観測されなかった。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），４．８５（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），１．６６（ｓ，９Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．７０，−７４．８７（ｔ，Ｊ＝９．４Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６６．１２（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ），１６５．９６，１５８．０６（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．９１（ｑ，Ｊ＝２７５．５Ｈｚ），１２２．７９（ｑ，Ｊ＝２６８．７Ｈｚ），１０５．５１（ｑ，Ｊ＝３４．５Ｈｚ），６９．０３，６２．９８（ｑ，Ｊ＝３６．９Ｈｚ），２８．３０。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３０３（４），２６３（９１），２４３（１５），２２３（８），８３（９），５７（１００）。
実施例７ ２−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（８）の調製
Figure 0006262079
実施例１のベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えてｃｙｃｌｏ−ヘキサノール（０．２９１ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用いた以外、実施例１と同じ操作を行い、２−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗製物（１．２５ｇ）を無色透明液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９７％、収率９６％、副生物の２−（トリフルオロエトキシ）−４−ｃｙｃｌｏ−ヘキシルオキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で０．７％含有されていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），５．１２−５．０２（ｍ，１Ｈ），４．８７（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），２．０７−１．２７（ｍ，１０Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．５５，−７４．９９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ）。
13Ｃ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，１００ＭＨｚ）δ１６６．５３，１６６．１２，１５８．３８（ｑ，Ｊ＝４．７Ｈｚ），１２２．８９（ｑ，Ｊ＝２７５．７Ｈｚ），１２２．６９（ｑ，Ｊ＝２６８．９Ｈｚ），１０５．７９（ｑ，Ｊ＝３４．４Ｈｚ），７７．５５，６２．９０（ｑ，Ｊ＝３７．０Ｈｚ），３１．６２，２５．４９，２３．９８。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）２６３（１００），２４７（２１），２４６（２０），２４３（１６），２２３（７），８３（２２％）。
元素分析
計算値：炭素（４５．３６％）、水素（４．１０％）、窒素（８．１４％）。
測定値：炭素（４５．３１％）、水素（４．１１％）、窒素（８．１２％）。
実施例８ ２−フェノキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（９）の調製
Figure 0006262079
実施例１のベンジルアルコール（０．３１０ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えてフェノール（０．２７４ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用い、６０℃で３６時間反応を行った以外、実施例１と同じ操作を行い、２−フェノキシ−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンの粗製物（１．１８ｇ）を無色透明液体として得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率６５％、収率５８％、副生物の２−（トリフルオロエトキシ）−４−フェノキシ−５−（トリフルロメチル）ピリミジンが収率換算で０．５％含有されていた。
1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，４００ＭＨｚ）δ８．５６（ｄ，Ｊ＝０．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４７−６．４６（ｍ，５Ｈ），４．９２（ｑ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ）。
19Ｆ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3，３７６ＭＨｚ）δ−６３．２７，−７４．７５（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ）。
ＧＣ−ＭＳ（ｍ／ｚ）３３８（６０，Ｍ+），３１９（１６），２６９（１１），２４６（３８），１９２（１５），１０４（２０），９３（１００），７７（８７％）。
比較例１ ２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンとリチウム ベンジロキシドの反応
実施例１と同じ反応装置を用い、２，４−ビス（２，２，２−トリクロロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（１．００ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）に替えて２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（０．６３ｇ，２．９１ｍｍｏｌ）を用い、０℃で６時間反応を行った以外は実施例１と同じ操作を行い、粗製物（０．８６ｇ）を得た。得られた粗製物を、ヘキサフルオロベンゼンを内部標準として用いた19Ｆ−ＮＭＲ測定において、転化率９５％で２−ベンジロキシ−４−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で５７％、２−クロロ−５−ベンジロキシ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンが収率換算で３５％含有される混合物であった。
本発明の新規な４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体は、各種医薬品の合成中間体として利用可能であり、５−（トリフルオロメチル）ピリミジン骨格の導入剤として期待される。

Claims (3)

  1. 下記一般式（１）
    Figure 0006262079
     （式（１）中、Ｒは、メチル基、エチル基、炭素数３〜６の直鎖分岐若しくは環式のアルキル基、フェニル基又はベンジル基を示す）
    で表される４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体。
  2. 下記式（２）
    Figure 0006262079
     で表わされる２，４−ビス（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジンと、下記一般式（３）
    ＲＯ−Ｍ （３）
    （式（３）中、Ｒは前記式（１）に同じ）
    で表わされる金属アルコキシド又は金属フェノキシドとを反応させることを特徴とする請求項１に記載の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
  3. 金属がリチウム、ナトリウム又はカリウムであることを特徴とする請求項２に記載の４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体の製造方法。
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