JP2015526450A - 液体安定ウイルスワクチン - Google Patents
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Abstract
Description
本出願は、2012年8月21日付け出願の仮特許出願U.S.Serial No.61/691,507および2013年3月12日付け出願の61/777,164(それらの内容の全体を参照により本明細書に組み入れることとする)の、35 U.S.C.§119(e)に基づく優先権を主張するものである。
本発明は、生弱毒化ウイルスを含む液体安定ワクチンに関する。本発明はまた、そのようなワクチンの製造および動物対象にワクチン接種する方法に関する。
現在のワクチンの欠点を克服するために、本発明は、新規液体安定生弱毒化ウイルスワクチン、およびそれらの対応免疫原性組成物を提供する。ある実施形態において、生弱毒化ウイルスは、生弱毒化イヌウイルスである。他の実施形態において、生弱毒化ウイルスは、生弱毒化ネコウイルスである。本発明はまた、そのようなワクチンを動物に投与する方法を提供する。本発明は更に、本発明のワクチンを投与することにより動物における疾患を予防する方法を提供する。特定の実施形態において、動物はイヌである。他の実施形態においては、動物はネコである。
より詳細な実施形態においては、液体安定ワクチンは、約2mM EDTAを含む。
。更にもう1つの実施形態においては、イヌパルボウイルスは、異種CPV−2c/CPV−2ゲノムを含むように構築された組換えイヌパルボウイルスであり、すなわち、カプシドタンパク質をコードする領域は、CPV−2c分離体からのものであり、非構造タンパク質をコードする領域は、CPV−2分離体からのものである。
更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、イヌニューモウイルスである。
更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、イヌ伝染性肝炎ウイルスである。更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、イヌヘルペスウイルスである。更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、狂犬病ウイルスである。更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、イヌ微小ウイルスである。更に他の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスは、イヌインフルエンザウイルスである。代替的実施形態においては、生弱毒化ウイルスは、仮性狂犬病ウイルスである。
更にもう1つの実施形態においては、レプトスピラは、レプトスピラ・アウトムナリス(Leptospira autmnalis)である。更にもう1つの実施形態においては、レプトスピラは、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira Bratislava)である。更に他の実施形態においては、本発明の液体安定ワクチンは、これらの不活化細菌の2以上を含みうる。特定の実施形態においては、液体安定ワクチンは、レプトスピラ・カニコラ(Leptospira canicola)、レプトスピラはレプトスピラ・グリッポチホサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira Pomona)およびレプトスピラ・イクテロヘモラジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)を含む。
このタイプの他の実施形態においては、液体安定ワクチンは、生弱毒化イヌジステンパーウイルス、生弱毒化イヌアデノウイルス2型、生弱毒化イヌパルボウイルス、生弱毒化イヌパラインフルエンザウイルスおよび不活化弱毒化イヌインフルエンザウイルスを含む。
ある実施形態において、メチオニンは、液体安定ワクチンにおいて0.025〜0.3Mの最終濃度を有する。特定の実施形態においては、生弱毒化ウイルスの治療的有効量は、生弱毒化イヌウイルスの治療的有効量である。このタイプの特定の実施形態においては、生弱毒化イヌウイルスの治療的有効量は、生弱毒化イヌジステンパーウイルス、生弱毒化イヌアデノウイルス2型、生弱毒化イヌパルボウイルスおよび生弱毒化イヌパラインフルエンザウイルスの治療的有効量を含む。
不活化(死滅)ウイルスワクチンとは対照的に、本発明の液体安定生ウイルスワクチンは、弱毒化されている。従来であれば、そのような弱毒化生ウイルスワクチンを製剤化する場合、有意な有害事象を招きうるレベルを安全に下回るレベルに弱毒化ウイルスの力価を維持するために、格別の注意が必要であろう。実際、ほとんどの生弱毒化イヌまたはネコウイルスワクチンは凍結乾燥され、凍結乾燥プロセス自体と長期貯蔵中の経時的影響との両方により、凍結乾燥は弱毒化生ウイルスワクチンの効力における相当な低下を招きうる。
る。そのような組換えイヌまたはネコベクターは更に、1以上の異種ウイルスまたは細菌抗原をコードしうる。そのような組換えベクターの特定の一例として、組換えイヌパラインフルエンザウイルス5が挙げられ、これは、最近、Liら[J.of Virology 87(10)5985−5993(2013);その全体を参照により本明細書に組み入れることとする]により記載された。
このタイプの特定の実施形態においては、多価ワクチンは、2以上の異なる病原体に対して被投与者の免疫系を刺激する。
定の実施形態においては、液体安定ワクチンは、7℃以下で貯蔵された場合に少なくとも1.5年間にわたって有効なままである。より詳細な実施形態においては、液体安定ワクチンは、7℃以下で貯蔵された場合に少なくとも2年間にわたって有効なままである。更により詳細な実施形態においては、液体安定ワクチンは、7℃以下で貯蔵された場合に少なくとも2.5〜3年間にわたって有効なままである。
例えば、「防御を補助する」は、チャレンジ後、根本的な感染の症状が少なくとも低減するように、ならびに/または症状を引き起こす細胞的、生理的もしくは生化学的な根本原因もしくはメカニズムの1以上が低減および/もしくは排除されるように、防御が十分であることを意味しうる。この文脈で用いられる「低減」は、感染の生理的状態だけではなく、感染の分子状態を含む、感染の状態に関連したもの意味すると理解される。
PTA 13492)を記載しており、これは後に、特許手続上の微生物の寄託の国際承認に関するブダペスト条約の要件を満たす条件下、American Type Culture Collection(ATCC)(10801 University Boulevard,Manassas,Va.20110−2209,U.S.A.)に2013年1月24日付けで寄託された。また、異種CPV−2c/CPV−2ゲノム(すなわち、カプシドタンパク質をコードする領域はCPV−2c分離体に由来し、非構造タンパク質をコードする領域はCPV−2分離体に由来する)を含む組換えイヌパルボウイルスが構築されている[WO2011107534(A1);US 20120328652;WO2012007589(A1)(その全内容を参照により本明細書に組み入れることとする)]。本明細書中で用いる、「イヌパルボウイルス」を含む本発明のワクチンは、異種CPV−2c/CPV−2ゲノムを含む最近構築された組換えイヌパルボウイルスを包含する、これらのCPV型/変異体/分離体の1以上を含みうる。
特定の実施形態においては、アジュバントの量は約2%〜10%(v/v)である。後記実施例2においては、アジュバントは約5%(v/v)である。
実施例1
液体イヌウイルスワクチンの安定性
材料および方法
材料:細胞培養等級のスクロースおよびソルビトールを、Fisher Scientificから購入する。分子等級のL−アルギニン塩酸塩、L−メチオニン、L−ヒスチジン、および98%を超える純度を有する塩化ナトリウムを、Sigmaから購入する。95%を超える純度で平均分子量10,000を有する硫酸デキストランをSigmaから購入する。分子生物学等級のエタノール(>99%)、TWEEN 80、TWEEN 20、1.0M Tris(pH8.0)およびEDTA(pH8.0)溶液をSigmaから購入する。20%ゼラチンブルーム250溶液および7.61% NZ Amine溶液を、最も良く入手可能な市販試薬から調製した。
CPI効力:ウイルスサンプルの希釈物を、イヌ腎臓(DK)細胞上に接種する。4〜6日後、単層を固定し、フルオレセイン共役CPI抗血清で染色し、スピアマン−カーバー(Spearman−Karber)法[Cunningham,C.H.A Laboratory Guide in Virology,7th edition,Burgess Publishing Co.,Minneapolis,MN.(1973);Kaplan,M.M.およびKoprowski,H.,Laboratory Techniques in Rabies,World Health Organization,Switzerland,(1973)]によりウイルス力価を計算する。
25℃での加速安定性試験:液体製剤スクリーニングのために2つの研究を行った。第1の研究は製剤L−001〜L−008を含み、第2の研究は製剤L−009〜L−026を含む(製剤の詳細は、表1を参照されたい)。密封ガラスアンプル内で1mL/バイアル/用量で貯蔵された液体サンプルを、25℃または4℃での貯蔵の後の種々の時点で試験する。25℃の貯蔵サンプルに関して、CDV、CAV2およびCPIの安定性データを表2に示す。液体CPVはそれらの4つのウイルスのなかで最も安定な画分とみなされるので、CPVは、25℃の貯蔵に関しては試験しなかった。25℃でインキュベートされた研究1のサンプル(L−001〜L−008)に関しては、第0日、第6週および第8週のデータを、種々の製剤を比較するために使用する。25℃でインキュベートされた研究2のサンプル(L−009〜L−026)に関しては、第0日、第6週および第12週のサンプルを製剤スクリーニングのために使用する。それらの間の追加的な時点が試験されており、傾向は類似している。
不活化細菌を含有する生イヌウイルスの液体ワクチンの安定性
材料および方法
材料:
細胞培養等級のスクロースおよびソルビトールをFisherから購入する。分子等級のL−アルギニン塩酸塩、L−メチオニン、L−ヒスチジン、および98%を超える純度を有する塩化ナトリウムを、Sigmaから購入する。95%を超える純度で平均分子量10,000を有する硫酸デキストランをSigmaから購入する。分子生物学等級のエタノール(>99%)、TWEEN 80、TWEEN 20、1.0M Tris(pH8.0)およびEDTA(pH8.0)溶液、ゲンタマイシン(50mg/mL)、アンホテリシンB(25mg/mL)をSigmaから購入する。20%ゼラチンブルーム250溶液および7.61% NZ Amine溶液を、内部で調製した。
以下の溶液が調製され、0.2μm濾過により滅菌されている:80%スクロース、70%ソルビトール、1.0M L−アルギニン(pH7.2)、5% L−メチオニン、5mM硫酸デキストラン。
液体DA2PPvワクチン混合物(1.0mL/用量)の製造方法は以下のとおりである。多価CDV、CAV2、CPIおよびCPV(DA2PPv)製品の標準的な方法に従い、1用量の抗原を、ウイルスCDV、CAV2、CPVおよびCPIに関するそれぞれ5.5、6.1、6.0および7.0の目標力価で、表4に示されている種々の製剤中に混合する。4つのレプトスピラ抗原を含有する製剤に関しては、各レプトスピラ画分の目標濃度は、約1×109細胞/ミリリットルである。200mLの滅菌容器を調製し、標識し、ついで各安定剤および賦形剤成分を、以下の表4に示されている各成分の最終濃度に基づく計算用量に従い、容器に加える。
バルク4レプトスピラ(Lepto)抗原の適当な量を、ワクチン混合物にアリコート化する。抗原および安定剤が均一に混合されるまで、撹拌プレート上で混合する。この混合工程中、気泡および泡の発生を避けることを試みる。pHを25℃で測定し、pHが7.2±0.1以内でなければ、pHを1M HCLまたは1M NaOHで目標pHに調節する。同じ日に分注するまでワクチン混合物を2〜8℃に維持し、または小さな体積中にアリコート化し、更なる使用まで−70℃未満で凍結する。ワクチン混合物を、2mLガラスアンプルバイアル中に1mL/バイアルで分注する。充填後、貯蔵中の酸化を防止するために、アルゴンガスをアンプルバイアルに充填し、ついでアンプルを加熱密封する。
アンプルに、サンプル名、ロット番号、貯蔵温度、日付の標識を付け、ついで箱内に移し、示されている種々の温度で貯蔵する。
液体DA2PPvまたはDA2PPv−Lepto4サンプルを、25±1℃のインキュベーター内に貯蔵する。スクリーニング目的の加速安定性試験としては25℃を用いる。示されている時点で、各製剤からの3個のバイアルを回収し、各抗原の力価を、細胞培養に基づくTCID50またはFAID50により測定する。
CPI効力:
DA2PPvワクチンにおけるCPIウイルス力価を決定する。簡潔に説明すると、ウイルスの希釈物をイヌ腎臓(DK)細胞上に接種する。4〜6日後、単層を固定し、フルオレセイン共役CPI抗血清で染色し、スピアマン−カーバー法(前記実施例1を参照されたい)によりウイルス力価を計算する。
DA2PPvワクチンにおけるCDVウイルス力価を決定する。簡潔に説明すると、ウイルスの希釈物を、ベロ(Vero)細胞上に接種した。5〜7日後、細胞変性効果に関して単層を観察し、スピアマン−カーバー法によりウイルス力価を計算する。
DA2PPvワクチンにおけるCAV−2ウイルス力価を決定する。簡潔に説明すると、ウイルスの希釈物を、DK細胞上に接種した。7日後、細胞変性効果に関して単層を観察し、スピアマン−カーバー法によりウイルス力価を計算する。
DA2PPvワクチンにおけるCPVウイルス力価を決定する。簡潔に説明すると、ウイルスの希釈物を、DK細胞上に接種した。3日後、フルオレセイン共役CPV抗血清で単層を染色し、スピアマン−カーバー法によりウイルス力価を計算する。
25℃での加速安定性試験:
製剤の表4に挙げられているワクチンを、前記方法に記載されているとおりに混合した。製剤L−037は、それがゲンタマイシンおよびアンホテリシンBを含有すること以外は、既に特定されている前記L−015製剤と同じである(表1を参照されたい)。製剤L−040、L−043およびL−045は、4つの生イヌウイルス画分、すなわち、DA2PPvおよび4つの不活化レプトスピラ抗原(カニコラ(Canicola)、グリッポ(Grippo)、ポモナ(Pomona)およびイクテロ(Ictero))の両方を含有する。液体ワクチンサンプルを、1mL/バイアル/用量で密封ガラスアンプル内で貯蔵した。それらを25℃での貯蔵の後の種々の時点で試験した。CDV、CAV2およびCPIの安定性データを表5に示す。液体CPVはそれらの4つの生ウイルスのなかで最も安定な画分とみなされるので、CPVは25℃の貯蔵に関しては試験しなかった。表5に示されている安定性データに基づいて、以下のことが観察されている。
Claims (35)
- 生弱毒化イヌまたはネコウイルス、10〜30%(w/v)糖添加物およびアミノ酸を含む液体安定ワクチンであって、ここで、液体安定ワクチンは、6.0〜8.0のpHを有し、そしてここで、アミノ酸は、アルギニンおよびメチオニンからなる群から選択され、ここで、アミノ酸がアルギニンである場合には、液体安定ワクチンにおけるその最終濃度が0.15〜0.6Mであり、そして、アミノ酸がメチオニンである場合には、液体安定ワクチンにおけるその最終濃度が0.025〜0.3Mである、液体安定ワクチン。
- 生弱毒化イヌウイルスが、イヌジステンパーウイルス、イヌアデノウイルス2型、イヌパルボウイルスおよびイヌパラインフルエンザウイルスからなる群から選択される、請求項1記載の液体安定ワクチン。
- イヌパラインフルエンザウイルス(CPV)が、CPV−2、CPV−2a、CPV−2b、CPV−2c、および異種CPV−2c/CPV−2ゲノムを含む組換えCPVからなる群から選択される、請求項2記載の液体安定ワクチン。
- 0.4〜1.6%(w/v)ゼラチンを更に含む、請求項1〜3のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 0.5〜2.0%(w/v)の、全カゼインのタンパク質分解物を更に含む、請求項1〜4のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 0.25〜1.0%(v/v)エタノールを更に含む、請求項1〜5のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 50〜200μM EDTAを更に含む、請求項1〜6のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- バッファーを更に含む、請求項1〜7のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- バッファーが2.5〜50mM Trisを含む、請求項8記載の液体安定ワクチン。
- バッファーが2.5〜50mM ヒスチジンを更に含む、請求項9記載の液体安定ワクチン。
- 糖添加物が、スクロース、ソルビトール、および、糖とソルビトールとの組み合わせからなる群から選択される、請求項1〜10のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 生弱毒化ウイルスがイヌジステンパーウイルスである、請求項2または4〜11のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 生弱毒化イヌパルボウイルス(CPV)を含む、請求項2または4〜12のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- CPVが、CPV−2、CPV−2a、CPV−2b、CPV−2c、および異種
CPV−2c/CPV−2ゲノムを含む組換えCPVからなる群から選択される、請求項13記載の液体安定ワクチン。 - CPVがCPV−2bである、請求項14記載の液体安定ワクチン。
- CPVがCPV−2cである、請求項14記載の液体安定ワクチン。
- CPV−2cがATCCアセッション番号PTA−13492を有する、請求項16
記載の液体安定ワクチン。 - 生弱毒化イヌアデノウイルス2型を含む、請求項2または4〜17のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 生弱毒化イヌパラインフルエンザウイルスを含む、請求項2または4〜18のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- イヌパラインフルエンザウイルスが、異種抗原をコードし発現する組換えベクターである、請求項19記載の液体安定ワクチン。
- 異種抗原が家禽ウイルス抗原である、請求項20記載の液体安定ワクチン。
- キレート化剤を更に含む、請求項1〜6または8〜21のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- キレート化剤が、エチレンジアミン四酢酸(EDTA)、1,2−ビス(o−アミノフェノキシ)エタン−N,N,N’,N’−四酢酸(BAPTA)、エチレングリコール四酢酸(EGTA)、ジメルカプトコハク酸(DMSA)、およびジエチレントリアミン五酢酸(DTPA)、2,3−ジメルカプト−1−プロパンスルホン酸(DMPS)からなる群から選択される、請求項22記載の液体安定ワクチン。
- キレート化剤が0.5〜5mM EDTAである、請求項23記載の液体安定ワクチン。
- アジュバントを更に含む、請求項1〜24のいずれか1項記載の液体
- アジュバントが、リン酸アルミニウム、水酸化アルミニウム、溶液中で架橋を形成して高分子量ゲルになりうる低分子量共重合体アジュバント、および水中でアクリル酸ナトリウムのゲル粒子から構成されるアジュバントからなる群から選択される、請求項25記載の液体安定ワクチン。
- ワクチンが不活化ウイルスを更に含む、請求項1〜26のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 不活化ウイルスが、イヌインフルエンザウイルス、イヌニューモウイルス、イヌコロナウイルスまたはそれらのいずれかの組み合せからなる群から選択される、請求項27記載の液体安定ワクチン。
- ワクチンが不活化細菌を更に含む、請求項1〜28のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 不活化細菌が、ボルデテラ・ブロンキセプチカ(Bordetella bronchiseptica)、マイコプラズマ(Mycoplasma)属種、エールリキア・カニス(Ehrlichia canis)、アナプラズマ(Anaplasma)属種、レプトスピラ・カニコラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリッポチホサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ハージョ(Leptospira hardjo)、レプトスピラ・イクテロヘモラジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira Pomona)、レプトスピラ・インテロガンス(Leptospira interrogans)、レプトスピラ・アウトムナリス(Leptospira autmnalis)、レプトスピラ・ブラチスラバ(Leptospira Bratislava)またはそれらのいずれかの組み合せからなる群から選択される、請求項29記載の液体安定ワクチン。
- 不活化細菌が、レプトスピラ・カニコラ(Leptospira canicola)、レプトスピラ・グリッポチホサ(Leptospira grippotyphosa)、レプトスピラ・ポモナ(Leptospira Pomona)およびレプトスピラ・イクテロヘモラジア(Leptospira icterohaemorrhagiae)の組み合せを含む、請求項30記載の液体安定ワクチン。
- ワクチンが抗生物質を更に含む、請求項1〜31のいずれか1項記載の液体安定ワクチン。
- 請求項1〜32のいずれか1項記載の液体安定ワクチンをイヌに投与することを含む、イヌジステンパーウイルス、イヌアデノウイルス2型、イヌパルボウイルスおよびイヌパラインフルエンザウイルスの少なくとも1つに対してイヌにワクチン接種する方法。
- 投与を皮下注射により行う、請求項33記載の方法。
- 生弱毒化イヌまたはネコウイルスの治療的有効量を、10〜30%(w/v)糖添加物、アミノ酸およびpH6.0〜pH8.0のバッファー溶液と組み合わせて液体安定ワクチンを得ることを含む、請求項1〜32のいずれか1項記載の液体安定ワクチンの製造方法であって、
ここで、アミノ酸は、アルギニンおよびメチオニンからなる群から選択され、ここで、アミノ酸がアルギニンである場合には、液体安定ワクチンにおけるその最終濃度が0.15〜0.6Mであり、そして、アミノ酸がメチオニンである場合には、液体安定ワクチンにおけるその最終濃度が0.025〜0.3Mである、製造方法。
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