CN101862297B - 一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法。该非水溶性药物的缓释微丸，包括空白丸芯、药物层、隔离层和缓释层，其中，所述的缓释层包括以下组分：54～88％的缓释材料、2～30％的抗粘剂和1～30％的致孔剂，所述的百分比为占缓释层的质量百分比；其中，所述的缓释材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任何一种或多种。本发明通过调整包衣组合以及填充辅料压成的口崩片可以缓慢释放8～13小时以上，从而保持平稳的血药浓度，降低副作用，减少服用次数，服用方便；更符合零级释放，最终累计释药量高，具有功效大，选择性强，口感好；生产步骤简单，效率较高，可应用于大规模生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
现有的非水溶性药物的缓释制剂的缓慢释放时间短，不能实现长效释放，最长只有6小时。如布洛芬缓释速崩片以磷脂为阻滞剂，Kollicoat SR 30D为包衣材料，采用制粒包衣工艺制备缓释速崩片，但由于制粒工艺的限制，包衣不完全，使得缓释时间只有1.5小时(Fast dispersible/slow releasingibuprofen tablets.Adamo Fini，Valentina Bergamante，Gian Carlo Ceschel，A.Fini et al./European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 69(2008)335-341)。而体内缓慢释药达8小时以上的药物，可以保持平稳的血药浓度，降低副作用，而且可以减少服用次数，大大方便了药物的服用，特别为长期服用药物的人群带来便利，但是一直未能实现。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题就是针对现有的非水溶性药物存在的缓释时间较短，一般不到8小时的不足，提供一种非水溶性药物的缓释微丸、其缓释口腔崩解片及其制备方法。该缓释口腔崩解片能够达到在口腔中快速崩解的要求，又能在体内缓慢释药8～13小时，保持平稳的血药浓度，降低副作用，减少服用次数。
因为缓释层是缓释微丸的释放速率的决定因素，因此，为了使缓释微丸的释药在8～13小时之间，本发明人对缓释层所需的成分和含量进行了大量的试验研究，终于完成了本发明。
本发明提供的解决上述技术问题的技术方案之一是，一种非水溶性药物的缓释微丸，包括空白丸芯、药物层、隔离层和缓释层，所述的缓释层包括以下组分：54～88％的缓释材料、2～30％的抗粘剂和1～30％的致孔剂，所述的百分比为占缓释层的质量百分比；其中，所述的缓释材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯和乙基纤维素中的任何一种或多种。
本发明的缓释层中，所述的缓释材料选自丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物、聚醋酸乙烯酯类和乙基纤维素中的任何一种或多种都适合本发明。其中，所述的丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物较佳的是EudragitNE30D。所述的聚醋酸乙烯酯较佳的是Kollicoat SR30D。所述的乙基纤维素较佳的是全水乙基纤维素分散体。缓释材料是形成缓释层的最主要物质，其含量太少，则不能控制释药速度且重现性比较差，反之，则不能达到理想的释药效果。所述的缓释材料的含量为54～88％(wt)，较佳的为62～80％(wt)。
本发明的缓释层中，较佳的还进一步包括肠溶材料，所述的肠溶材料选自阴离子聚合物与甲基丙烯酸的聚合物。所述的阴离子聚合物与甲基丙烯酸的聚合物较佳的选自Eudragit L30D-55和Eudragit L100-55。肠溶材料的含量为0～8％(wt)，较佳的为1～8％(wt)。肠溶材料可以加速缓释层的溶解，参与控制药物的释放。
本发明的缓释层中，所述的抗粘剂可为本领域常用抗粘剂，优选滑石粉和/或单硬脂酸甘油酯。抗粘剂的含量为2～30％(wt)，较佳的为15～25％(wt)。
本发明的缓释层中，所述的致孔剂可为本领域常用致孔剂，较佳的选自乳糖、聚维酮、聚乙二醇、聚山梨酯80和羟丙基甲基纤维素中的任何一种或多种都适合本发明，更佳的是选自乳糖、聚维酮和羟丙基甲基纤维素。所述的致孔剂的含量为1～30％(wt)，较佳的为5～15％(wt)。
如本领域常规，本发明的缓释层中还可以加入其他，较佳的如增塑剂。所述的增塑剂可为本领域常用增塑剂，较佳的是选自甘油、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、硬脂酸、聚乙二醇、丙二醇、柠檬酸三乙酯和三醋酸甘油酯中的任何一种或多种都适合本发明，较佳的是选自甘油和枸橼酸三乙酯。所述的增塑剂的含量为1～20％(wt)，较佳的为2～8％(wt)。
如本领域常规，本发明的缓释层中还可以加入色素，色淀和调味剂等。
本发明的非水溶性药物的缓释微丸中，所述的缓释层的含量占缓释微丸总质量的10～80％(wt)，较佳的是20～50％(wt)。
本发明的非水溶性药物的缓释微丸中，所述的空白丸芯可以是本领域所有的常规的空白丸芯，较佳的选自蔗糖丸芯、淀粉丸心和微晶纤维素丸心的一种或多种。空白丸芯作为本发明缓释微丸的核芯，也可根据最终微丸所需达到的粒径来选择其粒径大小，各种大小空白丸芯有市售，或根据现有技术自制。所述的空白丸芯的平均粒径在0.1～0.3毫米(mm)范围内较佳，更佳的是0.15～0.25mm。选择了粒径小的蔗糖丸心的理由是粒径小能够提高微丸的抗压性，并且制成口崩片降低沙砾感。空白丸芯的含量占缓释微丸总质量的5～50％(wt)，较佳的是20～40％(wt)。
本发明的非水溶性药物的缓释微丸，所述的非水溶性药物可以是对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬或氢***。本发明的非水溶性药物的缓释微丸中，所述的药物层由药物活性成分和辅助成分组成，所述的药物活性成分可以是以下非水溶性药物：对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬或氢***。所述的辅助成分包括粘合剂。粘合剂是指适宜将药物活性成分配成上药悬浮液，并有助于药物活性成分粘附包覆于空白丸芯上的物质，其含量太少，特别是小于微丸重量的1.5％，则上药率低；反之，如含量太高，则上药悬浮液粘度太高而上药不均。所述的粘合剂可以是药剂领域常规的粘合剂，优选羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或两种都适合本发明。药物活性成分和粘合剂的质量比较佳的是3∶1～14∶1。所述的药物层的含量占缓释微丸总质量的5～50％(wt)，较佳的为10～30％(wt)。
本发明的非水溶性药物的缓释微丸中，所说的隔离层是指在药物层和缓释层之间形成一种屏障，隔离两者的物质，以免药物层与缓释层发生反应或是药物向包衣层渗透而影响微丸的稳定性；其含量太少，则隔离效差，反之，则影响释药速度。所述的隔离层可以是本领域所有的常规隔离层。较佳的可以选自羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。隔离层的含量占缓释微丸总质量的1～5％(wt)，较佳的是1～3％(wt)。
本发明的非水溶性药物的缓释微丸可用于压片制备缓释口腔崩解片，或者用于制备缓释混悬剂。
本发明提供的解决上述技术问题的技术方案之二是，一种所述的非水溶性药物的缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：采用切喷流化床，将空白丸芯依次用上药液、2％～8％的隔离材料水溶液、缓释包衣液喷涂包覆，制成本发明的缓释微丸；其中所述的上药液含有10～35％非水溶性药物活性成分和1.0～5.5％黏合剂，所述的缓释包衣液包括20～50％的缓释材料、2～15％的抗粘剂、1～10％的增塑剂、1～15％的致孔剂，所述的百分比为质量百分比。
本发明提供的解决上述技术问题的技术方案之三是，一种非水溶性药物的缓释口腔崩解片，其包含20～50％权利要求1所述的缓释微丸、5～10％的崩解剂、36～70％的填充剂、0.2～5％的润滑剂和0.1～0.5％的矫味剂，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明的非水溶性药物的缓释口腔崩解片中，所述的填充剂是选自甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的任何一种或多种都适合本发明。所述的甘露醇较佳的选自甘露醇200SD和甘露醇100SD。所述的微晶纤维素较佳的选自微晶纤维素PH102、KG-801和KG-802等。所述的填充剂的含量为36～70％(wt)，较佳的为48～55％(wt)，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明的非水溶性药物的缓释口腔崩解片中，所述的崩解剂是选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠和丙氨酸中的任何一种或多种都适合本发明，较佳的选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素和丙氨酸，最佳的为质量比3∶1∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素和丙氨酸。崩解剂的含量为5～10％(wt)，较佳的为5～8％(wt)，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明的非水溶性药物的缓释口腔崩解片中，所述的润滑剂是选自微分硅胶、硬脂酸镁和滑石粉中的任何一种或多种都适合本发明，较佳的选自微分硅胶和硬脂酸镁。所述的润滑剂的含量为0.2～5％(wt)，较佳的为1～2％(wt)，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明的非水溶性药物的缓释口腔崩解片中，所述的矫味剂可以是本领域常规的矫味剂，较佳的选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精和苹果香精中的任何一种或多种都适合本发明，较佳的是选自阿司帕坦和薄荷香精。所述的矫味剂的含量为0.1～0.5％(wt)，较佳的为0.1～0.3％，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明所述的非水溶性药物的缓释口腔崩解片中，较佳的还进一步包括泡腾剂，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。所述的泡腾剂可以是本领域常规的泡腾剂，较佳的为质量比1∶1～3∶1的碳酸氢钠和柠檬酸。所述的泡腾剂的含量为0～3％(wt)，较佳的为1～3％(wt)，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
本发明提供的解决上述技术问题的技术方案之四是，一种所述的非水溶性药物的缓释口腔崩解片的制备方法，包括如下步骤：将所述的非水溶性药物的缓释微丸与填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂混合，用压片机压片，即得。
本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
相比于现有技术，本发明的有益效果如下：本发明提供了一种非水溶性药物的缓释口腔崩解片。特别是优选了粒径小的蔗糖丸心和合适的包衣材料Eudragit NE30D，乙基纤维素，或者Kollicoat SR 30D组合，实现如下效果：第一，通过调整包衣组合以及填充辅料压成的口崩片可以缓慢释放8-13小时以上，从而保持平稳的血药浓度，降低副作用，具有优良的安全性，减少服用次数，服用方便，提高了服药患者顺应性。第二：本发明的非水溶性药物的缓释口腔崩解片经体外溶出试验表明更符合零级释放，而且最终累计释药量也高于普通缓释口崩片，具有功效大，选择性强的特点。第三：由于本发明的缓释微丸粒径小，强度较强，优选的包衣材料具有一定的韧性，采用其制备口崩片时，即可在较小的压力下压片成型，且口感好。第四：本发明制备缓释微丸的方法，可在切线喷流化床中同时实现上药与包衣工艺，生产步骤简单，效率较高，可应用于大规模生产。
附图说明
以下结合附图说明本发明的特征和有益效果。
图1是对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片在水中的释放曲线。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1 制备对乙酰氨基酚缓释微丸
1.丸心上药
将聚乙烯吡咯烷酮PVP S630 17g与对乙酰氨基酚100g加入75％(v/v)乙醇560ml中制成上药液，其中对乙酰氨基酚浓度15g/100ml，粘合剂PVPS630浓度2.5％(wt)。将平均粒径为0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：45.0～50.0％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将羟丙甲基纤维素(HPMC)15g溶于300ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将尤特奇丙烯酸树脂Eudragit NE30D 170g，肠溶型丙烯酸树脂EudragitL30D-5520g，乙基纤维素20g，纯水200g，过千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例2 片制备对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
对乙酰氨基酚缓释微丸 225
甘露醇 178
微晶纤维素 87
交联聚乙烯吡咯烷酮 22
羟丙纤维素 11
阿司帕坦 2
硬脂酸镁 1
微分硅胶 1
滑石粉 15
制备方法如下：
将实施例1所得的对乙酰氨基酚缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、硬脂酸镁、滑石粉、微分硅胶和阿斯帕坦用压片机直接压片，片剂硬度3kg。
取该缓释微丸口腔崩解片，按照《中华人民共和国药典》(2005年版二部附录)溶出度测定法浆法的装置，以纯水900mL为溶出介质，转速为100r/min，定时取溶出液5mL，滤过，并及时补加5mL水，稀释，摇匀，照紫外分光光度法(《中华人民共和国药典》附录IV A)，在243nm处测定吸光度，根据标准曲线方程计算检出量，求出释放度和绘制释药曲线。对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片的溶出曲线见图1，图中纵坐标表示药物释放百分率(Q)，横坐标表示时间(t)。可见该对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放可达13小时。
实施例3 制备双氯芬酸钠缓释微丸
1.丸心上药
将聚乙烯吡咯烷酮PVP VA64 17g与对双氯芬酸钠100g加入75％(v/v)乙醇560ml，其中双氯芬酸钠浓度：15g/100ml，粘合剂浓度：2.5％(wt)。将平均粒径为0.10mm蔗糖丸芯置流化床中流化10分钟，将上述药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：45.0～50.0％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将羟丙甲基纤维素13g溶于300ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将聚醋酸乙烯酯(Kollicoat SR30D巴斯夫)100g，乙基纤维素20g，纯水150g，单硬脂酸甘油酯3g和羟丙甲纤维素1.5g用高速搅拌，混匀，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例4 制备双氯芬酸钠缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
双氯芬酸钠缓释微丸 225
甘露醇 178
微晶纤维素 87
交联聚乙烯吡咯烷酮 25
羟丙纤维素 8
丙氨酸 8
阿司帕坦 2
硬脂酸镁 1
微分硅胶 1
滑石粉 15
制备方法如下：
将实施例3所制备的双氯芬酸钠缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇，微晶纤维素，交联聚乙烯吡咯烷酮，羟丙纤维素、丙氨酸、微分硅胶、硬脂酸镁、滑石粉和阿斯帕坦用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放8小时。
实施例5 制备布洛芬缓释微丸口腔崩解片
1.丸心上药
将PVP S630 17g与布洛芬60g加入75％(v/v)乙醇560ml中制成上药液，其中布洛芬浓度：10g/100ml，粘合剂PVP S630浓度：2.5％(wt)。将平均粒径为0.20mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：45.0～50.0％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将羟丙甲基纤维素15g溶于300ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
4.包缓释层
将尤特奇丙烯酸树脂(Eudragit NE30D)170g，肠溶型丙烯酸树脂Eudragit L30D-55 20g，乙基纤维素20g，纯水200g，过千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例6 制备布洛芬缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
布洛芬缓释微丸 225
甘露醇 178
微晶纤维素 87
阿司帕坦 2
交联聚乙烯吡咯烷酮 25
羟丙纤维素 8
丙氨酸 8
柠檬酸 3
碳酸氢钠 3
硬脂酸镁 1
微分硅胶 1
滑石粉 15
制备方法如下：
将实施例5所制备的布洛芬缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、丙氨酸、微分硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、碳酸氢钠、柠檬酸和阿斯帕坦用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放13小时。
实施例7 制备氢***缓释微丸
1.丸心上药
将PVP S630 10g与氢***50g加入75％(v/v)乙醇440ml中制成上药液，其中氢***浓度10g/100ml，粘合剂PVP S630浓度2％(wt)。将平均粒径为0.30mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：45.0～50.0％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将羟丙甲基纤维素15g溶于300ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将尤特奇丙烯酸树脂(Eudragit NE30D)170g，肠溶型丙烯酸树脂Eudragit L30D-55 20g，乙基纤维素20g，纯水200g，过千目滑石粉50g和乳糖4.5g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例8 制备氢***缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
氢***缓释微丸 150
甘露醇 178
微晶纤维素 87
阿司帕坦 2
交联聚乙烯吡咯烷酮 25
羟丙纤维素 8
丙氨酸 8
柠檬酸 3
碳酸氢钠 3
硬脂酸镁 1
微分硅胶 1
滑石粉 15
制备方法如下：
将实施例7所制备的氢***缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、丙氨酸、微分硅胶、硬脂酸镁、滑石粉、碳酸氢钠、柠檬酸和阿斯帕坦用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放13小时。
实施例9 制备对乙酰氨基酚缓释微丸
1.丸心上药
将羟丙甲基纤维素92g与对乙酰氨基酚278g加入75％(v/v)醇1700ml中制成上药液。将平均粒径为0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：43％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将聚乙烯吡咯烷酮30g溶于380ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将全水乙基纤维素分散体54g，Eudragit L100-55 10g，纯水220g，甘油1g，单硬脂酸甘油酯20g，滑石粉10g，聚维酮3g和聚乙二醇2g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例10 压片制备对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
缓释微丸 对乙酰氨基酚缓释微丸 250
填充剂 甘露醇 126
填充剂 微晶纤维素 54
崩解剂 羧甲基淀粉钠 50
矫味剂 薄荷香精 0.2
矫味剂 阿司帕坦 0.3
润滑剂 硬脂酸镁 15
润滑剂 滑石粉 4.5
制备方法如下：
将实施例9所得的对乙酰氨基酚缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、薄荷香精、阿斯帕坦、硬脂酸镁和滑石粉用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放11小时。
实施例11 制备对乙酰氨基酚缓释微丸
1.丸心上药
将羟丙甲基纤维素2.6g与对乙酰氨基酚18.4g加入75％(v/v)乙醇53ml中制成上药液。将平均粒径为0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：20％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将聚乙烯吡咯烷酮4g溶于70ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将全水乙基纤维素分散体88g，纯水180g，单硬脂酸甘油酯5g，聚山梨酯80 2g和甘油5g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例12 压片制备对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
缓释微丸 对乙酰氨基酚缓释微丸 150
填充剂 甘露醇 147
填充剂 微晶纤维素 147
崩解剂 羧甲基纤维素钠 25
矫味剂 阿司帕坦 1
矫味剂 薄荷香精 0.5
润滑剂 硬脂酸镁 15
润滑剂 微分硅胶 10
泡腾剂 碳酸氢钠 3.8
泡腾剂 柠檬酸 1.3
制备方法如下：
将实施例11所得的对乙酰氨基酚缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、微晶纤维素、羧甲基纤维素钠、阿斯帕坦、薄荷香精、硬脂酸镁、微分硅胶、碳酸氢钠和柠檬酸用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放9小时。
实施例13 制备对乙酰氨基酚缓释微丸
1.丸心上药
将羟丙甲基纤维素9g与对乙酰氨基酚117g加入75％(v/v)乙醇550ml中制成上药液。将平均粒径为0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：99％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将聚乙烯吡咯烷酮0.8g溶于40ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将全水乙基纤维素分散体60g，Eudragit L30D 1g，纯水200g，单硬脂酸甘油酯4g，羟丙甲纤维素15g和枸橼酸三乙酯20g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例14 压片制备对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
缓释微丸 对乙酰氨基酚缓释微丸 200
填充剂 微晶纤维素 100
填充剂 甘露醇 128
崩解剂 交联聚乙烯吡咯烷酮 30
崩解剂 羟丙纤维素 10
崩解剂 丙氨酸 10
矫味剂 阿司帕坦 2.5
润滑剂 硬脂酸镁 20
制备方法如下：
将实施例13所得的对乙酰氨基酚缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：甘露醇、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、丙氨酸、硬脂酸镁和阿斯帕坦用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放12小时。
实施例15 制备对乙酰氨基酚缓释微丸
1.丸心上药
将羟丙甲基纤维素0.6g与对乙酰氨基酚5.7g加入75％(v/v)乙醇57ml中制成上药液。将平均粒径为0.15mm蔗糖丸心置流化床中流化10分钟，将上药液缓慢喷于丸心表面。上药增重：26％。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
2.包隔离层
将聚乙烯吡咯烷酮1.3g溶于30ml纯水中，用切喷流化床缓慢喷于步骤1中所得的上药丸心上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为33～35℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为12～15g/min。
3.包缓释层
将全水乙基纤维素分散体60g，Eudragit L30D 4g，纯水200g，单硬脂酸甘油酯4g，乳糖30g和枸橼酸三乙酯2g用高速剪切搅拌混匀制成包衣液，用切喷流化床将该液缓慢喷于步骤2得到的微丸表面上。切线喷流化床的操作条件为：风机频率为20～23Hz；物料温度为23～25℃；转盘的转动频率为100～150rpm；雾化喷枪的雾化压力为0.10～0.15MPa；包衣液的喷液速度为6～10g/min。所得缓释微丸过60目筛。
实施例16 压片制备对乙酰氨基酚缓释微丸口腔崩解片
压片制备口腔崩解片，一片量(mg)
缓释微丸 对乙酰氨基酚缓释微丸 100
填充剂 微晶纤维素 50
填充剂 甘露醇 100
填充剂 乳糖 100
崩解剂 羧甲基淀粉钠 40
矫味剂 阿司帕坦 1
润滑剂 硬脂酸镁 1
泡腾剂 碳酸氢钠 5.33
泡腾剂 柠檬酸 2.67
制备方法如下：
将实施例15所得的对乙酰氨基酚缓释微丸过60目筛，将可直接压片的辅料：微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、阿斯帕坦、硬脂酸镁、碳酸氢钠和柠檬酸用压片机直接压片，片剂硬度3kg。取该缓释微丸口腔崩解片，同实施例2的方法测定溶出度。该片剂崩解迅速，在50秒内崩解，在水中缓慢释放12小时。
下面通过试验例来进一步说明本发明的有益效果。
效果实施例1 药物加速稳定性实验
将实施例1所制备的对乙酰氨基酚口腔崩解片包装于密封的双层铝塑袋中，于40℃±2℃、RH 75％±5％的条件下，放置3个月，于0、1、2、3个月分别取样，进行片剂性状、崩解时间、硬度、含量、释放度的测定，结果见表1。
表1.对乙酰氨基酚口腔崩解片加速稳定性实验(n＝3)
由加速稳定性实验结果可以看出，于双层铝塑袋中保存的样品3个月的性状、含量与0天时相比基本无变化，崩解时间略有延长，硬度略有下降。本品应密封保存在阴凉干燥的环境中。
Claims (14)
1.一种非水溶性药物的缓释微丸，由空白丸芯、药物层、隔离层和缓释层组成，其特征在于，它们占缓释微丸总质量的质量百分比分别是5～50％空白丸芯、5～50％药物层、1～5％隔离层和10～80％缓释层；空白丸芯的平均粒径为0.1～0.3毫米；所述的缓释层包括以下组分：54～88％的缓释材料、2～30％的抗粘剂和1～30％的致孔剂，所述的百分比为占缓释层的质量百分比；其中，所述的缓释材料选自Eudragit NE30D、Kollicoat SR30D和乙基纤维素中的任何一种或多种。
2.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的乙基纤维素是全水乙基纤维素分散体。
3.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的缓释层还进一步包括1～8％肠溶材料，所述的肠溶材料选自阴离子聚合物与甲基丙烯酸的聚合物，所述的百分比为占缓释层的质量百分比。
4.如权利要求3所述的缓释微丸，其特征在于，所述的阴离子聚合物与甲基丙烯酸的聚合物选自Eudragit L30D-55和Eudragit L100-55。
5.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的抗粘剂为滑石粉和/或单硬脂酸甘油酯；所述的致孔剂选自乳糖、聚维酮、聚乙二醇、聚山梨酯80和羟丙基甲基纤维素中的任何一种或多种。
6.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的缓释层还进一步包括1～20％的增塑剂，所述的增塑剂选自甘油和枸橼酸三乙酯，所述的百分比为占缓释层的质量百分比。
7.如权利要求1所述的缓释微丸，其特征在于，所述的缓释层的含量占缓释微丸总质量的10～80％；所述的空白丸芯的平均粒径为0.1～0.3毫米，空白丸芯的含量占缓释微丸总质量的5～50％；所述的药物层由药物活性成分和辅助成分组成，所述的药物活性成分是对乙酰氨基酚、双氯芬酸钠、布洛芬或氢***，所述的辅助成分包括黏合剂，所述的黏合剂选自羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的任何一种或两种，药物活性成分和粘合剂的质量比是3∶1～14∶1，药物层的含量占缓释微丸总质量的5～50％；所述的隔离层选自羟丙甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，所述的隔离层的含量占缓释微丸总质量的1～5％。
8.一种如权利要求1～7任一项所述的非水溶性药物的缓释微丸的制备方法，包括以下步骤：采用切喷流化床，将空白丸芯依次用上药液、2％～8％的隔离材料水溶液、缓释包衣液喷涂包覆，制成缓释微丸；其中所述的空白丸芯的平均粒径为0.1～0.3毫米，所述的上药液含有10～35％非水溶性药物活性成分和1.0～5.5％黏合剂，所述的缓释包衣液包括20～50％的缓释材料、2～15％的抗粘剂、1～10％的增塑剂、1～15％的致孔剂，所述的百分比为质量百分比，其中，所述的缓释材料选自Eudragit NE30D、Kollicoat SR30D和乙基纤维素中的任何一种或多种。
9.一种非水溶性药物的缓释口腔崩解片，其特征在于，其包含20～50％权利要求1～7任一项所述的缓释微丸、5～10％的崩解剂、36～70％的填充剂、0.2～5％的润滑剂和0.1～0.5％的矫味剂，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
10.如权利要求9所述的缓释口腔崩解片，其特征在于，所述的填充剂选自甘露醇、乳糖和微晶纤维素中的任何一种或多种；所述的崩解剂选自交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素、羧甲基淀粉钠、羧甲基纤维素钠和丙氨酸中的任何一种或多种；所述的润滑剂选自微粉硅胶、硬脂酸镁和滑石粉中的任何一种或多种；所述的矫味剂选自阿司帕坦、橘子香精、薄荷香精和苹果香精中的任何一种或多种。
11.如权利要求10所述的缓释口腔崩解片，其特征在于，所述的甘露醇选自甘露醇200SD和甘露醇100SD；所述的微晶纤维素选自微晶纤维素PH102、KG-801和KG-802；所述的崩解剂是质量比3∶1∶1的交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙纤维素和丙氨酸。
12.如权利要求9所述的缓释口腔崩解片，其特征在于，其还进一步包括泡腾剂，所述的泡腾剂的含量为1～3％，所述的百分比为占缓释口腔崩解片的质量百分比。
13.如权利要求12所述的缓释口腔崩解片，其特征在于，所述的泡腾剂是质量比1∶1～3∶1的碳酸氢钠和柠檬酸。
14.一种如权利要求12所述的非水溶性药物的缓释口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：将权利要求1～7任一项所述的非水溶性药物的缓释微丸，与填充剂、崩解剂、泡腾剂、矫味剂和润滑剂混合，用压片机压片，即得。
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| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant | ||
| CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20120725 Termination date: 20160414 |
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