JP2015506923A - RORcモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
Aは、式:(a);(b);(c);又は(d):
の基であり、
Bは、式:(e);(f);(g)又は(h):
の基であり、
Cは、式:(i);(j);(k);又は(m):
の基であり、
mは0又は1であり;
nは0〜3であり;
pは0〜2であり;
qは0〜3であり;
rは0〜3であり;
sは0〜2であり;
tは0又は1であり;
uは0〜3であり;
R1は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;フェニル−C1−6アルキル;又はC1−6アルキルスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル、及びフェニル−C1−6アルキルは、それぞれ1回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい)であり;
R4は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、シアノ;−(CH2)v−NRaRb;−(CH2)v−S(O)w−Rc;−(CH2)v−C(O)−NRaRb;−(CH2)v−S(O)w−NRaRb;−(CH2)v−NRd−C(O)−Rc;−(CH2)v−NRd−C(O)−NRaRb;又は−(CH2)v−NRd−S(O)w−Rc(式中:
vは0又は1であり、
wは0〜2であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
Rcは、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
Rdは、水素;又はC1−6アルキルである)であり;
それぞれのR7は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R8は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
R9は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R11は、水素;ヒドロキシ;シアノ;−(CH2)n−NRaRb;−(CH2)n−S(O)v−Rc;−(CH2)n−C(O)−NRaRb;−(CH2)n−S(O)v−NRaRb;−(CH2)n−NRd−C(O)−Rc;−(CH2)v−NRd−C(O)−NRaRb;又は−(CH2)n−NRd−S(O)v−Rcであり;
それぞれのR12は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
それぞれのR13は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
それぞれのR14は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R15は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
R16は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R17は、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR18は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R19は、C1−6アルキルである;
但し、化合物はN−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミドではない)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(登録商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の空原子価で示され、変数(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変数は、空原子価窒素に結合するか、又は接合し得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在する同位体、又はかかる原子の質量数を包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14同位体を含むことが意味される。本発明の化合物の1個又は複数の炭素原子は、ケイ素原子により置換されてもよく、本発明の化合物の1個又は複数の酸素原子は、硫黄又はセレン原子により置換されてもよいことは予期される。
式Iのある種の実施態様において、mが1であり、R1、R2、R3、及びR4が水素であり、R3がイソブチルであり、Bが式(f)の基であるとき、Aは3−メタンスルホニル−フェニルではない。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により製造され得る。
スキームAの工程1において、ビアリールアルキルアミン化合物aを、アリール又はアラルキルスルホニルハライド化合物bと反応させて、アリールスルホンアミド化合物cを得る。工程2において、N−アルキル化を、化合物cをアルキル化剤d(例えば、ハロゲン化アルキル又はアルキルトリフレートであってもよい)で処理することにより行い、本発明の式Iのアリールスルホンアミド化合物を得る。
スキームBの工程1において、アミン化合物eを、アリール又はアラルキルスルホニルハライド化合物bと反応させて、アリールスルホンアミド化合物fを得る。次に、化合物iを、ビアリールアルキルハライド化合物gと反応させて、式Iのアリールスルホンアミド化合物を得る。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、あるいはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、又は薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/又は予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
特定の投与方法は、一般的に、苦痛の程度に従って調整できる簡便な1日用量レジメンを使用する経口である。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
次の調製及び実施例は、当業者が、本発明をより明確に理解し、実施することを可能にするために付与される。これらは、本発明の範囲を制限するものと解されるべきではなく、単に、その具体例かつ代表例と解されるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2'−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
atm 大気
(BOC)2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1'−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N',N'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
psi ポンド毎平方インチ
RT 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
工程1: N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(50mL)中の(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メタンアミン(3g、14.7mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19.1)、続いてフェニルメタンスルホニルクロリド(3.3g、17.6mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物を更にジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(4.22g、収率80%)を得た。LCMS(m/z)ES+358[M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(40mL)中のN−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(4.21g、11.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(611mg、15.3mmol)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.0mL、14.1mmol)をゆっくり加え(発熱性)、反応物を周囲温度で2.5時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(4.62g、収率89%)を得た。LCMS(m/z)ES+457[M+18]+。
N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(2g、4.54mmol)、4−ピリジルボロン酸(931mg、6.81mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(161mg、0.23mmol)、酢酸カリウム(669mg、6.81mmol)、及び炭酸ナトリウム(722mg、6.81mmol)を量り、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル(15mL)及び水(4.5mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜100%のEtOAc)により精製して、N−[[2−フルオロ−4−(4−ピリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(1.85g、収率93%)を得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.69−8.62(m,2H),7.79−7.74(m,2H),7.74−7.66(m,2H),7.57(t,J=8.1Hz,1H),7.50−7.36(m,5H),4.68(s,2H),4.53(s,2H),4.04(q,J=9.3Hz,2H);LCMS(m/z)ES+439.0[M+1]+。
工程1: N−(4−ブロモベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(45mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンアミン(2.5g、13mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20mmol)、続いてフェニルメタンスルホニルクロリド(3.1g、16mmol)を加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、真空下で乾燥して、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.79g、収率61%)を得た。LCMS(m/z)ES+340.0[M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中のN−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2g、5.82mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(353mg、8.8mmol)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メチル−プロパン(0.96mL、8.81mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈した。次に、反応物を、水(3×)及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.20g、収率52%)を得た。LCMS(m/z)ES+418.1[M+Na]+。
バイアル中で、N−(4−ブロモベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド(75mg、0.19mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(13mg、0.019mmol)、4−(メチルスルホニル)フェニルボロン酸(76mg、0.38mmol)、酢酸カリウム(28mg、0.28mmol)、及び炭酸ナトリウム(30mg、0.28mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。アセトニトリル(1mL)及び水(0.3mL)を加え、反応物を100℃で5時間撹拌した。反応物をジクロロメタンと飽和水性Na2CO3との間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて分けた。反応物を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−イソブチル−N−(4'−メタンスルホニル−ビフェニル−4−イルメチル)−C−フェニル−メタンスルホンアミド20mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.97(q,J=8.6Hz,4H),7.76(d,J=8.2Hz,2H),7.52(d,J=8.2Hz,2H),7.47−7.33(m,5H),4.50(s,2H),4.33(s,2H),3.24(s,3H),2.89(d,J=7.4Hz,2H),1.68−1.41(m,1H),0.69(d,J=6.6Hz,6H).LCMS(m/z)ES+472.0[M+1]+。
工程1: N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(30mL)中の(5−ブロモ−2−チエニル)メタンアミン塩酸塩(2g、8.75mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.2mL、18.4mmol)を加え、反応物を完全に溶解するまで撹拌した。次に、フェニルメタンスルホニルクロリド(1.75g、9.18mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及びブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.55g、収率84%)を得た。LCMS(m/z)ES+364[M+18]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(25mL)中のN−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.55g、7.36mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(324mg、8.1mmol)を加え、反応物を窒素下で30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メチル−プロパン(1.2mL、11.0mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及びブラインで洗浄した。有機層を濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.42g、収率82%)を得た。LCMS(m/z)ES+419[M+18]+。
バイアル中で、N−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(75mg、0.18mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(13mg、0.019mmol)、4−(メチルスルホンアミド)フェニルボロン酸(80mg、0.37mmol)、酢酸カリウム(27mg、0.28mmol)、及び炭酸ナトリウム(30mg、0.28mmol)を量り、バイアルを窒素でパージした。次に、アセトニトリル(1mL)及び水(0.3mL)を加え、反応物を100℃で48時間撹拌した。反応物を、ジクロロメタンと飽和Na2CO3の間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて分けた。反応物を、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−イソブチル−N−[5−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド31.5mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ9.81(s,1H),7.66−7.52(m,2H),7.45−7.33(m,5H),7.28(d,J=3.6Hz,1H),7.26−7.18(m,2H),7.06(d,J=3.6Hz,1H),4.44(d,J=5.7Hz,4H),2.99(s,3H),2.88(d,J=7.5Hz,2H),1.82−1.59(m,1H),0.74(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(m/z)ES+266.1[C12H12NO2S2]+。
工程1: (R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロリド(10.5g、55mmol)を、ピリジン(100mL)中の(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(10g、50mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を10℃で約1時間撹拌した。反応物を水(500mL)に注ぎ、pH=5に6N水性HClで調整し、EtOAc(100mL×4)で抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(13g、収率73%)を、淡黄色の固形物として得、これを次の工程において更に精製することなく用いた。
1−ブロモ−2−メチルプロパン(10.1g、73mmol)を、DMF(150mL)中の(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(13g、36.7mmol)及びCs2CO3(23.8g、73mmol)の溶液に0℃で滴下した。次に、混合物を80℃で20時間撹拌し、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をDCM(100mL)で取り、水(100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(10.8g、収率72%)を無色の油状物として得た。1HNMR(300MHz,DMSO−d6)δppm0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60−1.66(m,1H),2.77−2.83(m,2H),4.11−4.22(m,2H),4.94−4.96(m,2H),7.24−7.48(m,9H);純度99%(HPLC、214nm)、>99%ee値(キラルHPLC、214nm)。
バイアル中で、N−[(1R)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(60mg、0.15mmol)、4−カルバモイルフェニルボロン酸(36mg、0.22mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(10mg、0.015mmol)、酢酸カリウム(22mg、0.22mmol)、及び炭酸ナトリウム(23mg、0.22mmol)を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル(1mL)及び水(0.3mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Na2CO3の間で分配し、有機層を相分離カートリッジを用いて単離し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、4'−[(R)−1−(イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド34mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.98−7.91(m,2H),7.80−7.70(m,4H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.47−7.32(m,6H),5.08(q,J=7.0Hz,1H),4.42(d,J=13.4Hz,1H),4.34(d,J=13.4Hz,1H),2.98−2.75(m,2H),1.66−1.47(m,4H),0.65(dd,J=15.2,6.6Hz,6H);LCMS(m/z)ES+451.2[M+1]+。
工程1: (S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロリド(28.1g、147.7mmol)を、ジクロロメタン(400mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(28.0g、140.7mmol)及びトリエチルアミン(21.3g、211.1mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で一晩撹拌した。LCMSにより決定した反応の完了の際、反応溶液を、希釈水性HCl、飽和水性NaHCO3、及びブラインで洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(35.3g、収率71%)を淡黄色の固形物として得て、これを、次の工程において更に精製することなく用いた。
1−ブロモ−2−メチルプロパン(34.7g、255.0mmol)を、CH3CN(500mL)中の(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(30.0g、85.0mmol)及びK2CO3(35.2g、255.0mmol)の溶液に0℃で滴下した。次に、混合物を、還流温度で48時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をDCM(100mL)で取り、水(100mL)で洗浄した。有機層を、Na2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)で精製して、(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(4.2g、収率12%)を無色の油状物として得た。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.71(d,3H),0.77(d,3H),1.48(d,3H),1.60−1.66(m,1H),2.77−2.83(m,2H),4.11−4.22(m,2H),4.94−4.96(m,2H),7.24−7.48(m,9H);純度100%(HPLC、214nm)、>99%ee値(キラルHPLC、214nm)。
バイアル中で、N−[(1S)−1−(4−ブロモフェニル)エチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(60mg、0.15mmol)、4−カルバモイルフェニルボロン酸(36mg、0.22mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(10mg、0.015mmol)、酢酸カリウム(22mg、0.22mmol)、及び炭酸ナトリウム(23mg、0.22mmol)を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル(1mL)及び水(0.3mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Na2CO3の間で分配し、有機層を相分離カートリッッジを用いて単離し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、4'−[(S)−1−(イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−エチル]−ビフェニル−4−カルボン酸アミド34mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.01(s,1H),7.96(d,J=8.4Hz,2H),7.82−7.69(m,4H),7.57(d,J=8.3Hz,2H),7.46−7.31(m,6H),5.08(q,J=7.1Hz,1H),4.42(d,J=13.4Hz,1H),4.34(d,J=13.4Hz,1H),3.01−2.77(m,2H),1.71−1.37(m,4H),0.65(dd,J=15.3,6.6Hz,6H);LCMS(m/z)ES+451.2[M+1]+。
工程1: N−((5−(4−(メチルスルホニル)フェニル)チオフェン−2−イル)メチル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
フラスコ中で、N−[(5−ブロモ−2−チエニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例2、工程2)(2.3g、6.6mmol)、(4−メチルスルホニルフェニル)ボロン酸(1.5g、7.3mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(470mg、0.66mmol)、酢酸カリウム(980mg、10mmol)、及び炭酸ナトリウム(1.1g、10mmol)を合わせ、フラスコを窒素でパージした。アセトニトリル(33mL)及び水(11mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、アセトニトリルを蒸発させ、反応物を、EtOAcと水との間で分配し、飽和水性Na2CO3及びブラインで洗浄し、濃縮し、DMSOに溶解し、分取逆相HPLCにより精製して、N−[[5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−チエニル]メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(250mg)を得た。LCMS(m/z)ES+422[M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(1mL)中のN−[[5−(4−メチルスルホニルフェニル)−2−チエニル]メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(54mg、0.13mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中60%)(8mg、0.19mmol)を加え、反応物を周囲温度で15分間撹拌した。次に、2−ヨードプロパン(54mg、0.32mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。水を加え、反応物を、EtOAcと水の間で分配した。EtOAc層を、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−イソプロピル−N−[5−(4−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド13mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ7.96−7.89(m,2H),7.89−7.83(m,2H),7.55(d,J=3.8Hz,1H),7.46−7.32(m,5H),7.13(d,J=3.8Hz,1H),4.45(s,2H),4.43(s,2H),3.96−3.82(m,1H),3.22(s,3H),1.09(d,J=6.8Hz,6H);LCMS(m/z)ES+251.0[C12H11O2S2]+。
工程1: N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
メタノール(200mL)中の5−ブロモチオフェン−2−カルバルデヒド(20.0g、105mmol)及び2−メチルプロパン−1−アミン(8.03g、110mmol)の混合物を、周囲温度で4時間撹拌した。次に、NaBH4(6.37g、168mmol)を加え、混合物を周囲温度で更に2時間撹拌した。溶媒を、減圧下で濃縮した。水及びEtOAcを加えて、残渣を溶解した。飽和水性NaHCO3を、pH=8〜9まで加えた。水層を分離し、次に、EtOAcで抽出した。有機層を、水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=3:1)で精製して、N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン(22.5g、収率86%)を無色の油状物として得た;LC/MS:m/z=248及び250[M+1]+。
N−((5−ブロモチオフェン−2−イル)メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン(22.5g、90.4mmol)、Pd(OAc)2(2.0g、9.0mmol)、P(o−トリル)3(5.5g、18.0mmol)、及びNa2CO3(19.0g、180.8mmol)の混合溶液を、還流温度で、混合溶媒(250mL、DME:H2O=2:1)中、窒素圧下で4時間加熱した。次に、反応混合物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、飽和水性NaHCO3で洗浄した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、2−メチル−N−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チオフェン−2−イル)メチル)プロパン−1−アミンを得て、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=1:1)で精製した。有機溶媒を減圧下で濃縮した。約2MメタノールHClを加え、溶媒を減圧下で取り除いた。粗生成物をEtOAcで洗浄して、2−メチル−N−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チオフェン−2−イル)メチル)プロパン−1−アミン塩酸塩を塩酸塩の形態(9.0g、収率32%)で、白色の固形物として得た。LC/MS:m/z=324[M+1]+。
ジクロロメタン(2mL)中の2−メチル−N−((5−(3−(メチルスルホニル)フェニル)チオフェン−2−イル)メチル)プロパン−1−アミン塩酸塩(100mg、0.28mmol)の懸濁液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.10mL、0.58mmol)を加え、混合物を、材料の溶解が完了するまで撹拌した。次に、塩化ベンゼンスルホニル(0.039mL、0.31mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−ベンゼンスルホンアミド57mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ8.04−7.99(m,1H),7.94−7.90(m,1H),7.89−7.81(m,3H),7.73−7.58(m,4H),7.50(d,J=3.6Hz,1H),7.05(d,J=3.7Hz,1H),4.56(s,2H),3.28(s,3H),2.93(d,J=7.5Hz,2H),1.88−1.72(m,1H),0.77(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(m/z)ES+251.1[C12H11O2S2]+。
工程1: N−((2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル)−2−メチルプロパン−1−アミン
ジクロロエタン(25mL)中の2−ブロモチアゾール−5−カルバルデヒド(1g;5.20mmol)及びトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(3.5g、15.6mmol)の混合物に、2−メチルプロパン−1−アミン(0.93mL、9.37mmol)、及び酢酸(312mg、16.6mmol)を加え、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、反応物を、1N水性NaOHで処理し、EtOAc(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、N−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−プロパン−1−アミン(1.04g、収率80%)を得た。生成物を、更に精製することなく用いた。LCMS(m/z)ES+249[M+1]+。
ジクロロメタン(14mL)中のN−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−2−メチル−プロパン−1−アミン(1.04g;4.17mmol)及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.1mL、6.26mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロリド(1.2g、6.26mmol)を加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。反応物をシリカゲルで濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50%のEtOAc)により精製して、N−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.0g、収率59%)を得た。LCMS(m/z)ES+403[M+1]+。
バイアル中で、N−[(2−ブロモチアゾール−5−イル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(61mg、0.15mmol)、[4−(メタンスルホンアミド)フェニル]ボロン酸(49mg、0.23mmol)、ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(11mg、0.015mmol)、酢酸カリウム(22mg、0.23mmol)、及び炭酸ナトリウム(24mg、0.23mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、アセトニトリル(1mL)及び水(0.3mL)を加え、反応物を110℃で16時間撹拌した。次に、反応物を、ジクロロメタンと飽和水性Na2CO3の間で分配し、相分離カートリッジを通して濾過した。次に、有機層を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−イソブチル−N−[2−(4−メタンスルホニルアミノ−フェニル)−チアゾール−5−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミド31mgを得た。1HNMR(400MHz,DMSO)δ10.10(s,1H),7.90−7.82(m,2H),7.77(s,1H),7.48−7.34(m,5H),7.32−7.21(m,2H),4.56−4.45(m,4H),3.04(s,3H),2.88(d,J=7.5Hz,2H),1.80−1.63(m,1H),0.72(d,J=6.6Hz,6H);LCMS(m/z)ES+494.1[M+1]+。
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、RORcの阻害活性における化合物の有効性を決定した。この実施例において用いた消耗品を、以下の表2に示す。
アッセイ日に、0.05%CHAPS(脱イオンH2O中)100μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、及び5mM MgCl2の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、BSAを洗浄バッファーに0.01%になるまで加え、DTTを1mMになるまで加えた。
IC50モードについて、10mM化合物ストックをDMSO中にDMSOで連続希釈して、DMSO中の20×必要終濃度(化合物15μL+DMSO 30μL)を得た。20×化合物ストックをDMSO中にアッセイバッファー(4倍)で希釈して、25% DMSO中の5×終試験濃度(化合物10μL+アッセイバッファー30μL)にした。溶液を、アスピレーションにより数回、50μLの容量に設定したピペットで混合した。アッセイのため、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。
25−ヒドロキシコレステロール(1μM)を用いて、DMSO中で調製し、次に、アッセイバッファー中に希釈して、終濃度5μMとした上記の化合物について、NSBシグナルレベルを決定した。25% DMSO/75%アッセイバッファー;1ウェル当たり10μL中の25−ヒドロキシコレステロールをNSB試料のために用いた。総結合及び受容体なし試料用のウェルは、1ウェル当たり25% DMSO/75%アッセイバッファー10μL含有していた。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、15nMを得て、ボルテックスして混合した。20μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度6nMとした。
RORc受容体に最適な濃度は、0.6μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の1.5μg/mLを得た。20μLを全ウェルに加えた。NoR試料について、アッセイバッファー20μLを受容体溶液に置き換えた。
アッセイプレートは96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5×化合物10μLを、試験ウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー10μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5μM 25−ヒドロキシコレステロール10μLをNSBウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した15nM25−[3H]ヒドロキシコレステロール20μLを全てのウェルに加えた。1.5μg/mL RORc受容体20μLをウェルに(又はアッセイバッファー40μLをNoRウェルに)加えた。ウェルに加えた後、プレートを3時間25℃でインキュベーションした。
Packard Filtermate Harvesterを用いて、濾過プレートを4回洗浄し、インキュベーションした試料を移した。プレートを完全に乾燥−濾過した(50℃で2時間、又は室温で一晩)。Microscint 0 50μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読みこんんだ。
終濃度は次の通りであった:50mM HEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6μg/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1μM25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。
Claims (23)
- 式I:
(式中:
Aは、式:(a);(b);(c);又は(d):
の基であり;
Bは、式:(e);(f);(g)又は(h):
の基であり:
Cは、式:(i);(j);(k);又は(m):
の基であり;
mは0又は1であり;
nは0〜3であり;
pは0〜2であり;
qは0〜3であり;
rは0〜3であり;
sは0〜2であり;
tは0又は1であり;
uは0〜3であり;
R1は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R2は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R3は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;フェニル−C1−6アルキル;又はC1−6アルキルスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル及びフェニル−C1−6アルキルは、それぞれ、1回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい)であり;
R4は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R5は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R6は、シアノ;−(CH2)v−NRaRb;−(CH2)v−S(O)w−Rc;−(CH2)v−C(O)−NRaRb;−(CH2)v−S(O)w−NRaRb;−(CH2)v−NRd−C(O)−Rc;−(CH2)v−NRd−C(O)−NRaRb;又は−(CH2)v−NRd−S(O)w−Rc(式中:
vは、0又は1であり;
wは、0〜2であり;
Ra及びRbは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
Rcは、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
Rdは、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR7は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ヒドロキシ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R8は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
R9は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R10は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R11は、水素;ヒドロキシ;シアノ;−(CH2)n−NRaRb;−(CH2)n−S(O)v−Rc;−(CH2)n−C(O)−NRaRb;−(CH2)n−S(O)v−NRaRb;−(CH2)n−NRd−C(O)−Rc;−(CH2)v−NRd−C(O)−NRaRb;又は−(CH2)n−NRd−S(O)v−Rcであり;
それぞれのR12は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
それぞれのR13は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
それぞれのR14は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R15は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;
R16は、水素;又はC1−6アルキルであり;
R17は、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR18は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R19は、C1−6アルキルである;
但し、化合物はN−イソブチル−N−[5−(3−メタンスルホニル−フェニル)−チオフェン−2−イルメチル]−C−フェニル−メタンスルホンアミドではない)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - Cが式(i)の基である、請求項1記載の化合物。
- Aが式(a)の基である、請求項1又は2記載の化合物。
- Bが式(e)の基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- Bが式(f)の基である、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- mが1である、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R1及びR2が水素である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R4及びR5が水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- R3が、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルであり;それぞれが、1回又は複数回ハロで場合により置換されていてもよい、請求項1〜9のいずれか1項記載の化合物。
- R3がC1−6アルキルである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- R3がイソブチルである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R6が、−SO2−Rc;−(CH2)n−C(O)−NRaRb;−(CH2)n−SO2−NRaRb;−(CH2)n−NRd−C(O)−Rc;又は−(CH2)n−NRd−SO2−Rcである、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- (a)医薬的に許容される担体;及び
(b)請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物
を含む組成物。 - 関節炎の処置方法であって、必要とする対象に、有効量の、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 治療上有効な物質として使用するための、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎の処置のための、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎の処置のための、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 上述の発明。
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