JP2015507622A - RORcモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(式中:
mは、0〜4であり;
nは、0〜2であり;
X1、X2、X3、及びX4の1つ又は2つは、Nであり、そしてその他は、CRaであるか;或いはX1、X2、X3、及びX4の3つは、Nであり、そしてその他は、CRaであるか;或いはX1、X2、X3、及びX4のそれぞれは、CRaであり;
それぞれのR1は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R2は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はC1−6アルキルスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であり;
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR5は、独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;アミノ;C1−6アルキル−アミノ;ジ−C1−6アルキル;−アミノ;シアノ;又はオキソであり;
Aは、式(a)又は(b):
の基であり;
Yは、CRf又はNであり;
Zは、−O−、−S(O)r−、−CRgRh−、又は−NRi−であり;
Qは、−CH2−;−C(O)−;−C(O)−NH−;−NH−(O)C−;−NRj−;−O−;−S−;又は−SO2−であり;
pは、1又は2であり;
qは、1〜3であり;
rは、0〜2であり;
それぞれのRaは、独立して、水素;シアノ;C1−5アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRaの1つは、R2、及びそれらが結合している原子と一緒に、O、N、及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rbは、水素;C1−6アルキル;又はハロであり;
Rcは、水素;C1−6アルキル;ハロ;ヒドロキシ;又はオキソであるか;
或いはRbとRcは、それらが結合している原子と一緒に、4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rdは、水素;又はC1−6アルキルであり;
Reは、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(これらのそれぞれは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であり;
Rfは、水素;又はC1−6アルキルであり;
Rgは、水素;C1−6アルキル;又はハロであり;
Rhは、水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;アミノカルボニル;C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;C1−6アルキル−アミノスルホニル;ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;アミノ;C1−6アルキル−アミノ;ジ−C1−6アルキル−アミノ;又はヒドロキシ(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルはそれぞれ、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であるか;
或いはRgとRhは、それらが結合している原子と一緒に、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含む4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Riは、水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノスルホニル;C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−カルボニル;又はジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び該ヘテロシクリル部分は、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であるか;
或いはRiとRcは、それらが結合している原子と一緒に、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含み、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含む4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rjは、水素;又はC1−6アルキルである;
但し、Qがヘテロ原子であるとき、YはCRfである)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩を提供する。
特に明記されない限り、明細書及び請求項を含む、本出願において用いられる以下の用語は、下記の定義を有する。本明細書及び添付の請求項において用いられる通り、単数形「a」、「an」、及び「the」は、文脈が明確に指示しない限り、複数の指示対象を含むことに注意しなければならない。
「アルキルスルファニル」は、式−SR(式中、Rは、本明細書に定義されるアルキルである)の部分を意味する。
一般的に、本出願において用いられる命名法及び化学名は、CambridgeSoft(登録商標)によるChembioOffice(商標)に基づく。構造中の炭素、酸素、硫黄、又は窒素原子上に現れる任意の空原子価は、本明細書において、特に指定されない限り、水素原子の存在を示す。窒素含有ヘテロアリール環が、窒素原子上の原子価で示され、変化するもの(例えば、Ra、Rb、又はRc)がヘテロアリール環上に示される場合、かかる変化するものは、空原子価窒素に結合するか、又は一緒になり得る。キラル中心が構造中に存在するが、特異的な立体化学がキラル中心について示されない場合、キラル中心と関連する両方のエナンチオマーが、構造により包含される。本明細書に示される構造が多数の互変異性型で存在し得る場合、かかる互変異性型全てが、構造により包含される。構造中に表される原子は、本明細書において、全ての天然に存在するこのような原子のアイソトープを包含することが意図される。従って、例えば、本明細書において表される水素原子は、ジュウテリウム及びトリチウムを含むことが意味され、炭素原子は、C13及びC14アイソトープを含むことが意味される。本発明の化合物の1つ以上の炭素原子は、ケイ素原子(複数を含む)により置換されてもよく、本発明の化合物の1つ以上の酸素原子は、硫黄又はセレン原子(複数を含む)により置換されてもよいことは予期される。
の基である。
式中、
vは、1又は2であり;
wは、1又は2であり;
Dは、−O−、又は−NRiであり;
Rkは、水素、オキソ、又はC1−6アルキルであり;
Rmは、水素、又はC1−6アルキルであり、そして
P、q、Y、Rb、Rc及びRiは、本明細書に定義される通りである。
(w)
の基である。
(式中:
sは、0〜4であり;
tは、0〜3であり;
uは、0〜2であり;
それぞれのR6は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はハロ−C1−6アルキルであり;
A、m、n、R1、R2、R3a、R4aは、式Iについて本明細書で定義される通りである)
のもの、又はその医薬的に許容される塩であり得る。
又はその医薬的に許容される塩であってもよい。
式中、
R7は、水素、C1−6アルキル、ハロ、C1−6アルコキシ、又はハロ−C1−6アルキルであり、そして
m、n、R1、R2及びRiは、式Iについて本明細書に記載される通りである。
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,5−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−フェニル−エタンスルホン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−tert−ブチル−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−イソブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−(2−クロロ−フェニル)−N−シクロブチル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−(3−クロロ−フェニル)−N−シクロブチル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−((1S,4S)−5−アセチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3,5−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3,4−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−フェニル−エタンスルホン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N−イソブチル−N−(4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(4−(((3R,4R)−3−フルオロ−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(4−(((1R,3S)−3−(シアノメチル)シクロペンチル)アミノ)ベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド;
及びその医薬的に許容される塩から選択される。
本発明の化合物は、以下に示され、記載される具体的合成反応スキームにおいて示される様々な方法により作成され得る。
本発明は、少なくとも一種の本発明の化合物、或いはその各異性体、異性体のラセミ混合物もしくは非ラセミ混合物、または薬学的に許容される塩もしくは溶媒和物を、少なくとも一種の薬理学的に許容される担体及び場合により他の治療的及び/または予防的成分と共に含む、医薬組成物を含む。
本発明の化合物は、一般的に、免疫障害の処置に有用である。化合物は、関節リウマチ、骨関節炎、乾癬性関節炎、敗血症性関節炎、脊椎関節症、痛風性関節炎、全身性エリテマトーデス、及び若年性関節炎、骨関節炎、及び他の関節炎状態を含む関節炎の処置のために用いられ得る。
下記の調製例及び実施例は、当業者が本発明をより明確に理解し、実施できるために示されている。これらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明の例示及び代表例としてのみ考えられるべきである。
AcOH 酢酸
AIBN 2,2’−アゾビス(2−メチルプロピオニトリル)
atm 大気
(BOC)2O ジ−tert−ブチルジカルボネート
DCM ジクロロメタン/塩化メチレン
DIAD ジイソプロピルアゾジカルボキシレート
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMAP 4−ジメチルアミノピリジン
DME 1,2−ジメトキシエタン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DPPF 1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン
Et2O ジエチルエーテル
EtOH エタノール/エチルアルコール
EtOAc 酢酸エチル
HATU 2−(1H−7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェートメタンアミニウム
HBTU O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HOBT 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高圧液体クロマトグラフィー
RP HPLC 逆相高圧液体クロマトグラフィー
i−PrOH イソプロパノール/イソプロピルアルコール
LCMS 液体クロマトグラフ/質量分析
MeOH メタノール/メチルアルコール
MW マイクロ波
NBS N−ブロモスクシンイミド
NMP 1−メチル−2−ピロリジノン
psi ポンド毎平方インチ
RT 室温
TBDMS tert−ブチルジメチルシリル
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
工程1 4−ブロモ−1−(ジメトキシメチル)−2−フルオロベンゼン
2M メタノールHCl(100mL)の溶液中の4−ブロモ−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(5g、24.6mmol)の溶液を、周囲温度で2時間撹拌した。次に、溶液を濃縮し、減圧乾燥して、4−ブロモ−1−(ジメトキシメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(6.1g、収率99%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.52 - 7.39 (m, 1H), 7.33 - 7.27 (m, 1H), 7.27 - 7.20 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 3.36 (s, 6H)。
酢酸パラジウム(II)(111mg、0.49mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(469mg、0.98mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(4.88g、49.2mmol)を合わせ、フラスコを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(82mL)中の1−ピペラジン−1−イルエタノン(4.1g、32mmol)及び4−ブロモ−1−(ジメトキシメチル)−2−フルオロ−ベンゼン(6.13g、24.6mmol)の溶液を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮した。得られた残渣を、THF50mLに溶解し、1N 水性HCl50mLを加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を飽和水性Na2CO3で中和し、ジクロロメタン(×3)で抽出し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)により精製して、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(3.68g、収率60%)を得た。LCMS(m/z)ES+251[M+1]+。
ジクロロエタン(50mL)中のシクロブタンアミン(1.26mL、14.7mmol)及び4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンズアルデヒド(3.68g、14.7mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(4.39g、20.6mmol)、続いて酢酸(0.84mL、14.7mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、1N 水性NaOHを加えて、反応物を塩基性化し、生成物をEt2O(×3)で抽出し、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、真空下で乾燥して、1−[4−[4−[(シクロブチルアミノ)メチル]−3−フルオロ−フェニル]ピペラジン−1−イル]エタノン(4.76g、収率99%)を得た。生成物を精製することなく用いた。LCMS(m/z)ES+306[M+1]+。
ジクロロメタン(1mL)中の1−(4−(4−((シクロブチルアミノ)メチル)−3−フルオロフェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(55mg、0.18mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.047mL、0.27mmol)、続いて3,5−ジクロロベンゼン−1−スルホニルクロライド(50mg、0.20mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−3,5−ジクロロ−N−シクロブチルベンゼンスルホンアミド41mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.95 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 1.8 Hz, 2H), 7.18 (t, J = 8.9 Hz, 1H), 6.80 - 6.74 (m, 1H), 6.74 - 6.67 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 4.35 - 4.20 (m, 1H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.25 - 3.17 (m, 2H), 3.16 - 3.10 (m, 2H), 2.04 (s, 3H), 2.02 - 1.88 (m, 4H), 1.55 - 1.48 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 514.0 [M+1]+.。
工程1:N−(4−ブロモ−2−フルオロベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(50mL)中の(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メタンアミン(3g、14.7mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.3mL、19.1mmol)、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド(3.3g、17.6mmol)を加え、反応物を周囲温度で3時間撹拌した。反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(4.22g、収率80%)を得た。LCMS(m/z)ES+358[M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(40mL)中のN−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(4.21g、11.8mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%)(611mg、15.3mmol)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(2.0mL、14.1mmol)をゆっくり加え(発熱性)、反応物を周囲温度で2.5時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(4.62g、収率89%)を得た。LCMS(m/z)ES+457[M+18]+。
リチウムジイソプロピルアミン(THF/ヘプタン/エチルベンゼン中の2.0M)(1.2mL、2.5mmol)の溶液に、−78℃で、テトラヒドロフラン(11mL)中のN−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(1g、2.3mmol)の溶液にゆっくり加え、反応物を−78℃で1時間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.16mL、2.5mmol)を加え、反応物を周囲温度まで温め、2時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈し、1N 水性HCl、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜30%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンスルホンアミド(614mg、収率60%)を得た。LCMS(m/z)ES+471[M+18]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(5mL)中のN−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)エタンスルホンアミド(307mg、0.67mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%)(33mg、0.81mmol)を加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、ヨードメタン(0.063mL、1.0mmol)を加え、反応物を75℃で16時間撹拌した。LCMS分析は、出発材料と生成物の1:1の混合物を示した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、塩水(×2)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜10%のEtOAc)により精製して、出発材料と生成物の分離できない混合物249mgを得た。混合物を次の工程のため用いた。LCMS(m/z)ES+471[M+18]+(出発材料);LCMS(m/z)ES+485[M+18]+(生成物)。
酢酸パラジウム(II)(6mg、0.027mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2',6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(26mg、0.055mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(82mg、0.82mmol)をフラスコにおいて合わせ、窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(2.5mL)中の1−ピペラジン−1−イルエタノン(105mg、0.82mmol)、及び工程4由来の混合物(249mg、0.55mmol)の溶液を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、キラル超臨界流体クロマトグラフィーにより精製して、モノメチル化生成物とジメチル化生成物の両方のエナンチオマーを得た。
バイアルにおいて、N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(実施例2、工程2)(100mg;0.22mmol)、酢酸パラジウム(II)(3mg、0.011mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(11mg、0.022mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(34mg、0.34mmol)を計りとり、バイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(1mL)、及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(45mg、0.34mmol)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−2−フルオロベンジル)−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド43mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.34 (m, 5H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 6.83 - 6.71 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.34 (s, 2H), 3.86 (q, J = 9.4 Hz, 2H), 3.63 - 3.52 (m, 4H), 3.24 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.11 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 488.1 [M+1]+。
工程1:4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド
N,N−ジメチルホルムアミド(130mL)中の4−フルオロベンズアルデヒド(5g、40.2mmol)の溶液に、炭酸カリウム(8.35g、60.4mmol)、及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(10.3g、80.5mmol)を加え、反応物を130℃で16時間撹拌した。次に、反応物を周囲温度まで冷却し、EtOAcで希釈し、水(×2)及び塩水で洗浄した。次に、有機相をMgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中の0〜10%のメタノール)により精製して、4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(5.96g、収率64%)を得た。LCMS(m/z)ES+233[M+1]+。
ジクロロエタン(1.5mL)中の4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンズアルデヒド(150mg、0.64mmol)及びシクロブチルアミン(75mg、0.77mmol)の溶液に、ナトリウムトリアセトキシボロハイドライド(216mg、0.96mmol)、続いて酢酸(0.055mL、0.96mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を1N 水性NaOHでクエンチし、ジクロロメタンで希釈し、ジクロロメタン相を相分離器カートリッジで単離し、濃縮して、1−(4−(4−((シクロブチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(185mg)を得た。生成物を精製することなく用いた。LCMS(m/z)ES+288[M+1]+。
ジクロロメタン(1.5mL)中の1−(4−(4−((シクロブチルアミノ)メチル)フェニル)ピペラジン−1−イル)エタノン(185mg、0.64mmol)の溶液に、トリエチルアミン(0.18mL、1.29mmol)、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド(185mg、0.96mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−シクロブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド62mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.46 - 7.29 (m, 5H), 7.18 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 6.91 (d, J= 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 4.18 (s, 2H), 4.14 - 3.98 (m, 1H), 3.63 - 3.48 (m, 4H), 3.18 - 3.10 (m, 2H), 3.10 - 3.00 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.01 - 1.89 (m, 2H), 1.89 - 1.72 (m, 2H), 1.54 - 1.15 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 442.2 [M+1]+。
工程1:N−(4−ブロモベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(45mL)中の(4−ブロモフェニル)メタンアミン(2.5g、13mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(3.5mL、20mmol)、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド(3.1g、16mmol)を加え、反応物を周囲温度で1時間撹拌した。次に、沈殿物を濾過により集め、ジクロロメタンで洗浄し、減圧乾燥して、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.79g、収率61%)を得た。LCMS(m/z)ES+340.0[M+1]+。
フラスコにおいて、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(2.79g、8.20mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(60mg、0.082mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(39mg、0.0820mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(1.22g、12.3mmol)を合わせ、窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(40mL)、及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(1.58g、12.3mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。沈殿物を濾過により集め、DCM、次に水で洗浄し、真空下で一晩乾燥して、N−[[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.52g、収率48%)を得た。LCMS(m/z)ES+388.2[M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(3mL)中のN−[[4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)フェニル]メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(100mg、0.25mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%)(11.3mg、0.28mmol)を加え、周囲温度で30分間撹拌した。次に、2,2,2−トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホネート(72mg、0.31mmol)を加え、周囲温度で16時間撹拌した。水を加え、反応物を水とジクロロメタンの間で分けた。ジクロロメタン相を、相分離器カートリッッジで単離し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド47mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.32 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.95 (d, J= 8.5 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.27 (s, 2H), 3.83 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 3.62 - 3.51 (m, 4H), 3.22 - 3.13 (m, 2H), 3.13 - 3.03 (m, 2H), 2.03 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 470.1 [M+1]+。
工程1:N−(4−ブロモベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド
N,N−ジメチルアセトアミド(20mL)中のN−[(4−ブロモフェニル)メチル]−1−フェニル−メタンスルホンアミド(実施例5、工程1)(2g、5.82mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%)(353mg、8.8mmol)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−2−メチル−プロパン(0.96mL、8.81mmol)を加え、反応物を16時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈した。次に、反応物を水(3×)及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.20g、収率52%)を得た。LCMS(m/z)ES+418.1[M+Na]+。
バイアルにおいて、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−イソブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(53mg、0.13mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(3.2mg、0.0067mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(6mg、0.0067mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(20mg、0.20mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(1mL)及びシクロプロピル(ピペラジン−1−イル)メタノン(31mg、0.20mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を水とジクロロメタンの間で分配し、ジクロロメタン相を相分離器カートリッッジで単離し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−[4−(4−シクロプロパンカルボニル−ピペラジン−1−イル)−ベンジル]−N−イソブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド27mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.34 (m, 5H), 7.21 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.82 - 3.78 (m, 2H), 3.62 - 3.58 (m, 2H), 3.20-3.05 (m, 4H), 2.80 (d, J= 7.5, 2H), 2.12 - 1.92 (m, 1H), 1.60- 1.45 (m, 1H), 0.83 - 0.69 (m, 4H), 0.67 (d, J = 7.1 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 470.2 [M+1]+。
工程1:N−(2−フルオロ−4−(ピリジン−4−イル)ベンジル)−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド
N−[(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(実施例2、工程2)(2g、4.54mmol)、4−ピリジルボロン酸(931mg、6.81mmol)ジクロロビス(ジ−tert−ブチル(4−ジメチルアミノフェニル)ホスフィン)パラジウム(II)(161mg、0.23mmol)カリウムアセテート(669mg、6.81mmol)、及び炭酸ナトリウム(722mg、6.81mmol)を合わせ、反応物を窒素でパージした。次に、アセトニトリル(15mL)及び水(4.5mL)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の20〜100%のEtOAc)により精製して、N−[[2−フルオロ−4−(4−ピリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(1.85g、収率93%)を得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.69 - 8.62 (m, 2H), 7.79 - 7.74 (m, 2H), 7.74 - 7.66 (m, 2H), 7.57 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.50 - 7.36 (m, 5H), 4.68 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.04 (q, J= 9.3 Hz, 2H); LCMS (m/z) ES+ 439.0 [M+1]+。
N−[[2−フルオロ−4−(4−ピリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミド(1.8g、4.1mmol)をフラスコに入れ、窒素でパージした。次に、エタノール(40mL)、及び1N 水性HCL(12mL)、続いて酸化白金(IV)(470mg、2.1mmol)を加えた。水素バルーンを反応物の上部に取り付け、周囲温度で16時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過した。EtOHを減圧下で蒸発させ、水性残渣を凍結し、凍結乾燥して、N−[[2−フルオロ−4−(4−ピペリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドハイドロクロライド(1.8g、収率91%)を得た。LCMS(m/z)ES+445.1[M+1]+。
ジクロロメタン(1.5mL)中のN−[[2−フルオロ−4−(4−ピペリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドハイドロクロライド(100mg、0.21mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.11mL、0.62mmol)の溶液に、塩化アセチル(24mg、0.31mmol)を加え、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−[4−(1−アセチル−ピペリジン−4−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−メタンスルホンアミド33.3mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.38 (m, 5H), 7.38 - 7.32 (m, 1H), 7.14 - 7.04 (m, 2H), 4.60 (s, 2H), 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 4.07 - 3.83 (m, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 1H), 2.87 - 2.74 (m, 1H), 2.63 - 2.51 (m, 1H), 2.01 (s, 3H), 1.86 - 1.68 (m, 2H), 1.67 - 1.49 (m, 1H), 1.49 - 1.29 (m, 1H). LCMS (m/z) ES+ 487.1 [M+1]+。
工程1:N−Tert−ブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド
ジクロロメタン(90mL)中のtert−ブチルアミン(2g、27.3mmol)の溶液に、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5.7mL、32.8mmol)、続いてフェニルメタンスルホニルクロライド(6.25g、32.8mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物をジクロロメタンで希釈し、水及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜50%のEtOAc)により精製して、N−tert−ブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(4.81g、収率77%)を得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.41 (dd, J= 4.9, 2.0 Hz, 3H), 4.49 (s, 2H), 4.27 (s, 1H), 1.68 (s, 6H); LCMS (m/z) ES+ 228 [M+1]+。
N,N−ジメチルアセトアミド(15mL)中のN−tert−ブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1g、4.39mmol)の溶液に、水素化ナトリウム(鉱油中の60%)(211mg、5.3mmol)を加え、反応物を周囲温度で30分間撹拌した。次に、1−ブロモ−4−(ブロモメチル)ベンゼン(1.21g、4.83mmol)を加え、反応物を80℃で16時間撹拌した。水を加え、反応物をEtOAcで希釈し、水(×2)及び塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜30%のEtOAc)により精製して、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−tert−ブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(1.18g、収率68%)を得た。LCMS(m/z)ES+397[M+1]+。
バイアルにおいて、N−[(4−ブロモフェニル)メチル]−N−tert−ブチル−1−フェニル−メタンスルホンアミド(186mg;0.47mmol)、酢酸パラジウム(II)(5mg、0.023mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(22mg、0.047mmol)ナトリウムtert−ブトキシド(61mg、0.61mmol)を計りとり、バイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(3mL)及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(78mg、0.61mmol)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、N−(4−(4−アセチルピペラジン−1−イル)ベンジル)−N−tert−ブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド141mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.47 - 7.33 (m, 5H), 7.27 - 7.16 (m, 2H), 6.96 - 6.83 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.16 (s, 2H), 3.62 - 3.49 (m, 4H), 3.19 - 3.09 (m, 2H), 3.09 - 2.95 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 1.33 (s, 9H); LCMS (m/z) ES+ 444.1 [M+1]+。
ジクロロメタン(4mL)中のN−[[2−フルオロ−4−(4−ピペリジル)フェニル]メチル]−1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メタンスルホンアミドハイドロクロライド(実施例7、工程2)、(200mg、0.41mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.36mL、2.0mmol)の溶液に、4−ジメチルアミノピリジン(5mg、0.041mmol)、続いてイソシアナト(トリメチル)シラン(0.30mL、2.1mmol)を加え、反応物を周囲温度で2時間撹拌した。次に、飽和水性NaHCO3を加え、ジクロロメタン相を、相分離器カートリッッジで単離した。有機相を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、4−(3−フルオロ−4−((1−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロエチル)メチルスルホンアミド)メチル)フェニル)ピペリジン−1−カルボキサミド27mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.44 - 7.38 (m, 5H), 7.38 - 7.29 (m, 1H), 7.16 - 7.02 (m, 2H), 5.88 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.13 - 4.00 (m, 2H), 3.95 (q, J = 9.3 Hz, 2H), 2.82 - 2.61 (m, 3H), 1.80 - 1.64 (m, 2H), 1.56 - 1.32 (m, 2H); LCMS (m/z) ES+ 488.1 [M+1]+。
工程1:(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロライド(28.1g、147.7mmol)を、ジクロロメタン(400mL)中の(S)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(28.0g、140.7mmol)及びトリエチルアミン(21.3g、211.1mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を周囲温度で12時間撹拌した。次に、反応溶液を希水性HCl、飽和水性NaHCO3、及び塩水で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(35.3g、収率71%)を淡黄色の固形物として得て、これを次の工程で更に精製することなく用いた。
1−ブロモ−2−メチルプロパン(34.7g、255.0mmol)を、CH3CN(500mL)中の(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(30.0g、85.0mmol)及びK2CO3(35.2g、255.0mmol)の溶液に0℃で滴下した。次に、混合物を還流温度で48時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をDCM(100mL)で溶解し、水(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これをシリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)にて精製して、(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(4.2g、収率12%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.94-4.96 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 9H); >99% ee値 (キラルHPLC, 214 nm)。
バイアルにおいて、(S)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(150mg、0.36mmol)、N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド(106mg、0.54mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(9mg、0.018mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(13mg、0.018mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(54mg、0.54mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。1,4−ジオキサン(3mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を珪藻土で濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、4−{4−[(S)−1−(イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−エチル]−フェニル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド118mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.40 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.29 (m, 2H), 6.99 - 6.90 (m, 2H), 4.94 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.5 Hz, 1H), 3.32 - 3.24 (m, 4H), 3.23 - 3.16 (m, 4H), 2.90 - 2.70 (m, 8H), 1.66 - 1.53 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 13.7, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 523.2 [M+1]+。
工程1:(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド
フェニルメタンスルホニルクロライド(10.5g、55mmol)を、ピリジン(100mL)中の(R)−1−(4−ブロモフェニル)エタンアミン(10g、50mmol)の溶液に0℃で滴下した。反応混合物を10℃で1時間撹拌した。反応物を水(500mL)に注ぎ、pH値を5に6N 水性HClで調整し、EtOAc(100mL×4)で抽出した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、表題化合物(13g、収率73%)を淡黄色の固形物として得て、更に精製することなく次の工程で用いた。
1−ブロモ−2−メチルプロパン(10.1g、73mmol)を、DMF(150mL)中の(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)(フェニル)メタンスルホンアミド(13g、36.7mmol)、及びCs2CO3(23.8g、73mmol)の溶液を0℃で滴下した。次に、混合物を80℃で20時間撹拌し、その後、周囲温度まで冷却した。混合物を濾過し、濾液を真空下で濃縮して、溶媒を取り除いた。残渣をDCM(100mL)で溶解し、水(100mL)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、真空下で濃縮して、残渣を得て、これを、シリカゲルクロマトグラフィー(石油エーテル:酢酸エチル=10:1)上にて精製して、(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(10.8g、収率72%)を無色の油状物として得た。1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.71 (d, 3H), 0.77 (d, 3H), 1.48 (d, 3H), 1.60-1.66 (m, 1H), 2.77-2.83 (m, 2H), 4.11-4.22 (m, 2H), 4.94-4.96 (m, 2H), 7.24-7.48 (m, 9H); >99% ee値 (キラルHPLC, 214 nm)。
バイアルにおいて、(R)−N−(1−(4−ブロモフェニル)エチル)−N−イソブチル(フェニル)メタンスルホンアミド(150mg、0.36mmol)、N,N−ジメチルピペラジン−1−スルホンアミド(106mg、0.54mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(9mg、0.018mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(13mg、0.018mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(54mg、0.54mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。1,4−ジオキサン(3mL)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。反応物を珪藻土を通して濾過し、濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、4−{4−[(R)−1−(イソブチル−フェニルメタンスルホニル−アミノ)−エチル]−フェニル}−ピペラジン−1−スルホン酸ジメチルアミド124mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.39 - 7.34 (m, 5H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 6.97 - 6.92 (m, 2H), 5.01 - 4.88 (m, 1H), 4.32 (d, J= 13.4 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.37 - 3.30 (m, 2H), 3.24 - 3.13 (m, 5H), 2.86 - 2.72 (m, 8H), 2.60 - 2.53 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 1H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 0.64 (dd, J = 13.8, 6.6 Hz, 6H); LCMS (m/z) ES+ 523.2 [M+1]+。
工程1:tert−ブチル4−ブロモ−2−ヒドロキシベンジル(2−ヒドロキシエチル)カルバメート
テトラヒドロフラン(100mL)及びメタノール(10mL)中の4−ブロモ−2−ヒドロキシ−ベンズアルデヒド(4g、19.9mmol)の溶液に、2−アミノエタノール(1.3mL、21.9mmol)、続いて、水素化ホウ素ナトリウム(1.5g、39.9mmol)を加えた。発泡が止まった後、反応物を40℃で2時間撹拌した。次に、反応物を真空下で濃縮し、EtOAc(50mL)で希釈し、飽和水性NaHCO3(30mL)で希釈した。この懸濁液に、ジ−tert−ブチルジカルボネート(4.6g、20.9mmol)を加え、混合物を周囲温度で16時間撹拌した。反応物をEtOAcで希釈し、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。次に、ヘプタンを加え、沈殿物を濾過により集め、更にヘプタンで洗浄して、tert−ブチルN−[(4−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(5.4g、収率78%)を白色の固形物として得た。LCMS(m/z)ES+346[M+1]+。
ジクロロメタン(85mL)中のtert−ブチルN−[(4−ブロモ−2−ヒドロキシ−フェニル)メチル]−N−(2−ヒドロキシエチル)カルバメート(3g、8.67mmol)、及びトリフェニルホスフィン(3.4g、13.0mmol)の溶液に、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート(2.69g、13.0mmol)を加え、反応物を周囲温度で12時間撹拌した。次に、反応物を、水、塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜40%のEtOAc)により精製して、tert−ブチル8−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボキシレート(2.45g、収率86%)を得た。LCMS(m/z)ES+328[M+1]+。
バイアルにおいて、tert−ブチル8−ブロモ−2,3−ジヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−4(5H)−カルボキシレート(100mg、0.30mmol)、クロロ(2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル)[2−(2アミノエチルフェニル)]パラジウム(II)、メチル−t−ブチルエーテル付加物(11mg、0.015mmol)、2−ジシクロヘキシルホスフィノ−2’,6’−ジ−i−プロポキシ−1,1’−ビフェニル(7mg、0.015mmol)、及びナトリウムtert−ブトキシド(45mg、0.46mmol)を合わせ、バイアルを窒素でパージした。次に、1,4−ジオキサン(1.5mL)及び1−ピペラジン−1−イルエタノン(59mg、0.46mmol)を加え、反応物を100℃で16時間撹拌した。次に、生成物を珪藻土を通して濾過し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ヘプタン中の0〜100%のEtOAc)により精製した。次に、得られた生成物を、3M メタノールHCl(5mL)に溶解し、周囲温度で2時間撹拌し、濃縮して、1−(4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンハイドロクロライド(80mg、収率86%)を得た。LCMS(m/z)ES+276[M+1]+。
ジクロロメタン(1.5mL)中の1−(4−(2,3,4,5−テトラヒドロベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イル)ピペラジン−1−イル)エタノンハイドロクロライド(80mg、0.26mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.17mL、0.94mmol)の溶液に、フェニルメタンスルホニルクロライド(76mg、0.39mmol)を加え、反応物を周囲温度で16時間撹拌した。次に、反応物を濃縮し、分取逆相HPLCにより精製して、1−[4−(4−フェニルメタンスルホニル−2,3,4,5−テトラヒドロ−ベンゾ[f][1,4]オキサゼピン−8−イル)−ピペラジン−1−イル]−エタノン61mgを得た。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.38 - 7.27 (m, 5H), 7.03 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 6.63 - 6.58 (m, 1H), 6.58 - 6.55 (m, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.22 (s, 2H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.59 - 3.51 (m, 4H), 3.51 - 3.46 (m, 2H), 3.18 - 3.12 (m, 2H), 3.12 - 3.04 (m, 2H), 2.02 (s, 3H); LCMS (m/z) ES+ 430.1 [M+1]+。
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、RORcの阻害活性における化合物の有効性を決定した。
このアッセイを用いて、Kiapp、IC50、又はパーセント阻害値を決定することにより、RORcの阻害活性における化合物の有効性を決定した。
アッセイ日に、0.05% CHAPS(脱イオンH2O中)100μLを、GFB Unifilterプレートの全ウェルに加え、1時間浸漬させた。50mM HEPES(pH7.4)、150mM NaCl、及び5mM MgCl2の洗浄バッファーを調製し、濾過プレートを洗浄した。アッセイバッファーを調製するため、BSAを洗浄バッファーに0.01%になるまで加え、DTTを1mMになるまで加えた。
IC50モードについて、10mM化合物ストックをDMSO中にDMSOで連続希釈して、DMSO中の20×必要終濃度(化合物15μL+DMSO 30μL)を得た。20×化合物ストックをDMSO中にアッセイバッファー(4倍)で希釈して、25% DMSO中の5×終試験濃度(化合物10μL+アッセイバッファー30μL)にした。溶液を、50μLの容量に設定したピペットで数回アスピレーションにより、混合した。アッセイのため、25% DMSO中の5×化合物ストック溶液10μLを、アッセイプレートにデュプリケートで加えた。
25−ヒドロキシコレステロール(1μM)はNSBシグナルのレベルを決定するために用いられ、上記の化合物に関するようにDMSOに調製され、次に5μMの最終濃度になるようアッセイバッファーに希釈された。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の25−ヒドロキシコレステロールについては、1ウェル当たり10μLがNSB試料のために用いられた。総結合及び受容体なし試料用のウェルは、1ウェル当たり25% DMSO/75%アッセイバッファー10μL含有していた。
25−[3H]ヒドロキシコレステロールをアッセイバッファー中に希釈し、15nMを得て、ボルテックスして混合した。20μLを全ウェルに加え、アッセイでの終濃度6nMとした。
RORc受容体に最適な濃度は、0.6μg/mLであると見出した。ストック受容体溶液をアッセイバッファー中に希釈して、アッセイバッファー中の1.5μg/mLを得た。20μLを全ウェルに加えた。NoR試料について、アッセイバッファー20μLを受容体溶液に置き換えた。
アッセイプレートは96ウェルポリプロピレンV底プレートであった。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5×化合物10μLを、試験ウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー10μLを、総結合又は受容体なしのウェルに加えた。25% DMSO/75%アッセイバッファー中の5μM 25−ヒドロキシコレステロール10μLをNSBウェルに加えた。アッセイバッファー中に調製した15nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール20μLを全てのウェルに加えた。1.5μg/mL RORc受容体20μLをウェルに(又はアッセイバッファー40μLをNoRウェルに)加えた。ウェルに加えた後、プレートを3時間25℃でインキュベーションした。
Packard Filtermate Harvesterを用いて、インキュベーションした試料を移した後に、濾過プレートを4回洗浄した。プレートを完全に乾燥−濾過した(50℃で2時間、又は室温で一晩)。Microscint 0 50μLを全てのウェルに加え、Topcount protocol Inverted上にて読みこんんだ。
終濃度は次の通りであった:50mM HEPESバッファー(pH7.4);150mM NaCl;1mM DTT;5mM MgCl2;0.01% BSA;5% DMSO;0.6μg/mL RORc受容体;6nM 25−[3H]ヒドロキシコレステロール。NSBウェルについては、1μM 25−ヒドロキシコレステロールも存在していた。本発明がその具体的な実施態様を参照して記載される一方、種々の変更が成され得ること、及び均等物が、本発明の真の精神及び範囲から逸脱することなく置換され得ることは、当業者により理解されるべきである。加えて、多くの改変が、特定の状況、材料、問題の構成、プロセス、プロセス工程又は複数の工程を、本発明の目的の精神及び範囲に適合するように成され得る。このような改変の全てが、添付の請求の範囲内であることが意図される。
Claims (30)
- 式I:
(式中:
mは、0〜4であり;
nは、0〜2であり;
X1、X2、X3、及びX4の1つ又は2つは、Nであり、そしてその他は、CRaであるか;或いはX1、X2、X3、及びX4の3つは、Nであり、そしてその他は、CRaであるか;或いはX1、X2、X3、及びX4のそれぞれは、CRaであり;
それぞれのR1は、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;ハロ−C1−6アルコキシ;又はC1−6アルキルスルホニルであり;
R2は、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−C1−6アルキル;又はC1−6アルキルスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ヘテロシクリル、及びヘテロシクリル−C1−6アルキルは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であり;
R3a及びR3bは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
R4a及びR4bは、それぞれ独立して、水素;又はC1−6アルキルであり;
それぞれのR5は、独立して、ハロ;ヒドロキシ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキルスルホニル;アミノ;C1−6アルキル−アミノ;ジ−C1−6アルキル;−アミノ;シアノ;又はオキソであり;
Aは、式(a)又は(b):
の基であり;
Yは、CRf又はNであり;
Zは、−O−、−S(O)r−、−CRgRh−、又は−NRi−であり;
Qは、−CH2−;−C(O)−;−C(O)−NH−;−NH−(O)C−;−NRj−;−O−;−S−;又は−SO2−であり;
pは、1又は2であり;
qは、1〜3であり;
rは、0〜2であり;
それぞれのRaは、独立して、水素;シアノ;C1−5アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;又はハロ−C1−6アルキルであるか;
或いはRaの1つは、R2、及びそれらが結合している原子と一緒に、O、N、及びSから選択される更なるヘテロ原子を場合により含む5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rbは、水素;C1−6アルキル;又はハロであり;
Rcは、水素;C1−6アルキル;ハロ;ヒドロキシ;又はオキソであるか;
或いはRbとRcは、それらが結合している原子と一緒に、4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rdは、水素;又はC1−6アルキルであり;
Reは、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(これらのそれぞれは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であり;
Rfは、水素;又はC1−6アルキルであり;
Rgは、水素;C1−6アルキル;又はハロであり;
Rhは、水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;ハロ;アミノカルボニル;C1−6アルキル−アミノカルボニル;C1−6アルキル−カルボニルアミノ;ジ−C1−6アルキル−アミノカルボニル;アミノスルホニル;C1−6アルキル−アミノスルホニル;ジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;C1−6アルコキシ;C1−6アルキル−スルホニル;C1−6アルキル−スルホニルアミノ;アミノ;C1−6アルキル−アミノ;ジ−C1−6アルキル−アミノ;又はヒドロキシ(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及びC3−6シクロアルキル−C1−6アルキルそれぞれは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であるか;
或いはRgとRhは、それらが結合している原子と一緒に、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含む4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Riは、水素;C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;C3−6シクロアルキル−C1−6アルキル;C1−6アルキルカルボニル;C1−6アルキルスルホニル;C3−6シクロアルキル−カルボニル;アミノスルホニル;C1−6アルキル−アミノスルホニル;シアノ;ヘテロシクリル;ヘテロシクリル−カルボニル;又はジ−C1−6アルキル−アミノスルホニル(ここで、C1−6アルキル、C3−6シクロアルキル、及び該ヘテロシクリル部分それぞれは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)であるか;
或いはRiとRcは、それらが結合している原子と一緒に、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含み、O、N、又はSから選択されるヘテロ原子(ここで、Nは、水素又はC1−6アルキルで置換されており、そしてここでSは、SO2に酸化されていてもよい)を場合により含む4、5、6、又は7員環を形成してもよく;
Rjは、水素;又はC1−6アルキルである;
但し、Qがヘテロ原子であるとき、YはCRfである)
の化合物、又はその医薬的に許容される塩。 - nが0又は1である、請求項1記載の化合物。
- X1、X2、X3、及びX4が、CRaである、請求項1又は2記載の化合物。
- mが0〜2であり、それぞれのR1が、独立して、C1−6アルキル;ハロ;C1−6アルコキシ;シアノ;ハロ−C1−6アルキル;又はハロ−C1−6アルコキシである、請求項1〜3のいずれか1項記載の化合物。
- R2が、C1−6アルキル;C3−6シクロアルキル;又はC3−6シクロアルキル−C1−6アルキル(これらのそれぞれは、1回以上R5で場合により置換されていてもよい)である、請求項1〜4のいずれか1項記載の化合物。
- R2がC3−6シクロアルキルである、請求項1〜5のいずれか1項記載の化合物。
- R2がシクロブチルである、請求項1〜6のいずれか1項記載の化合物。
- R3a及びR3bが水素である、請求項1〜7のいずれか1項記載の化合物。
- R4a及びR4bが水素である、請求項1〜8のいずれか1項記載の化合物。
- YがNである、請求項1〜10のいずれか1項記載の化合物。
- Zが−CRgRh−である、請求項1〜11のいずれか1項記載の化合物。
- YがCHである、請求項1〜10又は12のいずれか1項記載の化合物。
- Zが−NRi−である、請求項1〜13のいずれか1項記載の化合物。
- pが2である、請求項1〜14のいずれか1項記載の化合物。
- qが2である、請求項1〜15のいずれか1項記載の化合物。
- それぞれのRaが、独立して、水素;C1−6アルキル;又はハロである、請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物。
- Rb及びRcが水素である、請求項1〜17のいずれか1項記載の化合物。
- Riがアセチルである、請求項1〜18のいずれか1項記載の化合物。
- Aが、ピロリジン−1−イル;4−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル;2−メトキシ−エチルアミノ;モルホリン−4−イル;4−メチル−ピペラジン−1−イル;2−ヒドロキシ−エチルアミノ;3−オキソ−ピペラジン−1−イル;2−ジメチルアミノ−エチルアミノ;4−(ジメチルアミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル;4−メトキシメチル−ピペリジン−1−イル;4−ヒドロキシメチル−ピペリジン−1−イル;4−(アミノカルボニル)−ピペリジン−1−イル;4−(ジメチルアミノ)−ピペリジン−1−イル;4−(シアノメチル)−ピペリジン−1−イル;3−ヒドロキシ−ピロリジン−1−イル;4−(メタンスルホニル)−ピペラジン−1−イル;4−アセチル−ピペラジン−1−イル;4−メトキシ−ピペリジン−1−イル;3−ヒドロキシ−ピペリジン−1−イル;3−(アミノカルボニル)−ピロリジン−1−イル;1,1−ジオキソ−チオモルホリン−4−イル;4−(メトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル;4−(メチルカルボニルアミノ)−ピペリジン−1−イル;3−メタンスルホニル−ピロリジン−1−イル;3−ヒドロキシ−アゼチジン−1−イル;4−(エトキシカルボニル)−ピペラジン−1−イル;3−(アミノカルボニル)−アゼチジン−1−イル;3−(ジメチルアミノカルボニル)−アゼチジン−1−イル;3−ジメチルアミノ−ピロリジン−1−イル;4−(ジメチルアミノスルホニル)−ピペラジン−1−イル;4−(シクロプロピルカルボニル)−ピペラジン−1−イル;2−ヒドロキシ−エチル)−ピペラジン−1−イル;4−アミノ−ピペリジン−1−イル);[1,4]オキサゼパン−4−イル;4−メタンスルホニルアミノ−ピペリジン−1−イル;4−メタンスルホニルメチル−ピペリジン−1−イル;4−ジメチルアミノスルホニル−ピペリジン−1−イル;4−(アミノカルボニル)−ピペラジン−1−イル;1−(ジメチルアミノスルホニル)−ピペリジン−4−イル;1−(メタンスルホニル)−ピペリジン−4−イル;1−アセチル−ピペリジン−4−イル;ピペリジン−4−イル;3−アセチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−6−イル;6−アセチル−3,6−ジアザ−ビシクロ[3.1.1]ヘプタ−3−イル;又は5−アセチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イルである、請求項1〜21のいずれか1項記載の化合物。
- Aが4−アセチル−ピペラジン−1−イルである、請求項1〜22のいずれか1項記載の化合物。
- N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−2,5−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−フェニル−エタンスルホン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−4−tert−ブチル−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−イソブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2−トリフルオロメチル−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−(2−クロロ−フェニル)−N−シクロブチル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−(3−クロロ−フェニル)−N−シクロブチル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−(2−フルオロ−フェニル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−((1S,4S)−5−アセチル−2,5−ジアザ−ビシクロ[2.2.1]ヘプタ−2−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−C−フェニル−N−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−N−シクロブチル−C−フェニル−メタンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3,5−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
N−[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−3,4−ジクロロ−N−シクロブチル−ベンゼンスルホンアミド;
1−フェニル−エタンスルホン酸[4−(4−アセチル−ピペラジン−1−イル)−2−フルオロ−ベンジル]−(2,2,2−トリフルオロ−エチル)−アミド;
N−イソブチル−N−(4−((1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンジル)−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(4−(((3R,4R)−3−フルオロ−1−(メチルスルホニル)ピペリジン−4−イル)アミノ)ベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド;
N−(4−(((1R,3S)−3−(シアノメチル)シクロペンチル)アミノ)ベンジル)−N−イソブチル−1−フェニルメタンスルホンアミド;
及びその医薬的に許容される塩から選択される、請求項1〜23のいずれか1項記載の化合物。 - (a)医薬的に許容される担体;及び
(b)請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物
を含む組成物。 - 関節炎の処置方法であって、それを必要とする対象に有効量の請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物を投与することを含む、方法。
- 治療上有効な物質として使用するための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎の処置のための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物。
- 関節炎の処置のための、請求項1〜24のいずれか1項記載の化合物の使用。
- 上述の発明。
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