JP6953538B2 - ビアリール化合物、その製造方法及び用途 - Google Patents

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Description

本発明は化学医薬の技術分野に属し、RORγtアゴニスト活性を有するビアリール誘導体及びその製造方法に関し、また当該ビアリール誘導体の、RORγtに関わる病気の治療のための薬物の製造における用途に関する。
先行技術では、腫瘍免疫治療は、生体の免疫系を動かせて腫瘍微小環境での抗腫瘍免疫を向上させることにより、腫瘍細胞を抑制及び殺傷するものであり、そのターゲットが腫瘍ではなく生体の免疫系であることが開示されている。近年、腫瘍免疫治療は注目されており、腫瘍の治療の分野における焦点となっている。報道によると、黒色腫や非小細胞肺がん等のような幾つかの腫瘍の治療において高い抗腫瘍活性が示されており、腫瘍免疫治療用モノクローナル抗体薬が既に米国FDAより市販承認を取得した。腫瘍免疫治療は、その優れた治療効果及び進歩性により、2013年に『Science』雑誌によって年間最も重要な科学上の突破と評価された。腫瘍免疫治療は、手術、化学療法、放射線治療、標的治療の後、腫瘍の治療の分野において革新的なものとして期待されている。
中国特許出願公開第１０５２７２９０４号明細書 中国特許出願公開第１０３９９８０３２号明細書 国際公開第２０１３／１７１７２９号明細書 国際公開第２０１６／１９３４７０号明細書
ヘルパーT細胞17（T Helper 17 Cells、Th17と略称する）は、新たに発見されたヘルパーT細胞のサブセットの一つであり、主にインターロイキン17（interleukin-17、IL-17と略称する）を産生する。Th17が自己免疫及び炎症が発生しているときに重要な役割を果たしていることも発見された。従来の研究で、Th17が腫瘍組織において広く存在していることが解るものの、その腫瘍組織における機能がまだ解らない。董晨教授は2009年に《Immunity》で文章を発表し、主として、Th17細胞は細胞傷害性T細胞の活性化を促進し腫瘍免疫機能を発揮することを解析した。研究によると、IL-17A不足のマウスは肺原発の悪性黒色腫（ガンの一種）を生じやすいことが発見された。マウスにT細胞療法を応用すると、IL-17Aを産生するT細胞治療によって腫瘍の発生を効果的に阻止でき、より重要なのは、IL-17Aの作用に基づきTh17細胞がTh1細胞よりも高い治療效果を示していることであり、さらに意外なのは、Th17細胞を用いる治療により腫瘍特異的CD8+ T細胞も効果的に活性化されうることであり、CD8+ T細胞は腫瘍抑制に必要な細胞である。研究によると、Th17細胞は、樹状細胞を誘導して腫瘍組織に進入させ、且つCD8α+樹状細胞を腫瘍組織に寄せ集めることができる。また、Th17細胞は腫瘍組織のケモカインCCL20を活性化する。総じて言えば、Th17細胞は腫瘍特異的CD8+ T細胞の活性を効果的に促進することができ、これらの新しい発見は腫瘍免疫治療の可能性を広げる。
レチノイン酸関連孤児受容体（retinoid-related orphan receptor、ROR）は、従来技術に開示されており、NR1Fとも呼ばれ、かつリガンド依存的な転写因子の核内受容体（nuclear receptor、 NR）スーパーファミリーのメンバーである。RORsサブファミリーは主にRORα、RORβ及びRORγなどの3つのメンバーンを含み、RORγは主にRORγ1 とRORγt (RORγ2) の2つのサブセットを含み、その中、RORγ1は骨格筋、胸腺、睾丸、膵臓、前立腺、心臓、及び肝臓などに分布しており、一方RORγ2（RORγt）は幾つかの免疫細胞のみに発現する。Th17細胞に特異的に発現するRORγtについて、RORγtを活性化すれば、Th17細胞の分化を促進し、炎症性サイトカインIL-17を産生することが研究で報道されている。このため、理論的には、RORγtの活性化によってTh17細胞の分化を増加して、腫瘍特異的CD8+ T細胞の活性を促進し、腫瘍免疫機能を発揮することができる。
Celgene社は2015年6月9日付で、8250万ドルの前払い及び2250万ドルのリーセント支払いでLycera社と抗腫瘍T細胞薬物に対して合意した。Lycera社は、ミシガン大学から独立した企業であり、2015年2月に、内服RORγアゴニストによってT細胞の効能を向上させ、IL-17の産生を増加し、Tc細胞の活性化を促進し、ガン細胞に対する免疫反応を刺激し、継続して腫瘍細胞を殺傷することを証明できる多くの証拠を獲得した、と発表した。2017年1月に、この薬物は正式に第I相試験の段階に入っていった。このような共同研究は、RORγtアゴニストが腫瘍免疫治療の応用において巨大な潜在力を有することを十分に証明できる。
これにより、RORγtを潜在的な腫瘍免疫治療のターゲットと見なすことができる。また、小分子RORγtアゴニストを探してそれをウイルス感染及び癌治療に用いることは重要な意味を持つ。
本発明は、一般式（I）又は（II）で表されるビアリール化合物及びその薬学的に許容される塩を提供することを目的とする。
Figure 0006953538
ここで、
R1、R2及びR3はそれぞれ、水素原子、 R11で置換されたC1-C6アルキル基、R11で置換されたC3-C8シクロアルキル基、R11で置換されたC3-C8ヘテロシクロアルキル基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-OR9及び-NR9R10からなる群から独立して選ばれ、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つは、C2-C8アルキルアルケニル基若しくはC3-C7シクロアルキルアルケニル基を形成し、又は、R1、R2及びR3は、C2-C6アルキルアルキニル基を形成し、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つは、C3-C8シクロアルキル基若しくはC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R1’は、水素原子、C1-C6アルキル基、C 3 -C6シクロアルキル基、C3-C6ヘテロシクロアルキル基及びC1-C6アルキルアシル基からなる群から選ばれ、
R4は、水素原子、-OCF3、-OCHF2、-CF3、ハロゲン、-CN、C1-C3アルキル基、C1-C3アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基、及び、-OR9で置換されたヘテロシクロアルキル基からなる群から選ばれ、
X、Yはそれぞれ、水素原子、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、C1-C6アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ヘテロシクロアルキル基、アリール基、ヘテロアリール基、C1-C3アルコキシ基、C1-C3アルキルアミノ基、C1-C3アシル基、C1-C3アシルオキシ基、及び、C1-C3アミド基からなる群から独立して選ばれ、
R5は
Figure 0006953538
Figure 0006953538
Figure 0006953538
Figure 0006953538
又は
Figure 0006953538
から選ばれ、
R6及びR7はそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3及びC1-C3アルキルからなる群から独立して選ばれ、又は、R6及びR7は、C3-C8シクロアルキル基若しくはC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成し、
R8は、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8ヘテロシクロアルキル基、1つ又は複数のR31で置換されたフェニル基、及び、1つ又は複数のR31で置換されたヘテロアリール基からなる群から選ばれ、
R9、R10はそれぞれ、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基及びC3-C8ヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選ばれ、又は、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒に4-7つの環メンバーを有する環状基を形成し、前記環状基にはＯから選ばれた第二のヘテロ原子環メンバーを含有する又は含有せず、
R11は、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3、C1-C4アルキルアシル基、C1-C4アルキルアミド基、C1-C4アルキルスルホニル基、C1-C4アルキルスルホンアミド基、C1-C4アルキルホスホリル基、C1-C4アルコキシ基及びC1-C4アルキルエステル基からなる群から選ばれ、
R31は、水素原子、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、ハロゲン化C1-C8アルキル基、ハロゲン、-CN、-CF3、-OCF3、C1-C6アルキルスルホニル基、-SO2NR9R10、-P(O)R9R10、-OR9、-C(O)OR9、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9R10、-NR9SO2R10及び-NR9C(O)R10からなる群から選ばれ、
mは0、1、2、3又は4から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、R1、R2及びR3はそれぞれ、水素原子、C3-C5アルキル、C3-C6シクロアルキル基、1つの酸素原子を含むC3-C6ヘテロシクロアルキル基及び-NR9R10からなる群から独立して選ばれ、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つは、C2-C6アルキルアルケニル基若しくはC3-C7シクロアルキルアルケニル基を形成し、又は、R1、R2及びR3は、C2-C6アルキルアルキニル基を形成し、そのうち、R9、R10はそれぞれ、水素原子、C1-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基及びC3-C8ヘテロシクロアルキル基からなる群から独立して選ばれ、又は、R9及びR10は、それらが結合している窒素原子と一緒に4-7つの環メンバーを有する環状基を形成し、前記環状基にはＯから選ばれた第二のヘテロ原子環メンバーを含有する又は含有しない。
ある好ましい実施形態では、R8は、C1-C8アルキル基、C3-C8シクロアルキル基、C3-C8オキサシクロアルキル基、1つ又は複数のR31で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR31で置換されたピリジン基、1つ又は複数のR31で置換されたピリミジル基、1つ又は複数のR31で置換されたピリドン基、1つ又は複数のR31で置換されたピラゾール基、1つ又は複数のR31で置換されたピロール基、及び、1つ又は複数のR31で置換されたピロリドン基からなる群から選ばれる。
ある好ましい実施形態では、R1が水素原子、C3-C5アルキル、C3-C6シクロアルキル基、1つの酸素原子を含むC3-C6ヘテロシクロアルキル基及び-NR9R10からなる群から選ばれるとともに、R2及びR3がそれぞれ水素原子であるようになっており、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つはC2-C6アルキルアルケニル基若しくはC3-C7シクロアルキルアルケニル基を形成し、又は、R1、R2及びR3はC2-C6アルキルアルキニル基を形成している。
ある好ましい実施形態では、R6はHである。
ある好ましい実施形態では、X、Yはそれぞれ、水素原子、ハロゲン、-CN、-OCF3、-CF3又は-CH3から独立して選ばれる。
ある好ましい実施形態では、mは1であり、R4は水素原子、-OCF3、-OCHF2、-CF3、ハロゲン、-CN又は-CH3である。
ある好ましい実施形態では、R1、R2及びR3はそれぞれ、水素原子、R11で置換されたC1-C6アルキル基、R11で置換されたC3-C8シクロアルキル基、R11で置換されたC3-C8窒素原子なしのヘテロシクロアルキル基、-C(O)R9、-C(O)NR9R10、-NR9C(O)R10、-OR9及び-NR9R10からなる群から独立して選ばれ、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つは、C2-C8アルキルアルケニル基若しくはC3-C7シクロアルキルアルケニル基を形成し、又は、R1、R2及びR3は、C2-C6アルキルアルキニル基を形成し、又は、R1、R2、R3のうちいずれか2つは、C3-C8シクロアルキル基若しくはC3-C8ヘテロシクロアルキル基を形成している。
好ましくは、本発明が提供されるビアリール化合物は、以下のような化合物具体例を含むが、これらに限定されない。
Figure 0006953538
Figure 0006953538
Figure 0006953538
Figure 0006953538
本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物をさらに提供している。
本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の、RORγt受容体アゴニストの製造における用途をさらに提供している。
本発明は、上記の化合物又はその薬学的に許容される塩の、RORγt受容体に関わる病気の治療又は予防のための薬物の製造における用途をさらに提供している。特に、前記病気はウイルス感染又は癌から選ばれる。
本発明は、ビアリール誘導体を製造する方法をさらに提供している。具体的に以下の合成スキームを含む。
Figure 0006953538
反応条件：a)PdCl2(dtbpf)、2wt%ツイン(Tween)20/H2O、K2CO3、50℃-80℃；b)Pd/Cor二酸化白金、水素ガス、メタノール又はギ酸アンモニウム、亜鉛末、メタノール;c)HATU、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、室温。
1)式1-1と式1-2とは、PdCl2(dtbpf)、2wt%Tween20/H2O、K2CO3、50℃-80℃の条件下で、鈴木・宮浦カップリングによって式1-3の産物が得られ、
2)式1-3は、Pd/C、水素ガス、メタノール、室温、又は、二酸化白金、水素ガス、メタノール、室温、又は、ギ酸アンモニウム、亜鉛末、メタノール、60℃の条件下で還元され、式1-4の産物が得られ、
3)式1-4を、HATU、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、室温の条件下で、式1-5のカルボン酸と縮合反応させて、1-Aの最終産物を得る。
Figure 0006953538
反応条件：a)PdCl2(dtbpf)、2wt%Tween20/H2O、K2CO3、50℃-80℃、b)KOH、EtOH/H2O、50℃、c)HATU、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、室温。
1）式2-1で表される化合物と式2-2で表される化合物とは、PdCl2(dtbpf)、2wt%Tween20/H2O、K2CO3、50℃-80℃の条件下で、鈴木・宮浦カップリングによって式2-3で表される産物が得られ、
2）式2-3で表される化合物と水酸化カリウムとを50℃の条件下で加水分解し、式2-4の産物が得られ、
3）式2-4で表される化合物を、HATU、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、ジクロロメタン、室温の条件下で、式2-5のカルボン酸と縮合反応させて式2-Aで表される産物を得る。
Figure 0006953538
式3-1で表される化合物と式3-2で表される化合物とを、トリホスゲン、N,N-ジイソプロピルエチルアミン、0℃から室温の条件で反応させ、式3-Aで表される産物を得る。
Figure 0006953538
式4-1で表される化合物は、室温下で、ボランで還元されて式4-Aで表される産物が得られる。
特に説明しない限り、上記の合成スキームにおける全ての基や用語の意味は、一般式（I）又は（II）の化合物におけるものと同義である。
上記合成スキームは本発明の部分化合物の製造方法のみを列挙したが、本領域の公知技術に従って、技術者は上記の合成スキームに基づいて、類似の方法により本発明の化合物も合成することができる。
本発明に示す「化合物」は全ての立体異性体、幾何異性体、互変異性体及び同位体を含む。
本発明に示す「化合物」は、例えば、1つ又は複数の立体異性体を有する非対称であってもよい。特に説明しない限り、全ての立体異性体はいずれも、鏡像異性体やジアステレオマーを含む。本発明の不斉炭素原子を含有する化合物は、光学的に活性な純粋形態またはラセ形態で分離できる。光学的に活性な純粋形態は、ラセミ混合物から分割し、又はキラル原料又はキラル試薬を用いて合成することができる。
本発明に示す「化合物」はまた、互変異性体形態を含む。互変異性体形態は、1つの単結合とその隣接する二重結合との交換に伴い1つのプロトンが移動するものである。
本発明では、中間生成物や最終の化合物にかかわらず、全ての同位体の原子が含まれる。同位体の原子は、原子番号が等しく、質量数が異なるものを含む。例えば、水素の同位体として、重水素と三重水素が含まれる。
本発明では、特に説明しない限り、使われた用語は次の意味である。
用語「ハロゲン」とは、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素であり、フッ素又は塩素であることが好ましい。
用語「水酸基」とは-OHである。
用語「アルキル」とは、炭素原子及び水素原子からなる直鎖又は分枝鎖状の飽和炭化水素基である。例えば、C1-C20アルキル基が挙げられる。好ましくは、C1-C6アルキル基、例えばメチル、エチル、プロピル（ｎ-プロピル及びイソプロピルが含まれ）、ブチル（n-ブチル、イソブチル、sec-イソブチル若しくはtert-ブチルが含まれ）、ペンチル（n-ペンチル、イソペンチル、ネオペンチルが含まれ）、n-ヘキシル、2-メチルヘキシル等である。前記アルキル基は、非置換の、又は、1つ又は複数の置換基で置換されたものであっても良い。置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、ヘテロアリール基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むが、これらに限定されない。
用語「シクロアルキル基」とは、全炭素の単環、縮合環、スピロ環又は架橋環の環であり、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、スピロ[3.4]オクチル、二環[3.1.1]ヘキシルである。前記シクロアルキル基は、非置換の、又は、1つ又は複数の置換基で置換されたものであっても良い。置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロシクロアルキル基」とは、N、O、Sから選ばれたヘテロ原子を1つ若しくは複数含む、単環又は縮合環の環である。一般的に、N、O、Sから選ばれたヘテロ原子を1つ若しくは複数含む、5-6員の複素環基、例えば、ピペラジノ基、モルホリノ基、ピペリジノ基、ピロリジノ基（pyrrolidinyl）及びその誘導体である。前記ヘテロシクロアルキル基は、非置換の、又は、1つ又は複数の置換基で置換されたものであっても良い。置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むが、これらに限定されない。
用語「アリール基」とは、完全に共役したπ電子系を有する全炭素単環又は縮合環であり、通常、6-14個の炭素原子、好ましくは6-12個の炭素原子、最も好ましくは6個の炭素原子を有する。アリール基は、非置換の、又は、1つ又は複数の置換基で置換されたものであっても良い。置換基はアルキル基、アルコキシ基、シアノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基、ホスホリル基を含むが、これらに限定されない。非置換のアリール基の実例は、フェニル基、ナフチル基及びアントラセニル基を含むが、これらに限定されない。
用語「ヘテロアリール基」とは、5-12個の環原子の単環又は縮合環であり、N、O、Sから選ばれた環原子を1-4個含み、残りの環原子はCであり、且つ完全に共役したπ-電子系を有し、ピロール基、フリル基、チエニル基、イミダゾリル基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、ピラゾール基、ピリジン基、ピリミジル基、ピラジル基、ピリダジル基、キノリル基、イソキノリル基、トリアゾリル基、テトラヒドロピロール基を含むが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、非置換の、又は、置換基で置換されたものであっても良い。前記置換基は、アルキル基、アルコキシ基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、水酸基、シアノ基、ニトロ基、カルボニル基及びヘテロ脂環基を含むが、これらに限定されない。前記ヘテロアリール基は、非置換の、又は、1つ又は複数の置換基で置換されたものであっても良い。置換基は、アルキル基、アルコキシ基、シアノ基、水酸基、カルボニル基、カルボキシル基、アリール基、アラルキル基、アミノ基、ハロゲン、スルホニル基、スルフィニル基及びホスホリル基を含むが、これらに限定されない。
「治療」とは、哺乳動物の体内における疾病に対する任意の治療であり、これには、以下が含まれる。（1）疾病の防止、即ち、疾病の臨床症状が進行しないようにすること、（2）疾病の抑制、即ち、臨床症状の進展を阻むこと、（3）疾病の緩和、即ち、臨床症状を軽減すること。
本発明は、前述したような化合物又はその薬学的に許容される塩を活性成分として含み、且つ1つまたは複数の種類の薬学的に許容される担体を含む医薬組成物をさらに提供している。
本発明に示す「医薬組成物」とは、1つまたは複数の種類の本発明に係る化合物又はその塩が、一般に当技術分野で許容される生物活性化合物を生体（例えば、ヒト）に送達するための担体と組み合わせた製剤である。医薬組成物は、生体（例えば、ヒト）への薬の投与・送達に寄与するためである。
用語「薬学的に許容される担体」とは、活性成分と共に投与される、活性成分の投与に有利な物質であり、許容されるヒトまたは動物（例えば、家畜）に用いられる任意の流動化剤、甘味剤、希釈剤、防腐剤、染料／着色剤、矯味増強剤、界面活性剤、湿潤剤、分散剤、崩壊剤、懸濁化剤、安定剤、等張化剤、溶剤又は乳化剤を含むが、これらに限定されない。前記担体の非限定的な例は、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖及びデンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、植物油およびポリエチレングリコールを含む。
本発明に示す医薬組成物は、錠剤、丸剤、カプセル剤、粉剤、顆粒剤、ペースト、エマルジョン、懸濁液、液剤、坐剤、注射剤、吸入剤、ゲル剤、ミクロスフェア及びエアロゾルなどの固体、半固体、液体または気体製剤に調製することができる。
本発明に示す医薬組成物は、当技術分野で公知の製造方法、例えば、従来の混合法、溶解法、造粒法、糖衣錠製造法、粉砕法、乳化法、凍結乾燥法などを採用して製造される。
本発明に示す化合物、その薬学的に許容される塩又はその医薬組成物の投与経路は経口、直腸、経粘膜、経腸投与又は局所、経皮、吸入、非経口、舌下、膣内、鼻腔内、眼内、腹腔内、筋肉内、皮下、静脈内投与を含むが、これらに限定されない。好ましい投与経路は経口投与である。
経口投与について、活性化合物を当技術分野で公知の薬学的に許容される担体と混合することにより該医薬組成物を調製しても良い。このような担体によって、本発明の化合物を患者への経口投与のための錠剤、丸剤、トローチ剤、糖衣剤、カプセル剤、液体、ゲル剤、シロップ剤、懸濁剤等に調製することができる。例えば、経口投与のための医薬組成物について、次のような方式で錠剤を得ても良い。活性成分と1つまたは複数の種類の固体担体とを併合し、必要であれば得られた混合物に対し造粒を行い、また、必要であれば錠剤又は素錠を形成するために賦形剤を少量添加して混合物又は顆粒に加工する。素錠を、腸で溶けるのに適する任意のコーティング材と組み合わせて、さらに生体(例えば、ヒト)吸収に有利なコーティング剤の形態に加工しても良い。
本発明は、上記したような化合物又はその薬学的に許容される塩の、RORγt受容体アゴニストの製造における用途をされに提供している。
本発明は、上記したような化合物、その薬学的に許容される塩、又はそれらの医薬組成物がRORγt受容体アゴニストとして、RORγtに関わる疾病の治療又は予防のための薬物の製造に用いられる用途をされに提供している。
好ましくは、前記RORγt受容体に関わる疾病はウイルス感染及び癌から選ばれる。本発明は、一般式（I）又は（II）の構造を有するビアリール化合物を提供し、研究の結果、当該化合物は、RORγt蛋白受容体を効果的に活性化して、Th17細胞の分化を制御し、IL-17の産生を増加することができ、免疫調節薬としてTh17細胞の分化に関わる疾病の治療薬物に使用可能である。
実施例16で製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線である。 実施例17で製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線である。 実施例19で製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線である。 実施例20で製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線である。 実施例21で製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線である。
以下、本発明を、具体的な実施例を通じてさらに説明する。本発明は、これらの実施例に限定されるものではない。本発明の要旨を逸脱しない範囲内の変更又は取替えはすべて本願に含まれる。
本発明で提供される目標化合物の製造方法において、カラムクロマトグラフィは乳山太陽乾燥剤有限会社製のシリカゲル（300-400目）が用いられ、薄層クロマトグラフィはGF254（0.25mm）が用いられ、核磁気共鳴クロマトグラフィ（NMR）はVarian-400核磁気共鳴装置で測定され、液体クロマトグラフィ-質量分析（LC/MS）はAgilent TechnologiESI 6120液体クロマトグラフ質量分析計が用いられる。
また、酸化しやすく又は加水分解しやすい原料に関する全ての操作は、窒素ガス雰囲気下で行われる。特に説明しない限り、本発明で使用される原料はいずれも市販の原料であり、更に精製することなく直接使用してもよい。
実施例1：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）プロピオンアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)propionamide）
Figure 0006953538
中間生成物1a:4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（4'-amino-2',6'-dichloro-4-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile）の合成
ステップ1：5-ブロモ-2-（ブロモメチル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル（30g、153mmol）、N-ブロモスクシンイミド（28.6g、161mmol）、過酸化ベンゾイル（1.85g、7.6mmol）、四塩化炭素（300mL）を500mLの1口フラスコに入れ、90℃で4時間加熱反応させ、TLCによって反応完了を検出し、反応完了後、冷却し、濾過し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=300:1）によって分離を行って白色固体産物30gを得た。収率は71.4%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.79(s、1H)、7.71(dd、J=8.4、1.9Hz、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、4.58(s、2H)。
ステップ2：（4-ブロモ-2-シアノベンジル）ホスホン酸ジエチルの合成
5-ブロモ-2-（ブロモメチル）ベンゾニトリル（36g、131mmol）、亜リン酸トリエチル（33.6mL、261mmol）を500mLの1口フラスコに入れ、155℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、冷却し、シリカゲルと直接ミックスし、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1-1:2）によって分離を行って黄色液体28.4gを得た。収率は77.8%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.76(s、1H)、7.67(dd、J=8.3、1.5Hz、1H)、7.41(dd、J=8.4、2.6Hz、1H)、4.12-4.06(m、4H)、3.36(s、1H)、3.31(s、1H)、1.28(t、J=7.1Hz、6H)。
ステップ3：5-ブロモ-2-（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）ベンゾニトリルの合成
（4-ブロモ-2-シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（8g、24mmol）、無水テトラヒドロフラン（80mL）を150mLの1口フラスコに入れ、氷浴中で5分間撹拌・冷却し、複数回に分けてNaH（1.15g、28.8mmol）を入れ、入れ完了後、氷浴中で30分間反応させ、後にアセトン（2.78g、48mmol）を秤量し、無水テトラヒドロフラン（5mL）で希釈し、反応液に滴加し、滴加完了後、氷浴を外し、窒素ガス雰囲気で、室温で一晩反応させ、反応完了後、水を加え反応を停止し、酢酸エチル（3×100mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=100:1）によって分離を行い、白色固体3.9gを得た。収率は68.7%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.74(d、J=2.0Hz、1H)、7.63(dd、J=8.4、2.0Hz、1H)、7.22(d、J=8.4Hz、1H)、6.35(s、1H)、1.95(d、J=0.9Hz、3H)、1.79(s、3H)。
ステップ4：（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）ベンゾニトリル（3.9g、16.5mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（4.48g、19.8mmol）、Pd(dppf)Cl2（603mg、0.83mmol）、酢酸カリウム（4.85g、49.5mmol）、1,4-ジオキサン（50mL）をマイクロ波管中に入れ、窒素バブリングを5分間行った後、マイクロウェーブ110℃で1時間反応させ、反応完了後、冷却し、酢酸エチル（3×50mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）によって分離を行い、白色固体産物3.6gを得た。収率は77.1%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.06(s、1H)、7.91(d、J=7.8Hz、1H)、7.35(d、J=7.8Hz、1H)、6.45(s、1H)、1.96(s、3H)、1.81(s、3H)、1.34(s、12H)。
ステップ5：2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（2g、7.1mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（2.69g、8.5mmol）、炭酸ナトリウム（2.36g、21.3mmol）、PdCl2(dtbpf)（231mg、0.36mmol）、2wt%Tween20/H2O（30mL）を100mLの1口フラスコ中に入れ、窒素バブリングを5分間行い、80℃にてマイクロウェーブで0.5時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（5x20mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=100:1-50:1）によって分離を行い、白色固体産物2.1gを得た。収率は85.7%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.30(s、2H)、7.54(d、J=1.5Hz、1H)、7.52(d、J=8.2Hz、1H)、7.41(dd、J=8.1、1.6Hz、1H)、6.50(s、1H)、2.02(d、J=0.9Hz、3H)、1.90(d、J=0.9Hz、3H)。
ステップ6：4'-アミノ-2',6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル
2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチレンプロパ-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（1.4g、4mmol）、二酸化白金（100mg）、メタノール（10mL）を50mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で、室温で30分間反応させ、二酸化白金（50mg）を追加し、LC-MSによって反応完了を検出する場合、直ぐに反応を停止し、珪藻土で濾過し、減圧でろ液に回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=20:1-10：1）によって分離を行い、白色固体産物850mgを得た。収率は56.7%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.50(d、J=1.6Hz、1H)、7.38(dd、J=8.0、1.8Hz、1H)、7.32(d、J=8.0Hz、1H)、6.74(s、2H)、2.76(d、J=7.3Hz、2H)、2.10-2.00(m、1H)、0.99(d、J=6.6Hz、6H)。
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）プロピオンアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（40mg、0.13mmol）、プロピオン酸（19mg、0.26mmol）、HATU（99mg、0.26mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（50mg、0.39mmol）、ジクロロメタン（2mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCで原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20mL）を入れ、飽和塩化アンモニウム（30mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対し分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）によって分離を行い、白色固体産物43mgを得た。収率は67.6%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.90(s、1H)、7.69(s、2H)、7.48(s、1H)、7.35(q、J=8.0Hz、2H)、2.75(d、J=7.3Hz、2H)、2.42(q、J=7.5Hz、2H)、1.85(m、1H)、1.24(t、J=7.3、3H)、0.97(d、J=6.6Hz、6H)。MS(ESI)m/z:375.0(M+1)。
実施例2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）シクロヘキサンカルボアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)cyclohexanecarboxamide）
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（40 mg、 0.13 mmol）、シクロヘキサンカルボン酸（19 mg、 0.15 mmol）、 HATU（57 mg、 0.15 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、白色固体産物50 mgを得た。 収率は94.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCL3) δ 8.01 (s、 1H)、 7.71 (s、 2H)、 7.49 (s、 1H)、 7.40 - 7.33 (m、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.34 - 2.24 (m、 1H)、 1.94 (d、 J = 13.0 Hz、 2H)、 1.85 (d、 J = 11.9 Hz、 2H)、 1.80 - 1.67 (m、 3H)、 1.62 - 1.49 (m、 2H)、 1.36 - 1.29 (m、 2H)、 0.99 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。MS (ESI) m/z: 426.9(M-1)。
実施例3：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ベンズアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)benzamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、安息香酸（23 mg、 0.19 mmol）、 HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、白色固体産物10 mgを得た。 収率は14.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.81 (s、 1H)、 7.67 (d、 J = 7.4 Hz、 2H)、 7.64 - 7.58 (m、 2H)、 7.39 (t、 J = 7.2 Hz、 1H)、 7.30 (d、 J = 10.0 Hz、 3H)、 7.18 (dd、 J = 17.7、 7.9 Hz、 2H)、 2.57 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.85 (m、 1H)、 0.79 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 422.9 (M+1)。
実施例4：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-メチルブタンアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-methylbutanamide）
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、3-メチル丁酸（27 mg、 0.26 mmol）、HATU（99 mg、 0.26 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、白色固体産物35 mgを得た。 収率は67.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.68 (s、 2H)、 7.48 (d、 J = 10.3 Hz、 2H)、 7.35 (q、 J = 8.1 Hz、 2H)、 2.76 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.29 - 2.16 (m、 3H)、 1.52 - 1.39 (m、 1H)、 1.02 (d、 J = 6.1 Hz、 6H)、 0.98 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 403.0 (M+1)。
実施例5：2-シクロヘキシル-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド
(2-cyclohexyl-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（40 mg、 0.13 mmol）、2-シクロヘキシル酢酸（21 mg、 0.16 mmol）、 HATU（60 mg、 0.16 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、白色固体産物10 mgを得た。 収率は22.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.69 (s、 2H)、 7.63 (s、 1H)、 7.50 (s、 1H)、 7.42 - 7.32 (m、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.26 (d、 J = 7.0 Hz、 2H)、 2.12 - 2.02 (m、 1H)、 1.95 - 1.84 (m、 1H)、 1.80 (d、 J = 12.7 Hz、 2H)、 1.72 (d、 J = 15.0 Hz、 3H)、 1.36 - 1.24 (m、 3H)、 1.21 - 1.14 (m、 1H)、 1.04 (d、 J = 11.9 Hz、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 443.0(M+1)。
実施例6：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(tetrahydro-2H-pyran-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（40 mg、 0.13 mmol）、2-（テトラヒドロ-2H-ピラン-4-イル）酢酸（37 mg、 0.26 mmol）、 HATU（99 mg、 0.26 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、白色固体産物20 mgを得た。 収率は33.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.10 (s、 1H)、 7.77 (s、 2H)、 7.50 (s、 1H)、 7.42 - 7.33 (m、 2H)、 3.97 (dd、 J = 11.2、 3.6 Hz、 2H)、 3.43 (t、 J = 11.7 Hz、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.35 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.17 (dd、 J = 9.2、 5.5 Hz、 1H)、 2.12 - 1.99 (m、 1H)、 1.71 (d、 J = 12.5 Hz、 2H)、 1.45 - 1.34 (m、 2H)、 1.00 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 444.9 (M+1)。
実施例7：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-フェニルアセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-phenylacetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、フェニル酢酸（26 mg、 0.19 mmol）、 HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で2時間反応させ、白色固体産物40 mgを得た。 収率は58.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.06 (s、 1H)、 7.50 (s、 2H)、 7.35 (s、 1H)、 7.26 - 7.24 (m、 1H)、 7.22 - 7.20 (m、 3H)、 7.19 - 7.15 (m、 4H)、 3.60 (s、 2H)、 2.66 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.01 - 1.85 (m、 1H)、 0.88 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 437.2 (M+1)。
実施例8：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(6-oxo-1,6-dihydropyridin-3-yl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：（6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）酢酸の合成
（6-クロロピリジン-3-イル）酢酸（220 mg、 1.3 mmol）、 H2O（0.6 mL）、 氷酢酸（2.2 mL）をマイクロ波管中に入れ、マイクロウェーブ160℃で1時間反応させ、反応完了後、減圧で溶媒を回転除去し、白色固体粗産物を得た。直接次の反応に用いる。MS (ESI) m/z: 229.0 (M+1)。
ステップ2： N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、（6-オキソ-1,6-ジヒドロピリジン-3-イル）酢酸（41 mg、 0.19 mmol）、 HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 50:1-20:1）によって分離を行い白色固体産物32 mgを得た。 収率は42.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.49 (s、 1H)、 7.65 (s、 2H)、 7.49 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 7.41 (s、 2H)、 7.33 - 7.28 (m、 2H)、 7.25 (s、 1H)、 6.51 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.49 (s、 2H)、 2.73 (d、 J = 6.6 Hz、 2H)、 2.04 - 1.94 (m、 1H)、 0.95 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 453.9 (M+1)。
実施例9：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アセトアミド(9A)
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-3-yl)acetamide)
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）アセトアミド(9B)
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)acetamide)
Figure 0006953538
中間生成物（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸（9a）、（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸（9b）の合成
ステップ 1：（1H-ピラゾール-3-イル）アセトヒドラジドの合成
5-ニトロ-2-ピリジノール（2 g、14.3 mmol）、ヒドラジン水和物（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 100℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、減圧で溶媒を回転除去し紅色油状物2 gを得た。直接次の反応に用いる。
ステップ 2：（1H-ピラゾール-3-イル）酢酸の合成
（1H-ピラゾール-3-イル）アセトヒドラジド（2 g、 14.2 mmol）、 濃塩酸（50 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 100℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、不溶固体を濾過により除去し、ろ液に回転蒸発を行い、黄色固体を得た。直接次の反応に用いる。
ステップ 3：2-（1H-ピラゾール-3-イル）酢酸エチルの合成
（1H-ピラゾール-3-イル）酢酸（200 mg、 1.59 mmol）、 無水エチルアルコール（20 mL）、濃硫酸（0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で一晩加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウムによって中和を行い、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、シリカカラムによって分離を行い、橙色油状物180 mgを得た。 収率は73.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.54 (s、 1H)、 6.25 (s、 1H)、 4.18 (q、 J = 7.1 Hz、 2H)、 3.74 (s、 2H)、 1.26 (t、 J = 7.1 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 155.1 (M+1)。
ステップ 4：2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸エチル、及び、2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸エチルの合成
2-（1H-ピラゾール-3-イル）酢酸エチル（180 mg、 1.17 mmol）、 炭酸セシウム（762 mg、 2.34 mmol）、 N,N-ジメチルホルムアミド（2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 氷浴中で冷却後、ヨウ化メチル（332 mg、 2.34 mmol）を添加し、 滴加完了後、氷浴で2時間反応させ、TLCによって反応の完了を検出し、反応完了後、水（20 mL）、 酢酸エチル（3×10 mL）を添加し、 有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥し、溶媒を回転除去し、2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸エチル及び2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸エチルの黄色混合油状物136 mgを得た。
ステップ 5：（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸、及び、（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸
2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸エチル及び2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸エチルの混合物（136 mg、 0.81 mmol）、 水酸化リチウム1水塩（102 mg、 2.43 mmol）、 エチルアルコール/H2O（2 mL/0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 室温で0.5時間反応させ、反応完了後、エチルアルコールを回転除去し、水（2 mL）を添加し、1Nの塩酸を用いてpHを3とし、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し黄色油状物100 mgを得た。
ステップ 6：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アセトアミド（9A）、及びN-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）アセトアミド（9B）の合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（40 mg、 0.13 mmol）、（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）酢酸及び（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）酢酸の混合物（44 mg、 0.32 mmol）、 HATU（118 mg、 0.38 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で4時間反応させ、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）によって分離を行い、白色固体産物N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-3-イル）アセトアミド26 mgを得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.23 (s、 1H)、 7.66 (s、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.33 (t、 J = 7.4 Hz、 4H)、 6.19 (s、 1H)、 3.93 (s、 3H)、 3.75 (s、 2H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.02 - 1.97 (m、 1H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 441.0 (M+1)。
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（1-メチル-1H-ピラゾール-5-イル）アセトアミド27 mgを得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.26 (s、 1H)、 7.63 (s、 2H)、 7.47 (d、 J = 3.3 Hz、 2H)、 7.34 (s、 2H)、 6.26 (s、 1H)、 3.87 (s、 3H)、 3.80 (s、 2H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.97 - 1.88 (m、 1H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 440.9 (M+1)。
実施例10：2-（4-シアノフェニル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド
(2-(4-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2',6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（30 mg、 0.09 mmol）、2-（4-シアノフェニル）酢酸 （18 mg、 0.11 mmol）、 HATU（43 mg、 0.11 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （47 μL、 0.28 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1）によって分離を行い、白色固体産物20 mgを得た。収率は48.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.93 (s、 1H)、 7.69 - 7.57 (m、 5H)、 7.47 (s、 1H)、 7.42 - 7.37 (m、 2H)、 7.35 (s、 1H)、 3.79 (s、 2H)、 2.76 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.04 (q、 J = 13.6、 6.6 Hz、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。MS (ESI) m/z: 462.1(MH+)。
実施例11：2-（2-シアノフェニル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド
(2-(2-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、2-シアノフェニル酢酸 （30 mg、 0.19 mmol）、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）によって分離を行い白色固体産物60 mgを得た。 収率は83.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.86 (d、 J = 54.7 Hz、 1H)、 7.71 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.68 (s、 2H)、 7.64 (d、 J = 7.4 Hz、 1H)、 7.60 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.51 - 7.41 (m、 2H)、 7.35 (s、 2H)、 3.96 (s、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.11 - 1.99 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 462.0 (M+1)。
実施例12：2-（3-シアノフェニル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド
(2-(3-cyanophenyl)-N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、3-シアノフェニル酢酸 （30 mg、 0.19 mmol）、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で一晩反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）によって分離を行い白色固体産物64 mgを得た。 収率は88.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.69 - 7.60 (m、 5H)、 7.52 (t、 J = 7.0 Hz、 2H)、 7.49 (s、 1H)、 7.36 (s、 2H)、 3.78 (s、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.10 - 2.01 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.4 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 462.0 (M+1)。
実施例13：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（ピリジン-2-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-2-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、2-ピリジル酢酸 （33 mg、 0.19 mmol）、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1-1:1）によって分離を行い、白色固体産物17 mgを得た。 収率は25%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 10.51 (s、 1H)、 8.64 (d、 J = 4.7 Hz、 1H)、 7.76 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.72 (s、 2H)、 7.50 (s、 1H)、 7.42 - 7.27 (m、 4H)、 3.90 (s、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.11 - 2.01 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 438.0 (M+1)。
実施例14：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（ピリジン-3-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-3-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、3-ピリジル酢酸 （33 mg、 0.19 mmol）、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1-1:1）によって分離を行い、白色固体産物44 mgを得た。 収率は64.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.16 (s、 1H)、 8.51 (d、 J = 17.2 Hz、 2H)、 7.82 (d、 J = 7.5 Hz、 1H)、 7.70 (s、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.41 - 7.31 (m、 3H)、 3.73 (s、 2H)、 2.76 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.11 - 1.96 (m、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.3 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 438.0 (M+1)。
実施例15：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（ピリジン-4-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(pyridin-4-yl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、4-ピリジル酢酸 （33 mg、 0.19 mmol）、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1-1:2）によって分離を行い白色固体産物35 mgを得た。 収率は51.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.99 (s、 1H)、 8.58 (d、 J = 5.0 Hz、 2H)、 7.71 (s、 2H)、 7.50 (s、 1H)、 7.38 (s、 2H)、 7.33 (d、 J = 5.0 Hz、 2H)、 3.77 (s、 2H)、 2.79 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.12 - 1.99 (m、 1H)、 1.01 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 438.0 (M+1)。
実施例16：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
中間生成物16a: 2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸
ステップ1：2-（4-（エチルチオ）フェニル）酢酸の合成
2-(4-ブロモフェニル）酢酸（8.22 g、 38.2 mmol）、Xantphos（1.17 g、 2.0 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （13.4 mL、 76.4 mmol）、1,4-ジオキサン（100 mL）を順に250 mLの1口フラスコ中に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd2(dba)3（887 mg、0.96 mmol）、エチルメルカプタン（3.45 mL、45.9 mmol）を添加し、一晩加熱還流させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物をシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）によって分離し、黄色固体産物5.95gを得た。収率は80.0%である。MS (ESI) m/z:195.1(M-1)。
ステップ2： 2-（4-（エチルチオ）フェニル）酢酸エチルの合成
2-（4-（エチルチオ）フェニル）酢酸（5.99 g、 30.5 mmol）、無水エチルアルコール（100 mL）、濃硫酸（2 mL）を250 mLの1口フラスコ中に入れ、油浴で加熱し90℃にて2h反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。溶媒を回転除去し、酢酸エチル（30 mL）を添加し、飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、溶媒を回転除去し黄色油状産物6.8gを得た。収率は99.5%である。
ステップ3：2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸エチルの合成
2-（4-（エチルチオ）フェニル）酢酸エチル（6.8 g、 30.4 mmol）、ジクロロメタン（100 mL）を250 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴下で3-クロロ過安息香酸（5.23 g、 30.4 mmol）をゆっくり添加し、徐々に室温まで昇温させ、一晩撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。飽和炭酸ナトリウム水溶液（50 mL）を添加して洗浄を行い、ジクロロメタン（20 mL）による抽出を繰り返し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、シリカカラムによって分離を行い淡黄色固体産物5.3 gを得た。収率は68.2%である。MS (ESI) m/z: 257.1(M+1)。
ステップ4：2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸の合成
2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸エチル（5.3 g、 20.7 mmol）、エチルアルコール（20 mL）、水（20 mL）を 100 mLの1口フラスコ中に入れ、水酸化ナトリウム（200 mg、 5.0 mmol）をゆっくり添加し、4 h撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。有機溶媒を回転除去し、稀塩酸を用いてpHを2〜3とし、白色固体が析出し、濾過が行われ、一晩真空乾燥が行われ、産物4.5 gが得られた。収率は95.6%である。
1H NMR (400 MHz、DMSO) δ 12.56 (s、 1H)、7.88 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、7.61 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、3.80 (s、 2H)、3.34 (dd、 J = 7.4 Hz、 2H)、1.15 (t、J = 7.4 Hz、 2H)。
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（100 mg、 0.31 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（79 mg、 0.34 mmol）、 HATU（141 mg、 0.37 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （120 mg、 0.93 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）を用いて分離を行い、白色固体産物40 mgを得た。収率は24.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.87 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.77 (s、 2H)、 7.61 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.53 (s、 1H)、 7.44 (q、 J = 8.1 Hz、 2H)、 3.84 (s、 2H)、 3.18 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.02 - 1.95 (m、 1H)、 1.20 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 529.0(M+1)。
実施例17：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（30 mg、 0.09 mmol）、2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）酢酸（40 mg、 0.19 mmol）、 HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （47 μL、 0.28 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）を用いて分離を行い、白色固体産物25 mgを得た。収率は45.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.92 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.88 (s、 1H)、 7.67 (s、 2H)、 7.54 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.49 (d、 1H)、 2.76 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.10 - 1.99 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z:515.1(MH+)。
実施例18：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（3-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(3-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、3-（メチルスルホニル）フェニル酢酸（41 mg、 0.19 mmol）、HATU （72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）によって分離を行い白色固体産物82 mgを得た。 収率は99.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.92 (s、 1H)、 7.96 (s、 1H)、 7.87 (d、 J = 7.8 Hz、 1H)、 7.75 - 7.65 (m、 3H)、 7.56 (t、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.47 (s、 1H)、 7.35 (s、 2H)、 3.82 (s、 2H)、 3.11 (s、 3H)、 2.76 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.15 - 1.97 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 512.8 (M-1)。
実施例19：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2-（5-ブロモピリジン-2-イル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（100 mg、 0.31 mmol）、2-（5-ブロモピリジン-2-イル）酢酸（80 mg、 0.37 mmol）、HATU （141 mg、 0.37 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （120 mg、 0.93 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、ジクロロメタン（10 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウムで洗浄してから、飽和塩化ナトリウムを用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し産物200 mgを得た。直接次の反応に用いる。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（エチルチオ）ピリジン-2-イル）アセトアミドの合成
2-（5-ブロモピリジン-2-イル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド（200mg、 0.39mmol）、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン（101 mg、 0.78 mmol）、 Xantphos（11 mg、 0.02 mmol）、Pd2(dba)3（16 mg、 0.02 mmol）、 エチルメルカプタン（36 mg）、1,4-dioxane(5 mL) をマイクロ波管中に入れ、 マイクロウェーブ120℃で2時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5：1）によって分離を行い、黄色油状物150 mgを得た。2つのステップの収率は96.1%。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 10.47 (s、 1H)、 8.72 (s、 1H)、 7.91 - 7.85 (m、 3H)、 7.66 (s、 1H)、 7.53 (q、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.46 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 7.42 (d、 J = 1.0 Hz、 1H)、 4.07 (s、 2H)、 3.17 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.93 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.26 - 2.22 (m、 1H)、 1.52 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 1.16 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 498.0 (M+1)。
ステップ3：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）アセトアミドの合成
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（エチルチオ）ピリジン-2-イル）アセトアミド（50 mg、 0.1 mmol）、 ジクロロメタン（2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で冷却後、mCPBA（35 mg、 0.2 mmol）を添加し、窒素ガス雰囲気で、室温で2時間反応させ、反応完了後、一度2Nの炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄を行ってから、一度飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄を行い、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:2）によって分離を行い、白色固体20 mgを得た。 収率は37.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.60 (s、 1H)、 9.03 (s、 1H)、 8.15 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.63 (s、 2H)、 7.53 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.42 (s、 1H)、 7.33 - 7.24 (m、 2H)、 3.96 (s、 2H)、 3.13 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.70 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 1.97 - 1.91 (m、 1H)、 1.31 - 1.26 (m、 3H)、 0.92 (d、 J = 6.5 Hz、 7H)。 MS (ESI) m/z: 530.0(M+1)。
実施例20：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（メチルスルホニル）ピリジン-2-イル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（メチルチオ）ピリジン-2-イル）アセトアミドの合成
2-（5-ブロモピリジン-2-イル）-N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アセトアミド（300 mg、 0.6 mmol）、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン（156 mg、 1.2 mmol）、 Xantphos（18 mg、 0.03 mmol）、 Pd2(dba)3（24 mg、 0.03 mmol）、メチルメルカプタンのプロピレングリコール溶液（10%、0.5 mL）、 1,4-dioxane（5 mL）をマイクロ波管中に入れ、 マイクロウェーブ100℃で2時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2：1-1:2）によって分離を行い、黄色油状物220mgを得た。 収率は75.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 10.20 (s、 1H)、 8.50 (d、 J = 2.1 Hz、 1H)、 7.69 (s、 2H)、 7.60 (dd、 J = 8.2、 2.4 Hz、 1H)、 7.49 (d、 J = 1.3 Hz、 1H)、 7.38 - 7.31 (m、 2H)、 7.23 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 3.84 (s、 2H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.53 (s、 3H)、 2.03 - 1.98 (m、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 484.0 (M+1)。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（メチルスルホニル）ピリジン-2-イル）アセトアミドの合成
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（5-（メチルチオ）ピリジン-2-イル）アセトアミド（48 mg、 0.1 mmol）、 ジクロロメタン（2 mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で冷却後、mCPBA（35 mg、 0.2 mmol）を添加し、窒素ガス雰囲気で、室温で2時間反応させ、反応完了後、一度2Nの炭酸ナトリウム水溶液を用いて洗浄を行ってから、一度飽和塩化ナトリウム水溶液を用いて洗浄を行い、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）によって分離を行い、白色固体18mgを得た。 収率は34.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.60 (s、 1H)、 9.15 (d、 J = 2.1 Hz、 1H)、 8.26 (dd、 J = 8.2、 2.3 Hz、 1H)、 7.69 (s、 2H)、 7.59 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 7.48 (s、 1H)、 7.39 - 7.30 (m、 2H)、 4.02 (s、 2H)、 3.14 (s、 3H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.03 - 1.97 (m、 1H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 515.8(M+1)。
実施例21：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-スルファモイルフェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-sulfamoylphenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：4-（ベンジルチオ）フェニル酢酸の合成
4-ブロモフェニル酢酸（1 g、 4.65 mmol）、 N,N-ジイソプロピルエチルアミン（960 mg、 7.44 mmol）、 Xantphos（135 mg、 0.23 mmol）、 Pd2(dba)3（95 mg、 0.12 mmol）、 ベンジルメルカプタン（577 mg、 4.65 mmol）、 1,4-dioxane（50 mL）を100mLの1口フラスコ中に入れ、 100℃で6時間加熱反応させ、反応完了後、直接溶媒を回転除去し、残留物とシリカゲルをミックスし、シリカカラム（ジクロロメタン：メタノール=20：1）によって分離を行い黄色固体1.5 gを得た。 収率は62.5%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 12.30 (s、 1H)、 7.32 (d、 J = 7.6 Hz、 2H)、 7.29 - 7.21 (m、 4H)、 7.20 (d、 J = 7.2 Hz、 1H)、 7.14 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 4.18 (s、 2H)、 3.48 (s、 2H)。
ステップ2：2-（4-（ベンジルチオ）フェニル）酢酸メチルの合成
4-（ベンジルチオ）フェニル酢酸（1 g、 3.87 mmol）、 メタノール（10 mL）、 塩化スルホニル（0.5 mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、 60℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、溶媒を回転除去し、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し橙色固体1 gを得た。収率は95.2%である。MS (ESI) m/z: 273.0(M+1)。
ステップ3：2-（4-（クロロスルホニル）フェニル）酢酸メチルの合成
2-（4-（ベンジルチオ）フェニル）酢酸メチル（544 mg、 2 mmol）、 テトラヒドロフラン（5 mL）、 氷酢酸（0.58 mL）、 H2O（0.14 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 氷浴下で5分間撹拌してから、塩化チオニル（0.64 mmol）をゆっくり滴加し、滴加完了後、氷浴中で5分間反応させ、その後室温で2時間反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=20:1）によって分離を行い橙色油状物330 mgを得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.00 (d、 J = 8.5 Hz、 2H)、 7.54 (d、 J = 8.4 Hz、 2H)、 3.75 (s、 2H)、 3.73 (s、 3H)。
ステップ4：2-（4-スルファモイルフェニル）酢酸メチルの合成
2-（4-（クロロスルホニル）フェニル）酢酸メチル（330 mg、 1.33 mmol）、 テトラヒドロフラン（5 mL）、 トリエチルアミン（267 mg、 2.66 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 撹拌状態でアンモニア水（150 mg、 2.66 mmol）を添加し、室温で10分間反応させ、TLCによって反応の完了を検出する。反応完了後、水（10 mL）を添加し、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で回転蒸発し白色固体産物300 mgを得た。収率は98.7%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 7.78 (d、 J = 6.6 Hz、 2H)、 7.47 (d、 J = 7.6 Hz、 2H)、 3.81 (s、 2H)、 3.64 (s、 3H)。 MS (ESI) m/z: 230.0(M+1)。
ステップ5：（4-スルファモイルフェニル）酢酸の合成
2-（4-スルファモイルフェニル）酢酸メチル（50 mg、 0.22 mmol）、 水酸化リチウム1水塩（28 mg、 0.66 mmol）、 エチルアルコール/H2O（1 mL/0.2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 室温で30分間反応させ、TLCによって反応の完了を検出する。その後エチルアルコールを回転除去し、水（10 mL）を添加し、 1Nの塩酸を用いてpHを酸性とし、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、溶媒を回転除去し白色固体産物35 mgを得た。 収率は74.5%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 12.44 (s、 1H)、 7.72 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.41 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.29 (s、 2H)、 3.65 (s、 2H)。
ステップ6：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-スルファモイルフェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。 4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（53 mg、 0.17 mmol）、（4-スルファモイルフェニル）酢酸（30 mg、 0.14 mmol）、HATU（65 mg、 0.17 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （54 mg、 0.42 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:2）によって分離を行い、白色固体産物58 mgを得た。収率は80.5%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 10.67 (s、 1H)、 7.82 (s、 2H)、 7.79 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.75 (s、 1H)、 7.54 (s、 2H)、 7.51 (d、 J = 8.1 Hz、 3H)、 7.35 (s、 2H)、 3.81 (s、 2H)、 2.73 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.03 - 1.93 (m、 1H)、 0.93 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 513.8(M-1)。
実施例22：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（N-メチルスルファモイル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(N-methylsulfamoyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
中間生成物22a：2-（4-（N-メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸の合成
ステップ1：2-（4-（ベンジルチオ）フェニル）酢酸の合成
順に50 mLの1口フラスコ中に2-(4-ブロモフェニル）酢酸（500 mg、 2.3 mmol）、Xantphos（266 mg、 0.46 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （0.9 mL、 4.66 mmol）、1,4-ジオキサン（100 mL）を添加し、アルゴンガス雰囲気でPd2(dba)3（210 mg、0.23 mmol）、ベンジルメルカプタン（0.33 mL、2.8 mmol）を添加し、8 h加熱還流させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。溶媒を回転除去し粗産物が得られ、飽和食塩水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（10 mL）で洗浄し、有機相を併合して回転蒸発を行い、黄緑色固体産物400 mgを得た。収率は66.5%である。MS (ESI)m/z: 257.1(M-1)。
ステップ2：2-（4-（クロロスルホニル）フェニル）酢酸の合成
氷浴条件下で、2-（4-（ベンジルチオ）フェニル）酢酸（400 mg、 1.6 mmol）、ジクロロメタン（10 mL）、水（86 μL、 6.2 mmol）、冰醋酸（341 μL、7.8 mmol）、塩化スルホニル（387 μL、6.2 mmol）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、5分間撹拌し、室温まで昇温させ、20 min反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。1 mLの水を加え反応を停止した。酢酸エチルによって抽出し、有機相を併合して回転蒸発を行った。直接次のステップに用いる。MS (ESI) m/z: 233.0(M-1)。
ステップ3：2-（4-（N-メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸
氷浴条件下で、2-（4-（クロロスルホニル）フェニル）酢酸（1.6 mmol）、メチルアミンのアルコール溶液（1 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、1h後TLCによって原料の反応の完了を検出する。10 mL水を添加し、5 mLジクロロメタンによって抽出し、有機相を併合して回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル4:1）によって分離を行い産物90 mgを得た。収率は24.5%である。MS (ESI) m/z: 230.0(MH+)。
N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（N-メチルスルホンアミド）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（125 mg、 0.39 mmol）、2-（4-（N-メチルスルホンアミド）フェニル）酢酸（90 mg、 0.39 mmol）、 HATU（180 mg、 0.47 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （135 μL、 0.79 mmol）、ジクロロメタン（5 mL） を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で4 h反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1.5）を用いて分離を行い、白色固体産物18 mgを得た。収率は8.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.36 (s、 1H)、 7.83 (d、 J = 7.9 Hz、 2H)、 7.69 (s、 2H)、 7.50 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.35 (s、 2H)、 3.81 (s、 2H)、 2.76 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.67 (s、 3H)、 2.09 - 2.00 (m、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 530.1(M+1)。
実施例23：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（ジメチルホスホリル）フェニル）アセトアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(dimethylphosphoryl)phenyl)acetamide）
Figure 0006953538
ステップ1：エチル2-( 4-ヨードフェニル )酢酸エステルの合成
エチル2-（4-アミノフェニル）酢酸エステル（895 mg、 5 mmol）、水（8 mL）、濃硫酸（1.2 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、0℃に冷却し、亜硝酸ナトリウム（414 mg、 6 mmol）の水溶液（2 mL）をゆっくり滴加し、この温度のまま0.5時間反応させた後、冷却したヨウ化カリウム（1.66 g、 10 mmol）の水溶液（6 mL）を添加し、0℃下で2.5時間反応させ、酢酸エチル（3×50 mL）によって抽出を行い、有機相を併合し、5%HCl水溶液（2×20 mL）で洗浄し、飽和亜硫酸水素ナトリウム溶液で洗浄（2×50 mL）し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、減圧で溶媒を除去し、残留物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1-1:1）によって分離を行い、白色固体942 mgを得た。収率は65%である。直接次の反応に用いる。
ステップ2：エチル2-（4-（ジメチルホスホノ）フェニル）酢酸エステルの合成
エチル2-（4-ヨードフェニル ）酢酸エステル（290 mg、 1 mmol）、ジメチルホスフィンオキシド（156 mg、 2 mmol）、Pd2(dba)3（4.5 mg、 0.005 mmol）、Xantphos（5.8 mg、 0.01 mmol）、トリエチルアミン（303 mg、 3 mmol）及び1,4-ジオキサン（5 mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、室温で2 h反応させ、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1-1:1）によって分離を行い、油状液体200 mgを得た。収率は83.3%である。MS (ESI) m/z: 241(M+1)。
ステップ3：（4-（ジメチルホスホリル）フェニル）酢酸の合成
エチル2-（4-（ジメチルホスホリル）フェニル）酢酸エステル（0.72 g、 3 mmol）、メタノール/水（4:1、 10 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温下で3Nの水酸化ナトリウム水溶液（5 mL、 15 mmol）をゆっくり滴加し、継続して室温下で4時間反応させ、濾過し、白色固体粗産物450 mgを得た。収率は70.7%である。精製を続けることなく、直接次の反応に用いる。MS (ESI) m/z: 235(M+Na)。
ステップ4：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（ジメチルホスホリル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（60 mg、 0.19 mmol）、（4-（ジメチルホスホリル）フェニル）酢酸（60 mg、 0.28 mmol）、 HATU（144 mg、 0.38 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （74 mg、 0.57 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラムによる分離及び薄層分取薄層クロマトグラフィーによる分離を行い、白色固体産物60 mgを得た。収率は61.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.14 (s、 1H)、 7.78 (s、 2H)、 7.66 (dd、 J = 11.5、 8.0 Hz、 2H)、 7.50 (d、 J = 7.0 Hz、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.35 (s、 2H)、 3.81 (s、 2H)、 3.74 - 3.64 (m、 1H)、 3.16 (d、 J = 7.4 Hz、 1H)、 2.76 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.79 (d、 J = 13.1 Hz、 7H)、 0.99 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 510.9(M-1)。
実施例24：4-（2 - （（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-オキソエチル）安息香酸
（4-(2-((2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-2-oxoethyl)benzoic acid）
Figure 0006953538
中間生成物5a：2-(4-((メトキシ)カルボニル)フェニル）酢酸の合成
ステップ1：4-(2-メトキシ-2-エトキシ)安息香酸メチルの合成
4-（カルボキシルメチル）安息香酸（200 mg、1.1 mmol）、10 mLのメタノール、濃硫酸（1 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、加熱還流させ、一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。飽和炭酸ナトリウム水溶液によって中和を行い、酢酸エチルによって抽出を行い、白色固体210 mgを得た。収率は91.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.98 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.34 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 3.89 (s、 3H)、 3.68 (s、 3H)。
ステップ2：2-(4-((メトキシ)カルボニル)フェニル）酢酸の合成
メチル 4-(2-メトキシ-2-エトキシ)安息香酸（100 mg、0.48 mmol）、メタノール（1.5 mL）、水（1.5 mL）、無水炭酸カリウム（116 mg、0.72 mmol）を10 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で1.5 h撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。溶媒を回転除去し、酢酸エチル（1 mL）を添加して再溶解を行い、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル1:1）によって分離を行い、白色固体産物60 mgを得た。収率は64.4%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.00 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.35 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 3.91 (s、 3H)、 3.70 (s、 2H)。
4-（2-（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-エトキシ）安息香酸の合成
ステップ1： 4-(2-((2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ)-2-エトキシ)安息香酸メチルの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（20 mg、 0.06 mmol）、2-(4-((メトキシ)カルボニル)フェニル）酢酸（14.6 mg、 0.08 mmol）、 HATU（29 mg、 0.08 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （22 μL、 0.13 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を25 mLのマイクロ波管中に入れ、マイクロウェーブ80℃で1h反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=4:1）によって分離を行い、白色固体産物17 mgを得た。収率は57.2%である。MS (ESI) m/z: 495.1(M+1)。
ステップ2：4-（2-（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-エトキシ）安息香酸の合成
4-(2-((2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ)-2-エトキシ)安息香酸メチル（17 mg、 0.03 mmol）、水酸化リチウム1水塩（20 mg）、エチルアルコール（4 mL）、水（2 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。稀塩酸を滴加し、pHを 2〜3とし、産物を溶液中から析出させ、濾過し、真空で一晩乾燥させた。白色固体産物7.4 mgを得た。収率は51.4%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.15 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.60 (s、 2H)、 7.50 - 7.41 (m、 3H)、 7.35 (s、 2H)、 7.14 (s、 1H)、 3.84 (s、 2H)、 2.77 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.27 - 2.19 (m、 1H)、 0.99 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 479.1(M-1)。
実施例25：2-（4-（2 -（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-オキソエチル）フェニル）酢酸
（2-(4-(2-((2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)amino)-2-oxoethyl)phenyl)acetic acid）
Figure 0006953538
中間生成物25a：2-（4-（2-メトキシ-2-エトキシ）フェニル）酢酸の合成
ステップ1：ジメチル 2,2'-（1,4-フェニレン）二酢酸の合成
2,2'-（1,4-フェニレン）二酢酸（200 mg、1.0 mmol）、メタノール（10 mL）、濃硫酸（1 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、加熱還流させ、一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。飽和炭酸ナトリウム水溶液によって中和を行い、酢酸エチルで抽出し、白色固体230 mgを得た。収率は100.0%である。
ステップ2：2-（4-（2-メトキシ-2-エトキシ）フェニル）酢酸の合成
ジメチル 2,2'-(1,4-フェニレン）二酢酸（230 mg、1.0 mmol）、メタノール（1 mL）、水（1 mL）、テトラヒドロフラン（1 mL）、水酸化リチウム1水塩（20 mg）を10 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で1 h撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。溶媒を回転除去し、1 mLの酢酸エチルを添加して再溶解を行い、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル1:1）によって分離を行い、白色固体産物100 mgを得た。収率は48.0%である。MS (ESI) m/z: 207.1(M-1)。
2-（4-（2-（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-エトキシ）フェニル）酢酸の合成
ステップ1：メチル2-(4-(2-((2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ)-2-エトキシ)フェニル）酢酸の合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（70 mg、 0.22 mmol）、2-(4-((メトキシ)カルボニル)フェニル）酢酸（59 mg、 0.28 mmol）、 HATU（106 mg、 0.28 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （98 μL、 0.56 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を25 mLのマイクロ波管中に入れ、マイクロウェーブ80℃で1h反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル=4:1）によって分離を行い、白色固体産物32 mgを得た。収率は 28.6%である。MS (ESI) m/z: 509.1(MH+)。
ステップ2：2-（4-（2-（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-エトキシ）フェニル）酢酸の合成
メチル2-（4-（2-（（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）アミノ）-2-エトキシ）フェニル）酢酸 （32 mg、 0.06 mmol）、水酸化リチウム1水塩（20 mg）、エチルアルコール（4 mL）、水（2 mL）、テトラヒドロフラン（0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩撹拌し、TLCによって原料の反応の完了を検出する。稀塩酸を滴加し、pH を2〜3とし、産物を溶液から析出させ、濾過し、真空で一晩乾燥させた。白色固体産物11 mgを得た。収率は37.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.57 (s、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.39 - 7.33 (m、 4H)、 7.33 - 7.28 (m、 2H)、 3.75 (s、 2H)、 3.70 (s、 2H)、 2.76 (d、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.08 - 1.98 (m、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 493.1(M-1)。
実施例26：N-（2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-4-ニトロ-1,1'-ビフェニルの合成
4-イソブチルフェニルボロン酸（300 mg、 1.68 mmol）、 1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（636 mg、 2 mmol）、 炭酸カリウム（680 mg、 5 mmol）、 PdCl2（dtbpf）（55 mg、 0.08 mmol）、 2wt% Tween20の水溶液（10 mL）を20 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で1時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラム（溶離剤：石油エーテル）によって分離を行い、無色油状物300 mgを得た。 収率は54.9%である。
ステップ2：2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン
2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-4-ニトロ-1,1'-ビフェニル（265 mg、 0.82 mmol）、ギ酸アンモニウム（515 mg、 8.2 mmol）、 メタノール/水（10 mL/2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、撹拌状態下で亜鉛末（266 mg、 4.1 mmol）を添加し、 80℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（3×30 mL）で抽出し、無色油状物260 mgを得た。収率は94.9%である。
ステップ3：N-（2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
方法は実施例1と同様である。2,6-ジクロロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン （100 mg、 0.34 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（93 mg、 0.41 mmol）、 HATU（156 mg、 0.41 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （144 mg、 1.12 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:2）によって分離を行い、白色固体産物46 mgを得た。収率は26.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.67 (s、 1H)、 7.81 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.66 (s、 2H)、 7.51 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.20 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.10 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 3.80 (s、 2H)、 3.12 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.84 (s、 3H)、 2.52 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 1.91 (dt、 J = 13.5、 6.8 Hz、 1H)、 0.93 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 504.0(M+1)。
実施例27：N-（2,6-ジクロロ-3'-フルオロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-fluoro-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：1-イソブチル-2-フルオロ-4-ニトロベンゼンの合成
1-ブロモ-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン（1.1 g、 5 mmol）、 イソブチルボロン酸（0.61 g、 6 mmol）、 炭酸セシウム（4.1 g、 12.5 mmol）、 Pd（dppf）Cl2（370 mg、 0.5 mmol）、 トルエン/水（30 mL/3 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、 100℃で1時間加熱反応させ、反応完了後、水（50 mL）を添加し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=20:1-10:1）によって分離を行い、黄色油状物1.05 gを得た。収率は99%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ7.96 (d、 J = 8.4 Hz、 1H)、 7.88 (dd、 J = 9.4、 1.8 Hz、 1H)、 7.33 (t、 J = 7.8 Hz、 1H)、 2.61 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 1.94 (m、 1H)、 0.95(s、 3H）、 0.93(s、 3H)。
ステップ2：3-フルオロ-4-イソブチルアニリンの合成
1-イソブチル-2-フルオロ-4-ニトロベンゼン（1.05 g、 5.3 mmol）、Pd/C（5%）、メタノール/水（15 mL/5mL）を50mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で一晩撹拌し、反応完了後、冷却し濾過し、黄色固体806 mgを得た。収率は66%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 6.91 (t、 J = 7.8 Hz、 1H)、 6.39 (t、 J = 9.4 Hz、 2H)、 3.59 (s、 2H)、 2.41 (d、 J = 6.2 Hz、 2H)、 1.96 - 1.70 (m、 1H)、 0.92(s、 3H）、 0.91(s、 3H)。
ステップ3：4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソブチルベンゼンの合成
3-フルオロ-4-イソブチルアニリン（806 mg、 4.8 mmol）、アセトニトリル/ジメチルホルムアミド（10 mL/5 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、 氷浴中で冷却後、tert-ブチル亜硝酸エステル（0.68 g、 5.8 mmol）のアセトニトリル溶液（2 mL）を添加し、氷浴中で20分間反応させた後、銅(I)ブロミド（1.29 g、 5.8 mmol）を添加し、室温で一晩反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られた。直接次のステップに用いる。
ステップ4： 1-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-3-フルオロ-4-イソブチルベンゼンの合成
4-ブロモ-2-フルオロ-1-イソブチルベンゼン（806 mg、 3.49 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.2 g、 4.76 mmol）、酢酸カリウム（1.02 g、 10.5 mmol）、PdCl2(dppf)（255 mg、0.35 mmol）、1、4-ジオキサン（10 mL）をマイクロ波管中に入れ、 マイクロウェーブ110℃で2時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層に回転蒸発を行い、併合を行い、シリカカラムによって分離を行い黄色油状物834.5 mgを得た。収率は86%である。
ステップ5：2’,6’-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソブチル-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]の合成
1-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）-3-フルオロ-4-イソブチルベンゼン（834.5 mg、 3.0 mmol）、1、3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（1.14 g、 3.6 mmol）、炭酸カリウム（1.24 g、 9 mmol）、 PdCl2(dtbpf)（98 mg、 0.15 mmol）、 2wt% Tween20の水溶液（5 mL）を20 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 50:1-20:1）によって分離を行い、橙色固体822.3 mgを得た。 収率は80.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.24 (s、 2H)、 8.09 (s、 1H)、 7.27-7.23 (m、 1H)、 6.89 (d、 J = 7.6 Hz、 1H)、 2.55 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 1.97 - 1.90 (m、 1H)、 0.94(s、 3H）、 0.92(s、 3H)。
ステップ6：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソブチル- [1,1'-ビフェニル]の合成
2’,6’-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソブチル-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-ニトリル（822.3 mg）、メタノール（5 mL）、 二酸化白金（82 mg）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で室温にて2時間反応させ、TLCによって反応の完了を検出する。その後、珪藻土で濾過し、ろ液に回転蒸発を行い、粗産物608 mgを得た。 直接次のステップに用いる。
ステップ7：N-（2,6-ジクロロ-3'-フルオロ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-3-フルオロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]（100 mg、 0.32 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（77 mg、 0.34 mmol）、 HATU（146 mg、 0.38 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （120 mg、 0.93 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）によって分離を行い、白色固体産物70 mgを得た。収率は41.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.04 (s、 1H)、 7.81 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.64 (s、 2H)、 7.49 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.19 (t、 J = 8.0 Hz、 1H)、 6.88 (t、 J = 8.4 Hz、 1H)、 3.80 (s、 2H)、 3.12 (t、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.54 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 1.94 (dt、 J = 13.5、 6.8 Hz、 1H)、 1.27 (d、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.94 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 522.0(M+1)。
実施例28：N-（2,6-ジクロロ-2'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-2'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：5-イソブチル-2-ニトロベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-ニトロベンゾニトリル（2.27g、10mmol）、イソブチルボロン酸(1.53g、15mmol)、炭酸セシウム（9.78g、30mmol）、Pd(dppf)Cl2（370mg、0.5mmol）、トルエン/水（100mL/10mL）を100mLの1口フラスコ中に入れ、110℃で1時間加熱反応させ、反応完了後、水（50mL）を添加し、酢酸エチル（3×30mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=20:1-10:1）によって分離を行い黄色油状物1.5gを得た。収率は75.0%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.22(d、J=8.5Hz、1H)、7.64(d、J=1.2Hz、1H)、7.61-7.52(m、1H)、2.61(d、J=7.2Hz、2H)、1.97-1.85(m、1H)、0.90(d、J=6.6Hz、6H)。
ステップ2：2-アミノ-5-イソブチルベンゾニトリルの合成
5-イソブチル-2-ニトロベンゾニトリル（1.5g、7.35mmol）、ギ酸アンモニウム（4.63g、73.5mmol）、メタノール/水(20mL/2mL)を25mLの1口フラスコ中に入れ、撹拌状態下で亜鉛末（2.38g、36.7mmol）を添加し、80℃で1時間加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（3×30mL）によって抽出を行い、黄色固体1.3gを得た。収率は100%である。
1H NMR (400MHz、CDCl3)δ7.13(s、1H)、7.10(dd、J=8.4、1.7Hz、1H)、6.66(d、J=8.4Hz、1H)、4.27(s、2H)、2.33(d、J=7.2Hz、2H)、1.83-1.66(m、1H)、0.86(d、J=6.6Hz、6H)。MS(ESI)m/z:176.1(M+1)。
ステップ3：2-ブロモ-5-イソブチルベンゾニトリルの合成
2-アミノ-5-イソブチルベンゾニトリル（1.3g、7.4mmol）、アセトニトリル/ジメチルホルムアミド（10mL/5mL）を50mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で冷却後、tert-ブチル亜硝酸エステル（1.04g、8.88mmol）のアセトニトリル溶液（2mL）を添加し、氷浴中で20分間反応させた後、銅(I)ブロミド（1.98g、8.88mmol）を添加し、室温で一晩反応させ、反応完了後、水（20mL）を添加し、酢酸エチル（3×20mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1-5:1）によって分離を行い、黄色固体500mgを得た。収率は82.4%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.56(d、J=8.3Hz、1H)、7.42(d、J=1.8Hz、1H)、7.22(dd、J=8.3、2.1Hz、1H)、2.45(d、J=7.2Hz、2H)、1.91-1.77(m、1H)、0.89(d、J=6.6Hz、6H)。
ステップ4：5-イソブチル-2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
2-ブロモ-5-イソブチルベンゾニトリル（450mg、1.89mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（855mg、3.78mmol）、酢酸カリウム（556mg、5.67mmol）、PdCl2(dppf)（70mg、0.095mmol）、1,4-ジオキサン（10mL）をマイクロ波管中に入れ、マイクロウェーブ110℃で2時間反応させ、反応完了後、水（20mL）を添加し、酢酸エチル（3×20mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラムによって分離を行い、黄色油状物420mgを得た。収率は83.6%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ7.77(d、J=7.7Hz、1H)、7.46(s、1H)、7.33(dd、J=7.7、1.3Hz、1H)、2.49(d、J=7.2Hz、2H)、1.36(s、12H)、1.26-1.23(m、1H)、0.87(d、J=6.6Hz、6H)。
ステップ5：2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-ニトリルの合成
5-イソブチル-2-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（100mg、0.35mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（133mg、1.2mmol）、炭酸カリウム（143mg、1.05mmol）、PdCl2(dtbpf)（11mg、0.02mmol）、2wt%Tween20の水溶液（3mL）を20mLの1口フラスコ中に入れ、80℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×10mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=50:1-20:1）によって分離を行い、橙色固体110mgを得た。収率は90.1%である。
1H NMR(400MHz、CDCl3)δ8.32(s、2H)、7.60(s、1H)、7.52(d、J=7.9Hz、1H)、7.24(d、J=9.0Hz、1H)、2.59(d、J=7.2Hz、2H)、2.00-1.88(m、1H)、0.95(d、J=6.6Hz、6H)。
ステップ6：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-2-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-2-ニトリル（110mg）、メタノール（2mL）、二酸化白金（11mg）を25mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガスの風船を取り付け、室温で2時間反応させ、TLCによって反応の完了を検出する。その後、珪藻土濾過、ろ液に回転蒸発を行い、粗産物100mgを得た。直接次のステップに用いる。MS(ESI)m/z:319.0(M+1)。
ステップ7：N-（2,6-ジクロロ-2'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-2-ニトリル（100mg、0.31mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（93mg、0.41mmol）、HATU（156mg、0.41mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（120mg、0.93mmol）、ジクロロメタン（5mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=2:1-1:1）によって分離を行い、白色固体産物73mgを得た。収率は44.8%である。
1H NMR (400 MHz、DMSO)δ10.72(s、1H)、7.83(d、J=6.6Hz、4H)、7.77(s、1H)、7.59(d、J=8.1Hz、3H)、7.36(d、J=7.9Hz、1H)、3.84(s、2H)、3.25(q、J=7.4Hz、2H)、2.54(d、J=7.2Hz、2H)、1.96-1.83(m、1H)、1.07(t、J=7.3Hz、3H)、0.85(d、J=6.6Hz、6H)。MS(ESI)m/z:526.9(M-1)。
実施例29：N-（2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2-chloro-4'-isobutyl-2'-(trifluoromethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1 ：4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）アニリンの合成
4-ブロモ-2-（トリフルオロメチル）アニリン（960 mg、4 mmol）、イソブチルボロン酸（612 mg、6 mmol）、炭酸セシウム（612 mg、6 mmol）、トルエン/水（10:1、10 mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(dppf) Cl2（146 mg、5% eq）を添加し、マイクロウェーブ120℃で1時間加熱反応させ、反応完了後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、ろ液に対し減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラムによって分離・精製を行い、4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）アニリン583.9 mgを得た。収率は67.2%である。MS (ESI) m/z: 218 (M+1)。
ステップ2 ：1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）ベンゼンの合成
氷浴条件下で、4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）アニリン（545 mg、 2.5 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液中に臭化銅（640 mg、 2.85 mmol）をゆっくり添加し、20分間後、窒素ガス雰囲気でtert-ブチル亜硝酸エステル（375 mg、 3.65 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液を添加した後、室温で5 h撹拌した。反応完了後、反応液を40 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機相を併合し、減圧で回転蒸発を行い、シリカカラムによって分離・精製を行い、1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）ベンゼン450 mgを得た。収率は63.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.68 (d、 1H)、 7.53 (s、 1H)、 7.30 (d、 1H)、 2.54-2.52 (d、 2H)、 1.89-1.85 (m、 1H)、 0.91-0.90 (d、 6H)。 MS (ESI) m/z: 282 (M+1)。
ステップ3 ：3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリンの合成
4-ブロモ-3-クロロアニリン（413 mg、2 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（762 mg、3 mmol）、酢酸カリウム（762 mg、3 mmol）、無水1,4-ジオキサン（10 mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(dppf)Cl2（80 mg、5% eq）を添加し、マイクロウェーブ100℃で1 h加熱した。反応完了後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、3-クロロ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン230 mgを得た。収率は46%である。MS (ESI) m/z: 254 (M+1)。
ステップ4 ：2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成
3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（127 mg、0.5 mmol）、1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメチル）ベンゼン（223 mg、0.75 mmol）、炭酸ナトリウム（106 mg、1 mmol）、無水1,4-ジオキサン/水（10:1、8 mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(PPh3)4（5.8 mg、 1% eq）を添加し、マイクロウェーブ100℃で1 h加熱した。反応完了後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン80mgを得た。収率は48%である。MS (ESI) m/z: 328 (M+1)。
ステップ5 ：N-(2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-(4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（61.3 mg、 0.27 mmol）、 HATU（140 mg、 0.37 mmol）、DIPEA（47.3 mg、 0.37 mmol）、DCM（5 mL）をナス型フラスコ中に入れ、10分間後、2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-アニリン（80 mg、 0.24 mmol）を添加し、室温で8 h撹拌した。反応完了後、反応液に対し酢酸エチル（25 mL）を用いて希釈し、順に水、飽和食塩水を用いて洗浄を行い、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、N-(2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-(4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド90mgを得た。収率は68.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.80-7.78 (d、 2H)、 7.65 (s、 1H)、 7.46-7.41 (m、 3H)、 7.31-7.23 (m、 2H)、 7.21-7.19 (d、 1H)、 7.15-7.13 (m、 2H)、 3.82 (s、 2H)、 3.16-3.10 (q、 2H)、 2.58-2.56 (d、 2H)、 1.96-1.89 (m、 1H)、 1.31-1.26 (t、 3H)、 0.95-0.94 (d、 6H)。MS (ESI) m/z: 536.2 (M-1)。
実施例30: N-（2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメトキシ）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2-chloro-4'-isobutyl-2'-(trifluoromethoxy)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1 ：4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）アニリンの合成
4-ブロモ-2-（トリフルオロメトキシ）アニリン（1024 mg、 4 mmol）、イソブチルボロン酸（612 mg、 6 mmol）、炭酸セシウム（612 mg、 6 mmol）、トルエン/水（10:1、 10 mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(dppf)Cl2（146 mg、 5% eq）を添加し、マイクロウェーブ120℃で1 h加熱した。反応完了後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）アニリン662.8 mgを得た。収率は67.2%である。MS (ESI) m/z: 255.9(M+1)。
ステップ2 ：1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）ベンゼンの合成
氷浴条件下で、臭化銅（640 mg、 2.85 mmol）を4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）アニリン（585 mg、 2.5 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液中にゆっくり添加し、20分間後、窒素ガス雰囲気でtert-ブチル亜硝酸エステル（375 mg、 3.65 mmol）のアセトニトリル（10 mL）溶液を添加した後、室温で5 h撹拌した。反応完了後、反応液を40 mLの飽和炭酸水素ナトリウム溶液中に注ぎ込み、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機相を併合し、減圧で回転蒸発を行い、シリカカラムによって分離・精製を行い、1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）ベンゼン475.6 mgを得た。収率は63.8%である。MS (ESI) m/z: 297 (M+1)。
ステップ3 ：3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリンの合成
4-ブロモ-3-クロロアニリン（413 mg、 2 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（762 mg、 3 mmol）、酢酸カリウム（762 mg、 3 mmol）、無水1,4-ジオキサン（10 mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(dppf)Cl2（80 mg、 5% eq）を添加し、マイクロウェーブ100℃で1 h加熱した。反応完了後、珪藻土で濾過し、 ジクロロメタンで洗浄し、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン230 mgを得た。収率は46%である。MS (ESI) m/z:254 (M+1)。
ステップ4 ：2-クロロ-4'-イソブチル-2'-(トリフルオロメトキシ)-[1,1'-ビフェニル]-4-アミンの合成
3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（127mg、 0.5mmol）、1-ブロモ-4-イソブチル-2-（トリフルオロメトキシ）ベンゼン（235.7mg、 0.75mmol）、炭酸ナトリウム（106mg、 1mmol）、無水1,4-ジオキサン/水（10:1、 8mL）をマイクロ波管内に入れ、アルゴンガス雰囲気でPd(PPh3)4（5.8 mg、 1% eq）を添加し、マイクロウェーブ100℃で1 h加熱した。反応完了後、珪藻土で濾過し、ジクロロメタンで洗浄し、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメトキシ）-[1,1'-ビフェニル]-4-アミン84 mgを得た。収率は48%である。MS (ESI) m/z:344.1 (M+1)。
ステップ5 ：N-（2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメトキシ）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（61.3 mg、 0.27 mmol）、HATU（140 mg、 0.37 mmol）、DIPEA（47.3 mg、 0.37 mmol）、DCM（5 mL）をナス型フラスコ中に入れ、10分間後、2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメトキシ）-[1,1'-ビフェニル]-4-アニリン（84 mg、 0.24 mmol）を添加し、室温で8 h撹拌した。反応完了後、反応液に対し酢酸エチル（25 mL）を用いて希釈し、順に水、飽和食塩水を用いて洗浄を行い、有機相に対し減圧で回転蒸発し、シリカカラムによって分離・精製を行い、N-（2-クロロ-4'-イソブチル-2'-（トリフルオロメトキシ）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド93 mgを得た。収率は68.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.91-7.89 (d、 2H)、 7.73 (s、 1H)、 7.56-7.54 (d、 2H)、 7.42-7.41 (d、 2H)、 7.21-7.18 (m、 1H)、 7.12-7.11 (d、 2H)、 3.83 (s、 2H)、 3.16-3.10 (q、 2H)、 2.54-2.52 (d、 2H)、 1.92-1.89 (m、 1H)、 1.32-1.28 (t、 3H)、 0.95-0.93 (d、 6H)。 MS (ESI) m/z:552.1(M+1)。
実施例31：N-（2-クロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2-chloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
中間生成物31a：3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリンの合成
4-ブロモ-3-クロロアニリン（1 g、 9.7 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（1.85 g、 14.56 mmol）、酢酸カリウム（2.8g 、 29 mmol）、1,4-ジオキサン（10 mL）を20 mLのマイクロウェーブ反応管中に入れ、窒素ガス雰囲気でPd(dppf)Cl2 （196 mg、 0.27 mmol）を添加し、マイクロウェーブ100℃で1 h反応させ、反応完了後、溶媒を回転除去し、飽和食塩水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（8 mL）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、有機相を併合して回転蒸発を行い、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1）によって分離を行い、白色固体1 gを得た。収率は54.3%である。MS (ESI) m/z: 254.1(M+1)。
中間生成物31b：5-ブロモ-2-イソブチルベンゾニトリルの合成
ステップ1：2-イソブチル-5-ニトロベンゾニトリルの合成
5-アミノ-2-ブロモベンゾニトリル（1 g、 5.1 mmol）、イソブチルボロン酸（1.2 g、 11.8 mmol）、炭酸セシウム（2 g、 6.1 mmol）、トルエン（10 mL）、水（0.3 mL）を20 mLのマイクロウェーブ反応管中に入れ、窒素ガス雰囲気でPd(dppf)Cl2（350 mg、 0.48 mmol）を添加し、マイクロウェーブ120℃で2 h加熱反応させ、反応完了後、溶媒を回転除去し、飽和食塩水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（8 mL）によって抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、有機相を併合して回転蒸発を行い、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）によって分離を行い、白色固体0.5 gを得た。収率は56.3%である。MS (ESI) m/z:175.1(M+1)。
ステップ2：5-ブロモ-2-イソブチルベンゾニトリルの合成
氷浴条件下で、100 mLの1口フラスコ中に2-イソブチル-5-ニトロベンゾニトリル（500 mg、 2.9 mmol）、銅(I)ブロミド（86 mg、 0.6 mmol）、臭化銅（1.3 g、 5.8 mmol）、臭化水素酸（364 μL、 6.7 mmol）、アセトニトリル（20 mL）を添加し、亜硝酸ナトリウム（242 mg、 3.0 mmol）をアセトニトリル中に溶けたものをゆっくり滴加した。氷浴中で半時間撹拌した後、ゆっくりと室温に昇温し、一晩撹拌した。TLCによって原料の反応の完了を検出する。その後、溶媒を回転除去し、飽和食塩水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（8 mL）によって抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、有機相を併合して回転蒸発を行い、粗産物に対しシリカカラム（展開溶媒：100%石油エーテル）によって分離を行い白色固体260 mgを得た。収率は37.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.72 (s、 1H)、 7.61 (d、 J = 8.4 Hz、 1H)、 7.16 (d、 J = 8.4 Hz、 1H)、 2.66 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.01 - 1.88 (m、 1H)、 0.94 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。
N-（2-クロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
ステップ1：4'-アミノ-2'-クロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
5-ブロモ-2-イソブチルベンゾニトリル（180 mg、 0.76 mmol）、3-クロロ-4-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）アニリン（280 mg、 1.11 mmol）、炭酸ナトリウム（110 mg、 1.0mmol）を20 mLのマイクロウェーブ反応管中に入れ、窒素ガス雰囲気条件下でPd(dppf)Cl2（30 mg、 0.04 mmol）、1,4-ジオキサン（5 mL）、水1.25 mLを添加した。マイクロウェーブで100℃に加熱し、2 h反応させ、溶媒を回転除去し、飽和食塩水20 mLを添加し、酢酸エチル（8 mL）によって抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、有機相を併合して回転蒸発を行い、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、白色固体80 mgを得た。収率は37.0%である。MS (ESI) m/z:285.1(M+1)。
ステップ2：N-（2-クロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2'-クロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（80 mg、 0.28 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（75 mg、 0.28 mmol）、 HATU（114 mg、 0.30 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （96 μL、 0.6 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩撹拌し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸乙= 1:2）によって分離を行い白色固体産物70 mgを得た。収率は50.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.19 (s、 1H)、 7.84 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.76 (s、 1H)、 7.63 (s、 1H)、 7.57 - 7.47 (m、 4H)、 7.31 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.23 (d、 J = 8.4 Hz、 1H)、 3.81 (s、 2H)、 3.11 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.74 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.02 - 1.96 (m、 1H)、 1.28 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 493.1(M-1)。
実施例32：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isopropoxy-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2-イソプロポキシ-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-イソプロポキシベンゾニトリル（1 g、 4.17 mmol）、 ビス(ピナコラト)ジボロン（1.41 g、 6.25 mmol）、 酢酸カリウム（1.22 g、 12.5 mmol）、 PdCl2(dppf)（153 mg、 0.21 mmol）、 1,4-ジオキサン（10 mL）をマイクロ波管中に入れ、 マイクロウェーブ110℃で2時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合して回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=5:1-1:1）によって分離を行い、黄色油状物400 mgを得た。収率は33.3%である。
ステップ 2：2’,6’-ジクロロ-4-イソプロポキシ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2-イソプロポキシ-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（400 mg、 1.39 mmol）、 1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（531 mg、 1.67 mmol）、 炭酸カリウム（567 mg、 4.17 mmol）、 PdCl2(dtbpf)（45 mg、 0.07 mmol）、 2wt% Tween 20の水溶液（10 mL）を20 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1-5:1）によって分離を行い橙色固体120 mgを得た。収率は24.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.28 (s、 2H)、 7.46 (d、 J = 2.0 Hz、 1H)、 7.39 (dd、 J = 8.8、 2.2 Hz、 1H)、 7.07 (d、 J = 8.8 Hz、 1H)、 4.78 - 4.67 (m、 1H)、 1.46 (d、 J = 6.1 Hz、 6H)、 1.25 (t、 J = 7.2 Hz、 4H)。
ステップ 3：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-イソプロポキシ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（120 mg）、 メタノール（2 mL）、 二酸化白金（12 mg）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 水素ガスの風船を取り付け、室温で1時間反応させ、TLCによって反応の完了を検出する。その後、珪藻土で濾過し、ろ液に回転蒸発を行い、粗産物100 mgを得た。直接次のステップに用いる。 MS (ESI) m/z: 321.0(M+1)。
ステップ 4：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソプロポキシ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（100 mg、 0.31 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（93 mg、 0.41 mmol）、 HATU（156 mg、 0.41 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （120 mg、 0.93 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）によって分離を行い白色固体産物90 mgを得た。収率は54.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.75 (s、 1H)、 7.82 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.71 (s、 2H)、 7.54 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.43 (d、 J = 2.0 Hz、 1H)、 7.37 (dd、 J = 8.8、 2.1 Hz、 1H)、 7.04 (d、 J = 8.9 Hz、 1H)、 4.71 (dt、 J = 12.1、 6.1 Hz、 1H)、 3.82 (s、 2H)、 3.14 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 1.44 (d、 J = 6.0 Hz、 6H)、 1.29 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 528.8(M+1)。
実施例33: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((diethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide）
Figure 0006953538
ステップ1：2-メチル-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル（40 g、 204 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（69.2 g、 306 mmol）、酢酸カリウム（60 g、 612 mmol）、 PdCl2(dppf)（7.6 g、 20.8 mmol）、1,4-dioxane（500 mL）を1Lの1口フラスコ中に入れ、100℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、水（250 mL）を添加し、酢酸エチル（3×250 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 30:1）によって分離を行い白色固体産物30 gを得た。収率は61.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.03 (s、 1H)、 7.87 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.31 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 2.55 (s、 4H)、 1.34 (s、 12H)。
ステップ2：2’,6’-ジクロロ-4-メチル-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2-メチル-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（20 g、 82.4 mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン(28.5 g、 90.6 mmol)、炭酸ナトリウム（26.3 g、 247.2 mmol）、PdCl2(dptbf)（1.34 g、 2.06 mmol）、2wt% Tween 20の水溶液（200 mL）を500 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で6時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×100 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=10:1）によって分離を行い橙色固体25 gを得た。収率は79.1%である。
ステップ3：4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-メチル-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル (5.07 g、 16.5 mmol）、 NBS（3.42 g、 19.2 mmol）、 BPO（198 mg、 0.83 mmol）、 四塩化炭素（70 mL）を100mLの1口フラスコ中に入れ、 90℃で一晩加熱反応させ、反応完了後、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 50:1-20:1）によって分離を行い産物3.1 gを得た。収率は49.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.31 (s、 2H)、 7.72 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.58 (d、 J = 1.6 Hz、 1H)、 7.49 (dd、 J = 8.1、 1.8 Hz、 1H)、 4.71 (s、 2H)。
ステップ4：2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジエチルアミノ）メチル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（150 mg、 0.39 mmol）、 ジエチルアミン塩酸塩（85 mg、0.78 mmol）、 炭酸カリウム（265 mg、 1.95 mmol）、 アセトニトリル（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し黄色固体170 mgを得た。 直接次の反応に用いる。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.30 (s、 2H)、 7.82 (d、 J = 7.3 Hz、 1H)、 7.52 (s、 1H)、 7.44 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 3.85 (s、 2H)、 2.63 (q、 J = 6.8 Hz、 4H)、 1.09 (t、 J = 7.0 Hz、 6H)。
ステップ5：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジエチルアミノ）メチル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（150 mg、 0.4 mmol）、 ギ酸アンモニウム（252 mg、 4 mmol）、 メタノール/水（5 mL/5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 撹拌状態下で亜鉛末（130 mg、 2 mmol）を添加し、 80℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、黄色固体120 mgを得た。直接次の反応に用いる。
ステップ6：（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（100 mg、 0.29 mmol)、4-（メチルスルホニル）フェニル酢酸（74 mg、 0.34 mmol）、 HATU（129 mg、 0.34 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （112 mg、 0.87 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を、室温で2時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）によって分離を行い、白色固体産物157 mgを得た。収率は99.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.84 (d、 J = 8.9 Hz、 1H)、 7.89 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.76 - 7.70 (m、 3H)、 7.55 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.49 (s、 1H)、 7.42 (dd、 J = 8.1、 1.5 Hz、 1H)、 3.83 (s、 4H)、 3.07 (s、 3H)、 2.63 (q、 J = 7.1 Hz、 4H)、 1.09 (t、 J = 7.1 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 543.8(M+1)。
実施例34：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(methylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジメチルアミノ）メチル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル(1.2 g、 3.1 mmol）、ジメチルアミン塩のテトラヒドロフラン溶液（4.5 mL、9.3 mmol）、 炭酸カリウム（1.27 g、 9.3 mmol）、 アセトニトリル（10 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で2時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1-5:1）によって分離を行い、黄色油状物800 mgを得た。収率は73.4%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.33 (s、 2H)、 7.76 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.58 (s、 1H)、 7.49 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 3.75 (s、 2H)、 2.39 (s、 6H)。
ステップ2：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジメチルアミノ）メチル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（800 mg、 2.29 mmol）、 ギ酸アンモニウム（1.56 g、 22.9 mmol）、 メタノール/水（10 mL/10 mL）を25mLの1口フラスコ中に入れ、 撹拌状態下で亜鉛末（813 mg、 11.4 mmol）を添加し、 80℃で2時間加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、黄色固体450 mgを得た。収率は61.6%である。
ステップ3：（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4 -（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（200 mg、 0.63 mmol)、4-（メチルスルホニル）フェニル酢酸（161 mg、 0.75 mmol）、 HATU（285 mg、 0.75 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （244 mg、 1.89 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で2時間反応させ、シリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 50:1）によって分離を行い、白色固体産物310 mgを得た。収率は96.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.95 (s、 1H)、 7.72 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.54 (s、 2H)、 7.41 (t、 J = 8.5 Hz、 4H)、 7.32 (s、 1H)、 7.24 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.66 (s、 2H)、 3.51(s、 2H) 、 2.87 (s、 3H)、 2.16 (s、 6H)。MS (ESI) m/z: 515.9(M+1)。
実施例35: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（70 mg、 0.22 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（52 mg、 0.23 mmol）、 HATU（105 mg、 0.28 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （77 μL、 0.56 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を10 mLのマイクロウェーブ反応管中に入れ、マイクロウェーブ80℃で1 h反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1）によって分離を行い、黄色固体産物120 mgを得た。収率は 100%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.90 (s、 1H)、 7.89 (d、 J = 7.9 Hz、 2H)、 7.69 (s、 2H)、 7.54 (d、 2H)、 7.53 (s、 1H)、 7.44 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 3.84 (s、 2H)、 3.75 (s、 2H)、 3.13 (q、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.38 (s、 6H)、 1.30 (t、 J = 7.5 Hz、 3H)。MS (ESI) m/z: 530.1(M+1)。
実施例36: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4' -（（エチル（メチル）アミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((ethyl(methyl)amino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2’,6’-ジクロロ-4-((エチル(メチル)アミノ)メチル)-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（629 mg、 1.6 mmol）、N-エチルメチルアミン（280 μL、3.3 mmol）、 炭酸カリウム（675 mg、 4.9 mmol）、 アセトニトリル（5 mL）を15 mLのマイクロウェーブ反応管中に入れ、マイクロウェーブで80℃に加熱し、2 h反応させ、反応完了後、溶媒を回転除去し、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、黄色固体230 mgを得た。収率は39.5%である。MS (ESI) m/z:364.1(M+1)。
ステップ2：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4 -（（エチル（メチル）アミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（（エチル（メチル）アミノ）メチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（230 mg、 0.63 mmol）、 二酸化白金（50 mg）、メタノール（20 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で室温にて1 h撹拌させ、反応完了後、珪藻土を用いて濾過を行い、溶媒を回転除去し黄色固体130 mgを得た。収率は62.0%である。
ステップ3：（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'- ((エチル(メチル)アミノ)メチル)-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（（エチル（メチル）アミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（130 mg、 0.39 mmol)、 4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（220 mg、 0.82 mmol）、 HATU（312 mg、 0.82 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （244 mg、 1.89 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩撹拌し、シリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 200:3）によって分離を行い、白色固体産物70 mgを得た。収率は33.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.15 (s、 1H)、 7.85 (d、 J = 6.4 Hz、 2H)、 7.71 (s、 2H)、 7.65 (d、 J = 6.9 Hz、 1H)、 7.56 (d、 J = 6.4 Hz、 2H)、 7.50 (s、 1H)、 7.42 (d、 J = 4.5 Hz、 1H)、 3.83 (s、 2H)、 3.77 (s、 2H)、 3.74 - 3.60 (m、 2H)、 3.19 - 3.10 (m、 3H)、 2.61 (d、 J = 6.8 Hz、 2H)、 2.29 (s、 3H)、 1.30 - 1.27 (m、 3H)、 1.19 - 1.12 (m、 3H)。MS (ESI) m/z:544.1(M+1)。
実施例37: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((diethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（（ジエチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（80 mg、 0.23 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（63 mg、 0.27 mmol）、 HATU（103 mg、 0.27 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （89 mg、 0.69 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で1時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1-1:2）によって分離を行い、白色固体産物60 mgを得た。収率は46.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.14 (s、 1H)、 7.82 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.74 (s、 2H)、 7.71 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.54 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.49 (s、 1H)、 7.41 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 3.82 (s、 2H)、 3.16 - 3.11 (m、 2H)、 2.84 (s、 2H)、 2.61 (q、 J = 7.0 Hz、 4H)、 1.28 (s、 3H)、 1.08 (t、 J = 7.1 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 558.2(M+1)。
実施例38: N-（4'-（アゼチジン-1-イルメチル）-2,6-ジクロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(4'-(azetidin-1-ylmethyl)-2,6-dichloro-3'-cyano-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：4-（アゼチジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（200 mg、 0.52 mmol）、 アゼチジン（61 mg、1.04 mmol）、 炭酸カリウム（212 mg、 1.56mmol）、 アセトニトリル（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で1時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し黄色油状物160 mgを得た。収率は85.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.29 (s、 2H)、 7.69 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.52 (s、 1H)、 7.44 (dd、 J = 8.0、 1.4 Hz、 1H)、 3.87 (s、 2H)、 3.37 (t、 J = 7.0 Hz、 4H)、 2.21 - 2.11 (m、 2H)。
ステップ2：4'-アミノ-4-（アゼチジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（アゼチジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（160 mg、 0.44 mmol）、 メタノール（2 mL）、 二酸化白金（16 mg）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガスの風船を取り付け、室温で20分間反応させ、珪藻土で濾過し、溶媒を回転除去し黄色油状物150 mgを得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCL3) δ 7.62 - 7.50 (m、 2H)、 7.44 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 6.71 (s、 2H)、 3.90 (s、 2H)、 3.84 (s、 2H)、 3.36 (t、 J = 7.0 Hz、 4H)、 2.20 - 2.10 (m、 2H)。 MS (ESI) m/z: 332.0(M+1)。
ステップ3：（4' -（アゼチジン-1-イルメチル）-2,6-ジクロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-4-（アゼチジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（80 mg、 0.24 mmol）、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（66 mg、 0.28 mmol）、 HATU（106 mg、 0.28 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （93 mg、 0.72 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 20:1）によって分離を行い、白色固体産物54 mgを得た。収率は41.8%である。MS (ESI) m/z: 542.0(M+1)。
実施例39: N-（4'-（ピロリジン-1-イルメチル）-2,6-ジクロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
4-（ブロモメチル）-2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（200 mg、 0.52 mmol）、 ピロリジン（74 mg、1.04 mmol）、 炭酸カリウム（212 mg、 1.56 mmol）、 アセトニトリル（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し黄色油状物150 mgを得た。収率は76.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.31 (s、 1H)、 7.80 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 7.54 (s、 1H)、 7.46 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 3.95 (s、 2H)、 2.67 (s、 4H)、 1.86 (s、 4H)。
ステップ2：4'-アミノ-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4'-ニトロ-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（150 mg、 0.40 mmol）、 メタノール（2 mL）、 二酸化白金（15 mg）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 水素ガスの風船を取り付け、室温で2時間反応させ、珪藻土で濾過し、溶媒を回転除去し黄色油状物120 mgを得た。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.64 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.53 (s、 1H)、 7.44 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 6.71 (s、 2H)、 3.90 (s、 4H)、 2.64 (s、 4H)、 1.83 (s、 4H)。 MS (ESI) m/z: 346.0 (M+1)。
ステップ3：（4' - （ピロリジン-1-イルメチル）-2,6-ジクロロ-3'-シアノ-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
方法は実施例1と同様である。4'-アミノ-4-（ピロリジン-1-イルメチル）-2’,6’-ジクロロ-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（100 mg、 0.29 mmol)、4-（エチルスルホニル）フェニル酢酸（80 mg、 0.35 mmol）、 HATU（133 mg、 0.35 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （112 mg、 0.87 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を、室温で3時間反応させ、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1：2）によって分離を行い、白色固体産物96 mgを得た。収率は75.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.40 (s、 1H)、 7.80 (d、 J = 7.7 Hz、 2H)、 7.72 (s、 2H)、 7.63 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.53 (d、 J = 7.8 Hz、 2H)、 7.48 (s、 1H)、 7.40 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.86 (s、 2H)、 3.80 (s、 2H)、 3.10 (q、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.60 (s、 4H)、 1.79 (s、 4H)、 1.25 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 556.0(M+1)。
実施例40: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylprop-1-en-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（200 mg、 0.58 mmol）、塩化すず(II)・2水和物（550 mg、1.73 mmol）、エチルアルコール（10 mL）、濃塩酸（0.25 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れた後60℃で1時間加熱反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出し、そしてエチルアルコールを減圧で回転除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを9とし、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、減圧で溶媒を回転除去し黄色固体120 mgを得た。直接次の反応に用いる。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（110 mg、 0.35 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（95 mg、 0.42 mmol）、 HATU（160 mg、 0.42 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （135 mg、 1.05 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）を用いて分離を行い、白色固体産物140 mgを得た。収率は76.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.84 (t、 J = 10.8 Hz、 3H)、 7.68 (s、 2H)、 7.56 - 7.49 (m、 3H)、 7.44 2H)、 1.99 (s、 3H)、 1.88 (s、 3H)、 1.30 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS(ESI)m/z:524.8(M-1)。
実施例41: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルブチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylbutyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：（E）-5-ブロモ-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）ベンゾニトリル+（Z）-5-ブロモ-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）ベンゾニトリルの合成
（4-ブロモ-2-シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（8 g、 24 mmol）、無水テトラヒドロフラン（80 mL）を250 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌・冷却し、幾つかの回数に分けてNaH（1.15 g、28.6 mmol）を添加し、添加完了後、氷浴中で30分間反応させた後、ブタン-2-オン（3.45 g、 48 mmol）を秤量し、無水テトラヒドロフラン（5 mL）で希釈し、反応液に滴加し、氷浴を外し、室温で一晩反応させ、水を加え反応を停止し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、割合が3:1のシス-トランス異性体（cis-trans isomers）混合物（無色油状物3.5 g）を得た。収率は58.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.74 (d、 J = 2.0 Hz、 1H)、 7.63 (dd、 J = 8.5、 1.8 Hz、 1H)、 7.23 (d、 J = 8.4 Hz、 0.8H)、 7.19 (d、 J = 8.4 Hz、 0.27H)、 6.34 (s、 0.8H)、 6.31 (s、 0.21H)、 2.23 (t、 J = 7.4 Hz、 1.84H)、 2.15 (d、 J = 7.6 Hz、 0.68H)、 1.93 (d、 J = 1.4 Hz、 0.9H)、 1.79 (d、 J = 1.1 Hz、 2.68H)、 1.14 (t、 J = 7.5 Hz、 2.7H)、 1.07 (t、 J = 7.6 Hz、 0.9H)。
ステップ2：（E）-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル及び（Z）-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
（E）-5-ブロモ-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）ベンゾニトリル及び（Z）-5-ブロモ-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）ベンゾニトリルの混合物（2.5 g、 9.5 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（2.59 g、 11.4 mmol）、Pd (dppf)Cl2（347 mg、 0.48 mmol）、酢酸カリウム(2.79 g、 28.5 mmol）、 1,4-dioxane（40 mL）をマイクロ波管中に入れ、120°Cで3時間加熱反応させ、反応完了後、冷却し、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層に対し減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、白色固体産物2.8 gを得た。収率は95.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.05 (s、 1H)、 7.90 (d、 J = 7.8 Hz、 1H)、 7.35 (d、 J = 7.8 Hz、 0.74H)、 7.31 (d、 J = 7.8 Hz、 0.26H)、 6.43 (s、 0.74H)、 6.41 (s、 0.26H)、 2.24 (q、 J = 7.4 Hz、 1.48H)、 2.16 (q、 J = 7.7 Hz、 0.52H)、 1.94 (s、 0.78H)、 1.80 (s、 2.22H)、 1.34 (s、 12H)、 1.14 (t、 J = 7.5 Hz、 2.22H)、 1.05 (t、 J = 7.5 Hz、 0.78H)。
ステップ3：（E）-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル及び（Z）-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
（E）-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル及び（Z）-2-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの混合物（4.5 g、 15.2 mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン(5.78 g、 18.2 mmol)、炭酸ナトリウム（4.8 g、 45.6 mmol）、PdCl2(dtbpf)(495 mg、 0.76 mmol)、2wt% Tween 20/H2O (50 mL) を100 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃で30分間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（5x20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、黄色油状物3.9 gを得た。収率は91.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.30 (s、 2H)、 7.53 (d、 J = 8.4 Hz、 1.74H)、 7.47 (s、 0.24H)、 7.41 (dd、 J = 8.2、 1.7 Hz、 1H)、 6.50 (s、 0.74H)、 6.46 (s、 0.26H)、 2.36 - 2.20 (m、 2H)、 1.99 (s、 0.78H)、 1.90 (s、 2.22)、 1.18 (t、 J = 7.5 Hz、 2.22H)、 1.14 (t、 J = 7.6 Hz、 0.78H)。
ステップ4：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
（E）-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル及び（Z）-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの混合物（600 mg、1.66 mmol）、二酸化白金（50 mg）、メタノール（10 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で、室温で30分間反応させ、二酸化白金（50 mg）を追加し、LC-MSによって反応を監視し、反応が完了したらすぐに反応を停止し、珪藻土で濾過し、ろ液に減圧で回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 50:1-10：1）によって、白色固体産物280 mgを得た。収率は50.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.49 (d、 J = 1.3 Hz、 1H)、 7.37 (dd、 J = 8.0、 1.7 Hz、 1H)、 7.30 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 6.73 (s、 2H)、 2.98 (d、 J = 7.6 Hz、 3H)、 2.70 (dt、 J = 15.4、 7.8 Hz、 1H)、 2.13 - 2.06 (m、 2H)、 1.89 - 1.78 (m、 4H)。 MS (ESI) m/z: 333.1(MH+)。
ステップ5：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルブチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（80 mg、 0.24 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（65 mg、 0.28 mmol）、 HATU（106 mg、 0.28 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （93 mg、 0.72 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、回転蒸発を行い粗産物を得、粗産物に対し分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）によって分離を行い、白色固体産物110 mgを得た。収率は84.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.86 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.76 (s、 2H)、 7.61 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.51 (s、 1H)、 7.45 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.41 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.84 (s、 2H)、 3.18 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.92 (dd、 J = 13.4、 6.0 Hz、 1H)、 2.62 (dd、 J = 13.3、 8.6 Hz、 1H)、 1.79 (dq、 J = 13.8、 6.9 Hz、 1H)、 1.49 - 1.39 (m、 1H)、 1.33 - 1.27 (m、 1H)、 1.19 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.95 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.90 (d、 J = 6.6 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 540.8 (M-1)。
実施例42: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(2-methylbut-1-en-1-yl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethyl-sulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-4'-ニトロ- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（200 mg、 0.55 mmol）、塩化すず(II)・2水和物（375 mg、 1.66 mmol）、エチルアルコール（5 mL）、濃塩酸（0.20 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、そして60℃で1時間加熱反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。その後、減圧でエチルアルコールを回転除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを9とし、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、減圧で溶媒を回転除去し白色固体120 mgを得た。収率は65.2%である。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（2-メチルブト-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（80 mg、 0.24 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（66 mg、 0.29 mmol）、 HATU（110 mg、 0.29 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （93 mg、 0.72 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に対し溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物95 mgを得た。収率は87.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.86 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.68 (s、 2H)、 7.52 (dd、 J = 7.2、 4.9 Hz、 3H)、 7.45 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.39 (dd、 J = 7.9、 1.8 Hz、 1H)、 6.46 (d、 J = 12.8 Hz、 1H)、 3.83 (s、 2H)、 3.14 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.28 (q、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.92 (s、 3H)、 1.30 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 1.20 - 1.08 (t、 J = 7.3 Hz 、3H)。 MS (ESI) m/z: 538.8 (M-1)。
実施例43: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロブチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclobutylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide）
Figure 0006953538
ステップ1：5-ブロモ-2-（シクロブチリデンメチル）ベンゾニトリルの合成
（4-ブロモ-2-シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（6 g、18 mmol）、無水テトラヒドロフラン（60 mL）を150 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌・冷却し、幾つかの回数に分けてNaH（434 mg、10.8 mmol）を添加し、添加完了後、氷浴中で30分間反応させた後、シクロブタノン（1.26 g、18 mmol）を秤量し、無水テトラヒドロフラン（5 mL）で希釈し、反応液に滴加し、氷浴を外し、室温で一晩反応させ、水を加え反応を停止し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、白色固体3.3 gをえた。収率は49.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.70 (d、 J = 2.0 Hz、 1H)、 7.59 (dd、 J = 8.6、 2.0 Hz、 1H)、 7.23 (d、 J = 8.6 Hz、 1H)、 6.45 - 6.38 (m、 1H)、 3.00 (t、 J = 7.8 Hz、 2H)、 2.93 (dd、 J = 12.2、 4.7 Hz、 2H)、 2.21 - 2.09 (m、 2H)。
ステップ2：2-（シクロブチリデンメチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-（シクロブチリデンメチル）ベンゾニトリル（3 g、 12.1 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（4.2 g、 18.1 mmol）、Pd (dppf)Cl2（438 mg、 0.6 mmol）、酢酸カリウム（3.56 g、 36.3 mmol）、 N,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）をマイクロ波管中に入れ、窒素バブリングを5分間行った後、マイクロウェーブ120°Cで1時間反応させ、反応完了後、冷却し、酢酸エチル（20 mL）で希釈し、水を用いる洗浄を5回行い、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、有機層を併合し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、白色固体産物3.7 gを得た。収率は94.4%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.03 (s、 1H)、 7.87 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.35 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 6.53 - 6.46 (m、 1H)、 3.05 (t、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.95 (t、 J = 7.6 Hz、 2H)、 2.14 (p、 J = 7.9 Hz、 2H)、 1.34 (s、 13H)。
ステップ3：2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2-（シクロブチリデンメチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（3 g、 10.1 mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン(2.68 g、 8.4 mmol)、炭酸ナトリウム（2.67 g、 25.2 mmol）、PdCl2(dtbpf)（273 mg、 0.42 mmol）、2wt% Tween 20/H2O （30 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃マイクロウェーブで2時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（5x20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、黄色固体産物2.4 gを得た。収率は82.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.30 (s、 2H)、 7.52 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、 7.38 (dd、 J = 8.2、 1.7 Hz、 1H)、 6.56 (s、 1H)、 3.10 (d、 J = 7.9 Hz、 2H)、 2.99 (d、 J = 7.9 Hz、 2H)、 2.24 - 2.14 (m、 3H)。
ステップ4：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（500 mg、1.39 mmol）、二酸化白金（50 mg）、メタノール（10 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で、室温にて30分間反応させ、二酸化白金（50 mg）を追加し、LC-MSによって反応を監視し、反応が完了したらすぐに反応を停止し、珪藻土で濾過し、ろ液に減圧で回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、白色固体産物202 mgを得た。収率は21.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.49 (d、 J = 1.3 Hz、 1H)、 7.37 (dd、 J = 8.0、 1.7 Hz、 1H)、 7.30 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 6.73 (s、 2H)、 2.98 (d、 J = 7.6 Hz、 3H)、 2.70 (dt、 J = 15.4、 7.8 Hz、 1H)、 2.13 - 2.06 (m、 2H)、 1.89 - 1.78 (m、 4H)。 MS (ESI) m/z: 331.1 (MH+)。
ステップ5：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロブチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（45 mg、 0.13 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（37 mg、 0.16 mmol）、 HATU（61 mg、 0.16 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （50 mg、 0.39 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で一晩反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対し分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1）によって分離を行い、白色固体産物50 mgを得た。収率は67.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.59 (s、 1H)、 7.80 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.70 (s、 2H)、 7.50 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.46 (s、 1H)、 7.34 (s、 2H)、 3.80 (s、 2H)、 3.13 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.97 (d、 J = 7.5 Hz、 2H)、 2.75 - 2.63 (m、 1H)、 2.07 (dd、 J = 7.7、 2.9 Hz、 2H)、 1.90 - 1.76 (m、 4H)、 1.28 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 538.8 (M-1)。
実施例44: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロブチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclobutylidenemethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide）
Figure 0006953538
ステップ1：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（200 mg、 0.56 mmol）、塩化すず(II)・2水和物（381 mg、1.68 mmol）、エチルアルコール（5 mL）、濃塩酸（0.20 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、60℃で1時間加熱反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出した後、エチルアルコールを減圧で回転除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを9とし、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、減圧で溶媒を回転除去し白色固体160 mgを得た。収率は87.4%である。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロブチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロブチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（80 mg、 0.24 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（67 mg、 0.29 mmol）、 HATU（148 mg、 0.39 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （93 mg、 0.72 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物114 mgを得た。収率は87.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.23 (s、 1H)、 7.82 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.69 (s、 2H)、 7.51 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.46 (d、 J = 3.1 Hz、 1H)、 7.45 (d、 J = 8.5 Hz、 1H)、 7.35 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 6.52 (s、 1H)、 3.81 (s、 2H)、 3.17 - 3.11 (q、 J= 7.4 Hz、 2H)、 3.11 - 3.05 (m、 2H)、 2.97 (t、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.22 - 2.10 (m、 2H)、 1.29 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 536.8 (M-1)。
実施例45: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロペンチルメチル）- [1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
（N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclopentylmethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide）
Figure 0006953538
ステップ1：5-ブロモ-2-（シクロペンチリデンメチル）ベンゾニトリルの合成
（4-ブロモ-2-シアノベンジル）ホスホン酸ジエチル（7 g、 21 mmol）、無水テトラヒドロフラン（70 mL）を150 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌・冷却し、幾つかの回数に分けてNaH（1 mg、25 mmol）を添加し、添加完了後、氷浴中で30分間反応させた後、シクロペンタノン（3.53 g、 21 mmol）を秤量し、無水テトラヒドロフラン（5 mL）で希釈し、反応液に滴加し、氷浴を外し、室温で一晩反応させ、水を加え反応を停止し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、無色油状物2.5 gを得た。収率は45.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.71 (d、 J = 2.1 Hz、 1H)、 7.61 (dd、 J = 8.6、 2.0 Hz、 1H)、 7.38 (d、 J = 8.6 Hz、 1H)、 6.63 - 6.58 (m、 1H)、 2.54 (t、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.46 (t、 J = 7.1 Hz、 2H)、 1.83 - 1.75 (m、 2H)、 1.74 - 1.66 (m、 2H)。
ステップ2：2-（シクロペンチリデンメチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-（シクロペンチリデンメチル）ベンゾニトリル（2.5 g、 9.5 mmol）、ビス(ピナコラト)ジボロン（2.59 g、11.4 mmol）、Pd (dppf)Cl2（347 mg、 0.48 mmol）、酢酸カリウム（2.79 g、 28.5 mmol）、 1,4-ジオキサン（40 mL）をマイクロ波管中に入れ、そして120℃で3時間加熱反応させ、反応完了後、冷却し、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、白色固体産物2.8 gを得た。収率は95.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.04 (s、 1H)、 7.90 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.51 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 6.70 (s、 1H)、 2.57 (t、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.52 (t、 J = 7.1 Hz、 2H)、 1.83 - 1.74 (m、 2H)、 1.74 - 1.66 (m、 2H)、 1.34 (s、 12H)。
ステップ3：2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2-（シクロペンチリデンメチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（2.8 g、 9.1 mmol）、1,3-ジクロロ-2-ヨード-5-ニトロベンゼン（3.46 g、 10.9 mmol）、炭酸ナトリウム（2.89 g、 27.3 mmol）、PdCl2(dtbpf)（297 mg、 0.46 mmol）、2wt% Tween 20/H2O （30 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃で30分間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（5x30 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、白色固体産物1.1 gを得た。収率は76.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.30 (s、 2H)、 7.68 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 7.52 (d、 J = 1.4 Hz、 1H)、 7.41 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 6.77 (s、 1H)、 2.61 (dd、 J = 16.4、 8.0 Hz、 5H)、 1.90 - 1.79 (m、 2H)、 1.78 - 1.67 (m、 2H)。
ステップ4：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（400 mg、1.07 mmol）、二酸化白金（100 mg）、メタノール（10 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガス雰囲気で、室温にて30分間反応させ、二酸化白金（50 mg）を追加し、LC-MSによって反応を監視し、反応が完了したらすぐに反応を停止し、珪藻土で濾過し、ろ液に減圧で回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 50:1-10：1）によって分離を行い白色固体産物170 mgを得た。収率は45.9%である。MS (ESI) m/z: 345.1(MH+)。
ステップ5：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロペンチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチルメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（70 mg、 0.2 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（56 mg、 0.24 mmol）、 HATU（91 mg、 0.24 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （77 mg、 0.6 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で1時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）を用いて分離を行い、白色固体産物90 mgを得た。収率は79.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.88 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、 7.78 (s、 2H)、 7.62 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、 7.53 (d、 J = 1.3 Hz、 1H)、 7.50 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.43 (dd、 J = 8.1、 1.6 Hz、 1H)、 3.85 (s、 2H)、 3.19 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.89 (d、 J = 7.5 Hz、 2H)、 2.22 (dq、 J = 15.2、 7.5 Hz、 1H)、 1.80 - 1.64 (m、 4H)、 1.63 - 1.51 (m、 2H)、 1.35 - 1.28 (m、 2H)、 1.21 (t、 J = 11.7、 4.1 Hz、 3H)。MS (ESI) m/z：552.8(M-1)。
実施例46: N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロペンチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド
(N-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-(cyclopentylidenemethyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-2-(4-(ethylsulfonyl)phenyl)acetamide)
Figure 0006953538
ステップ1：4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリルの合成
2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチリデンメチル）-4'-ニトロ-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（200 mg、 0.56 mmol）、塩化すず(II)・2水和物（381 mg、 1.68 mmol）、エチルアルコール（5 mL）、濃塩酸（0.20 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れた後、60℃で1時間加熱反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出した後、減圧でエチルアルコールを回転除去し、飽和炭酸ナトリウム溶液を用いてpHを9とし、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、減圧で溶媒を回転除去し白色固体120 mgを得た。収率は87.0%である。
ステップ2：N-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（シクロペンチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミドの合成
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（シクロペンチリデンメチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（120 mg、 0.35 mmol）、2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）酢酸（95 mg、 0.42 mmol）、 HATU（160 mg、 0.42 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （135 mg、 1.05 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物114 mgを得た。収率は59.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.00 (s、 1H)、 7.86 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.69 (s、 2H)、 7.61 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 7.53 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 7.49 (d、 J = 1.5 Hz、 1H)、 7.39 (dd、 J = 8.2、 1.5 Hz、 1H)、 6.74 (s、 1H)、 3.83 (s、 2H)、 3.13 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.58 (q、 J = 8.0 Hz、 4H)、 1.86 - 1.77 (m、 2H)、 1.76 - 1.71 (m、 3H)、 1.30 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z:550.7(M-1)。
実施例47: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-N-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(2,6-dichloro-3'-cyano-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
Figure 0006953538
中間生成物47A: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸
ステップ1：3,5-ジクロロ-4-ヨードベンゾニトリルの合成
4-アミノ-3,5-ジクロロベンゾニトリル（3 g、 16 mmol）、 氷酢酸（20 mL）、 濃硫酸（8 mL）を100 mLの1口フラスコA中に入れ、 氷浴中で10分間撹拌し、秤量した亜硝酸ナトリウム（1.55 g、 22 mmol）をH2O（5 mL）に溶解させたものを、反応瓶Aに滴加し、滴加完了後、継続して氷浴中で30分間反応させ、250 mLの1口フラスコBを別途用意し、そこに氷塊、尿素（0.5 g）、ヨウ化カリウム（2.66 g、 16 mmol）を添加し、そして1口フラスコA中の反応液を1口フラスコB中にゆっくり添加し、滴加完了後、室温で3時間反応させ、反応完了後、濾過し、ろ液を捨て、濾過して得られた固体を酢酸エチルに溶解させ、一度飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し黄色固体4.5gを得た。収率は95.7%である。
ステップ2：3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸の合成
3,5-ジクロロ-4-ヨードベンゾニトリル（1.5 g、 5 mmol）、水酸化カリウム（846 mg、 15 mmol）、エチルアルコール/水（15 mL/ 3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 80℃で一晩反応させ、反応完了後、エチルアルコールを回転除去してから、水（5 mL）を添加し、 2Nの塩酸を用いてpHを2〜3とし、大量の白色固体が析出し、濾過が行われ、真空乾燥が行われ、産物1.5gが得られた。収率は93.8%である。1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 13.71 (s、 1H)、 7.86 (t、 J = 7.4 Hz、 2H)。
ステップ3：3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸メチルの合成
3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸（1.5 g、 4.7 mmol）、 メタノール（10 mL）、 塩化チオニル（0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、60℃で一晩加熱反応させ、反応完了後、メタノールを回転除去し、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し、橙色固体1.53 gを得た。収率は98.1%である。1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.94 (s、 2H)、 3.92 (s、 3H)。
ステップ4：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチルの合成
（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（1.53 g、 5.4 mmol、実施例1、ステップ4）、3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸メチル（1.5 g、 4.5 mmol）、炭酸カリウム（1.84 g、 13.5 mmol）、PdCl2(dtbpf)（147 mg、 0.23 mmol）、2wt% Tween 20/H2O （20 mL）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃マイクロウェーブで1時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（5×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 20:1-5:1）によって分離を行い、白色固体産物1gを得た。収率は60.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.07 (s、 2H)、 7.55 (s、 1H)、 7.48 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.42 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 6.49 (s、 1H)、 3.97 (s、 3H)、 2.01 (s、 3H)、 1.90 (s、 3H)。
ステップ5：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチルの合成
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（2-メチルプロプ-1-エン-1-イル）-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチル（500 mg）、メタノール（5 mL）、 二酸化白金（15 mg）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガスの風船を取り付け、室温で2時間反応させ、珪藻土で濾過し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 100:1）によって分離を行い、白色固体産物340 mgを得た。収率は37.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.08 (d、 J = 1.1 Hz、 2H)、 7.53 (s、 1H)、 7.40 (s、 3H)、 3.97 (s、 3H)、 2.80 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.08 (td、 J = 13.3、 6.8 Hz、 1H)、 1.01 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。
ステップ6：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の合成
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチル（190 mg、 0.52 mmol）、水酸化リチウム1水塩（66 mg、 1.56 mmol）、 エチルアルコール/水（2 mL/ 0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 50℃で20分間加熱反応させ、反応完了後、エチルアルコールを回転除去し、水（5 mL）を添加し、2Nの塩酸を用いてpHを酸性とし、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し白色固体産物165 mgを得た。収率は90.6%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 8.02 (s、 2H)、 7.84 (s、 1H)、 7.60 (s、 2H)、 2.75 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.99 (t、 J = 6.7 Hz、 1H)、 0.94 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 348.0(M+1)。
中間生成物47B： (4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミンの合成
ステップ1：4-（エチルスルホニル）ベンゾニトリル
4-シアノベンゼンスルホニルクロリド（1 g、 4.97 mmol）、水（15 mL）、炭酸水素ナトリウム（835 mg、 9.94 mmol）、亜硫酸ナトリウム （689 mg、 5.47 mmol）を100 mLの1口フラスコ中に入れ、反応液を70°Cで4時間撹拌反応させ、減圧で溶媒を回転除去した。粗産物をN,N-ジメチルホルムアミド（20 mL）に再溶解させ、ヨウ化エチル（1.2 mL）を添加し、反応液を継続して70°Cで4時間撹拌反応させ、室温に冷却し、水（30 mL）を添加し、酢酸エチル（30 mL×3）によって抽出を行い、有機層を併合し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過し、ろ液に減圧で回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（酢酸エチル：石油エーテル=1:4到1:2）を用い、黄色固体産物630 mgが得られた。収率は65.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.04 (d、 J = 8.5 Hz、 2H)、 7.89 (d、 J = 8.6 Hz、 2H)、 3.16 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 1.30 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。
ステップ2：（4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン
4-（エチルスルホニル）ベンゾニトリル（630 mg、3.23 mmol）、メタノール（10 mL）、Pd/C (100 mg、 10% ) を25 mLの1口フラスコ中に入れた。反応液を室温で1時間撹拌し、珪藻土で濾過し、溶媒を回転除去し白色固体産物500 mgを得た。収率は77.9%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.86 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、7.53 (d、 J = 8.2 Hz、 2H)、 3.99 (s、 2H)、 3.10 (d、 J = 7.4 Hz、 2H)、 1.27 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-N-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドの合成
（4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（27 mg、 0.14 mmol）、2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（40 mg、 0.11 mmol）、 HATU（53 mg、 0.14 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （43 mg、 0.33 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物60 mgを得た。収率は98.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.97 (s、 2H)、 7.69 (d、 J = 5.8 Hz、 1H)、 7.66 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.50 (s、 1H)、 7.43 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.39 (s、 2H)、 4.72 (d、 J = 5.7 Hz、 2H)、 3.07 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.79 (s、 2H)、 2.13 - 2.00 (m、 1H)、 1.23 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 0.99 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 529.0(M+1)。
実施例48: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-N-（4-（メチルスルホニル）ベンジル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
Figure 0006953538
（4-（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（31 mg、 0.14 mmol）、2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（40 mg、 0.11 mmol）、HATU（53 mg、 0.14 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （43 mg、 0.33 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物50 mgを得た。収率は87.7%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.89 (d、 J = 8.7 Hz、 4H)、 7.55 (s、 1H)、 7.52 (d、 J = 6.6 Hz、 2H)、 7.40 (s、 2H)、 6.81 (s、 1H)、 4.76 (d、 J = 5.5 Hz、 2H)、 3.05 (s、 3H)、 2.79 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.06 (td、 J = 13.2、 6.3 Hz、 1H)、 1.00 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 515.0(M+1)。
実施例49: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-N-（（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メチル）-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
（2,6-dichloro-3'-cyano-N-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide）
Figure 0006953538
中間生成物49a: （5-（エチルスルホニル）-ピリジン-2-イル）メタンアミン
ステップ 1：5-（エチルチオ）ピリジンカルボニトリルの合成
5-ブロモ-2-ピリジンカルボニトリル（940 mg、 5.14 mmol）、エチルメルカプタン（505 mg、 6.01 mmol）、 炭酸カリウム （981 mg、 7.11 mmol） 、NMP（10 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れた。室温で撹拌しながら一晩反応させ、水（20 mL）を添加し、酢酸エチル（3×30 mL）によって抽出を行い、有機層に回転蒸発を行い、産物5-（エチルチオ）ピリジンカルボニトリル900 mgを得た。収率は100%である。MS (ESI) m/z: 165.1(MH+)。
ステップ 2：5-（エチルスルホニル）-2-ピリジンカルボニトリルの合成
5-（エチルチオ）ピリジンカルボニトリル（800 mg、 4.88 mmol）、ジクロロメタン（20 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 氷浴中で10分間撹拌し、mCPBA （1.84 g、 10.7 mmol）を幾つかの回数に分けて反応液に添加した後、室温で一晩反応させ、2Nの炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 2:1-1:1）によって、産物900 mgを得た。収率は90.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.18 (d、 J = 1.2 Hz、 1H)、 8.37 (dd、 J = 8.0、 1.8 Hz、 1H)、 7.93 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.21 (q、 J = 7.4 Hz、 2H)、 1.34 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 197.1(M+1)。
ステップ 3：（5-（エチルスルホニル）-ピリジン-2-イル）メタンアミンの合成
5-（エチルスルホニル）-2-ピリジンカルボニトリル（200 mg、1 mmol）、メタノール（10 mL）、Pd/C （100 mg、 10%）を25 mLの1口フラスコ中に入れた。水素ガス雰囲気で反応液を室温で30分間撹拌し、珪藻土で濾過し、溶媒を回転除去し白色固体産物110 mgを得た。収率は53.9%である。MS (ESI) m/z: 201.1(M+1)。
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-N-（（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メチル）-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミドの合成
（5-（エチルスルホニル）-ピリジン-2-イル）メタンアミン（28mg、 0.14mmol）、2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（40mg、 0.11mmol）、HATU（53mg、 0.14mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（43mg、 0.33mmol）、ジクロロメタン（3mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1）を用いて分離を行い、白色固体産物55mgを得た。収率は90.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.05 (s、 1H)、 8.18 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.93 (s、 2H)、 7.74 (s、 1H)、 7.56 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 7.53 (s、 1H)、 7.41 (s、 2H)、 4.89 (d、 J = 4.8 Hz、 2H)、 3.18 (q、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.79 (s、 2H)、 2.07 (dt、 J = 13.5、 6.7 Hz、 1H)、 1.33 (t、 J = 7.3 Hz、 3H)、 1.01 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 530.0(M+1)。
実施例50: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-N -（（5-（メチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-N-((5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
Figure 0006953538
（5-（メチルスルホニル）-ピリジン-2-イル）メタンアミン（26 mg、 0.14 mmol）、2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（40 mg、 0.11 mmol）、HATU（53 mg、 0.14 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン（43 mg、 0.33 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（20 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物44 mgを得た。収率は74.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 9.05 (s、 1H)、 8.19 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 7.96 - 7.89 (m、 2H)、 7.80 (s、 1H)、 7.55 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 7.50 (s、 1H)、 7.39 (s、 2H)、 4.85 (d、 J = 4.7 Hz、 2H)、 3.15 - 3.06 (m、 3H)、 2.77 (d、 J = 7.1 Hz、 2H)、 2.12 - 1.98 (m、 1H)、 0.98 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 516.0(M+1)。
実施例51: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
（2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-N-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide）
Figure 0006953538
ステップ1：5-ブロモ-2-（ブロモメチル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-メチルベンゾニトリル（10 g、 5.1 mmol）、 NBS（9.99 g、 5.6 mmol）、BPO（0.63 g、 0.26 mmol）、 四塩化炭素（100 mL）を250 mLの1口フラスコ中に入れ、 90℃で一晩加熱反応させ、反応完了後、室温に冷却し、濾過し、ろ液に対し溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 30:1）によって分離を行い、白色固体産物8.5 gを得た。収率は60.7%である。
ステップ2: 5-ブロモ-2 -（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-（ブロモメチル）ベンゾニトリル（2 g、 7.3 mmol）、 ジメチルアミン塩のテトラヒドロフラン溶液（11 mL、21.9 mmol）、 炭酸カリウム（2.97 g、 21.9 mmol）、 アセトニトリル（20 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、90℃で一晩反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、黄色油状物1.5 gを得た。収率は88.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.77 (s、 1H)、 7.69 (d、 J = 8.4 Hz、 1H)、 7.45 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 3.59 (s、 2H)、 2.29 (s、 7H)。
ステップ3：2-（（ジメチルアミノ）メチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリルの合成
5-ブロモ-2-（（ジメチルアミノ）メチル）ベンゾニトリル（1.2 g、 5 mmol）、 ビス(ピナコラト)ジボロン（1.7 g、 7.5 mmol）、 酢酸カリウム（1.48 g、 15 mmol）、 PdCl2(dppf)（182 mg、 0.25 mmol）、 1,4-ジオキサン（10 mL）をマイクロ波管中に入れ、 マイクロウェーブ120℃で1時間反応させ、反応完了後、水（20 mL）を添加し、 酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合・回転蒸発し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 5:1-1:1）によって分離を行い、黄色油状物720 mgを得た。収率は55.6%である.
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.08 (s、 1H)、 7.97 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 7.57 (d、 J = 7.7 Hz、 1H)、 3.66 (s、 2H)、 2.29 (s、 6H)、 1.35 (s、 12H)。
ステップ4：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチルの合成
2-（（ジメチルアミノ）メチル）-5-（4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル）ベンゾニトリル（367 mg、 1.28 mmol）、3,5-ジクロロ-4-ヨード安息香酸メチル（340 mg、 1.07 mmol）、炭酸カリウム（437 mg、 3.21 mmol）、PdCl2(dtbpf)（33 mg、 0.05 mmol）、2wt% Tween 20/H2O （10 mL）を50 mLの1口フラスコ中に入れ、80℃にてマイクロウェーブで1時間加熱反応させ、反応完了後、酢酸エチル（3×20 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウムで洗浄し、減圧で溶媒を回転除去し、シリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、黄色油状物150 mgを得た。収率は40.3%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 8.08 (s、 2H)、 7.71 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 7.56 (s、 1H)、 7.47 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 3.97 (s、 3H)、 3.73 (s、 2H)、 2.37 (s、 6H)。
ステップ5：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸の合成
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-ギ酸メチル（150 mg、 0.41 mmol）、 水酸化リチウム1水塩（52 mg、 1.23 mmol）、 エチルアルコール/水（5 mL/ 1 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 50℃で20分間加熱反応させ、TLCによって反応の完了を検出し、エチルアルコールを回転除去し、1Nの塩酸を用いてpHを調整し、大量の黄色固体が析出し、濾過が行われ、真空干燥が行われ、黄色固体産物120 mgが得られた。収率は83.3%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 7.95 (s、 2H)、 7.83 (s、 1H)、 7.69 (d、 J = 7.8 Hz、 1H)、 7.62 (d、 J = 7.5 Hz、 1H)、 3.63 (s、 2H)、 2.23 (s、 6H)。
ステップ6：2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（55 mg、 0.16 mmol）、（4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（38 mg、 0.19 mmol）、 HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（5 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（30 mL）で洗浄し、有機層に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物35 mgを得た。収率は83.5.%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.98 (s、 2H)、 7.73 - 7.63 (m、 3H)、 7.55 (s、 2H)、 7.47 (d、 J = 7.8 Hz、 1H)、 7.43 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 4.74 (d、 J = 5.7 Hz、 2H)、 3.72 (s、 2H)、 3.08 (q、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.36 (s、 6H)、 1.25 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 530.0(M+1)。
実施例52: 2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-N-（4-（メチルスルホニル）ベンジル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボキサミド
(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-N-(4-(methylsulfonyl)benzyl)-[1,1'-biphenyl]-4-carboxamide)
Figure 0006953538
2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-カルボン酸（55 mg、 0.16 mmol）、（4-（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン塩酸塩（43 mg、 0.19 mmol） 、HATU（72 mg、 0.19 mmol）、N,N-ジイソプロピルエチルアミン （62 mg、 0.48 mmol）、ジクロロメタン（3 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、室温で3時間反応させ、TLCによって原料の反応の完了を検出する。ジクロロメタン（5 mL）を添加し、飽和塩化アンモニウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、減圧で溶媒を回転除去し粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体産物35mgを得た。収率は43.2%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 9.46 (s、 1H)、 8.08 (s、 2H)、 7.96 - 7.84 (m、 3H)、 7.69 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.66 - 7.53 (m、 3H)、 4.58 (s、 2H)、 3.61 (s、 2H)、 3.18 (s、 3H)、 2.21 (s、 6H)。 MS (ESI) m/z: 516.0(M+1)。
実施例53: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2',6'-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（19 mg、 0.064 mmol）を添加し、継続して氷浴中で30分間反応させた後、（4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（37 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で30分間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル=1:1-1:2）を用いて分離を行い、白色固体82 mgを得た。収率は96.4%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.85 (s、 1H)、 7.69 (d、 J = 7.6 Hz、 2H)、 7.51 (s、 2H)、 7.45 (d、 J = 13.7 Hz、 1H)、 7.39 (d、 J = 7.7 Hz、 2H)、 7.35 (s、 2H)、 6.23 (s、 1H)、 4.48 (d、 J = 4.8 Hz、 2H)、 3.14 (q、 J = 7.0 Hz、 2H)、 2.76 (d、 J = 6.9 Hz、 2H)、 2.01 (m、 1H)、 1.28 (t、 J = 7.0 Hz、 3H)、 0.99 (d、 J = 6.2 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 544.0(M+1)。
実施例54: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-（4-（メチルスルホニル）ベンジル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（19 mg、 0.064 mmol）を添加し、 継続して氷浴中で10分間反応させ後、（4-（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（43 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で30分間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 100:1-50:1）を用いて分離を行い、白色固体43 mgを得た。収率は51.8%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.89 (d、 J = 7.9 Hz、 2H)、 7.57 (d、 J = 6.9 Hz、 4H)、 7.51 (s、 1H)、 7.48 - 7.38 (m、 2H)、 4.49 (s、 2H)、 3.08 (s、 3H)、 2.74 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.11 - 1.90 (m、 1H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 530.0(M+1)。
実施例55: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-（（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メチル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(ethylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（19 mg、 0.064 mmol）を添加し、継続して氷浴中で10分間反応させた後、（5-（エチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メタンアミン（43 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で30分間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 100:1）を用いて分離を行い、白色固体48 mgを得た。収率は56.5%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 9.00 (s、 1H)、8.29 (d、 J = 8.1 Hz、 1H)、 7.69 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 7.63 (s、 2H)、 7.56 (s、 1H)、 7.53 - 7.41 (m、 2H)、 4.65 (s、 3H)、 3.30 (q、 J = 7.4 Hz 、 2H)、 2.79 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.05 (m、 1H)、 1.27 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)、 1.01 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 544.8(M+1)。
実施例56: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3 -（（5-（メチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メチル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-((5-(methylsulfonyl)pyridin-2-yl)methyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（17 mg、 0.056 mmol）を添加し、継続して氷浴中で10分間反応させた後、（5-（メチルスルホニル）ピリジン-2-イル）メタンアミン（36 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で30分間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、 ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 100:1）を用いて分離を行い、白色固体45 mgを得た。収率は54.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 9.00 (s、 1H)、 8.28 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 7.64 (d、 J = 8.3 Hz、 1H)、 7.57 (s、 2H)、 7.51 (s、 1H)、 7.42 (q、 J = 8.2 Hz、 2H)、 4.61 (s、 2H)、 3.18 (s、 3H)、 2.75 (d、 J = 7.2 Hz、 2H)、 2.11 - 1.94 (m、 1H)、 0.97 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。 MS(ESI) m/z: 528.8(M-1)。
実施例57: 2-（4-（（3-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
（2-(4-((3-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-4-yl)ureido)methyl)phenyl)acetic acid）
Figure 0006953538
ステップ1: 4-アミノメチルフェニル酢酸メチル
4-シアノフェニル酢酸メチル（200 mg、1.14 mmol）、 メタノール（2 mL）、少量のPd/C、2滴の濃塩酸を25 mLの1口フラスコ中に入れ、水素ガスの風船を取り付けた。室温で撹拌しながら3時間反応させ、TLCによって反応の完了を検出し、濾過を行い、回転蒸発を行い白色固体産物4-アミノメチルフェニル酢酸メチル178mgを得た。収率は（74.2%）である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 8.22 (s、 2H)、 7.44 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.30 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 3.98 (s、 2H)、 3.71 (s、 2H)、 3.61 (s、 3H)。 MS (ESI) m/z: 180.1(M+1)。
ステップ2: 2-（4-（（3-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸メチル
4'-アミノ-2',6'-ジクロロ-4-イソブチル- [1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（19 mg、 0.064 mmol）を添加し、 継続して氷浴中で10分間反応させた後、（4-アミノメチルフェニル酢酸メチル（34 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で30分間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、 ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（石油エーテル：酢酸エチル= 5:1-3:1）を用いて分離を行い、白色固体70 mgを得た。収率は83.3%である。MS (ESI) m/z: 524.2 (M+1)。
ステップ3: 2-（4-（（3-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸
2-（4-（（3-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）ウレイド）メチル）フェニル）酢酸メチル（65 mg、 0.13 mmol）、 水酸化リチウム1水塩（17 mg、 0.39 mmol）、 エチルアルコール/水（2 mL/ 0.5 mL）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、 室温で3時間反応させ、反応完了後、エチルアルコールを回転除去し、水（5 mL）を添加し、2Nの塩酸を用いてpHを酸性とし、酢酸エチル（3×10 mL）によって抽出を行い、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、回転蒸発を行い黄色固体産物65 mgを得た。収率は98.5%である。
1H NMR (400 MHz、 DMSO) δ 9.20 (s、 1H)、 7.72 (s、 1H)、 7.66 (s、 2H)、 7.53 (s、 2H)、 7.27 - 7.20 (m、 4H)、 6.96 (s、 1H)、 4.29 (d、 J = 5.7 Hz、 2H)、 3.54 (s、 2H)、 2.73 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 1.98 (m 、 1H)、 0.93 (d、 J = 6.5 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 510.0 (M+1)。
実施例58: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-（4-（エチルスルホニル）ベンジル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(ethylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（100 mg、 0.31 mmol）、ジクロロメタン（5 mL）、 DIEA（120 mg、 0.93 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間撹拌し、そしてトリホスゲン（32 mg、 0.11 mmol）を添加し、継続して氷浴中で10分間反応させた後、（4-（エチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（75 mg、 0.38 mmol）を添加し、室温で1時間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 50:1）を用いて分離を行い、白色固体87 mgを得た。 収率は51.2%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.70 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.66 (d、 J = 8.3 Hz、 2H)、 7.58 (s、 2H)、 7.54 (s、 1H)、 7.45 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 7.40 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 6.10 (t、 J = 6.0 Hz、 1H)、 4.53 (d、 J = 5.2 Hz、 2H)、 3.74 (s、 2H)、 3.17 (d、 J = 7.4 Hz、 2H)、 2.39 (s、 6H)、 1.31 (t、 J = 7.4 Hz、 3H)。 MS (ESI) m/z: 545.0(M+1)。
実施例59: 1-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-3-（4-（メチルスルホニル）ベンジル）尿素
(1-(2,6-dichloro-3'-cyano-4'-((dimethylamino)methyl)-[1,1'-biphenyl]-4-yl)-3-(4-(methylsulfonyl)benzyl)urea)
Figure 0006953538
4'-アミノ-2’,6’-ジクロロ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-3-ニトリル（50 mg、 0.16 mmol）、ジクロロメタン（2 mL）、 DIEA（62 mg、 0.48 mmol）を25 mLの1口フラスコ中に入れ、氷浴中で5分間し、そしてトリホスゲン（17 mg、 0.056 mmol）を添加し、継続して氷浴中で10分間反応させた後、（4-（メチルスルホニル）フェニル）メタンアミン（43 mg、 0.19 mmol）を添加し、室温で1時間反応させ、H2O（10 mL）を添加し、ジクロロメタン（3×10 mL）によって抽出を行い、有機層を併合し、飽和塩化ナトリウム（10 mL）を用いて洗浄し、無水硫酸ナトリウムによって乾燥を行い、濾過を行い、ろ液に回転蒸発を行い粗産物が得られ、粗産物に対しシリカカラム（ジクロロメタン：メタノール= 50:1）を用いて分離を行い、白色固体44 mgを得た。収率は53.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CD3OD) δ 7.89 (d、 J = 8.0 Hz、 2H)、 7.67 - 7.63 (m、 1H)、 7.57 (d、 J = 9.0 Hz、 5H)、 7.50 (d、 J = 7.9 Hz、 1H)、 4.49 (s、 2H)、 3.70 (s、 2H)、 3.08 (s、 3H)、 2.32 (s、 6H)。 MS(ESI) m/z:531.0(M+1)。
実施例60: 2’,6’-ジクロロ-4'-（（4-（エチルスルホニル）フェネチル）アミノ）-4-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル
(2',6'-dichloro-4'-((4-(ethylsulfonyl)phenethyl)amino)-4-isobutyl-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile
Figure 0006953538
25 mLの1口フラスコ中にN-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（65 mg、 0.12 mmol）、テトラヒドロフラン（1 mL）を添加し、ボランのテトラヒドロフラン溶液（0.36 mL、 1M）を撹拌状態下で添加し、室温で1時間反応させ、継続してボランのテトラヒドロフラン溶液（0.2 mL、 1M）を追加し、 継続して室温で1時間反応させ、反応完了後、メタノール（10 mL）を添加し、70℃で30分間加熱反応させ、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィーによって分離を行い白色固体産物28 mgを得た。収率は45.1%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.84 (d、 J = 6.1 Hz、 2H)、 7.47 (s、 1H)、 7.45 - 7.33 (m、 3H)、 7.30 (s、 1H)、 6.59 (s、 2H)、 3.43 (s、 2H)、 3.10 (d、 J = 6.0 Hz、 2H)、 3.01 (s、 2H)、 2.73 (d、 J = 5.0 Hz、 2H)、 2.02 (s、 1H)、 1.66 (s、 1H)、 1.26 (s、 3H)、 0.96 (d、 J = 4.1 Hz、 6H)。 MS (ESI) m/z: 514.8(M+1)。
実施例61: 2’,6’-ジクロロ-4-イソブチル-4'-（（4-（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル
(2',6'-dichloro-4-isobutyl-4'-((4-(methylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile)
Figure 0006953538
25 mLの1口フラスコ中にN-（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-イソブチル-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（50 mg、 0.10 mmol）、 テトラヒドロフラン（1 mL）を添加し、ボランのテトラヒドロフラン溶液（0.36 mL、 1M）を撹拌状態下で添加し、室温で1時間反応させ、メタノール（10 mL）を添加し、 70℃で30分間加熱反応させ、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 10:1）によって分離を行い、白色固体産物15 mgを得た。収率は30.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.94 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.52 (s、 1H)、 7.46 (d、 J = 8.1 Hz、 2H)、 7.40 (d、 J = 8.2 Hz、 1H)、 7.34 (d、 J = 8.0 Hz、 1H)、 6.64 (s、 2H)、 3.48 (t、 J = 6.8 Hz、 2H)、 3.09 (s、 3H)、 3.06 (t、 J = 6.8 Hz、 2H)、 2.78 (d、 J = 7.3 Hz、 2H)、 2.07 (dt、 J = 13.3、 6.6 Hz、 1H)、 1.01 (d、 J = 6.6 Hz、 6H)。MS (ESI) m/z:500.8(M+1)。
実施例62: 2’,6’-ジクロロ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-4'-（（4-（エチルスルホニル）フェネチル）アミノ）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル
(2',6'-dichloro-4-((dimethylamino)methyl)-4'-((4-(ethylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile)
Figure 0006953538
25 mLの1口フラスコ中に（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（エチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（30 mg、 0.057 mmol）、 テトラヒドロフラン（1 mL）を添加し、ボランのテトラヒドロフラン溶液（0.17 mL、 1M）を撹拌状態下で添加し、室温で1時間反応させ、メタノール（10 mL）を添加し、 70℃で30分間加熱反応させ、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1:2）によって分離を行い、白色固体産物20 mgを得た。収率は69.0%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.86 (d、 J = 7.8 Hz、 2H)、 7.61 (d、 J = 7.6 Hz、 1H)、 7.54 (s、 1H)、 7.44 (t、 J = 9.0 Hz、 3H)、 6.62 (s、 2H)、 3.70 (s、 2H)、 3.46 (d、 J = 5.7 Hz、 2H)、 3.12 (dd、 J = 14.6、 7.3 Hz、 2H)、 3.03 (t、 J = 6.3 Hz、 2H)、 2.35 (s、 6H)、 1.29 (t、 J = 7.1 Hz、 5H)。 MS (ESI) m/z:516.0(M+1)。
実施例63: 2',6'-ジクロロ-4-（（ジメチルアミノ）メチル）-4' -（（4-（メチルスルホニル）フェネチル）アミノ）-[1,1'-ビフェニル]-3-カルボニトリル
（2',6'-dichloro-4-((dimethylamino)methyl)-4'-((4-(methylsulfonyl)phenethyl)amino)-[1,1'-biphenyl]-3-carbonitrile）
Figure 0006953538
25 mLの1口フラスコ中に（2,6-ジクロロ-3'-シアノ-4'-（（ジメチルアミノ）メチル）-[1,1'-ビフェニル]-4-イル）-2-（4-（メチルスルホニル）フェニル）アセトアミド（52 mg、 0.1 mmol）、 テトラヒドロフラン（1 mL）を添加し、ボランのテトラヒドロフラン溶液（0.17 mL、 1M）を撹拌状態下で添加し、室温で2時間反応させ、メタノール（10 mL）を添加し、 70℃で30分間加熱反応させ、減圧で溶媒を回転除去し、分取薄層クロマトグラフィー（石油エーテル：酢酸エチル= 1:1）によって分離を行い、白色固体産物20 mgを得た。収率は20.6%である。
1H NMR (400 MHz、 CDCl3) δ 7.92 (d、 J = 7.5 Hz、 2H)、 7.62 (s、 1H)、 7.55 (s、 1H)、 7.45 (t、 J = 8.9 Hz、 3H)、 6.62 (s、 2H)、 3.72 (s、 2H)、 3.47 (d、 J = 5.8 Hz、 2H)、 3.09 - 3.01 (m、 5H)、 2.37 (s、 6H)。 MS (ESI) m/z:502.0(M+1)。
実施例64 RORγ受容体に対する化合物のインビトロ（in vitro)アゴニスト活性試験
本発明に係る化合物について二重蛍光共鳴エネルギー移動（dual FRET）試験によってRORγ蛋白受容体に対する化合物のアゴニスト活性を測定する。当該アゴニスト活性を半数効果濃度（EC50）指標で示す。
試験方法：
1）RORγベース緩衝液の製造
100mLのベース緩衝液を用意し、10mL DTTを添加し、均一に混合しておく。
2）化合物溶液の製造
化合物に対し、7.5mMを初期濃度として、3倍希釈を逐次行い、10つの濃度を作る。
3）蛋白溶液混合物の製造
a）製造された40nMのB-RORγLBDと20nMのSA-APC溶液とを均一に混合し、室温で15分間インキュベートし、その後400nMのビオテンを添加し、均一に混合し、室温で10分間インキュベートする。
b）製造された40nMのBioin-SRC1と10nMのSA-eu溶液とを均一に混合し、室温で15分間インキュベートし、その後200nMのビオテンを添加し、均一に混合し、室温で10分間インキュベートする。
c）上記の2つの混合溶液を1:1の割合で混合し、室温で5分間インキュベートする。
d）384ウェルプレートの各穴に、25μLのB-RORγLBD/SA-APCとBioin-SRC1/SA-euの混合液及び被験化合物を添加し、このウェルプレートを1000rpmの回転数で1分間遠心分離し、室温でインキュベートを1時間行う。Envisionマイクロプレート検出器においてデータを読み出し、EC50値を算出する。測定の結果、（表1に示すように）本発明における化合物は、RORγ蛋白受容体に良好なアゴニスト活性を有する。
Figure 0006953538
実施例65マウスリンパ腫EL4活性化率試験
RORγtプラスミドをトランスフェクトしたマウスリンパ腫EL4細胞を、37℃で、二酸化炭素含量が5%である環境で培養し、同時に化合物を加え、24時間後、IL-17Aの生成効率を分析する。細胞を集める前に、PMAを50ng/mL、イオノマイシンを500ng/mL加入し、刺激を4時間行い、細胞内染色及びフローサイトメーター(flow cytometers)の方法を用いてIL-17の割合を検出し、且つLive/Dead Cell Dye (Invitrogen)染色の方法を用いて、細胞の生存率を分析し、薬物の細胞に対する毒性の有無を判断し、化合物濃度が2μMの場合のEL4細胞におけるIL-17産生への活性化率を測定する。測定の結果、（表2に示すように）本発明における化合物は、IL-17の増産に良好な機能を有する。
Figure 0006953538
実施例66マウスTh17細胞分化測定における半数効果濃度試験
試験方法：マウス脾臓CD4+T細胞を分離して細胞をTh17となるまで分化する。CD4+T細胞を、anti-CD3(0.25μg/mL)、anti-CD28(1μg/mL)、anti-IL4(2μg/mL)、anti-IFN-γ(2μg/mL)、TGF-β(5ng/mL)、IL6(20ng/mL)の環境で培養し、同時に化合物を加え、96時間後、Th17の分化効率を分析する。細胞を集める前に、PMAを50ng/mL、イオノマイシンを500ng/mL加入し、刺激を4時間行い、細胞内染色及びフローサイトメーターの方法を用いてIL-17の割合を検出した。且つLive/Dead Cell Dye (Invitrogen)染色の方法を用いて、細胞の生存率を分析し、薬物の細胞に対する毒性の有無を判断し、化合物の半数効果濃度EC50を測定した。測定の結果、（表3に示すように）本発明における化合物が、良好な、IL-17細胞の分化を促進し且つIL-17の産生を増加する機能を有することが示されている。
Figure 0006953538
実施例67B16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験
試験方案：B16F10マウス悪性黒色腫細胞（中国科学院細胞庫）をC57/BL6マウスの両側の背中、2×10^5/側にそれぞれ皮下接種する。腫瘍を接種してから8日後、毎日50mg/kgマウス体重の用量で投与を行い、また溶媒対照群を設定する。そして腫瘍を接種した後8日目から、2日ごとに腫瘍のサイズをキャリパーで測定し、腫瘍体積計算式は、0.5×長×幅2である。腫瘍のサイズが論理的な試験エンドポイント1500 mm3に達した後、マウスを殺す。
実施例16において製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線は図1に示され、実施例17において製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線は図2に示され、実施例19において製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線は図3に示され、実施例20において製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線は図4に示され、実施例21において製造された化合物のB16F10マウス悪性黒色腫細胞抑制試験曲線は図5に示される。測定の結果によると示すように、本発明における化合物は、B16F10マウス悪性黒色腫細胞の抑制に良好な機能を有する。
本発明では、特別な構造型を有するビアリール誘導体がRORγtアゴニストとして癌免疫治療に用いられることを示している。この種のビアリール誘導体の構造は、外側芳香環にあるパラ位の置換基(R1R2R3)C-又はR1’O-を特徴とする。置換基(R1R2R3)C-又はR1’O-がビアリール基の外側芳香環のパラ位にあり、且つ置換基(R1R2R3)C-又はR1’O-の性質及び大きさが適切である場合にのみ、化合物が一定のRORγtアゴニスト活性を示し、置換基(R1R2R3)C-又はR1’O-が過大、過小、又は性質に合わない場合に、化合物はRORγtアゴニスト活性を失う。

Claims (7)

  1. 一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
    Figure 0006953538
     ここで、R1は、R11で置換されたC3-C5アルキル基、R11で置換されたC3-C6シクロアルキル基、R11で置換されたC3-C6ヘテロシクロアルキル基、及び-NR9R10からなる群から選ば
    れ、かつR2及びR3はそれぞれ水素原子であるか、
    又は、R1若しくはR2は、C2-C6アルキルアルケニル基若しくはC3-C7シクロアルキルアルケニル基を形成し、かつR3は水素原子であり、
    R1’はC3-C6アルキル基、C3-C6シクロアルキル基及びC3-C6ヘテロシクロアルキル基か
    らなる群から選ばれ、
    Xはハロゲン又は水素原子であり、
    Yはハロゲンであり、
    R5は
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
     又は
    Figure 0006953538
     から選ばれ、
    R6及びR7はそれぞれ、水素原子であり、
    R8は1つ又は複数のR31で置換されたフェニル基、1つ又は複数のR31で置換されたピリジン基、及び、1つ又は複数のR31で置換されたピリミジル基からなる群から選ばれ、
    R9、R10はそれぞれ、水素原子、C1-C6アルキル基、及びC3-C6シクロアルキル基からな
    る群から独立して選ばれ、又は、R9及びR10はそれらが結合している窒素原子と一緒に、4-7つの環メンバーを有する環状基を形成し、
    R11は水素原子であり、
    R31はC1-C6アルキルスルホニル基、-SO2NR9R10、-P(O)R9R10、-C(O)OR9、及び-CH2COOHからなる群から選ばれる。
  2. Figure 0006953538
     は
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
     及び
    Figure 0006953538
     から選ばれる、
    請求項1に記載の一般式（Ａ）で表される化合物又はその薬学的に許容される塩。
  3. 以下の化合物から選ばれる、
    請求項1に記載の一般式（Ａ）又は（Ｂ）で表される化合物又はその薬学的に許容される
    塩。
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
    Figure 0006953538
  4. 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を含有する医薬組成物。
  5. 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、RORγt受容体アゴニストの製造における使用。
  6. 請求項1に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の、RORγt受容体に関わる病気の治療又は予防のための薬物の製造における使用。
  7. 前記病気はウイルス感染又は癌から選ばれる、
    請求項６に記載の使用。
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