JP2015504430A - Ｉｌ−７アンタゴニスト及びｐｓａ応答又は非応答対立遺伝子を用いた乾癬性関節炎（ｐｓａ）を治療する方法 - Google Patents

Ｉｌ−７アンタゴニスト及びｐｓａ応答又は非応答対立遺伝子を用いた乾癬性関節炎（ｐｓａ）を治療する方法 Download PDF

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Abstract

本開示は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を治療するための新規な予測方法及び個別療法を対象とする。具体的には、本開示は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に対する好ましい反応を有する素因があることに基づいてＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体をＰｓＡ患者に選択的に投与することによってＰｓＡを有する患者を治療する方法に関する。また、ＰｓＡを有する患者がＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体による治療に反応する可能性を予測するのに有用な診断方法を本明細書で開示する。

Description

関連出願
本出願は、両方が参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる、２０１１年１１月２１日に出願したイラク特許出願第３７０／２０１１号及び２０１２年４月１６日に出願した米国仮特許出願第６１／６２４，５６４号の優先権を主張するものである。
本開示は、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者の治療に用いる新規の個別療法及び方法に関する。
ＰｓＡは、脊椎関節炎（ＳｐＡ）と一般的に呼ばれる一連の状態に属する免疫媒介性慢性炎症性疾患である。ＳｐＡはそれらの臨床症状が多様であるが、一般的環境及び遺伝因子がＳｐＡ患者において疑われている（Turkiewicz及びMoreland(2007年) Arthritis Rheum、56巻(4号)、1051〜66頁；Gladman(2009年) Dermatol Ther.、22巻、40〜55頁）。この後者の観念は、クローン病及び乾癬（両方が脊椎関節炎と共存し得る疾患）に以前に関連づけられたＩＬ２３Ｒ変異体が強直性脊椎炎を発現するリスクをもたらした（Barrettら(2008年) Nat Genet.、40巻(8号)、955〜62頁）という、大規模一塩基多型（ＳＮＰ）スキャン研究における所見によって最近裏付けられた。
ＰｓＡは、乾癬及び関節痛を含む、一連の重複する臨床的実体（clinical entities）を含む頻発する慢性疾患である（Moll及びWright(1973年) Semin Arthritis Rheum、3巻、55〜78頁）。乾癬を有する患者の約１０〜４０％がＰｓＡに罹患している。最近の取り組みは、臨床試験への標準化された募集のためのより厳格な分類基準を定めることを目指すものであった（Taylorら(2006年) Arthritis Rheum、54巻、2665〜73頁）。ＰｓＡは、かなりの病的状態及び身体障害を伴い、したがって、重大な社会経済的負担となる。それは、以前に考えられていたよりも一般的であるだけでなく、深刻でもある（Harrisら編、Kelly’s Textbook of Rheumatology、7版、Philadelphia: Saunders、1154〜64頁におけるGladman DD (2004年) Psoriatic arthritis）。大多数の患者は、随伴する関節炎が起こる前に乾癬を有しており、皮膚疾患の治療中である。ＮＳＡＩＤは、筋骨格痛症状に用いられる。
従来の疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）は、メトトレキセート（ＭＴＸ）、スルファサラジン、シクロスポリン及びレフルノミドを含むが、多くの患者に対して不十分である。その理由は、これらの薬物は、確定疾患を部分的に制御するのみであるからである（Klippelら編、Primer on Rheumatic Diseases、13版、New York: Springer Science、170〜192頁におけるMease PJ (2008年) Psoriatic Arthritis）。いくつかの系統の証拠が、ＰＳＡの病因にＴ細胞が著しく関与しているという概念の裏付けとなっている。メモリーＣＤ４＋及びＣＤ８＋細胞が、活性化マーカーを発現し、オリゴクローン拡大の特性を有する皮膚病変並びに炎症滑膜に存在する（Curranら(2004年) J Immunol、172巻、1935〜44頁、Tassiulasら(1999年) Hum Immunol、60巻、479〜491頁）。臨床試験で、ＰｓＡにおけるＴ細胞標的療法（シクロスポリンＡ、ＣＴＬＡ４Ｉｇ、アレファセプト）の有効性が実証された。ＴＮＦ遮断療法もＰｓＡを有する患者の治療に成功裏に導入された（Mease PJら(2000年) Lancet、356巻、385〜90頁）。これらの努力にもかかわらず、ＰｓＡを有する患者には、より十分な疾患制御及び炎症過程の単なる排除を越えた構造的損傷の長期の予防の満たされていない臨床上の必要性が存在する。さらに、抗ＴＮＦ−α薬に対する不耐症又は不十分な反応を有する患者に対する現在の治療選択肢は、限られている。
セクキヌマブ（ＡＩＮ４５７）は、インターロイキン１７Ａ活性を阻害する高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒト抗体である。最近のＰｓＡ概念実証（ＰｏＣ）試験（ＡＩＮ４５７Ａ２２０６）（実施例１）において、セクキヌマブは、ＰＳＡを有する患者向けの可能な治療薬として浮上した。しかし、生物学的療法に対する患者の反応は変化するものであり、それに対して耐性である患者に薬物を投与することを避けることが望ましいので、選択される生物学的療法から恩恵を受ける可能性が最も高い患者を最初に特定するＰｓＡを治療する方法を開発する必要性がある。
いくつかの一塩基多型（ＳＮＰ）がＰｓＡ疾患状態に関連付けられている（Strangeら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、985〜990頁、Huffmeierら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、996〜9頁、Ellinghausら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、991〜5頁）が、ＰｓＡ患者が特定の薬物、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニストに反応するかどうかを予測するバイオマーカーはこれまで同定されなかった。ＰｓＡの治療中にＩＬ−１７の拮抗作用に対する好ましい反応を示す可能性が最も高い患者を特定することによってＰｓＡ集団におけるＩＬ−１７の拮抗作用の恩恵を最大限とし、そのリスクを最小限にするＰｓＡを治療するための新規な予測方法及び個別療法を本明細書で示す。この発見は、以下の判断に一部基づいている。
１）ＴＲＡＦ３ＩＰ２（ＴＲＡＦ３相互作用タンパク質２）に関連付けられる、少なくとも１つのｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子（本明細書で「ＰｓＡ非応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者は、ｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者（すなわち、ｒｓ２４０９９３「Ｃ」対立遺伝子に対して同型接合の患者）と比べて反応の低減を示し、
２）少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子（本明細書で「ＰｓＡ応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示し、且つ
３）少なくとも１つのＴＮＦＳＦ１５（腫瘍壊死因子（配位子）スーパーファミリーのメンバー１５）ｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子（また本明細書で「ＰｓＡ応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者は、ｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示す。
したがって、我々は、少なくとも１つのＰｓＡ非応答対立遺伝子及び／又は少なくとも１つのＰｓＡ応答対立遺伝子の存在について対象を試験することは、ＩＬ−１７の拮抗作用に反応する可能性がより高い個体を特定することを含み、医師がＰｓＡを有する患者にＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）を処方するかどうかを決定する助けとなる様々な薬理遺伝学的製剤及び方法に有用であると考える。したがって、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないならば、又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有するならば、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体を患者に投与することによって、ＰｓＡを治療する方法を提供することが本開示の１つの目的である。患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判定することによってＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＡＩＮＩ４５７抗体（セクキヌマブ）などのＩＬ−１７抗体によるＰｓＡの治療に反応する可能性がより高い患者を特定する方法を提供することが本開示の他の目的である。患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在を有するかどうかを判定することによって、ＰｓＡ患者がＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体による治療に反応する可能性を判断する方法を提供することが本開示の他の目的である。
上述の目的及び発見に基づいて、本明細書ではＰｓＡを有する患者を選択的に治療する様々な方法を開示する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、患者からの生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在（又は非存在）についてアッセイするステップと、その後、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない場合又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有する場合、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブを患者に選択的に投与するステップとを含む。
本明細書ではＰｓＡを有する患者がＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブによる治療に反応する可能性を予測する様々な方法も開示する。いくつかの実施形態において、これらの方法は、患者からの生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在についてアッセイするステップを含み、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示す。いくつかの実施形態において、これらの方法は、患者からの生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイするステップを含み、ＰｓＡ応答対立遺伝子の存在は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示す。
好ましい実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子、好ましくはヒト抗体、最も好ましくはセクキヌマブである。
さらなる方法、使用及びキットは、以下の説明及び添付の特許請求の範囲に示す。本開示のさらなる特徴、利点及び態様は、以下の説明及び添付の特許請求の範囲から当業者に明らかとなる。
ＣＡＩＮ４５７Ａ２２０６臨床試験デザインを示す図である。 ＳＮＰｒｓ２４０９９３がＴＲＡＦ３ＩＰ２における原因となるＳＮＰを実際的に「タグ付け」し得ることを示唆する高い連鎖不平衡（ＬＤ）を有する領域横断ＲＥＶ３Ｌ及びＴＲＡＦ３ＩＰ２を示す図である。
「を含む（comprising）」という用語は、「を含む（including）」並びに「からなる」を含み、例えば、Ｘ「を含む（comprising）」組成物は、Ｘからもっぱらなっていてもよく又は別のものを含んでいてもよい（例えば、Ｘ＋Ｙ）。
「アッセイする」という用語は、同定する、スクリーニングする、探査する、試験する、測定する又は定量する行為を指すために用いられ、その行為は、従来の手段により実施することができる。例えば、試料は、ＥＬＩＳＡアッセイ、ノーザンブロット、画像化、血清型決定、細胞型同定、遺伝子配列決定、表現型検査、ハプロタイプ分析、免疫組織化学、ウエスタンブロット、質量分析等を用いることによって特定の遺伝子又はタンパク質マーカーの存在についてアッセイすることができる。「検出する」（及び同等のこと）という用語は、所定の情報源から特定の情報を引き出す行為を意味する。「アッセイする」又は「定量する」という用語は、当該試料を物理的試験に供することによる１つの状態から他の状態への物質の変換、例えば、生物学的試料、例えば、血液試料又は他の組織試料の変換を企図するものである。
「得る」という用語は、何らかの方法で、例えば、物理的介入（例えば、生検、血液採取）又は非物理的介入（例えば、サーバーを介する情報の伝送）などにより、入手すること、例えば、所有を得ることを意味する。
「生物学的試料をアッセイする・・・」などという語句は、所定のＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在又は非存在について試料を（直接的又は間接的に）試験することができることを言うために用いる。物質の存在が１つの見込みを意味し、物質の非存在が異なる見込みを意味する状況において、そのような物質の存在又は非存在を治療決定の指針とするように用いることができることは、理解されよう。例えば、患者のゲノムにおけるＰｓＡ非応答対立遺伝子の実際の存在を確認することにより又は患者のゲノムにおけるＰｓＡ非応答対立遺伝子の非存在を確認することにより、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有するかどうかを判断することができる。そのような両方の場合に、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在を有するかどうかを判断する。開示した方法は、とりわけ、特定の個体がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判断するステップを含む。この判断は、患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子又はｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子の存在を有するかどうかを確認することにより行われる。これらの判断のそれぞれ（すなわち、存在又は非存在）は、そのままで、患者の対立遺伝子の状態を示すものであり、ひいては、これらの判断のそれぞれは、同様に、特定個体がＩＬ−１７拮抗作用に対してより好ましい反応を示すか又は示さないかの指標となる。
本明細書で開示したＰｓＡ非応答対立遺伝子（ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子）に対して異型接合又は同型接合の患者は、ＩＬ−１７拮抗作用に対して好ましい反応を示す可能性がより低いことは、理解されよう。したがって、反応性の低減の指標を得るために、生物学的試料を１つのＰｓＡ非応答対立遺伝子について単にアッセイすることが必要であるが、明らかに両ＰｓＡ非応答対立遺伝子についてアッセイしてもよい。同様に、本明細書で開示したＰｓＡ応答対立遺伝子（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子及びｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子）に対して異型接合又は同型接合の患者は、ＩＬ−１７拮抗作用に対して好ましい反応を示す可能性がより高いことは、理解されよう。したがって、反応性の増大の指標を得るために、生物学的試料を１つのＰｓＡ応答対立遺伝子について単にアッセイすることが必要であるが、明らかに両ＰｓＡ応答対立遺伝子についてアッセイしてもよい。
数値ｘに関する「約」という用語は、文脈上別途示されない限り、＋／−１０％を意味する。「実質的に」という語は、「完全に」を除外しない。例えば、Ｙを「実質的に含まない」組成物は、Ｙを完全に含まないことがあり得る。必要な場合、「実質的に」という語は、本開示の定義から除くことができる。
「ＩＬ−１７アンタゴニスト」は、本明細書で用いているように、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）ことができる（例えば、ＩＬ−１７受容体へのＩＬ−１７の結合を阻止することにより）分子を指す。ＩＬ−１７アンタゴニストの非限定的な例としては、ＩＬ−１７結合性分子及びＩＬ−１７受容体結合性分子などがある。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを用いる。
「ＩＬ−１７結合性分子」とは、単独又は他の分子と会合して（associated with）ヒトＩＬ−１７抗原に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係であるが、理想的には同じイソ型の抗体、例えば、抗ＣＤ２５抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、ＩＬ−１７のその受容体への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセイ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法（定性的アッセイ）又はあらゆる種類の結合アッセイにより示すことができる。ＩＬ−１７結合性分子の非限定的な例としては、小分子、ＩＬ−１７受容体デコイ、及びＢ細胞又はハイブリドーマにより産生されるＩＬ−１７に結合する抗体及びキメラ、ＣＤＲグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好ましくは、ＩＬ−１７結合性分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子を用いる。
「ＩＬ−１７受容体結合性分子」とは、単独又は他の分子と会合してヒトＩＬ−１７受容体に結合することができる分子を意味する。結合反応は、特異性が無関係であるが、理想的には同じイソ型の抗体、例えば、抗ＣＤ２５抗体を用いる陰性対照試験を参照して、例えば、ＩＬ−１７受容体のＩＬ−１７への結合の阻害を測定するための結合アッセイ、競合アッセイ若しくはバイオアッセイなどの標準的方法（定性的アッセイ）又はあらゆる種類の結合アッセイにより示すことができる。ＩＬ−１７受容体結合性分子の非限定的な例としては、小分子、ＩＬ−１７デコイ、及びＢ細胞又はハイブリドーマにより産生されるＩＬ−１７受容体に対する抗体及びキメラ、ＣＤＲグラフト若しくはヒト抗体又はその断片、例えば、Ｆ（ａｂ’）２及びＦａｂ断片、並びに単鎖又は単ドメイン抗体などがある。好ましくは、ＩＬ−１７受容体結合性分子は、ＩＬ−１７の機能、発現及び／又はシグナル伝達に拮抗する（例えば、低減する、阻害する、低下させる、遅延させる）。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７受容体結合性分子を用いる。
「抗体」という用語は、本明細書で述べているように、全抗体及びその抗原結合部又は単鎖を含む。天然に存在する「抗体」は、ジスルフィド結合により相互に連結された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。各重鎖は、重鎖可変領域（本明細書においてＶＨと略記する）及び重鎖定常領域から構成されている。重鎖定常領域は、３つのドメインＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３から構成されている。各軽鎖は、軽鎖可変領域（本明細書においてＶＬと略記する）及び軽鎖定常領域から構成されている。軽鎖定常領域は、１つのドメインＣＬから構成されている。ＶＨ及びＶＬ領域は、フレームワーク領域（ＦＲ）と呼ばれているより保存的である領域により散在させられている超可変領域又は相補性決定領域（ＣＤＲ）と呼ばれている超可変の領域にさらに細分することができる。各ＶＨ及びＶＬは、次の順序でアミノ末端からカルボキシ末端へと配列している３つのＣＤＲ及び４つのＦＲから構成されている：ＦＲ１、ＣＤＲ１、ＦＲ２、ＣＤＲ２、ＦＲ３、ＣＤＲ３、ＦＲ４。重及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。抗体の定常領域は、免疫系の様々な細胞（例えば、エフェクター細胞）及び古典的補体系の第１成分（Ｃ１ｑ）を含む宿主組織又は因子への免疫グロブリンの結合を媒介し得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７又はＩＬ−１７受容体に対する抗体、好ましくはＩＬ−１７に対する抗体、例えば、セクキヌマブを用いる。
抗体の「抗原結合部」という用語は、本明細書で用いているように、抗原（例えば、ＩＬ−１７）に特異的に結合する能力を保持している抗体の断片を指す。抗体の抗原結合機能は、全長抗体の断片により果たされ得ることが示された。抗体の「抗原結合部」という用語に含まれる結合断片の例としては、ＶＬ、ＶＨ、ＣＬ及びＣＨ１ドメインからなる一価断片であるＦａｂ断片、ヒンジ領域におけるジスルフィド架橋により連結されている２つのＦａｂ断片を含む二価断片であるＦ（ａｂ）２断片、ＶＨ及びＣＨ１ドメインからなるＦｄ断片、抗体の一本の腕のＶＬ及びＶＨドメインからなるＦｖ断片、ＶＨドメインからなるｄＡｂ断片（Wardら、1989 Nature 341巻、544-546頁）並びに単離ＣＤＲなどがある。具体例としての抗原結合部位は、配列番号１〜６及び１１〜１３（表３）に示されているセクキヌマブのＣＤＲ、好ましくは重鎖ＣＤＲ３などである。さらに、Ｆｖ断片の２つのドメインＶＬ及びＶＨは、別個の遺伝子によりコードされるが、それらは、ＶＬ及びＶＨ領域が一対になって一価分子を形成している単一タンパク質鎖（単鎖Ｆｖ（ｓｃＦｖ）として公知である、例えば、Birdら、1988 Science 242巻、423-426頁、及びHustonら、1988 Proc. Natl. Acad. Sci. 85巻、5879-5883頁参照）として調製されることを可能にする合成リンカーにより組換え法により連結することができる。そのような単鎖抗体も「抗体」という用語に含めるものとする。単鎖抗体及び抗原結合部は、当業者に公知の従来技術を用いて得られる。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７（例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体に対する単鎖抗体又は抗体の抗原結合部を用いる。
「単離抗体」は、本明細書で用いているように、異なる抗原特異性を有する他の抗体を実質的に含まない抗体を指す（例えば、ＩＬ−１７に特異的に結合する単離抗体は、ＩＬ−１７以外の抗原に特異的に結合する抗体を実質的に含まない）。「モノクローナル抗体」又は「モノクローナル抗体組成物」という用語は、本明細書で用いているように、単一分子組成の抗体分子の製剤を指す。「ヒト抗体」という用語は、本明細書で用いているように、フレームワーク及びＣＤＲ領域の両方がヒト由来の配列に由来する可変領域を有する抗体を含むものとする。「ヒト抗体」は、ヒト、ヒト組織又はヒト細胞により産生される必要はない。本開示のヒト抗体は、ヒト配列によりコードされないアミノ酸残基（例えば、ｉｎ ｖｉｔｒｏでのランダム若しくは部位特異的突然変異誘発により、抗体遺伝子のｉｎ ｖｉｖｏでの組換え時に結合部位におけるＮ−ヌクレオチドの付加により、又はｉｎ ｖｉｖｏでの体細胞突然変異により導入された突然変異）を含み得る。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ヒト抗体、単離抗体及び／又はモノクローナル抗体である。
「ＩＬ−１７」という用語は、以前はＣＴＬＡ８として公知であったＩＬ−１７Ａを指し、様々な種（例えば、ヒト、マウス及びサル）の野生型ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７Ａの多形変異体及びＩＬ−１７Ａの機能的等価体を含む。本開示によるＩＬ−１７Ａの機能的等価体は、好ましくは野生型ＩＬ−１７Ａ（例えば、ヒトＩＬ−１７Ａ）との少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％又はさらには９９％の全配列同一性を有し、ヒト皮膚線維芽細胞によるＩＬ−６の産生を誘導する能力を実質的に保持している。
「ＫＤ」という用語は、特定の抗体−抗原相互作用の解離速度を指すものとする。「ＫＤ」という用語は、本明細書で用いているように、ＫｄとＫａとの比（すなわち、Ｋｄ／Ｋａ）から得られ、モル濃度（Ｍ）として表される、解離定数を指すものとする。抗体のＫＤ値は、当技術分野で十分に確立されている方法を用いて決定することができる。抗体のＫＤを測定する方法は、表面プラスモン共鳴を用いる又はＢｉａｃｏｒｅ（登録商標）システムなどのバイオセンサーシステムを用いることによる。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）は、約１００〜２５０ｐＭのＫＤでヒトＩＬ−１７に結合する。
「親和力」という用語は、単一抗原部位における抗体と抗原との間の相互作用の強さを指す。各抗原部位内で、抗体の「腕」の可変領域は、多数の部位において抗原と弱い非共有結合力により相互作用する。相互作用が大きいほど、親和力が強い。例えば、ＥＬＩＳＡ、ウエスタンブロット及びＲＩＡなどの様々な種のＩＬ−１７に対する抗体の結合親和力を評価するための標準的アッセイが当技術分野で公知である。抗体の結合速度論（例えば、結合親和力）もビアコア（Ｂｉａｃｏｒｅ）解析などの当技術分野で公知の標準的アッセイにより評価することができる。
本明細書で用いているように、「対象（被験者）」及び「患者」という用語は、ヒト又は非ヒト動物を含む。「非ヒト動物」という用語は、すべての脊椎動物、例えば、非ヒト霊長類、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウマ、ウシ、ニワトリ、両生類、爬虫類などの哺乳動物及び非哺乳動物を含む。
当技術分野で公知及び本明細書で述べる方法により測定されるこれらのＩＬ−１７機能特性（例えば、生化学的、免疫化学的、細胞、生理学的又は他の生物学的活性又は同類のもの）の１つ又は複数のものを「阻害する」抗体は、抗体が存在しない場合（又は無関係の特異性の対照抗体が存在する場合）に認められるものと比較して特定の活性の統計的に有意な低下に関連すると理解される。ＩＬ−１７活性を阻害する抗体は、例えば、測定パラメーターの少なくとも１０％、少なくとも５０％、８０％又は９０％の統計的に有意な低下をもたらし、開示した方法、使用、工程、キット及び組成物の特定の実施形態において、用いるＩＬ−１７抗体は、ＩＬ−１７機能活性の９５％、９８％又は９９％以上を阻害し得る。
「ＩＬ−６を阻害する」は、本明細書で用いているように、初代ヒト皮膚線維芽細胞からのＩＬ−６の産生を減少させるＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）の能力を指す。初代ヒト（皮膚）線維芽細胞におけるＩＬ−６の産生は、ＩＬ−１７に依存する（Hwangら、(2004) Arthritis Res Ther、6巻、R120-128頁）。要するに、ヒト皮膚線維芽細胞は、種々の濃度のＩＬ−１７結合性分子又はＦｃ部を有するヒトＩＬ−１７受容体の存在下で組換えＩＬ−１７により刺激される。キメラ抗ＣＤ２５抗体Ｓｉｍｕｌｅｃｔ（登録商標）（バシリキシマブ）は、陰性対照として好都合に用いることができる。１６時間の刺激後に上清を採取し、ＥＬＩＳＡによりＩＬ−６についてアッセイする。本明細書で開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、上述のように試験するとき、すなわち、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されたＩＬ−６の産生に対する前記阻害活性を測定したとき、約５０ｎＭ以下（例えば、約０．０１〜約５０ｎＭ）のＩＬ−６の産生（１ｎＭのヒトＩＬ−１７の存在下で）の阻害に関するＩＣ５０を一般的に有する。開示した方法、レジメン、キット、工程、使用及び組成物のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）及びその機能性誘導体は、約２０ｎＭ以下、より好ましくは約１０ｎＭ以下、より好ましくは約５ｎＭ以下、より好ましくは約２ｎＭ以下、より好ましくは約１ｎＭ以下の上で定義したＩＬ−６の産生の阻害に関するＩＣ５０を有する。
「誘導体」という用語は、特に示さない限り、アミノ酸配列変異体、並びに本開示によるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体若しくはその抗原結合断片）の、例えば、指定の配列（例えば、可変ドメイン）の共有結合性修飾（例えば、ペグ化、脱アミド化、ヒドロキシル化、リン酸化、メチル化等）を定義するために用いる。「機能性誘導体」は、開示したＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子と同様の定性的生物学的活性を有する分子を含む。機能性誘導体は、本明細書で開示したＩＬ−１７アンタゴニストの断片及びペプチド類似体を含む。断片は、本開示によるポリペプチドの、例えば、指定の配列の配列内の領域を含む。本明細書で開示したＩＬ−１７アンタゴニストの機能性誘導体（例えば、セクキヌマブの機能性誘導体）は、好ましくは本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子のＶＨ及び／又はＶＬ配列（例えば、表３のＶＨ及び／又はＶＬ配列）と少なくとも約６５％、７５％、８５％、９５％、９６％、９７％、９８％若しくはさらには９９％の全配列同一性を有するＶＨ及び／又はＶＬドメインを含み、ヒトＩＬ−１７に結合する又は例えば、ＩＬ−１７誘導ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６産生を阻害する能力を実質的に保持する。
「実質的に同じ」という語句は、関連するアミノ酸又はヌクレオチド配列（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）が特定の参照配列と比較して同じであるか又は微小な差を有する（例えば、保存的アミノ酸置換による）ことを意味する。微小な差は、指定の領域（例えば、ＶＨ又はＶＬドメイン）の５アミノ酸配列における１又は２置換などのわずかなアミノ酸の変化を含む。抗体の場合、第２の抗体は、同じ特異性を有し、同じものの親和力の少なくとも５０％を有する。本明細書で開示した配列と実質的に同じ（例えば、少なくとも約８５％の配列同一性）配列も本出願の一部である。いくつかの実施形態において、誘導ＩＬ−１７抗体（例えば、セクキヌマブの誘導体、例えば、セクキヌマブバイオシミラー抗体）の配列同一性は、開示した配列に対して約９０％以上、例えば、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％又はそれより高い値であり得る。
天然ポリペプチド及びその機能性誘導体に関する「同一性」は、本明細書においては、配列を整列させ、最大パーセントの同一性を達成するために、必要な場合にギャップを導入した後、配列同一性の一部として保存的置換を考慮せずに、対応する天然ポリペプチドの残基と同じである候補配列におけるアミノ酸残基の百分率と定義する。Ｎ又はＣ末端延長も挿入も同一性を低下させると解釈しないものとする。整列の方法及びコンピュータプログラムは、周知である。同一性のパーセントは、標準的整列アルゴリズム、例えば、Altshulら((1990) J. Mol. Biol.、215巻、403-410頁)により記載されたＢａｓｉｃ Ｌｏｃａｌ Ａｌｉｇｎｍｅｎｔ Ｓｅａｒｃｈ Ｔｏｏｌ（ＢＬＡＳＴ）、Needlemanらのアルゴリズム（(1970) J. Mol. Biol.、48巻、444-453頁）又はMeyersらのアルゴリズム（(1988) Comput. Appl. Biosci.、4巻、11-17頁）により求めることができる。一組のパラメーターは、ギャップペナルティ１２、ギャップ延長ペナルティ４、フレームシフトギャップペナルティ５を有するＢｌｏｓｕｍ ６２スコアリングマトリックスであってもうよい。２つのアミノ酸又はヌクレオチド配列の間の同一性のパーセントは、ＰＡＭ１２０重み付き残基表、１２のギャップ長ペナルティ及び４のギャップペナルティを用いたＡＬＩＧＮプログラム（ｖｅｒｓｉｏｎ２．０）に組み込まれたE. Meyers及びW. Millerのアルゴリズム（(1989) CABIOS、4巻、11-17頁）を用いて求めることもできる。
「アミノ酸（単数又は複数）」は、すべての天然に存在するＬ−α−アミノ酸を指し、また例えば、Ｄ−アミノ酸を含む。「アミノ酸配列変異体」という語句は、本開示による配列と比較してそれらのアミノ酸配列の若干の差を有する分子を指す。例えば、指定の配列の本開示によるポリペプチドのアミノ酸配列変異体は、ヒトＩＬ−１７に結合する、又は、例えば、ＩＬ−１７誘導性ヒト皮膚線維芽細胞のＩＬ−６の産生を阻害する能力を依然として有する。アミノ酸配列変異体は、置換変異体（少なくとも１つのアミノ酸残基が除去され、本開示によるポリペプチドにおける同じ位置におけるその位置に挿入された異なるアミノ酸を有するもの）、挿入変異体（本開示によるポリペプチドにおける特定の位置におけるアミノ酸に直接隣接して挿入された１つ又は複数のアミノ酸を有するもの）、欠失変異体（本開示によるポリペプチドにおける１つ又は複数のアミノ酸が除去されたもの）を含む。
「薬学的に許容される」という用語は、有効成分（単数又は複数）の生物学的活性の有効性を妨げない非毒性物質を意味する。
化合物、例えば、ＩＬ−１７結合性分子又は別の作用物質に関連して「投与する」という用語は、その化合物を患者に任意の経路で送達することを意味する。
本明細書で用いているように、「治療上有効量」は、障害若しくは再発性障害を治療する、予防する、その発症を予防する、癒す、遅延させる、その重症度を低減させる、その少なくとも１つの症状を改善するために、又はそのような治療が行われない場合に予想される生存期間を超えて患者の生存期間を延長させるために患者（ヒトなど）への単回又は反復投与で有効であるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）の量を指す。単独で投与した個々の有効成分（例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブ）に適用する場合、当用語は、当成分のみに適用される。配合剤に適用する場合、当用語は、配合剤として、連続して又は同時に投与したかどうかにかかわりなく、治療効果をもたらす有効成分の合計量を指す。
「治療」又は「治療する」という用語は、予防的治療又は予防療法並びに罹患のリスクのある又は罹患したと疑われる患者並びに病気である又は罹患若しくは医学的状態が診断された患者の治療を含む根治又は病態修飾療法の両方を指し、臨床的再発の抑制を含む。障害若しくは再発性障害を予防する、癒す、その発症を遅延させる、その重症度を低下させる、その１つ又は複数の症状を改善するために、又はそのような治療が行われない場合に予想される生存期間を超えて患者の生存期間を延長させるために、治療は、医学的障害を有する患者又は障害に最終的に罹る可能性がある患者に対して行うことができる。
「治療に反応する」という語句は、患者が特定の治療薬、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブ）を送達することにより、前記治療薬による臨床的に意味のある恩恵を示すことを言うために用いられる。ＰｓＡの場合、そのような恩恵は、様々な基準、例えば、ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０、ＤＡＳ２８等により測定することができる（実施例１参照）。そのようなすべての基準は、ＰｓＡ患者が所定の治療に反応するかどうかの許容される尺度である。「治療に反応する」という語句は、絶対的反応としてではなく、比較上の反応と解釈されることを意味する。例えば、ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有する患者は、ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない患者よりもＩＬ−１７アンタゴニストによる治療による少ない恩恵を有すると予測される。同様に、ＰｓＡ応答対立遺伝子を有する患者は、ＰｓＡ応答対立遺伝子を有さない患者よりもＩＬ−１７アンタゴニストによる治療による多くの恩恵を有すると予測される。これらのＰｓＡ非応答対立遺伝子の非キャリア及びＰｓＡ応答対立遺伝子のキャリアは、ＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に対してより好ましい反応を示し、単にＩＬ−１７アンタゴニストによる「治療に反応する」と言うことができる。
「データを受け取る」という語句は、利用可能な手段、例えば、口頭により、電子的に（例えば、電子メールにより、ディスケット又は他の媒体上にコード化することにより）、書面等により情報の所有を得ることを言うために用いられる。
本明細書で用いているように、「乾癬性関節炎」及びその略語「ＰｓＡ」という語句は、血清陰性脊椎関節症（ＳｐＡ）と一般的に呼ばれる一連の状態に属する免疫媒介性慢性炎症性疾患を指す。ＣＡＳＰＡＲ基準（Taylorら(2006年) Arthritis Rheum、54巻、2665〜73頁）を用いて患者をＰｓＡを有すると診断することができる。
本明細書で用いているように、患者に関して「選択する」及び「選択される」は、特定の患者があらかじめ定められた基準を有すること、例えば、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて（それにより）特定の患者が患者のより大きい群から特に選択されることを意味するために用いられる。同様に、「ＰｓＡを有する患者を選択的に治療する」は、特定の患者があらかじめ定められた基準を有すること、例えば、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて（それにより）患者のより大きい群から特に選択されるＰｓＡ患者に治療を提供することを指す。同様に、「選択的に投与する」は、特定の患者があらかじめ定められた基準、例えば、特定の遺伝子又は他の生物学的マーカーを有することに基づいて（それにより）患者のより大きい群から特に選択されるＰｓＡ患者に薬物を投与することを指す。選択する、選択的に治療する及び選択的に投与するとは、患者がＰｓＡ疾患を有することに単に基づいて標準療法を提供されるのでなく、患者の生物学に基づいてＰｓＡの個別療法を提供されることを意味する。
本明細書で用いているように、「予測する」は、本明細書で述べた方法が、医療提供者がＰｓＡを有する個体がＩＬ−１７結合性分子による治療に対して反応を示す又はより好ましい反応を示す可能性を判断することを可能にする情報を提供することを示す。それは、１００％の正確度で反応を予測する能力を指していない。そうではなく、当業者は、それが見込みの増大を指すことを理解する。
本明細書で用いているように、「可能性」及び「可能性が高い」は、事象がどの程度起こる見込みがあるかの尺度である。それは、「見込み」と同義で用いることができる。可能性は、推測よりは大きいが、確実よりは小さい見込みを指す。したがって、常識、訓練又は経験を用いる道理をわきまえた人が、状況を考慮して、事象が起こる見込みがあると結論付ける場合は、事象は起こる可能性が高い。いくつかの実施形態において、可能性が確認されたならば、患者をＩＬ−１７結合性分子により治療する（又は治療を継続する、又は用量の増加により治療を進める）ことができる、又は患者をＩＬ−１７結合性分子により治療しなくてもよい（又は治療を中止する、又はより低い用量により治療を進めることができる）。
「可能性の増大」という語句は、事象が起こる見込みの増加を指す。例えば、本明細書におけるいくつかの方法は、患者がＩＬ−１７結合性分子による治療に反応する可能性の増大又はＰｓＡ非応答対立遺伝子を有するＰｓＡ患者若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないＰｓＡ患者と比較してＩＬ−１７結合性分子による治療に十分に反応する可能性の増大を示すかどうかの予測を可能にする。
「可能性の低減」という語句は、事象が起こる見込みの減少を指す。例えば、本明細書における方法は、患者がＩＬ−１７結合性分子による治療に反応する可能性の低減又はＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないＰｓＡ患者若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないＰｓＡ患者と比較してＩＬ−１７結合性分子による治療に十分に反応する可能性の低減を示すかどうかの予測を可能にする。
本明細書で用いているように、「ＳＮＰ」は、「一塩基多型」を指す。一塩基多型は、ゲノム（又は他の共有配列）における一塩基が生物学的種のメンバー又は個体における対合染色体の間で異なる場合に起こるＤＮＡ配列の変異である。ほとんどのＳＮＰは、２つの対立遺伝子のみを有し、１つは、通常、集団においてより一般的である。ＳＮＰは、遺伝子のエクソン若しくはイントロン、遺伝子の上流若しくは下流非翻訳領域、又は純粋に遺伝子位置（すなわち、非転写）に存在し得る。ＳＮＰが遺伝子のコーディング領域に発生する場合、ＳＮＰは、遺伝コードの重複性のためサイレント（すなわち、同義多型）であり得、又はＳＮＰは、コード化ポリペプチドの配列の変化（すなわち、非同義多型）をもたらし得る。本開示において、ＳＮＰは、それらの一塩基多型データベース（ｄｂＳＮＰ）ｒｓ番号、例えば、ｒｓ４２６３８３９により同定される。ｄｂＳＮＰは、国立ヒトゲノム研究所（National Human Genome Research Institute）（ＮＨＧＲＩ）と共同して国立生物工学情報センター（National Center for Biotechnology Information）（ＮＣＢＩ）により開発され、提供されている各種の種内及び種横断的な遺伝的変異の自由公共保存記録である。
ＳＮＰなどの多型部位は、通常、対象の集団のゲノムにおける保存配列が先行し、後続するものであり、したがって、多型部位の位置決めは、ＳＮＰの場合に「ＳＮＰコンテキスト配列」と一般的に呼ばれる、多型部位を一括するコンセンサス核酸配列（例えば、３０〜６０ヌクレオチドの）を参照してしばしば行うことができる。本明細書で開示したＳＮＰのコンテキスト配列は、ｗｗｗ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｎｐにおいて利用可能なＮＣＢＩ ＳＮＰデータベースに見いだすことができる。或いは、多型部位の配置は、遺伝子、ｍＲＮＡ転写物、ＢＡＣクローンの開始に対する、又はさらにタンパク質の翻訳のための開始コドン（ＡＴＧ）に対する参照配列（例えば、ＧｅｎｅＢａｎｋ寄託）におけるその位置により特定することができる。当業者は、特定の多型部位の配置は、コンセンサス又は参照配列と比較して当該個体における１つ又は複数の挿入又は欠失の存在のため対象の集団における各個体における参照又はコンテキスト配列における正確に同じ位置に起こり得ないことを理解している。検出すべき多型部位における代替対立遺伝子の同一性及び多型部位が存在する参照配列又はコンテキスト配列の１つ又は両方が当業者に提供されている場合、当業者が所定の個体における多型部位における代替対立遺伝子を検出するための頑健、特異的及び正確なアッセイをデザインすることは、ごく通常のことである。したがって、当業者は、参照又はコンテキスト配列における特定の位置を参照することにより（又はそのような配列における開始コドンに対して）本明細書で述べた多型部位の位置を指定することは、単に便宜上であり、具体的に列挙したヌクレオチド位置がどのようなヌクレオチド位置を字義通りに含んでいても同じ多型部位は、本明細書で述べた遺伝子型同定法又は当技術分野で周知の他の遺伝子型同定法を用いて本発明の遺伝子マーカーの存在又は非存在について試験されるすべての個体における同じ遺伝子座に実際に位置することを理解するであろう。
実施例に示すように、我々は、ＴＲＡＦ３ＩＰ２（ＴＲＡＦ３相互作用タンパク質２）に関連付けられる、少なくとも１つのｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子（本明細書で「ＰｓＡ非応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者は、ｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べて反応の低減を示すことを確認した。ｒｓ２４０９９３多型は、ＴＲＡＦ３ＩＰ２の下流にあるＲＥＶ３Ｌ遺伝子に存在する。本明細書で用いているように、「ＲＥＶ３Ｌ」は、ＤＮＡポリメラーゼζの触媒サブユニットである、約３５０ｋＤａタンパク質（ＲＥＶ３）をコードするヒトＲＥＶ３Ｌ遺伝子（「ＲＥＶ３」としても公知）を指す。本明細書で用いているように、「ＴＲＡＦ３ＩＰ２」は、ＴＲＡＦタンパク質（腫瘍壊死因子受容体関連因子）、例えば、ＮＦ−カッパＢ又はＪｕｎキナーゼを活性化するためのＴＲＡＦ３及びＴＲＡＦ６と相互作用するタンパク質であるＡＣＴ１（アダプタータンパク質ＣＩＫＳとしても公知）をコードする、ヒトＴＲＡＦ３ＩＰ２遺伝子を指す（例えば、Wuら(2010年) Adv. Exp. Med. Biol.、946巻、223〜35頁参照）。ＡＣＴ１もＩＬ−１７シグナル伝達に重要な役割を果たす。例えば、Qianら(2007年) Nat. Immunol.、8巻(3号)、247〜56頁は、ＩＬ−１７による刺激の後にＡＣＴ１がＩＬ−１７Ｒに動員されること、及び星状膠細胞及び腸上皮細胞におけるＡＣＴ１の根絶が炎症関連遺伝子のＩＬ−１７誘導性発現の減少をもたらすことを見いだした。Zhuら(2010年) J. Exp. Med.、207巻(12号)、2647〜2662頁による最近の報告において、ＴＲＡＦ３がＩＬ−１７受容体（ＩＬ−１７Ｒ）シグナル伝達の受容体近位の負の調節因子であることが報告された。Zhuらは、ＴＲＡＦ３が、ＩＬ−１７誘導性ＮＦ−カッパＢ及びマイトジェン活性化プロテインキナーゼ活性化並びにその後の炎症性サイトカイン及びケモカインの産生を著しく抑制したことを示した。
図２に示すように、ｒｓ２４０９９３がＴＲＡＦ３ＩＰ２における原因となるＳＮＰを「タグ付け」し得ることを示唆する、高い連鎖不平衡（ＬＤ）を示す領域横断ＲＥＶ３Ｌ及びＴＲＡＦ３ＩＰ２が存在する。最近の刊行物において、Strangeら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、985〜990頁は、染色体６ｑ２１領域に存在する、ｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子が乾癬疾患リスクに関連することを報告している（Chandran(2012年)Clinic Rev Allerg Immunol. DOI: 10.1007/s12016-012-8303-5も参照）。著者らは、この染色体領域内に４つの公知の遺伝子が存在し、ＴＲＡＦ３ＩＰ２が、ＩＬ−１７依存性ＮＦ−カッパベータ活性化及びＴｈ１７媒介性炎症反応におけるその関与について注目に値することを指摘している。特定の他のＴＲＡＦ３ＩＰ２ ＳＮＰがＰｓＡ及び乾癬に関連することも示された（Huffmeierら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、996〜9頁、Ellinghausら(2010年) Nat. Genet.、42巻(11号)、991〜5頁）。
本明細書で用いているように、「ｒｓ２４０９９３」は、ヒトＲＥＶ３Ｌ遺伝子（ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＭ＿００２９１２．３）のイントロン内に位置するＴ／Ｃ／Ａ／Ｇ ＳＮＰを指す。ｒｓ２４０９９３多型部位は、Ｃｏｎｔｉｇ ＮＴ＿０２５７４１．１５の位置１５８４３１７である、染色***置１１１６７３７１４（ＮＣＢＩゲノムビルド３７．３；ＧＲＣｈ３７．ｐ５）に位置する。
「ＰｓＡ非応答対立遺伝子」という語句は、本明細書で用いているように、ｒｓ２４０９９３多型部位におけるＴ対立遺伝子（非コーディング鎖の場合にはＡ対立遺伝子）（「ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子とも呼ぶ」）を指す。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１つのＰｓＡ非応答対立遺伝子を有する。
実施例に示すように、我々は、少なくとも１つのＴＮＦＳＦ１５（腫瘍壊死因子（配位子）スーパーファミリーのメンバー１５）ｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子（また本明細書で「ＰｓＡ応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者が、ｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示すことを確認した。「ＴＮＦＳＦ１５」は、ＴＮＦスーパーファミリー配位子ＴＬ１Ａ（ＶＥＧＩとしても公知）をコードする、ヒト腫瘍壊死因子（配位子）スーパーファミリーメンバー１５遺伝子を指す。ＴＬ１Ａは、腫瘍壊死因子（ＴＮＦ）配位子ファミリーに属するサイトカインであり、内皮細胞において多量に発現する（Sethiら(2009年) Adv. Exp. Med. Biol.、647巻、207〜15頁）。ＴＬ１Ａの発現は、炎症刺激、例えば、ＴＮＦ及びＩＬ−１アルファにより誘導でき、ひいては、ＮＦ−カッパＢ、ＳＴＡＴ３、ＪＮＫ、ｐ３８ＭＡＲＫ及びｐ４２／ｐ４４ＭＡＰＫを含む複数の細胞シグナル伝達経路を活性化する（Sethiら）。ＶＥＧＩは、内皮細胞及び腫瘍細胞の増殖を抑制し、樹状細胞の成熟を誘導し、破骨細胞生成を誘導する（Sethiら）。活性化ＣＤ４ Ｔ細胞上の細胞死受容体３（ＤＲ３）へのＴＬ１Ａの結合は、インターフェロンガンマ及びＩＬ−１７の産生を伴う、Ｔヘルパー１７細胞の増殖及び分化を誘導することにより炎症反応を増幅する共刺激シグナルをもたらす（Pappuら(2008年) J Exp Med、205巻、1049〜62頁、Meylanら(2008年) Immunity、29巻、79〜89頁）。ＴＮＦＳＦ１５遺伝子は、９番染色体上に見いだされる。
本明細書で用いているように、「ｒｓ４２６３８３９」は、いくつかの細胞株における転写調節に関連すると考えられる領域におけるヒトＴＮＦＳＦ１５遺伝子のイントロン内に位置するＡ／Ｇ ＳＮＰを指す（Zucchelliら(2011年) Gut、60巻(12号)、1671〜1頁）。ｒｓ４２６３８３９のＧ対立遺伝子は、炎症性腸症候群のリスクの増大（オッズ比１．３７）に関連する（Zucchelliら；Barrettら(2008年) Nat Genet.、40巻(8号)、955〜62頁）。ｒｓ４２６３８３９多型部位は、ＧｅｎｅＢａｎｋ受託番号ＮＧ＿０１１４８８．２として示されているヒトＴＮＦＳＦ１５遺伝子の位置６９６９である、Ｃｏｎｔｉｇ ＮＴ＿００８４７０．１９の位置４６７３０９７２である、ＧＲＣｈ３７．ｐ５の位置１１７５６６４４０に位置する。
実施例に示すように、我々は、少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子（本明細書で「ＰｓＡ応答対立遺伝子」と呼ぶ）を運ぶＰｓＡ患者が、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示すことを確認した。「ＨＬＡ」は、ヒト白血球抗原を指す。ＨＬＡは、染色体６ｐ２１．３１上に位置し、ハプロタイプによって約３．６Ｍｂｐの領域に及ぶ。ＨＬＡ分子は、３群の遺伝子、すなわち、ＨＬＡクラスＩ、ＨＬＡクラスＩＩ及びＨＬＡクラスＩＩＩ遺伝子によりコードされる。ＨＬＡクラスＩタンパク質は、遺伝子ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ及びＨＬＡ−Ｃによりコードされる。ＨＬＡクラスＩＩタンパク質は、遺伝子ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ、ＨＬＡ−ＤＰ、ＨＬＡ−ＤＭ、ＨＬＡ−ＤＯＡ及びＨＬＡ−ＤＯＢによりコードされる。ＨＬＡクラスＩＩタンパク質は、補体系の一部である。多型性ＨＬＡクラスＩ遺伝子ＨＬＡ−Ａ、−Ｂ及び−Ｃ並びにクラスＩＩ遺伝子ＨＬＡ−ＤＲ、−ＤＱ及び−ＤＰは、様々なタンパク質（例えば、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／ｐｒｏｔｅｉｎｓ／ｃｌａｓｓ２．ｈｔｍｌ参照）及び様々な抗原（例えば、ｈｌａ．ａｌｌｅｌｅｓ．ｏｒｇ／ａｎｔｉｇｅｎｓ／ｒｅｃｏｇｎｉｓｅｄ＿ｓｅｒｏｌｏｇｙ．ｈｔｍｌ参照）をコードする。
ＨＬＡクラスＩＩ分子は、２つの貫膜ポリペプチドであるアルファ及びベータ鎖からなる。ベータ鎖は、アルファ鎖と比較して多型性が高く、ＨＬＡ型同定は、一般的にベータ鎖について行われる（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１〜ＤＲＢ９）。ＨＬＡ対立遺伝子の命名は、２０１０年のＷＨＯのＨＬＡ系の因子命名委員会（2010 WHO Nomenclature Committee for Factors of the HLA System）に従って行われる（Marshら(2010年) Tissue Antigens、75巻、291〜455頁、Marshら(2010年) Bone Marrow Transplantation、45巻、846〜8頁）。数桁を用いてＨＬＡ対立遺伝子を識別する。個々のＨＬＡ遺伝子座（ＨＬＡ−Ａ、ＨＬＡ−Ｂ、ＨＬＡ−Ｃ、ＨＬＡ−ＤＲ、ＨＬＡ−ＤＱ及びＨＬＡ−ＤＰ）が、抗原の血清学的等価体を指定する（このレベルは「型」又は「対立遺伝子群」を記述する）、２桁の数から記号＊によって分離されている。一例として、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子座の対立遺伝子群を表す。この「２桁」の分離は、類似の抗原（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原）をコードする又は高い配列相同性を共有する種々の対立遺伝子からなる対立遺伝子の群（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子座の対立遺伝子の群）を意味する。これに、コロン及び特定のコードされたタンパク質を識別する（このレベルは「サブタイプ」又は「対立遺伝子サブタイプ」を記述する）、２又は３桁の数が続く。一例として、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４：０１は、特定のアミノ酸配列を有するＨＬＡ−ＤＲベータ鎖をコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群内の特定の対立遺伝子である。この「４桁」の分離は、コードされたポリペプチド産物のアミノ酸配列の差異をもたらす対立遺伝子群内の特定のゲノム配列変異を意味する。対立遺伝子は、さらなるコロン及び対立遺伝子のコーディング領域内の同義ＤＮＡ置換を示す又は非コーディング領域におけるＤＮＡの差異（９桁レベル）を示す数字を用いてさらに定義することができる。
「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群」は、ＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原をコードする又は高い配列相同性を共有する種々の対立遺伝子からなるＨＬＡ−ＤＲＢ１遺伝子座の対立遺伝子群（又は型）を指す。
「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子」又は「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群における対立遺伝子」は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群内の対立遺伝子、例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４：０１、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４：０５等を指す。具体例としてのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の非限定的なＩＭＧ／ＨＬＡデータベース（ＥＭＢＬ−ＥＢＩデータベースの一部）参照番号を表１に示すが、それらの配列は、ｗｗｗ．ｅｂｉ．ａｃ．ｕｋ／ｉｍｇｔ／ｈｌａ／ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌを介して入手できる。
Figure 2015504430
これらの配列は、参照によりそれらの全体として本明細書に組み込まれる。
「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の産物」は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の核酸産物及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物を含む。「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物」は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子によりコードされたポリペプチド、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子によりコードされたポリペプチドの断片及びＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原を指す。「ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の核酸産物」は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子及びその断片のＤＮＡ（ゲノム、ｃＤＮＡ等）又はＲＮＡ産物（例えば、ｍＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ等）を指す。
「ＨＬＡ−ＤＲ４血清型」は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原）を発現する患者の血清型を指す。
本明細書で用いているように、ｒｓ４２６３８３９多型部位におけるＡ対立遺伝子（非コーディング鎖の場合には、Ｔ対立遺伝子）（「ｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子」とも呼ばれる）及びＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の両方は、一括して「ＰｓＡ応答対立遺伝子」である。開示した方法、使用及びキットのいくつかの実施形態において、患者は、少なくとも１つのＰｓＡ応答対立遺伝子、例えば、少なくとも１つのｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子及び／又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群における少なくとも１つの対立遺伝子を有する。
当業者により認識されるように、特定のＳＮＰを含む核酸試料は、相補的二本鎖分子であり得、したがって、センス鎖上の特定の部位への言及は、相補的アンチセンス鎖上の対応する部位にも当てはまる。同様に、染色体の１つの鎖の両コピー上のＳＮＰについて得られる特定の遺伝子型への言及は、他の鎖の両コピー上の同じＳＮＰについて得られる相補的遺伝子型と同等である。したがって、例えば、ＴＮＦＳＦ１５遺伝子のコーディング鎖上のｒｓ４２６３８３９多型部位のＧ／Ａ遺伝子型は、非コーディング鎖上の当多型部位のＣ／Ｔ遺伝子型と同等である。
本明細書で用いているように、「候補ＰｓＡ応答マーカー」という語句は、ＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大（又は低減）を有する患者を層別化するのに用いることができる、表２に示す多型部位及び対立遺伝子を指す。表２における候補ＰｓＡ応答マーカーは、単独で又は開示したＰｓＡ非応答対立遺伝子及びＰｓＡ応答対立遺伝子と組み合わせて用いて、ＩＬ−１７結合性分子、例えば、セクキヌマブに対するＰｓＡ患者の反応を予測することができることは理解されよう。いくつかの実施形態において、患者からの生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子及び／又はＰｓＡ応答対立遺伝子並びに場合によって、候補ＰｓＡ応答マーカーの存在についてアッセイする。
Figure 2015504430
本明細書で用いているように、「ゲノム配列」は、ゲノムに存在するＤＮＡ配列を指し、対立遺伝子内の領域、対立遺伝子自体、又は対象の対立遺伝子を含む染色体のより大きいＤＮＡ配列を含む。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子、候補ＰｓＡ応答マーカー及びＰｓＡ応答対立遺伝子の産物は、核酸産物及びポリペプチド産物を含む。「ポリペプチド産物」は、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子及びその断片によりコードされるポリペプチドを指す。「核酸産物」は、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子及びその断片のＤＮＡ（例えば、ゲノム、ｃＤＮＡ等）又はＲＮＡ（例えば、ｍＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ等）産物を指す。
「等価（equivalent）遺伝子マーカー」は、対象の対立遺伝子と相関している遺伝子マーカーを指し、例えば、連鎖不平衡（ＬＤ）を示す又は対象の対立遺伝子との遺伝連鎖の状態にある。等価遺伝子マーカーは、患者からの生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子及び／又はＰｓＡ応答対立遺伝子それ自体について直接インターロゲートする（interrogating）のではなく、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子及び／又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判断するために用いることができる。特定のＳＮＰのＬＤを決定する助けとなる様々なプログラム、例えば、ＨａｌｏＢｌｏｃｋ（ｂｉｏｉｎｆｏ．ｃｓ．ｔｅｃｈｎｉｏｎ．ａｃ．ｉｌ／ｈａｐｌｏｂｌｏｃｋ／において入手できる）、ＨａｐＭａｐ、ＷＧＡ Ｖｉｗｅｒが存在する。ｒｓ４２６３８３９に関連するＬＤに関する情報は、Zucchelliら(2011年) Gut、60巻(12号)、1671〜1頁に見いだすことができる。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群における対立遺伝子は、例えば、ＳＮＰ（一塩基多型）、マイクロサテライトマーカー、他のＨＬＡ対立遺伝子（例えば、ＨＬＡ−ＤＱＢ１対立遺伝子）又は他の種類の遺伝子多型であり得る、ＨＬＡ−ＤＲＢ＊０４対立遺伝子の等価遺伝子マーカーを検出することによっても決定することができる。例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子自体でなく、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子と同じハプロタイプ上の遺伝子マーカーの存在は、ＩＬ−１７結合性分子による治療に反応する患者の可能性を示すものであり得る。ＨＬＡクラスＩＩ領域内の組換え及び連鎖不平衡の考察は、Begovichら(1992年) J. Immunology、148巻、249〜58頁に提供されている。
「プローブ」という用語は、他の物質、例えば、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子に関連する物質を特異的に検出するのに有用である物質の組成物を指す。プローブは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子のゲノム配列と特異的にハイブリダイズするオリゴヌクレオチド（コンジュゲートオリゴヌクレオチドを含む）、又はＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の核酸産物（例えば、ゲノムＤＮＡ若しくはｍＲＮＡ）であり得る。コンジュゲートオリゴヌクレオチドは、発色団又は受容体分子（例えば、抗原に特異的な抗体）に高度に特異的である配位子（例えば、抗原）を含む分子に共有結合したオリゴヌクレオチドを指す。プローブは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子内の特定の領域を増幅するための、例えば、ＰＣＲプライマー並びに他のプライマーでもあり得る。さらに、プローブは、これらの対立遺伝子のポリペプチド産物に特異的に結合する抗体であり得る。さらに、プローブは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の等価遺伝子マーカーを検出する（例えば、結合する又はハイブリダイズする）ことができる物質の組成物であり得る。好ましい実施形態において、プローブは、核酸配列（好ましくはゲノムＤＮＡ）と特異的にハイブリダイズする又は対象の対立遺伝子のポリペプチド配列に特異的に結合する。
「特異的にハイブリダイズする」という語句は、緊縮ハイブリダイゼーション条件下のハイブリダイゼーションを指すために用いられる。緊縮条件は、当業者に公知であり、Current Protocols in Molecular Biology、John Wiley & Sons、N.Y.(1989年)、6.3.1〜6.3.6に見いだすことができる。水性及び非水性法が当参考文献に記載されており、いずれも用いることができる。緊縮ハイブリダイゼーション条件の１つの例は、約４５℃での６Ｘ塩化ナトリウム／クエン酸ナトリウム（ＳＳＣ）中のハイブリダイゼーションとそれに続く５０℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。緊縮ハイブリダイゼーション条件の第２の例は、約４５℃での６×ＳＳＣ中のハイブリダイゼーションとそれに続く５５℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。緊縮ハイブリダイゼーション条件の他の例は、約４５℃での６×ＳＳＣ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６０℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。緊縮ハイブリダイゼーション条件のさらなる例は、約４５℃での６×ＳＳＣ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６５℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。高緊縮条件は、６５℃での０．５Ｍリン酸ナトリウム、７％ＳＤＳ中のハイブリダイゼーションとそれに続く６５℃での０．２×ＳＳＣ、０．１％ＳＤＳによる少なくとも１回の洗浄である。
「核酸の領域」という語句は、核酸のより大きい配列内のより小さい配列を示すために用いられる。例えば、遺伝子は、染色体の領域であり、エクソンは、遺伝子の領域であるなどである。
ポリペプチドとの関連における「特異的に結合する」という用語は、プローブが、望ましくないポリペプチドにランダムに結合するのではなく、所定のポリペプチド標的（例えば、ＰｓＡ非応答対立遺伝子のポリペプチド産物）に結合することを言うために用いられる。しかし、交差反応性が所定のポリペプチド標的の存在又は非存在の有用な尺度をもたらすプローブの能力を妨げない限り、「特異的に結合する」は、望ましくないポリペプチドとのある程度の交差反応性を排除しない。
「能力がある」という用語は、所定の結果を達成するための能力、例えば、特定の物質の存在を検出する能力があるプローブは、特定の物質を検出するために当プローブを用いることができることを言うために用いられる。
「オリゴヌクレオチド」は、ヌクレオチドの短い配列、例えば、２〜１００塩基を指す。
「生物学的試料」という用語は、本明細書で用いているように、同定、診断、予測又はモニタリングの目的のために用いることができる、患者からの試料を指す。好ましい試料は、滑液、血液、血液由来産物（バフィーコート、血清及び血漿）、リンパ、尿、涙液、唾液、毛球細胞、脳脊髄液、頬スワブ、糞便、滑液、滑膜細胞、痰又は組織試料を含む。さらに、当業者は、一部の試料は、分画又は精製処置、例えば、全血からのＤＮＡの単離の後により容易に分析されることを十分に理解するであろう。
「ＰｓＡの治療を以前に受けた」及び「以前のＰｓＡ治療を受けた」などの語句は、例えば、抗ＰｓＡ薬を用いたＰｓＡ療法を以前に受けた患者を言うために用いられ、例えば、患者が以前のＰｓＡ療法、抗ＰｓＡ薬又は治療レジメンへの不成功例、不十分反応者又は不耐症である。そのような患者は、ＮＳＡＩＤ、ＤＭＡＲＤ（例えば、メトトレキセート（ＭＴＸ））、コルチコステロイド及び／又はＴＮＦアルファアンタゴニストなどの生物製剤による治療を以前に受けた患者を含む。「ＰｓＡの治療を以前に受けなかった」という語句は、ＰｓＡ治療を以前に受けなかった患者を言うために用いられる。すなわち、患者は、「投薬を受けたことがない」。本明細書で用いているように、ＴＮＦアルファアンタゴニストによりＰｓＡについて以前に治療されなかった患者は、「ＴＮＦアルファアンタゴニストの投薬を受けたことがない」と判断される。開示した方法及び使用のいくつの実施形態において、患者は、以前のＰｓＡ治療を受けた。開示した方法及び使用のいくつの実施形態において、患者は、ＴＮＦアルファアンタゴニストの投薬を受けたことがない。
本明細書で用いているように、「ＰｓＡ薬」という語句は、ＰｓＡ患者に対して一般的に処方される医薬品、例えば、ＮＳＡＩＤ（例えば、インドメタシン、ナプロキセン、スリンダック、ジクロフェナク、ジクロフェナク、アスピリン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、サルサレート、ジフニサル、ピロキシカム、エトドラク、メクロフェナメート、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナブメトン、トルメチン、サリチル酸コリンマグネシウム、ＣＯＸ−２阻害薬［例えば、セレコキシブ］）、ＴＮＦアルファアンタゴニスト（エタネルセプト、アダリムマブ、インフリキシマブ、ゴリムマブ）、ＤＭＡＲＤＳ（例えば、スルファサラジン、メトトレキセート）、シクロスポリン、レチノイド及びコルチコステロイドを指す。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、ＰｓＡ患者の対立遺伝子状態は、臨床医が２つの代替療法のいずれか、すなわち、ＰｓＡ患者をＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）により治療すること、又は患者を異なるＰｓＡ薬（例えば、ＤＭＡＲＤ）により治療することを選択することを推進するものである。
以前のＰｓＡ療法の「不成功例」という用語は、（１）意味のある臨床的便益を有さない患者（有効性の一次欠如）、（２）測定可能且つ意味のある反応を有するが、反応がより良好である患者については、例えば、低ＰｓＡ疾患活動性又はＰｓＡ寛解が達成されなかった（「不十分な反応」とも呼ばれる）患者、（３）初期の良好な反応の後に、悪化した（有効性の二次喪失）患者、及び（４）良好な反応を有するが、副作用（「不耐症」とも呼ばれる）のため中止した患者を指す。ＴＮＦアルファアンタゴニスト不十分反応（ＴＮＦ−ＩＲ）又はＴＮＦアルファアンタゴニストへの不耐症を示す患者は、ＴＮＦ不成功例とみなされる。ＭＴＸ不十分反応（ＭＴＸ−ＩＲ）又はＴＭＸへの不耐症を示す患者は、ＭＴＸ不成功例とみなされる。ＤＭＡＲＤ不十分反応（ＤＭＡＲＤ−ＩＲ）又はＤＭＡＲＤへの不耐症を示す患者は、ＤＭＡＲＤ不成功例とみなされる。ＮＳＡＩＤ不十分反応（ＮＳＡＩＤ−ＩＲ）又はＮＳＡＩＤへの不耐症を示す患者は、ＮＳＡＩＤ不成功例とみなされる。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、患者は、以前のＰｓＡ治療への不成功例、不十分反応者又は不耐症である。
ＩＬ−１７アンタゴニスト
様々な開示した医薬組成物、レジメン、工程、使用、方法及びキットがＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体又はその抗原結合断片）を利用する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む少なくとも１つの免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ’）を含み、前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する。１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘを含む少なくとも１つの免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）を含み、前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、少なくとも１つの免疫グロブリンＶＨドメイン及び少なくとも１つの免疫グロブリンＶＬドメインを含み、ａ）免疫グロブリンＶＨドメインは、（例えば、順に）ｉ）超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）又はｉｉ）超可変領域ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ及びＣＤＲ３−ｘ（前記ＣＤＲ１−ｘは、アミノ酸配列配列番号１１を有し、前記ＣＤＲ２−ｘは、アミノ酸配列配列番号１２を有し、前記ＣＤＲ３−ｘは、アミノ酸配列配列番号１３を有する）を含み、ｂ）免疫グロブリンＶＬドメインは、（例えば、順に）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含む。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、以下を含む。ａ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｂ）配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｃ）配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及び配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｄ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｅ）配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｆ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｇ）配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、又はｈ）配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びに配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン。
参照を容易にするために、Ｋａｂａｔ定義に基づく、Ｘ線解析により測定した、またＣｈｏｔｈｉａ及び共同研究者のアプローチを用いたセクキヌマブモノクローナル抗体の超可変領域のアミノ酸配列を下の表３に示す。
Figure 2015504430
好ましい実施形態において、定常領域ドメインも好ましくは、例えば、「Sequences of Proteins of Immunological Interest」、Kabat E.A.ら、US Department of Health and Human Services、Public Health Service、National Institute of Healthに記載されている適切なヒト定常領域ドメインを含む。セクキヌマブのＶＬをコードするＤＮＡを配列番号９に示す。セクキヌマブのＶＨをコードするＤＮＡを配列番号７に示す。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１０の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号８の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１０の３つのＣＤＲ及び配列番号８の３つのＣＤＲを含む。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ定義の両方に従う配列番号８及び配列番号１０のＣＤＲは、表３に見いだすことができる。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、配列番号１５の軽鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１７の重鎖を含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１５の軽鎖及び配列番号１７の重ドメインを含む。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１５の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１７の３つのＣＤＲを含む。他の実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、配列番号１５の３つのＣＤＲ及び配列番号１７の３つのＣＤＲを含む。Ｃｈｏｔｈｉａ及びＫａｂａｔ定義の両方に従う配列番号１５及び配列番号１７のＣＤＲは、表３に見いだすことができる。セクキヌマブの軽鎖をコードするＤＮＡを配列番号１４として示す。セクキヌマブの重鎖をコードするＤＮＡを配列番号１６として示す。
超可変領域は、好ましくはヒト由来のものであるが、あらゆる種類のフレームワーク領域と会合させることができる。適切なフレームワーク領域は、Kabat E.A.ら、前出に記載されている。好ましい重鎖フレームワークは、ヒト重鎖フレームワーク、例えば、セクキヌマブ抗体の重鎖フレームワークである。それは、順に、例えば、ＦＲ１（配列番号８のアミノ酸１〜３０）、ＦＲ２（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３（配列番号８のアミノ酸６７〜９８）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１７〜１２７）領域からなる。Ｘ線解析によるセクキヌマブの確定超可変領域を考慮に入れると、他の好ましい重鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１−ｘ（配列番号８のアミノ酸１〜２５）、ＦＲ２−ｘ（配列番号８のアミノ酸３６〜４９）、ＦＲ３−ｘ（配列番号８のアミノ酸６１〜９５）及びＦＲ４（配列番号８のアミノ酸１１９〜１２７）領域からなる。同様に、軽鎖フレームワークは、順に、ＦＲ１’（配列番号１０のアミノ酸１〜２３）、ＦＲ２’（配列番号１０のアミノ酸３６〜５０）、ＦＲ３’（配列番号１０のアミノ酸５８〜８９）及びＦＲ４’（配列番号１０のアミノ酸９９〜１０９）領域からなる。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、少なくともａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む可変ドメイン並びにヒト重鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン重鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）順に超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む可変ドメイン並びにヒト軽鎖の定常部又はその断片を含む免疫グロブリン軽鎖又はその断片（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）を含むヒトＩＬ−１７抗体から選択される。
１つの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）は、ａ）順に超可変領域ＣＤＲ１、ＣＤＲ２及びＣＤＲ３を含む第１のドメイン（前記ＣＤＲ１は、アミノ酸配列配列番号１を有し、前記ＣＤＲ２は、アミノ酸配列配列番号２を有し、前記ＣＤＲ３は、アミノ酸配列配列番号３を有する）、並びにｂ）超可変領域ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’及びＣＤＲ３’を含む第２のドメイン（前記ＣＤＲ１’は、アミノ酸配列配列番号４を有し、前記ＣＤＲ２’は、アミノ酸配列配列番号５を有し、前記ＣＤＲ３’は、アミノ酸配列配列番号６を有する）、並びにｃ）第１のドメインのＮ末端及び第２のドメインのＣ末端又は第１のドメインのＣ末端及び第２のドメインのＮ末端に結合しているペプチドリンカーを含む抗原結合部位を含む単鎖結合性分子から選択される。
或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、配列により本明細書に示したＩＬ−１７結合性分子の誘導体（例えば、セクキヌマブのペグ化異形）を含み得る。或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）のＶＨ又はＶＬドメインは、本明細書に示したＶＨ又はＶＬドメイン（例えば、配列番号８及び１０に示すもの）と実質的に同じであるＶＨ又はＶＬドメインを有し得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１７として示されているものと実質的に同じである重鎖及び／又は配列番号１５として示されているものと実質的に同じである軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、配列番号１７を含む重鎖及び配列番号１５を含む軽鎖を含み得る。本明細書で開示したヒトＩＬ−１７抗体は、ａ）配列番号８に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト重鎖の定常部を含む１つの重鎖並びにｂ）配列番号１０に示されているものと実質的に同じアミノ酸配列を有する可変ドメイン及びヒト軽鎖の定常部を含む１つの軽鎖を含み得る。或いは、開示した方法に用いるＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片）は、本明細書に示した参照ＩＬ−１７結合性分子のアミノ酸配列変異体であり得る。誘導体及び変異体のそのようなすべての場合において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下、又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で約１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）のヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害する能力があり、前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に関して測定される。
ＩＬ−１７のその受容体への結合の阻害は、国際公開第２００６／０１３１０７号に記載されているようなアッセイを含む様々なアッセイで好都合に試験することができる。「同程度に」という用語は、参照及び誘導体分子が、本明細書で参照したアッセイ（国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１参照）の１つにおいて、統計的根拠に基づいて本質的に同じＩＬ−１７阻害活性を示すことを意味する。例えば、本明細書で開示したＩＬ−１７結合性分子は、国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１に記載されているようにアッセイしたとき、対応する参照分子のＩＣ５０と好ましくは実質的に同じ、その約１０ｎＭ、より好ましくは約９、８、７、６、５、４、３、２又は約１ｎＭ以下であるヒト皮膚線維芽細胞におけるヒトＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に対するヒトＩＬ−１７の阻害に関するＩＣ５０ｓを一般的に有する。或いは、用いるアッセイは、可溶性ＩＬ−１７受容体（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１のヒトＩＬ−１７Ｒ／Ｆｃ構成体）及び本開示のＩＬ−１７アンタゴニストによるＩＬ−１７の結合の競合的阻害のアッセイであり得る。
本開示は、ＣＤＲ１、ＣＤＲ２、ＣＤＲ３、ＣＤＲ１−ｘ、ＣＤＲ２−ｘ、ＣＤＲ３−ｘ、ＣＤＲ１’、ＣＤＲ２’若しくはＣＤＲ３’又はフレームワークのアミノ酸残基の１つ又は複数、一般的に少数（例えば１〜４）のものが、対応するＤＮＡ配列の例えば、突然変異、例えば、部位特異的突然変異誘発により変化しているＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）も含む。本開示は、そのような変化したＩＬ−１７アンタゴニストをコードするＤＮＡ配列を含む。特に、本開示は、ＣＤＲ１’又はＣＤＲ２’の１つ又は複数の残基が配列番号４（ＣＤＲ１’について）及び配列番号５（ＣＤＲ２’について）に示されている残基から変化したＩＬ−１７結合性分子を含む。
本開示はまた、ヒトＩＬ−１７に対する結合特異性を有するＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体又はその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）、特にＩＬ−１７のその受容体への結合を阻害することができるＩＬ−１７抗体及び前記分子の約５０ｎＭ以下、約２０ｎＭ以下、約１０ｎＭ以下、約５ｎＭ以下、約２ｎＭ以下又はより好ましくは約１ｎＭ以下の濃度で１ｎＭ（＝３０ｎｇ／ｍｌ）ヒトＩＬ−１７の活性を５０％阻害することができるＩＬ−１７抗体（前記阻害活性は、ヒト皮膚線維芽細胞におけるｈｕ−ＩＬ−１７により誘導されるＩＬ−６の産生に基づいて測定する）を含む。
いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０含む成熟ヒトＩＬ−１７のエピトープに結合する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブは、２つの成熟ヒトＩＬ−１７鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む。これらのエピトープを定義するのに用いた残基番号付けスキームは、１つが成熟タンパク質の最初のアミノ酸である残基（すなわち、２３アミノ酸Ｎ末端シグナルペプチドを欠き、グリシンから始まるＩＬ−１７Ａ）に基づいている。未熟ＩＬ−１７Ａの配列は、Ｓｗｉｓｓ−ＰｒｏｔエントリーＱ１６５５２に示されている。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約１００〜２００ｐＭのＫＤを有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７抗体は、約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物活性のインビトロ中和に関して約０．４ｎＭのＩＣ５０を有する。いくつかの実施形態において、皮下（ｓ．ｃ．）投与されたＩＬ−１７抗体の絶対的生物学的利用能は、約６０〜約８０％の範囲、例えば約７６％を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）は、約４週間（例えば、約２３〜約３５日、約２３〜約３０日、例えば、約３０日）の消失半減期を有する。いくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、セクキヌマブなどのＩＬ−１７抗体）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７受容体抗体）は、約７〜８日のＴｍａｘを有する。
開示した方法、使用、キット等に用いる特に好ましいＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、ヒト抗体、特に国際公開第２００６／０１３１０７号の実施例１及び２に記載されているセクキヌマブである。セクキヌマブは、免疫媒介炎症性状態の治療の臨床試験に現在供されているＩｇＧ１／カッパイソ型の組換え高親和性完全ヒトモノクローナル抗ヒトインターロイキン１７Ａ（ＩＬ−１７Ａ、ＩＬ−１７）抗体である。セクキヌマブ（例えば、国際公開第２００６／０１３１０７号及び国際公開第２００７／１１７７４９号参照）は、ＩＬ−１７に対する非常に高い親和性、すなわち、約１００〜２００ｐＭのＫＤ及び約０．４ｎＭの約０．６７ｎＭヒトＩＬ−１７Ａの生物学的活性のｉｎ ｖｉｔｒｏ中和のＩＣ５０を有する。したがって、セクキヌマブは、約１：１のモル比で抗原を阻害する。この高い結合親和性のため、セクキヌマブが治療応用に特に適する抗体となっている。さらに、セクキヌマブが、ＰｓＡのような生涯にわたる慢性障害を治療する場合の特別に優れた特性である、投与の間に長い期間をおくことが可能である、非常に長い、すなわち約４週間の半減期を有することが確認された。
開示した方法、キット及び使用に用いる他の好ましいＩＬ−１７抗体は、米国特許第８，０５７，７９４号、第８，００３，０９９号、第８，１１０，１９１号及び第７，８３８，６３８号並びに米国特許出願公開第２０１２００３４６５６号及び第２０１１００２７２９０号に示されているものである。
診断方法及び伝達できる形の情報を提示する方法
開示する方法は、ＰｓＡの治療、予防又は改善に、並びにＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブによる治療に対するＰｓＡ患者の反応の可能性の予測に有用である。これらの方法は、とりわけ、患者からの試料中のＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在（又は非存在）を有するかどうかを判定することを用いる。
患者からの生物学的試料は、適用できる従来の手段、例えば、ウエスタンブロット、免疫組織化学、ノーザンブロット、ＥＬＩＳＡ、質量分析（例えば、ＳＥＬＤＩ−ＴＯＦ、ＬＣ、ナノＬＣ、ＵＶ−ＭＡＬＤＩ）、免疫枯渇等によりＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（及び／又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在についてアッセイすることができる。本発明は、患者からの生物学的試料におけるＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（及び／又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在を評価するために用いられるアッセイの種類によって限定されない。実際、患者の遺伝子型状態又は患者からの生物学的試料におけるｍＲＮＡ若しくはタンパク質（適用できる場合）のレベルを測定するために用いることができるあらゆる周知のアッセイを本発明の目的のために用いることができる。
本発明はまた、生物学的試料の源によって限定されない。その理由は、多くの生物学的試料、例えば、血液、滑液、バフィーコート、血清、血漿、リンパ、糞便、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、頬スワブ、痰又は組織を用いて、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（及び／又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在を確認することができるからである。本発明はまた、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（及び／又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在を確認するために用いる生物学的試料内の源によって限定されない。ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子を検出するために生物学的試料から得られるゲノムＤＮＡをアッセイすることができること、或いは生物学的試料から得られるＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の産物、例えば、核酸産物（例えば、ＤＮＡ、ｍＲＮＡ前駆体、ｍＲＮＡ、マイクロＲＮＡ等）及びポリペプチド産物（例えば、発現タンパク質）をアッセイすることができることが認識されよう。
以前に述べたように、我々は、１）ＴＲＡＦ３ＩＰ２に関連付けられる、少なくとも１つのｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者は、少なくとも１つのｒｓ２４０９９３「Ｔ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べて反応の低減を示し、２）少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者は、少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示し、且つ３）少なくとも１つのＴＮＦＳＦ１５ｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者は、少なくとも１つのｒｓ４２６３８３９「Ａ」対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示すことを確認した。患者の対立遺伝子状態を例えば、ｍＲＮＡ前駆体又はゲノムＤＮＡをインターロゲートすることによって判断することができるように、ｒｓ２４０９９３ＳＮＰ及びｒｓ４２６３８３９ＳＮＰの両方がイントロンに見いだされる。しかし、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の存在又は非存在は、ゲノムＤＮＡ、ＲＮＡ及び／又は血清学的タンパク質をアッセイすることにより判断することができる。したがって、当業者は、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の核酸産物（例えば、ＤＮＡ又はＲＮＡ）、ＰｓＡ応答対立遺伝子のポリペプチド産物（ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の場合）又はＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の等価遺伝子マーカーをアッセイすることによって対象がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（又は候補ＰｓＡ応答マーカー）を有するかどうかを確認することができることを理解する。好ましい実施形態において、対象がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判断するためにＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子のゲノム配列を解析する。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在は、当技術分野で一般的に用いられている様々な遺伝子型同定技術のいずれかにより検出することができる。一般的に、そのような遺伝子型同定技術は、対象の多型部位（例えば、ＳＮＰ）を含む又はそれに隣接する領域に相補的である１つ又は複数のオリゴヌクレオチドを用いる。対象の特定の多型部位の遺伝子型を同定するために用いられるオリゴヌクレオチドの配列は、コンテキスト配列又は参照配列に基づいて一般的にデザインされる。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（又は候補ＰｓＡ応答マーカー）の存在又は非存在を確認するための多くの方法及び装置が当業者に周知である。ＳＮＰの検出のためのＤＮＡ（ゲノム及びｃＤＮＡ）は、当技術分野で周知の方法、例えば、フェノール／クロロホルム抽出、ＧｅｎｔＡＳ Ｓｙｓｔｅｍｓ（Ｑｉａｇｅｎ、ＣＡ）製のＰＵＲＥＧＥＮＥ ＤＮＡ（登録商標）精製システムにより生物学的試料から調製することができる。ＤＮＡ配列の検出は、当該領域内のセンス又はアンチセンス鎖に位置するヌクレオチド（単数又は複数）を検査することを含み得る。患者におけるＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又は非存在は、配列特異的プローブ、例えば、Ｔａｑｍａｎ、Ｂｅａｃｏｎｓ、Ｓｃｏｒｐｉｏｎｓからの加水分解プローブ、或いはＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子（又は候補ＰｓＡ応答マーカー）を検出するハイブリダイゼーションプローブを用いてＰＣＲから得られるＤＮＡ（ゲノム又はｃＤＮＡ）から検出することができる。ＳＮＰの検出のために、対象の対立遺伝子のゲノムＤＮＡに、又は場合によって、対象のＲＮＡに特異的にハイブリダイズするように、配列特異的プローブをデザインすることができる。例えば、ｒｓ４２６３８３９用の配列特異的プライマー及びプローブは、Zucchelliら(2011年) Gut、60巻、1671〜77頁に見いだすことができる。ＳＮＰ用の他のプライマー及びプローブは、ｗｗｗ．ｎｅｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／ｓｎｐにおいて利用可能なＮＣＢＩ ＳＮＰデータベースに見いだされるコンテキスト配列に基づいてデザインすることができる。これらのプローブは、直接検出のために標識するか、又はプローブに特異的に結合する第２の検出可能な分子により接触させることができる。ＰＣＲ産物もＤＮＡ結合物質により検出することができる。前記ＰＣＲ産物は、当技術分野で利用可能なＤＮＡ配列決定法によりその後に配列決定することができる。或いは、対立遺伝子の存在又は非存在は、例えば、サンガー法に基づく配列決定法、ピロシーケンス又は次世代配列決定法（Shendure J.及びJi, H.、Nature Biotechnology(1998年)、26巻、10号、1135〜1145頁）などであるが、これらに限定されない配列決定法を用いた配列決定により検出することができる。ＳＮＰの最適化対立遺伝子識別アッセイは、Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ（Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）から購入することができる。
特定のＳＮＰをインターロゲートするために、例えば、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション（ＤＡＳＨ）遺伝子型同定、分子ビーコンによるＳＮＰ検出（Abravaya K.ら(2003年) Clin Chem Lab Med.、41巻、468〜474頁）、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰ技術、Ｉｌｌｕｍｉｎａ Ｇｏｌｄｅｎ Ｇａｔｅ技術及び市販の高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ（例えば、Ａｆｆｙｍｅｔｒｉｘ Ｈｕｍａｎ ＳＮＰ５．０ ＧｅｎｅＣｈｉｐ（５００，０００のヒトＳＮＰにわたり遺伝子型同定することができるゲノムワイドアッセイを行う）、Ｉｌｌｕｍｉｎａ製のＢｅａｄＣｈｉｐキット、例えば、Ｈｕｍａｎ６６０Ｗ−Ｑｕａｄ及びＨｕｍａｎ １．２Ｍ−Ｄｕｏ）などのハイブリダイゼーションに基づく方法；制限断片長多型（ＲＦＬＰ）、ＰＣＲに基づく方法（例えば、Ｔｅｔｒａ−ｐｒｉｍａｒ ＡＲＭＳ−ＰＣＲ）、Ｉｎｖａｄｅｒアッセイ（Olivier M.(2005年) Mutat Res.、573巻(1〜2号)、103〜10頁）、様々なプライマー伸長アッセイ（検出方式、例えば、ＭＡＬＤＩ−ＴＯＦ質量分析、電気泳動、ブロッティング及びＥＬＩＳＡ様方法に組み込む）、Ｔａｑｍａｎａアッセイ及びオリゴヌクレオチドリガーゼアッセイなどの酵素に基づく方法；並びに他の増幅後法、例えば、一本鎖高次構造多型の解析（Costabileら(2006年) Hum. Mutat.、27巻(12号)、1163〜73頁）、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ（例えば、サーマス・アクアチカス（Thermus aquaticus）からのＭｕｔＳタンパク質は、異なる親和性を有する異なる一塩基ミスマッチに結合するので、６組のミスマッチのすべてを識別するためにキャピラリー電気泳動に用いることができる）、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓから入手できる独占権下にあるＳＮＰ検出システム）、キャピラリー電気泳動、質量分析並びに様々な配列決定法、例えば、ピロシーケンス及び次世代配列決定法等を含む、様々な周知の技術を適用することができる。ＳＮＰ遺伝子型同定のための市販のキットは、例えば、Ｆｌｕｉｄｉｇｍ Ｄｙｎａｍｉｃ Ａｒｒａｙ（登録商標）ＩＦＣ（Ｆｌｕｉｄｉｇｍ）、ＴａｑＭａｎ（登録商標）ＳＮＰ遺伝子型同定アッセイ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ）、ＭａｓｓＡＲＲＡＹ（登録商標）ｉＰＬＥＸ Ｇｏｌｄ（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ）、Ｔｙｐｅ−ｉｔ Ｆａｓｔ（登録商標）ＳＮＰプローブＰＣＲキット（Ｑｕｉａｇｅｎ）等を含む。
いくつかの実施形態において、患者における対立遺伝子又はＳＮＰの存在又は非存在をハイブリダイゼーションアッセイを用いて検出する。ハイブリダイゼーションアッセイにおいて、遺伝子マーカーの存在又は非存在は、相補的核酸分子、例えば、オリゴヌクレオチドプローブにハイブリダイズする試料からの核酸の能力に基づいて判断される。様々なハイブリダイゼーションアッセイが利用可能である。一部において、対象の配列へのプローブのハイブリダイゼーションは、結合プローブを可視化することにより、例えば、ノーザン又はサザンアッセイにより直接的に検出される。これらのアッセイにおいて、ＤＮＡ（サザン）又はＲＮＡ（ノーザン）が単離される。ＤＮＡ又はＲＮＡは、次に、ゲノムにおいてまれに開裂し、アッセイするマーカーの近くでは開裂しない一連の制限酵素を用いて開裂させる。次いで、ＤＮＡ又はＲＮＡを例えばアガロースゲル上で分離し、膜に転移させる。例えば、放射性ヌクレオチド又は結合剤（例えば、ＳＹＢＲ（登録商標）Ｇｒｅｅｎ）を組み込むことによる、標識プローブ又は複数のプローブを低、中又は高緊縮条件下で膜と接触させる。非結合プローブを除去し、標識プローブを可視化することによって結合の存在を検出する。いくつかの実施形態において、アレイ、例えば、ＭａｓｓＡＲＲＡＹシステム（Ｓｅｑｕｅｎｏｍ、Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ、ＵＳＡ）を用いて対象の遺伝子型を同定することができる。
ＨＬＡ対立遺伝子及び対立遺伝子群をアッセイし、検出し、測定し、同定し、且つ／又は決定する様々な方法が当技術分野で公知である。ＨＬＡ型同定は、低、中又は高解像度で行うことができる。低解像度ＨＬＡ型同定は、２桁レベルで報告される対立遺伝子（例えば、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４）を指す。中解像度ＨＬＡ型同定は、患者が４桁レベルで型同定されたにもかかわらず、あるレベルの不明確さが存在する場合に起こる。そのような中解像度の型は、配列特異的ＰＣＲ（ＳＳＰ）に基づく型同定により得ることができ、この場合、最初の組のＰＣＲプライマーを用いた試験により、特定の人が有し得る可能な遺伝子型のリストが得られる（明確な型が得られる前に対立遺伝子特異的プライマー及び／又はクローニングのさらなる組合せを用いたさらなる試験並びにクローンの配列決定が必要であり得る）。しかし、ＨＬＡ型同定の臨床及び／又は研究目的によって、さらなる実験室試験が高レベル（すなわち、４桁）の解像度を達成し得る。
低解像度ＨＬＡ型同定は、抗体に基づく血清学的試験により達成することができる。より高い解像度は、分子的（ＤＮＡに基づく方法）により達成できる。ＨＬＡ型同定のそのような方法は、例えば、ＰＣＲ及びその変形形態などのＤＮＡ増幅技術、直接配列決定法、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰ（登録商標）技術と併用した配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）ハイブリダイゼーション、配列特異的プライマー（ＳＳＰ）型同定法、配列に基づく型同定法（ＳＢＴ）を含む。伝統的な遺伝子型同定法（例えば、ＨＬＡ型同定に用いられる）も、ＳＮＰ遺伝子型同定に又はＰｓＡ非応答対立遺伝子、ＰｓＡ応答対立遺伝子及び特定の候補ＰｓＡ応答マーカーの同定に用いるために修正することができる。そのような伝統的な方法は、例えば、ＰＣＲ及びその変形形態などのＤＮＡ増幅技術、直接配列決定法、Ｌｕｍｉｎｅｘ ｘＭＡＰ（登録商標）技術と併用したＳＳＯハイブリダイゼーション、ＳＳＰ型同定法及びＳＢＴを含む。
配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）型同定法は、ＰＣＲ標的増幅、ビーズ上の固定化配列特異的オリゴヌクレオチドのパネルへのＰＣＲ産物のハイブリダイゼーション、色形成によるプローブ結合増幅産物の検出とそれに続くデータ解析を用いる。当業者は、記載された配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）ハイブリダイゼーションは、Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ．（Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ、ＣＡ）により供給されるような様々な市販のキット又はＬｕｍｉｎｅｘ（登録商標）技術（Ｌｕｍｉｎｅｘ、Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、ＴＸ）と併用したＬｉｆｅｃｏｄｅｓ ＨＬＡ Ｔｙｐｉｎｇ Ｋｉｔｓ（Ｔｅｐｎｅｌ Ｌｉｆｅ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ Ｃｏｒｐ）を用いて実施することができることを理解するであろう。ＬＡＢＴｙｐｅ（登録商標）ＳＳＯは、ＨＬＡ対立遺伝子を同定するための配列特異的オリゴヌクレオチド（ＳＳＯ）プローブ及び色コード化マイクロスフェアを用いる逆ＳＳＯ（ｒＳＳＯ）ＤＮＡタイピング溶液である。標的ＤＮＡをポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）により増幅し、次いでビードプローブアレイとハイブリダイズさせる。アッセイは、９６ウエルＰＣＲプレートの１つのウエルで行われ、したがって、９６の試料を同時に処理することができる。
配列特異的プライマー（ＳＳＰ）型同定法は、ＤＮＡに基づくＨＬＡ型同定のために配列特異的プライマーを用いるＰＣＲに基づく技術である。ＳＳＰ法は、標的配列と完全に一致した配列を有するプライマーのみが制御されたＰＣＲ条件下で増幅産物をもたらすという原理に基づいている。単一対立遺伝子又は対立遺伝子の群に特異的である標的配列を選択的に増幅するために、対立遺伝子配列特異的プライマー対をデザインする。ＰＣＲ産物は、アガロースゲル上で可視化することができる。すべての試料中に存在する非対立遺伝子配列と一致する対照プライマー対が、ＰＣＲ増幅の効率を確認するための内部ＰＣＲ対照としての役割を果たす。当業者は、述べた配列特異的プライマー型同定法による低、中及び高解像度遺伝子型同定をＯｌｅｒｕｐ ＳＳＰ（商標）キット（Ｏｌｅｒｕｐ、ＰＡ）若しくは（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）又はＡｌｌｓｅｔ及びＴＭＧｏｌｄ ＤＱＡ１低解像度ＳＳＰ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ）などの様々な市販のキットを用いて実施することができることを理解するであろう。
配列に基づく型同定法（ＳＢＴ）は、ＰＣＲ標的増幅とそれに続くＰＣＲ産物の配列決定及びデータ解析に基づいている。
場合によって、ＲＮＡ、例えば、成熟ｍＲＮＡ、ＲＮＡ前駆体を用いて対立遺伝子及びＳＮＰの存在又は非存在を判断することもできる。所定の遺伝子から転写されたｍＲＮＡの配列の解析は、ノーザンブロット解析、ヌクレアーゼ保護アッセイ（ＮＰＡ）、ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイゼーション、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＲＴ−ＰＣＲ ＥＬＩＳＡ、ＴａｑＭａｎを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲ（プローブを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲ）及びＳＹＢＲグリーンを用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲを含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。１つの例において、ｍＲＮＡレベルの検出は、単離ｍＲＮＡを、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子によりコードされるｍＲＮＡとハイブリダイズすることができるオリゴヌクレオチドと接触させることを含む。核酸プローブは、一般的に、例えば、全長ｃＤＮＡ又は長さが少なくとも７、１５、３０、５０若しくは１００ヌクレオチドの、緊縮条件下でｍＲＮＡに特異的にハイブリダイズするのに十分なオリゴヌクレオチドのようなその一部であり得る。ｍＲＮＡとプローブとのハイブリダイゼーションは、問題のマーカーが発現していることを示すものである。１つの方式において、ＲＮＡを固体表面上に固定化し、例えば、単離ＲＮＡをアガロースゲル上に流し込むことによってプローブと接触させ、ｍＲＮＡをゲルからニトロセルロースなどの膜に転移させる。増幅プライマーは、遺伝子（それぞれプラス及びマイナス鎖、逆も同様）の５’又は３’領域にアニールすることができ、間に短い領域を含む核酸分子の対であると定義される。一般的に、増幅プライマーは、長さが約１０〜３０ヌクレオチドであり、長さが約５０〜２００ヌクレオチドの領域の両側に隣接する。適切な条件下で、また適切な試薬により、そのようなプライマーは、プライマーが両側に隣接したヌクレオチド配列を含む核酸分子の増幅を可能にする。ＰＣＲ産物は、ゲル電気泳動及びＤＮＡ特異的染色液による染色又は標識プローブへのハイブリダイゼーションを含むが、これらに限定されない適切な方法により検出することができる。
１つの実施形態において、患者におけるＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子の存在は、例えば、ＰＣＲに基づくアッセイ又は逆転写酵素ＰＣＲ（ＲＴ−ＰＣＲ）を用いてＲＮＡレベルを測定することにより判断される。さらに他の態様において、競合鋳型の標準化混合物を用いた定量的ＲＴ−ＰＣＲを用いることができる。
いくつかの実施形態において、患者におけるＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子の存在又は非存在は、ＨＬＡ−ＤＲＢ＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物を分析することによって判断することができる。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物（ＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原）の検出は、免疫細胞化学染色、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、分光光度法、ＨＰＬＣ及び質量分析を含むが、これらに限定されない当技術分野で公知の方法を用いて実施することができる。いくつかの実施形態において、血清学に基づくＨＬＡ型同定法は、抗原特異的血清を用いて患者のＨＬＡ型を判定する。
試料中のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物を検出する１つの方法は、マーカータンパク質と特異的に相互作用する能力のある結合タンパク質であるプローブを用いるものである。好ましくは、標識抗体、その結合部分又は他の結合パートナーを用いることができる。抗体は、起源がモノクローナル若しくはポリクローナルであり得、又は生合成により製造することができる。結合パートナーは、天然に存在する分子であってもよく又は合成により製造することもできる。複合タンパク質の量は、当技術分野で記載された標準タンパク質検出方法を用いて測定される。免疫学的アッセイのデザイン、理論及びプロトコールの詳細なレビューは、Practical Immunology、Butt, W. R.編、Marcel Dekker、New York、1984年を含む当技術分野における多くの教科書に見いだすことができる。標識抗体によりタンパク質を検出するための様々なアッセイが利用可能である。直接標識は、抗体に結合させた、蛍光若しくは発光タグ、金属、染料、放射性核種などを含む。間接標識は、アルカリホスファターゼ、ペルオキシダーゼなどのような当技術分野で周知の様々な酵素を含む。１段階アッセイにおいて、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物は、存在する場合、固定化し、標識抗体とともにインキュベートする。標識抗体は、固定化標的分子に結合する。洗浄して非結合分子を除去した後、試料を標識についてアッセイする。
タンパク質又はポリペプチドに対して特異的な固定化抗体の使用も本開示により企図される。抗体は、磁性又はクロマトグラフマトリックス粒子、アッセイ場所（マイクロタイターウエルなど）の表面、固体基質材料（プラスチック、ナイロン、紙など）の断片等などの様々な固体支持体上に固定化することができる。アッセイストリップは、アレイにおける抗体又は複数の抗体を固体担体上にコーティングすることによって調製することができる。次いで、このストリップを試験試料中に浸し、洗浄及び検出ステップにより速やかに処理して、着色スポットなどの測定可能なシグナルを発生させることができる。
２段階アッセイにおいて、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の固定化ポリペプチド産物を非標識抗体とともにインキュベートすることができる。非標識抗体複合体は、存在する場合、非標識抗体に対して特異的である第２の標識抗体に結合させる。試料を洗浄し、標識の存在についてアッセイする。抗体を標識するのに用いるマーカーの選択は、用途によって異なる。しかし、当業者であればマーカーの選択は容易に決定可能である。抗体は、放射性原子、酵素、発色団若しくは蛍光部分又は比色タグにより標識することができる。タギング標識の選択も所望の検出限界に依存する。酵素アッセイ（ＥＬＩＳＡ）は、一般的に、タグ付き酵素複合体（enzyme-tagged complex）と酵素基質との相互作用により形成される着色生成物の検出を可能にする。放射性原子のいくつかの例は、３２Ｐ、１２５Ｉ、３Ｈ及び１４Ｐなどである。酵素のいくつかの例は、西洋ワサビペルオキシダーゼ、アルカリホスファターゼ、ベータ−ガラクトシダーゼ及びグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼなどである。発色団部分のいくつかの例は、フルオレセイン及びローダミンなどである。抗体は、当技術分野で公知の方法によりこれらの標識にコンジュゲートさせることができる。例えば、酵素及び発色団分子を、ジアルデヒド、カルボジイミド、ジマレイミド等などのカップリング剤により抗体にコンジュゲートさせることができる。或いは、コンジュゲーションは、配位子−受容体対により起こり得る。いくつかの適切な配位子−受容体対は、例えば、ビオチン−アビジン又は−ストレプトアビジン及び抗体−抗原などである。
１つの態様において、本開示は、生物学的試料中のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物を検出するためのサンドイッチ技術の使用を予期する。該技術は、対象のタンパク質に結合する能力がある２つの抗体、例えば、固体担体上に固定化されたもの及び溶液中で遊離であるが、ある種の容易に検出できる化合物で標識されたものを必要とする。第２抗体に用いることができる化学標識の例は、放射性同位体、蛍光化合物、及び反応物又は酵素基質に曝露した場合に着色又は電気化学的に活性な生成物を生ずる酵素又は他の分子を含むが、これらに限定されない。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物を含む試料をこの系に入れた場合、ポリペプチド産物は、固定化抗体及び標識抗体の両方に結合する。その結果は、担体の表面上の「サンドイッチ」免疫複合体である。複合タンパク質は、非結合試料成分及び過剰な標識抗体を洗い流し、担体の表面上のタンパク質と複合した標識抗体の量を測定することによって検出する。妥当な検出限界を有する標識を用いるならば、サンドイッチ免疫アッセイは、高度に特異的であり、非常に感度が高い。
好ましくは、試料中のＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子のポリペプチド産物の存在は、放射性免疫測定法若しくは酵素結合免疫測定法、競合的結合酵素結合免疫測定法、ドットブロット、ウエスタンブロット、クロマトグラフィー、好ましくは高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）又は当技術分野で公知の他のアッセイにより検出する。タンパク質又はポリペプチドへの抗体の特異的免疫学的結合は、直接的又は間接的に検出することができる。
ドットブロット法は、抗体をプローブとして用いて所望のタンパク質を検出するために当業者により日常的に実施されている（Promega Protocols and Applications Guide、Second Edition、1991年、263頁、Promega Corporation）。ドットブロット装置を用いて試料を膜に加える。標識プローブを膜とともにインキュベートし、タンパク質の存在を検出する。
ウエスタンブロット解析は、当業者に周知である（Sambrookら、Molecular Cloning、A Laboratory Manual、1989年、3巻、18章、Cold Spring Harbor Laboratory）。ウエスタンブロットにおいて、試料をＳＤＳ−ＰＡＧＥにより分離する。ゲルを膜に転移させる。所望のタンパク質の検出のために膜を標識抗体とともにインキュベートする。
細胞型同定法をＨＬＡ型同定法にも用いることができる。代表的な細胞アッセイは、ＨＬＡクラスＩＩ型を判定するために用いられる混合リンパ球培養（ＭＬＣ）である。細胞アッセイは、血清型決定法よりもＨＬＡの差異の検出の感度が高い。これは、アロ抗血清により認識されない軽微な差がＴ細胞を刺激し得るためである。この型同定法は、Ｄｗ型と呼ばれている。血清型決定済みＤＲ４は、ＤＲ４ Ｄｗ４、Ｄｗ１０、Ｄｗ１３、Ｄｗ１４、Ｄｗ１５と細胞的に（cellularly）定義された。ＨＬＡ型同定法を実施する様々な方法のレビューは、Howellら(2009年) J Clin Pathol、2010、63巻、387〜390頁として見いだすことができる。ＨＬＡ型同定用のキットは、例えば、Ｂｉｏｔｅｓｔ ＡＧ、Ｄｒｅｉｅｃｈ、Ｇｅｒｍａｎ；Ｑｉａｇｅｎ ＧｍｂＨ、Ｇｅｒｍａｎｙ；Ｏｎｅ Ｌａｍｂｄａ Ｉｎｃ．、Ｃａｎｏｇａ Ｐａｒｋ、ＣＡ；Ｔｅｐｎｅｌ Ｃｏｒｐ．、Ｓｔａｍｆｏｒｄ、ＣＴ；Ｏｌｅｒｕｐ、ＰＡ；Ｌｕｍｉｎｅｘ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ、Ａｕｓｔｉｎ、ＴＸ；Ａｂｂｏｔ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ、ＩＬ等から入手できる。
上述のアッセイは、例えば、免疫ブロッティング、免疫拡散、免疫電気泳動又は免疫沈降などであるが、これらに限定されないステップを含む。いくつかの実施形態において、自動分析装置（例えば、ＰＣＲ装置又は自動配列決定装置）を用いて、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子の存在又は非存在を判定する。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子、ＰｓＡ応答対立遺伝子又は候補ＰｓＡ応答マーカーは、例えば、他のＳＮＰ（一塩基多型）、マイクロサテライトマーカー、他の対立遺伝子又は他の種類の遺伝子多型であり得る、その等価遺伝子マーカーを検出することによっても同定することができる。例えば、ＰｓＡ非応答対立遺伝子自体ではなく、ＰｓＡ非応答対立遺伝子と同じハプロタイプにおける遺伝子マーカーの存在は、ＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する患者の可能性を示すものであり得る。１つの遺伝子座における対立遺伝子の１つの存在が他の遺伝子座における他の対立遺伝子の存在を予測する傾向がある場合、同じ染色体上の異なる遺伝子座における２つの特定の対立遺伝子は、連鎖不平衡（ＬＤ）であると言われる。本明細書で連鎖変異体又はプロキシ変異体と呼ぶ、そのような変異体は、対象のより十分な応答対立遺伝子と高いＬＤの状態にあるいずれかのタイプの変異体（例えば、ＳＮＰ、挿入又は欠失）であり得る。候補連鎖変異体は、現在公知である多型の対立遺伝子であり得る。他の候補連鎖変異体は、多型を発見するための当技術分野で周知のいずれかの技術を用いて当業者により容易に特定され得る。
対象の対立遺伝子と候補連鎖変異体との間のＬＤの程度は、当技術分野で公知のＬＤ測定法を用いて測定することができる。ゲノム領域におけるＬＤパターンは、２つの対立遺伝子（例えば、異なるＰＳにおけるヌクレチド間）が連鎖不平衡の状態にあるかどうかを判定するための当技術分野で公知の様々な技術を用いて適切に選択される試料において容易に経験的に決定される（例えば、GENETIC DATA ANALYSIS II、Weir、Sineuer Associates,Inc. Publishers、Sunderland、MA 1996年参照）。当業者は、ＬＤを判定するどの方法が特定の母集団標本の大きさ及びゲノム領域に最適であるかを容易に選択することができる。連鎖不平衡の最も頻繁に用いられる尺度の１つは、Devlinら（Genomics、29巻(2号)、311〜22頁(1995年)）により記載された式を用いて計算されるｒである。「ｒ」は、第１の遺伝子座における対立遺伝子Ｘが同じ染色体上の第２の遺伝子座における対立遺伝子Ｙの存在をどの程度十分に予測するかの尺度である。尺度は、予測が完全（例えば、もしＹの場合にのみＸ）である場合、１．０に達する。
好ましくは、連鎖変異体の遺伝子座は、本明細書で開示した多型部位の１つにわたる約２００キロ塩基、より好ましくは１００キロ塩基、より好ましくは約１０ｋｂのゲノム領域に存在する。他の連鎖変異体は、より十分な応答対立遺伝子とのＬＤが、適切な参照母集団において測定したとき、少なくとも０．７５、より好ましくは少なくとも０．８０、さらにより好ましくは少なくとも０．８５又は少なくとも０．９０、さらにより好ましくは少なくとも０．９５、最も好ましくは１．０のｒ２値を有するものである。このｒの測定に用いられる参照母集団は、一般集団、ＩＬ−１７アンタゴニストを使用している集団、ＩＬ−１７アンタゴニストが有効性を示す特定の状態を有すると診断された集団（ＰｓＡ患者など）又はメンバーが白人、アフリカ系アメリカ人、ラテンアメリカ系アメリカ人、ラテンアメリカ人、先住アメリカ人等などの同じ民族集団に属すると自己同定される集団、又はこれらのカテゴリーのいずれかの組合せであり得る。好ましくは、参照母集団は、ＩＬ−１７アンタゴニストによって治療される患者の集団の遺伝的多様性を反映する。
当業者は、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の解析を、他の遺伝子配列（例えば、候補ＰｓＡ応答マーカー）を解析している間に別個又は同時に行うことができることを認識するであろう。例えば、当業者は、複数のＰｓＡ非応答対立遺伝子、複数のＰｓＡ応答対立遺伝子、複数の候補ＰｓＡ応答マーカー及びそれらのいずれかの組合せについて試料を解析することができる。したがって、本開示の１つの態様において、遺伝子産物、例えば、ゲノムＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ、ｃＲＮＡ、ポリペプチド及びその断片の配列に対応するプローブを既知の位置に特異的にハイブリザイズ又は結合させることができるアレイを提供する。したがって、そのようなアレイを用いて、患者からの生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子、ＰｓＡ応答対立遺伝子及び候補ＰｓＡ応答マーカーについて同時に解析することができる。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在を判定することを必要とする本明細書で述べた方法のいずれかを実施するに際して、患者が対象のマーカー有するかどうかを判断するための患者の遺伝子組成に関する十分な情報を含むデータリポジトリを調査することによって、そのような判定を行うことができる。好ましくは、データリポジトリは、個体に存在する（又は存在しない）遺伝子型を収載している。データリポジトリは、適切な情報又は遺伝データを保存することができるコンピュータ又は他の電子又は非電子媒体によりアクセスできる個々の患者記録、医療データカード、ファイル（例えば、フラットＡＳＣＩＩファイル）を含み得る。本明細書で用いているように、医療データカードは、磁気データカード、オンボード処理ユニットを有し、ドイツ・ミュンヘンのＳｉｅｍｅｎｓなどの製造供給元により販売されている、スマートカード、又はフラッシュメモリカードなどの携帯型保存デバイスである。データリポジトリがコンピュータによりアクセスできるファイルである場合、そのようなファイルは、サーバー、クライアント、ハードディスク、ＣＤ、ＤＶＤ、パームパイロットなどの携帯情報端末、テープ、ジップディスク、コンピュータの内部ＲＯＭ（読出し専用メモリ）又はインターネット若しくはワールドワイドウェブを含む様々な媒体に格納することができる。コンピュータによりアクセスできるファイルの保存用の他の媒体は、当業者に明らかである。
一般的に、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在が判定されたならば、医師又は遺伝カウンセラー又は患者又は他の研究者に結果を知らせることができる。具体的には結果は、他の研究者又は医師又は遺伝カウンセラー又は患者に知らせる又は伝達できる伝達可能な形の情報として投入することができる。そのような形は、変化し得るものであり、有形又は無形であり得る。試験を受けた個体におけるＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在に関する結果は、説明的陳述、図表、写真、チャート、画像又は他の視覚形態として具体化することができる。例えば、ＰＣＲ産物のゲル電気泳動の画像は、結果を説明するのに用いることができる。変異体が個々の対立遺伝子において発生する場合を示す図表も試験結果を示すのに有用である。陳述及び視覚形態は、紙、コンピュータ可読媒体、例えばフレキシブルディスク、コンパクトディスク等などの有形媒体、又は無形媒体、例えば、インターネット若しくはイントラネット上のｅメール若しくはウェブサイトの形の電子媒体に記録することができる。さらに、試験を受けた個体におけるＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在に関する結果は、音の形で記録し、電話、ファクシミリ、無線携帯電話、インターネット電話などにより適切な媒体、例えば、アナログ若しくはデジタルケーブル回線、光ファイバーケーブルなどを経て伝達することもできる。そのようなすべての形態（有形及び無形）は、「伝達可能な形の情報」を構成することとなる。したがって、試験結果に関する情報及びデータは、世界のあらゆる場所で発生させ、異なる場所に伝達することができる。例えば、遺伝子型同定アッセイが海外で実施される場合、試験結果に関する情報及びデータを上述のような伝達可能な形で発生させ、投入することができる。伝達可能な形の試験結果は、そのようにして米国に輸入することができる。したがって、本開示はまた、個体におけるＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在に関する伝達可能な形の情報を発生させる方法を含む。この形の情報は、ＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に対するＰｓＡを有する患者の反応性を予測するのに有用である。
本明細書で開示するのは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在について患者からの生物学的試料をアッセイするステップを含み、ａ）ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在が、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示すものであり、ｂ）ＰｓＡ応答対立遺伝子の存在が、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示すものである、ＰｓＡを有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法である。
いくつかの実施形態において、該方法は、患者から生物学的試料を得るステップをさらに含み、得るステップは、アッセイするステップの前に実施する。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ非応答対立遺伝子は、ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子である。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子は、ｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子である。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子である。
上述の方法のいくつかの実施形態において、対象の対立遺伝子の存在又は非存在は、生物学的試料を核酸産物、ポリペプチド産物又は等価遺伝子マーカー（場合によって）についてアッセイすることによって検出することができる。対象の対立遺伝子は、ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子及び／又はｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子であり得る。上述の方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料を、ＩＬ１３ ＳＮＰ、ＩＬ１７Ａ ＳＮＰ、ＩＬ２３Ｒ ＳＮＰ、ＩＬ１２Ｂ ＳＮＰ、ＴＮＩＰ１ ＳＮＰ、ＴＮＦＡＩＰ３ ＳＮＰ、ＳＴＡＴ２ ＳＮＰ、ＳＰＡＴＡ２ ＳＮＰ、ＬＣＥ３Ａ ＳＮＰ及びＥＲＡＰ ＳＮＰ、ＴＲＡＦ３ＩＰ２ ＳＮＰ、ＨＬＡ−Ｃ対立遺伝子、ＨＬＡ−Ｂ対立遺伝子、例えば、ＨＬＡ−Ｃ＊０６０２、ｒｓ２０５４１、ｒｓ１９７４２２６、ｒｓ１１２０９０２６、ｒｓ２０８２４１２、ｒｓ１７７２８３３８、ｒｓ６１０６０４、ｒｓ２０６６８０８、ｒｓ２２０１８４１、ｒｓ４９５３３７、ｒｓ４０８５６１３、ｒｓ１０４８４５５４、ｒｓ７７４７９０９、ｒｓ３０１８７、ｒｓ２７４３４、ｒｓ２７５２４、ｒｓ３３９８０５００、ｒｓ１２１８８３００から選択される少なくとも１つの候補ＰｓＡ応答マーカー（表２）の存在についてさらにアッセイする。
上述の方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料は、滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される。上述の方法のいくつかの実施形態において、対象の対立遺伝子の存在（又は非存在）は、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ及び質量分析からなる群から選択される技術により検出する。アッセイは、対象の対立遺伝子の存在又は非存在を判断するのに用いることができる装置である、「自動分析装置」を用いることによって実施することができる。例えば、ＰＣＲ装置、自動シークエンサー、分光計、デンシトメーター、プレートリーダー、シンチレーション計数管等である。
治療の方法及びＩＬ−１７アンタゴニストの使用
開示した方法は、臨床医が個別療法をＡＳ患者に提供することを可能にする。すなわち、それらは、ＰｓＡ患者をＩＬ−１７アンタゴニストにより治療するかどうか又はＰｓＡ患者を異なるＰｓＡ薬（例えば、ＮＳＡＩＤ、ＴＮＦアルファアンタゴニスト、ＤＭＡＲＤＳ若しくはコルチコステロイド）により治療するかどうかの決定を可能にする。このような方法で、臨床医は、ＰｓＡに罹患した患者の全集団におけるＩＬ−１７拮抗作用の恩恵を最大限にし、そのリスクを最小限にすることができる。ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、特にＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するＰｓＡ患者におけるＰｓＡの治療、予防又は改善（例えば、徴候及び症状並びに構造的変化、さらなる関節びらんの予防、関節の構造の改善等）に有用であることが理解されよう。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、インビトロ、エクスビボで用いることができ、又は医薬組成物に混入し、例えば、ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するＰｓＡ患者におけるＰｓＡをインビボで治療し、改善し、又は予防するために個体（例えば、ヒト対象）に投与することができる。医薬組成物は、その意図した投与経路に適合するように処方するものとする（例えば、経口組成物は、一般的に不活性希釈剤又は可食性担体を含む）。投与経路の他の非限定的な例としては、非経口（例えば、静脈内）、皮内、皮下、経口（例えば、吸入）、経皮（局所）、経粘膜及び直腸投与などがある。各意図した経路に適合する医薬組成物は、当技術分野で周知である。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）は、薬学的に許容される担体と混合した場合、医薬組成物として用いることができる。そのような組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、担体、様々な希釈剤、充填剤、塩、緩衝剤、安定化剤、可溶化剤及び当技術分野で周知の他の物質を含んでいてもよい。担体の特性は、投与経路に依存する。開示した方法に用いる医薬組成物は、特定の標的障害の治療のための追加の治療薬も含んでいてもよい。例えば、医薬組成物は、抗炎症薬も含んでいてもよい。そのような追加の因子／薬剤は、ＩＬ−１７結合性分子との相乗効果を産生するために又はＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）により引き起こされる副作用を最小限にするために医薬組成物に含めることができる。
開示した方法に用いる医薬組成物は、従来の方法で製造することができる。１つの実施形態において、医薬組成物は、凍結乾燥体として提供する。即時投与のために、それを適切な水性担体、例えば、滅菌注射用水又は滅菌緩衝生理食塩水に溶解する。ボーラス注射ではなく注入による投与のためにより大きい容積の溶液を調製することが望ましいと考えられる場合、ヒト血清アルブミン又は患者自身のヘパリン加血液を調合時に生理食塩水に混入することが好都合であり得る。過剰なそのような生理的に不活性なタンパク質の存在により、注入溶液とともに用いられる容器及びチューブの壁上への吸着による抗体の損失が予防される。アルブミンを用いる場合、適切な濃度は、生理食塩溶液の０．５から４．５重量％である。他の製剤は、液体又は凍結乾燥製剤を含む。
抗体、例えば、ＩＬ−１７に対する抗体は、一般的に非経口投与の準備が整った水性の形で又は投与前の前に適切な希釈剤で再構成するための凍結乾燥体として製剤化される。開示した方法及び使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを凍結乾燥体として製剤化する。適切な凍結乾燥製剤は、皮下投与を可能にするために少量の液体（例えば、２ｍｌ以下）で再構成することができ、低レベルの抗体凝集を有する溶液となり得る。製品ＨＥＲＣＥＰＴＩＮ（商標）（トラツズマブ）、ＲＩＴＵＸＡＮ（商標）（リツキシマブ）、ＳＹＮＡＧＩＳ（商標）（パリビズマブ）等を含む、医薬品の有効成分としての抗体の使用は、現在広く知られている。医薬品用への抗体の精製の技術は、当技術分野で周知である。治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）を静脈内、皮膚又は皮下注射する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストは、発熱物質不含有の非経口で許容できる溶液の形態である。静脈内、皮膚又は皮下注射用の医薬組成物は、ＩＬ−１７アンタゴニストに加えて、塩化ナトリウム、リンゲル液、デキストロース、デキストロース及び塩化ナトリウム、乳酸加リンゲル液などの等張性賦形剤又は当技術分野で公知の他の賦形剤を含み得る。
適切な用量は、もちろん、例えば、用いられる特定のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）、宿主、投与方法並びに治療される状態の性質及び重症度並びに患者が受けた以前の治療の性質によって異なる。最終的には、医療提供者が個々の患者を治療するためのＩＬ−１７アンタゴニストの量を決定する。いくつかの実施形態において、医療提供者は、低用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与し、患者の反応を観察することができる。他の実施形態において、患者に投与するＩＬ−１７アンタゴニストの初回用量（単数又は複数）は、高く、次いで、再発の徴候が発生するまで用量を下方調節する。患者にとって最適な治療効果が得られるまで、より高い用量のＩＬ−１７アンタゴニストを投与することができ、一般的に用量をさらに増加させない。
本開示の治療の方法又は使用の一部を実施するに際して、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）を患者、例えば、哺乳動物（例えば、ヒト）に投与する。開示した方法がＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在（又は非存在）によってＰｓＡ患者の異なる治療を提供すると理解されるが、これは、患者をＩＬ−１７アンタゴニストにより最終的に治療すべきである場合、そのようなＩＬ−１７アンタゴニスト療法が必然的に単剤療法であることを排除しない。実際、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に選択される場合、ＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）は、本開示の方法に従って、単独で、又はＰｓＡ患者を治療するための他の薬剤及び療法と併用して、例えば、免疫抑制薬、疾患修飾抗リウマチ薬（ＤＭＡＲＤ）（例えば、ＭＴＸ）、疼痛管理薬（例えば、トラマドール又はパラセタモール）、ステロイド（例えば、プレドニゾン）、非ステロイド抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）、サイトカインアンタゴニスト、骨同化作用薬、骨抗吸収薬及びそれらの組合せ（例えば、２剤及び３剤療法）などの少なくとも１つの追加のＰｓＡ薬と併用して投与することができる。１つ又は複数の追加の薬剤と併用投与する場合、ＩＬ−１７アンタゴニストを他の薬剤と同時に又は連続的に投与することができる。連続的に投与する場合、担当医は、他の薬剤と併用してＩＬ−１７アンタゴニストを投与する適切な順序並びに共送達のための適切な用量を決定する。
ＰｓＡ患者の治療のためのセクキヌマブとの併用に有用な非ステロイド抗炎症薬及び疼痛管理薬は、プロピオン酸誘導体、酢酸誘導体、エノール酸誘導体、フェナム酸誘導体、Ｃｏｘ阻害薬、例えば、ルミラコキシブ、イブプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、オキサプロジン、インドメタシン、スリンダク、エトドラク、ケトロラク、ナブメトン、アスピリン、ナプロキセン、バルデコキシブ、エトリコキシブ、ＭＫ０９６６；ロフェコキシブ、アセトアミノフェン、セレコキシブ、ジクロフェナク、トラマドール、ピロキシカム、メロキシカム、テノキシカム、ドロキシカム、ロルノキシカム、イソキシカム、メファナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、トルフェナム（tolfenamic）、バレデコキシブ、パレコキシブ、エトドラク、インドメタシン、アスピリン、イブプロフェン、フィロコキシブを含む。ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないＡＳ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なＤＭＡＲＤは、メトトレキセート（ＭＴＸ）、抗マラリア薬（例えば、ヒドロキシクロロキン及びクロロキン）、スルファサラジン、レフルノミド、アザチオプリン、シクロスポリン、金塩、ミノサイクリン、シクロホスファミド、Ｄ−ペニシラミン、ミノサイクリン、オーラノフィン、タクロリムス、ミオクリシン、クロラムブシルを含む。ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないＰｓＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用なステロイド（例えば、グルココルチコイド）は、プレドニゾロン、プレドニゾン、デキサメタゾン、コルチゾール、コルチゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン、ベクロメタゾン、フルドロコルチゾン、デオキシコルチコステロン、アルドステロンを含む。
ＰｓＡ患者の治療のための、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブとの併用に有用な生物学的薬剤は、アダリムマブ（Ｈｕｍｉｒａ（登録商標））、エタネルセプト（Ｅｎｂｒｅｌ（登録商標））、インフリキシマブ（Ｒｅｍｉｃａｄｅ（登録商標）；ＴＡ−６５０）、セルトリズマブペゴル（Ｃｉｍｚｉａ（登録商標）；ＣＤＰ８７０）、ゴリムマブ（Ｓｉｍｐｏｎｉ（登録商標）；ＣＮＴＯ１４８）、アナキナス（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標））、リツキシマブ（Ｒｉｔｕｘａｎ（登録商標）；ＭａｂＴｈｅｒａ（登録商標））、アバタセプト（Ｏｒｅｎｃｉａ（登録商標））、トシリズマブ（ＲｏＡｃｔｅｍＡＳ／Ａｃｔｅｍｒａ（登録商標））、インテグリンアンタゴニスト（ＴＹＳＡＢＲＩ（登録商標）（ナタリズマブ））、ＩＬ−１アンタゴニスト（ＡＣＺ８８５（イラリス）、ＡｎａｋｉｎＡＳ（Ｋｉｎｅｒｅｔ（登録商標）））、ＣＤ４アンタゴニスト、さらなるＩＬ−１７アンタゴニスト（ＬＹ２４３９８２１、ＲＧ４９３４、ＡＭＧ８２７、ＳＣＨ９００１１７、Ｒ０５３１００７４、ＭＥＤＩ−５７１、ＣＡＴ−２２００）、ＩＬ−２３アンタゴニスト、ＩＬ−２０アンタゴニスト、ＩＬ−６アンタゴニスト、ＴＮＦアルファアンタゴニスト（例えば、ＴＮＦアルファアンタゴニスト又はＴＮＦアルファ受容体アンタゴニスト、例えば、ペグスネルセプト等）、ＢＬｙＳアンタゴニスト（例えば、アタシセプト、Ｂｅｎｌｙｓｔａ（登録商標）／ＬｙｍｐｈｏＳｔａｔ−Ｂ（登録商標）（ベリムマブ））、Ｐ３８阻害薬、ＣＤ２０アンタゴニスト（オクレリズマブ、オファツムマブ（Ａｒｚｅｒｒａ（登録商標）））、インターフェロンガンマアンタゴニスト（ホントリズマブ）を含む。
ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブは、非経口的に、例えば、前肘若しくは他の末梢静脈に静脈内に、筋肉内に又は皮下に好都合に投与される。本開示の医薬組成物を用いる静脈内（ｉ．ｖ．）療法の継続期間は、治療される疾患の重症度並びに個々の患者の状態及び個人的反応によって異なる。本開示の医薬組成物を用いる皮下（ｓ．ｃ．）療法も考えられる。医療提供者は、本開示の医薬組成物を用いる、ｉ．ｖ．又はｓ．ｃ．療法の適切な継続期間及び療法の施行の時期を決定する。
ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有するＰｓＡ患者を治療するための好ましい投与及び治療レジメン（導入及び維持レジメンの両方を含む）は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６４３０７に提供されている。
特定の患者、例えば、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）による治療に対して不十分な反応を示す患者について用量の増加が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことは、理解されよう。したがって、セクキヌマブのｓ．ｃ．用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）より大きい、例えば、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ等であり得る。同様に、ｉ．ｖ．用量は、約１０ｍｇ／ｋｇより大きい、例えば、約１１ｍｇ／ｋｇ、１２ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ、２５ｍｇ／ｋｇ、３０ｍｇ／ｋｇ、３５ｍｇ／ｋｇ等であり得る。特定の患者、例えば、有害事象又はＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、セクキヌマブ）による治療に対して有害反応を示す患者について用量の減少が必要であり得る（例えば、導入及び／又は維持相中）ことも、理解されよう。したがって、セクキヌマブの用量は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇ（ｓ．ｃ．）未満、例えば、約２５ｍｇ、約５０ｍｇ、約８０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、２５０ｍｇ等であり得る。同様に、ｉ．ｖ．用量は、約１０ｍｇ／ｋｇ未満、例えば、約９ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／ｋｇ、２ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ等であり得る。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて若しくは患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又はｂ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないことに基づいて若しくは患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップを含む、ＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又はｂ）患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップを含む、ＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又はｂ）患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップを含む、ＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又はｂ）患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップを含む、ＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
開示した方法のいくつかの実施形態において、ＰｓＡ薬は、ＮＳＡＩＤ、ＴＮＦアルファアンタゴニスト、スルファサラジン、メトトレキセート、コルチコステロイド及びそれらの組合せからなる群から選択される。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択するステップと、ｂ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するステップとを含む、ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）患者からの生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子又はＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又は非存在についてアッセイするステップと、ｂ）その後、ｉ．患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて若しくは患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に又はｉｉ．患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないことに基づいて若しくは患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップとを含む、ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
本明細書で開示するのは、ａ）患者からの生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子又はＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又は非存在についてアッセイするステップと、ｂ）その後、患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択するステップと、ｃ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するステップとを含む、ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法である。
開示した方法のいくつかの実施形態において、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子は、生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の核酸産物、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子のポリペプチド産物、又はＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の等価遺伝子マーカーについてアッセイすることにより検出する。開示した方法のいくつかの実施形態において、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子は、生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子のゲノム配列についてアッセイすることにより検出する。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ非応答対立遺伝子は、ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子である。開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子は、ｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子である。開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子である。
開示した方法のいくつかの実施形態において、患者は、ＰｓＡの治療を以前に受けなかった又はＴＮＦアルファアンタゴニストの投薬を受けたことがない。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料を、ＨＬＡ−Ｃ＊０６０２、ｒｓ２０５４１、ｒｓ１９７４２２６、ｒｓ１１２０９０２６、ｒｓ２０８２４１２、ｒｓ１７７２８３３８、ｒｓ６１０６０４、ｒｓ２０６６８０８、ｒｓ２２０１８４１、ｒｓ４９５３３７、ｒｓ４０８５６１３、ｒｓ１０４８４５５４、ｒｓ７７４７９０９、ｒｓ３０１８７、ｒｓ２７４３４、ｒｓ２７５２４、ｒｓ３３９８０５００及びｒｓ１２１８８３００からなる群から選択される少なくとも１つの候補ＰｓＡ応答マーカーの存在についてさらにアッセイする。
開示した方法のいくつかの実施形態において、生物学的試料は、滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される。
開示した方法のいくつかの実施形態において、少なくとも１つのＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在は、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ及び質量分析からなる群から選択される技術により検出する。
開示した方法のいくつかの実施形態において、投与するステップは、ＩＬ−１７アンタゴニストを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２又は３回前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記用量のそれぞれは隔週に投与する。
開示した方法のいくつかの実施形態において、投与するステップは、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストを週１回、月２回（隔週）、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに患者に皮下投与するステップを含む。
本明細書で開示するのは、患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することを特徴とする、ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストである。
開示した使用のいくつかの実施形態において、患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与する。
開示した使用のいくつかの実施形態において、患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与する。
開示した使用のいくつかの実施形態において、患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与する。
本明細書で開示するのは、ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択すること、及びｂ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与することを特徴とする、ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストである。
本明細書で開示するのは、ａ）生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在若しくは非存在について又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在若しくは非存在についてアッセイすること、及びｂ）患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与することを特徴とする、ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストである。
本明細書で開示するのは、ａ）生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在若しくは非存在について又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在若しくは非存在についてアッセイすること、ｂ）患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択すること、及びｃ）治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与することを特徴とする、ＰｓＡ患者を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストである。
開示した使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で３回それを必要とするＰｓＡ患者に静脈内投与し、３回の用量のそれぞれは隔週に送達する。
開示した使用のいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストを週１回、月２回（隔週）、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量でＰｓＡ患者に皮下投与する。
本明細書で開示するのは、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療のために選択される又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて治療のために選択される、ＰｓＡを有する患者を治療するのに用いる薬剤の製造に用いるＩＬ−１７アンタゴニストである。
本明細書で開示するのは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないと特徴づけられる患者又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有すると特徴づけられる患者におけるＰｓＡの治療用の薬剤の製造用のＩＬ−１７アンタゴニストであり、薬剤は、容器を含むように調合され、各容器は、単位用量当たり少なくとも約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストの送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニスト、又は単位用量当たり少なくとも約１０ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト／ｋｇ患者体重の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを含む。また本明細書で開示するのは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないと特徴づけられる患者又はＰｓＡ応答対立遺伝子を有すると特徴づけられる患者におけるＰｓＡの治療用の薬剤の製造用のＩＬ−１７アンタゴニストであり、薬剤は、単位用量当たり約１０ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニスト／ｋｇ患者体重の静脈内送達、又は単位用量当たり約７５ｍｇ〜約１５０ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストの皮下送達を可能とする用量で調合される。
本明細書で開示するのは、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないかどうかを判定する又は患者が少なくとも１つのＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判定するステップを含み、患者が次のレジメンに対する改善された治療反応を有する：すなわち、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニストを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で３回患者に投与し、前記用量のそれぞれは隔週に送達し、ｂ）その後、８週目に開始して、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストを月２回、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに患者に投与する、ＩＬ−１７アンタゴニストを用いるＰｓＡの治療のために患者を選択するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法である。
本明細書で開示するのは、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないかどうかを判定する又は患者が少なくとも１つのＰｓＡ応答対立遺伝子を有するかどうかを判定するステップを含み、患者が次のレジメンに対する改善された治療反応を有する：すなわち、ａ）ＩＬ−１７アンタゴニストを約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量で５回患者に投与し、前記用量のそれぞれは週１回送達し、ｂ）その後、８週目に開始して、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストを月２回、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに患者に投与する、ＩＬ−１７アンタゴニストを用いるＰｓＡの治療のために患者を選択するためのｉｎ ｖｉｔｒｏ試験方法である。
本明細書で開示するのは、患者から得られた生物学的試料中のＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在に関するデータを受け取るステップと、患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さない場合に治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与する又は患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有する場合に治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストをＰｓＡ患者に投与するステップを含む、前記ＰｓＡ患者を治療する方法でもある。「データを受け取る」という語句は、あらゆる利用可能な手段による、例えば、口頭による、電子的に（例えば、電子メールにより、ディスケット又は他の媒体上にコード化することにより）、書面等により情報の所有を得ることを言うために用いられる。
上述の方法の一部は、アッセイステップの前に患者から生物学的試料を得るステップをさらに含む。
本明細書で用いているように、「［指定の用量］の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する容器」という語句は、所定の容器（例えば、バイアル、ペン、注射器）が、所望の用量を得るために用いることができる容積のＩＬ−１７アンタゴニスト（例えば、医薬組成物の一部として）をその中に収容したことを言うために用いる。例として、所望の用量が７５ｍｇである場合、臨床医は、２５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から３ｍｌを、３７．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から２ｍｌを、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から１ｍｌを、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有するＩＬ−１７抗体製剤を含む容器から０．５ｍｌ等を使用することができる。そのような各場合において、これらの容器は、所望の７５ｍｇの用量の送達を可能にするのに十分な量のＩＬ−１７アンタゴニストを有する。
本明細書で用いているように、「［指定の用量］の［投与経路］送達を可能にする投薬量で処方された」という語句は、指定の投与経路（例えば、ｓ．ｃ．又はｉ．ｖ．）により所望の用量のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７抗体、例えば、セクキヌマブを供給するために所定の医薬組成物を用いることができることを言うために用いられる。例として、所望の皮下用量が７５ｍｇである場合、臨床医は、３７．５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する２ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、７５ｍｇ／ｍｌの濃度を有する１ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤、１５０ｍｇ／ｍｌの濃度を有する０．５ｍｌのＩＬ−１７抗体製剤等を用いることができる。そのような各場合において、これらのＩＬ−１７抗体製剤は、ＩＬ−１７抗体の皮下送達を可能にするのに十分に高い濃度である。皮下送達は、一般的に約２ｍｌ未満の容積、好ましくは約１ｍｌ以下の容積の送達を必要とする。
キット
本発明はまた、患者からの生物学的試料（試験試料）中のＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子を検出するためのキットを含む。そのようなキットは、ＰｓＡを有する患者がＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）による治療に反応する可能性が高い（又はより高い反応を示す）かどうかを予測するために用いることができる。例えば、キットは、生物学的試料中のＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子、それらの対立遺伝子の産物及び／又はそれらの対立遺伝子の等価遺伝子マーカーの存在（又は非存在）を検出する能力のあるプローブ（例えば、オリゴヌクレオチド、抗体、標識化合物又は他の物質）を含み得る。キットはまた、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の予測を行うことに関する指示書を含み、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示し、ＰｓＡ応答対立遺伝子の存在は、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示す。
プローブは、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の核酸産物、ＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子のポリペプチド産物、又はＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の等価遺伝子マーカーをコードする核酸の領域に特異的にハイブリダイズすることができる（場合によって）。具体例としてのプローブは、ｒｓ２４０９９３若しくはｒｓ４２６３８３９多型部位に特異的にハイブリダイズする又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を認識するオリゴヌクレオチド又はコンジュゲートオリゴヌクレオチド；ｒｓ２４０９９３、ｒｓ４２６３８３９多型部位又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子（例えば、ＤＮＡ、ｃＤＮＡ、ｍＲＮＡ等からの）を増幅するためのＰＣＲプライマー並びに他のプライマー；開示した対立遺伝子によりコードされるポリペプチド産物を識別する能力がある抗体（例えば、ＨＬＡ−ＤＲ４血清学的抗原に結合する能力がある抗体）、プライマー伸長オリゴヌクレオチド、対立遺伝子特異的プライマー、対立遺伝子特異的プライマー、対立遺伝子特異的プローブ及びプライマー伸長プライマーの組合せ等である。場合によって、キットは、一般集団において示される対立遺伝子であり得る内部対照対立遺伝子を標的とするプローブを含み得る。内部対照対立遺伝子の検出は、キットの性能を保証することを意図するものである。開示するキットは、例えば、緩衝剤、保存剤又はタンパク質安定剤も含み得る。キットは、検出可能な物質を検出するために必要な成分（例えば、酵素又は基質）も含み得る。キットは、アッセイし、含まれる試験試料と比較することができる対照試料又は一連の対照試料も含み得る。キットの各構成要素は、通常、個別の容器内に封入されており、種々の容器のすべてが使用説明書とともに単一包装内に含まれている。
そのようなキットも、ＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、ＩＬ−１７結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片、例えば、セクキヌマブ）又はＩＬ−１７受容体結合性分子（例えば、ＩＬ−１７抗体若しくはその抗原結合断片）（例えば、液体若しくは凍結乾燥剤形の）又はＩＬ−１７アンタゴニストを含む医薬組成物（上述の）を含み得る。さらに、そのようなキットは、ＩＬ−１７アンタゴニストを投与する手段（例えば、注射器及びバイアル、前充填注射器、前充填ペン）及び使用説明書を含み得る。これらのキットは、例えば、同封のＩＬ−１７アンタゴニスト、例えば、セクキヌマブと併用して送達するためのＰｓＡの治療用の追加の治療薬（上述の）を含み得る。
「投与する手段」という語句は、事前充填注射器、バイアル及び注射器、ペン型注射器、自動注入装置、点滴静注及びバッグ、ポンプ等を含むが、これらに限定されない、患者に薬物を全身投与するための利用可能な器具を示すために用いられる。そのような物品を用いて、患者が薬物を自己投与する（すなわち、自身のために薬物を投与する）ことができ又は医師が薬物を投与することができる。
一般
上述の方法、治療レジメン、キット、使用及び医薬組成物において、当業者が過半のマーカー（more than marker）を分析することができることが理解されよう。例えば、臨床医が単一患者におけるＴＲＡＦ３ＩＰ２ ＳＮＰ、ＴＮＦＳＦ１５ ＳＮＰ、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子及びそれらの組合せを分析することを選択することができると想定される。いくつかの実施形態において、バイオマーカーのさらなる組合せ、例えば、さらなる遺伝子マーカー（候補ＰｓＡ応答マーカー）、転写マーカー（例えば、血液、ＰＢＭＣ、生検等から得られるｍＲＮＡ／ｍｉＲＮＡ）並びにタンパク質及び細胞マーカー（例えば、血清又は糞便並びにＴｈ１７及びＴｒｅｇ細胞中タンパク質バイオマーカー）を分析することができる。
開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７アンタゴニストは、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子である。開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子は、ＩＬ−１７結合性分子である。
開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、ｃ）２本の成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む、ＩＬ−１７抗体、ｄ）２本の成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合し、前記エピトープが１本の鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７結合性分子が約２３〜約３５日のｉｎ ｖｉｖｏ半減期を有するＩＬ−１７抗体、並びにｅ）ｉ）ＰｓＡ配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、ｉｉ）ＰｓＡ配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、ｉｉｉ）ＰｓＡ配列番号８に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及びＰｓＡ配列番号１０に示すアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｉｖ）ＰｓＡ配列番号１、配列番号２及び配列番号３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖ）ＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、ｖｉ）ＰｓＡ配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、ｖｉｉ）ＰｓＡ配列番号１、配列番号２及び配列番号３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びにＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、並びにｖｉｉｉ）ＰｓＡ配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びにＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６に示す超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメインからなる群から選択される抗体を含むＩＬ−１７抗体からなる群から選択される。
開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、ＩＬ−１７結合性分子は、抗体である。
開示した方法、治療、レジメン、使用及びキットのいくつかの実施形態において、抗体は、セクキヌマブである。
本開示の１つ又は複数の実施形態の詳細は、上の添付の説明に示されている。本明細書で述べたものと類似の方法及び材料又は同等のものを本開示の実施又は試験に用いることができるが、好ましい方法及び材料をこれから述べる。本開示の他の特徴、目的及び利点は、説明及び特許請求の範囲から明らかとなる。本明細書及び添付の特許請求の範囲において、単数形は、文脈上明らかに別途示されない限り、複数の指示対象を含む。別途定義されない限り、本明細書で用いたすべての技術及び科学用語は、本開示が属する分野の技術者により一般的に理解されているのと同じ意味を有する。本明細書で引用したすべての特許及び刊行物は、参照により組み込まれる。以下の実施例は、本開示の好ましい実施形態をより十分に例示するために示す。これらの実施例は、添付の特許請求の範囲により定義されている、開示した特許の範囲を限定すると解釈すべきではない。
実施例
概念実証ＰＳＡ試験ＣＡＩＮ４５７２２０６
実施例１．１−試験デザインＣＡＩＮ４５７２２０６
これは、臨床試験のための現在提唱されている分類基準（ＣＡＳＰＡＲ）に基づく活動性ＰｓＡの診断を有する患者の治療のための１０ｍｇ／ｋｇのＡＩＮ４５７の反復投与（３週間おきに２回の注入）の無作為化二重盲検プラセボ対照多施設共同概念実証試験であった。試験の概要を図１に示す。以下の基準を満たす中等度から重度の乾癬性関節炎を有する患者を登録した：（ｉ）乾癬性関節炎の診断のＣＡＳＰＡＲ基準（Taylor Wetら(2006年) Arthritis Rheum、54巻、2665〜73頁）；少なくとも３つの末梢関節の腫脹及び圧痛について修正を伴う、（ｉｉ）ＰＧＡ≧４０、（ｉｉｉ）炎症性疼痛≧４０、（ｉｖ）疾患が、最大耐量で少なくとも３カ月間投与された少なくとも１つのＤＭＡＲＤで制御不十分である、（ｖ）ＲＦ≦１００ＩＵ且つ陰性ＣＣＰ ＥＬＩＳＡ試験。有効性の評価は、ＯＭＥＲＡＣＴ８コンセンサスに従った以下の適格評価ドメインに基づいていた：１．末梢関節障害（６８／６８関節数を用いたＡＣＲ反応基準、関節数に含めるべきＤＩＰ関節を用いるＰｓＡＲＣ（Cleggら(1996年) Arthritis Rheum、39巻、2013〜20頁）、すなわち７８／７６関節数）；ＤＡＳ２８；２．皮膚評価（ＰＡＳＩスコア）（Feldman及びKrueger(2005年) Ann. Rheum. Dis.、64巻、ii65〜ii68頁）；３．疼痛（ＶＡＳ）；４．機能：ＳＦ３６身体的側面；５．ＶＡＳによる患者全般評価（ＰＧＡ）；及び６．ＨＡＱ。
圧痛７８関節数及び腫脹７６関節数
足の遠位趾節間関節及び手の手根中手骨を６８圧痛及び６６腫脹関節の通常のＡＣＲ関節数に加えて、それぞれ７８及び７６関節数とした。したがって、圧痛について評価した関節は、遠位趾節間、近位趾節間及び手の中手指節関節、及び足の中足指節関節、手根中手骨及び手関節（別個に数えた）、肘、肩、肩峰鎖骨、胸鎖、股、膝、距骨−脛骨並びに中足根関節を含んでいた。股関節を除くこれらのすべてを腫脹について評価する。関節の圧痛及び腫脹は、存在（１）又は非存在（０）と採点するものとする。ＡＣＲ採点システムにおける他の個々の要素、患者疼痛のＶＡＳスコア、患者全般評価、医師全般評価、健康評価質問票（ＨＡＱ）並びに急性期反応物質、Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）又は赤血球沈降速度（ＥＳＲ）は、慢性関節リウマチの標準試験に用いられている方法から変更しない。ＡＣＲ２０、５０又は７０反応を達成するために、圧痛及び腫脹関節数並びに個々の要素（患者疼痛のＶＡＳスコア、医師及び患者全般評価、障害尺度（ＨＡＱ）及び急性期反応物質（ＥＳＲ又はＣＲＰ））の５スコアのうちの３つのそれぞれ少なくとも２０％、５０％又は７０％の改善。
ＡＣＲ及びＰｓＡＲＣに加えて、圧痛及び腫脹についての以下の２８関節の評価に基づいてＤＡＳ２８を計算する：中手指節Ｉ〜Ｖ（１０）、母指の指節間（２）、手の近位指節間ＩＩ〜Ｖ（８）、手根（２）、肘（２）、肩（２）及び膝（２）。
ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０、ＡＣＲ７０反応者の定義
以下の３つの条件に当てはまる場合、及び場合にのみ、被験者は、ＡＣＲ２０反応者と定義される：１．被験者が圧痛関節の数の≧２０％の改善を有する（６８関節に基づく）；２．被験者が腫脹関節の数の≧２０％の改善を有する（６６関節に基づく）；３．被験者が以下の５つのドメインの３つの≧２０％の改善を有する：
・患者全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・医師全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・疼痛（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）
・障害（健康評価質問票により測定）
・急性期反応物質（ＣＲＰにより測定）
ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応者は、それぞれ≧５０％及び≧７０％の改善により同様な方法で定義する。
ＰｓＡＲＣ反応者の定義
被験者が以下の４つの因子のうちの２つの改善（少なくとも１つの因子が関節数である）を有し、残りの因子の悪化がない場合、及び場合にのみ、被験者は、ＰｓＡＲＣ反応者と定義される：
・患者全般評価（０〜１００ＶＡＳスケール、少なくとも２０単位の減少と定義される改善）、
・医師全般評価（０〜１００ＶＡＳスケール、少なくとも２０単位の減少と定義される改善）、
・圧痛７８関節数（少なくとも３０％の減少と定義される改善）、
・腫脹７６関節数（少なくとも３０％の減少と定義される改善）。
４つの反応者の定義のそれぞれに適合する被験者の割合を治療群及び時点別に要約する。時間に対するこれらの割合のプロットを示す。
ＤＡＳ２８スコア
ＤＡＳ２８スコアは、以下の式を用いて求める：ＤＡＳ２８＝０．５６＊√（圧痛２８）＋０．２８√（腫脹２８）＋０．３６＊ｌｏｇｅ（ＣＲＰ＋１）＋０．０１４＊ＧＨ＋０．９６、ここで圧痛２８＝圧痛関節数（２８関節に基づく）、腫脹２８＝腫脹関節数（２８関節に基づく）、ＣＲＰ＝Ｃ反応性タンパク質（ｍｇ／Ｌで測定）及びＧＨ＝患者全般評価（ＶＡＳスケール（０〜１００）上で測定）である。
疼痛強度の患者の評価
疼痛の患者の評価は、無痛から耐え難い疼痛までに及ぶ１００ｍｍ ＶＡＳを用いて行った。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
疾患活動性の患者の全般評価
疾患活動性の患者の全般評価は、「この１週間にあなたの健康全般はどの程度深刻な影響を受けましたか」という質問の後に、深刻でないから非常に深刻までに及ぶ１００ｍｍ ＶＡＳを用いて行った。治験責任医師の施設においてスケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
疾患活動性の医師の全般評価
疾患活動性の医師の全般評価は、「疾患があなたの患者に影響を与えるすべての状態を考慮して、彼又は彼女の今日の状態がどの程度良好であるかについてスケール上に線を引いてください」という質問の後に、無疾患活動性から最大疾患活動性までに及ぶ１００ｍｍ ＶＡＳを用いて行った。客観性を向上させるために、医師は、当該患者に関する彼自身の評価を実施するときに、疾患活動性の特定の患者の全般評価を知っていてはならない。次いで、治験責任医師は、スケールの左端からのｍｍ単位の距離を測定し、値をｅＣＲＦに入力した。
Ｃ反応性タンパク質（ＣＲＰ）
炎症の存在を明らかにし、その重症度を判定し、治療に対する反応をモニターするために、この評価のための血液を得る。この試験の結果は非盲検試験担当者によるものであり得るので、中央施設からの結果は、スクリーニング及びベースラインのみのために提供する。治療期間中に収集された試料からのＣＲＰ結果は、データベースロックの後にのみ明らかにした。
赤血球沈降速度（ＥＳＲ）
炎症性疾患の診断に有用であり、疾患活動性及び治療に対する反応をモニターするのに用いられる、ＥＳＲを測定するために血液を得る。ＥＳＲは、中央施設により供給された標準キットを用いて現地で測定した。
疾患活動性スコア２８（ＤＡＳ２８）及び寛解状態にある患者
ＤＡＳ２８は、記載されたように計画された評価に従って実施する（Aletaha D、Smolen J(2005年) Clin. Exp. Rheumatol、23巻(5 Suppl 39)、S100〜S108頁、Aletahaら(2005年) Arthritis Rheum.、52巻(9号)、2625〜36頁）。寛解状態（ＤＡＳ２８≦２．６）にある患者の割合は、６及び２４週目／試験の終了時に測定した。
Ｍａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊髄炎付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）
Ｍａｓｔｒｉｃｈｔ強直性脊髄炎付着部スコア（ＭＡＳＥＳ）（Heuft-Dorenbosch Lら(2003年) Ann Rheum Dis、62巻、127〜32頁、Gladman DD(2007年) Curr Rheumatol Rep、9巻、455〜60頁）は、Ｍａｎｄｅｒ指標から構築され、１３部位の評価を含む。ＭＡＳＥＳ指標に含まれる付着部炎部位は、第１肋軟骨、第７肋軟骨、上後腸骨棘、上前腸骨棘、腸骨稜（上記のすべてを両側評価）、第５腰椎棘突起、近位アキレス（両側）である。
ＳＰＡＲＣＣ（ＳｐＡカナダ研究コンソーシアム）
ＳＰＡＲＣＣ（ＳｐＡカナダ研究コンソーシアム）（Maksymowychら(2003年) J. Rheumatology、30巻、1356〜63頁）は、上腕骨の内側及び外側上顆、棘上窩付着部、近位アキレス、大転子、大腿骨の内側及び外側顆、足底筋膜の付着部、膝蓋の大腿四頭筋付着部、膝蓋の下極、脛骨結節の１８付着部位を評価する。
Ｌｅｅｄｓ指炎評価尺度（ＬＤＩ）
Ｌｅｅｄｓ指炎評価尺度（ＬＤＩ）（Helliwellら(2005年) J Rheumatol、32巻、1745〜50頁）は、指炎を定義する１０％の最小差を用いる、罹患指の周囲の長さと反対側の手又は足の指の周囲の長さとの比の基礎尺度である。周囲長の比に、二値スコア（圧痛に対して１、非圧痛に対して０）であるＬＤＩの修正を用いた圧痛スコアを乗ずる。両側が罹患していると考えられる場合、数を表に示されているデータと比較する。この修正は、ＬＤＩ基礎と呼び、本試験に適用する。ＬＤＩは、指周囲長を測定するための器具を必要とする（ｗｗｗ．ｒｅｈａｂｏｕｔｌｅｔ．ｃｏｍ、Ｍｉａｍｉ、ＦＬ、ＵＳＡから入手可能）。
乾癬の面積及び重症度指標（ＰＡＳＩ）
ＰＡＳＩ（Feldman及びKrueger(2005年) Ann. Rheum. Dis.、64巻、ii65〜ii68頁）は、４か所の体表部位（頭部、体幹並びに上及び下肢）における乾癬の範囲並びにプラーク紅斑、落屑及び厚さの程度を評価するものである。ＰＡＳＩスコアは、紅斑、落屑及び厚さによる罹患した体表面積の程度並びにこれらの尺度の重症度からなる。スコアの範囲は、０（疾患なし）から７２（最大疾患）までである。
実施例１．２−セクキヌマブは乾癬性関節炎の徴候及び症状を改善する
ＣＡＩＮ４５７２２０６では、乾癬性関節炎（ＰｓＡ）の治療の新規な標的であるインターロイキン１７Ａを阻害するセクキヌマブの安全性及び予備的有効性を評価した。ＣＡＳＰＡＲ基準を満たしていた活動性ＰｓＡを有する４２例の患者を３週間おきに行われたセクキヌマブ（１０ｍｇ／ｋｇ）又はプラセボの２回の注射を受けるように２：１に無作為化した。主要な有効性エンドポイントは、実薬対プラセボにおける６週目におけるＡＣＲ２０反応者の割合であった（片側ｐ＜０．０１）。３５例（８３．３％）の患者（セクキヌマブ投与２５例、プラセボ投与１０例）が試験を完了した。５例の患者（セクキヌマブ４例、プラセボ１例）は、プロトコール違反のため有効性解析から除外し、７例（セクキヌマブ３例、プラセボ４例）は、有効性の欠如又は同意の撤回のため早期に試験を中止した。以下のパラメーターを含む人口統計及びベースライン特性は、群間で均衡が保たれていた：平均値±ＳＤ ＳＪＣ（セクキヌマブ対プラセボ）：８．３±５．６対９．５±５．４；ＴＪＣ２３．５±１９．４対２２．６±１１．０；ＤＡＳ２８ ４．８±１．２対４．８±１．２；ＭＡＳＥＳ ３．０±４．１対３．４±２．３。共存性乾癬、事前のＴＮＦｉ曝露及びＤＭＡＲＤＳとの併用薬が、それぞれセクキヌマブ投与の２３例、１１例及び２１例の患者に、プラセボ投与の１１例、５例及び１０例の患者に存在していた。セクキヌマブ対プラセボ投与でのＡＣＲ２０反応者は、６週目に３９％対２３％（Ｐ＝０．２７）、１２週目に３９％対１５％、２８週目に４３％対１８％であった。セクキヌマブ対プラセボ投与でのＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応者は、６週目にそれぞれ１７％対８％及び９％対０％であった。６週目におけるＣＲＰの減少は、セクキヌマブ投与（ベースライン対６週目における中央値［範囲］：４．９［０．３、４３．０］対３．０［０．２、１５．２］）でプラセボ投与（６．２［１．３、３９．７］対５．０［０．８、２９．６］）より大きかった。
有害事象（ＡＥ）の総発生率は、セクキヌマブ２６件（９３％）対プラセボ１１件（７９％）で同等であった。７重篤なＡＥは、４例のセクキヌマブ患者及びプラセボにおける１例に報告された。感染は、セクキヌマブ投与の１６例（５７％）の患者及びプラセボ投与の７例（５０％）で報告された。結論として、患者は、２８週目まで臨床的スコア及びＣＲＰレベルの迅速且つ持続的改善を示したが、主要エンドポイントは満たされなかった。セクキヌマブの安全性プロファイルは、好ましいものであった。これらの所見は、ＣＡＩＮ４５７Ｆ２３０６として進行中であるＰｓＡにおけるさらなるより大規模な第ＩＩＩ相臨床試験を正当化するものである。
乾癬性関節炎試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２０６における薬理遺伝学的（ＰＧ）解析のための材料及び方法
実施例２．１：試料及び処理
試験に参加した４０例の同意患者におけるＤＮＡの遺伝子型を同定した。セクキヌマブを投与した２７例の患者を薬理遺伝学的（ＰＧ）解析に用いた。
同意患者からの血液試料を個々の試験施設で採取し、Ｃｏｖａｎｃｅ（Ｇｅｎｅｖａ、Ｓｗｉｔｚａｅｌａｎｄ）に輸送した。ＰＵＲＥＧＥＮＥ Ｄ−５０Ｋ ＤＮＡ単離キット（Ｇｅｎｔｒａ、Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ、ＭＮ、ＵＳＡ）を用いてＣｏｖａｎｃｅにより血液から各患者のゲノムＤＮＡを抽出し、遺伝子型の同定のためにＮｏｖａｒｔｉｓに輸送した。
ＰｓＡ又は関連疾患のリスクと関連すると報告された１４例のＳＮＰ並びに他の適応症においてセクキヌマブ反応と関連することが認められた５例のＳＮＰの遺伝子型を同定した。ＴａｑＭａｎ（登録商標）遺伝子型同定は、ＡＢＩ７９００ＨＴ配列検出システムにおいてＴａｑＭａｎ Ａｓｓａｙｓ−ｂｙ−Ｄｅｓｉｇｎ及びＡｓｓａｙｓ−ｏｎ−Ｄｅｍａｎｄ（Ａｐｐｌｉｅｄ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、ＣＡ）を用いて実施した。製造業者の指示に従って、最大２０ｎｇのゲノムＤＮＡを実験に用いた。
ＨＬＡ−Ｃ＊０６０２対立遺伝子についても、これがＰｓＡの重大な遺伝的危険因子であることを考慮して遺伝子型同定に選択した。さらに、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群（２桁対立遺伝子）を試験に含めた。その理由は、慢性関節リウマチ試験におけるセクキヌマブ治療への差別的反応との関連性があるとの以前の所見があるためである。本試験における同意患者からのすべてのＤＮＡ試料を配列特異的オリゴヌクレオチドハイブリダイゼーション（ＳＳＯ）法を用いて試験した。手短に述べると、ＳＳＯ実験は、製造業者の指示に従ってＬｕｍｉｎｅｘ ＩＳ２００機器によりＬＡＢＴｙｐｅ（登録商標）ＨＤ Ｂ及びＤＲＢ１型同定試験（Ｏｎｅ ｌａｍｂｄａ，Ｉｎｃ．、ＣＡ）を用いて実施した。ＨＬＡ遺伝子型は、ＨＬＡ Ｆｕｓｉｏｎ（登録商標）２．０ソフトウエア（Ｏｎｅ ｌａｍｂｄａ）を用いて割り当てた。
実施例２．２：統計解析
すべての変異体を個別に試験した。すなわち、１つの変異体のみを一度にモデルに含めた。すべてのＨＬＡ対立遺伝子を次のようにコード化した標準相加効果を用いて臨床的エンドポイントに対して検定した。すなわち、個体が運ぶＨＬＡ対立遺伝子のコピーの数によって、個体をＨＬＡ対立遺伝子について０、１又は２とコード化した。すべての関連性の検定は、相加的対立遺伝子効果に関する両側一点検定であった。
家系は、遺伝子関連試験における一般的な交絡因子である。Ａ２２０６におけるすべての２７例のセクキヌマブ投与患者が白人である。白人セクキヌマブ治療患者（Ｎ＝２７）のみを含む解析を行った。
セクキヌマブ治療患者のみをＡ２２０６試料（Ｎ＝２７）における遺伝子解析に用いた。帰無仮説は、遺伝子型変数に関する係数がゼロに等しいことであり、対応するｐ値を示した。帰無仮説の棄却は、遺伝子型が、特定の臨床的エンドポイントにより測定されるセクキヌマブに対する反応の予測因子であったと結論することを意味するものである。
プラセボアームにおける１例の患者のみがＡＣＦＲ５０に達し、２例のみがＡＣＲ２０に達した。結果として、プラセボアームにおける解析は行わなかった。
すべての統計的検定は、ＳＡＳ（ＳＡＳ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅ Ｉｎｃ．、Ｃａｒｙ、ＮＣ、ＵＳＡ）で行った。６週目／２４週目における有効性変数ＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０は、有効性エンドポイントを従属変数とし、ＳＮＰ又はＨＬＡ対立遺伝子群遺伝子型（上でコード化した）を独立変数（固定効果）として、Ｌａｎｃａｓｔｅｒのｍｉｄ−ｐ補正を用いたロジスティック回帰直接確率検定（ＳＡＳ ９．２ ＰＲＯＣ ＬＯＧＩＳＴＩＣ）を用いて別個に解析した。６週目／２４週目における有効性変数ＤＡＳ２８は、有効性エンドポイントを従属変数とし、ＳＮＰ又はＨＬＡ対立遺伝子群遺伝子型（上でコード化した）を独立変数（固定効果）とし、ベースラインＤＡＳ２８スコア及び性を固定効果共変量として、ＡＮＣＯＶＡモデル（ＳＡＳ ９．２ ＰＲＯＣ ＧＬＭ）を用いて別個に解析した。
ＰｓＡ試験ＣＡＩＮ４５７Ａ２２０６におけるＰＧ解析の結果
実施例３．１：セクキヌマブ治療患者における遺伝子変異体とセクキヌマブの有効性との関連性
１９例のＳＮＰ及び２例のＨＬＡ対立遺伝子群を含む合計２１例の遺伝子多型を有効性エンドポイントとの関連性について検定した。ＰｓＡ又は関連疾患との関連性の強い証拠を報告している刊行物に基づいて１５例の遺伝子多型を解析に選択し、仮説は、疾患ＳＮＰが、治療に対する差別的反応をもたらし得る異なる疾患サブタイプを同定し得るということである。６例のさらなる遺伝子多型を、他の適応症におけるセクキヌマブとのそれらの関連性に基づいて解析に選択した。
２１例の変異体のうち、ＳＮＰ ｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子が最良のｐ値を有し、２７例のセクキヌマブ治療患者における２４週目のより低い百分率ＡＣＲ５０との関連性について０．０１５の名目ｐ値（表７）を有する。このＳＮＰは、２４週目のＡＣＲ７０（ｐ値＝０．０２１、表７）及び６週目のＤＡＳ２８（ｐ値＝０．０５７、表６）とも関連する。少なくとも１つのｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子を有する患者は、ｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べて反応の低減を示す。ＳＮＰ ｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子と乾癬疾患との関連性は、このＳＮＰを遺伝子ＴＲＡＦ３ＩＰ２と関連付けた、乾癬コンソーシアム及びＷｅｌｌｃｏｍｅ Ｔｒｕｓｔ症例対照コンソーシアム２（Strangeら、2010年）により確認された。ＴＲＡＦ３ＩＰ２は、ＩＬ１７依存性ＮＦ−κＢ活性化及びＴｈ１７媒介性炎症反応に必須のアダプタータンパク質であるＡＣＴ１をコードする（Mayら(2011年) Nat Immunol.、12巻(9号)、813〜5頁）。注目すべきことに、このＳＮＰは、ＴＲＡＦ３ＩＰ２のすぐ下流の遺伝子である、ＲＥＶ３Ｌ遺伝子のイントロン領域に物理的に位置する。図２に示すように、高いＲ二乗値及び低い組換え率により示されたようにＲＥＶ３Ｌ及びＴＲＡＦ３ＩＰ２にわたり高い連鎖平衡領域が存在する。仮説は、ｒｓ２４０９９３がＴＲＡＦ３ＩＰ２遺伝子における原因となるＳＮＰをタグ付けし得るということである。
ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群も、２４週目にＡＣＲ７０（ｐ値＝０．０１６）及びＡＣＲ５０（ｐ値＝０．０５０）との名目上有意な関連性を示した（表７）。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群とＰｓＡにおけるセクキヌマブ反応との関連性は、ＲＡにおいて認められた（ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６４３０７、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる）のと同じ傾向にある。少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ぶ患者は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示す。
さらに、腫瘍壊死因子様配位子（ＴＬ１Ａ）遺伝子のイントロンにおけるＳＮＰ ｒｓ４２６３８３９Ａ対立遺伝子は、６週目におけるより高い百分率のＡＣＲ５０（ｐ値＝０．０３４、表６）及び２４週目におけるＡＣＲ７０（ｐ値＝０．０５６、表７）と関連している。少なくとも１つのｒｓ４２６３８３９Ａ対立遺伝子を運ぶ患者は、ｒｓ４２６３８３９Ａ対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示す。ｒｓ４２６３８３９Ｇ対立遺伝子は、炎症性腸疾患に対する感受性と関連することが確認された（Barrettら(2008年) Nat Genet.、40巻(8号)、955〜62頁）。この多型はまた、１６例のセクキヌマブ治療患者における糞便カルプロテクチン（Ｓ１００Ａ８／Ｓ１００Ａ９）反応との高度に有意な関連性を示した（多重比較のためのボンフェロニ補正の後の並べかえ検定においてｐ＝０．０００３５）。我々は、マイナー対立遺伝子Ａの非存在がクローン病を有する患者における悪化（すなわち、糞便カルプロテクチン濃度の増加）（データは示さず）と関連することを以前に確認したが、これは、ＰｓＡ患者においてここで認めたのと同じ傾向である。ＴＬ１Ａ遺伝子は、様々な自己免疫炎症性過程における病原性Ｔ細胞を促進するサイトカインをコードする（Bayryら(2010年) Nat Rev Rheumatol.、6巻(2号)、67〜8頁）。
最後に、ＩＬ１７Ａの３’ＵＴＲ領域におけるＳＮＰ ｒｓ７７４７９０９は、６週目におけるＡＣＲ７０と関連する（ｐ値＝０．０３１、表６）。しかし、ｒｓ７７４７９０９とＰｓＡにおけるセクキヌマブ反応との関連性は、慢性関節リウマチを有する患者で認められた関連性と逆方向である（データは示さず）。
Figure 2015504430
Figure 2015504430
実施例３．２：セクキヌマブ治療ＰｓＡ患者におけるセクキヌマブ反応に対するＳＮＰ ｒｓ２４０９９３（ＴＲＡＦ３ＩＰ２に関連する）対立遺伝子の効果
２７例のセクキヌマブ治療患者のうちの９例は、ｒｓ２４０９９３メジャー対立遺伝子Ｃの２つのコピーを有する。表８に示すように、ｒｓ２４０９９３メジャー対立遺伝子Ｃの２つのコピーを運ぶ個体は、２４週目に最高のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有し、異型接合個体（Ｔ対立遺伝子の１つのコピー及びＣ対立遺伝子の１つのコピーを運ぶ）がこれに続く。ｒｓ２４０９９３マイナー対立遺伝子Ｔ（ｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子）の２つのコピーを運ぶ患者は、２４週目に最低のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。
Figure 2015504430
実施例３．３：セクキヌマブ治療ＰｓＡ患者におけるセクキヌマブ反応に対するＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の効果
２７例のセクキヌマブ治療患者のうちの５例は、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の少なくとも１つのコピーを運ぶ。表９に示すように、ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを運ぶ個体は、２４週目により良好なＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。ＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばない患者は、２４週目により低いＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。
Figure 2015504430
実施例３．４：セクキヌマブ治療ＰｓＡ患者におけるセクキヌマブ反応に対するＳＮＰ ｒｓ２４０９９３（ＴＲＡＦ３ＩＰ２に関連する）対立遺伝子とＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群との組合せの効果
２７例のセクキヌマブ治療患者のうちの１２例は、ｒｓ２４０９９３マイナー対立遺伝子Ｃの２つのコピー又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを運ぶ。表１０に示すように、ｒｓ２４０９９３マイナー対立遺伝子Ｃの２つのコピー又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを運ぶ個体は、２４週目により良好なＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。ｒｓ２４０９９３ＣＣ遺伝子型又はＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子の少なくとも１つのコピーを運ばない患者は、２４週目により低いＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。
Figure 2015504430
実施例３．５：セクキヌマブ治療ＰｓＡ患者におけるセクキヌマブ反応に対するＴＬ１Ａ ＳＮＰ ｒｓ４２６３８３９対立遺伝子の効果
２７例のセクキヌマブ治療患者のうちの１４例は、ｒｓ４２６３８３９マイナー対立遺伝子Ａの少なくとも１つのコピーを運ぶ。表１１に示すように、ｒｓ４２６３８３９マイナー対立遺伝子Ａ（ｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子）の２つのコピーを運ぶ個体は、２４週目に最高のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有し、異型接合個体（Ｇ対立遺伝子の１つのコピー及びＡ対立遺伝子の１つのコピーを運ぶ）がこれに続く。ｒｓ４２６３８３９マイナー対立遺伝子Ａを運ばない患者は、２４週目に最低のＡＣＲ２０、ＡＣＲ５０及びＡＣＲ７０反応率を有する。
Figure 2015504430
ＰＧｘに関する及びＰｓＡ試験ＣＡＩＮ４５７２２０６における結論
我々は、少なくとも１つのｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者が少なくとも１つのｒｓ２４０９９３Ｔ対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する反応の低減を示すこと、少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者が少なくとも１つのＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示すこと、及び少なくとも１つのｒｓ４２６３８３９Ａ対立遺伝子を運ぶＰｓＡ患者が少なくとも１つのｒｓ４２６３８３９Ａ対立遺伝子を運ばないＰｓＡ患者と比べてセクキヌマブに対する改善された反応を示すことを示した。これらの薬理遺伝学的所見は、特定のＳＮＰが患者がＰｓＡ疾患を発現する可能性の増大と関連し得るという事実のみに基づいて予測することができなかった。例えば、表６及び７に示すように、ｒｓ１２１８８３００、ｒｓ３３９８０５００、ｒｓ２０５４１、ｒｓ２０６６８０８等を含む、ＰｓＡ疾患と関連する様々な他のＳＮＰは、セクキヌマブによるＩＬ−１７拮抗作用に対するＰｓＡ患者の反応を予測しなかった。予測が不可能であることの欠如のさらなる例として、共有エピトープ（ＳＥ）をコードするＨＬＡ−ＤＲＢ１対立遺伝子が慢性関節リウマチ（ＲＡ）の発現のより高いリスクをもたらすことは、周知である（Gonzalez-Gayら(2002年) Sem. Arthritis. Rheum.、31巻、355〜60頁、Friesら(2002年) Arthritis and Rheumatism、46巻、2320〜29頁、van der Helm-van Milら(2006年) Arthritis and Rheum.、54巻、1117〜21頁）。しかし、ＳＥを用いて患者がセクキヌマブによる治療に良好な反応を示す可能性の増大を予測することができる（参照によりその全体として本明細書に組み込まれる、ＰＣＴ出願番号ＰＣＴ／ＵＳ２０１１／０６４３０７）にもかかわらず、ＳＥの運搬が、ＲＡ患者がエタネルセプト及びインフリキシマブなどのＴＮＦアルファアンタゴニストによる治療に反応するかどうかを予測しないことは、一般的に受け入れられている（Emery及びDorner(2011年) Ann. Rhem. Dis.、70巻、2063〜2070頁、Potterら(2009年) Ann. Rheum. Dis.、68巻、69〜74頁）。したがって、患者が特定の疾患に関連する対立遺伝子を運ぶかどうかのみに基づいて患者が薬物にどのように反応するかを予測することはできない。

Claims (38)

  1. 乾癬性関節炎（ＰｓＡ）を有する患者を選択的に治療する方法であって、
    ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて若しくは患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又は
    ｂ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないことに基づいて若しくは患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップ
    を含む方法。
  2. ａ）患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又は
    ｂ）患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップ
    を含む、請求項１に記載の方法。
  3. ａ）患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又は
    ｂ）患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップ
    を含む、請求項１に記載の方法。
  4. ａ）患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与するステップ、又は
    ｂ）患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬を患者に選択的に投与するステップ
    を含む、請求項１に記載の方法。
  5. 前記異なるＰｓＡ薬がＮＳＡＩＤ、ＴＮＦアルファアンタゴニスト、スルファサラジン、メトトレキセート、コルチコステロイド及びそれらの組合せからなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
  6. ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法であって、
    ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択するステップと、
    ｂ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するステップと
    を含む方法。
  7. ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法であって、
    ａ）患者からの生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子又はＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又は非存在についてアッセイするステップと、
    ｂ）その後、
    ｉ．患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて若しくは患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に、又は
    ｉｉ．患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有さないことに基づいて若しくは患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量の異なるＰｓＡ薬
    を患者に選択的に投与するステップと
    を含む方法。
  8. ＩＬ−１７アンタゴニストによりＰｓＡを有する患者を選択的に治療する方法であって、
    ａ）患者からの生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子又はＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又は非存在についてアッセイするステップと、
    ｂ）その後、患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択するステップと、
    ｃ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与するステップと
    を含む方法。
  9. ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子が、生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の核酸産物、ＰｓＡ応答対立遺伝子のポリペプチド産物、又はＰｓＡ非応答対立遺伝子若しくはＰｓＡ応答対立遺伝子の等価遺伝子マーカーについてアッセイすることにより検出される、請求項７から８のいずれか一項に記載の方法。
  10. ＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子が、生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子又はＰｓＡ応答対立遺伝子のゲノム配列についてアッセイすることにより検出される、請求項９に記載の方法。
  11. 生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ非応答対立遺伝子がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
  13. 生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子である、請求項７から１０のいずれか一項に記載の方法。
  14. 患者がＰｓＡの治療を以前に受けなかった又はＴＮＦアルファアンタゴニストの投薬を受けたことがない、請求項１から１３のいずれか一項に記載の方法。
  15. 生物学的試料を、ＨＬＡ−Ｃ＊０６０２、ｒｓ２０５４１、ｒｓ１９７４２２６、ｒｓ１１２０９０２６、ｒｓ２０８２４１２、ｒｓ１７７２８３３８、ｒｓ６１０６０４、ｒｓ２０６６８０８、ｒｓ２２０１８４１、ｒｓ４９５３３７、ｒｓ４０８５６１３、ｒｓ１０４８４５５４、ｒｓ７７４７９０９、ｒｓ３０１８７、ｒｓ２７４３４、ｒｓ２７５２４、ｒｓ３３９８０５００及びｒｓ１２１８８３００からなる群から選択される少なくとも１つの候補ＰｓＡ応答マーカーの存在についてさらにアッセイする、請求項７から１４のいずれか一項に記載の方法。
  16. 生物学的試料が滑液、血液、血清、糞便、血漿、尿、涙液、唾液、脳脊髄液、白血球試料及び組織試料からなる群から選択される、請求項７から１５のいずれか一項に記載の方法。
  17. 少なくとも１つのＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在が、ノーザンブロット解析、ポリメラーゼ連鎖反応（ＰＣＲ）、逆転写ポリメラーゼ連鎖反応（ＲＴ−ＰＣＲ）、ＴａｑＭａｎを用いたアッセイ、直接配列決定法、動的対立遺伝子特異的ハイブリダイゼーション、高密度オリゴヌクレオチドＳＮＰアレイ、制限断片長多型（ＲＦＬＰ）アッセイ、プライマー伸長アッセイ、オリゴヌクレオチドリガーゼアッセイ、一本鎖高次構造多型の解析、温度勾配ゲル電気泳動（ＴＧＧＥ）、変性高速液体クロマトグラフィー、高分解能溶融分析、ＤＮＡミスマッチ結合タンパク質アッセイ、ＳＮＰＬｅｘ（登録商標）、キャピラリー電気泳動、サザンブロット、免疫検定、免疫組織化学、ＥＬＩＳＡ、フローサイトメトリ、ウエスタンブロット、ＨＰＬＣ及び質量分析からなる群から選択される技術により検出される、請求項７から１６のいずれか一項に記載の方法。
  18. 前記投与するステップが、ＩＬ−１７アンタゴニストを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で２又は３回前記患者に静脈内投与するステップを含み、前記用量のそれぞれは隔週に投与する、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  19. 前記投与するステップが、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇのＩＬ−１７アンタゴニストを週１回、月２回（隔週）、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに患者に皮下投与するステップを含む、請求項１から１７のいずれか一項に記載の方法。
  20. ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストであって、患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することを特徴とするＩＬ−１７アンタゴニスト。
  21. 患者がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することを特徴とする、請求項２０に記載のＩＬ−１７アンタゴニスト。
  22. 患者がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することを特徴とする、請求項２０に記載のＩＬ−１７アンタゴニスト。
  23. 患者がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを前記患者に投与することを特徴とする、請求項２０に記載のＩＬ−１７アンタゴニスト。
  24. ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストであって、
    ａ）患者がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択すること、及び
    ｂ）その後、治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に投与すること
    を特徴とするＩＬ−１７アンタゴニスト。
  25. ＰｓＡを治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストであって、
    ａ）生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在若しくは非存在について又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在若しくは非存在についてアッセイすること、及び
    ｂ）患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与すること
    を特徴とするＩＬ−１７アンタゴニスト。
  26. ＰｓＡ患者を治療するのに用いるＩＬ−１７アンタゴニストであって、
    ａ）生物学的試料を、ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在若しくは非存在について又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在若しくは非存在についてアッセイすること、
    ｂ）患者からの生物学的試料がＰｓＡ応答対立遺伝子を有することに基づいて又は患者からの生物学的試料がＰｓＡ非応答対立遺伝子を有さないことに基づいてＩＬ−１７アンタゴニストによる治療のために患者を選択すること、及び
    ｃ）治療上有効量のＩＬ−１７アンタゴニストを患者に選択的に投与すること
    を特徴とするＩＬ−１７アンタゴニスト。
  27. ＩＬ−１７アンタゴニストを約１０ｍｇ／ｋｇの用量で３回それを必要とするＰｓＡ患者に静脈内投与し、３回の用量のそれぞれは隔週に送達することを特徴とする、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の使用。
  28. ＩＬ−１７アンタゴニストを週１回、月２回（隔週）、月１回、２カ月ごと又は３カ月ごとに約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの用量でＰｓＡ患者に皮下投与することを特徴とする、請求項２０から２６のいずれか一項に記載の使用。
  29. ＰｓＡを有する患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性を予測する方法であって、
    ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在又はＰｓＡ応答対立遺伝子の存在について患者からの生物学的試料をアッセイするステップを含み、
    ａ）ＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在が、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の低減を示すものであり、
    ｂ）ＰｓＡ応答対立遺伝子の存在が、患者がＩＬ−１７アンタゴニストによる治療に反応する可能性の増大を示すものである、方法。
  30. 患者から生物学的試料を得るステップをさらに含み、得るステップがアッセイするステップの前に実施される、請求項２９に記載の方法。
  31. 生物学的試料をＰｓＡ非応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ非応答対立遺伝子がｒｓ２４０９９３非応答対立遺伝子である、請求項２９又は３０に記載の方法。
  32. 生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子がｒｓ４２６３８３９応答対立遺伝子である、請求項２９又は３０に記載の方法。
  33. 生物学的試料をＰｓＡ応答対立遺伝子の存在についてアッセイし、さらにＰｓＡ応答対立遺伝子がＨＬＡ−ＤＲＢ１＊０４対立遺伝子群の対立遺伝子である、請求項２９又は３０に記載の方法。
  34. ＩＬ−１７アンタゴニストがＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子である、請求項１から３３のいずれかに記載の方法又は使用。
  35. ＩＬ−１７結合性分子又はＩＬ−１７受容体結合性分子がＩＬ−１７結合性分子である、請求項３４に記載の方法又は使用。
  36. ＩＬ−１７結合性分子が、
    ａ）Ｌｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
    ｂ）Ｔｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含むＩＬ−１７のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体、
    ｃ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含む）、
    ｄ）２つの成熟ＩＬ−１７タンパク質鎖を有するＩＬ−１７ホモ二量体のエピトープに結合するＩＬ−１７抗体（前記エピトープは、１つの鎖上のＬｅｕ７４、Ｔｙｒ８５、Ｈｉｓ８６、Ｍｅｔ８７、Ａｓｎ８８、Ｖａｌ１２４、Ｔｈｒ１２５、Ｐｒｏ１２６、Ｉｌｅ１２７、Ｖａｌ１２８、Ｈｉｓ１２９及び他の鎖上のＴｙｒ４３、Ｔｙｒ４４、Ａｒｇ４６、Ａｌａ７９、Ａｓｐ８０を含み、ＩＬ−１７結合性分子が約１００〜２００ｐＭのＫＤを有し、ＩＬ−１７結合性分子が約２３〜約３５日のインビボ半減期を有する）、並びに
    ｅ）
    ｉ）ＰｓＡ配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン重鎖可変ドメイン（ＶＨ）、
    ｉｉ）ＰｓＡ配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリン軽鎖可変ドメイン（ＶＬ）、
    ｉｉｉ）ＰｓＡ配列番号８として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＨドメイン及びＰｓＡ配列番号１０として示されるアミノ酸配列を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
    ｉｖ）ＰｓＡ配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
    ｖ）ＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、
    ｖｉ）ＰｓＡ配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン、
    ｖｉｉ）ＰｓＡ配列番号１、配列番号２及び配列番号３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びにＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン、並びに
    ｖｉｉｉ）ＰｓＡ配列番号１１、配列番号１２及び配列番号１３として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＨドメイン並びにＰｓＡ配列番号４、配列番号５及び配列番号６として示される超可変領域を含む免疫グロブリンＶＬドメイン
    からなる群から選択される抗体を含むＩＬ−１７抗体
    からなる群から選択される、請求項３５に記載の方法又は使用。
  37. ＩＬ−１７結合性分子が抗体である、請求項３６に記載の方法、使用又はキット。
  38. 抗体がセクキヌマブである、請求項３７に記載の方法、使用又はキット。
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