CN114981302A - 使用白细胞介素-17(il-17)拮抗剂治疗自身免疫性疾病的方法 - Google Patents

使用白细胞介素-17(il-17)拮抗剂治疗自身免疫性疾病的方法 Download PDF

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Abstract

本披露涉及使用IL‑17拮抗剂，例如IL‑17抗体，如苏金单抗来治疗患有自身免疫性疾病的患者的方法，例如，治疗银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)，例如，非放射学轴突性脊柱关节炎(nr‑axSpA)或强直性脊柱炎(AS)的方法。本文还披露的是使用IL‑17拮抗剂，例如IL‑17抗体，如苏金单抗用于抑制PsA和axSpA患者的结构损伤的进展的方法。本披露还提供了用于在本披露的方法中使用的药物、药物配制品、剂型、和试剂盒。

Description

使用白细胞介素-17(IL-17)拮抗剂治疗自身免疫性疾病的 方法
相关申请的交叉引用
本披露要求2019年9月20日提交的美国临时申请号62/903070和2019年10月7日提交的美国临时申请号62/911394的权益，将其内容通过引用以其全文特此并入。
技术领域
本披露涉及使用IL-17拮抗剂，如苏金单抗治疗患有自身免疫性疾病，例如，银屑病关节炎(PsA)和轴突性脊柱关节炎(axSpA)的患者的方法，以及在一些情况下，抑制这些患者的结构关节损伤的进展的方法。
背景技术
自身免疫性疾病是免疫***攻击患者自身器官、组织和细胞的结果。常见自身免疫性疾病包括，例如，银屑病、1型糖尿病、类风湿性关节炎、炎症性肠病、银屑病关节炎(PsA)、和轴突性脊柱关节炎(axSpA)。
PsA是困扰外周、滑膜、轴性和附着点结构的慢性衰竭性疾病，并与皮肤银屑病和指甲受累有关。PsA与显著发病率和残疾相关，并因此构成了主要的社会经济负担。
axSpA是一种主要影响中轴骨骼的脊柱关节炎，其特征在于脊柱发炎和炎性背部疼痛。axSpA是最常见的慢性炎症关节障碍，最近估计在白种群体中的患病率在1％-2％的范围内(Kiltz等人Clin Exp Rheumat[临床与实验风湿病学](2017)35(增刊107):S102-S107)。如果慢性腰背部疼痛(45岁之前发作)的患者符合国际脊柱关节炎协会(ASAS)分类标准的临床组或成像组，则将其分类为患有axSpA(Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]；68:777-83)。
根据常规X射线照片上存在或不存在骶髂关节炎，进一步将axSpA患者分为两种情况：非放射学轴突性脊柱关节炎(nr-axSpA)和强直性脊柱炎(AS)。将具有满足1984年改进的纽约诊断标准的X射线上骶髂关节炎证据的患者(van der Linden等人(1984)ArthritisRheum.[关节炎与风湿病]；27:361-8)分类为患有AS的患者，而将X射线未显示出骶髂关节炎但在MRI上可能显示出骶髂关节炎的证据的患者分类为患有nr-axSpA的患者。
AS的主要特征在于累及中轴骨骼和骶髂(SI)关节，但也影响外周关节、附着点和关节外器官。显著比例的AS患者可能出现相关的关节外表现，例如葡萄膜炎、银屑病、炎症性肠病(IBD)、心血管和肺部异常。广泛性骨质疏松症以及局部骨质疏松症在AS患者中很常见，并且使患者易于出现非创伤性骨折，即使所述患者显著地是年龄较轻和分布于男性。人白细胞抗原(HLA)-B27的存在与AS密切相关；具有欧洲血统的90％-95％的AS患者携带此标记。AS影响了高达1.1％的群体，与显著发病率和残疾相关，并因此构成了主要的社会经济负担。
研究和登记数据显示出nr-axSpA患者具有与在AS患者中观察到的相似水平的疾病活动性、疼痛和健康相关的生活质量受损(Wallis等人(2013)J Rheumatol[风湿病学杂志]；40:2038-41)。AS和nr-axSpA患者的疾病参数和对用TNF-α拮抗剂治疗的应答率是相似的，支持axSpA可能是具有不同阶段的疾病的概念(Song等人(2013)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]；72:823-5)。此外，随着症状持续更长的时间，大多数从nr-axSpA开始的患者最终发展为与AS一致的放射学证据。在对329名axSpA患者进行的一项调查中，根据症状的持续时间(<10年至>20年)，在40％-86％的受试者中存在放射学骶髂关节炎证据(Said-Nahal等人(2000)Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]；43(6):1356-65)，其中随着时间推移，许多nr-axSpA患者发展为AS。尽管可以将nr-axSpA和AS视为一种疾病(axSpA)的两个阶段，但是仍有疾病病程不完整的患者保持在非放射学阶段而没有发展为确定的AS(10％-15％)(Sieper和van der Heijde(2013)Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]；65:543-51；Poddubnyy(2013)Ther.Adv.Musculoskelet.Dis.[肌肉骨骼***疾病的治疗进展]5:1:45-54)。因此，尽管nr-axSpA可能引起大量疼痛，但它可能永远不会导致中轴骨骼的结构变化(Baraliakos X,Braun J(2015)RMD Open[RMD公开期刊]；1(增刊1):e000053)。
将非甾体抗炎药(NSAID)视为所有axSpA患者的一线疗法。传统的改善疾病的抗风湿药(DMARD)(例如甲氨蝶呤和柳氮磺吡啶)在axSpA的治疗中是无效的。抗TNF药剂是批准的针对即使有NSAID但仍患有活动性疾病的AS患者的疗法。在欧洲，也批准了一些抗TNF药剂用于nr-axSpA。然而，用阿达木单抗或依那西普治疗的nr-axSpA患者中超过60％在随机临床试验中未实现ASAS40应答(Sieper等人(2013))Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]；72:815-22；Dougados等人(2014)Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]；66:2091-2102)。此外，TNF阻滞没有导致axSpA的长期缓解，并且应答者通常在中断治疗后的几周内复发(Baraliakos等人(2005)Arthritis Res.Ther.[关节炎研究与治疗]；7:R439-R444)。尽管TNF拮抗剂可有效治疗炎症症状，但并不能阻止axSpA中的关节结构损伤，这主要是在AS中进行的研究(van der Heijde等人(2008a),Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]；58:3063-70；van der Heijde等人(2008b),Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]；58:1324-31)。
发明内容
苏金单抗(商标名
Figure BDA0003619460880000031
)于2014年12月26日首次在日本注册。已在许多国家批准将
Figure BDA0003619460880000032
用于治疗银屑病、银屑病关节炎(PsA)和AS。批准的银屑病和PsA剂量学是一种完全皮下(SC)给药方案，在第0、1、2、3和4周期间使用诱导施用150mg或300mg抗体，然后在此后每月(每四周[Q4W])施用。对于AS，批准的剂量学是完全SC方案，在第0、1、2、3和4周期间施用诱导施用150mg抗体，然后在此后每月(每四周[Q4W])施用。还寻求批准在AS中使用300mg的剂量。目前正在进行一项评估SC苏金单抗150mg Q4W剂量与安慰剂(CAIN475H2315)在nr-axSpA患者中的功效和安全性的研究。
虽然固定剂量的苏金单抗的SC施用对患者来说是方便的，但是它不能提供基于体重的施用(这对于较重的患者来说是希望的)灵活性。基于IV的方案还将有益于由于高疾病活动性而需要更快应答的患者以及不能耐受基于SC的疗法(例如，由于注射部位疼痛、害怕注射等)的患者。此外，目前批准的用于治疗PsA和AS的方案(也是在CAIN475H2315(nr-axSpA患者)中测试的方案)在诱导期期间需要每周进行四次初始施用(第0、1、2、3和4周)，这被认为在频率方面可能是不方便的。因此，需要开发使用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)来治疗患有PsA或axSpA的患者的给药方案，其向患者提供灵活的给药和更少的诱导施用，同时保持有利的安全性/受益比。
因此，本文披露的是治疗患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，非放射学轴突性脊柱关节炎(nr-axSpA)和强直性脊柱炎(AS)，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。此外，本文披露的是抑制患有PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的结构损伤的进展的方法，所述方法在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
在一些实施例中，所述患者是这样的男性或女性患者：患有符合axSpA的ASAS分类标准的nr-axSpA，以及具有异常的CRP和/或MRI，没有符合改进的AS纽约标准的骶髂关节变化的放射学证据，并且尽管目前或先前经NSAID、非生物DMARD和/或抗TNF-α疗法进行治疗，但仍患有活动性疾病。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；d)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约23至约35天；和e)IL-17抗体或其抗原结合片段，所述抗体或其抗原结合片段包括：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ IDNO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。在所披露的用途、方法和试剂盒的优选实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
在所披露的用途、方法和试剂盒的优选实施例中，待治疗的障碍是PsA。在所披露的用途、方法和试剂盒的优选实施例中，待治疗的障碍是ax-SpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该ax-SpA是nr-axSpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，该ax-SpA是AS。
附图说明
图1和图2分别示出了与SC方案(在第0、1、2、3和4周期间每周150mg或300mg SC，然后从第8周q4w(每月))相比，IV q4w方案(以一次4、6或9mg/kg的负荷剂量，随后从第4周q4w2、3或4mg/kg)在64周时间段内的在AS和PsA患者中是模型苏金单抗浓度。
图3和图4分别示出了与SC方案(在第0、1、2、3和4周期间每周150mg或300mg SC，然后从第8周q4w(每月))相比，IV q4w方案(以一次4mg/kg(图3A、图4A)、6mg/kg(图3B、图4B)或9mg/kg(图3C、图4C)的负荷剂量，随后从第4周q4w 2、3或4mg/kg)在64周阶段内按体重范畴(<74kg；>74至<88kg；>88kg)的AS和PsA患者中的模型苏金单抗浓度。图3和图4各自的子部分A-C仅出于展现目的而被拆分。
图5示出了在PsA(图5A)和ax-SpA(图5B)患者的人临床试验中，最优选的苏金单抗IV方案(即6mg/kg IV(负荷)和3mg/kg IV(维持))的研究设计。
图6示出了苏金单抗150mg固定SC方案(在第0、1、2和3周期间每周，然后第4周期间开始每月[q4w])、苏金单抗300mg固定SC方案(在第0、1、2和3周期间每周，然后第4周期间开始每月[q4w])、和苏金单抗IV方案(在基线(第0周)时6mg/kg，并且此后每月[q4w]3mg/kg)在稳定状态下在PsA患者中的中值浓度曲线。
图7示出了苏金单抗150mg固定SC方案(在第0、1、2和3周期间每周，然后第4周期间开始每月[q4w])、苏金单抗300mg固定SC方案(在第0、1、2和3周期间每周，然后第4周期间开始每月[q4w])、和苏金单抗IV方案(在基线(第0周)时6mg/kg，并且此后每月[q4w]3mg/kg)在稳定状态下在AS患者中的中值浓度曲线。
具体实施方式
如本文所用，IL-17是指白细胞介素-17A(IL-17A)。
术语“包含”涵盖“包括”以及“由……组成”，例如，“包含”X的组合物可以仅由X组成或可以包括其他物质，例如X+Y。
与数值x相关的术语“约”意指例如+/-10％。当在数值范围或数字列表前使用时，术语“约”适用于系列中的每个数字，例如，短语“约1-5”应被解释为“约1-约5”，或例如，短语“约1、2、3、4”应被解释为“约1、约2、约3、约4等”。
单词“基本上”不排除“完全”，例如，“基本上不含”Y的组合物可以完全不含Y。必要时，本披露的定义中可以省略单词“基本上”。
如在本文提及的术语“抗体”包括完整抗体及其任何抗原结合部分或单链。天然存在的“抗体”是包含通过二硫键相互连接的至少两条重(H)链和两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链由重链可变区(在本文缩写为VH)和重链恒定区构成。重链恒定区包含三个结构域，即CH1、CH2和CH3。每条轻链包含轻链可变区(本文中缩写为VL)和轻链恒定区。轻链恒定区包含一个结构域，即CL。VH和VL区可进一步细分为被称为高变区或互补决定区(CDR)的高变区，它们散布着被称为框架区(FR)的更保守的区域。每个VH和VL由从氨基末端排到羧基末端按以下顺序排列的三个CDR和四个FR构成：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链和轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。抗体的恒定区可以介导免疫球蛋白与宿主组织或因子(包括免疫***的多种细胞(例如，效应细胞)和经典补体***的第一成分(C1q))的结合。
如本文所用，术语抗体的“抗原结合片段”是指保留特异结合抗原(例如，IL-17)的能力的抗体的片段。已经显示，全长抗体的片段可以执行抗体的抗原结合功能。涵盖在术语抗体的“抗原结合部分”内的结合片段的实例包括Fab片段，一种由VL、VH、CL和CH1结构域组成的单价片段；F(ab)2片段，包含在铰链区通过二硫桥连接的两个Fab片段的二价片段；Fd片段，其由VH和CH1结构域组成；Fv片段，其由抗体的单臂的VL和VH结构域组成；由VH结构域组成的dAb片段(Ward等人,1989,Nature[自然]341:544-546)；和分离的CDR。示例性抗原结合位点包括在SEQ ID NO:1-6和11-13(表1)中列出的苏金单抗的CDR，优选重链CDR3。此外，虽然Fv片段的两个结构域VL和VH是由单独的基因编码的，但是可以使用重组方法将这两个结构域通过能够使它们形成为单条蛋白质链的合成接头来相连，其中VL区和VH区配对形成单价分子(被称为单链Fv(scFv)；参见例如，Bird等人,(1988)Science[科学]242:423-426；和Huston等人,(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.[美国国家科学院院刊]85:5879-5883)。这种单链抗体也旨在涵盖于术语“抗体”的范围内。使用本领域技术人员已知的常规技术获得单链抗体和抗原结合部分。
如本文所用，“分离的抗体”是指基本上不含具有不同抗原特异性的其他抗体的抗体(例如，特异性结合IL-17的分离的抗体基本上不含特异性结合除IL-17以外的抗原的抗体)。如本文所用的术语“单克隆抗体”或“单克隆抗体组合物”是指具有单一分子组成的抗体分子的制剂。如本文所用，术语“人抗体”旨在包括具有可变区的抗体，其中框架区和CDR区二者都源自人来源的序列。“人抗体”无需由人、人组织或人细胞产生。本披露的人抗体可以包括不由人序列编码的氨基酸残基(例如，通过体外随机或位点特异性诱变引入的突变，通过抗体基因重组期间在体内连接处的N-核苷酸添加，或通过体内体细胞突变)。在所披露的程序和组合物的一些实施例中，IL-17抗体是人抗体、分离的抗体和/或单克隆抗体。
术语“IL-17”是指IL-17A，先前被称为CTLA8，并且包括来自不同物种(例如，人、小鼠、和猴)的野生型IL-17A、IL-17A的多态变体和IL-17A的功能等同物。根据本披露的IL-17A的功能等同物与野生型IL-17A(例如，人IL-17A)优选具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性，并且基本上保留了诱导人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。
术语“KD”旨在指特定抗体-抗原相互作用的解离速率。如本文所用，术语“KD”旨在指由Kd与Ka的比率(即Kd/Ka)获得并表达为摩尔浓度(M)的解离常数。可以使用本领域良好建立的方法确定抗体的KD值。用于确定抗体的KD的方法是通过使用表面等离子体共振，或者使用生物传感器***，如
Figure BDA0003619460880000091
***。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)结合人IL-17，其中KD为约100-250pM。
术语“亲和力”是指抗体和抗原在单个抗原位点处的相互作用强度。在每个抗原位点内，抗体“臂”的可变区通过弱非共价力在许多位点处与抗原相互作用；相互作用越多，亲和力越强。用于评估抗体对各种物种的IL-17的结合亲和力的标准测定法是本领域已知的，包括例如ELISA、蛋白质印迹和RIA。抗体的结合动力学(例如，结合亲和力)也可以通过本领域已知的标准测定法来评估，例如通过经生物传感器检验(例如BIACORE分析)。
根据本领域已知的和本文所述的方法确定的“抑制”一种或多种这些IL-17功能特性(例如，生物化学、免疫化学、细胞、生理学或其他生物学活性等)的抗体将被理解为，相对于不存在抗体时(或当存在不相关特异性的对照抗体时)观察到的特定活性，涉及特定活性在统计学上显著的降低。抑制IL-17活性的抗体影响统计学上显著的降低，例如，降低了至少约10％的测量参数，降低了至少50％、80％或90％，并且在所披露的方法和组合物的某些实施例中，使用的IL-17抗体可以抑制大于95％、98％或99％的IL-17功能活性。
如本文所用的“抑制IL-6”是指IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)降低原代人真皮成纤维细胞产生IL-6的能力。原代人(真皮)成纤维细胞中IL-6的产生依赖于IL-17(Hwang等人,(2004)Arthritis Res Ther[关节炎研究与治疗]；6:R120-128)。简言之，在不同浓度的IL-17结合分子或具有Fc部分的人IL-17受体的存在下用重组IL-17刺激人真皮成纤维细胞。可以将嵌合的抗CD25抗体
Figure BDA0003619460880000101
(巴利昔单抗)方便地用作阴性对照。16h刺激后取上清液并通过ELISA测定IL-6。当如以上测试时，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)典型地具有的抑制IL-6产生(在1nM人IL-17的存在下)的IC50为约50nM或更低(例如，从约0.01nM至约50nM)，即所述抑制活性是对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生而测量的。在所披露的方法和组合物的一些实施例中，如以上所定义的，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)及其功能衍生物具有的抑制IL-6产生的IC50为约20nM或更低、更优选地约10nM或更低、更优选地约5nM或更低、更优选地约2nM或更低、更优选地约1nM或更低。
除非另有说明，根据本披露，术语“衍生物”用于定义IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)的例如特定序列(例如，可变结构域)的氨基酸序列变体和共价修饰(例如，聚乙二醇化、脱酰胺作用、羟基化、磷酸化、甲基化等)。“功能衍生物”包括具有与所披露的IL-17抗体一样的定性的生物学活性的分子。功能衍生物包括如本文披露的IL-17抗体的片段和肽类似物。片段包含根据本披露(例如，指定序列)的多肽序列内的区域。本文披露的IL-17抗体的功能衍生物(例如，苏金单抗的功能衍生物)优选地包含与本文披露的IL-17抗体和其抗原结合片段的VH和/或VL序列(例如，表1的VH和/或VL序列)具有至少约65％、75％、85％、95％、96％、97％、98％、或甚至99％总体序列同一性的VH和/或VL结构域，并且基本上保留与人IL-17结合的能力，或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生。
短语“基本上相同”意指与特定参考序列相比，相关氨基酸或核苷酸序列(例如，VH或VL结构域)与其相同或具有非实质性差异(例如，通过保守氨基酸取代)。非实质性差异包括微小的氨基酸变化，例如在特定区域(例如，VH或VL结构域)的5个氨基酸序列中的1个或2个取代。在抗体的情况下，第二抗体具有相同的特异性并且具有其至少50％的亲和力。与本文披露的序列基本上相同(例如，具有至少约85％序列同一性)的序列也是本申请的一部分。在一些实施例中，相对于所披露的序列，衍生物IL-17抗体(例如，苏金单抗的衍生物，例如苏金单抗生物类似抗体)的序列同一性可以是约90％或更高，例如90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％或更高。
关于天然多肽与其功能衍生物的“同一性”在本文中定义为，在将序列比对及必要时引入空位以实现最大百分比同一性，且不考虑任何保守性取代为序列同一性部分之后，候选序列中与相应天然多肽的残基相同的氨基酸残基的百分比。N-末端或C-末端延伸与***均不应解释为降低同一性。用于比对的方法及计算机程序是熟知的。百分比一致性可以通过标准比对算法来确定，这些标准比对算法例如是Altshul等人描述的基本局部比对搜索工具(BLAST)((1990)，J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]，215:403410)，Needleman等人的算法((1970)，J.Mol.Biol.[分子生物学杂志]，48:444453)，或Meyers等人的算法((1988)，Comput.Appl.Biosci.[计算机应用生物科学]，4:1117)。一组参数可以是具有空位罚分12、空位延伸罚分4、以及移码空位罚分5的Blosum 62评分矩阵。也可使用已经整合到ALIGN程序(版本2.0)中的E.Meyers和W.Miller((1989)CABIOS[生物科学中的计算机应用],4:11-17)的算法，使用PAM120权重残基表、空位长度罚分12和空位罚分4确定两个氨基酸或核苷酸序列之间的百分比同一性。
“一个或多个氨基酸”是指例如所有天然存在的L-α-氨基酸且包括D-氨基酸。短语“氨基酸序列变体”是指当与根据本披露的序列相比时其氨基酸序列具有一些差异的分子。根据本披露的抗体的氨基酸序列变体，例如特定序列的变体仍然具有与人IL-17结合的能力或例如抑制IL-17诱导的人真皮成纤维细胞的IL-6产生的能力。氨基酸序列变体包括取代性变体(去除至少一个氨基酸残基且在根据本披露的多肽中的相同位置***不同氨基酸的那些变体)、***性变体(紧邻根据本披露的多肽中的特定位置处的氨基酸***一个或多个氨基酸的那些变体)以及缺失性变体(在根据本披露的多肽中去除一个或多个氨基酸的那些变体)。
术语“药学上可接受的”意指不干扰一种或多种活性成分的生物活性的有效性的无毒性材料。
关于化合物(例如，IL-17结合分子或另一种试剂)的术语“施用”用于指通过任何途径将所述化合物递送至患者。
如本文所用，“治疗有效量”是指IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))的量，在以单剂量或多剂量向患者(例如，人)施用时，有效地治疗、预防、防止障碍或复发的障碍的发作，治愈、延迟、减少障碍或复发的障碍的严重程度，减轻障碍或复发的障碍的至少一种症状，或延长患者的存活使其超过在没有这种治疗下所预期的存活期。当应用于单独施用的单独活性成分(例如，IL-17拮抗剂，例如苏金单抗)时，所述术语仅指所述成分。当应用于组合时，所述术语是指产生治疗作用的活性成分(无论连续还是同时组合施用)的组合量。
如本文所用，术语“治疗(treatment或treat)”定义为向受试者施加或施用根据本披露的IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，如苏金单抗)或包含所述IL-17拮抗剂的药物组合物，其中所述受试者患有特定疾病(例如，PsA、AS、axSpA、nr-axSpA)、具有与所述疾病相关的症状或具有易产生所述疾病的倾向(如果适用)，其中目的是治愈疾病(如果适用)，延缓疾病的发作，降低疾病的严重程度，减轻、改善疾病的一种或多种症状，改善疾病，减少或改善疾病的任何相关症状或易产生疾病的倾向。术语“治疗”包括治疗怀疑患有疾病的患者以及患病或已诊断患有疾病或医学病症的患者，并且包括抑制临床复发。短语“降低可能性”是指延迟疾病、感染或障碍的发作或产生或进展。
银屑病关节炎(PsA)是影响外周关节、***和中轴骨骼的慢性、全身性炎症疾病，并且可能与皮肤和指甲的银屑病有关。PsA是多方面的疾病，包括滑膜炎、附着点炎、指炎、脊柱炎、葡萄膜炎和炎症性肠病。传统的改善疾病的抗风湿病药物(DMARD)包括甲氨蝶呤(MTX)、柳氮磺吡啶、环孢霉素和来氟米特，并且由于这些药物仅能部分控制已确定的疾病，因此不适用于许多患者。近年来，肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂改善了PsA的管理，但是许多患者对抗TNF药物(当前的护理标准)没有响应或耐受，并且大约45％的人对当前的治疗不满意(Boehncke和Menter(2013)Am J Clin Dermatol[美国临床皮肤病学杂志]2013；14:377-88；Gladman等人(2005)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]；64(增刊2):ii14-17；Gossec等人Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴].2012；71:4-12；Menter等人,J Am AcadDermatol.[美国临床皮肤病学会杂志]2011；65:137-74)。在多个临床领域(包括体征和症状的关节炎和皮肤测量、身体功能以及患者报告的结果)中，苏金单抗在PsA患者中表现出快速的起始应答和更优越的功效(相比安慰剂)(Mease和McInnes(2016)Rheumatol Ther[风湿病学和治疗]3:5-29)。另外，苏金单抗已经显示出预防PsA患者的结构损伤的功效(Mease(2018)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]77:890-897)。
脊柱关节炎(SpA)是一组相关疾病，包括轴突性SpA(AS和nr-axSpA)、反应性关节炎、伴有炎症性肠病的关节炎/脊柱炎、伴有银屑病的关节炎/脊柱炎和未分化的脊柱关节炎。主要具有轴突性骨骼症状的SpA患者被称为患有轴突性SpA(axSpA)。国际脊柱关节炎协会(ASAS)标准已发展为轴突性脊柱关节炎(axSpA)的分类标准，覆盖了放射学轴突性SpA(AS)和nr-axSpA(Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[日本传染病杂志]68:777-83，将其通过引用以其全文并入本文)。简而言之，ASAS axSpA标准是：a)存在根据放射学的骶髂关节炎(根据改进的纽约标准的放射学骶髂关节炎)或存在根据MRI的骶髂关节炎，加上至少一个SpA特征(成像臂)；或b)存在HLA-B27加上至少两个SpA特征(临床臂)。“SpA特征”包括炎性背部疼痛、提高的CRP(在炎性背部疼痛的情况下)、HLA-B27阳性、SpA家族史、对NSAID的良好应答、克罗恩病/溃疡性结肠炎、银屑病、指炎、葡萄膜炎、附着点炎(脚跟)和关节炎。满足所有ASAS axSpA标准的患者在本文中称为患有AS。满足ASAS axSpA标准、但根据改进的纽约标准未患有放射学骶髂关节炎的患者，在本文中被称为患有非放射学轴突性脊柱关节炎(nr-axSpA)。
如本文所用，短语“抑制结构损伤的进展”与“防止结构损伤的进展”同义，并且用于表示减少、消除或减慢与PsA或axSpA相关的骨骼和关节损伤(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)。这样，它指的是对骨骼和/或关节的损害(包括PsA或axSpA患者的病原性新骨形成)的水平和/或进展的降低。放射学和磁共振成像(MRI)是用于分析与PsA或axSpA相关的骨骼和关节损伤的特别有用的工具。可以在例如，Braun and Baraliakos(2011)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]70(增刊1):i97-i103 Rudwaleit(2009)Ann.Rheum.Dis.[日本传染病杂志]68:1520-7；和I-H Song等人Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴].2011年7月；70(7):1257-63中找到成像和评分axSpA的各种方法。优选的对脊柱和骶髂关节(SIJ)MRI影像进行评分的方法包括柏林MRI脊柱评分(Lukas C等人.J Rheumatol[风湿病学杂志]2007；34:862-70)、柏林SIJ评分(Hermann KG等人Radiologe[放射科].2004；44:217-28,Song等人.2000,同上)、疾病活动性的强直性脊柱炎脊柱MRI评分***(ASspiMRI-a)和“ASspiMRI-a的柏林改进”(Lukas C等人(2007)J.Rheumatol[风湿病学杂志]；34(4):862-70；Rudwaleit等人(2008)Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]67:1276-1281；Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]50:S211)。也可以使用加拿大脊柱关节炎研究联合会(SPARCC)评分***对SIJ进行评分(Maksymowych等人(2005)Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病]53:703-09)。可以相对于对照(例如未用披露的IL-17拮抗剂治疗的患者)或已知的进展速率(例如，平均值、中值或范围)来鉴定抑制作用。
如本文所用，短语“先前未用TNF拮抗剂治疗”和“未接受TNF”是指先前未用TNFα抑制剂治疗过PsA或axSpA的患者，例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者。如本文所用，短语“先前已用TNF拮抗剂治疗”和“经历过TNF”是指先前已用TNFα抑制剂(例如英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)治疗过的患者，例如PsA或axSpA患者。它包括对TNFα抑制剂治疗而言是难治性的或对其具有不充分应答的患者，以及出于安全性或耐受性原因而停止用TNFα抑制剂治疗的患者。如本文所用，短语“先前对TNFα拮抗剂的治疗没有应答或具有不充分应答”、“TNF不充分应答者”和“TNF-IR”是指这样的患者(例如PsA或axSpA患者)：先前用TNFα抑制剂(例如，英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗、赛妥珠单抗、戈利木单抗)治疗过PsA或axSpA，但其症状(例如，疼痛、骨骼和/或关节症状)未得到TNFα抑制剂的充分控制(例如，尽管使用批准剂量的抗TNFα药剂进行了至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周或至少4个月的治疗但仍患有活动性axSpA的患者)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者，例如，PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者，先前对用TNFα抑制剂的治疗没有应答或具有不充分应答。
如本文所用，短语“先前对非甾体类抗炎药(NSAID)的治疗没有应答或具有不充分应答”是指这样的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一种或多种NSAID治疗过PsA或axSpA(例如COX-1或COX-2抑制剂)，但其症状(例如，疼痛、骨骼和/或关节症状)未得到NSAID充分控制(例如，尽管使用批准剂量的NSAID进行了至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周或至少4个月的治疗但仍患有活动性PsA或活动性axSpA的患者)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者，例如，PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者，先前对用一种或多种NSAID的治疗没有应答或具有不充分应答。
如本文所用，短语“先前对用改善疾病的抗类风湿药物(DMARD)的治疗没有应答或具有不充分应答”是指这样的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一种或多种DMARD治疗过PsA或axSpA(例如，TNF-α抑制剂、甲氨蝶呤)，但其症状(例如，疼痛、骨骼和/或关节症状)未得到DMARD充分控制(例如，尽管使用批准剂量的DMARD进行了至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周或至少4个月的治疗但仍患有活动性PsA或活动性axSpA的患者)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者先前对用一种或多种DMARD的治疗没有应答或具有不充分应答。
在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，尽管目前或先前经NSAID、DMARD和/或抗TNF治疗，但是所述患者仍患有活动性银屑病关节炎(PsA)、活动性AS、或活动性nr-axSpA。
如本文所用，短语“先前对用非生物改善疾病的抗类风湿药物(DMARD)的治疗没有应答或具有不充分应答”是指这样的患者(例如PsA或axSpA(例如AS，例如nr-axSpA)患者)：先前用一种或多种DMARD治疗过PsA或axSpA，其中DMARD不是生物药物(例如，DMARD不是由细胞产生的，而是化学成分，例如小分子，例如柳氮磺吡啶、甲氨蝶呤)(非生物DMARD也称为“常规的”、“常规合成的”或“靶向合成的”)，但其症状(例如，疼痛、骨骼和/或关节症状)未得到DMARD充分控制(例如，尽管使用批准剂量的DMARD进行了至少2周、4周、至少8周、至少3个月、至少14周或至少4个月的治疗但仍患有活动性PsA或活动性axSpA的患者)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者先前对一种或多种非生物DMARD的治疗没有应答或具有不充分应答。
如本文所用，关于患者的“选择(selecting)”和“被选(selected)”用于意指基于(由于)具有预定标准的特定患者，特定患者是从更大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性治疗”是指向患有特定疾病的患者提供治疗，其中所述患者是基于具有预定标准的特定患者从较大的患者组中特别选择的。类似地，“选择性施用”是指向患者施用药物，所述患者是基于(由于)具有预定标准的特定患者向从较大的患者组中特别选择的。通过选择、选择性治疗和选择性施用，意味着基于患者的个人病史(例如，先前的治疗干预，例如先前用生物制剂治疗)，生物学特征(例如，特定的遗传标记)，和/或表现(例如，不满足特定的诊断标准)向患者递送个性化疗法，而不是仅仅基于患者在较大组中的成员资格而递送标准治疗方案。参考如本文所用的治疗方法，选择不是指对具有特定标准的患者的偶然治疗，而是指基于具有特定标准的患者对患者进行治疗的有意选择。因此，选择性治疗/施用不同于标准治疗/施用，标准治疗/施用向具有特定疾病的所有患者递送特定药物，而不考虑这些患者的个人病史、疾病表现和/或生物学特征。
在一些实施例中，通过符合ASAS axSpA标准，而同时根据改进的强直性脊柱炎纽约诊断标准不满足放射学标准来选择用于治疗的axSpA患者。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，基于患有nr-axSpA选择患者进行治疗。
在一些实施例中，通过符合所有ASAS axSpA标准(包括根据改进的强直性脊柱炎纽约诊断标准的放射学标准)来选择用于治疗的axSpA患者。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，基于患有AS选择患者进行治疗。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，基于患有PsA选择患者进行治疗。
根据改进的纽约标准，至少对双侧II级或更高或者单侧III级或IV级的SIJ的放射学改变是诊断AS所需的(Van der Linden等人(1984)Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]27:361-8)。这些变化在本文中称为“根据改进的强直性脊柱炎的纽约诊断标准的放射学标准”和“强直性脊柱炎的放射学证据”。
如本文所用，如果实验室测试揭示了存在HLA-B27抗原或等位基因(例如，使用流式细胞术或PCR基因分型)，则患者为“HLA-B27阳性”。
如本文所用，短语“炎性背部疼痛”是指非机械性的背部疼痛。其特征在于，例如，缓起、持续至少3个月、发作年龄相对年轻、交替的臀部疼痛、持续超过30分钟的晨僵、夜间疼痛、休息时无改善等。它并非由劳损或外伤引起，并且也不会趋于迅速发展或具有可变的发作，可以由熟练的医师或医疗保健提供者诊断。
如本文所用，“活动性PsA”是指与活动性疾病一致的疾病体征和症状，例如，符合对银屑病关节炎2的分类标准(Taylor等人(2006)Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]54:2665-73)，且PsA的症状持续至少6个月：尽管用非甾体抗炎药(NSAID)治疗了≥4周，仍然有≥3个压痛关节并且≥3个肿胀关节，或者对NSAIDS不耐受，并且有活动性斑块型银屑病或银屑病指甲改变或其记录史。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有活动性PsA。
如本文所用，“中度至重度PsA”是指与78个中的≥3个压痛关节和76个中的≥3个肿胀关节一致、类风湿因子(RF)和抗环瓜氨酸肽(抗CCP)抗体阴性的疾病体征和症状，以及对与银屑病或斑块型银屑病的记录史相一致的活动性斑块型银屑病或指甲改变的诊断。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有中度至重度PsA，例如，中度至重度PsA活动性PsA。
PsA严重程度分类的描述可以在Ritchlin等人(2009),Ann.Rheum.Dis.[日本传染病杂志]68:1387-94中找到。本领域技术人员将理解，“活动性”PsA可包括PsA疾病的所有三种严重程度类别(轻度、中度和重度PsA)。
如本文所用，“活动性nr-axSpA”是指与总Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)评分为4或更高(0至10的量度)一致的疾病体征和症状。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有活动性nr-axSpA。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者具有在基线时的总BASDAI≥4cm(0-10cm)、在基线时如通过BASDAI问题编号2≥4cm(0-10cm)所测量的脊柱疼痛、和在基线时如通过VAS≥40mm(0-100mm)所测量的总背部疼痛。
如本文所用，“重度nr-axSpA”和“中度至重度nr-axSpA”是指需要用生物疗法治疗的疾病体征和症状。根据“ASAS recommendations for the use of anti-TNF agents inpatients with axial spondyloarthritis[ASAS建议在轴突性脊柱关节炎患者中使用抗TNF药物]”(van der Heijde等人(2011)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴].2011年6月；70(6):905-8)，如果患有nr-axSpA的患者在4周时间段内以最大推荐剂量(除非禁忌)总共接受了至少两种NSAID的治疗后，显示出活动性疾病，其总Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数评分为4或更高(0到10的量度)，则这样的患者需要进行生物疗法。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有重度nr-axSpA。
如本文所用，“活动性AS”是指与活动性疾病一致的疾病体征和症状(例如，在Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)(0-10)上评分为4或更高、如通过BASDAI问题编号2≥4cm(0-10cm)所测量的脊柱疼痛、如通过VAS≥40mm(0-100mm)所测量的总背部疼痛)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有活动性AS。
如本文所用，“中度至重度AS”是指其中存在满足AS的改进的纽约标准的放射学证据的疾病。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有中度至重度AS，例如，中度至重度活动性AS
在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有重度AS。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有中度至重度AS。
如本文所用，短语“通过提高的CRP和/或MRI的炎症的客观体征”和“通过CRP和/或MRI的炎症的客观体征”是指骶髂关节(SIJ)炎症的MRI证据、提高的C反应蛋白(CRP)，或两者。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者患有axSpA(例如，重度、中度至重度、活动性)，虽然没有强直性脊柱炎的放射学证据，但有骶髂关节(SIJ)炎症的MRI证据和/或提高的C反应蛋白(CRP)的炎症的客观体征。炎症的另一个客观体征是脊柱的炎症，这也可以通过MRI观察到。可以使用针对疾病活动性的强直性脊柱炎脊柱MRI评分***(ASspiMRI-a)和‘ASspiMRI-a的柏林改进’对脊柱炎症进行评分(LukasC等人(2007)J.Rheumatol[风湿病学杂志]；34(4):862-70；Rudwaleit等人,(2008)Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]67:1276-1281；Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]50:S211)。
最近的MRI方法允许人们证明患有axSpA且放射学检查正常的患者的SIJ、脊柱和其他骨成分中存在活动性炎症(参见，例如Rudwaleit等人(2009)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]68:1520-7；Braun等人1994,Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]37:1039-45；Oostveen等人1999，J Rheumatol[风湿病学杂志]26:1953-58；Heuft-Dorenbosch等人，2006，Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]65:804-08；Heuft-Dorenbosch等人2006Arthritis Res.Ther.[关节炎研究与治疗]8:R11；Braun和Baraliakos(2011)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]70(增刊1):i97-i103；和有关综述，Ambak等人2012Arthrits Res.&Therapy[关节炎研究与治疗]14:R55)，以及SIJ和脊柱中急性炎症性病变和慢性/结构变化的描述。有多种评分方法可用于鉴别高度暗示骶髂关节炎的MRI证据，在本文中称为“骶髂关节(SIJ)炎症的MRI证据”。在所披露的方法中使用的优选的MRI评分***是柏林SIJ评分(Hermann KG等人，Radiologe[放射科]2004；44:217-28)。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者具有SIJ炎症的MRI证据。
根据测定实验室，如本文所用的“提高的CRP”是指提高的CRP血液水平。在2010ACR/EULAR标准中定义了高于正常的CRP水平(Aletaha等人(2010)Ann.Rheum.Dis.[日本传染病杂志]69:1580-88)。根据2010ACR/EULAR标准，正常/异常CRP基于当地实验室标准。每个当地实验室都会根据该实验室计算正常最大CRP的特定规则采用异常(高)CRP的临界值。医生通常会从当地实验室订购CRP测试，并且当地实验室使用特定实验室用来计算正常CRP的规则来报告正常或异常(低或高)CRP。在一些情况下，实验室仅报告CRP超出“正常上限(ULN)”。因此，除非上下文另有说明，否则如本文所用的“提高的CRP”并不意味着表示特定的数值，因为被认为是正常CRP值的值在实验室和测定之间会有所不同。在本披露的一些实施例中，使用高灵敏度测定来测量CRP；通过该测定提高的CRP(即hsCRP)可以为例如>约3mg/L(例如3mg/L)、>约10mg/L(例如，10mg/L)、>约20mg/L(例如，20mg/L)或>约30mg/L(例如，30mg/L)。在基线(BSL)评估时，CRP水平称为“基线CRP”。基线时的CRP提高水平可称为“提高的基线CRP”。在所披露的方法、方案、用途、试剂盒和药物组合物的一些实施例中，所述患者具有高基线CRP或hsCRP。
IL-17拮抗剂
各种披露的程序、试剂盒、用途和方法利用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，可溶性IL-17受体，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。在一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子，优选IL-17抗体或其抗原结合片段。
在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1、CDR2和CDR3的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL’)，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个含有高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13。
在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含至少一个免疫球蛋白VH结构域和至少一个免疫球蛋白VL结构域，其中：a)所述免疫球蛋白VH结构域包含(例如依次)：i)高变区CDR1、CDR2和CDR3，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；或ii)高变区CDR1-x、CDR2-x和CDR3-x，所述CDR1-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:11，所述CDR2-x具有氨基酸序列SEQ IDNO:12，并且所述CDR3-x具有氨基酸序列SEQ ID NO:13；和b)免疫球蛋白VL结构域包含(例如依次)高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含：a)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；b)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；c)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域和包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；d)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；e)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；f)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；g)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；或h)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域。
为便于参考，基于卡巴特(Kabat)定义以及如通过X射线分析且使用乔西亚(Chothia)和同事们的方法所确定的，在下表1中提供苏金单抗单克隆抗体的高变区的氨基酸序列。
Figure BDA0003619460880000231
Figure BDA0003619460880000241
表1：根据卡巴特和改进的乔西亚的苏金单抗高变区的氨基酸序列。
根据IMGT的苏金单抗CDR如下：轻链CDR1(QSVSSSY；SEQ ID NO:16)、CDR 2(GAS；SEQ ID NO:17)、CDR3(QQYGSSPCT；SEQ ID NO:18)；和重链CDR1(GFTFSNYW；SEQ ID NO:19)、CDR2(INQDGSEK；SEQ ID NO:20)、(VRDYYDILTDYYIHYWYFDL；SEQ ID NO:21)。
在优选的实施例中，所述恒定区结构域优选地还包含适合的人恒定区结构域，例如，如“Sequences of Proteins of Immunological Interest[免疫学目的蛋白质序列]”(Kabat E.A.等人，美国卫生及公共服务部(US Department of Health and HumanServices)，公共卫生署(Public Health Service)，美国国立卫生研究院(NationalInstitute of Health))中所述。编码苏金单抗的VL的DNA列出在SEQ ID NO:9中。编码苏金单抗的VH的DNA列出在SEQ ID NO:7中。
在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)包含SEQ ID NO:10的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:8的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:10的三个CDR和SEQ ID NO:8的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:8和SEQ ID NO:10的CDR。可以在SEQ ID NO:6中看到轻链(CysL97)中的游离半胱氨酸。
在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的重链。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的轻链和SEQ ID NO:15的重链结构域。在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:15的三个CDR。在其他实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段包含SEQ ID NO:14的三个CDR和SEQ ID NO:15的三个CDR。可以在表1中发现SEQ ID NO:14和SEQ ID NO:15的CDR。
高度可变区可与任意种类的骨架区相连，但优选为人源。适合的框架区描述于Kabat E.A.等人(同上)中。优选的重链框架是人重链框架，例如苏金单抗抗体的框架。所述框架依次由例如FR1(SEQ ID NO:8的氨基酸1至30)、FR2(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3(SEQ ID NO:8的氨基酸67至98)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸117至127)区组成。考虑到由X射线分析确定的苏金单抗的高变区，另一个优选的重链框架依次由FR1-x(SEQ ID NO:8的氨基酸1至25)、FR2-x(SEQ ID NO:8的氨基酸36至49)、FR3-x(SEQ ID NO:8的氨基酸61至95)和FR4(SEQ ID NO:8的氨基酸119至127)区组成。以类似的方式，轻链框架依次由FR1’(SEQ ID NO:10的氨基酸1至23)、FR2’(SEQ ID NO:10的氨基酸36至50)、FR3’(SEQ ID NO:10的氨基酸58至89)和FR4’(SEQ ID NO:10的氨基酸99至109)区组成。
在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)选自人IL-17抗体，所述抗体至少包含：a)免疫球蛋白重链或其片段，所述免疫球蛋白重链或其片段包含可变结构域以及人重链的恒定部分或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3；所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)包含可变结构域的免疫球蛋白轻链或其片段，所述可变结构域依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’以及人轻链的恒定部分或其片段，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6。
在一个实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自包含抗原结合位点的单链抗体或其抗原结合片段，所述抗原结合位点包含：a)依次包含高变区CDR1、CDR2和CDR3的第一结构域，所述CDR1具有氨基酸序列SEQ ID NO:1，所述CDR2具有氨基酸序列SEQ ID NO:2，并且所述CDR3具有氨基酸序列SEQ ID NO:3；和b)依次包含高变区CDR1’、CDR2’和CDR3’的第二结构域，所述CDR1’具有氨基酸序列SEQ ID NO:4，所述CDR2’具有氨基酸序列SEQ ID NO:5，并且所述CDR3’具有氨基酸序列SEQ ID NO:6；以及c)结合第一结构域的N端末端和第二结构域的C端末端或结合第一结构域的C端末端合第二结构域的N端末端的肽接头。
可替代地，如在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以包含通过序列在本文列出的IL-17抗体的衍生物(例如，苏金单抗的聚乙二醇化变体)。可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段的VH或VL结构域可以具有与本文列出的VH或VL结构域(例如，在SEQ ID NO:8和10中列出的那些结构域)基本上相同的VH或VL结构域。本文披露的人IL-17抗体可以包含与SEQ ID NO:15中列出的重链基本上相同的重链和/或与SEQ ID NO:14中列出的轻链基本上相同的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：含有SEQ ID NO:15的重链和含有SEQ ID NO:14的轻链。本文披露的人IL-17抗体可以包含：a)一条重链，其包含具有与SEQ ID NO:8中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人重链的恒定部分；和b)一条轻链，其包含具有与SEQ ID NO:10中所示的氨基酸序列基本上相同的氨基酸序列的可变结构域和人轻链的恒定部分。
可替代地，在所披露的方法中使用的IL-17抗体或其抗原结合片段可以是本文列出的参考IL-17抗体的氨基酸序列变体(只要含有CysL97)。本披露还包括IL-17抗体或其抗原结合片段(例如，苏金单抗)，其中苏金单抗(但不是CysL97)的VH或VL结构域的一个或多个氨基酸残基中通常仅几个(例如，1-10个)发生了改变；例如通过突变，例如对应DNA序列的定点诱变。在所有此类衍生物和变体的情况中，IL-17抗体或其抗原结合片段在所述分子的约50nM或更低、约20nM或更低、约10nM或更低、约5nM或更低、约2nM或更低、或更优选地约1nM或更低的浓度下，能够将约1nM(＝30ng/ml)人IL-17的活性抑制50％，如WO 2006/013107的实例1中所述针对人真皮成纤维细胞中由hu-IL-17诱导的IL-6产生来测量所述抑制活性。
在一些实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与成熟人IL-17的表位结合，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。在一些实施例中，IL-17抗体(例如苏金单抗)与具有两条成熟人IL-17链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80。用于定义这些表位的残基编号方案基于是成熟蛋白(即，缺少23个氨基酸的N端信号肽且以甘氨酸开始的IL-17A)的第一个氨基酸的残基。不成熟的IL-17A的序列列出在Swiss-Prot条目Q16552中。在一些实施例中，IL-17抗体具有约100-200pM的KD。在一些实施例中，IL-17抗体对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有约0.4nM的IC50。在一些实施例中，皮下(SC)施用IL-17抗体的绝对生物利用度具有约60％至约80％的范围，例如约76％。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的消除半衰期为约4周(例如，约23至约35天、约23至约30天，例如约30天)。在一些实施例中，IL-17抗体(如苏金单抗)具有的Tmax为约7-8天。
在所披露的方法中使用的特别优选的IL-17抗体或其抗原结合片段是人抗体，尤其是如在WO 2006/013107的实例1和2中所述的苏金单抗。苏金单抗是IgG1/κ同种型的重组高亲和力的完全人单克隆抗人白细胞介素-17A(IL-17A、IL-17)抗体。苏金单抗(参见，例如，WO 2006/013107和WO 2007/117749)对IL-17具有非常高的亲和力，即KD为约100-200pM，并且对于约0.67nM人IL-17A的生物学活性的体外中和具有的IC50为约0.4nM。因此，苏金单抗以约1:1的摩尔比抑制抗原。这种高结合亲和力使得苏金单抗抗体特别适合用于治疗应用。此外，已经确定苏金单抗具有非常长的半衰期，即约4周，这允许延长给药之间的时间，这是当治疗慢性终生病症(例如PsA和axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS))时的特殊性质。
用于在所披露的方法、试剂盒和方案中使用的其他优选的IL-17抗体是以下列出的那些：美国专利号：8,057,794、8,003,099、8,110,191、和7,838,638以及美国公开专利申请号：20120034656和20110027290，将其通过引用以其全文并入本文。
治疗方法和IL-17拮抗剂的用途
披露的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以在体外、离体使用，或合并到药物组合物中，并在体内施用以治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者(例如，人类患者)和/或抑制PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者(例如先前未用TNFα抑制剂治疗的PsA或axSpA患者(未接受TNF的患者)、先前用TNFα抑制剂治疗的PsA或axSpA患者(例如先前用TNFα抑制剂治疗但对其具有不充分应答(例如失败或低于期望)的PsA或axSpA患者(TNF-IR患者)、以及先前用NSAID治疗但对其具有不充分应答(例如失败或低于期望)的PsA或axSpA患者)的结构损伤的进展。
还预期可以施用利用披露的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)的披露的IV方案(例如，初始剂量为6mg/kg，并且然后此后为3mg/kg)来治疗患有以下疾病的患者：银屑病(例如，脓包性或斑块型银屑病)、哮喘、痤疮、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳跃者膝、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、冈上肌综合征、或其任何组合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲状腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎(包括小儿葡萄膜炎)、幼年特发性关节炎(JIA)(包括与葡萄膜炎相关的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏综合征(Behcet's syndrome))、伯格病(Buerger's disease)(血栓闭塞性脉管炎)、外周脊柱关节炎、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关的全身性血管炎(AASV)(也称为AAV-与ANCA相关的血管炎)、韦格纳氏肉芽肿病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽肿病)、显微镜下多血管炎(MPA)、变应性肉芽肿综合征(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(GCA)、过敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮肤粘膜***综合征)、结节性多动脉炎、类风湿性血管炎、大动脉炎、和风湿性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性复发性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非细菌性骨髓炎)、SAPHO综合征、外周关节炎、反应性关节炎、未分化型外周关节炎、和与PsA相关的IBD。
与目前批准的完全皮下苏金单抗方案(即，在第0、1、2、3和4周SC给予150mg或300mg苏金单抗进行初始给药，随后每月进行维持给药)相比，使用基于体重(不是平的)给药的完全静脉给药方案有望提供更一致的苏金单抗浓度，因此不管体重如何均具有功效。认为这对患者具有重大益处。
所披露的方法、试剂盒、用途和组合物在治疗各种障碍(特别是PsA或axSpA，例如AS或nr-axSpA)中的有效性可以通过本领域已知的多种标准来测量，包括：ASAS(国际脊柱关节炎协会)标准、Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数、强直性脊柱炎生活质量(ASQoL)量表、美国风湿病学会20(ACR20)或40(ACR40)或50(ACR5)应答、van der Heijde改进的总Sharp评分(vdH-mTSS)、银屑病面积和严重程度指数评分(例如，PASI75、PASI90、PASI100)、健康评估问卷残疾指数(HAQ-DI评分范围从0到3，评分越高表明残疾越严重)；使用C反应蛋白的28关节疾病活动性评分(DAS28-CRP，评分越高表明疾病越活跃)从基线的变化；以及附着点炎和指炎等的消退(参见，例如，Mease P等人(2018)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]77:890-897用于讨论PsA测量值；Baeten等人(2015)N Engl J Med[新英格兰医学杂志]373:2534-48用于讨论axSpA测量值)。在实例中发现了进一步的功效标准。以下是一些示例性标准的细节，不应将其解释为限制性的。
ASAS(国际脊柱关节炎协会)评估标准(1-6)由以下评估领域组成：(1)以100mm视觉模拟量表(VAS)评估的患者疾病活动性的整体评估；(2)通过VAS疼痛评分(0-100量度)或NRS(0-10分)评估的疼痛；(3)通过BASFI评分(0-100量度)评估的身体机能；(4)通过两个晨僵相关的BASDAI问题编号5和编号6(10分量度)的平均值或100mm VAS评分评估的炎症；(5)Bath强直性脊柱炎计量指数(BASMI)；评分(颈椎旋转、胸部扩张、腰椎侧屈、改进的Schober指数、枕骨到壁的距离)；(6)C反应蛋白(急性期反应物)。
ASAS20应答者定义
如果以下条件成立，则将受试者定义为ASAS20应答者：
1.在以下4个核心ASAS领域的≥3个中，他们具有≥20％的改善并且绝对改善≥1个单位：患者整体评估(以0-ain的VAS进行测量)(以0-100mm的VAS测量为总背部疼痛或夜间背部疼痛)；身体机能(如通过BASFI所测量的，0-10)；炎症(如通过与BASDAI的问题编号5和编号6相关的两个晨僵的平均值进行测量，0-10)；
2.他们在潜在的剩余领域中没有退化(退化被定义为≥20％的恶化，并且从基线绝对恶化≥1个单位)。
ASAS40应答者定义
如果以下条件成立，则将受试者定义为ASAS40应答者：
1.在以下4个领域的3个中，他们具有≥40％的改善并且绝对改善≥2个单位：患者整体评估(以0-100mm的VAS进行测量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS测量为总背部疼痛或夜间背部疼痛)；身体机能(如通过BASFI所测量的，0-10)；炎症(如通过与BASDAI的问题编号5和编号6相关的两个晨僵的平均值进行测量，0-10)；
2.它们在从基线>0％或>0单位的潜在剩余领域中完全没有恶化。
ASAS 5/6应答者定义
如果受试者在以下六个ASAS领域中的五个域中有≥20％的改善，则将所述受试者定义为ASAS 5/6应答者：患者整体评估(以0-100mm的VAS进行测量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS测量为总背部疼痛或夜间背部疼痛)；身体机能(如通过BASFI所测量的，0-10)；炎症(如通过与BASDAI的问题编号5和编号6相关的两个晨僵的平均值进行测量，0-10)；Bath强直性脊柱炎计量指数(BASMI)；评分(颈椎旋转、胸部扩张、腰椎侧屈、改进的Schober指数、枕骨到壁的距离)；(6)C反应蛋白(急性期反应物)。
ASAS部分缓解定义
如果受试者在以下4个核心ASAS领域的每个领域中的值均<2个单位，则将所述受试者定义为实现部分缓解：患者整体评估(以0-100mm的VAS进行测量)；背部疼痛(以0-100mm的VAS测量为总背部疼痛或夜间背部疼痛)；身体机能(如通过BASFI所测量的，0-10)；炎症(如通过与BASDAI的问题编号5和编号6相关的两个晨僵的平均值进行测量，0-10)。
Bath强直性脊柱炎功能指数(BASFI)
BASFI一组设置有10个问题，旨在确定axSpA(例如AS或nr-axSpA)患者的功能受限程度。选择这十个问题的主要输入为axSpA(例如AS或nr-axSpA)患者。前八个问题考虑与功能解剖学相关的活动性。最后两个问题评估了患者应对日常生活的能力。10cm视觉模拟量表用于回答问题。十个量表的平均值给出BASFI评分——在0到10之间的值。
Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)
BASDAI由0-10量度(0是没问题，并且10是最严重的问题)组成，其用于回答与axSpA(例如AS或nr-axSpA)的5种主要症状有关的6个问题：1.疲劳；2.脊柱疼痛；3.关节痛/肿胀；4.局部压痛的区域(称为附着点炎、或肌腱和韧带的炎症)；5.晨僵持续时间；6.晨僵的严重程度。给每个症状相等加权，将与晨僵相关的两个分数的平均值(平均数)添加到其他4个问题的分数中。将所得的0至50评分除以5以给出最终的0-10BASDAI评分。BASDAI评分为4或更高表明实现对疾病的次优控制，评分为4或更高的患者通常是用于药物治疗改变或参加评估针对axSpA(例如AS或nr-axSpA)的新药物疗法的临床试验的良好候选人。
Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI 50)
将BASDAI 50定义为与基线相比，BASDAI提高至少50％。
疾病活动性的患者整体评估
可以使用100mm视觉模拟量表(VAS)(范围从无疾病活动性至最大疾病活动)对问题(“考虑到关节炎会影响您的所有方式，在您状况如何的量度上画出一条线”)的应答，来对患者的疾病活动性进行整体评估。
患者的疼痛强度评价
可以使用范围从无痛到难以忍受痛苦的100mm VAS进行患者背部疼痛的评估，分别对总背部疼痛或夜间背部疼痛进行评估。
Bath强直性脊柱炎计量指数(BASMI)
BASMI是经过验证的仪器，它使用最少数量的准确评估轴状态的临床适当测量值，目的是限定脊柱活动的临床显著变化。参数包括：1.颈椎旋转；2.耳屏到壁的距离；3.腰椎侧屈；4.改进的Schober的；5.踝间距。还评估了两个附加参数：6.胸部扩张和7.枕骨到壁的距离。
马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分(MASES)
马斯特里赫特强直性脊柱炎附着点炎评分(MASES)是根据Mander指数开发的，并包括对13个部位的评估。MASES指数中包括的附着点炎部位是：第1肋软骨、第7肋软骨、髂后上棘、髂前上棘、髂嵴(以上所有将在双侧进行评估)、第5腰椎棘突、近端跟腱(双侧)。
利兹附着点指数(LEI)
LEI是经过验证的仅使用6个部位进行附着点评估的附着点指数：肱骨外上髁L+R、近端跟腱L+R和股骨外侧髁。尽管在银屑病关节炎的适应症中LEI显示出与其他评分的实质性至极佳的一致性，但在强直性脊柱炎中LEI显示出与MASES的一致性程度较低，因此可能会在此适应症中产生更多信息。
MRI
可以使用评分***进行脊柱的磁共振成像(MRI)用于定量AS相关病理学，以调查这些变化是否受到IL-17抗体(例如苏金单抗)治疗的影响。可以在临床地点本地获取MRI，并传输影像、质量控制、去识别化(如有必要)和集中分析(盲法审查)。可以在基线(优选首次治疗前2周内)、第6周(±1周)和第28周(±1周)收集MRI扫描。MRI扫描包括静脉内前后钆造影剂强化MRI，用于评估炎症和脂肪饱和技术，例如短tau反转恢复(STIR)以监测骨髓水肿。分析方法是“ASspiMRI-a的柏林改进”(Lukas C等人(2007)J Rheumatol[风湿病学杂志]；34(4):862-70和Rudwaleit等人(2005)[摘要]Arthritis Rheum[关节炎与风湿病]50:S211)，其对几乎整个脊柱的炎症变化进行评分(C2-S1)。ASspiMRI-a柏林改进评分和Berlin SIJ水肿评分是优选的SIJ的MRI评估。
ASDAS-CRP和ASDAS应答类别
强直性脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)是评估AS中疾病活动性的综合指数。
ASDAS-CRP将用于评估疾病活动性状态。用于ASDAS的参数包括：总背部疼痛(BASDAI问题2)、疾病活动性的患者整体评估、外周疼痛/肿胀(BASDAI问题3)、晨僵持续时间(BASDAI问题6)和C反应蛋白(CRP)，单位mg/L。
疾病活动性状态：非活动性疾病、中度疾病活动性、高度疾病活动性、和非常高度疾病活动性。选择以分离这些状态的3个值是：在非活动性疾病和中度疾病活动性之间<1.3；在中度疾病活动性和高度疾病活动性之间<2.1；以及在高度疾病活动性和非常高度疾病活动性之间>3.5。为改善分数选择的临界值是“最小临床重要改善”的变化≥1.1个单位、“重大改善”的变化≥2.0个单位。
ASQoL
可以根据Doward等人(2003)Ann.Rheum.Dis.[风湿性疾病年鉴]2003；62:20-26使用AS特定生活质量仪器测量axSpA患者的生活质量。
压痛关节和肿胀关节(44个关节数)
对以下44个关节进行压痛和肿胀评估：
·2个胸锁关节(L+R)
·2个肩锁关节(L+R)
·2个肩关节(L+R)
·2个肘(L+R)
·2个手腕(L+R)
·10个掌指关节(L+R)
·10个近端指间关节(L+R)(手)
·2个膝(L+R)
·2个脚踝(L+R)
·10个跖趾关节(L+R)
通过对压痛的几个不同方面评分来进行压痛关节数(44个关节)，通过对压力和关节操纵进行身体检查来评估。此后应将有关各种类型的压痛的信息分解成单一“压痛”与“非压痛”二分法。
滑液和/或软组织肿胀但没有骨质过度生长，代表肿胀关节数的阳性结果。
睡眠改善
通过使用主观睡眠患者报告的结果(即ESS和PSQI)与可穿戴设备(例如，腕戴式活动记录仪)的数据相结合，来测量睡眠的改善(例如，改善的睡眠质量、改善的睡眠障碍等)和夜间觉醒的减少。关键终点包括，例如，睡眠开始后的夜间唤醒(WASO)的累积分钟数和每个睡眠周期的唤醒事件数(例如，分钟)、夜间觉醒、睡眠效率(百分比)、睡眠潜伏期(分钟)、总睡眠时间(分钟)。
美国风湿病学会(ACR)应答
ACR反应(附录4)将用于确定功效(Felson等人，1995)。如果并且仅在如果以下三个条件成立，则将受试者定义为ACR 50应答者：
·压痛关节数量的改善≥50％(基于78个关节)
·肿胀关节数量的改善≥50％(基于76个关节)
·在以下五个领域中的三个中的改善≥50％
·疾病活动性的患者整体评估(以VAS量表测量，0-100)
·疾病活动性的医师整体评估(以VAS量表测量，0-100)
·PsA疼痛的的患者评估(以VAS量表测量，0-100)
·健康评估问卷
Figure BDA0003619460880000351
评分
·急性期反应物(hsCRP或ESR)
ACR20＝5个测量中的至少3个改善了20％并且肿胀和压痛关节计数改善了20％。
ACR50＝5个测量中的至少3个改善了50％并且肿胀和压痛关节计数改善了50％。
ACR70＝5个测量中的至少3个改善了70％并且肿胀和压痛关节计数改善了70％。
银屑病面积和严重程度指数(PASI)
PASI评估四个身体表面区域(头部、躯干以及上肢和下肢)的银屑病程度以及斑块红斑结垢和厚度的程度。可以例如，如Weisman等人2003J Dermatolog Treat[皮肤病学治疗杂志]第158-65页中所述来推导出PASI评分。简而言之，分别评估头、躯干、上肢及下肢的红斑、增厚(斑块***、硬化)及起鳞(脱屑)。将四个身体区域中的的每个区域的每个体征的平均严重程度指定为评分0-4。将每个身体区域上被病变覆盖的面积估计为该特定身体区域总面积的百分比。
通常用于评估PsA患者治疗功效的其他功效的结果包括：肿胀关节计数(SJC)/压痛关节计数(TJC)；疾病活动性的患者整体评估(VAS)；疾病活动性的医师整体评估(VAS)；PsA疼痛强度(VAS)的患者评估；健康评估问卷-残疾指数
Figure BDA0003619460880000361
高敏感性C反应蛋白(hsCRP)；红细胞沉降率(ESR)；银屑病关节炎应答标准(PsARC)；疾病活动性评分-CRP(DAS28-CRP)和EULAR应答标准；银屑病关节炎疾病活动性评分(PASDAS)；银屑病和关节炎疾病活动性的患者整体评估(VAS)；最小疾病活动性；利兹指炎指数(LDI)和指炎计数；利兹附着点炎指数(LEI)；加拿大脊柱关节炎研究联合会(SPARCC)指数；诺华公司研究者的整体评估(Novartis Investigator’s Global Assessment)于2011年改进(IGA mod 2011；改进的指甲银屑病严重程度指数(Modified Nail Psoriasis Severity Index，mNAPSI)；医师整体指甲疾病严重程度评估(VAS)。
如本文所用，短语“患者群体”是指一组PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者，其数量足以对给定的疾病评分(例如ACR20、ACR40、PASI75、PASI 90、ASAS 20、ASAS 40、BASDI等)进行统计分析。
在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗未接受TNF的PsA患者群体时，实现ACR20/50/70(在第16周，不减去安慰剂)的群体分别至少为约55％、32％、14％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗未接受TNF的PsA患者群体时，实现ACR20/50/70(在第16周，不减去安慰剂)的群体分别至少为约58％、37％、18％。
在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗TNF-IR PsA患者群体时，实现ACR20/50/70(在第16周，不减去安慰剂)的群体分别至少为约40％、20％、10％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗TNF-IRPsA患者群体时，实现ACR20/50/70(在第16周，不减去安慰剂)的群体分别至少为约45％、23％、12％。
在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗PsA患者群体时，实现PASI75/90(在第16周)的群体分别至少为约57％和35％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗PsA患者群体时，实现PASI75/90(在第16周)的群体分别至少为约70％和47％。
在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗ax-SpA患者群体时，实现ASAS40(在第16周，不减去安慰剂)的群体至少为约37％或39％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗ax-SpA患者群体时，实现ASDAS-CRP主要改善(在第16周)的群体至少为约28％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗ax-SpA患者群体时，实现ASDAS-CRP非活动性疾病(在第16周)的群体至少为约14％或17％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗ax-SpA患者群体时，实现ASAS20(在第16周，不减去安慰剂)的群体至少为约53％或56％。在一些实施例中，当根据要求保护的方法(例如，在第0周使用负荷剂量为6mg/kg，随后每月施用3mg/kg苏金单抗)治疗ax-SpA患者群体时，实现ASAS40(在第52周)的群体至少为约36％或50％。
当与药学上可接受的载体组合使用时，IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)可以用作药物组合物。除IL-17拮抗剂外，这种组合物还可以包含载体、各种稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂和本领域熟知的其他物质。载体的特征将取决于施用途径。用于在所披露的方法中使用的药物组合物还可以含有用于治疗特定靶向障碍的其他治疗剂。例如，药物组合物还可以包括抗炎剂。此类另外的因子和/或药剂可以包括在药物组合物中与IL-17结合分子一起来产生协同效应或使由IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段))引起的副作用最小化。
用于在所披露的方法中使用的药物组合物可以按常规方式制备。在一个实施例中，药物组合物以冻干形式提供。为立即施用，将其溶解于适合的水性载体中，例如无菌注射用水或无菌缓冲生理盐水。如果认为需要通过输注而不是单次快速静脉注射来构成更大体积的溶液用于施用，则在配制时将人血清白蛋白或患者自身的肝素化血液掺入盐水中可能是有利的。过量的这种生理惰性蛋白质的存在防止了通过吸附到容器壁和输注溶液使用的管道上而损失抗体。如果使用白蛋白，适合的浓度是按重量计盐水溶液的从0.5％至4.5％。其他配制品包含液体或冻干的配制品。
抗体，例如IL-17的抗体，通常以水性形式配制成用于肠胃外施用，或者配制成冻干物，用于在施用前用合适的稀释剂复水。在所披露的方法和用途的一些实施例中，IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，例如苏金单抗)被配制成冻干物。合适的冻干配制品可以在小的液体体积(例如，2ml或更少)中复水以允许皮下施用，并且可以提供具有低水平抗体聚集的溶液。现在抗体作为药物的活性成分被广泛使用，包括产品HERCEPTINTM(曲妥珠单抗)、RITUXANTM(利妥昔单抗)、SYNAGISTM(帕利珠单抗)等。用于将抗体纯化为药物级抗体的技术是本领域熟知的。当通过静脉内、经皮或皮下注射施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)时，所述IL-17拮抗剂将处于无热原，肠胃外可接受的溶液形式。除IL-17拮抗剂外，用于静脉内、经皮或皮下注射的药物组合物可以含有等渗媒介物，例如氯化钠、林格氏溶液、右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸林格氏溶液或在本领域中已知的其他媒介物。
适当的剂量根据以下而变化：例如，有待使用的特定的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)；宿主；给药方式和所治疗病症的性质和严重程度以及患者先前已经经历的治疗的性质。最终，主治医疗保健提供者将决定用于治疗每个单独患者的IL-17拮抗剂的量。在一些实施例中，主治医疗保健提供者可以施用低剂量的IL-17拮抗剂并观察患者的应答。在其他实施例中，施用患者的IL-17拮抗剂的初始剂量高，然后滴定下降直至出现复发迹象。可以施用更大剂量的IL-17拮抗剂，直到获得患者的最佳治疗效果，并且通常不进一步增加剂量。
在实施本披露的一些治疗方法或用途时，向患者(例如哺乳动物(例如，人))施用治疗有效量的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)。虽然应理解所披露的方法提供了使用IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如AS)患者，但这并不排除如果患者有待最终用IL-17拮抗剂治疗，这种IL-17拮抗剂疗法必然是单一疗法。实际上，如果选择患者进行IL-17拮抗剂的治疗，则可以根据本披露的方法单独或与其他药剂和疗法组合施用IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)来治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者，例如，与至少一种另外的PsA或axSpA药剂(例如免疫抑制剂)、改善疾病的抗风湿药(DMARD)(例如柳氮磺吡啶)、止痛药、类固醇，非甾体抗炎药(NSAID)，细胞因子拮抗剂、骨合成代谢，骨抗吸收剂及其组合(例如双重和三重疗法)、TNF-α拮抗剂组合施用。当与一种或多种另外的PsA或axSpA药剂共同施用时，可以与其他药剂同时地、或顺序地施用IL-17拮抗剂。如果顺序施用，则主治医师决定将IL-17拮抗剂与其他药剂组合施用的适当顺序和用于共同递送的适当剂量。
与苏金单抗组合用于治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的非甾体抗炎药(NSAID)和止痛剂，包括但不限于丙酸衍生物，乙酸衍生物，烯醇酸衍生物，贝那酸衍生物，Cox抑制剂，例如罗美昔布、布洛芬、非诺洛芬、酮洛芬、氟比洛芬、奥沙普嗪、吲哚美辛、舒林酸、依托度酸、酮咯酸、萘丁美酮、萘丁美酮、阿司匹林、萘普生、伐地考昔、依托考昔、MK0966、罗非考昔、对乙酰氨基酚、塞来昔布、双氯芬酸、曲马多、吡罗昔康、美洛昔康、替诺昔康、屈昔康、氯诺昔康、伊索昔康、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟苯那酸、托芬那酸、帕瑞昔布、非罗考昔。与IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用用于治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的DMARD包括但不限于甲氨蝶呤(MTX)、抗疟药(例如羟氯喹和氯喹)、柳氮磺吡啶、来氟米特、硫唑嘌呤、环孢菌素、金盐、米诺环素、环磷酰胺、D-青霉胺、米诺环素、金诺芬、他克莫司、硫代苯酸金钠、苯丁酸氮芥。与IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用用于治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的类固醇(例如糖皮质激素)包括但不限于***龙、***、***、皮质醇、可的松、氢化可的松、甲基***龙、倍他米松、曲安西龙、倍氯米松、氟氢可的松、脱氧皮质酮、醛固酮。
可以与IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)组合使用用于治疗PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的生物制剂包括但不限于阿达木单抗
Figure BDA0003619460880000411
依那西普
Figure BDA0003619460880000412
英夫利昔单抗(
Figure BDA0003619460880000413
TA-650)、赛妥珠单抗PEGOL(
Figure BDA0003619460880000414
CDP870)、戈利木单抗(
Figure BDA0003619460880000415
CNTO148)、利妥昔单抗
Figure BDA0003619460880000416
Figure BDA0003619460880000417
阿巴西普
Figure BDA0003619460880000418
托珠单抗(RoActemAS/
Figure BDA0003619460880000419
)、整联蛋白拮抗剂(
Figure BDA00036194608800004110
(那他珠单抗))、IL-1拮抗剂(ACZ885，卡那单抗
Figure BDA00036194608800004111
阿那白滞素
Figure BDA00036194608800004112
)、CD4拮抗剂、其他IL-17拮抗剂(LY2439821、艾克司单抗、RG4934、AMG827、布洛鲁单抗、SCH900117、R05310074、MEDI-571、CAT-2200)、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、其他TNFα拮抗剂(例如，其他TNFα拮抗剂或TNFα受体拮抗药，例如培那西普等)、BLyS拮抗剂(例如阿塞西普、
Figure BDA00036194608800004113
(贝利单抗))、P38抑制剂、CD20拮抗剂(奥瑞珠单抗、奥法木单抗
Figure BDA00036194608800004114
干扰素γ拮抗剂(芳妥珠单抗)或这些药物的生物仿制药版。
IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)被便利地静脉内施用(例如，施用至肘前或其他外周静脉中)。使用本披露的药物组合物的静脉内(IV)疗法的持续时间将根据所治疗疾病的严重程度和每个单独患者的病症和个人应答而变化。医疗保健提供者将使用本披露的药物组合物来决定IV疗法的合适持续时间和所述疗法的施用时间。
优选的输注持续时间为15分钟、30分钟、45分钟或1小时。
首先在第0周期间以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)将IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)(例如，作为负荷方案的一部分)静脉内(IV)向患者(例如，患有化脓性汗腺炎、银屑病(即，脓包性或斑块型银屑病)、PsA或axSpA(即，nr-axSpA或AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者，优选地患有PsA或axSpA的患者)施用一次，并且此后(例如，作为维持方案的一部分)在第4周期间开始每月(每4周)以约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)IV向患者施用。在此方式，在第0周期间以约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)向患者IV给药，并且然后在第4、8、12周等期间以约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3mg/kg)向患者IV给药IL-17拮抗剂(例如，优选地苏金单抗)。
表2中提供了与披露的IL-17拮抗剂一起使用的优选方案(剂量和施用方案)以治疗PsA或axSpA(例如，nr-axSpA或AS)。
Figure BDA0003619460880000421
Figure BDA0003619460880000431
表2：优选的用于在所披露的方法中使用的IV/IV方案，所述方法利用IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)。
表2中披露的给药方案也可以与披露的IL-17拮抗剂一起使用以治疗其他自身免疫性疾病，例如，银屑病(例如，脓包性或斑块型银屑病)、哮喘、痤疮、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳跃者膝、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、冈上肌综合征、或其任何组合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲状腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎(包括小儿葡萄膜炎)、幼年特发性关节炎(JIA)(包括与葡萄膜炎相关的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏综合征、伯格病(Buerger'sdisease)(血栓闭塞性脉管炎)、外周脊柱关节炎、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关的全身性血管炎(AASV)(也称为与血管炎相关的AAV-ANCA)、韦格纳氏肉芽肿病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽肿病)、显微镜下多血管炎(MPA)、变应性肉芽肿综合征(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(GCA)、过敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮肤粘膜***综合征)、结节性多动脉炎、类风湿性血管炎、大动脉炎、和风湿性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性复发性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非细菌性骨髓炎)、SAPHO综合征、外周关节炎、反应性关节炎、未分化型外周关节炎、和与PsA相关的IBD。
在最优选的实施例中，IL-17拮抗剂(例如，最优选苏金单抗)的初始剂量为约6mg/kg(例如，6mg/kg)，并且IL-17拮抗剂(例如，最优选苏金单抗)的维持剂量为约3mg/kg(例如，3mg/kg)。
可替代地，将IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)在无负荷方案的情况下向患者施用，例如可以将该拮抗剂(例如苏金单抗)按约2mg/kg至约4mg/kg(优选约3mg/kg)每4周(每月)IV向患者施用。在一个优选的实施例中，在第0、4、8、12周等期间，向患者IV给药约3mg/kg的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
应当理解的是，对于某些患者，例如对用IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子(例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如IL-17受体抗体或其抗原结合片段))治疗表现出不充分应答的患者，可能需要剂量升级(例如，在诱导和/或维持阶段)。因此，IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)的剂量(例如，IV递送)可以大于约6mg/kg(优选的负荷剂量)或3mg/kg(优选的维持剂量)，例如，约7mg/kg、8mg/kg、9mg/kg、10mg/kg、4mg/kg、5mg/kg等。也应了解，对于某些患者，例如对IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)的治疗显示不良事件或不良应答的患者，也可能需要降低剂量(例如在诱导期及/或维持期期间)。因此，IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)的剂量(例如，IV递送)可以少于约6mg/kg(优选的负荷/初始剂量)或3mg/kg(优选的维持剂量)，例如，约5mg/kg、4mg/kg、2mg/kg、1mg/kg等。在一些实施例中，IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17受体抗体或其抗原结合片段)可以按约6mg/kg(负荷剂量)或3mg/kg(维持剂量)的初始剂量(例如，IV递送)向患者施用，并且然后如果需要，如通过医师所确定的将剂量递增。
给药的时间通常从苏金单抗的首次剂量的当天(也称为“基线”)测量。然而，医疗保健提供者通常使用不同的命名规则来确定给药时间表，如表3所示。
Figure BDA0003619460880000451
表3：用于给药方案的一般命名规则。粗体项是指在此使用的命名规则。
值得注意的是，第零周可以被一些医疗保健提供者称为第一周，而第零天可以被一些医疗保健提供者称为第一天。因此，有可能不同医师将指明剂量例如在第3周/在第21天期间、在第3周/在第22天期间、第4周/在第21天期间、第4周/在第22天期间给予，而指的是相同给药时间表。为了一致性，给药的第一周将在本文中称为第0周，而给药的第一天将被称为第1天。然而，本领域技术人员将理解，所述命名规则仅用于一致性并且不应被解释为限制，即，每周给药是提供每周剂量的IL-17抗体，无论医师是否参考特定的一周为“第1周”或“第2周”。此外，在优选的给药方案中，在第0、4、8、12、16、20周等期间施用抗体。一些提供者可以将这种方案称为每月一次，而其他提供者可以将这种方案称为每四周一次。
如本文所用，术语“每月”与“每4周”和“q4w”可互换使用。
本文披露的是治疗患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内施用一次剂量为约6m/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者静脉内施用的剂量为约3mg/kg，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是治疗患有银屑病关节炎(PsA)的患者的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
此外，本文披露的是治疗患有轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的结构损伤的进展的方法，所述方法在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
此外，本文披露的是抑制患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的结构损伤的进展的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者施用一次剂量为约6m/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者静脉内施用的剂量为约3mg/kg，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在治疗患有轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中在第0周期间将所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以约6m/kg的剂量静脉内向所述患者施用一次，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)以约3mg/kg的剂量静脉内向所述患者施用，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在抑制轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的结构损伤的进展中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中在第0周期间将所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以约6m/kg的剂量静脉内向所述患者施用一次，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)以约3mg/kg的剂量静脉内向所述患者施用，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造治疗患有轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中在第0周期间将所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以约6m/kg的剂量静脉内向所述患者施用一次，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)以约3mg/kg的剂量静脉内向所述患者施用，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造抑制轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)患者的结构损伤的进展的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中在第0周期间将所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以约6m/kg的剂量静脉内向所述患者施用一次，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)以约3mg/kg的剂量静脉内向所述患者施用，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造治疗患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以允许递送(优选IV递送)至少约6mg/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)/单位剂量，并且另外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造治疗患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以允许递送(优选IV递送)至少约3mg/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)/单位剂量，并且另外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造抑制银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者结构损伤的进展的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以允许递送(优选IV递送)至少约6mg/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)/单位剂量，并且另外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17抗体或其抗原结合片段具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是用于在制造抑制银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如，nr-axSpA，例如，AS)的患者结构损伤的进展的药物中使用的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)，其中所述药物被配制为包含容器，每个容器具有足够量的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)以允许递送(优选IV递送)至少约3mg/kg的IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)/单位剂量，并且另外其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的KD为约100-200pM，并且其中所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)具有的体内半衰期为约4周。
此外，本文披露的是改善患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的睡眠(例如，改善睡眠质量、减少睡眠障碍)的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的Il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
此外，本文披露的是减少患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的夜间觉醒的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的Il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
此外，本文披露的是减少患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的晨僵的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的Il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
此外，本文披露的是改善患有银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者的活动度的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内(IV)施用一次剂量为约4mg/kg-约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的IL-17拮抗剂(例如，苏金单抗)，并且此后，从第4周期间开始每4周(每月)向所述患者施用约2mg/kg-约4mg/kg(优选地约3mg/kg)的Il-17拮抗剂(例如，苏金单抗)。
如本文所用，短语“按以允许[施用途径]递送[指定剂量]的剂量配制”用于表示给定的药物组合物可用于通过指定的施用途径(例如，优选地IV)提供所需剂量的IL-17拮抗剂，例如IL-17抗体，如苏金单抗。例如，如果所需的IV剂量为6mg/kg，并且患者体重为60kg，则临床医生可以使用14.4ml浓度为25mg/ml的IL-17抗体配制品来递送360mg剂量给患者。又如，如果所需的IV剂量为3mg/kg，并且患者体重为60kg，则临床医生可以使用17.2ml浓度为25mg/ml的IL-17抗体配制品来递送180mg剂量给患者。在这种情况下，25mg/ml的配制品足以递送6mg/kg的负载剂量和3mg/kg的维持剂量途径。
最优选地，IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)以液体组合物形式提供。在WO2016103153中提供了苏金单抗的液体药物组合物，将其通过引用以其全文并入本文。优选的液体配制品包含约25mg/mL至约150mg/mL的苏金单抗、约10mM至约30mM组氨酸(pH 5.8)、约200mM至约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、和约2.5mM至约20mM甲硫氨酸。用于在所披露的方法、药物、用途、试剂盒等的最优选的组合物中使用的是液体药物组合物，所述液体组合物包含约25mg/mL苏金单抗、约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、约5mM L-甲硫氨酸、和约20mM组氨酸缓冲液，pH约5.8。优选的液体配制品以体积大小为2ml至10ml，优选5ml或8ml的容器(例如，小瓶)提供。最优选地，IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)以8ml小瓶中的液体组合物形式提供。
如本文所用，短语“具有足够量的IL-17拮抗剂的容器以允许[指定剂量]的递送”用于表示给定容器(例如，小瓶)的组合在完全或部分组合时已在其中配置可用于提供所需剂量的一定体积的IL-17拮抗剂(例如苏金单抗)(例如，作为药物组合物的一部分)。例如，如果所需的IV剂量为6mg/kg，并且患者体重为60kg，则临床医生可以使用浓度为25mg/ml的IL-17抗体配制品的1.8x8ml小瓶(总14.4ml)来递送360mg剂量给患者。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的IL-17拮抗剂以允许递送所需的6mg/kg负荷剂量。又如，如果所需的IV剂量为3mg/kg，并且患者体重为60kg，则临床医生可以使用17.2ml浓度为25mg/ml的IL-17抗体配制品来递送180mg剂量给患者。在每个这种情况下，这些容器具有足够量的IL-17拮抗剂以允许递送所需的3mg/kg维持剂量。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，根据ASAS axSpA标准所述患者患有axSpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，a)所述患者已患有炎性背部疼痛至少三个月，优选地至少六个月，b)炎性背部疼痛的发病发生在患者45岁之前，c)所述患者患有活动性轴突性SpA，和/或d)所述患者对至少2种NSAIDS总计持续最少4周具有不充分应答或没有应答。另外，在一些针对AS患者的实施例中，所述患者诊断为中度至重度AS，且先前记录的放射学证据满足改进的AS的NY标准。另外，在一些针对患有nr-axSpA的患者的实施例中，所述患者在MRI上具有≥1个SpA特征的骶髂关节炎或具有≥两个SpA特征的HLA-B-27阳性。另外，在一些针对患有nr-axSpA的患者的实施例中，所述患者具有炎症的客观体征，通过具有SIJ炎症的MRI和/或hsCRP>ULN(如实验室所定义)是明显的。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者具有如提高的C反应蛋白(CRP)和/或骶髂关节炎症的磁共振成像(MRI)证据所指示的炎症的客观体征。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者具有如根据柏林骶髂关节(SIJ)评分法确定的骶髂关节炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者具有如脊柱炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，根据改进的强直性脊柱炎纽约诊断标准所述患者不满足放射学标准。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性SpA(例如，活动性nr-axSpA，例如，活动性AS)。如本文所用，“活动性”SpA是指患者具有总BASDAI≥4(在0-10量表上)、如通过BASDAI问题编号2≥4(0-10)所测量的脊柱疼痛、以及如通过视觉模拟量表(VAS)>40mM(0-100mM)所测量的总背部疼痛。在所披露的用途、方法和试剂盒的其他实施例中，所述患者的总BASDAI≥4。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者具有在基线时如通过BASDAI问题编号2≥4cm(0-10cm)所测量的脊柱疼痛。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者具有在基线时如通过VAS≥40mm(0-100mm)所测量的总背部疼痛。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性AS。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性PsA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性nr-axSpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性axSpA。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有中度至重度PsA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有中度至重度AS。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有中度AS。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有重度AS。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有中度至重度nr-axSpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有重度nr-axSpA。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有活动性nr-axSpA。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者，例如axSpA患者，患有伴随性葡萄膜炎，例如慢性葡萄膜炎、例如炎症非感染性葡萄膜炎、例如慢性炎症非感染性葡萄膜炎、例如非感染性急性前部葡萄膜炎。理想地，所述治疗将提供葡萄膜炎的红肿块/发作频率的改善，以及减少axSpA发作。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者先前对非甾体类抗炎药(NSAID)的治疗没有应答或具有不充分应答。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者先前对TNF-α抑制剂(TNF-IR)的治疗没有应答或具有不充分应答。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述患者先前未用TNF-α拮抗剂治疗(未接受TNF)。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，向所述患者另外施用环孢霉素、羟氯喹、甲氨蝶呤、NSAID、柳氮磺吡啶、来氟米特、***龙、***、或甲基***龙。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，通过静脉内注射向所述患者施用6mg/kg的IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)一次作为负荷剂量。在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，通过静脉内注射每月(每4周)向所述患者施用3mg/kg的IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)。在所披露的用途、方法和试剂盒的最优选实施例中，在第0周期间通过静脉内注射向所述患者施用约6mg/kg的IL-17抗体或其抗原结合片段(如苏金单抗)一次，随后，此后第4周开始通过静脉内注射每月(每4周)施用。
在所披露的用途、方法和试剂盒的一些实施例中，所述IL-17拮抗剂(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)是苏金单抗。
本文披露的是治疗患者的自身免疫性疾病(例如，PsA、axSpA(nr-axSpA、AS)、银屑病(例如，脓包性或斑块型银屑病)、哮喘、痤疮、肌腱病(例如，足底筋膜炎、跟腱病、髌骨肌腱病(肌腱炎)、肩袖肌腱病、跳跃者膝、肱骨外上髁炎、肱骨内上髁炎、冈上肌综合征、或其任何组合)、格雷夫斯氏眼眶病(甲状腺眼病、格雷夫斯氏眼病、格雷夫斯氏眼部疾病)、化脓性汗腺炎、葡萄膜炎(包括小儿葡萄膜炎)、幼年特发性关节炎(JIA)(包括与葡萄膜炎相关的JIA)、或血管炎(例如，白塞氏综合征(Behcet's syndrome))、伯格病(Buerger'sdisease)(血栓闭塞性脉管炎)、外周脊柱关节炎、抗嗜中性粒细胞胞质抗体(ANCA)-相关的全身性血管炎(AASV)(也称为AAV-与ANCA相关的血管炎)、韦格纳氏肉芽肿病(WG)(大血管血管炎、伴有多血管炎的肉芽肿病)、显微镜下多血管炎(MPA)、变应性肉芽肿综合征(CSS)(伴有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(EPGA))、冷球蛋白血症、巨细胞动脉炎(GCA)、过敏性紫癜、高敏感性血管炎、川崎氏病(皮肤粘膜***综合征)、结节性多动脉炎、类风湿性血管炎、大动脉炎、和风湿性多肌痛(PMR))、CRMO(慢性复发性多病灶性骨髓炎)、CNO(慢性非细菌性骨髓炎)、SAPHO综合征、外周关节炎、反应性关节炎、未分化型外周关节炎、与PsA相关的IBD等)的组合物、用途、试剂盒和方法，包括每4周向所述患者静脉内施用剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)的苏金单抗。在优选的实施例中，在第0周期间首先向患者施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗。
本文披露的是治疗患者的银屑病关节炎(PsA)的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
本文披露的是治疗患者的轴突性脊柱关节炎(axSpA)的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
本文披露的是治疗患者的AS的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
本文披露的是治疗患者的nr-axSpA的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
本文披露的是治疗患者的化脓性汗腺炎的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
本文披露的是治疗患者的银屑病的组合物、用途、试剂盒和方法，包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
在一些实施例中，所披露的组合物、用途、试剂盒和方法包括每4周向患者静脉内施用剂量为约3mg/kg的苏金单抗。
在一些实施例中，所披露的组合物、用途、试剂盒和方法包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg(优选地约6mg/kg)的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg(优选地约3m/kg)。
在一些实施例中，所披露的组合物、用途、试剂盒和方法包括在第0周期间向患者静脉内施用初始剂量为约6mg/kg的苏金单抗，并且此后，从第4周期间开始每四周的剂量为约3mg/kg。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有非放射学axSpA(nr-axSpA)。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有中度至重度nr-axSpA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有重度nr-axSpA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有活动性nr-axSpA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者具有在基线时如通过总BASDAI≥4cm(0-10cm)所评估的活动性nr-axSpA、在基线时如通过BASDAI问题编号2≥4cm(0-10cm)所测量的脊柱疼痛、和在基线时如通过VAS≥40mm(0-100mm)所测量的总背部疼痛。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，根据ASAS axSpA标准所述患者患有nr-axSpA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中：a)患者在用苏金单抗治疗之前已患有炎性背部疼痛至少三个月，优选地至少六个月，b)a)的炎性背部疼痛的发病发生在患者45岁之前，并且c)所述患者具有骶髂关节(SIJ)炎症的MRI证据，并且具有至少一个SpA特征或所述患者HLA-B27阳性并且具有至少两个SpA特征。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者具有如提高的C反应蛋白(CRP)和/或SIJ炎症的磁共振成像(MRI)证据所指示的炎症的客观体征。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者具有根据柏林SIJ评分法确定的SIJ炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者具有如脊柱炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有活动性nr-axSpA，如通过总BASDAI≥4所评估的。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，根据改进的强直性脊柱炎纽约诊断标准，所述患者不满足放射学标准。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少37％，更优选地至少39％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP主要改善应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少53％，更优选地至少56％的患者在治疗的第16周实现ASAS 20。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有PsA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有活动性PsA。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有伴随性中度至重度斑块型银屑病。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少30％的患者在治疗的第16周实现美国风湿病学会(ACR)标准50。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少40％，优选地至少50％的患者在治疗的第16周实现ACR20。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少70％的患者在治疗的第16周实现银屑病面积和严重程度指数(PASI)75。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少40％的患者在治疗的第16周实现PASI90。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有强直性脊柱炎(AS)。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有活动性AS。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有中度至重度AS。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少40％，优选地至少42％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现强直性脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)-C反应蛋白(CRP)主要改善应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少15％，优选地至少20％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP非活动性疾病应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少60％，优选地至少61％的所述患者在治疗的第16周实现ASAS20。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少70％，优选地至少72％的所述患者在治疗的第104周实现ASAS20。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少35％，优选地至少37％，更优选地至少39％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少25％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP主要改善应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少10％，优选地至少14％，更优选地至少17％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP非活动性疾病应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少53％，更优选地至少56％的患者在治疗的第16周实现ASAS 20。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少36％，更优选地至少50％的患者在治疗的第52周实现ASAS 40。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者先前对非甾体类抗炎药(NSAID)的治疗没有应答或具有不充分应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者先前对非生物DMARD的治疗没有应答或具有不充分应答。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者先前对TNF-α抑制剂的治疗没有应答或具有不充分应答(TNF-IR)。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者先前未用TNF-α抑制剂治疗(未接受TNF)。
在一些实施例中，所披露的组合物、用途、试剂盒和方法进一步包括向患者施用环孢霉素、羟氯喹、甲氨蝶呤、NSAID、柳氮磺吡啶、来氟米特、***龙、***、或甲基***龙。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，苏金单抗以小瓶的形式提供，例如8ml的小瓶。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，苏金单抗以液体组合物的形式提供，所述液体组合物包含约25mg/mL苏金单抗。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，苏金单抗以液体组合物的形式提供，所述液体组合物包含约25mg/mL苏金单抗、约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、约5mM L-甲硫氨酸、和约20mM组氨酸缓冲液，pH约5.8。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，将苏金单抗向患者施用，其中输注持续时间为约30分钟。
在所披露的组合物、用途、试剂盒和方法的一些实施例中，所述患者患有并发炎症非感染性葡萄膜炎。
试剂盒
本披露还包括用于在这些患者中治疗自身免疫性疾病，例如PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)和/或预防结构损伤(例如，骨和/或关节)的试剂盒。此类试剂盒包含IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段，例如苏金单抗)或IL-17受体结合分子(例如，IL-17抗体或其抗原结合片段)(例如，处于液体形式)或包含IL-17拮抗剂(如上所述)的药物组合物。另外，此类试剂盒可包括用于容纳IL-17拮抗剂的手段(例如，输注袋，一个或多个小瓶)和使用说明书。这些试剂盒可以含有用于治疗PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的另外的治疗剂(如上所述)，例如用于与包含的IL-17拮抗剂(例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)组合递送。此类试剂盒还可包含用于施用IL-17拮抗剂(例如IL-17抗体，如苏金单抗)的说明书以在这些患者(例如，未接受TNF和/或TNF-IR患者，NSAID失败患者等)中治疗自身免疫性疾病(例如，PsA或axSpA(即nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)和/或抑制结构损伤的进展。此类说明书可以提供剂量(例如，6mg/kg和/或3mg/kg)、施用途径(例如，IV)和给药方案(例如，在第0周期间约6mg/kg一次，然后在第4、8、12周等期间每月(每4周)IV给予3mg/kg，与包含的IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗)一起给药。
短语“容纳的手段”用于表示用于容纳药物的任何可用工具，包括但不限于预填充注射器、小瓶和注射器、注射笔、自动注射器、IV滴注和袋子、小瓶、泵等。预填充的小瓶是用于容纳包含的IL-17拮抗剂，例如IL-17结合分子，例如IL-17抗体，如苏金单抗的优选手段。
本文披露的是用于在治疗患有PsA或axSpA(即，nr-axSpA和AS，例如nr-axSpA，例如AS)的患者和/或抑制这样的患者的结构损伤的进展中使用的试剂盒，所述试剂盒包含IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)。在一些实施例中，试剂盒进一步包括用于向患者施用IL-17拮抗剂的工具。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包含施用IL-17拮抗剂的使用说明书，其中使用说明书指出在第0周期间以约6mg/kg将IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)向患者(例如，未接受TNF和/或经历了TNF)静脉内(IV)施用一次(作为负荷剂量)，并且然后在第4、8、12周期间等每4周(每月)施用3mg/kg。在一些实施例中，所述试剂盒进一步包含施用IL-17拮抗剂的使用说明书，其中使用说明书指出将IL-17拮抗剂(例如，IL-17结合分子，例如IL-17抗体或其抗原结合片段，如苏金单抗)向患者IV施用，没有负荷方案，例如，以约3mg/kg每4周(每月)。在一些实施例中，使用说明书将提供剂量递增(例如，例如，由医师确定的根据需要从约3mg/kg的维持剂量至更高剂量)或剂量减少(例如，由医师确定的根据需要从约3mg/kg的维持剂量至更低剂量)。
综述
在所披露的方法、治疗、药物、方案、用途和试剂盒的一些实施例中，IL-17拮抗剂是IL-17结合分子。在优选实施例中，IL-17结合分子是IL-17抗体或其抗原结合片段。在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的更优选实施例中，IL-17抗体或其抗原结合片段选自由以下组成的组：a)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129；b)与IL-17的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；c)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包含在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80；以及d)与具有两条成熟IL-17蛋白质链的IL-17同源二聚体的表位结合的IL-17抗体或其抗原结合片段，所述表位包括在一条链上的Leu74、Tyr85、His86、Met87、Asn88、Val124、Thr125、Pro126、Ile127、Val128、His129和在另一条链上的Tyr43、Tyr44、Arg46、Ala79、Asp80，其中该IL-17结合分子具有的KD为约100pM至200pM，并且其中该IL-17结合分子具有的体内半衰期为约23至约35天。
在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的甚至更优选实施例中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段包含：i)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链可变结构域(VH)；ii)包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链可变结构域(VL)；iii)包含SEQ ID NO:8中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:10中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白VL结构域；iv)包含SEQ ID NO:1、SEQID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；v)包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；vi)包含SEQ IDNO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域；vii)包含SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2和SEQ ID NO:3中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；viii)包含SEQ ID NO:11、SEQ ID NO:12和SEQ ID NO:13中所列出的高变区的免疫球蛋白VH结构域以及包含SEQ ID NO:4、SEQ ID NO:5和SEQ ID NO:6中所列出的高变区的免疫球蛋白VL结构域；ix)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链；x)包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链；或xi)包含SEQ ID NO:14中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白轻链和包含SEQ ID NO:15中所列出的氨基酸序列的免疫球蛋白重链。
在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的甚至更优选实施例中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段是IgG1同种型的人抗体。
在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的最优选实施例中，所述IL-17抗体或其抗原结合片段是苏金单抗。
在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的最优选实施例中，待治疗的患者(优选成年人)患有PsA或nr-axSpA，例如活动性nr-axSpA，例如中度至重度nr-axSpA。在所披露的方法、治疗、方案、用途和试剂盒的一些实施例中，所述患者患有银屑病(例如，斑块型银屑病或脓包性银屑病)或化脓性汗腺炎。
本披露的一个或多个实施例的细节陈述于上文所附的说明书中。现在描述优选方法和材料，但类似或等效于本文所述的任何方法和材料也可以用于本披露的实践或测试。根据说明书并且根据权利要求书，本披露的其他特征、目标和优点将是清楚的。在本说明书和随附权利要求书中，除非上下文另外明确说明，否则单数形式包括复数指代物。除非另外定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的意义。在本说明书中引证的所有专利以及公开文件均通过引用并入。提供以下实例以便更充分地说明本披露的优选实施例。这些实例决不应被解释为限制如由所附权利要求书限定的所披露的患者问题的范围。
实例
实例1：苏金单抗在非放射学轴突性脊柱关节炎患者中的功效和安全性研究(CAIN457H2315)
这项研究的目的是在第16周和第52周时与安慰剂相比，证明有负荷和无负荷的苏金单抗两种不同方案在nr-axSpA患者中的临床功效、安全性和耐受性。另外，将在第52周评估MRI证明的1年结构变化的进展。这项研究还将基于直到第104周的MRI和X射线结果观察苏金单抗的长期功效、安全性和耐受性以及炎症和结构进展的放射学相关性的演变。
在核心阶段结束时，与连续用150mg苏金单抗相比，任选的16周随机剂量递增治疗期将评估从150mg苏金单抗至300mg苏金单抗的治疗递增是否进一步有益于患者。另外，将在治疗随访阶段评估300mg剂量的长期功效、安全性和耐受性。
这是随机、双盲、安慰剂对照的研究。患者将被随机分到三个治疗组(苏金单抗150mg负荷、苏金单抗150mg无负荷或安慰剂，比例为1:1:1)之一：
·第1组(苏金单抗150mg负荷)：在第1、2和3周的基线(BSL)时以预填充注射器(PFS)s.c.施用苏金单抗150mg(1mL，150mg/mL)，随后从第4周开始每四周施用
·第2组(苏金单抗150mg无负荷)：在BSL时以PFS s.c.施用苏金单抗150mg(1mL，150mg/mL)，在第1、2和3周施用安慰剂，随后从第4周开始以PFS每四周施用苏金单抗150mg
·第3组(安慰剂)：在第1、2、3周的BSL时以PFS s.c.施用安慰剂(1mL)，随后从第4周开始每四周施用
在第104周，患者可以在任选的随机剂量递增治疗扩展阶段继续施用。将在第104周基于患者的ASAS20应答评估患者。
在第104周时，苏金单抗150mg应答者(核心阶段应答者)将以盲法方式随机分配至以下治疗组：
·第4组(核心阶段应答者150mg)：以预填充注射器(PFS)s.c.施用苏金单抗150mg(1mL，150mg/mL)并且每四周以PFS s.c.施用安慰剂(1mL)
·第5组(核心阶段应答者300mg)：每四周以PFS2次s.c.注射苏金单抗150mg(1mL,150mg/mL)
在第104周时，将以开放标签的方式将苏金单抗150mg不充分应答者(核心阶段无应答者)递增至苏金单抗300mg
·第6组(核心阶段无应答者300mg)：每四周开放标签以PFS2次s.c.注射苏金单抗150mg(1mL,150mg/mL)
基于研究者和患者对疾病活动性的临床判断，从第16周开始，可以修改或添加背景药物(例如，NSAID和DMARD)来治疗nr-axSpA的体征和症状。此外，根据研究者和患者对疾病活动性的临床判断，反复(例如，两次或更多次连续访视)被认为是不充分应答者的患者可以从第20周开始接受s.c苏金单抗150mg或其他生物制剂作为标准护理治疗。
在完成所有第16周评估之前，不允许更改用于治疗nr-axSpA的伴随药物。将在每次研究访视时对功效进行详细评估，并且基于安全性和功效评估或出于任何自身原因而被视为无法从研究治疗中受益的患者可任意随时停止参与研究。
将根据患者所属炎症的客观体征亚组(基于他们在筛选时的CRP和MRI状况)将患者随机进行分层。将被置于招募的唯一条件是不少于15％的患者应属于炎症的客观体征的三个亚组之一：CRP+和MRI+、CRP+和MRI-、CRP-和MRI+。
另外，计划在研究中招募不超过约20％的TNF-IR患者。由于一些TNF-IR患者需要长期洗脱，因此TNF-IR患者的招募将在预计的筛选期结束前两个月结束。
从第52周开始，所有患者将以开放标签的方式被分配接受s.c苏金单抗150mg，除了在研究的最初52周期间停止盲法研究治疗(苏金单抗150mg或安慰剂)的患者外。
最初的随机治疗分配(苏金单抗150mg或安慰剂)将保持盲法，直到所有患者都完成了第52周的访视。在所有患者都完成了治疗2期(第52周)并且第52周发生数据库锁定之后，现场人员和患者可能对基线时的原始随机治疗分配是知情的。除非患者停止研究治疗，否则直到第100周，所有患者将继续接受苏金单抗作为开放标签治疗。
从第104周开始，将要求根据研究药物的方案完成核心阶段的所有患者继续进行另外的扩展阶段。患者将被评估为已完成核心阶段的应答者(即，在104周时实现ASAS20)或核心阶段无应答者(即，在104周时未实现ASAS20)。核心阶段应答者将按1:1随机分配，以继续苏金单抗150mg或递增至300mg治疗。核心阶段无应答者将接受300mg开放治疗开放标签。
在16周的剂量递增治疗期结束时，所有患者将继续其当前治疗，直到最后一名患者完成16周剂量递增治疗期为止(即连续治疗期)。
从第156周开始，基于研究者对疾病活动性的临床判断，可以将患者上调至苏金单抗300mg开放标签。扩展阶段的原始剂量将仅在扩展阶段结束时对每个患者的个体患者水平是知情的，以能偶以相同剂量进行连续治疗(如果可用)。
对于所有患者，无论他们是否按计划完成了整个研究(核心或扩展阶段)或过早停止，均应在最后一次施用研究治疗后12周进行随访访视。
完成2年核心阶段的受试者有资格进入扩展阶段。
下面提供了详细的方案总结。
Figure BDA0003619460880000691
Figure BDA0003619460880000701
Figure BDA0003619460880000711
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Figure BDA0003619460880000781
Figure BDA0003619460880000791
结果：
此研究招募了555名患有活动性nr-axSpA的成年男性和女性患者(在45岁之前发病，按视觉模拟量表(VAS)将脊柱疼痛认定为≥40/100，并且Bath强直性脊柱炎疾病活动性指数(BASDAI)≥4)，并且所述患者在研究开始前以最高剂量服用了至少两种不同的非甾体抗炎药(NSAID)多达4周。患者可能先前已服用过TNF抑制剂(不超过一种)，但具有不充分应答。在本研究招募的555名患者中，有501名(90％)是未接受过生物学治疗的患者。
正在进行中的III期试验在第16周达到了ASAS40的主要终点，这表明用苏金单抗和安慰剂治疗的nr-axSpA患者的疾病活动性具有显著且在临床上有意义的降低。还达到了所有次要终点。
主要终点是在第16周和第52周用苏金单抗150mg实现ASAS40应答的患者的比例。次要终点包括随时间变化的BASDAI和用CRP进行的强直性脊柱炎疾病活动性评分(Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score with CRP，ASDAS-CRP)的变化
本试验显示出与先前的临床试验一致的良好安全性曲线。
实例2：用于治疗PsA和axSpA患者的苏金单抗方案的药代动力学建模和模拟
方法：
基于以下考虑确定i.v.方案：选择一定剂量使得稳态下的平均苏金单抗浓度大约在安全且被认为有效的苏金单抗s.c方案的范围内。选择q4w给药间隔以限制峰谷浓度比，同时避免太频繁的施用访视。探索了使用更高的首次剂量来达到更快的稳态考虑。研究了几个满足上述条件的i.v.方案。使用PK模拟来探索它们的特性并将它们与相关的s.c.方案进行比较。使用来自第3阶段注册研究的重量分布进行了模拟。出于此目的，使用了从苏金单抗PsA和AS注册研究发展而来的两个未公开的群体PK模型，但与已发布模型(Bruin等人(2017)Clin Pharmacol.[临床药理学杂志]57(7):876-885)具有相似的特性，即2个隔室的PK模型(其具有用于皮下施用的一级吸收和具有用于静脉内施用的零级输注以及具有线性消除和仅作为影响清除率的协变量的重量。使用NONMEM软件版本7.2和7.3(Beal,S.、Sheiner,L.B.、Boeckmann,A.和Bauer,R.J.，NONMEM用户指南(1989-2009)，IconDevelopment Solutions公司，埃利科特城，马里兰州，美国，2009年)拟合模型。随后，出于模拟目的，以Monolix模型编码语言(Mlxtran)将模型重新编码；使用mlxR软件包版本3.3.0(R核心团队(2017)R:A language and environment for statistical computing[R：用于统计计算的语言和环境],维也纳,奥地利,在worldwideweb.R-project.org/可找到)在R版本3.4.3中进行此处呈现的模拟。
结果：
研究了九种方案(定义为三个高首次(负荷/诱导)剂量(4mg/kg、6mg/kg和9mg/kg)，随后是从第4周开始每4周施用一次的三个维持剂量(2mg/kg、3mg/kg和4mg/kg)的组合)的特征。图1(AS)和图2(PSA)中显示了这九种方案的中值苏金单抗时间浓度曲线以及来自两个已注册的s.c方案的相应曲线：150mg q1w直到第4周，然后从第8周(第0、1、2、3、4、8、12、16周等)开始q4w，以及300mg q1w直到第4周，然后从第8周(第0、1、2、3、4、8、12、16周等)开始q4w。尽管所有维持i.v.剂量至少要与150s.c方案的稳态谷浓度相匹配，但选择3mg/kgi.v.维持剂量(其大约与300s.c方案的平均稳态浓度相匹配)与6mg/kg首次(负荷)剂量组合使用用于研究CAIN457P12301和CAIN457P12302。值得注意的是，尽管两种s.c.方案均需要16到20周才能实现稳态，但是此i.v.方案在大约第4周就实现稳定状态。因此，提议的i.v.方案(与患者体重成比例给药)确保在整个体重范围内的暴露比s.c.方案更为一致(图3A-C和图4A-C)。
实例3：苏金单抗方案的药效学建模和模拟(将患者从苏金单抗150mg和300mg SC的转换为苏金单抗6mg/kg/3mg/kg IV剂量而不影响功效)
使用荟萃分析以评价i.v.方案施用在本研究中的功效程度与s.c.方案施用在其他研究中的功效程度相比，由于研究之间药物作用的可变性，所述分析可能具有挑战性。相反，从药效学的观点来看，可比平均暴露的i.v.方案和s.c方案的功效差异应以药物作用的直接程度为指导。实际上，如果作用是直接的(即血浆药物浓度被视为具有即时效应)考虑到其较低的谷浓度，i.v.方案应在给药间隔结束时功效更低；但是如果作用是间接的(即，在观察到的关于血浆药物浓度的作用上有延迟)，在i.v.施用后产生的更高峰可能仍会有益于低谷时i.v.方案的功效。根据来自注册研究的数据进行的初步内部研究表明，浓度效应关系存在延迟。因此，我们的目标是以足够的精度定量此延迟，并最终预测患者从已注册的s.c方案(在第0、1、2、3和4周时s.c.150mg或300mg，然后在此后从第8周期间开始每月(q4w)施用)转换至在CAIN457P12301和CAIN457P12302中使用的苏金单抗i.v.方案时，所产生的可以预期的效果差异。为此，我们将使用药理学PK/PD方法(使用非线性混合效应模型方法)来估计苏金单抗时变性浓度与相关功效终点(例如，AS中的BASDAI)之间的关系。该分析将在第3阶段研究的库中进行，并将考虑所有相关参数的研究之间的可变性，以确保关于这种可变性的预测鲁棒性。
实例4：临床试验CAIN457P12302
这项多中心研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计以研究静脉内注射苏金单抗(在基线(BSL)时i.v.苏金单抗的初始剂量为6mg/kg，随后从第4周开始，每四周施用苏金单抗3mg/kg)对活动性PsA患者的有效性、安全性和耐受性。研究群体包括活动性PsA患者(尽管目前或先前经NSAID、DMARD和/或TNF抑制剂治疗或对这些治疗不耐受)。
研究设计：
在基线时，活动性PsA患者将以1:1的比例随机分配到两个治疗组之一：
第1组：在BSL时i.v.苏金单抗(6mg/kg)，随后从第4周开始直到第48周(暴露直到第52周)，每四周i.v.苏金单抗3mg/kg。
第2组：在BSL，在第4、8和12周时i.v.安慰剂，随后从第16周开始直到第48周(暴露直到第52周)，每四周i.v.苏金单抗3mg/kg。
这项研究将由4期组成：筛选期(最多10周)、治疗1期(总持续时间为16周)和治疗2期(总持续时间为32周)，随后是治疗访视结束后8周(即第52周)的安全随访期。所述研究在第16周具有主要终点。将使用第16周的数据(最后一名患者完成治疗1期(第16周))进行主要终点分析。将进行长期功效和安全性评估直到第52周。
为了评估在未接受TNF抑制剂的受试者群体(未接受TNF)和接受TNF-IR的受试者群体中的功效和安全性，根据对TNF抑制剂治疗的应答，将患者随机进行分级，。从第16周开始，所有患者将被转换成开放标签i.v.苏金单抗(包括所有安慰剂患者)。研究设计示于图5A中。
剂量/方案的基本原理和治疗的持续时间
对患有活动性PsA的受试者进行的3期研究(CAIN457F2312，CAIN457F2318和CAIN457F2342)表明，苏金单抗150mg s.c和300mg s.c.方案相比于安慰剂具有优越的功效。s.c.苏金单抗150mg和s.c.300mg方案已跨越数个终点迅速开始应答并且功效量级相似。
而不论未接受TNF或TNF-IR状态如何，苏金单抗150mg s.c.和300mg s.c.方案两者均比安慰剂更有效，所述300mg s.c.方案跨越多个PsA领域(包括ACR20、ACR50、ACR70、HAQ-DI、PASI75、PASI90、SF-36PCS)提供了最大功效，可消退指炎和附着点炎以及抑制结构进展。
在III期计划中对2049名PsA患者的合并分析中，在第16周在总体群体和PsA患者(包括但不限于TNF-IR患者和未使用伴随性MTX的患者)的多个子集中显示了对几个终点的更高的功效证据，这有利于苏金单抗300mg s.c.超过150mg s.c.。这种趋势一直保持到第52周。
此外，苏金单抗300mg s.c.比150mg s.c.在中度至重度银屑病(定义为≥10％BSA)的受试者中，实现皮肤疾病的临床上有意义的改善(尤其是关于干净/几乎干净皮肤(PASI90、IGA mod 2011 0/1))更有效。有明显的剂量应答有利于苏金单抗300mg s.c.在较高的皮肤清除临界值中。在较难实现的PASI90和IGA mod 2011 0/1终点中，300mg s.c.和150mg s.c.方案之间的差异更加显著，其中在第24周，具有≥10％BSA的多于21.9％和27.4％患者，相比于具有<10％BSA的多于8.2％和3.3％的患者分别实现PASI 90和IGA mod2011 0/1应答。因此，300mg s.c.苏金单抗比150mg s.c.对在基线时患有银屑病的受试者的银屑病提供了更大改善，特别是实现干净/几乎干净的皮肤。
此外，关于安全性评估，在PsA患者的整个III期试验的治疗期内，300mg和150mg的苏金单抗剂量中的暴露调整后的主要风险发生率在临床上没有显著差异。
PsA群体中的总体安全性数据与先前在银屑病方面的丰富经验相一致，并且表明苏金单抗300mg和150mg对于在患有活动性PsA的成年患者中长期使用是可以接受的。然而，尽管已证明150mg s.c.和300mg s.c的临床功效，但这些剂量学的固定剂量性质在某些患者群体中施加了限制。为了克服这些限制并提供具有伴随灵活性的基于体重的剂量学，正在开发i.v.苏金单抗的方案。设计苏金单抗i.v.方案-在BSL时为6mg/kg并且此后每4周为3mg/kg-作为基于150mg s.c和300mg s.c.苏金单抗的广泛数据库进行广泛的PK分析和建模的结果。
这个苏金单抗的i.v.方案-在BSL时为6mg/kg并且此后q4wkly 3mg/kg-建模为以Cmin为目标，该Cmin始终高于150mg s.c.所实现的Cmin，其中Cavg和Cmax接近于300mgs.c.所实现的Cavg和Cmax，如图6所示。因此，期望提议的i.v.苏金单抗方案来递送约300mgs.c的暴露。鉴于到目前为止收集的数据量和对苏金单抗在PsA中的PK曲线的了解，预期提议的预期该方案的临床应答将与s.c.方案所观察到的相似。
详细的方案总结如下：
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实例5：临床试验CAIN457P12301
这项多中心研究采用随机、双盲、安慰剂对照、平行组设计以研究静脉内苏金单抗治疗在活跃性ax-SpA患者中的功效、安全性和耐受性(初始剂量为6mg/kg，随后每四周施用3mg/kg)。研究群体由患有活动性AS的受试者和患有nr-ax-SpA的受试者组成(尽管目前或先前经NSAID、DMARD和/或TNF抑制剂治疗，或对这些治疗不耐受)。
研究设计：
在基线时，活动性AS和nr-axSpA受试者将随机分配到两个治疗组之一：
·第1组：AS受试者和nr-axSpA受试者；这些受试者将在BSL时接受i.v.苏金单抗6mg/kg，随后从第4周开始直到第48周每四周i.v.施用苏金单抗3mg/kg
·第2组：AS受试者和nr-axSpA受试者；这些受试者将在随机分配和第4、8和12周时，接受与i.v.苏金单抗6mg/kg相匹配的i.v.安慰剂，随后在第16周和直到第48周的每四周i.v.施用苏金单抗3mg/kg
这项研究将由4期组成：筛选期(最多10周)、治疗1期(总持续时间为16周)和治疗2期(总持续时间为32周)，随后是治疗访视结束后8周(即第52周)的安全随访期。
根据对TNF抑制剂治疗的应答和疾病状况(即AS或nr-ax-SpA)，将受试者进行随机分级。从第16周开始，所有受试者将被转换成开放标签静脉内苏金单抗(包括所有安慰剂受试者)。对于所有受试者(不管他们按计划完成了整个研究，或过早停止了研究)，应在最后一次研究治疗施用后4周完成治疗访视的结束(第52周)，并在最后一次研究治疗施用后12周进行治疗后随访访视(第60周)。
所述研究在第16周具有主要终点分析。因此，一旦最后一名受试者完成治疗期，将使用第16周的数据进行初步分析。研究设计示于图5B中。
剂量/方案的基本原理和治疗的持续时间
这个苏金单抗的i.v.方案-在BSL时为6mg/kg并且每四周3mg/kg-建模为以Cmin为目标，该Cmin始终高于150mg s.c.所实现的Cmin，其中Cavg和Cmax接近于300mg s.c.所实现的Cavg和Cmax，如图7所示。因此，期望提议的i.v.方案在批准的s.c.剂量的苏金单抗内递送暴露。考虑到目前为止收集的大量临床数据和对苏金单抗在AS中的PK曲线的了解，预期提议的i.v.方案将的临床应答将与目前批准的s.c.方案所观察到的相似。
详细的方案总结如下：
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Claims (53)

1.一种治疗患者的银屑病关节炎(PsA)或轴突性脊柱关节炎(axSpA)的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内施用初始剂量为约4mg/kg至约9mg/kg的苏金单抗，并且此后从第4周期间开始每四周施用的剂量为约2mg/kg至约4mg/kg。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内施用初始剂量为约6mg/kg的苏金单抗，并且此后从第4周期间开始每四周施用的剂量为约3mg/kg。
3.一种治疗患者的PsA或axSpA的方法，所述方法包括每4周向所述患者静脉内施用剂量为约2mg/kg至约4mg/kg的苏金单抗。
4.根据权利要求3所述的方法，所述方法包括每4周向所述患者静脉内施用剂量为约3mg/kg的苏金单抗。
5.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有非放射学axSpA(nr-axSpA)。
6.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度至重度nr-axSpA。
7.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有重度nr-axSpA。
8.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有活动性nr-axSpA。
9.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者具有在基线时如通过总BASDAI≥4cm(0-10cm)所评估的活动性nr-axSpA、在基线时如通过BASDAI问题编号2≥4cm(0-10cm)所测量的脊柱疼痛、和在基线时如通过VAS≥40mm(0-100mm)所测量的总背部疼痛。
10.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中根据ASAS axSpA标准，所述患者患有nr-axSpA。
11.根据权利要求5-10中任一项所述的方法，其中：
a)所述患者在用苏金单抗治疗前已患有炎性背部疼痛至少三个月，优选地至少六个月，
b)a)的炎性背部疼痛的发病发生在患者45岁之前，并且
c)所述患者具有骶髂关节(SIJ)炎症的MRI证据，并且具有至少一个SpA特征或所述患者HLA-B27阳性并且具有至少两个SpA特征。
12.根据权利要求5-11中任一项所述的方法，其中所述患者具有如提高的C反应蛋白(CRP)和/或SIJ炎症的磁共振成像(MRI)证据所指示的炎症的客观体征。
13.根据权利要求5-12中任一项所述的方法，其中所述患者具有根据柏林SIJ评分法确定的SIJ炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。
14.根据权利要求5-13中任一项所述的方法，其中所述患者具有如脊柱炎症的MRI证据所指示的炎症的客观体征。
15.根据权利要求5-14中任一项所述的方法，其中所述患者患有如通过总BASDAI>4所评估的活动性nr-axSpA。
16.根据权利要求5-15中任一项所述的方法，其中根据改进的强直性脊柱炎纽约诊断标准，所述患者不满足放射学标准。
17.根据权利要求5-16中任一项所述的方法，其中当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少37％，更优选地至少39％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
18.根据权利要求5-16中任一项所述的方法，其中当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP主要改善应答。
19.根据权利要求5-16中任一项所述的方法，其中当患有nr-axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少53％，更优选地至少56％的患者在治疗的第16周实现ASAS 20。
20.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者患有PsA。
21.根据权利要求1-4或20中任一项所述的方法，其中所述患者患有活动性PsA。
22.根据权利要求1-4或20-21中任一项所述的方法，其中所述患者患有伴随性中度至重度斑块型银屑病。
23.根据权利要求1-4或20-22中任一项所述的方法，其中当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少30％的患者在治疗的第16周实现美国风湿病学会(ACR)标准50。
24.根据权利要求1-4或20-23中任一项所述的方法，其中当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少40％，优选地至少50％的患者在治疗的第16周实现ACR20。
25.根据权利要求1-4或20-24中任一项所述的方法，其中当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少70％的患者在治疗的第16周实现银屑病面积和严重程度指数(PASI)75。
26.根据权利要求1-4或20-25中任一项所述的方法，其中当患有PsA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少40％的患者在治疗的第16周实现PASI90。
27.根据权利要求1-4中任一项所述的方法，其中所述患者患有强直性脊柱炎(AS)。
28.根据权利要求1-4或27中任一项所述的方法，其中所述患者患有活动性AS。
29.根据权利要求1-4或27-28中任一项所述的方法，其中所述患者患有中度至重度AS。
30.根据权利要求1-4或27-29中任一项所述的方法，其中当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少40％，优选地至少42％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
31.根据权利要求1-4或27-30中任一项所述的方法，其中当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少20％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现强直性脊柱炎疾病活动性评分(ASDAS)-C反应蛋白(CRP)主要改善应答。
32.根据权利要求1-4或27-31中任一项所述的方法，其中当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少15％，优选地至少20％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP非活动性疾病应答。
33.根据权利要求1-4或27-32中任一项所述的方法，其中当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少60％，优选地至少61％的患者在治疗的第16周实现ASAS 20。
34.根据权利要求1-4或27-33中任一项所述的方法，其中当患有AS的患者群体按所描述的进行治疗时，至少70％，优选地至少72％的患者在治疗的第104周实现ASAS 20。
35.一种治疗患者的轴突性脊柱关节炎(axSpA)的方法，所述方法包括在第0周期间向所述患者静脉内施用初始剂量为约6mg/kg的苏金单抗，并且此后从第4周期间开始每四周施用的剂量为约3mg/kg。
36.一种治疗患者的轴突性脊柱关节炎(axSpA)的方法，所述方法包括每四周向所述患者静脉内施用剂量为约3mg/kg的苏金单抗。
37.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述患者患有非放射学轴突性脊柱关节炎(nr-axSpA)。
38.根据权利要求35或36所述的方法，其中所述患者患有强直性脊柱炎(AS)。
39.根据权利要求35-37中任一项所述的方法，其中当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少35％，优选地至少37％，更优选地至少39％的患者在治疗的第16周实现国际脊柱关节炎协会(ASAS)40。
40.根据权利要求35-39中任一项所述的方法，其中当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少25％，优选地至少28％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP主要改善应答。
41.根据权利要求35-40中任一项所述的方法，其中当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少10％，优选地至少14％，更优选地至少17％的患者在治疗的第16周实现ASDAS-CRP非活动性疾病应答。
42.根据权利要求35-41中任一项所述的方法，其中当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少50％，优选地至少53％，更优选地至少56％的患者在治疗的第16周实现ASAS 20。
43.根据权利要求35-42中任一项所述的方法，其中当患有axSpA的患者群体按所描述的进行治疗时，至少30％，优选地至少36％，更优选地至少50％的患者在治疗的第52周实现ASAS 40。
44.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前对非甾体类抗炎药(NSAID)的治疗没有应答或具有不充分应答。
45.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前对非生物DMARD的治疗没有应答或具有不充分应答。
46.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前对用TNF-α抑制剂(TNF-IR)的治疗没有应答或具有不充分应答。
47.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者先前未用TNF-α抑制剂治疗(未接受TNF)。
48.根据以上权利要求中任一项所述的方法，所述方法进一步包括向所述患者施用环孢霉素、羟氯喹、甲氨蝶呤、NSAID、柳氮磺吡啶、来氟米特、***龙、***、或甲基***龙。
49.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中苏金单抗以小瓶的形式提供，例如8ml的小瓶。
50.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中苏金单抗以液体组合物的形式提供，所述液体组合物包含约25mg/mL苏金单抗。
51.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中苏金单抗以液体组合物的形式提供，所述液体组合物包含约25mg/mL苏金单抗、约225mM海藻糖、约0.02％聚山梨醇酯80、约5mML-甲硫氨酸、和约20mM组氨酸缓冲液，pH约5.8。
52.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中将苏金单抗向患者施用，其中输注持续时间为约30分钟。
53.根据以上权利要求中任一项所述的方法，其中所述患者患有并发炎症非感染性葡萄膜炎。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3927729A4 (en) 2019-02-18 2023-10-11 Eli Lilly and Company THERAPEUTIC ANTIBODY FORMULATION
WO2023223211A1 (en) * 2022-05-16 2023-11-23 Novartis Ag Methods of treating giant cell arteritis using interleukin-17 (il-17) antagonists

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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PT1963368E (pt) 2005-12-13 2012-09-14 Lilly Co Eli Anticorpos anti-il-17
AU2007235199B8 (en) 2006-01-31 2010-10-28 Novartis Ag IL-17 antagonistic antibodies for treating cancer
GB0612928D0 (en) 2006-06-29 2006-08-09 Ucb Sa Biological products
WO2010034443A1 (en) 2008-09-29 2010-04-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Antibodies against human il 17 and uses thereof
EP2783014A1 (en) * 2011-11-21 2014-10-01 Novartis AG Methods of treating psoriatic arthritis (psa) using il-17 antagonists and psa response or non- response alleles
WO2014155278A2 (en) * 2013-03-26 2014-10-02 Novartis Ag Methods of treating autoimmune diseases using il-17 antagonists
AR103173A1 (es) 2014-12-22 2017-04-19 Novarits Ag Productos farmacéuticos y composiciones líquidas estables de anticuerpos il-17
WO2017068472A1 (en) * 2015-10-19 2017-04-27 Novartis Ag Methods of treating non-radiographic axial spondyloarthritis using interleukin-17 (il-17) antagonists

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