JP2015502957A - 医療用オルガノゲルプロセス及び組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
本特許出願は、引用により本明細書に組み込まれる、2011年12月5日に出願された米国特許出願第61/566,768号明細書の優先権を主張する。
第一の実施形態は、共有結合性架橋したマトリックスの形成を含む。水溶性生物製剤の微粉末は、水溶性生物製剤、例えばタンパク質を溶媒和しない有機溶媒中で、調製され、懸濁される。粉末という用語は、乾燥粒子の集団を意味するように本明細書で広く使用される。粒子という用語は広く、球体、涙滴形状、小ロッド、及び他の不規則な形状を含む。一般に、粉末は、公知の大きさ、形状、及び分布(相加平均又は平均値からの分散)を持つ制御された粒子組成物を与えるように処理されている。タンパク質粉末は、典型的には、スクロース又はトレハロースなどの安定化糖を含む。これらの糖類は、一般的に水溶性であり、有機溶媒可溶性でない。これらが、水和してヒドロゲルを形成する時点までプロセスを通してタンパク質と共に留まることが見出された。有機溶媒中で互いに反応して架橋オルガノゲルを形成する能力を有するマトリックス前駆体が調製される。前駆体は、有機溶媒に可溶性であるように選択される。前駆体と水溶性生物製剤粉末は、水溶性生物製剤粒子が、前駆体間の共有結合の形成時に形成するマトリックス全体に分散するように有機溶媒中で混合される。有機溶媒中に形成するマトリックスは、オルガノゲルと呼ばれる。溶媒は除去されて、キセロゲルを形成する。水中での水和と同時に、マトリックスは、内部で共有結合性架橋したヒドロゲルを形成する。有機溶媒は生物製剤及び前駆体(類)と有効で、放散可能(又は除去可能)(すなわち、薬学的に許容できない残渣を残さずに除去可能)でなくてはならないが、前駆体はインビボの水性環境において有効でなくてはならないので、このプロセスは連続的な2溶媒プロセスである。タンパク質はどの時点でも有機相と水相の両方に曝露されることはない。水溶液中のタンパク質が、有機液体又は固体又は気泡との界面に曝露されることは、タンパク質の吸着及び変性の一因であると考えられる。オルガノゲルからキセロゲルへ、それからヒドロゲルへの連続プロセスは界面曝露の可能性をなくし、すなわち、実施形態は、空気、気体、水、有機溶媒の任意の組み合わせの間の界面に水溶性生物製剤が曝露されずに実施される、本明細書に記載されるプロセスを含む。
オルガノゲルを形成し、次いで粒子にし、その次にそれを処理して有機溶媒又は複数の溶媒を除去して、キセロゲルを形成できる。注射可能な形態のためには、オルガノゲルは、細断しても、均質化しても、押し出ても、ふるいにかけても、切り刻んでも、さいの目に切っても、他の方法で粒子形態にしてもよい。或いは、オルガノゲルは、懸濁したタンパク質粒子を含む液滴又は成形物品として形成できる。
これらのプロセスは、タンパク質又は他の水溶性生物製剤で実施できる。これらは、ペプチド及びタンパク質を含む。タンパク質という用語は、本明細書では、少なくとも約5000ダルトンのペプチドを意味する。ペプチドという用語は、本明細書では、任意の大きさのペプチドを意味する。オリゴペプチドという用語は、約5000ダルトンまでの質量を有するペプチドを意味する。ペプチドには、治療用のタンパク質及びペプチド、抗体、抗体断片、短鎖可変断片(scFv)、成長因子、血管新生因子、及びインスリンがある。他の水溶性生物製剤には、炭水化物、多糖類、核酸、アンチセンス核酸、RNA、DNA、低分子干渉RNA(siRNA)、及びアプタマーがある。本明細書での説明はタンパク質に関して述べられているものが多いが、方法は一般的に他の水溶性生物製剤にも適用できる。
種々の水溶性生物製剤及び/又は他の治療剤は、本明細書に記載される系により送達できる。タンパク質粉末を含むキセロゲル粒子を利用して、水溶性生物製剤及び/又は他の治療剤を送達できる。粒子は、キセロゲル内で投与できる。キセロゲルは、例えば、少なくとも2cm3の体積を有する(当業者は明示的に述べられた範囲内の全範囲及び値、例えば、約2から約20cm3が企図されることをすぐに認識するだろう)事前に形成した構造にも、粒子の集団にもなり得る。或いは、キセロゲル粒子は、直接でも薬学的に許容できる結合剤又は担体中でも投与できる。他の材料はキセロゲル粒子を含み得る。水溶性薬剤は、キセロゲル内の粉末として送達できる薬剤の一分類である。疎水性薬剤又は小分子薬剤(水溶性又は疎水性)などの他の薬剤は、キセロゲル中に混合しても、キセロゲルと混合してもよい。
粒子の集団(薬剤の粉末粒子及び/又はキセロゲル/ヒドロゲル粒子)は、複数のセットの粒子を含み得る。キセロゲル/ヒドロゲルという用語は、キセロゲル及び/又はヒドロゲルとして水和されたキセロゲル(xerogels−hydrated−as−hydrogels)を意味する。例えば、集団は、放射線不透剤を含むいくらかのキセロゲル粒子を含み得るが、これらの粒子は集団内で1セットを形成している。他のセットは粒径を対象とし、セットは別個の形状又は粒径分布を有する。議論された通り、粒子は良好に制御された大きさで製造可能であり、そのようにして、集団中に組み合わせるために種々のセットに製造及び分割できる。
集団は、小さいゲージの針により手作業で注射するための大きさ及び潤滑性をもって製造できる。直径が約40から約100ミクロンの回転楕円面状粒子に粉砕された親水性ヒドロゲルは充分小さいので、30ゲージの針による手作業の注射が可能である。親水性ヒドロゲル粒子は、全目的のために本明細書に組み込まれる米国特許出願公開第2011/0142936号明細書(矛盾がある場合、本明細書が優先する)に報告の通り、小さいゲージの針/カテーテルを通るのが困難であることが観察された。粒径は、抵抗並びに溶液の粘度に寄与する。粒子は、針を詰まらせる傾向があった。抵抗力は、流体の粘度に比例するので、より粘性の流体は、小さい開口部を通って押し進むのにより多くの力が必要である。
マトリックスは、水溶性生物製剤の粒子を含むように調製し、使用することができる。したがって、埋め込み可能なマトリックスを製造する実施形態が本明細書に提供される。そのようなマトリックスには、多孔性が約20%v/vを超えるマトリックスがある。当業者は、明示的に述べられた範囲内の全範囲及び値が企図されることをすぐに認識するだろう。前駆体は有機溶媒に溶解されて、オルガノゲルが製造され得る。オルガノゲルは、三次元架橋ネットワークに捕捉された液体有機相から構成される非結晶性で非ガラス状の固体材料である。液体は、例えば、有機溶媒、鉱油、又は植物油でよい。溶媒の溶解度及び容量は、オルガノゲルの弾性及び堅さにとって重要な特性である。或いは、前駆体分子は、それ自身、自身の有機マトリックスを形成する可能性があることがあり、第三の有機溶媒の必要性がなくなる。前駆体という用語は、架橋マトリックスの一部になる成分を意味する。架橋してマトリックスになるポリマーは前駆体であるが、マトリックス中に単に存在しているだけである塩又はタンパク質は前駆体でない。
共有結合性架橋のための前駆体は、患者の外側又はインサイチュのいずれかで互いに反応して材料を形成する官能基を有する。官能基は、一般的には重合用の重合性基を有するか、求電子求核反応で互いに反応するか、他の重合反応に関与するように構成されている。重合反応の種々の態様が、本明細書の前駆体の項で議論されている。
いくつかの前駆体は、開始剤を利用して反応する。開始剤基は、フリーラジカル重合反応を開始できる化学基である。例えば、それは、別な成分としても、前駆体についているペンダント基としても存在し得る。開始剤基には、熱開始剤、光活性化開始剤、及び酸化還元(レドックス)系がある。長波UV及び可視光光活性化開始剤には、例えば、エチルエオシン基、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン基、他のアセトフェノン誘導体、チオキサントン基、ベンゾフェノン基、及びカンファキノン基がある。熱反応性開始剤の例には、4,4’アゾビス(4−シアノペンタン酸)基、及び過酸化ベンゾイル基の類似体がある。Wako Chemicals USA,Inc.,Richmond,Va.から市販のV−044などのいくつかの市販の低温フリーラジカル開始剤を利用して、体温でフリーラジカル架橋反応を開始して、上述のモノマーによるヒドロゲルコーティングを形成できる。
可視化剤は、キセロゲル/ヒドロゲル中で粉末として使用できる。ヒドロゲルが有効量の作用剤を含む場合ヒドロゲルを利用する使用者が目的物を観察できるように、それは、ヒトの眼に検出できる波長で光を反射又は放出する。画像化のために機械の支援を必要とする作用剤は、本明細書においてイメージング剤と称され、例には、放射線造影剤及び超音波造影剤がある。
キセロゲルは、生理溶液中で水和すると、ヒドロゲルが機械的強度を失い、ついには水分解性基の加水分解によりインビトロで過剰の水の中に消散することにより測定可能な通り、水分解性であるヒドロゲルが形成されるようにオルガノゲルから形成できる。この試験は、細胞又はプロテアーゼにより促進される分解とは対照的なプロセスである、加水分解により促進されるインビボの溶解を予測する。しかし、重要なことは、ポリ無水物又は従来使用されている分解して酸性成分になる他の分解性材料は、組織に炎症を起こす傾向がある。しかし、ヒドロゲルは、そのような材料を除外することができ、ポリ無水物、無水物結合、又は酸若しくは二酸に分解する前駆体を含まないことがある。水への溶解とも称される水の溶媒和による分解という用語は、マトリックスが徐々に溶解状態になるプロセスを意味し、これは、共有結合性架橋した材料及び水に不溶性の材料では起こり得ないプロセスである。
キセロゲルの投与は、対象とする部位に直接実施できる。例えば、キセロゲルの微小凸レンズを角膜に適用でき、フィルムを真皮又は表皮に適用できる。キセロゲル粒子を吸入により投与できる。粉末送達系を使用して、組織に直接キセロゲル粉末を注射できる。
キセロゲルがキットに保存され、患者で使用するために必要な場合にヒドロゲルにされるように、キセロゲルからヒドロゲルを製造するキット又は系を調製できる。キットは、キセロゲル形態のキセロゲルを適用するために製造できる。アプリケーターを、キセロゲル及び/又はヒドロゲルと組み合わせて使用できる。キットは、医学的に許容できる条件を利用して製造され、無菌状態、純度、及び薬学的に許容できる調製を有する成分を含む。キットは必要に応じてアプリケーター並びに説明書を含むことがある。治療剤を含むキセロゲル粒子は、キットにあるか、又は別に与えられる溶液と混合するために利用可能なことがある。キセロゲル成分は、ヒドロゲルを形成するキセロゲルであって、キセロゲルが患者内に配置される複数の粒子の形態であるキセロゲルの1つ以上の容器として、又は単一のインプラントとして提供され得る。溶媒/溶液をキット中又は別々に提供でき、或いは、成分を溶媒と事前混合してもよい。キットは、混合及び/又は送達のための注射器及び/又は針を含んでよい。キット又は系は、本明細書に述べられる成分を含んでよい。
(1)本発明の第一の実施形態は、水溶性生物製剤の粉末がオルガノゲルに分散している状態で粉末の周囲にオルガノゲルを形成することを含む医療材料(又は医用材料)を製造するプロセス(又は方法)を対象とする。(2)本発明の第二の実施形態は、水溶性生物製剤の粉末がゲルに分散している状態で粉末の周囲にゲルを形成することを含み、ゲルの形成が1種以上の前駆体のメルトを調製すること及び前駆体を共有結合性架橋することを含む医療材料を製造するプロセスを対象とする。(3)本発明の第三の実施形態は、生物製剤の粉末の粒子がオルガノゲルに分散している状態で粒子の周囲にオルガノゲルを形成すること及びオルガノゲルから溶媒を除去して、それによりキセロゲルを形成することを含む医療材料を製造するプロセスであって、水の非存在下で実施されるプロセスを対象とする。(4)本発明の第四の実施形態は、メルトからオルガノゲル又はゲルを形成すること、(オルガノ)ゲルからキセロゲルを製造すること、及びキセロゲルを粒子の集団として与えることを含み、キセロゲルが水溶液への曝露時にヒドロゲルである、医療材料を製造するプロセスを対象とする。(5)本発明の第五の実施形態は、実施形態I〜IVのいずれかにある薬学的に許容できる材料を対象とする。(6)本発明の第六の実施形態は、分散したタンパク質粒子を含む薬学的に許容できる生分解性キセロゲルを含む医療材料であって、タンパク質が治療剤であり二次構造及び/又は三次構造を有する医療材料を対象とする。さらに、前記タンパク質は、実質的に変性のないコンフォメーションで、水溶液中で、粒子から放出され得る。(7)本発明の第七の実施形態は、キセロゲル中に分散している生物製剤の固体粒子を含む薬学的に許容できるキセロゲルであって、(任意に、キセロゲルは疎水性材料を含まず)、水に曝露されるとヒドロゲルであるキセロゲルを含む治療用水溶性生物製剤の制御放出のための(薬学的に許容できる)生体材料を対象とする。(8)第八の実施形態は、実施形態VI又はVIIの材料のいずれかを製造する方法である。
ポリエチレングリコール(PEG)化合物
以下の構造を持つPEG化合物を得た。
以下の表にある通り、PEG粉末を秤量して、10mlメスシリンダーに入れた。
窒素を満たしたグローブバッグ中で、オボアルブミン(Worthington Biochemical Corporation;LS003048)を乳鉢と乳棒を使用して粉砕し、ステンレススチールのふるいに通して20μm未満の粒子にした。
粉砕したオボアルブミンを、ポリエチレンの雌のルアーロック注射器に量り入れた。PEGアミン溶液をオボアルブミンと混合して懸濁液を形成した。PEGエステル溶液を雄のポリエチレンルアーロック注射器に入れた。注射器を合わせ、溶液を注射器対注射器で10秒間混合し、雄の注射器内で10分間静置し、その間にタンパク質を含むゲルが形成した。注射器を切り開き、ゲル−タンパク質の円筒を取り除いた。ゲルを真空下に一晩おいて乾燥させた。以下の表は、この方法で調製した試料をまとめる。
オボアルブミンオルガノゲルを収容する注射器を切り開き、ゲル−タンパク質の円筒を取り除いた。ゲルを真空下において乾燥させた。乾燥したキセロゲルを、上部空間を窒素で満たして5℃で保存した。
窒素を満たしたグローブバッグ中で、ウサギIgG(ウサギ血清由来のIgG;Sigma;>95%)を、乳鉢と乳棒を使用して手作業で粉砕し、ステンレススチールのふるいに通して20μm未満にした。
粉砕したウサギIgGを、ポリエチレン製雌のルアーロック注射器に量り入れた。PEGアミン溶液をオボアルブミンと混合して懸濁液を形成した。PEGエステル溶液を雄のポリエチレンのルアーロック注射器に入れた。注射器を合わせ、溶液を注射器対注射器で10秒間混合し、雄の注射器中で10分間静置すると、タンパク質を含むゲルが形成した。注射器を切り開いて、ゲル−タンパク質の円筒を取り除いた。ゲルを真空下に一晩おいて乾燥させた。以下の表は、この方法で調製した試料をまとめる。以下の表は、この方法で調製した試料をまとめる。
ウサギIgGオルガノゲルを収容している注射器を切り開き、ゲル−タンパク質の円筒を取り除いた。ゲルを真空下に一晩おいて乾燥させた。乾燥したキセロゲルを、上部空間を窒素で満たして5℃で保存した。
緩衝溶液中のタンパク質の安定性
オボアルブミン(Worthington Biochemical Corporation;LS003048)及びウサギIgG(ウサギ血清由来のIgG;Sigma;>95%)を、TRIS緩衝液に0.065mg/mlで溶解させた。初期の試料を、ベースライン用及び種々の時点で採り、緩衝液中のタンパク質の安定性を決定した。試料を、HPLC及びELISAによりタンパク質含量に関して分析した。結果を以下の表にまとめる。
実施例1のキセロゲルの試料を切り、秤量し、50mL遠心管中で50mlのTRIS緩衝液に加えた。ステンレススチールの溶解ケージ(dissolution cages)を使用して、試料を遠心管の下半分で保持した。管を、37℃で50RPMの振とう水槽に沈めた。
種々のビヒクルの組み合わせを使用して、治療剤の放出速度を個別化することができる。種々の粒子の放出速度を組み合わせ、図6及び7に描写する通り、複合総放出速度を計算した。図6は、約10から約60時間の実質的に零次の放出速度を描写する。図7は、微調整した系を描写する。最初の24時間に初期の噴出を与える第一の放出があり、それに続いて約24から約100時間の追加の零次放出がある。零次放出は、材料の最終的な溶解にわたり持続する。
0.86gの約15,000ダルトンでSS末端の8アーム分岐鎖PEG(8a15KSS)を50℃で融解させた。1.14gの約20,000ダルトンで一級アミン末端の8アーム分岐鎖PEG(8a20KNH2)を、0.5gのウシ血清アルブミン(BSA)粉末と共に、10ml注射器に量り入れ、次いで、60℃の水浴に浸して、8a20KNH2を溶解させた。8a15KSSメルトの液滴を50℃のホットプレート表面で、8a20KNH2メルト/BSAの液滴の隣に置いた。液滴を素早く混合すると、2秒以内にゲル化した。形成したゲルは、顕微鏡で観察すると固体形態のBSA粒子を含んでいる。
Claims (44)
- 水溶性生物製剤の粉末の周囲にオルガノゲルを形成することを含む医療材料の製造方法であって、
水溶性生物製剤の粉末がオルガノゲルに分散している製造方法。 - 前記水溶性生物製剤が、少なくとも約10,000ダルトンの分子質量を有するタンパク質であり、糖が前記タンパク質と会合している、請求項1に記載の方法。
- 前記粉末が第一の粉末であり、前記方法が第二の水溶性生物製剤を含む第二の粉末を更に含み、前記第一の粉末と前記第二の粉末がオルガノゲル全体に分散している、請求項1又は2に記載の方法。
- 前記オルガノゲルが水溶液の非存在下で形成される、請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルから溶媒を除去し、それによりキセロゲルを形成することを更に含む、請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- 前記溶媒が、真空除去、凍結乾燥、及び凍結とそれに続く真空の適用からなる群から選択される方法により除去される、請求項5に記載の方法。
- 前記キセロゲルが、水溶液への曝露時にヒドロゲルである、請求項5に記載の方法。
- 前記ヒドロゲルが形成される時、前記水溶性生物製剤が固相で実質的に粉末中に留まり、前記ヒドロゲルが哺乳動物中インビボで生理溶液に曝される時、ある期間にわたりゆっくりと溶解する、請求項7に記載の方法。
- 前記生物製剤が、二次構造及び/又は三次構造を有するタンパク質であり、前記タンパク質が、例えば、酵素結合免疫吸着法及び等電点電気泳動法により測定可能な変性を実質的に含まないコンフォメーションで放出される、請求項7に記載の方法。
- 前記オルガノゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルが、オルガノゲルを形成し、溶媒が除去されてキセロゲルが形成された後、水溶液への曝露時にヒドロゲルを形成するブロックコポリマーを含む、請求項1〜9のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルから溶媒を除去し、水溶液への曝露時にヒドロゲルを形成するキセロゲルを製造し、前記ヒドロゲルが、エステル、カーボネート、無水物、及びオルトカーボネートからなる群から選択される加水分解で分解可能な結合の自然な加水分解による生分解性である、請求項1〜11のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルがイオン結合性架橋したポリマーを含む、請求項1〜9又は12のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルが、アルギネート、ゲラン、コラーゲン、及び多糖からなる群から選択される要素を含む、請求項1に記載の方法。
- オルガノゲル、オルガノゲルから製造されたキセロゲル、又はオルガノゲルから製造されたヒドロゲルから複数の粒子を形成することを更に含む、請求項1〜13のいずれかに記載の方法。
- 有機溶媒中で前駆体からオルガノゲルを形成することであって、前記前駆体が化学反応して共有結合を形成し、それによりオルガノゲルを形成することを含み、前記オルガノゲルが共有結合性架橋している、請求項1〜10又は14〜15のいずれかに記載の方法。
- 前記前駆体が、フリーラジカル重合により反応して、オルガノゲルを形成する、請求項16に記載の方法。
- 前記前駆体が、第一の官能基を含む第一の前駆体であり、第二の官能基を含む第二の前駆体を更に含み、前記第一の官能基と前記第二の官能基が有機溶媒中で反応性があり、共有結合を形成する、請求項16に記載の方法。
- 前記第一の官能基及び前記第二の官能基が、求電子体及び求核体からなる群からそれぞれ選択され、前記第一の官能基及び前記第二の官能基の間の反応が、共有結合を形成する求電子求核反応である、請求項18に記載の方法。
- 前記求電子基が、スクシミド、スクシンイミドエステル、n−ヒドロキシスクシンイミド、マレイミド、スクシネート、ニトロフェニルカーボネート、アルデヒド、ビニルスルホン、アジド、ヒドラジド、イソシアネート、ジイソシアネート、トシル、トレシル、又はカルボニルジイミダゾールを含む、請求項18又は19に記載の方法。
- 前記求核基が、一級アミン又は一級チオールを含む、請求項18〜20のいずれかに記載の方法。
- 前記第一の前駆体及び前記第二の前駆体が水溶性である、請求項18〜21のいずれかに記載の方法。
- 前記第一の前駆体と前記第二の前駆体のいずれか又は両方が合成ポリマーを含む、請求項18〜22のいずれかに記載の方法。
- 前記第一の前駆体が、ポリエチレングリコール、ポリアクリル酸、ポリビニルピロリドン、及びこれらのブロックコポリマーからなる群から選択されるポリマーを含む、請求項18〜23のいずれかに記載の方法。
- 前記水溶性生物製剤が、フルオロキノロン、モキシフロキサシン、トラボプロスト、デキサメタゾン、抗生物質、又は前庭毒素からなる群から選択される治療剤を含む、請求項1〜24のいずれかに記載の方法。
- 前記オルガノゲルがドメインの形成により物理的に架橋しており、
前記方法が、有機溶媒中で、前駆体からオルガノゲルを形成することを更に含み、前駆体は、第一ブロック及び第二ブロックを含むブロックコポリマーである、請求項1〜9、11〜12、14〜15、又は24〜25のいずれかに記載の方法。 - 前記前駆体と前記有機溶媒の混合物を加熱すること、前記溶液を放冷すること、それにより、前記コポリマー前駆体の少なくとも第一ブロックを沈殿させることを含み、前記ドメインが少なくとも前記第一ブロックを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記前駆体を、前記コポリマー性前駆体を溶解する前記第一の有機溶媒中に混合することであって、前記コポリマー性前駆体の全ブロックは第一の有機溶媒に可溶であること、及び
前記第一の有機溶媒と混和性である第二の有機溶媒を加えることであって、前記コポリマー性前駆体の第一ブロックは前記第二の有機溶媒に不溶性であり、前記第二の溶媒は前記ドメインの形成に有効であり、前記ドメインが前記コポリマーの第一ブロックを含むこと
を含む、請求項26に記載の方法。 - 前記コポリマー性前駆体が、ポリエチレングリコールからなる群から選択されるブロックを含む、請求項26に記載の方法。
- 前記オルガノゲルが疎水性材料を含まない、請求項1〜10又は12〜25のいずれかに記載の方法。
- 前記生物製剤の変性を回避する方法に従って、前記生物製剤の粉末を製造すること、及びいったん粉末を製造したら、前記医療材料を患者に使用するまで、粉末の水への曝露を防止することを含む、請求項1〜30のいずれかに記載の方法。
- 請求項1〜31のいずれかに記載の方法により製造された生体材料。
- 治療用水溶性生物製剤の制御された放出のための生体材料であって、薬学的に許容できるキセロゲル中に分散した前記生物製剤の固体粒子を含む前記薬学的に許容できるキセロゲルを含み、前記キセロゲルが水に曝露されるとヒドロゲルになる生体材料。
- 前記キセロゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、及び/又は前記水溶性生物製剤が二次構造及び/又は三次構造を有するタンパク質である、請求項33に記載の生体材料。
- 前記ヒドロゲルが形成される時、前記水溶性生物製剤が実質的に固相に留まり、前記ヒドロゲルが哺乳動物中インビボで生理溶液に曝される時、ある期間にわたりゆっくりと溶解する、請求項33又は34に記載の生体材料。
- 前記オルガノゲルが共有結合性架橋した親水性ポリマーを含む、請求項33〜35のいずれかに記載の生体材料。
- 前記キセロゲルが、水中での水和の後に、エステル、カーボネート、無水物、及びオルトカーボネートからなる群から選択される加水分解により分解可能な結合の自然な加水分解による生分解性である、請求項33〜36のいずれかに記載の生体材料。
- 前記キセロゲルが、第一の官能基を含む第一の前駆体と第二の官能基を含む第二の前駆体の化学反応生成物であり、前記第一の官能基と前記第二の官能基が反応して共有結合を形成する、請求項33〜37のいずれかに記載の生体材料。
- 請求項33〜38のいずれかに記載の生体材料を、患者の組織と接触させて配置することを含む、制御された薬物送達方法。
- 前記組織が、腹腔内空間、筋肉、真皮、表皮、自然な内腔又は空洞、腹腔、前立腺、直腸、前立腺と直腸の間の位置、胸、放射目標と健康な組織の間の組織、及び脈管構造を含む、請求項39に記載の方法。
- 請求項1〜40のいずれかに記載の生体材料を含むキット。
- 前記生体材料が、水への曝露時にヒドロゲル粒子を形成するキセロゲル粒子の集団である、請求項41に記載のキット。
- オルガノゲルを形成すること、
前記オルガノゲルからキセロゲルを製造すること、及び
前記キセロゲルを粒子の集団として提供することを含み、前記キセロゲルが水溶液への曝露時にヒドロゲルである、医療材料の製造方法。 - 粒子の複数の集団であって、インビボで異なる分解速度を有する集団を製造すること、及び集団を混合して所望の分解性能を有する生体材料を製造することを含む、請求項43に記載の方法。
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