JP2015127334A - (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの固体形態 - Google Patents
(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの固体形態 Download PDFInfo
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Abstract
Description
を有する(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド(ここでは以降「化合物1」と言う)の固体形態に関する。
他の実施態様としては、溶媒はアルコールである。
他の実施態様としては、溶媒はメタノールである。
表1
他の実施態様としては、追加の薬剤は、上述の薬剤の任意の組合せである。例えば、組成物は、化合物1、3−(6−(1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド)−3−メチルピリジン−2−イル)安息香酸及びN−(5−ヒドロキシ−2,4−ジtert−ブチル−フェニル)−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボキサミドを含んでよい。他の例としては、組成物は、化合物1、N−(5−ヒドロキシ−2,4−ジtert−ブチル−フェニル)−4−オキソ−1H−キノリン−3−カルボキサミド、表1に記載の化合物のいずれか、すなわち表1の化合物1ないし14、又はそれらの任意の組合せを含んでよい。
1H NMR(500MHz、DMSO)δ 7.44(br s、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、4.07(s、2H).
1H NMR(500MHz、CDCl3)δ 7.16−7.10(m、2H)、7.03(d、J=8.2Hz、1H)、4.63(s、1H)、4.19(m、2H)、1.23(t、J=7.1Hz、3H).
1H NMR(500MHz、DMSO)δ 7.44(br s、1H)、7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.22(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、4.07(s、2H).
1H NMR(500MHz、DMSO)δ 7.43(d、J=8.4Hz、1H)、7.40(d、J=1.9Hz、1H)、7.30(dd、J=8.4、1.9Hz、1H)、1.75(m、2H)、1.53(m、2H).
ESI−MS m/z 計算値242.04、実測値241.58(M+1)+;1H NMR(500MHz、DMSO)δ 12.40(s、1H)、7.40(d、J=1.6Hz、1H)、7.30(d、J=8.3Hz、1H)、7.17(dd、J=8.3、1.7Hz、1H)、1.46(m、2H)、1.17(m、2H).
1H NMR(500MHz、DMSO)δ8.19(1 H、d、J=8.1Hz)、7.06(br. s、2 H)、6.64(d、1 H、J=14.3Hz).
100mLを加えた後、添加をやめ、グリニャール反応が開始したことを示す、13℃の発熱が観察されるまで混合物を攪拌した。発熱が弱まると、<20℃のバッチ温度を維持しながらさらに塩化プロパルギル溶液500mLをゆっくり加えた。グリニャール試薬の形成を1H NMR分光法を用いてIPCにより確認した。残りの塩化プロパルギル溶液を<20℃のバッチ温度を維持するようにゆっくりと加えた。添加は、〜1.5時間要した。生成した濃緑色の溶液を0.5時間攪拌した。グリニャール試薬形成を1H NMR分光法を用いてIPCにより確認した。非希釈のベンジルクロロメチルエーテルを反応容器の滴下漏斗に加え、続いて25℃未満のバッチ温度を維持しながら、反応容器に滴下した。添加に1.0時間要した。反応混合物を終夜攪拌した。方法Aにおけるのと同じ方法および物質の相対量を用いて、水による後処理及び濃縮を行うことにより、オレンジの油状物として生成物を得た。
1H NMR(400MHz、C6D6)δ7.28(d、2 H、J=7.4Hz)、7.18(t、2 H、J=7.2Hz)、7.10(d、1H、J=7.2Hz)、4.35(s、2 H)、3.24(s、2 H)、1.91(s、1 H)、1.25(s、6 H).
1H NMR (400MHz、DMSO)δ 7.38−7.34(m、4 H)、7.32−7.23(m、6 H)、7.21(d、1 H、J=12.8Hz)、6.77(d、1H、J=9.0Hz)、6.06(s、1 H)、5.13(d、1H、J=4.9Hz)、4.54(s、2 H)、4.46(br. s、2 H)、4.45(s、2 H)、4.33(d、1 H、J=12.4Hz)、4.09−4.04(m、2 H)、3.63(d、1H、J=9.2Hz)、3.56(d、1H、J=9.2Hz)、3.49(dd、1H、J=9.8、4.4Hz)、3.43(dd、1H、J=9.8、5.7Hz)、1.40(s、6 H).
製剤明細:化合物1のフォームA/HPMCAS/SLS(50/49.5/0.5)
ブチミニスプレードライヤー
T入力口(設定値) 145℃
T出力口(開始時) 75℃
T出力口(終了時) 55℃
窒素圧 75psi
アスピレータ 100%
ポンプ 35%
ロタメータ(Rotometer) 40mM
フィルタ圧 65mbar
コンデンサ温度 −3℃
実行時間 1時間
浴溶液#1:(mM) NaOH中、NaCl 160、KCl 4.5、CaCl2 2、MgCl2 1、HEPES 10、pH7.4
無塩化物浴溶液:浴溶液#1における塩化物塩をグルコン酸塩に置き換える
CC2−DMPE:DMSO中で10mMストック溶液を調製し、−20℃で保存した
DiSBAC2(3):DMSO中で10mMストック溶液を調製し、−20℃で保存した
基底外側溶液(mM):NaCl(135)、CaCl2(1.2)、MgCl2(1.2)、K2HPO4(2.4)、KHPO4(0.6)、N−2−ヒドロキシエチルピペラジン−N'−2−エタンスルホン酸(HEPES)(10)、およびデキストロース(10)。溶液をNaOHでpH7.4に滴定。
頂端溶液(mM):NaClをグルコン酸Na(135)で置き換えた以外側底溶液と同一。
ΔF508−CFTRを安定に発現する、温度および試験化合物補正したNIH3T3細胞における巨視的ΔF508−CFTR電流(IΔF508)を、有孔パッチ、全細胞記録を使用してモニターした。簡単に言うと、IΔF508の電位固定記録を、室温で、Axopatch 200Bパッチクランプ増幅器(Axon Instruments Inc., Foster City, CA)を使用して行った。全記録を10kHzのサンプリング周波数で獲得し、1kHzで低域フィルタ処理した。ピペットは、細胞内溶液で満たしたとき5−6MΩの抵抗性を有した。これらの記録条件下、計算したCl−(ECl)の逆転電位は室温で−28mVであった。全記録は、シール抵抗性>20GΩおよびシリーズ抵抗性<15MΩを有した。パルス発生、データ獲得、および分析を、Clampex 8(Axon Instruments Inc.)と関連したDigidata 1320 A/Dインターフェースを備えたPCを使用して行った。浴は<250μlの食塩水を含み、無重力駆動灌流系を使用して2ml/分の速度で連続的に灌流した。
細胞内溶液(mM):Cs−アスパルテート(90)、CsCl(50)、MgCl2(1)、HEPES(10)、及び240μg/ml アンホテリシン−B(CsOHで7.35にpH調節)。
細胞外溶液(mM):N−メチル−D−グルカミン(NMDG)−Cl(150)、MgCl2(2)、CaCl2(2)、HEPES(10)(HClで7.35にpH調節)。
細胞外溶液(mM):NMDG(150)、アスパラギン酸(150)、CaCl2(5)、MgCl2(2)、及びHEPES(10)(トリス塩基でpH7.35に調整)。細胞内溶液(mM):NMDG−Cl(150)、MgCl2(2)、EGTA(5)、TES(10)、及びトリス塩基(14)(HClでpH7.35に調整)。
Claims (80)
- 結晶フォームAとして特徴付けられる(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
- フォームAがCu Kα照射を用いた粉末X線回折19.3から19.7°、21.5から21.9°及び16.9から17.3°の1つ以上のピークにより特徴付けられる請求項1に記載のフォームA。
- フォームAが約19.5、21.7、及び17.1°の1つ以上のピークにより特徴付けられる請求項2に記載のフォームA。
- フォームAがさらに20.2から20.6°におけるピークにより特徴付けられる請求項2又は3に記載フォームA。
- フォームAがさらに約20.4°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から4のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに18.6から19.0°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から5のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約18.8°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から6のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに24.5から24.9°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から7のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約24.7°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から8のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに9.8から10.2°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から9のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約10.0°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から10のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに4.8から5.2°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から11のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約5.0°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から12のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに24.0から24.4°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から13のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約24.2°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から14のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに18.3から18.7°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から15のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAがさらに約18.5°におけるピークにより特徴付けられる請求項2から16のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAが図4と実質的に同様の回折パターンであることにより特徴付けられる請求項1から17のいずれかに記載のフォームA。
- フォームAが図5と実質的に同様の回折パターンであることにより特徴付けられる請求項1から17のいずれかに記載のフォームA。
- 単斜晶系、C2空間群及び以下の単位胞寸法:
a=21.0952(16)Å α=90°
b=6.6287(5)Å β=95.867(6)°
c=17.7917(15)Å γ=90°
を有する、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの結晶形態。 - 請求項1から20のいずれかに記載のフォームA及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに追加の治療剤を含む請求項21に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、CFTR賦活剤及び栄養剤から選択される請求項22に記載の医薬組成物。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを溶媒中、有効な時間スラリー化することを含む請求項1から19のいずれかに記載のフォームAの製造方法。
- 溶媒が酢酸エチル、ジクロロメタン、MTBE、酢酸イソプロピル、水/エタノール、水/アセトニトリル、水/メタノール又は水/イソプロピルアルコールである請求項24に記載の方法。
- 有効な時間が24時間から2週間である請求項24又は25に記載の方法。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを溶媒に溶解させること及び溶媒を蒸発させることを含む請求項1から19のいずれかに記載のフォームAの製造方法。
- 溶媒がアセトン、アセトニトリル、メタノール,又はイソプロピルアルコールである請求項27に記載の方法。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを第1溶媒に溶解させ、(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドが溶解しない第2溶媒を加えることを含む請求項1から19のいずれかに記載のフォームAの製造方法。
- 第1溶媒が酢酸エチル、エタノール、イソプロピルアルコール,又はアセトンである請求項29に記載の方法。
- 第2溶媒がヘプタン又は水である請求項29又は30に記載の方法。
- 第1溶媒と(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの溶液の攪拌中に第2溶媒が追加される請求項29から31のいずれかに記載の方法。
- 固体が実質的にアモルファスである(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
- 約5%より少ない結晶(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを含む、請求項33のアモルファスである(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド。
- 請求項33又は34のアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに追加の治療剤を含む請求項35に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、CFTR賦活剤及び栄養剤から選択される請求項36に記載の医薬組成物。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを適切な溶媒に溶解し、ロータリーエバポレーションにより溶媒を除去することを含む請求項33又は34に記載のアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造方法。
- 溶媒がメタノールである請求項38に記載の方法。
- 請求項33又は34に記載のアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド及びポリマーを含む固体分散体。
- ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)である請求項40に記載の固体分散体。
- ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である請求項40又は41に記載の固体分散体。
- ポリマーが10重量%から80重量%の用量で存在する請求項40から42のいずれかに記載の固体分散体。
- ポリマーが30重量%から60重量%の用量で存在する請求項40から43のいずれかに記載の固体分散体。
- ポリマーが約49.5重量%の用量で存在する請求項40から44のいずれかに記載の固体分散体。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドが10重量%から80重量%の用量で存在する請求項40から45のいずれかに記載の固体分散体。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドが30重量%から60重量%の用量で存在する請求項40から46のいずれかに記載の固体分散体。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドが約50重量%の用量で存在する請求項40から47のいずれかに記載の固体分散体。
- さらに界面活性剤を含む請求項40から48のいずれかに記載の固体分散体。
- 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムである請求項49に記載の固体分散体。
- 界面活性剤が0.1重量%から5重量%で存在する請求項49又は50に記載の固体分散体。
- 界面活性剤が約0.5重量%の用量で存在する請求項49から51のいずれかに記載の固体分散体。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であるポリマーが49.5重量%の用量で、ラウリル硫酸ナトリウムである界面活性剤が0.5重量%で、及び(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドが50重量%の用量で存在する請求項49に記載の固体分散体。
- 請求項40から53のいずれかに記載の固体分散体及び医薬的に許容される担体を含む医薬組成物。
- さらに追加の治療剤を含む請求項54に記載の医薬組成物。
- 追加の治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、CFTR賦活剤及び栄養剤から選択される請求項55に記載の医薬組成物。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドをスプレードライすることを含む、アモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドの製造方法。
- (R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド及び適切な溶媒を合わせ、続いて該混合物をスプレードライしてアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミドを含む化合物を得る請求項57に記載の方法。
- 溶媒がアルコールである請求項58に記載の方法。
- 溶媒がメタノールである請求項58又は59に記載の方法。
- a)(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、ポリマー、及び溶媒を含む混合物を形成すること;及び
b)該混合物をスプレードライして固体分散体を形成すること
を含む請求項57から60のいずれかに記載の方法。 - ポリマーがヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)である請求項61に記載の方法。
- ポリマーが固体分散体の10重量%から80重量%の用量である請求項61又は62に記載の方法。
- ポリマーが固体分散体の約49.5重量%の用量である請求項61から63のいずれかに記載の方法。
- 溶媒がメタノールである請求項61から64のいずれかに記載の方法。
- 混合物がさらに界面活性剤を含む請求項61から65のいずれかに記載の方法。
- 界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウム(SLS)である請求項66に記載の方法。
- 界面活性剤が固体分散体の0.1重量%から5重量%である請求項66又は67に記載の方法。
- 界面活性剤が固体分散体の約0.5重量%である請求項66から68のいずれかに記載の方法。
- ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート(HPMCAS)であるポリマーが固体分散体の約49.5重量%の用量で存在し、溶媒がメタノールであり、混合物がさらにラウリル硫酸ナトリウムを固体分散体の約0.5重量%で含む請求項61に記載の方法。
- 請求項1から19のいずれかに記載のフォームA、請求項33又は34に記載のアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、又は請求項40に記載の固体分散体の有効量を対象に投与することを含むCFTR介在性疾患の処置方法。
- CFTR介在性疾患が嚢胞性線維症、喘息、喫煙誘発性COPD、慢性気管支炎、鼻副鼻腔炎、便秘、膵炎、膵機能不全、先天性両側精管欠損症(CBAVD)に起因する男性不妊、軽度肺疾患、突発性膵炎、アレルギー性気管支肺アルペルギルス症(ABPA)、肝疾患、遺伝性肺気腫、遺伝性血色素症、血液凝固−線維素溶解欠乏症、プロテインC欠乏症、1型遺伝性血管浮腫、脂質プロセシング欠損症、家族性高コレステロール血症、1型乳糜血症、無βリポタンパク血症、リソソーム性蓄積症、I細胞病/偽ハーラー症、ムコ多糖症、サンドホフ病/テイ−サックス病、クリグラー・ナジャー症候群II型、多腺性内分泌障害/高インスリン血症、糖尿病、ラロン小人症、ミエロオキシダーゼ欠損症、原発性副甲状腺機能亢進症、メラノーマ、グリカノーシス(glycanosis)CDG1型、先天性甲状腺機能亢進症、骨形成不全症、遺伝性低フィブリノーゲン血症、ACT欠損症、糖尿病性尿崩症(DI)、骨端軟骨性DI、腎性DI、シャルコー・マリー・トゥース症候群、ペリツェーウス・メルバッハー病(Perlizaeus-Merzbacher disease)、神経変性疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、進行性核上麻痺(progressive supranuclear plasy)、ピック病、数種のポリグルタミン神経障害、ハンチントン病、脊髄小脳性運動失調症I型(spinocerebullar ataxia type I)、球脊髄性筋萎縮症、歯状核赤核淡蒼球ルイ体萎縮症(dentatorubal pallidoluysian)、筋緊張性ジストロフィ、海綿状脳症、遺伝性クロイツフェルト・ヤコブ病(プリオンタンパク質プロセシング欠損による)、ファブリー病、シュトロイスラー・シャインカー症候群、COPD、眼乾燥疾患、シェーグレン病、骨粗鬆症、骨減少症、ゴーラム症候群、塩素チャネル病、先天性筋強直症(トムソン型およびベッカー型)、バーター症候群III型、デント病、驚愕過剰症、てんかん、驚愕過剰症、リソソーム蓄積症、アンジェルマン症候群、原発性線毛ジスキネジア(PCD)、線毛の構造および/または機能の遺伝性障害、内蔵逆位を伴うPCD(カルタゲナー症候群としても公知)、内蔵逆位を伴わないPCD及び線毛体無形成から選択される請求項71に記載の方法。
- CFTR介在性疾患が、嚢胞性線維症、COPD、骨粗鬆症及び肺気腫から選択される請求項71に記載の方法。
- CFTR介在性疾患が嚢胞性線維症である請求項71に記載の方法。
- 患者がΔF508変異を有する嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)を有する請求項71から74のいずれかに記載の方法。
- 患者がR117H変異を有する嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)を有する請求項の71から74いずれかに記載の方法。
- 患者がG551D変異を有する嚢胞性線維症膜貫通型受容体(CFTR)を有する請求項71から74のいずれかに記載の方法。
- 該方法が追加の治療剤を投与することを含む請求項71から77のいずれかに記載の方法。
- 該治療剤が粘液溶解剤、気管支拡張剤、抗生物質、抗感染症剤、抗炎症剤、CFTR賦活剤及び栄養剤から選択される請求項78に記載の方法。
- 請求項1から19のいずれかに記載のフォームA、請求項33又は34のアモルファスの(R)−1−(2,2−ジフルオロベンゾ[d][1,3]ジオキソール−5−イル)−N−(1−(2,3−ジヒドロキシプロピル)−6−フルオロ−2−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−1H−インドール−5−イル)シクロプロパンカルボキサミド、又は請求項40に記載の固体分散体と、それらの使用説明書とを含むキット。
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