JP2015091865A - ピリジン誘導体 - Google Patents

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Abstract

【課題】痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、またはレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１（ｕｒａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １）の関与する疾患に有効な治療剤または予防剤の提供。【解決手段】例えば下記式のようにして製造されるＵＲＡＴ１阻害活性を有するピリジン誘導体又はその医薬上許容される塩若しくはそれらの溶媒和物。【選択図】なし

Description

本発明は、医薬品として有用なピリジン誘導体に関する。さらに詳しくは、ＵＲＡＴ１の阻害活性を有し、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、またはレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療または予防に有用なピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物に関する。
尿酸はプリン体が肝臓で分解されて生じる最終生成物である。生体内の尿酸の主な***経路は腎臓であり、約２／３が尿中に***され、残りは糞便より***される。健常人の血中尿酸値は維持されているが、尿酸産生が過剰になるか、または尿酸***が低下することにより高尿酸血症が起こる。
血中尿酸値が高い状態となる高尿酸血症は、痛風や尿路結石を引き起こす要因であり、さらに腎障害や、動脈硬化への一因ともいわれている。また近年、血中尿酸値が高いほどメタボリックシンドローム、高血圧等の生活習慣病や、慢性腎臓病などの発症率が高いという研究報告も増えており、これらの疾患の危機因子と認識されつつある。それゆえ、高尿酸血症の改善は、様々な疾患の改善につながることが期待される（非特許文献１）。
近年、ヒト腎臓尿酸トランスポーターをコードする遺伝子（ＳＬＣ２２Ａ１２）が同定された。本遺伝子よりコードされるトランスポーター（ｕｒａｔｅ ｔｒａｎｓｐｏｒｔｅｒ １、ＵＲＡＴ１）はＯＡＴファミリーに属する１２回膜貫通型の分子であり、腎臓特異的にｍＲＮＡが発現し、更にヒト腎臓組織切片での近位尿細管管腔側における局在が認められた。アフリカツメガエル卵母細胞発現系を用いた実験より、ＵＲＡＴ１を介する尿酸取り込みが示された。更に、ＵＲＡＴ１を阻害するプロベネシド（ｐｒｏｂｅｎｅｃｉｄ）又はベンズブロマロン（ｂｅｎｚｂｒｏｍａｒｏｎｅ）が、高尿酸血症や、痛風等の治療剤又は予防剤として有用であることが報告されている（非特許文献２）。
日本痛風・核酸代謝学会ガイドライン改訂委員会編集 高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン 第２版、メディカルレビュー社（２０１０） Ｅｎｏｍｏｔｏ Ａ．ｅｔ ａｌ．， Ｎａｔｕｒｅ ４１７， ４４７−４５２ （２００２）
本発明の目的は、ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を提供することである。
また、本発明の別の目的は、前記ＵＲＡＴ１阻害活性を有する新規化合物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、またはレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤または予防剤を提供することである。
本発明者らは上記目的で鋭意研究した結果、以下の発明に到達した。
すなわち、本発明は、下記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物である。
Figure 2015091865
［式中、Ａは単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨまたはＣＨ２を表す。
Ｒ１は、窒素原子またはＣＨを表す。
Ｘ１からＸ５のうち、１つは窒素原子を表し、残り４つはＣＲ２を表す。
Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１−６のアルキル基、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、ホルミル基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）を表す。ただし、２つのＣＲ２が隣り合う場合、Ｒ２どうしが結合して環を形成していてもよい。
Ｒ３は水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルチオ基、炭素数１−６のアルキルスルフィニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、ピリジル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、フェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基または−ＣＯ２Ｒ５を表す。
Ｒ４はカルボキシル基、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または以下のいずれかの置換基を表す。
Figure 2015091865
ただし、Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基であり、Ｒ４がカルボキシル基である場合、Ｒ３とＲ４とが縮合してラクトン環を形成していてもよい。
Ｒ３およびＲ４におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｚは、下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
Figure 2015091865
式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはシアノ基を表す。ただし、Ｒ６とＲ７が同時に水素原子である場合を除く。
Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
Ｙは水素原子または炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表す。］
また、本発明は、上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体のプロドラッグもしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を提供する。さらに、上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物と、製薬学的に許容される担体とを含有する医薬組成物、上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤、ならびに上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、またはレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤または予防剤を提供する。
さらに、本発明は、上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の合成に有用な下記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物を提供する。
Figure 2015091865
［式中、Ｒ１、Ｒ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
Ｒ１７は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
Ｒ１８はホルミル基または−ＣＯ２Ｒ５を表す。
Ｒ３およびＲ１８におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｚは、下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
Figure 2015091865
式中、Ｒ６−Ｒ１５、ＹおよびＷは式（Ｉ）における定義と同じである。ただし、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド、エチル ２−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキシレート、およびジメチル ２−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレートを除く。］
Figure 2015091865
［式中、Ｒ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
Ｒ１９は−ＣＯ２Ｒ５を表す。
Ｒ３およびＲ１９におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｚａは、２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基を表す。］
本発明によれば、痛風、高尿酸血症、高血圧症、間質性腎炎等の腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、またはレッシュ・ナイハン症候群等、ＵＲＡＴ１の関与する疾患の治療剤または予防剤として有用な新規ピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物が提供される。
本発明における用語の定義は以下の通りである。
本発明におけるアルキル基とは、直鎖、分岐鎖、または環状の脂肪族飽和炭化水素基をいう。炭素数１−６のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ヘキシル基、シクロプロピル基、シクロプロピルメチル基、シクロペンチル基、またはシクロヘキシル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルケニル基とは、直鎖、分岐鎖、または環状の少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を含む脂肪族不飽和炭化水素基をいう。炭素数２−６のアルケニル基としては、例えばエテニル基、１−プロペニル基、２−プロペニル基、２−メチル−１−プロペニル基、１−ブテニル基、２−ブテニル基、３−ブテニル基、３−メチル−２−ブテニル基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテニル基、４−ペンテニル基、４−メチル−３−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、３−ヘキセニル基、５−ヘキセニル基、１−シクロペンテン−１−イル基、３−シクロペンテン−１−イル基、２−シクロヘキセン−１−イル基、３−シクロヘキセン−１−イル基等を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルキニル基とは、直鎖、または分岐鎖の少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を含む脂肪族不飽和炭化水素基をいう。炭素数２−６のアルキニル基としては、例えばエチニル基、１−プロピニル基、２−プロピニル基、１−ブチニル基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、１−ペンチニル基、２−ペンチニル基、３−ペンチニル基、４−ペンチニル基、１−ヘキシニル基、２−ヘキシニル基、３−ヘキシニル基、４−ヘキシニル基、５−ヘキシニル基等を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルキルカルボニル基とは、前記アルキル基が、カルボニル基を介して結合する基をいう。炭素数２−７のアルキルカルボニル基としては、例えば、アセチル基、プロパノイル基、ブタノイル基、イソブタノイル基、ｓｅｃ−ブタノイル基、ｔｅｒｔ−ブタノイル基、ペンタノイル基、イソペンタノイル基、ヘキサノイル基、シクロプロピルカルボニル基、シクロヘキシルカルボニル基等を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルキルスルホニル基とは、前記アルキル基が、スルホニル基を介して結合する基をいう。炭素数１−６のアルキルスルホニル基としては、例えば、メチルスルホニル基、エチルスルホニル基、イソプロピルスルホニル基、またはシクロプロピルスルホニル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルキルスルフィニル基とは、前記アルキル基が、スルフィニル基を介して結合する基をいう。炭素数１−６のアルキルスルフィニル基としては、例えば、メチルスルフィニル基、エチルスルフィニル基、イソプロピルスルフィニル基、またはシクロプロピルスルフィニル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルコキシ基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族飽和炭化水素オキシ基をいう。炭素数１−６のアルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、イソブトキシ基、ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ基、ヘキシルオキシ基、シクロプロポキシ基、シクロプロピルメトキシ基、またはシクロヘキシルオキシ基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるアルキルチオ基とは、直鎖、分岐鎖、あるいは環状の脂肪族飽和炭化水素スルフィド基をいう。炭素数１−６のアルキルチオ基としては、例えば、メチルチオ基、エチルチオ基、プロピルチオ基、イソプロピルチオ基、ブチルチオ基、イソブチルチオ基、ペンチルチオ基、イソペンチルチオ基、ヘキシルチオ基、シクロプロピルチオ基、シクロプロピルメチルチオ基、またはシクロヘキシルチオ基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるジアルキルアミノ基とは、アミノ基を２つの同一または異なった前記アルキル基により置換した基である。本発明における炭素数１−６のジアルキルアミノ基とは、アミノ基を同一または異なる２つの炭素数１−６のアルキル基により置換した基である。本発明におけるジアルキルアミノ基は環を形成していてもよい。環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基としては、例えば、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ピロリジン−１−イル基、またはピペリジン−１−イル基を具体的な基として挙げることができる。
本発明におけるハロゲン原子とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、およびヨウ素原子をいう。
本発明において、「２つのＣＲ２が隣り合う場合、Ｒ２どうしが結合して環を形成する」とは、Ｒ２どうしが結合してそれらが結合するピリジン環上の炭素原子と一緒になって非芳香環または芳香環を形成することをいう。Ｒ２どうしが結合して環を形成することにより、ピリジン環と縮合した２環式の環が形成される。かかる非芳香環または芳香環は、炭化水素環であっても、構成原子に酸素原子、窒素原子、もしくは硫黄原子を有する複素環であってもよい。
本発明において、「イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、もしくはピペラジン環で置換される」とは、それぞれの環から水素原子を１つ除去した基により置換されることをいう。
Figure 2015091865
上記式（Ｉ）中、Ａは単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨまたはＣＨ２を表す。Ａは、単結合または酸素原子が好ましく、単結合がより好ましい。
Ｒ１は窒素原子またはＣＨを表すが、窒素原子が好ましい。
Ｘ１からＸ５のうち、１つは窒素原子を表し、残り４つはＣＲ２を表す。Ｘ１またはＸ２が窒素原子であることが好ましく、Ｘ２が窒素原子であることがより好ましい。
Ｒ２は、それぞれ独立に水素原子、炭素数１−６のアルキル基、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、ホルミル基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）を表す。ただし、２つのＣＲ２が隣り合う場合、Ｒ２どうしが結合して環を形成していてもよい。２つの隣り合うＣＲ２が形成する環は、芳香族炭化水素環が好ましく、ベンゼン環であることがより好ましい。Ｒ２は、好ましくは、水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）である。Ｒ２は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、水酸基、ピロリジン−１−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ニトロ基、フェニル基、またはフェノキシ基である。Ｒ２は、さらに好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ニトロ基、またはフェニル基である。
４つのＣＲ２のうち、３つがＣＨである場合、残るＣＲ２の好ましい位置としては、Ｘ４を挙げることができる。４つのＣＲ２のうち、３つがＣＨである場合、窒素原子と残るＣＲ２の位置の組み合わせは、Ｘ２が窒素原子であり、かつＸ４がＣＲ２の場合が好ましい。
４つのＣＲ２のうち、２つがＣＨである場合、窒素原子と残るＣＲ２の位置の組み合わせとしては、例えば、Ｘ２が窒素原子であり、Ｘ１とＸ３がＣＲ２である組み合わせ、およびＸ２が窒素原子であり、Ｘ３とＸ４がＣＲ２である組み合わせを挙げることができる。
Ｒ３は水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルチオ基、炭素数１−６のアルキルスルフィニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、ピリジル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、フェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５を表す。Ｒ３は、好ましくは、水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５である。Ｒ３は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シアノ基、フェニル基、カルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、３−ヒドロキシペンタン−３−イル基、またはモルホリン−４−イルメチル基である。
Ｒ４は、カルボキシル基、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５または−ＣＯ２Ｒ５、または以下のいずれかの置換基を表す。
Figure 2015091865
ただし、Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基であり、Ｒ４がカルボキシル基である場合、Ｒ３とＲ４とが縮合してラクトン環を形成していてもよい。Ｒ４は、好ましくは、カルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５である。
Ｒ３およびＲ４におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
また、上記式（Ｉ）におけるＺは下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
Figure 2015091865
Ｚ１において、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはシアノ基を表す。ただし、Ｒ６とＲ７が同時に水素原子である場合を除く。Ｒ６とＲ７は、それぞれ、好ましくは、メチル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、トリフルオロメチル基である。Ｒ６とＲ７は、それぞれ、より好ましくは、塩素原子、メチル基、トリフルオロメチル基である。Ｒ６とＲ７のベンゼン環上における好ましい置換位置は、２，５−二置換及び３，５−二置換であり、より好ましくは２，５−二置換である。好ましいＲ６およびＲ７と、それらのベンゼン環上における置換位置の組み合わせは、２，５−ジクロロ置換、３，５−ジクロロ置換、２，５−ジメチル置換、２，５−ビス（トリフルオロメチル）置換、または２−クロロ−５−メチル置換である。
Ｙは水素原子または炭素数１−６のアルキル基を表す。Ｙは、好ましくは、水素原子である。
Ｚ２において、Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。好ましいＲ８とそのナフタレン環上における置換位置の組み合わせは、水素原子、２−メチル基、４−メチル基、８−メチル基、または８−ブロモ基である。
Ｚ３において、Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表し、好ましくは硫黄原子である。
好ましいＲ９とそのべンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはインドール環上における置換位置の組み合わせは、水素原子、４−メチル基、４−クロロ基、４−ブロモ基、４−トリフルオロメチル基、５−メチル基、５−クロロ基、または５−トリフルオロメチル基である。
Ｚ４において、Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表し、好ましくは硫黄原子である。好ましいＲ１０とそのべンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはインドール環上における置換位置の組み合わせは、水素原子、または５−フルオロ基である。
Ｚ５において、Ｒ１１とＲ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表し、好ましくは硫黄原子である。好ましいＲ１１およびＲ１２と、それらのチオフェン、フラン、またはピロール環上における置換位置の組み合わせは、２，５−ジクロロ置換である。
Ｚ６において、Ｒ１３とＲ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表し、好ましくは硫黄原子である。好ましいＲ１３およびＲ１４と、それらのチオフェン、フラン、またはピロール環上における置換位置の組み合わせは、２，４−ジクロロ置換である。
Ｚ７において、Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。Ｒ１５は水素原子であることが好ましい。
Ｚ１からＺ７のうち、好ましくはＺ１からＺ６であり、より好ましくはＺ１からＺ４である。
好ましいＺは、具体的には、例えば、２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基であり、より好ましいＺは、例えば、２，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基である。
本発明による式（Ｉ）中に存在するＡ、Ｘ１−Ｘ５、Ｒ１−Ｒ４、Ｚの好ましい組み合わせとして、下記の組み合わせ１）〜１１）を挙げることができる。
１）Ａが単結合であり；Ｒ１が窒素原子であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ２とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
２）Ａが単結合であり；Ｒ１が窒素原子であり；Ｘ２が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ１とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
３）Ａが単結合であり；Ｒ１がＣＨであり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ２とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
４）Ａが単結合であり；Ｒ１がＣＨであり；Ｘ２が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ１とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
５）Ａが酸素原子であり；Ｒ１が窒素原子であり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ２とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
６）Ａが酸素原子であり；Ｒ１が窒素原子であり；Ｘ２が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ１とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、またはまたは−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
７）Ａが酸素原子であり；Ｒ１がＣＨであり；Ｘ１が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ２とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
８）Ａが酸素原子であり；Ｒ１がＣＨであり；Ｘ２が窒素原子であり；Ｘ４がＣＲ２かつＸ１とＸ３とＸ５はＣＨであり；Ｒ２が水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）であり；Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５であり；Ｚは２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基である。
９）上記１）〜８）において、Ｒ２が、水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メトキシ基、エトキシ基、メチルチオ基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ニトロ基、またはフェニル基である。
１０）上記１）〜９）において、Ｒ３が、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、メトキシ基、メチルチオ基、エチルチオ基、シアノ基、フェニル基、カルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシメチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、３−ヒドロキシペンタン−３−イル基、またはモルホリン−４−イルメチル基である。
１１）上記１）〜１０）において、Ｚが、２，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基 、またはベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基である。
上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物の合成に有用な合成中間体として下記式（ＩＩ）および式（ＩＩＩ）で表される化合物を挙げることができる。
Figure 2015091865
［式中、Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
Ｒ１７は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。Ｒ１８はホルミル基または−ＣＯ２Ｒ５を表す。
Ｒ３およびＲ１８におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｚは、下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
Figure 2015091865
式中、Ｒ６−Ｒ１５、ＹおよびＷは式（Ｉ）における定義と同じである。ただし、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド、エチル ２−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキシレート、およびジメチル ２−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレートを除く。］
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、炭素数１−６のアルキル基（１つ以上の水酸基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または−ＣＯ２Ｒ５である。Ｒ３は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子または−ＣＯ２Ｒ５である。
Ｒ１７は、好ましくは、臭素原子またはヨウ素原子である。
Ｒ１８は、好ましくは、ホルミル基、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である。
Figure 2015091865
［式中、Ｒ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
Ｒ１９は−ＣＯ２Ｒ５を表す。
Ｒ３およびＲ１９におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
Ｚａは、２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基を表す。］
Ｒ３は、好ましくは、水素原子、炭素数１−６のアルキル基（１つ以上の水酸基で置換されていてもよい）、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、または−ＣＯ２Ｒ５である。Ｒ３は、より好ましくは、水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、トリフルオロメチル基、塩素原子、臭素原子または−ＣＯ２Ｒ５である。
好ましいＲ１９は、−ＣＯ２ＣＨ３または−ＣＯ２Ｃ２Ｈ５である。
好ましいＺａは、２，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基 、またはベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基である。
本発明の式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体の具体例としては以下の化合物を挙げることができる。
Figure 2015091865
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このうち、好ましい化合物は、下記表に示される化合物である。
Figure 2015091865
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より好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１８、Ａ１９、Ａ２５、Ａ２６、Ａ３７、Ａ３８、Ａ３９、Ａ４３、Ａ４５、Ａ７１、Ａ７８、Ａ８１、Ａ８５、Ａ８６、Ａ８８、Ａ８９、Ａ９０、Ａ９１、Ａ９２、Ａ９３、Ａ９６、Ａ９８、Ａ９９、Ａ１００、Ａ１０１、Ａ１０４、Ａ１０５、Ａ１０８、Ａ１１９、Ａ１２１、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３６、Ａ１３７、Ａ１３９、Ａ１４０、Ａ１４２、Ａ１４３、Ａ１４４、Ａ１４５、Ａ１４６、Ａ１４７、Ａ１４９、Ａ１５０、Ａ１５１、Ａ１５４、Ａ１５５、Ａ１５６、Ａ１５７、Ａ１６６、Ａ１６７、Ａ１６８、Ａ１６９、Ａ１７１、Ａ１７３、Ａ１７４、Ａ１７６、Ａ１７７、Ａ１７９、Ａ１８０、Ａ１８１、Ａ１８２、Ａ１８３、Ａ１８５、Ａ１８８、Ａ１９１、Ａ１９３、Ａ１９４、Ａ１９５、Ａ１９６、Ａ１９７、Ａ２００、Ａ２０２、Ａ２０４、Ａ２０５、Ａ２０６、Ａ２０７、Ａ２０８、Ａ２０９、Ａ２１０、Ａ２１１、Ａ２１２、Ａ２１３、Ａ２１４、Ａ２１５、Ａ２１６、Ａ２１７、Ａ２１８、Ａ２１９、Ａ２２０、Ａ２２１、Ａ２２５、Ａ２２６、Ａ２２７、Ａ２３１、Ａ２３２、Ａ２３３、Ａ２３５、Ａ２３６、Ａ２３７、Ａ２４５、Ａ２４８、Ａ２５０、Ａ２５１、Ａ２５２、Ａ２５３、Ａ２５４、Ａ２５５、Ａ２５６、Ａ２５７、Ａ２５８、Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３、Ｂ６、Ｂ７、Ｂ８、Ｂ９、Ｂ１０、Ｂ１１、Ｂ１２、Ｂ１３、Ｂ１４、Ｂ１５、Ｂ１６、Ｂ１７、Ｂ１８、Ｂ２０、Ｂ２１、Ｂ２２、Ｂ２３、Ｂ２４、Ｂ２５、Ｂ２６、Ｂ２７、Ｂ２８、Ｂ２９、Ｂ３０、Ｂ３１、Ｂ３２、Ｂ３３、Ｂ３４およびＢ３５の化合物である。さらに好ましくは、Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１９、Ａ２６、Ａ８１、Ａ１１９、Ａ１２１、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３７、Ａ１３９、Ａ１４７、Ａ１５６、Ａ１６９、Ａ２３３、Ｂ１およびＢ１１である。
上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体は、常法により、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等によって式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体に変換される化合物を意味する。式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体のプロドラッグとしては、ピリジン誘導体中のカルボキシル基がエステル化またはアミド化された化合物（例えば、カルボキシル基が炭素数１−６のアルキルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物）、ピリジン誘導体中の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化またはホウ酸化された化合物（例えば、水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化またはテトラヒドロピラニル化された化合物）、もしくはピリジン誘導体中のアミノ基がアシル化、アルキル化またはリン酸化された化合物（例えば、アミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、テトラヒドロピラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ−ブチル化された化合物）が挙げられる。また、式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊、「医薬品の開発」、第７巻、分子設計、１６３頁から１９８頁に記載されているような、生理的条件で式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体に変換される化合物であってもよい。なお、式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体において、Ｒ３および/またはＲ４が−ＣＯ２Ｒ５である化合物、あるいはＲ３とＲ４とが縮合してラクトン環を形成する化合物は、生体内で、Ｒ３および/またはＲ４がカルボン酸である化合物、あるいはＲ３が水酸基で置換されたアルキル基であり、Ｒ４がカルボキシル基である化合物を生じるプロドラッグともなり得る。このようなプロドラッグともなり得る式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体としては、Ａ３、Ａ２２１、Ａ２６７、Ａ２６８、Ａ２６９、Ａ２７０、Ａ２７１、Ａ２７２、Ａ２７３、Ａ２７４、Ａ２７５、Ａ２７６、Ａ２７７、Ａ２７８、Ａ２７９、Ａ２８０、Ａ２８１、およびＡ２８２が挙げられる。
本発明の式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体またはそのプロドラッグは必要に応じて医薬上許容される塩に変換することができる。かかる塩としては、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、炭酸等の無機酸との塩；ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フタル酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸との塩；リジン、アルギニン、オルニチン、グルタミン酸、アスパラギン酸等のアミノ酸との塩；ナトリウム、カリウム、リチウム等のアルカリ金属との塩；カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属との塩；アルミニウム、亜鉛、鉄等の金属との塩；メチルアミン、エチルアミン、ジエチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチレンジアミン、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ−メチルグルカミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機塩基との塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、またはそれらの医薬上許容される塩は必要に応じて溶媒和物に変換することができる。そのような溶媒としては、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、ブタノ−ル、ｔ−ブタノ−ル、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、クロロホルム、酢酸エチル、ジエチルエ−テル、ｔ−ブチルメチルエ−テル、ベンゼン、トルエン、ＤＭＦ、ＤＭＳＯ等を挙げることができる。特に、水、メタノ−ル、エタノ−ル、１−プロパノール、２−プロパノール、アセトニトリル、アセトン、メチルエチルケトン、酢酸エチルを好ましいものとして挙げることができる。
上記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体の合成はいかなる方法で行ってもよいが、Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が炭素数１−６のアルキル基またはトリフルオロメチル基、Ｒ４がカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５の場合、下記スキームＡで示したように合成することができる。すなわち、イミダゾール誘導体（ＩＶ）をブロモ化して化合物（Ｖ）を得た後に、塩基およびハライド化合物を用いた反応、もしくはアルコールを用いた光延反応でＮ−アルキル化を行い、化合物（ＩＩ−１）を得る。化合物（ＩＩ−１）とボロン酸誘導体との鈴木カップリング反応により、化合物（Ｉ−１）を得る。エステル基を加水分解することで、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合反応を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ｉ−３）を得ることもできる。
Figure 2015091865
スキームＡにおける化合物（ＩＶ）から（Ｖ）への臭素化の好ましい試薬としては、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）等を挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。本反応は０℃から１００℃で反応するが、室温から５０℃で行うのが好ましい。
化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ−１）へのＮ−アルキル化は、塩基およびハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応により進行する。塩基およびハライド化合物を用いた場合の塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を挙げることができるが、このうち好ましい塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。また、ハライド化合物としては、塩化物、臭化物、ヨウ化物が挙げられるが、好ましいハライド化合物としては塩化物、臭化物である。塩基およびハライド化合物存在下での反応温度は、室温から１５０℃が好ましく、より好ましくは５０℃から１２０℃である。また本反応における溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、トルエン、キシレン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。また化合物（Ｖ）から化合物（ＩＩ−１）へのＮ−アルキル化は、アルコールとの光延反応でも進行する。光延反応の条件としては、不活性な溶媒中、ホスフィン化合物、縮合剤、アルコール、化合物（Ｖ）を反応させることで、化合物（ＩＩ−１）が得られる。ホスフィンとしては、トリブチルホスフィン、トリフェニルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン等が挙げられるが、好ましくはトリフェニルホスフィンである。また好ましい縮合剤としては、アゾジカルボン酸ジエチル（ＤＥＡＤ）またはアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）である。本光延反応の反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から８０℃である。また光延反応の溶媒は特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２-ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、ジクロロメタン等のハロゲン溶媒、トルエン、キシレン、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。
化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｉ−１）への鈴木カップリング反応は、化合物（ＩＩ−１）とボロン酸誘導体、パラジウム触媒、塩基を、反応に不活性な溶媒中で加熱することで進行する。本反応は、不活性ガス雰囲気下で行うのが好ましい。ボロン酸誘導体としては、ボロン酸、ボロン酸ピナコールエステルを好ましい例として挙げることができる。またパラジウム触媒としては、 [１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等を用いることが好ましい。また塩基としては、炭酸カリウム、炭酸セシウム、リン酸カリウムを好ましい塩基として挙げることができる。また本反応における溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類、エタノール、２−プロパノール、ブタノール等のアルコール類、トルエン、キシレン、水、またはこれらの混合溶媒を用いるのが良い。本反応は５０℃から１５０℃で進行するが、好ましくは８０℃から１２０℃である。
化合物（Ｉ−１）から化合物（Ｉ−２）への加水分解反応は、反応に不活性な溶媒と水の混合溶媒中、化合物（Ｉ−１）に等量、あるいは小過剰の塩基を反応させることで進行する。好ましい塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウムを挙げることができる。また溶媒は特に限定しないが、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、メタノール、エタノール等のアルコール類等の有機溶媒と水の混合溶媒中で反応させるのが好ましい。本反応は０℃から１００℃で進行するが、好ましくは室温から６０℃である。
化合物（Ｉ−２）から化合物（Ｉ−３）への縮合反応は、不活性な溶媒中、塩基と縮合剤存在下、化合物（Ｉ−２）とアルキルスルホンアミドを反応させることで進行する。溶媒としては、例えばテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、１,４−ジオキサン、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン等のエーテル類、ジクロロメタン、四塩化炭素等のハロゲン溶媒、アセトニトリル、またはこれらの混合溶媒等が挙げられる。好ましい溶媒としてはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタンである。塩基としては炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましい塩基としてはトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンである。縮合剤については、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジフェニルリン酸アジド（ＤＰＰＡ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＥＤＣＩまたはＷＳＣ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム テトラフルオロボレート（ＴＡＴＵ）等が挙げられるが、好ましくはＷＳＣである。反応温度は、０℃から１００℃のいずれでもよいが、好ましい反応温度としては、室温から５０℃である。
なお、上記式（ＩＩ）の化合物は上記スキームＡの化合物（ＩＩ−１）として用いることができる。
また、例えばＡが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が炭素数１−６のアルキル基、Ｒ４がカルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、または−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５の場合、下記スキームＢのように合成することもできる。すなわち、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）を用いたイミダゾール環形成反応により化合物（ＶＩＩＩ）を得た後、塩基およびハライド化合物を用いた反応、またはアルコールを用いた光延反応でＮ−アルキル化を行い、化合物（Ｉ−１）を得る。スキームＡと同様にエステル基を加水分解することで、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。さらに必要に応じてアルキルスルホンアミドとの縮合を行うことで、アシルスルホンアミド体（Ｉ−３）を得ることもできる。
Figure 2015091865
ここで、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）を用いたイミダゾール環形成反応は、例えば、トルエンと水の混合溶媒中、２等量以上、好ましくは１０等量以上の酢酸アンモニウム存在下、化合物（ＶＩ）と化合物（ＶＩＩ）を加熱することで進行する。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましく、より好ましくは５０℃から１２０℃である。化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−１）へのＮ−アルキル化反応、化合物（Ｉ−１）から化合物（Ｉ−２）への加水分解反応、化合物（Ｉ−２）から化合物（Ｉ−３）への縮合反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。
Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が水素原子、または炭素数１−６のアルキル基、Ｒ４がカルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５の場合、下記スキームＣのように合成することができる。すなわち、イミダゾール誘導体（ＩＶ）のＮ−アルキル化反応により化合物（ＩＩＩ−１）を得た後に、ブロモ化により化合物（ＩＩ−１）を得る。スキームＡと同様に化合物（ＩＩ−１）とボロン酸誘導体との鈴木カップリングを行うことで、化合物（Ｉ−１）を得る。さらにエステル基を加水分解することで、化合物（Ｉ−２）を得ることができる。また、Ｒ３が水素原子の場合、別ルートとして容易に合成可能な化合物（ＩＸ）のＮ−アルキル化反応により化合物（Ｘ）を得た後に、ブロモ化反応により化合物（ＸＩ）とし、さらにパラジウムを用いたアルコール中でのＣＯ挿入反応により化合物（Ｉ−１）を得ることもできる。
Figure 2015091865
スキームＣにおける化合物（ＩＶ）から化合物（ＩＩＩ−１）へのＮ−アルキル化反応は、スキームＡで記載した条件が好ましい。また、化合物（ＩＩＩ−１）から化合物（ＩＩ−１）へのブロモ化は、スキームＡで記載した条件が好ましく、さらに触媒量の２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）を添加する条件がより好ましい。また、化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｉ−１）への鈴木カップリング反応と続く加水分解反応は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。化合物（ＩＸ）から化合物（Ｘ）へのＮ−アルキル化反応と化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩ）へのブロモ化は、スキームＡに記載の条件で行うのが好ましい。化合物（ＸＩ）から化合物（Ｉ−１）へのＣＯ挿入反応は、アルコール溶媒中、パラジウム触媒と塩基と化合物（ＸＩ）を用いて、ＣＯ雰囲気下で進行する。アルコール溶媒については、メタノール、エタノールが好ましい。パラジウム触媒については［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等が好ましい。塩基はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンが好ましい。本反応の反応温度は、室温から１５０℃が好ましく、より好ましくは５０℃から９０℃である。
なお、上記式（ＩＩ）の化合物は上記スキームＣの化合物（ＩＩ−１）として用いることができ、上記式（ＩＩＩ）の化合物は上記スキームＣの化合物（ＩＩＩ−１）として用いることができる。
Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が塩素原子、Ｒ４がカルボキシル基の場合、下記スキームＤのように合成することができる。すなわち、アミジン塩酸塩（ＸＩＩ）とジヒドロキシアセトンダイマーを用いてイミダゾール環を形成し、アルコール体（ＸＩＩＩ）を得る。クロル化により化合物（ＸＩＶ）を得た後に、酸化しアルデヒド体（ＸＶ）を得る。Ｎ−アルキル化により化合物（ＸＶＩ）を得た後、さらに酸化を行うことで化合物（Ｉ−４）を得ることができる。また、別ルートとして、上記スキームＣ中の化合物（Ｉ−１）においてＲ３が水素原子である化合物（Ｉ−５）をクロル化することにより化合物（Ｉ−６）を得た後、さらに加水分解することによっても化合物（Ｉ−４）を合成することができる。
Figure 2015091865
化合物（ＸＩＩ）から化合物（ＸＩＩＩ）へのイミダゾール環形成反応は、アンモニア水中、塩化アンモニウムとジヒドロキシアセトンダイマーを用いて反応させる条件が好ましい。本反応は５０℃から１００℃で反応するが、好ましくは、８０〜１００℃である。化合物（ＸＩＩＩ）の塩素化剤としては、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）、塩素等を挙げることができるが、好ましくは、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）である。本反応は室温から５０℃で反応するが、副反応を抑制するために室温で反応させるのがより好ましい。また、化合物（ＸＩＶ）から化合物（ＸＶ）への酸化は、二酸化マンガンを用いて行うことが好ましく、反応溶媒はジクロロメタン等のハロゲン溶媒が好ましい。化合物（ＸＶ）から化合物（ＸＶＩ）へのＮ−アルキル化は、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。化合物（ＸＶＩ）から化合物（Ｉ−４）への酸化反応については、ピニック反応が広く知られており、２−メチル−２−ブテン存在下、亜塩素酸ナトリウムとリン酸二水素ナトリウムを用いる条件が好ましい。反応溶媒としては、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）やｔ−ブタノール、プロパノールなどのアルコール類と水との混合溶媒を用いることが好ましい。また、反応温度としては室温から５０℃が好ましい。化合物（Ｉ−５）から化合物（Ｉ−６）へのクロル化については、アセトニトリル中、Ｎ−クロロスクシンイミド（ＮＣＳ）を用いて反応させることが好ましい。本反応は室温から１００℃で反応するが、好ましくは５０℃から８０℃である。化合物（Ｉ−６）から化合物（Ｉ−４）への加水分解は、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、アセチル基、ジフルオロメチル基、またはエチニル基、Ｒ４がカルボキシル基の場合、下記スキームＥのように合成することができる。すなわち、ジエステル体（ＸＶＩＩ）をブロモ化反応により、化合物（ＸＶＩＩＩ）とし、Ｎ−アルキル化反応により化合物（ＩＩ−２）を得る。続いて、鈴木カップリング反応により化合物（Ｉ−７）を得た後、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いた選択的な還元反応により４位のみ還元されたヒドロキシメチル体（Ｉ−８）を得る。このヒドロキシメチル部分を一般的な種々の有機合成により種々のＲ３に変換した後、加水分解反応を最後に行うことで化合物（Ｉ−２）を合成することができる。
Figure 2015091865
スキームＥにおける化合物（ＸＶＩＩ）から化合物（ＸＶＩＩＩ）へのブロモ化、化合物（ＸＶＩＩＩ）から化合物（ＩＩ−２）へのＮ−アルキル化反応、化合物（ＩＩ−２）から化合物（Ｉ−７）への鈴木カップリング反応は、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。化合物（Ｉ−７）から化合物（Ｉ−８）への還元反応については、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）溶媒中、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）を用いた還元反応で行うことが好ましい。本反応は−５０℃から５０℃で反応するが、好ましくは−４０℃から室温である。化合物（Ｉ−８）のヒドロキシメチル部分の種々のＲ３への変換については、アルコール部分を二酸化マンガンを用いた酸化によりアルデヒドに変換するか、もしくはアルコール部分をトリブロモホスフィンを用いてブロモ基へと変換した後、更に種々のＲ３へと変換できる。加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
なお、上記式（ＩＩ）の化合物は上記スキームＥの化合物（ＩＩ−２）として用いることができる。
Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３がヨウ素原子、フェニル基、ピリジル基、フェノキシ基、シアノ基、炭素数１−６のアルコキシ基、または炭素数２−６のアルケニル基、Ｒ４がカルボキシル基の場合、下記スキームＦのように合成することができる。すなわち、スキーム（Ｃ）で得られる化合物（Ｘ）に対してヨウ素化を行うことで化合物（ＸＩＸ）とし、選択的なホルミル化によって化合物（ＸＸ）を得る。続いて、パラジウムを用いた条件下、鈴木カップリング、シアノ化、またはアルコールやチオール、フェノール等の導入によるエーテル化等により化合物（ＸＸＩ）を得た後、ピニック酸化を行うことで化合物（Ｉ−２）を得ることができる。Ｒ３がヨウ素原子の場合は、化合物（ＸＸ）を直接酸化することで化合物（Ｉ−２）が得られる。
Figure 2015091865
スキームＦにおける化合物（Ｘ）から化合物（ＸＩＸ）へのヨウ素化反応は、メタノール中、ヨウ素と硫酸銀を用いて行うことが好ましい。本反応は０℃から１００℃で反応するが、好ましくは室温から５０℃である。化合物（ＸＩＸ）から化合物（ＸＸ）への選択的なホルミル化は、ＤＭＦ中もしくはテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）とＤＭＦの混合溶媒中、ＥｔＭｇＢｒ等のグリニャール試薬またはｎＢｕＬｉ等のリチウム試薬と反応させることが好ましい。本反応は−５０℃から５０℃で反応するが、好ましくは０℃から室温である。化合物(ＸＸ)から化合物（ＸＸＩ）への変換で、鈴木カップリング反応についてはスキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。また、パラジウムを用いたシアノ化についてはＤＭＦ中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒とＺｎＣＮ２と加熱させる条件が好ましい。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは８０℃から１００℃である。アルコールやチオール、フェノール等の導入によるエーテル化についてはトルエン溶媒中、化合物（ＸＸ）とアルコールやチオール、フェノール等に対して、ＣｕＩ、１，１０−フェナントロリン、炭酸セシウムを用いる条件が好ましい。反応温度については５０℃から１００℃が好ましい。化合物（ＸＸ）もしくは化合物（ＸＸＩ）のピニック酸化反応については、スキームＤに記載の条件で行うのが好ましい。
Ａが単結合、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がテトラゾリル基、アクリル酸またはチオメチルプロパン酸の場合、下記スキームＧのように合成することができる。すなわち、テトラゾール体については、上記スキームＣで得られる化合物（ＸＩ）に対してパラジウムを用いてシアノ基を導入し、化合物（ＸＸＩＩ）とし、続いてシアノ基をアジ化ナトリウムを用いてテトラゾリル基へと変換することにより化合物（Ｉ−９）を得ることができる。アクリル酸の場合には、化合物（ＸＩ）に対してＨｅｃｋ反応を行い、化合物（ＸＸＩＩＩ）とした後、加水分解反応により化合物（Ｉ−１０）を得ることができる。チオメチルプロパン酸の場合には、パラジウムを用いてＳＨ基を導入し、化合物（ＸＸＩＶ）とした後、Ｓ−アルキル化を行い、化合物（ＸＸＶ）とし、最後に加水分解により化合物（Ｉ−１１）を得ることができる。
Figure 2015091865
化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＸＩＩ）へのシアノ化反応は、ＤＭＦ中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒とＺｎＣＮ２と加熱させる条件が好ましい。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは８０℃から１００℃である。化合物（ＸＸＩＩ）から化合物（Ｉ−９）への変換はＤＭＦ中、トリエチルアミン塩酸塩とアジ化ナトリウムを用いて反応させる条件が好ましい。本反応は１００℃から１７０℃で反応するが、好ましくは１２０℃から１５０℃である。化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＸＩＩＩ）へのＨｅｃｋ反応は、アセトニトリル、または、ＤＭＦやＤＭＡ等のアミド系の溶媒中、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）（ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ））、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｐｄ（ＰＰｈ３）４）等のパラジウム触媒、炭酸カリウム、酢酸カリウム、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン等の塩基、化合物（ＸＩ）とアクリル酸エステルを用いて、加熱条件下で進行する。本反応は室温から１５０℃で進行するが、好ましくは８０℃から１４０℃である。加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。化合物（ＸＩ）から化合物（ＸＸＩＶ）へのＳＨ基の導入については、Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００４，６，４５８７−４５９０．もしくはＯｒｇ．Ｌｅｔｔ．２００７，９，３６８７−３６８９．の文献を参考に、窒素雰囲気下、化合物（ＸＩ）、２−エチルヘキシル ３−メルカプトプロピオネート、Ｐｄ２（ｄｂａ）３、Ｘａｎｔｐｈｏｓ、ジイソプロピルエチルアミンを１，４−ジオキサン中で加熱することによりアルキルチオール部を導入した後に、塩基性条件下でベータ脱離反応を行うことで化合物（ＸＸＩＶ）が得られる。ベータ脱離反応については、室温下、ＤＭＦ中で小過剰量のＫＯｔＢｕを用いる条件が好ましい。化合物（ＸＸＩＶ）から化合物（ＸＸＶ）へのＳ−アルキル化については、スキームＡのＮ−アルキル化と同様の条件で行うのが好ましく、より好ましくは塩基およびハライド化合物を用いた条件である。加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
Ａが酸素原子、Ｒ１が窒素原子、Ｒ３が炭素数１−６のアルキル基、Ｒ４がカルボキシル基の場合、下記スキームＨのように合成することができる。すなわち、上記スキームＡで得られる化合物（ＩＩ−１）に対してフェノール類と塩基を用いて置換反応を行うことで化合物（Ｉ−１２）とし、続いて加水分解反応を行うことで化合物（Ｉ−１３）を合成することができる。
Figure 2015091865
化合物（ＩＩ−１）から化合物（Ｉ−１２）への置換反応は、ＤＭＦ中、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の塩基存在下、化合物（ＩＩ−１）とフェノール類を反応させることで進行する。本反応は５０℃から１５０℃で反応するが、好ましくは９０℃から１３０℃である。化合物（Ｉ−１２）から化合物（Ｉ−１３）への加水分解については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
なお、上記式（ＩＩ）の化合物は上記スキームＨの化合物（ＩＩ−１）として用いることができる。
また、Ａが単結合、Ｒ１がＣＨ、Ｒ３が水素原子、Ｒ４がカルボキシル基、またはアクリル酸の場合、下記スキームＩのように合成することができる。すなわち、カルボン酸の場合、公知のピロール誘導体（ＸＸＶＩ）のＮ−アルキル化により化合物（ＩＩ−３）を得た後、ボロン酸誘導体との鈴木カップリング反応により化合物（ＸＸＶＩＩ）を得る。続く酸化反応により、目的とする化合物（Ｉ−１４）を得ることができる。また、アクリル酸については、化合物（ＸＸＶＩＩ）に対してホーナー・エモンズ反応を行い、化合物（ＸＸＶＩＩＩ）とした後、加水分解することで化合物（Ｉ−１５）を得ることができる。
Figure 2015091865
スキームＩにおける化合物（ＸＸＶＩ）から化合物（ＩＩ−３）へのＮ−アルキル化反応、続く化合物（ＩＩ−３）の鈴木カップリング反応については、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。また、化合物（ＸＸＶＩＩ）の酸化反応は、スキームＤで記載した条件で行うのが好ましい。化合物（ＸＸＶＩＩ）から化合物（ＸＸＶＩＩＩ）へのホーナー・エモンズ反応は、ＴＨＦ中、水素化ナトリウムもしくはｎＢｕＬｉ等の塩基存在下、化合物（ＸＸＶＩＩ）とジエチルホスホノ酢酸エチルを反応させることで進行する。反応温度としてはＯ℃から室温が好ましい。続く加水分解は、スキームＡで記載した条件で行うのが好ましい。
なお、上記式（ＩＩ）の化合物は上記スキームＩの化合物（ＩＩ−３）として用いることができる。
本発明のピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する痛風、高尿酸血症等の治療剤または予防剤は、通常製剤化に用いられる担体や賦形剤、その他の添加剤を用いて調製される。製剤用の担体や賦形剤としては、固体または液体いずれでもよく、例えば乳糖、ステアリン酸マグネシウム、スターチ、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、オリーブ油、ゴマ油、カカオバター、エチレングリコール等やその他常用のものが挙げられる。投与は錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等による経口投与、あるいは静注、筋注等の注射剤、坐剤、経皮等による非経口投与のいずれの形態であってもよい。
本発明において、「予防」とは、未だ罹患または発症をしていない個体において、罹患または発症を未然に防ぐことであり、「治療」とは既に罹患または発症した個体において、疾患や症状を治癒、抑制または改善させることをいう。
本発明のＵＲＡＴ１阻害剤、治療剤または予防剤における有効成分の有効量は、投与経路、患者の年齢、性別、疾患の程度などによって異なるが、通常０．１〜１００ｍｇ／日程度であり、投与回数は通常１〜３回／日ないし１〜７回／週であり、このような条件を満足するように製剤を調製するのが好ましい。
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれによって限定されるものではない。
また、本発明における略号は以下の通りである。
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン
ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド
ＮＣＳ＝Ｎ−クロロスクシンイミド
ＤＥＡＤ＝アゾジカルボン酸ジエチル
ＤＩＡＤ＝アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）＝[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）
ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２＝[１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン]ジクロロパラジウム（ＩＩ）ジクロロメタン錯体
ＢＳＡ＝Ｎ，Ｏ−ビス（ トリメチルシリル）アセトアミド
ＡＩＢＮ＝２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）
ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム ヘキサフルオロホスフェート
ＷＳＣ＝１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩
ＤＭＡＰ＝Ｎ，Ｎ−ジメチル−４−アミノピリジン
ＤＩＢＡＬ−Ｈ＝水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド
単離された新規化合物の構造は、１Ｈ−ＮＭＲおよび／または電子スプレイ源を備えた単一四重極装置（ｓｉｎｇｌｅ ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔａｔｉｏｎ）を用いる質量分析、その他適切な分析法により確認した。
１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ‐ｄ６、ＣＤＣｌ３、またはＣＤ３ＯＤ）を測定したものについては、その化学シフト（δ：ｐｐｍ）およびカップリング定数（Ｊ：Ｈｚ）を示す。質量分析の結果については、Ｍ＋＋Ｈ、すなわち化合物分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した値として観測された測定値を示す。なお、以下の略号はそれぞれ次のものを表す。
ｓ＝ｓｉｎｇｌｅｔ、ｄ＝ｄｏｕｂｌｅｔ、ｔ＝ｔｒｉｐｌｅｔ、ｑ＝ｑｕａｒｔｅｔ、ｂｒｓ＝ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ、ｍ＝ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ。
以下の実施例の方法に従って合成された化合物について、さらに高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）分析、および電子スプレーイオン源を備えた飛行時間型質量分析計（ＴＯＦ‐ＭＳ：Ｔｉｍｅ Ｏｆ Ｆｌｉｇｈｔ‐Ｍａｓｓ Ｓｐｅｃｔｒｏｓｃｏｐｙ）を用いる質量分析法によっても分析を行った。
下記分析条件でのＨＰＬＣ分析における化合物の保持時間（単位：分）を、ＨＰＬＣ保持時間として示す。
ＨＰＬＣ測定条件
測定装置：Ｈｅｗｌｅｔｔ‐Ｐａｃｋａｒｄ １１００ＨＰＬＣ
カラム：Ｉｍｔａｋｔ Ｃａｄｅｎｚａ ＣＤ‐Ｃｌ８ １００ｍｍ×４．６ｍｍ ３μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
カラム温度：４０度
グラジエント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．０５％ＴＦＡ（トリフルオロ酢酸）
流速：１．０ｍＬ／分
勾配：０〜１分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
１〜１４分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
１４〜１７分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
１７〜１９分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
また、質量分析の結果については、以下に示す装置および分析条件により観測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値（Ｏｂｓ． Ｍａｓｓ：すなわち化合物の分子質量（Ｍ）にプロトン（Ｈ＋）が付加した実測値）、「Ｍ＋＋Ｈ」の計算値（Ｐｒｅｄ． Ｍａｓｓ）と共に、実測された「Ｍ＋＋Ｈ」の値から算出された組成式（Ｆｏｒｍｕｌａ）も示す。
ＴＯＦ‐ＭＳ測定条件
質量分析装置：島津製作所 ＬＣＭＳ‐ＩＴ‐ＴＯＦ
ＬＣ：Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｈｙｄｒｏ‐ＲＰ ４．０ｍｍ×２０ｍｍ ２．５μｍ
ＵＶ：ＰＤＡ検出（２５４ｎｍ）
流量：０．６ｍＬ／分
カラム温度：４０度
検出電圧：１．６３ｋＶ
グラジェント条件：
溶媒：Ａ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝９５／５
０．１％ＨＣＯ２Ｈ
Ｂ：Ｈ２Ｏ／アセトニトリル＝５／９５
０．１％ＨＣＯ２Ｈ
流速：０．５ｍＬ／分
勾配：０〜０．２分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
０．２〜２．５分、溶媒Ｂ：２％→１００％ 溶媒Ａ：９８％→０％
２．５〜３．８分、溶媒Ｂ：１００％ 溶媒Ａ：０％
３．８〜４．０分、溶媒Ｂ：１００％→２％ 溶媒Ａ：０％→９８％
４．０〜５．０分、溶媒Ｂ：２％ 溶媒Ａ：９８％
［実施例１］４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）エチル ４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（7.5 g, 48.7 mmol）をアセトニトリル（120 mL）に溶解し、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（10.4 g, 58.4 mmol）を加えて室温下３時間撹拌した。反応後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（3.6g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.35 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.51 (3H, s), 1.37 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 233 (M+ +H)
（２）エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（5 g, 21.45 mmol）をＤＭＦ（40 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（5.93 g, 42.9 mmol）と１−（クロロメチル）ナフタレン（4.56 g, 25.8 mmol）を加えて８０℃で２時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（3.25 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.01 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.77 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.53 (2H, m), 7.33 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.43 (1H, dd, J = 7.3, 1.0 Hz), 6.07 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.58 (3H, s), 1.11 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 373 (M+ +H)
（３）エチル ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.5 g, 4.0 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（0.74 g, 6.0 mmol）、炭酸セシウム（2.62 g, 8.0 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（0.3 g, 0.4 mmol）をジオキサン（15 mL）と水（3 mL）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で６時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、水、飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ３, 1.46 g）を取得した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.78 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.93-7.85 (2H, m), 7.82-7.77 (2H, m), 7.57-7.53 (2H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.24-7.20 (1H, m), 6.73 (1H, d, J = 6.3 Hz), 6.03 (2H, s), 4.13 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 1.07 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 372 (M+ +H)
（４）エチル ４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.46 g, 3.93 mmol）をＴＨＦ（10 mL）とメタノール（10 mL）の混合溶媒に溶解し、その溶液に２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（4 mL, 8.0 mmol）を加えて、５０℃で１時間、加熱撹拌した。室温まで冷却後、２Ｍ塩酸（4 mL, 8.0 mmol）を加え、減圧濃縮した。得られた残渣を常法により精製することで、４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２, 0.88 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.69 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.05-8.01 (1H, m), 7.99-7.95 (1H, m), 7.93 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.84 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.60-7.57 (2H, m), 7.46-7.40 (2H, m), 6.59 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.09 (2H, s), 2.56 (3H, s).
HPLC保持時間 = 7.40 min
Pred. Mass = 344.1394 (M+ +H, C21H17N3O2)
Obs. Mass = 344.1391 (M+ +H)
［実施例２］１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ７）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）エチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.52 g, 6.0 mmol）、文献記載（例えば、ＷＯ２００２／０６６４５７パンフレット）の方法に準じて得られる（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メタノール（1.79 g, 9.0 mmol）、トリフェニルホスフィン（2.36 g, 9.0 mmol）をＴＨＦ（15 mL）に溶解し、０℃で冷却下、ＤＩＡＤ １．９Ｍトルエン溶液（4.73 mL, 9.0 mmol）を滴下し、３０℃で１０時間撹拌した。溶媒を留去し、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.73 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.72 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.41-7.24 (3H, m), 6.15 (2H, s), 4.21 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.57 (3H, s), 1.20 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 413 (M+ +H)
（２）エチル ２−ブロモ−１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（800 mg, 1.93 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（366 mg, 3.0 mmol）、炭酸セシウム（1.06 g, 3.0 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）・ＣＨ２Ｃｌ２（245 mg, 0.3 mmol）をジオキサン（19 mL）と水（1 mL）の混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で５時間加熱撹拌した。冷却後、酢酸エチルを加えて抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、エチル １−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２６７, 0.63 g）を取得した。
ESI-MS m/z = 412 (M+ +H)
（３）エチル １−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（0.63 g, 1.53 mmol）をＴＨＦ（6 mL）とメタノール（6 mL）と水（3 mL）の混合溶媒に溶解し、１Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（3 mL, 3.0 mmol）を加えて６０℃で３時間撹拌した。冷却後、１Ｍ塩酸（3 mL, 3.0 mmol）を加えて中和し、有機溶媒を留去した。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を常法により精製し、１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ７, 0.26 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-D6) δ: 8.72 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.60 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.99-7.93 (2H, m), 7.47-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 8.0 Hz), 6.87 (1H, s), 6.05 (2H, s), 2.60 (3H, s).
HPLC保持時間 = 7.76 min
Pred. Mass = 384.0568 (M+ +H, C19H14ClN3O2S)
Obs. Mass = 384.0564 (M+ +H)
［実施例３］４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９）の製造（スキームＤ）
Figure 2015091865
（１）３−アミジノピリジン塩酸塩（10g, 63.5 mmol）、ジヒドロキシアセトンダイマー（11.43 g, 63.5 mmol）、塩化アンモニウム（17 g, 317 mmol）を28％アンモニア水（100 mL）に溶解させ、８０℃で２時間撹拌した。反応後、飽和食塩水（50 mL）を加え、水層を酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒で３度抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮することで、粗体を得た後、アセトニトリルとヘキサンを用いて洗浄することで（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（3 g）を得た。
ESI-MS m/z = 176 (M+ +H)
（２）（２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（2.1 g, 12 mmol）をエタノール（30 mL）と１，４−ジオキサン（30 mL）の混合溶媒に溶解し、Ｎ−クロロスクシンイミド（1.6 g, 12 mmol）を加えて室温下４８時間撹拌した。反応後、水（50 mL）と飽和食塩水（50 mL）を加え、酢酸エチルとＴＨＦの混合溶媒を用いて２回抽出した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製し、（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（600 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.16 (1H, s), 9.09 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.54 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.24 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.47 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 5.31 (1H, t, J = 5.1 Hz), 4.45 (2H, d, J = 4.9 Hz).
ESI-MS m/z = 210 (M+ +H)
（３）（４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）メタノール（600 mg, 2.86 mmol）をジクロロメタン（7 mL）に懸濁させ、二酸化マンガン（4 g, 46 mmol）を加えて室温下で２０時間撹拌した。反応後、セライトを用いてろ過後に濃縮し、４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（460 mg）を得た。更なる精製は行わず、そのまま次の反応へ用いた。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.22 (1H, s), 9.72 (1H, s), 9.24 (1H, s), 8.66 (1H, d, J = 4.4 Hz), 8.42 (1H, d, J = 7.3 Hz), 7.54 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz).
ESI-MS m/z = 208 (M+ +H)
（４）４−クロロ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（50 mg, 0.241 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（66.6 mg, 0.482 mmol）と１−（クロロメチル）ナフタレン（51.0 mg, 0.289 mmol）を加えて８０℃で５時間加熱撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥後に濃縮し、４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（100 mg）を得た。更なる精製は行わず、そのまま次の反応へ用いた。
ESI-MS m/z = 348 (M+ +H)
（５）４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルバルデヒド（100 mg）と２−メチル−２−ブテン（141 mg, 2 mmol）をＴＨＦ（1 mL）とｔ−ブタノール（1 mL）に溶解させ、そこに亜塩素酸ナトリウム（221 mg, 2.44 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（292 mg, 1.87 mmol）の水溶液（2 mL）を滴下し、室温下で６時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９, 2.53 mg）を得た。
HPLC保持時間 = 8.52 min
Pred. Mass = 364.0847 (M+ +H, C20H14ClN3O2)
Obs. Mass = 364.0847 (M+ +H)
［実施例４］４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１１）の製造（スキームＢ）
Figure 2015091865
（１）エチル ２−（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（16.3 g, 47 mmol）をジクロロメタン（160 mL）に溶解させ、氷冷下、シクロプロパンカルボニルクロリド（5.4 g, 51 mmol）とＮ，Ｏ−ビス（ トリメチルシリル）アセトアミド(ＢＳＡ)（11.9 g, 58 mmol）を加え、室温で３時間撹拌した。反応後、水（100 mL）を加え、水層をジクロロメタンで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、濃縮することで、エチル ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（19.0 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.67-7.40 (15H, m), 3.74 (2H, q, J = 7.2 Hz), 3.35-3.33 (1H, m), 0.85-0.81 (2H, m), 0.71-0.67 (2H, m), 0.65 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z = 417 (M+ +H)
（２）エチル ３−シクロプロピル−３−オキソ−２−（トリフェニルホスホラニリデン）プロパノエート（19.0 g, 47 mmol）をテトラヒドロフラン（300 mL）と水（200 mL）で溶解させ、氷冷下、オキソン（34.7 g, 56 mmol）を加え、室温で４時間撹拌した。反応後、不溶物をろ過し、固体を酢酸エチルで洗浄し、そのろ液を濃縮し、溶媒を留去した。水層を酢酸エチル（100 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮して得られる残渣をカラムクロマトグラフィーで精製することでエチル ３−シクロプロピル−２，３−ジオキソプロパノエート（7.47 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.34 (2H, q, J = 7.1 Hz), 2.16-2.11 (1H, m), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz), 1.25-1.22 (2H, m), 1.15-1.10 (2H, m).
（３）エチル ３−シクロプロピル−２，３−ジオキソプロパノエート（500 mg, 2.9 mmol）、ニコチンアルデヒド（315 mg, 2.9 mmol）、酢酸アンモニウム（2.26 g, 29 mmol）をトルエン（4 mL）と水（2 mL）で溶解させ、７０℃で３時間加熱撹拌した。反応後、トルエンを濃縮して得られた残渣を常法により精製することで、エチル ４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（416 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.07 (1H, brs), 9.16 (1H, brs), 8.56 (1H, d, J = 4.9 Hz), 8.33 (1H, brs), 7.46 (1H, dd, J = 7.8, 4.9 Hz), 4.30 (2H, brs), 2.59 (1H, brs), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz), 0.97 (4H, brs).
ESI-MS m/z = 258 (M+ +H)
（４）エチル ４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（50 mg, 0.194mmol）をＤＭＦ （1 mL）に溶解し、その溶液に炭酸カリウム（53.7 mg, 0.389 mmol）と１−（クロロメチル）ナフタレン（41.2 mg, 0.233 mmol）を加えて９０℃で３時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２６８, 40 mg）を得た。
ESI-MS m/z = 398 (M+ +H)
（５）エチル ４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（40 mg）をＴＨＦ（1 mL）とメタノール（0.5 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１１, 30 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.62 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.56 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.05-7.95 (2H, m), 7.89-7.82 (2H, m), 7.60-7.56 (2H, m), 7.45-7.38 (2H, m), 6.55 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.05 (2H, s), 2.78-2.71 (1H, m), 1.04-0.96 (4H, m).
HPLC保持時間 = 8.28 min
Pred. Mass = 370.1550 (M+ +H, C23H19N3O2)
Obs. Mass = 370.1548 (M+ +H)
［実施例５］１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１３）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）実施例１（１）に記載のエチル ２−ブロモ−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（2.75 g, 11.81 mmol）をＤＭＦ（20 mL）に溶解し、炭酸カリウム（3.26 g, 23.62 mmol）と２，５−ジクロロベンジルブロミド（3.4 g, 14.17 mmol）を加えて９０℃で３時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.72 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.34 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.20 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.40 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.60 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.56 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 391 (M+ +H)
（２）エチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1 g, 2.55 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（627 mg, 5.1 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （467 mg, 0.64mmol）、炭酸セシウム（1.66 g, 5.1 mmol）を１，４−ジオキサン（7 mL）と水（1.5 mL）との混合溶媒に溶解し、その溶液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２６９, 565 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.69-8.66 (2H, m), 7.82-7.78 (1H, m), 7.37-7.33 (2H, m), 7.26-7.22 (1H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.53 (2H, s), 4.25 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.65 (3H, s), 1.27 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 390 (M+ +H)
（３）エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（859 mg, 2.2 mmol）をＴＨＦ（8 mL）とメタノール（3 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（2.2 mL, 4.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（2.2 mL, 4.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査を常法により精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１３, 393 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.01 (1H, s), 8.64-8.61 (2H, m), 7.84 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.52-7.44 (2H, m), 7.37 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.55 (2H, s), 2.49 (3H, s).
HPLC保持時間 = 7.33 min
Pred. Mass = 362.0458 (M+ +H, C17H13Cl2N3O2)
Obs. Mass = 362.0455 (M+ +H)
［実施例６］１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）文献公知（たとえば、ジャーナル・オブ・メディシナル ケミストリー（Ｊｏｕｎａｌ ｏｆ Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ）２０１１年、５４巻、７６２１頁−７６３８頁）である、エチル ４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（5.73 g, 27 mmol）をアセトニトリル（100 mL）に溶解し、Ｎ−ブロモスクシンイミド（5.88 g, 33 mmol）を加えて、５０℃で２時間撹拌した。反応後、アセトニトリルを留去し、飽和重曹水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（5.71 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 4.44 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.40 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z = 287 (M+ +H)
（２）エチル ２−ブロモ−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.57 g, 5.47 mmol）をＤＭＦ（11 mL）に溶解し、炭酸カリウム（1.51 g, 10.9 mmol）と２，５−ジクロロベンジルブロミド（1.58 g, 6.56 mmol）を加えて９０℃で３時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（2.07 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.38 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.26-7.23 (1H, m), 6.43 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.66 (2H, s), 4.32 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 445 (M+ +H)
（３）エチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（2.05 g, 4.6 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（847 mg, 6.89 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （673 mg, 0.92 mmol）、炭酸セシウム（2.99 g, 9.19 mmol）を１，４−ジオキサン（13 mL）と水（3 mL）との混合溶媒に溶解させ、窒素雰囲気下、１００℃で3時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７０, 1.42 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.68 (1H, d, J = 1.2 Hz), 7.85-7.81 (1H, m), 7.41-7.35 (2H, m), 7.28-7.25 (1H, m), 6.64 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.60 (2H, s), 4.33 (2H, q, J = 7.1 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 444 (M+ +H)
（４）エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.42 g, 3.2 mmol）をＴＨＦ（13 mL）とメタノール（3 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（3.2 mL, 6.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ 塩酸（3.2 mL, 6.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査を常法により精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−トリフルオロメチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９, 683 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.13 (1H, s), 8.70-8.66 (2H, m), 7.92 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.53-7.47 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.80 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.60 (2H, s).
HPLC保持時間 = 9.32 min
Pred. Mass = 416.0175 (M+ +H, C17H10Cl2F3N3O2)
Obs. Mass = 416.0175 (M+ +H)
［実施例７］１−(２，５−ジクロロベンジル）−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ４５）の製造（スキームＣ）
Figure 2015091865
（１）メチル １Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（1 g, 7.93 mmol）、（２、５−ジクロロフェニル）メタノール（1.68 g, 9.52 mmol）、トリフェニルホスフィン（3.12 g, 11.89 mmol）をＴＨＦ（15 mL）に溶解させ、そこにＤＩＡＤ（2.4 g, 11.89 mmol）のトルエン溶液を滴下し、５０℃で２時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル １−（２、５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（4 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, s), 7.67 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.61 (2H, s), 3.83 (3H, s).
ESI-MS m/z = 285 (M+ +H)
（２）メチル １−（２、５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（2.4 g）、２，２’−アゾビス（イソブチロニトリル）（ＡＩＢＮ）（69 mg, 0.421 mmol）を四塩化炭素（20 mL）に溶解させ、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（3 g, 16.83 mmol）を加えて５０℃で２０時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、ジクロロメタン（50 mL）で２度抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（890 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.83 (1H, s), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.34 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.66 (2H, s), 3.82 (3H, s).
ESI-MS m/z = 363 (M+ +H)
（３）窒素雰囲気下、メチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg, 0.275 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（67.5 mg, 0.55 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （40.2 mg, 0.055mmol）、炭酸セシウム（179 mg, 0.55 mmol）を１，４−ジオキサン（1 mL）と水（0.2 mL）との混合溶媒に溶解させ、１００℃で２０時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７１, 15 mg）を得た。
ESI-MS m/z = 362 (M+ +H)
（４）メチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（15 mg）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ４５, 9.43 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (2H, s), 7.98 (1H, s), 7.94 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.57-7.49 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.54 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.65 (2H, s).
HPLC保持時間 = 7.25 min
Pred. Mass = 348.0301 (M+ +H, C16H11Cl2N3O2)
Obs. Mass = 348.0296 (M+ +H)
［実施例８］４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ８８）の製造（スキームＤ）
Figure 2015091865
（１) 文献公知である、３−（１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（10 g, 68.9 mmol）をＤＭＦ（70 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（19 g, 138 mmol）と２，５−ジクロロベンジルブロミド（19.83 g, 83 mmol）を加えて室温下で７時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチル（100 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、カラム精製を行い、３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（12.49 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.58 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 7.92 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.52-7.36 (4H, m), 7.15 (1H, d, J = 1.5 Hz), 6.81 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.41 (2H, s).
ESI-MS m/z = 304 (M+ +H)
（２）３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（6.4 g, 21.1 mmol）をジクロロメタン（65 mL）に溶解し、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（3.76 g, 21.1 mmol）を加えて、室温下で１６時間撹拌した。反応後、水を加え、ジクロロメタン（100 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、カラム精製を行い、３−（５−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（3.5 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.63 (2H, m), 7.80 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.40-7.33 (3H, m), 7.30-7.26 (1H, m), 6.64 (1H, s), 5.28 (2H, s).
ESI-MS m/z = 382 (M+ +H)
（３）窒素雰囲気下、３−（５−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（1.74 g, 4.54 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （500 mg, 0.68 mmol）、トリエチルアミン（5.4 mL, 39.1 mmol）をエタノール（10 mL）に溶解し、ＣＯガスで置換した後、７０℃で1６時間撹拌した。反応後、溶媒を濃縮し、残査に水（20 mL）を加え、酢酸エチル（30 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル １−（２、５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７２, 1.2 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72-8.67 (2H, m), 8.03 (1H, s), 7.82 (1H, td, J = 5.0, 2.8 Hz), 7.39-7.34 (2H, m), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.61 (2H, s), 4.28 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.31 (3H, t, J = 7.1 Hz).
ESI-MS m/z = 376 (M+ +H)
（４）エチル １−（２、５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg, 0.266 mmol）をアセトニトリル（0.5 mL）に溶解させ、そこにＮ−クロロスクシンイミド（71 mg, 0.532 mmol）を加えて６０℃で２時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７３, 100 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.72-8.67 (2H, m), 7.83 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.40-7.35 (2H, m), 7.26 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.70 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.58 (2H, s), 4.30 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.30 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z = 410 (M+ +H)
（５）エチル ４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ８８, 71 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.57 (1H, s), 8.69-8.64 (2H, m), 7.88 (1H, dt, J = 8.1, 2.0 Hz), 7.53-7.48 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.57 (2H, s).
HPLC保持時間 = 8.74 min
Pred. Mass = 381.9911 (M+ +H, C16H10Cl3N3O2)
Obs. Mass = 381.9908 (M+ +H)
［実施例９］１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９０）の製造（スキームＦ）
Figure 2015091865
（１) 実施例８において得られる３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（16.1 g, 52.9 mmol）をメタノール（250 mL）に溶解し、そこにヨウ素（26.9 g, 106 mmol）、硫酸銀（16.5 g, 52.9 mmol）を加えて、５０℃で１時間撹拌した。放冷後、ヨウ素（13.4 g, 52.9 mmol）、硫酸銀（8.2 g, 26.4 mmol）を加えて５０℃でさらに１時間撹拌した。反応後、メタノールを用いてろ過した後、濃縮した。残査に、チオ硫酸ナトリウム水溶液、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、ジクロロメタン（100 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、カラム精製を行い、３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（5.1 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67-8.62 (2H, m), 7.81 (1H, dt, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.40-7.27 (3H, m), 6.66 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.32 (2H, s).
ESI-MS m/z = 556 (M+ +H)
（２）窒素雰囲気下、３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−４，５−ジヨード−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（3.87 g, 6.96 mmol）をＤＭＦ（130 mL）に溶解させ、０℃下、ＥｔＭｇＢｒ １Ｍ ＴＨＦ溶液（13.9 mL, 13.9 mmol）を１０分かけて滴下した。そのままさらに１０分撹拌した後、室温で１時間撹拌させた。反応液に水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラム精製を行い、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（2.5 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.69 (1H, s), 8.74-8.68 (2H, m), 7.84 (1H, dt, J = 8.1, 1.7 Hz), 7.42-7.36 (2H, m), 7.27-7.25 (1H, m), 6.63 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.61 (2H, s).
ESI-MS m/z = 458 (M+ +H)
（３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（50 mg, 0.109 mmol）と２−メチル−２−ブテン（23 mg, 0.33 mmol）をＴＨＦ（0.5 mL）とｔ−ブタノール（ 0.5 mL）に溶解させ、そこに亜塩素酸ナトリウム（30 mg, 0.332 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（51 mg, 0.327 mmol）の水溶液（0.25 mL）を滴下し、室温下で1６時間撹拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル（1 mL）で２度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ＨＰＬＣにより精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９０, 14.2 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.69-8.64 (2H, m), 7.90 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.54-7.48 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.57 (2H, s).
HPLC保持時間 = 8.71 min
Pred. Mass = 473.9268 (M+ +H, C16H10Cl2IN3O2)
Obs. Mass = 473.9277 (M+ +H)
［実施例１０］１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９１）の製造（スキームＦ）
Figure 2015091865
（１）窒素雰囲気下、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（69 mg, 0.151 mmol）、フェニルボロン酸（22 mg, 0.180 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （11 mg, 0.015 mmol）、炭酸セシウム（100 mg, 0.31 mmol）を１，４−ジオキサン（2 mL）と水（0.5 mL）との混合溶媒に溶解させ、１００℃で1時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（48.3 mg）を得た。
ESI-MS m/z = 408 (M+ +H)
（２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボアルデヒド（48.3 mg, 0.118 mmol）と２−メチル−２−ブテン（25 mg, 0.36 mmol）をＴＨＦ（0.5 mL）とｔ−ブタノール（ 0.5 mL）に溶解させ、そこに亜塩素酸ナトリウム（32 mg, 0.354 mmol）とリン酸二水素ナトリウム（55 mg, 0.352 mmol）の水溶液（0.25 mL）を滴下し、室温下で1６時間撹拌した。反応後、飽和食塩水を加え、酢酸エチル（1 mL）で２度抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、ＨＰＬＣにより精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ９１, 20 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.73 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 3.9 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.78-7.74 (2H, m), 7.54-7.50 (2H, m), 7.45-7.35 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.61 (2H, s).
HPLC保持時間 = 9.08 min
Pred. Mass = 424.0614 (M+ +H, C22H15Cl2N3O2)
Obs. Mass = 424.0602 (M+ +H)
［実施例１１］１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１０８）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）ジメチル １Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（9.6 g, 52 mmol）をアセトニトリル（200 mL）に溶解し、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（13.92 g, 78 mmol）を加えて５０℃で４時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層をチオ硫酸ナトリウム水溶液、飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、ジメチル ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（8.3 g）を得た。更なる精製は行わず、そのまま次の反応へ用いた。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.56 (1H, s), 3.96 (6H, s).
ESI-MS m/z = 263 (M+ +H)
（２）窒素雰囲気下、ジメチル ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−カルボキシレート（2 g, 7.6 mmol）をＴＨＦ（38 mL）に溶解した後、−１０℃下、ＭｅＭｇＢｒ １Ｍ ＴＨＦ溶液（30 mL）を１０分かけて滴下した。さらに３０分反応させた後、塩化アンモニウム水溶液を加えてクエンチし、水を加えて、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、カラム精製を行い、メチル ２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（830 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.78 (1H, s), 3.93 (3H, s), 1.68 (3H, s), 1.61 (3H, s).
ESI-MS m/z = 263 (M+ +H)
（３）メチル ２−ブロモ−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（830 mg, 3.15 mmol）をＤＭＦ（3 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（872 mg, 6.31 mmol）と２，５−ジクロロベンジルブロミド（908 mg, 3.79 mmol）を加えて９０℃で１時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（673 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.37 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.46 (1H, s), 5.55 (2H, s), 3.77 (3H, s), 1.65 (6H, s).
ESI-MS m/z = 421 (M+ +H)
（４）メチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg, 0.237 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（58.2 mg, 0.474 mmol）、炭酸セシウム（154 mg, 0.474 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（34.7 mg, 0.047 mmol）をジオキサン（1 mL）と水（0.2 mL）の混合溶媒に溶かした。その溶液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、メチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７４, 71 mg）を取得した。
ESI-MS m/z = 420 (M+ +H)
（５）メチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（71 mg, 0.169 mmol）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１０８, 61 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.71-8.65 (2H, m), 7.91 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.56-7.48 (2H, m), 7.39 (1H, dd, J = 8.5, 2.2 Hz), 6.56 (1H, d, J = 1.5 Hz), 5.59 (2H, s), 1.62 (6H, s).
HPLC保持時間 = 8.16 min
Pred. Mass = 406.0720 (M+ +H, C19H17Cl2N3O3)
Obs. Mass = 406.0725 (M+ +H)
［実施例１２］３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（化合物Ａ１１０）の製造（スキームＧ）
Figure 2015091865
（１）窒素雰囲気下、実施例８で得られた３−（５−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（300 mg, 0.784 mmol）、ＺｎＣＮ２（138 mg, 1.174 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（272 mg, 0.117 mmol）をＤＭＦ（3 mL）に溶解させ、１００℃で１６時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチル（10 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、カラム精製を行い、１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（83 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74-8.71 (2H, m), 7.92 (1H, s), 7.86 (1H, dt, J = 8.3, 2.0 Hz), 7.43-7.38 (2H, m), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.41 (2H, s).
ESI-MS m/z = 329 (M+ +H)
（２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボニトリル（83 mg, 0.252 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解させ、そこにトリエチルアミン塩酸塩（34.7 mg, 0.252 mmol）、アジ化ナトリウム（82 mg, 1.26 mmol）を加えて１４０℃で３時間撹拌した。反応液を濾過した後、ＨＰＬＣによる精製を行い、３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン（化合物Ａ１１０, 80 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69-8.65 (1H, m), 8.00-7.96 (2H, m), 7.56-7.48 (2H, m), 7.35 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.51 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.83 (2H, s).
HPLC保持時間 = 7.97 min
Pred. Mass = 372.0526 (M+ +H, C16H11Cl2N7)
Obs. Mass = 372.0527 (M+ +H)
［実施例１３］１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物Ａ１１１）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（30 mg, 0.083 mmol）、メタンスルホンアミド（15.76 mg, 0.166 mmol）、ＤＭＡＰ（20.24 mg, 0.166 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解させ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（ＷＳＣ）（31.8 mg, 0.166 mmol）を加えて室温下１６時間撹拌した。ＨＰＬＣによる精製を行い、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド（化合物Ａ１１１, 18 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.69 (1H, dd, J = 4.9, 2.0 Hz), 7.99 (1H, dt, J = 8.0, 1.8 Hz), 7.58-7.53 (1H, m), 7.46 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.78 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.50 (2H, s), 3.13 (3H, s), 2.45 (3H, s).
HPLC保持時間 = 7.76 min
Pred. Mass = 439.0393 (M+ +H, C18H16Cl2N4O3S )
Obs. Mass = 439.0397 (M+ +H)
［実施例１４］２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１１９）の製造（スキームＡ）
Figure 2015091865
（１）実施例１（２）に記載のエチル ２−ブロモ−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.26 g, 3.39 mmol）、３−フルオロ−５−（４, ４, ５, ５−テトラメチル−１, ３, ２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（800 mg, 3.59 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ） （496 mg, 0.678 mmol）、炭酸セシウム（2.2 g, 6.78 mmol）を１，４−ジオキサン（9 mL）と水（2 mL）との混合溶媒に溶解し、窒素雰囲気下、１００℃で３時間撹拌した。反応後、水（50 mL）を加え、酢酸エチル（50 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７５, 1.2 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.53 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 2.9 Hz), 7.94-7.85 (2H, m), 7.80 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.53 (3H, m), 7.38 (1H, t, J = 7.8 Hz), 6.70 (1H, d, J = 6.8 Hz), 6.06 (2H, s), 4.14 (2H, q, J = 7.2 Hz), 2.67 (3H, s), 1.09 (3H, t, J = 7.2 Hz).
ESI-MS m/z = 390 (M+ +H)
（２）エチル ２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（1.2g, 3.08 mmol）をＴＨＦ（12 mL）とメタノール（3 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（3 mL, 6 mmol）を加えて４０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（3 mL, 6 mmol）を加えて中和後に濃縮し、残査を常法により精製し、２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１１９, 648 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.95 (1H, s), 8.58 (1H, d, J = 2.9 Hz), 8.48 (1H, s), 8.06-7.95 (2H, m), 7.85-7.80 (2H, m), 7.61-7.57 (2H, m), 7.40 (1H, t, J = 7.6 Hz), 6.52 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.12 (2H, s), 2.53 (3H, s).
HPLC保持時間 = 8.53 min
Pred. Mass = 362.1299 (M+ +H, C21H16FN3O2)
Obs. Mass = 362.1300 (M+ +H)
［実施例１５］２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９１）の製造（スキームＥ）
Figure 2015091865
（１）実施例１１で得られたジメチル ２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−カルボキシレート（1.1 g, 4.18 mmol）をＤＭＦ（4 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（1.15 g, 8.36 mmol）と２，５−ジクロロベンジルブロミド（1.3 g, 5.44 mmol）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、ジメチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（1.54 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 7.36 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 3.0 Hz), 6.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.54 (2H, s), 3.96 (3H, s), 3.85 (3H, s).
ESI-MS m/z = 421 (M+ +H)
（２）ジメチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（300 mg, 0.711 mmol）、（５−クロロピリジン−３−イル）ボロン酸（244 mg, 1.422 mmol）、炭酸セシウム（463 mg, 1.422 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（104 mg, 0.142 mmol）をジオキサン（2 mL）と水（0.5 mL）の混合溶媒に溶かした。その溶液を窒素雰囲気下、１００℃で３時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、残渣に酢酸エチルを加えて、有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、ジメチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（化合物Ａ２７６, 168 mg）を取得した。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.66 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29-7.26 (1H, m), 6.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.51 (2H, s), 3.99 (3H, s), 3.86 (3H, s).
ESI-MS m/z = 454 (M+ +H)
（３）ジメチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（168 mg, 0.369 mmol）をＴＨＦ（3 mL）に溶解した後、窒素雰囲気下−４０℃において、水素化ジイソブチルアルミニウム（ＤＩＢＡＬ−Ｈ）１Ｍ溶液（0.739 mL, 0.739 mmol）を５分かけて滴下した後、そのまま５時間撹拌した。室温まで昇温後、塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７７, 57 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.65 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.91 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.27 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.63 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.59 (2H, s), 4.99-4.96 (2H, m), 3.85 (3H, s), 3.21 (1H, t, J = 5.6 Hz).
ESI-MS m/z = 426 (M+ +H)
（４）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（57 mg, 0.134 mmol）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９１, 35 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.56 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.04 (1H, t, J = 2.0 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.64 (2H, s), 4.71 (2H, s).
HPLC保持時間 = 8.81 min
Pred. Mass = 412.0017 (M+ +H, C17H12Cl3N3O3)
Obs. Mass = 412.0018 (M+ +H)
［実施例１６］２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９３）の製造（スキームＥ）
Figure 2015091865
（１）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（500 mg, 1.17 mmol）をジクロロメタン（5 mL）に溶解し、トリブロモホスフィン（317 mg, 1.17 mmol）を加えて室温で２時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した。飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、メチル ４−（ブロモメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（500 mg）を得た。更なる精製は行わず、そのまま次の反応へ用いた。
（２）メチル ４−（ブロモメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（90 mg, 0.184 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（50 mg, 0.368 mmol）とジエチルアミン（26.9 mg, 0.368 mmol）を加えて４０℃で３時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２度抽出した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。有機層を濃縮後、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７８, 100 mg）を得た。更なる精製は行わず、そのまま次の反応へ用いた。
ESI-MS m/z = 481 (M+ +H)
（３）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で２時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ１９３, 55 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 9.58 (1H, s), 8.76 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.10 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.39 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.70 (2H, s), 4.60 (2H, d, J = 4.4 Hz), 3.35-3.19 (4H, m), 1.27 (6H, t, J = 7.3 Hz).
HPLC保持時間 = 8.55 min
Pred. Mass = 467.0803 (M+ +H, C21H21Cl3N4O2)
Obs. Mass = 467.0806 (M+ +H)
［実施例１７］２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０５）の製造（スキームＣ）
Figure 2015091865
（１）エチル １−（２、５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（50 mg, 0.133 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解させ、そこにＮ−ブロモスクシンイミド（48 mg, 0.266 mmol）を加えて１００℃で２時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル ２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２７９, 39 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.74 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.53 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.05-8.01 (2H, m), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.25 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.63 (2H, s), 4.29 (2H, q, J = 7.2 Hz), 1.32 (3H, t, J = 7.3 Hz).
ESI-MS m/z = 454 (M+ +H)
（２）エチル ２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（39 mg）をＴＨＦ（1 mL）、メタノール（0.5 mL）に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０５, 23 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.23 (1H, s), 8.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.61 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.15 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.93 (1H, s), 7.51 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.38 (1H, dd, J = 8.3, 2.4 Hz), 6.56 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.70 (2H, s).
HPLC保持時間 = 9.99 min
Pred. Mass = 425.9406 (M+ +H, C16H10BrCl2N3O2)
Obs. Mass = 425.9404 (M+ +H)
［実施例１８］２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０７）の製造（スキームＥ）
Figure 2015091865
（１）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（620 mg, 1.45 mmol）をジクロロメタン（10 mL）に溶解し、そこに二酸化マンガン（1.426 g, 16.41 mmol）を加えて室温下で９６時間撹拌した。反応後、セライトろ過し、ジクロロメタンで残査を洗浄した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（413 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 10.51 (1H, s), 8.68 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.50 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.98 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.40 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.29 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 6.59 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.66 (2H, s), 3.97 (3H, s).
ESI-MS m/z = 424 (M+ +H)
（２）窒素雰囲気下、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（100 mg, 0.235 mmol）をジクロロメタン（1 mL）に溶解し、そこにジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（ＤＡＳＴ）（49.3 mg, 0.306 mmol）を加えて室温下で６時間撹拌した。反応後、水を加え、炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２８０, 86 mg）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 8.67 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.49 (1H, d, J = 2.0 Hz), 7.95 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.28 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.21 (1H, t, J = 54.1 Hz), 6.60 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.63 (2H, s), 3.91 (3H, s).
ESI-MS m/z = 446 (M+ +H)
（３）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（86 mg）をＴＨＦ（1 mL）とメタノール（0.5 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で７時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０７, 42 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 14.16 (1H, s), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.58 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.07 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.53-7.20 (3H, m), 6.75 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.66 (2H, s).
HPLC保持時間 = 11.04 min
Pred. Mass = 431.9879 (M+ +H, C17H10Cl3F2N3O2)
Obs. Mass = 431.9878 (M+ +H)
［実施例１９］２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０９）の製造（スキームＥ）
Figure 2015091865
（１）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（70 mg, 0.165 mmol）をメタノール（2 mL）に溶解し、そこに炭酸カリウム（45.6 mg, 0.33 mmol）及びジメチル （１−ジアゾ−２−オキソプロピル）ホスホネート（44.3 mg, 0.231 mmol）を加えて室温下で１６時間撹拌した。反応後、水を加え、酢酸エチルで２回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２８１, 51 mg）を得た。
ESI-MS m/z = 420 (M+ +H)
（２）メチル ２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（51 mg）をＴＨＦ（1 mL）とメタノール（0.5 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で３時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２０９, 35 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 13.59 (1H, s), 8.73 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.57 (1H, d, J = 1.5 Hz), 8.06 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.48 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.38 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.73 (1H, s), 5.62 (2H, s), 4.44 (1H, s).
HPLC保持時間 = 10.67 min
Pred. Mass = 405.9911 (M+ +H, C18H10Cl3N3O2)
Obs. Mass = 405.9922 (M+ +H)
［実施例２０］２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−フロ[３，４−ｄ]イミダゾール−６（４Ｈ）−オン（化合物Ａ２２１）の製造（スキームＥ）
Figure 2015091865
（１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（100mg, 0.242 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解させ、ＨＡＴＵ（138 mg, 0.364 mmol）、トリエチルアミン（49 mg, 0.485 mmol）を加えて室温下１時間撹拌した。ＨＰＬＣによる精製を行い、２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−フロ[３，４−ｄ]イミダゾール−６（４Ｈ）−オン（化合物Ａ２２１, 38 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.79 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.23 (1H, t, J = 2.2 Hz), 7.47-7.37 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 2.0 Hz), 5.51 (2H, s), 5.34 (2H, s).
HPLC保持時間 = 11.16 min
Pred. Mass = 393.9911 (M+ +H, C17H10Cl3N3O2)
Obs. Mass = 393.9911 (M+ +H)
［実施例２１］１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２５２）の製造（スキームＨ）
Figure 2015091865
（１）エチル ２−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（60 mg, 0.153 mmol）をＤＭＦ（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（43 mg, 0.306 mmol）と２−メチルピリジン−３−オール（ 25 mg, 0.23 mmol）を加えて１２０℃で１２時間撹拌した。反応後、水（5 mL）を加え、酢酸エチル（5 mL）で２度抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。濃縮後、カラムクロマトグラフィーで精製し、エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（化合物Ａ２８２, 44 mg）を得た。
ESI-MS m/z = 420 (M+ +H)
（２）エチル １−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（44 mg, 0.105 mmol）をＴＨＦ（1 mL）とメタノール（0.5 mL）の混合溶媒に溶解し、そこに２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて５０℃で７時間撹拌した。反応後、２Ｍ塩酸（0.2 mL, 0.4 mmol）を加えて中和し、濃縮した。残査をＨＰＬＣにより精製し、１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（化合物Ａ２５２, 30 mg）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 8.43 (1H, dd, J = 4.9, 1.0 Hz), 7.95 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.58-7.40 (3H, m), 6.77 (1H, d, J = 2.4 Hz), 5.55 (2H, s), 2.33 (3H, s), 2.28 (3H, s).
HPLC保持時間 = 8.20 min
Pred. Mass = 392.0563 (M+ +H, C18H15Cl2N3O3)
Obs. Mass = 392.0570 (M+ +H)
上記の実施例１から実施例２１のいずれかの実施例と同様にして、化合物番号Ａ１〜Ａ２６６を合成した。
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
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Figure 2015091865
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Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
［実施例２６７］１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸（化合物Ｂ１）の製造（スキームＩ）
Figure 2015091865
（１）文献記載（例えば、カナディアン・ジャーナル・ケミストリー、１９９５年、７３巻、６７５−６８４頁）の２−ブロモ−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド（0.53 g, 3.05 mmol）、１−クロロメチル−ナフタレン（0.6 mL, 4.00 mmol）をＤＭＦ（5 mL）に溶解し、炭酸カリウム（0.69 g, 5 mmol）を加え、８０℃で１時間、加熱撹拌した。冷却後、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄し、有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、２−ブロモ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド（0.90 g）を得た。
1H-NMR (CDCl3) δ: 9.41 (1H, s), 8.04 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.89 (1H, d, J = 7.8 Hz), 7.74 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.63-7.59 (1H, m), 7.57-7.52 (1H, m), 7.29 (1H, t, J = 7.8 Hz), 7.08 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.50 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.29 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.20 (2H, s).
ESI-MS m/z = 314 (M+ +H)
（２）２−ブロモ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド（0.98 g, 3.12 mmol）、ピリジン−３−イルボロン酸（0.77 g, 6.24 mmol）、炭酸セシウム（3.05 g, 9.36 mmol）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）（346 mg, 0.47 mmol）にジオキサン（24 mL）、水（2 mL）を加え、窒素雰囲気下、９５℃で１２時間加熱撹拌した。冷却後、減圧濃縮し、酢酸エチルを加えて飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーで精製し、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルバルデヒド（0.89 g）を得た。
ESI-MS m/z = 313 (M+ +H)
（３）１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド（0.6 g, 1.92 mmol）と２−メチル−２−ブテン（2 mL, 6 mmol）をＴＨＦ（12 mL）、１−プロパノール（24 mL）の混合溶媒に溶かし、０℃に冷却した。ここに亜塩素酸ナトリウム（0.9 g, 10 mmol）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（1.56 g, 10 mmol）の混合物の水溶液（12 mL）を滴下し、室温で１７時間撹拌した。亜塩素酸ナトリウム（0.18 g, 2 mmol）、リン酸二水素ナトリウム・二水和物（0.36 g, 2.3 mmol）、２−メチル−２−ブテン（5 mL, 15 mmol）、１−プロパノール（12 mL）を追加し、４０℃で２９時間加熱撹拌した。冷却後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後に減圧濃縮した。得られた残渣を常法により精製し、１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸（0.27 g）を得た。
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 12.30 (1H, s), 8.52 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 4.9, 1.5 Hz), 8.05-7.92 (2H, m), 7.78 (1H, d, J = 8.3 Hz), 7.71 (1H, dt, J = 7.8, 2.0 Hz), 7.58-7.53 (2H, m), 7.37 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.31 (1H, dd, J = 8.3, 4.9 Hz), 7.15 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.54 (1H, d, J = 3.9 Hz), 6.31 (1H, d, J = 7.3 Hz), 6.10 (2H, s).
HPLC保持時間 = 8.04 min
Pred. Mass = 329.1285 (M+ +H, C21H16N2O2)
Obs. Mass = 329.1288 (M+ +H)
実施例２６７と同様にして、化合物Ｂ２から化合物Ｂ３５を合成した。
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
[実施例３０２] ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
（１）試験化合物の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（シグマ社製）に２０ｍＭの濃度になるように溶解した後、使用時の目的の濃度に調製して用いた。
（２）ヒトＵＲＡＴ１発現細胞を用いた尿酸輸送阻害試験
ヒトＵＲＡＴ１（ｈＵＲＡＴ１）完全長ｃＤＮＡ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製、ＮＣＢＩ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ Ｓｅｑｕｅｎｃｅ：ＮＭ＿１４４５８５）を発現ベクターｐＣＭＶ６−Ｋａｎ／Ｎｅｏ（Ｏｒｉｇｅｎｅ社製）にサブクローニングし、リポフェクタミン２０００（インビトロジェン社製）を用いたリポソーム法により、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子をヒト胎児腎由来細胞（ＨＥＫ２９３細胞）に導入し、Ｇｅｎｅｔｉｃｉｎ耐性によりヒトＵＲＡＴ１遺伝子を発現したＨＥＫ２９３細胞を選別した。下記方法と同様の方法で、１４Ｃで標識された尿酸が細胞内に輸送されることを指標に、ヒトＵＲＡＴ１遺伝子が機能を発現していることを確認した。
ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を、２４穴細胞培養ディッシュに３×１０５個／ｍＬ／ウェルになるように播種し、１０％ウシ胎児血清を含むダルベッコ改変イーグル培地（Ｄ−ＭＥＭ培地）で３７℃、２日間培養した後、以下の尿酸輸送阻害試験を行った。
各ウェルから培地を吸引除去した後、細胞をＨａｎｋｓ’Ｂａｌａｎｃｅｄ Ｓａｌｔ Ｓｏｌｕｔｉｏｎ（ＨＢＳＳ）中のＮａＣｌをＮａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅで置換した溶液（以下、ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅ）と置き換え、３７℃で約１０分間プレインキュベーションした。ＨＢＳＳ／Ｎａ−ｇｌｕｃｏｎａｔｅを吸引除去した後、予め３７℃に加温した（１）に記載の種々の濃度の実施例化合物と放射性リガンド（１４Ｃで標識された尿酸；最終濃度２５μＭ）を含む１４Ｃ−尿酸溶液を添加し、３７℃で５分間インキュベーションし取り込み反応を行った。反応後、１４Ｃ−尿酸溶液を吸引除去し、氷冷したＨＢＳＳで３回洗浄した。ヒトＵＲＡＴ１発現ＨＥＫ２９３細胞を０．２ｍｏｌ／ＬのＮａＯＨ水溶液で溶解（以下、細胞サンプル）してウェルから採取し、細胞サンプルと液体シンチレーションカクテルＵＬＴＩＭＡ ＧＯＬＤ（パーキンエルマー社製）を混和し、液体シンチレーションカウンター（ベックマン・コールター社製）で放射活性を測定した。
ＵＲＡＴ１特異的な尿酸輸送を示す放射活性（実施例化合物無添加（ＤＭＳＯ添加）でのヒトＵＲＡＴ１発現細胞ＨＥＫ２９３細胞における放射活性）を１００％として、実施例化合物各濃度における尿酸輸送率（％ ｏｆ ｃｏｎｔｒｏｌ ｕｐｔａｋｅ）を算出し、尿酸輸送率が５０％に阻害される実施例化合物濃度（ＩＣ５０）を求めた。その結果を次の表に示す。なお、表中の記号（＊、＊＊、＊＊＊）は以下の阻害活性値を表す。
ＩＣ５０≦０．２μＭ：＊＊＊
０．２μＭ＜ＩＣ５０≦２μＭ：＊＊
２μＭ＜ＩＣ５０≦２０μＭ：＊
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
Figure 2015091865
[実施例３０３]フサオマキザル薬効評価試験
フサオマキザルに０．５％メチルセルロース液に縣濁した試験化合物（３ｍｇ／ｋｇ〜３０ｍｇ／ｋｇ）をディスポーザブルカテーテル及び注射筒を用いて鼻腔から胃内に投与した。投与前、投与後３０分、１時間、２時間、４時間、８時間、１２時間及び２４時間に血液を、投与直後から４時間、投与後４時間から８時間、投与後８時間から１６時間、投与後１６時間から２４時間の間の尿サンプルを採取した。採取した血液と尿サンプル中の尿酸及びクレアチニンの濃度を自動分析装置（日本電子株式会社）により測定した。尿酸はLタイプワコーＵＡ・Ｆ（和光純薬工業）、クレアチニンはLタイプワコークレアチニン・Ｆ（和光純薬工業）を用いて測定した。血中及び尿中の尿酸濃度から尿酸クリアランスを、同様にクレアチニン濃度からクレアチニンクリアランスを算出し、尿酸***率を下式により求めた。
尿酸***率（％）＝（尿酸クリアランス／クレアチニンクリアランス）Ｘ１００
本試験において、化合物Ａ１、Ａ２、Ａ７、Ａ１３、Ａ１４、Ａ１５、Ａ１９、Ａ２６、Ａ８１、Ａ１１９、Ａ１２１、Ａ１３４、Ａ１３５、Ａ１３７、Ａ１３９、Ａ１４７、Ａ１５６、Ａ１６９、Ａ２３３、Ｂ１およびＢ１１の優れた尿酸***促進作用が確認された。
以上の結果から、本発明のピリジン誘導体が優れた尿酸***促進作用を有することが示される。
本発明のピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物は、医薬品として用いられる。

Claims (23)

  1. 下記式（Ｉ）で表されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2015091865
     ［式中、
    Ａは単結合、酸素原子、硫黄原子、ＮＨまたはＣＨ２を表す。
    Ｒ１は、窒素原子またはＣＨを表す。
    Ｘ１からＸ５のうち、１つは窒素原子を表し、残り４つはＣＲ２を表す。
    Ｒ２は、それぞれ独立に、水素原子、炭素数１−６のアルキル基、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルスルホニル基、ニトロ基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、ホルミル基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）を表す。ただし、２つのＣＲ２が隣り合う場合、Ｒ２どうしが結合して環を形成していてもよい。
    Ｒ３は水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−６のアルケニル基、炭素数２−６のアルキニル基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数２−７のアルキルカルボニル基、炭素数１−６のアルキルチオ基、炭素数１−６のアルキルスルフィニル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、ピリジル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、フェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基または−ＣＯ２Ｒ５を表す。
    Ｒ４はカルボキシル基、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２Ｒ５、−ＣＯ２Ｒ５、または以下のいずれかの置換基を表す。
    Figure 2015091865
     ただし、Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基であり、Ｒ４がカルボキシル基である場合、Ｒ３とＲ４とが縮合してラクトン環を形成していてもよい。
    Ｒ３およびＲ４におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
    Ｚは、下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
    Figure 2015091865
     （式中、Ｒ６とＲ７はそれぞれ独立に水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、またはシアノ基を表す。ただし、Ｒ６とＲ７が同時に水素原子である場合を除く。
    Ｒ８は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｒ９は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｒ１０は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｒ１１、Ｒ１２は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｒ１３、Ｒ１４は、それぞれ独立に、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｒ１５は、水素原子、ハロゲン原子、炭素数１−６のアルキル基、またはトリフルオロメチル基を表す。
    Ｙは水素原子または炭素数１−６のアルキル基を表す。
    Ｗは硫黄原子、酸素原子またはＮＲ１６（Ｒ１６は水素原子、炭素数１−６のアルキル基、もしくはベンジル基を表す）を表す。）。］
  2. Ａが単結合である、請求項１に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  3. Ａが酸素原子である、請求項１に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  4. Ｒ１が窒素原子である、請求項１から３のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  5. Ｒ１がＣＨである、請求項１から３のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  6. Ｘ１からＸ５のうち、Ｘ１またはＸ２が窒素原子である請求項１から５のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  7. ４つのＣＲ２のうち、３つがＣＨであり、残り１つのＣＲ２のＲ２が、水素原子、炭素数１−６のアルキル基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、ニトロ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、水酸基、炭素数１−６のアルコキシ基（水酸基、フェニル基、シクロヘキシル基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルキルチオ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、またはフェノキシ基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）である、請求項１から６のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  8. Ｒ２が水素原子、メチル基、エチル基、シクロプロピル基、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基、イソプロポキシ基、イソブチロキシ基、ベンジロキシ基、メチルチオ基、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、シアノ基、水酸基、ピロリジン−１−イル基、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、ニトロ基、フェニル基、またはフェノキシ基である、請求項７に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  9. ４つのＣＲ２のうち、３つがＣＨであり、残り１つのＣＲ２の位置がＸ４である、請求項１から８のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  10. Ｘ２が窒素原子である、請求項９に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  11. Ｒ３が水素原子、炭素数１−６のアルキル基（水酸基、アミノ基、環を形成していてもよい炭素数１−６のジアルキルアミノ基、イミダゾール環、ピラゾール環、ピロリジン環、ピペリジン環、モルホリン環、およびピペラジン環（炭素数１−６のアルキル基、および炭素数１−６のアルキルスルホニル基のうちの１つ以上により置換されていてもよい）のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、炭素数１−６のアルコキシ基、炭素数１−６のアルキルチオ基、ハロゲン原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、シアノ基、フェニル基（炭素数１−６のアルキル基、炭素数１−６のアルコキシ基、およびハロゲン原子のうちの１つ以上により置換されていてもよい）、カルボキシル基、または−ＣＯ２Ｒ５である、請求項１から１０のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  12. Ｒ３が水素原子、メチル基、エチル基、イソプロピル基、シクロプロピル基、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子、トリフルオロメチル基、ジフルオロメチル基、メトキシ基、フェニル基、シアノ基、アセチル基、カルボキシル基、−ＣＯ２Ｒ５、ヒドロキシメチル基、１−ヒドロキシエチル基、２−ヒドロキシプロパン−２−イル基、３−ヒドロキシペンタン−３−イル基、ジメチルアミノメチル基、ジエチルアミノメチル基、モルホリン−４−イルメチル基である、請求項１１に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  13. Ｒ４がカルボキシル基（Ｒ３が水酸基で置換された炭素数１−６のアルキル基である場合、Ｒ３と縮合してラクトン環を形成していてもよい）、テトラゾリル基、−ＣＯＮＨＳＯ２ＣＨ３、−ＣＯＮＨＳＯ２−シクロプロピル、または−ＣＯ２Ｒ５である、請求項１から１２のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  14. ＺがＺ１、Ｚ２、Ｚ３、またはＺ４である、請求項１から１３のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  15. ＺがＺ１であり、Ｒ６およびＲ７が、ベンゼン環上において、２，５−ジクロロ置換、３，５−ジクロロ置換、２，５−ジメチル置換、２，５−ビス（トリフルオロメチル）置換、または２−クロロ−５−メチル置換であるか；
    ＺがＺ２であり、Ｒ８が、ナフタレン環上において、水素原子、２−メチル基、４−メチル基、８−メチル基、または８−ブロモ基であるか；
    ＺがＺ３であり、Ｒ９が、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはインドール環上において、水素原子、４−メチル基、４−クロロ基、４−ブロモ基、４−トリフルオロメチル基、５−メチル基、５−クロロ基、または５−トリフルオロメチル基であるか；または
    ＺがＺ４であり、Ｒ１０が、ベンゾチオフェン、ベンゾフラン、またはインドール環上において、水素原子、または５−フルオロ基である、請求項１４に記載のピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  16. 以下の（１）ないし（１９３）の化合物より選択されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    （１）１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３）エチル ４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
    （４）４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）−メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７）４−クロロ−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８）４−エチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９）４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２）４−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３）４−メチル−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４）４−シクロプロピル−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７）４−クロロ−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８）４−イソプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１９）４−イソプロピル−１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２１）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２２）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２３）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２４）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２５）４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２６）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２７）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２８）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （２９）４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３０）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３１）１−（２−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３２）１−（５−クロロ−２−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３３）１−（２−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３４）１−（５−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３６）１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３７）１−（２−ブロモベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３８）１−（３−ブロモベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （３９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（キノリン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４０）１−（３，４−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４１）１−（２，３−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４２）１−（３，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４３）１−（３−クロロ−５−フルオロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４４）１−（２，４−ジクロロベンジル）−4−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４５）１−（２−クロロ−５−メチルベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４６）１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４７）１−（（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４８）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （４９）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−４−シクロプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５０）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−４−イソプロピル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５１）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５２）１−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メチル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５３）４−シクロプロピル−１−（（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５４）４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５５）４−ブロモ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−ヨード−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−フェニル−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（３−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （５９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（４−フルオロフェニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２，４−ジ（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メトキシ−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−（ｐ−トリロキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６５）４−シアノ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−４−ビニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６７）４−（１−シクロペンテン−１−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（メチルチオ）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （６９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（エチルチオ）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７２）３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
    （７３）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    （７４）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−４−シクロプロピル−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキサミド
    （７５）２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７６）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７７）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（５−フェノキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７８）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （７９）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８４）４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（トリフルオロメチル）−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８７）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８８）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （８９）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９０）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９２）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９４）４−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９５）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−エチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９７）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９８）２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （９９）４−シクロプロピル−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１００）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０１）４−シクロプロピル−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０２）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０４）２−（５−シアノピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（６−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１０９）２−（６−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−（ピロリジン−１−イル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−ニトロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１２）２−（５−シクロプロピルピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１４）１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−ヒドロキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１７）１−（２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−エトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１１９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−イソプロポキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−フェニルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２１）２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２２）１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２４）１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−２−(５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−エチルピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−（メチルチオ）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２７）２−（５−アセチルピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（５−プロポキシピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１２９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−イソブトキシピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３０）２−（５−（シクロヘキシルメトキシ）ピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３１）２−（５−（ベンジロキシ）ピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３２）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ヒドロキシメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジメチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３４）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（ジエチルアミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３５）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ピロリジン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３６）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ピペリジン−1−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３７）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（モルホリノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３８）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（４−メチルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１３９）４−（（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４０）４−（（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）メチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（４−プロピルピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４２）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（４−（メチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（（４−（エチルスルホニル）ピペラジン−１−イル）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４４）２−（５−ブロモピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４６）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（ジフルオロメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−（ジフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４８）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−エチニル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１４９）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸
    （１５０）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（１−ヒドロキシエチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５２）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５５）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−（３−ヒドロキシペンタン−３−イル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５７）４−アセチル−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５８）４−クロロ−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１５９）４−クロロ−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６０）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−フロ[３，４−ｄ]イミダゾール−６（４Ｈ）−オン
    （１６１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（１−（２，５−ジクロロフェニル）エチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６２）１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６３）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６４）１−（（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル）−４−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６５）１−（（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６６）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６７）１−（（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル）−４−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６８）１−（２−クロロ−５−メチルベンジル）−４−メチル−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１６９）１−（２−クロロ−５−メチルベンジル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７０）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７１）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７２）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７３）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−４−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７４）３−クロロ−５−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−５−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）ピリジン
    （１７５）１−（２，５−ジメチルベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７６）２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチル−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１７９）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−２−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８１）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（ピリジン−３−イルオキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８２）２−（（５−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８３）２−（（５−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８４）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（２−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８５）２−（（２−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８６）２−（（２−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８７）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（５−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−２−（（４−メチルピリジン−３−イル）オキシ）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１８９）２−（（４−クロロピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１９０）２−（（４−ブロモピリジン−３−イル）オキシ）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
    （１９１）２−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸
    （１９２）１−（（２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−イル）チオ）シクロブタンカルボン酸
    （１９３）２−（（５−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）チオ）−２−メチルプロパン酸
  17. 以下の（１９４）ないし（２２７）の化合物より選択されるピリジン誘導体もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    （１９４）１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （１９５）１−（（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−(ピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （１９６）１−（（４−ブロモベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （１９７）１−（（２−メチルナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （１９８）１−（（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （１９９）１−（（４−メチルベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２００）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０１）２−（ピリジン−３−イル）−１−（（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０２）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０３）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０４）１−（２，５−ジメチルベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０５）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２０６）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２０７）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−(５−メチルピリジン−３−イル)−１Ｈ−ピロ−ル−５−カルボン酸
    （２０８）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２０９）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１０）１−（（４−クロロベンゾ［ｂ］チオフェン−３−イル）メチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１１）２−（ピリジン−３−イル）−１−（キノリン−８−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１２）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１３）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１４）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１５）１−（ベンゾ［ｂ］チオフェン−７−イルメチル）−２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボン酸
    （２１６）Ｎ−（メチルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２１７）Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２１８）１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２１９）Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２０）１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２１）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−Ｎ−（メチルスルホニル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２２）２−（５−クロロピリジン−３−イル）−Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２３）Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２４）Ｎ−（シクロプロピルスルホニル）−１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキサミド
    （２２５）（Ｅ）−３−（１−（ナフタレン−１−イルメチル）−２−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−イル）アクリル酸
    （２２６）（Ｅ）−３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−メチルピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−イル）アクリル酸
    （２２７）（Ｅ）−３−（１−（２，５−ジクロロベンジル）−２−（５−フルオロピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピロール−５−イル）アクリル酸
  18. 請求項１から１７のいずれか１項に記載のピリジン誘導体のプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
  19. 請求項１から１８のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物、および製薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物。
  20. 請求項１から１８のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有するＵＲＡＴ１阻害剤。
  21. 請求項１から１８のいずれか１項に記載のピリジン誘導体もしくはそのプロドラッグ、もしくはそれらの医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物を有効成分として含有する、痛風、高尿酸血症、高血圧症、腎疾患、糖尿病、動脈硬化症、およびレッシュ・ナイハン症候群からなる群より選ばれる一つ以上の疾患の治療剤または予防剤。
  22. 下記式（ＩＩ）で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2015091865
     ［式中、
    Ｒ１およびＲ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
    Ｒ１７は塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表す。
    Ｒ１８はホルミル基または−ＣＯ２Ｒ５を表す。
    Ｒ３およびＲ１８におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
    Ｚは、下記Ｚ１からＺ７で示される置換基のいずれかを表す。
    Figure 2015091865
     式中、Ｒ６−Ｒ１５、ＹおよびＷは式（Ｉ）における定義と同じである。ただし、２−クロロ−１−（チオフェン−２−イルメチル）−１Ｈ−ピロール−５−カルバルデヒド、エチル ２−ブロモ−１−（４−メチルベンジル）−１Ｈ−ピロール−５−カルボキシレート、およびジメチル ２−ブロモ−１−（２−クロロベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレートを除く。］
  23. 下記式（ＩＩＩ）で表される化合物もしくはその医薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
    Figure 2015091865
     ［式中、
    Ｒ３は式（Ｉ）における定義と同じである。
    Ｒ１９は−ＣＯ２Ｒ５を表す。
    Ｒ３およびＲ１９におけるＲ５は、それぞれ独立に、炭素数１−６のアルキル基を表す。
    Ｚａは、２，５−ジクロロベンジル基、３，５−ジクロロベンジル基、２，５−ジメチルベンジル基、２，５−ビス（トリフルオロメチル）ベンジル基、２−クロロ−５−メチルベンジル基、ナフタレン−１−イルメチル基、(２−メチルナフタレン−１−イル)メチル基、（４−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−メチルナフタレン−１−イル）メチル基、（８−ブロモナフタレン−１−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イルメチル基、（４−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−ブロモベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（４−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−メチルベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−クロロベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、（５−（トリフルオロメチル）ベンゾ[ｂ]チオフェン−３−イル）メチル基、ベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イルメチル基、（５−フルオロベンゾ[ｂ]チオフェン−７−イル）メチル基、（２，５−ジクロロチオフェン−３−イル）メチル基、（２，４−ジクロロチオフェン−５−イル）メチル基、キノリン−８−イルメチル基を表す。］
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