JP2014534970A - 3,5−二置換−2,4,6−トリヨード芳香族アミン化合物の製造のためのヨウ素化方法 - Google Patents
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Abstract
Description
I2+Cl2+2NaCl/KCl(aq.)=2NaICl2/KICl2(aq.)。
特許出願US20110020238(GE HEALTHCARE AS)において、NaCl又はKClなどの塩をIClの水溶液に加えて、保存用にそれを安定化する方法を開示している。この特許出願に記載されているIClの製造方法は、以下の式に示される:
3I2+NaClO3+6HCl=6ICl+NaCl+3H2O。
この方法の基礎は、Cl-の存在下でヨウ素をIClに転化する酸化剤の使用である。ClO3 -は、以下の式に示されるとおり部分的にCl2に還元されるだろう:
6I2+11NaClO3+3H2O=6KH(IO3)2+5KCl+3Cl2。
本発明は、式(II)の化合物の製造方法であって、
R1は、カルボキシル基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR3)、及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
R2は、カルボン酸エステル基(-COOR3)及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
式中、R3、R4、及びR5は、同じ又は互いに異なっており、独立に、1つ以上の、好ましくは1又は2つのヒドロキシル基により任意に置換されている直鎖又は分岐鎖のC1-C4アルキル基である)
a)酸又は強酸の塩の存在下酸性条件下で、ヨウ素酸素酸又はその塩を元素ヨウ素と溶媒中で反応させ、インサイチュでヨウ素化試薬を発生させ、該ヨウ素化試薬を、加えられた式(I)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を製造すること、
(b)ヨウ素化反応の間、過剰なヨウ素を蒸気の形態で反応系に導入し、次いで、反応時間の後に、補充量のヨウ素酸素酸又はその塩をヨウ素化反応系に加えること、
(c)該ヨウ素化反応が完了した後に、過剰な遊離ヨウ素を昇華して回収すること、
(d)該ヨウ素化反応の粗生成物を濾過及び精製して、式(II)の化合物を得ること、及び
(e)任意に、昇華後に回収された過剰な遊離ヨウ素、ヨウ素化反応の母液、及び/又は精製工程の母液を、工程(a)のヨウ素化反応に再生利用すること
を含む方法を提供する。
好ましくは、ヨウ素化反応に使用される試薬の比率は、式(I)の化合物/ヨウ素/ヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/1.28/0.64である範囲にある。
ヨウ素酸素酸又はその塩は、1回又は数回に分けて加えられる。
工程(a)に使用される強酸の塩は、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される強酸のアルカリ金属塩でよく、好ましくは強酸のナトリウム又はカリウム塩、より好ましくは硫酸ナトリウムである。
該方法において、式(I)の化合物は最初に溶媒中に処方されて溶液又は懸濁液になり、次いでそれが工程(a)のヨウ素化反応系に1回又は数回に分けて加えられ、添加の時間の範囲は0.5〜24時間、好ましくは4〜8時間であり、溶媒は、水、C1-C4低級アルコール(例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、n-ブタノール、又はt-ブタノール)、ジオキサン、グリコール(例えば、エチレングリコール、プロピレングリコール、又はブチレングリコール)、及びこれらの水性混合物からなる群から選択され、好ましくは、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である。
前記ヨウ素化反応の時間の範囲は、2〜72時間、好ましくは12〜48時間、より好ましくは16〜24時間である。
該方法において、工程(d)の濾過の前及び工程(d)で得られる粗生成物の精製の間に、反応系の内部温度は0〜20℃、好ましくは8〜10℃の範囲の温度に冷却され、ここで精製は結晶化により実施される。
ヨウ素トラップが反応及び精製装置に設置されて、昇華したヨウ素が回収される。
本発明の一実施態様において、R1及びR2は-CONHCH(CH2OH)2である。
本発明の一実施態様において、R1及びR2は-CONHCH2CHOHCH2OHである。
3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンは、イオパミドール、イオヘキソール、及びイオジキサノールなどの一連の非イオン性造影剤の製造のための重要な中間体である。特許出願WO2010121904に言及されている、広く使用されている別な中間体5-アミノ-2,4,6-トリヨード-イソフタル酸と比べると、3,5-二置換-2,4,6-トリヨード芳香族アミンは費用対効果が高い選択肢であるが、その理由は、このタイプの中間体を経る合成経路において、高価なヨウ素を合成のより後の段階で導入するので、この高価な材料の無駄が減り、経済的な利益につながるからである。
2I2+KIO3+6HCl=5ICl+KCl+3H2O又はI2+Cl2=2ICl。
NaClもヨウ素化反応系に加えられ、IClを、MICl2(式中、Mはアルカリ金属である)などのより安定な形態に転化する。これらの方法が、IClタイプのヨウ素化試薬系の欠点を回避しないのは間違いない。したがって、発明者らは、このタイプの方法を改善し、新たなヨウ素化試薬系を開発した。
IClは、塩化水素酸のアニオンであるCl-により安定化されているI+の形態であると認識できる。I+はI2とIO3 -の不均化により発生するが、酸性条件下でのみ、IO3 -の酸化電位はこの反応を開始するのに充分強い。HClの役割は、充分に酸性の条件を与えること及びI+を安定化することである。そのために、代替の強酸が見つかりHClの替わりとしてI2とIO3 -の不均化のための酸性条件を与え、かつ対アニオンがI+の安定剤として作用し、反応系中のI+の寿命を、基質を攻撃するのに充分長くするとすれば、新たなヨウ素化試薬系の開発の基礎は達成される。
2I2+KIO3+6H2SO4=5[I+HSO4 -]+KHSO4+3H2O
明記される場合、以下の実施例においてヨウ素化基質である、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド又は5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドは、出発物質5-ニトロイソフタル酸ジメチルのアミド化及び還元的水素化などの公知の方法により製造される。以下の実施例における収率は全てモル収率である。これら2つの工程は以下の実施例に説明される。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに、水(100mL)、ヨウ素(45.1g、0.178モル)、ヨウ素酸カリウム(15.6g、0.073モル)、無水硫酸ナトリウム(2.1g、0.015モル)を、機械的撹拌をしながら加え、それに続いて15% H2SO4(50g、0.076モル)を滴加する。40℃で2時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(380mL、0.124モル)を65℃で4時間加える。80℃で12時間反応させた後、追加のヨウ素酸カリウム(2.2g、0.010モル)を加え、温度を保って、反応を20時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
下記は、新たなヨウ素化試薬系を利用するいくつかの実験の結果である。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに、水(120mL)、ヨウ素(59.5g、0.234モル)、ヨウ素酸カリウム(25.1g、0.117モル)、無水硫酸ナトリウム(3g、0.021モル)を、機械的撹拌をしながら加え、それに続いて、15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴下する。40℃で2時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(473mL、0.168モル)を65℃で4時間加える。80℃で12時間反応させた後、追加のヨウ素酸カリウム(3g、0.014モル)を加え、温度を維持し、反応を24時間続ける。反応が完了した後、温度を上げて残存ヨウ素を昇華させ、それをヨウ素トラップに回収する。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴加する。ヨウ素(54.6g、0.215モル)、ヨウ素酸カリウム(21.2g、0.099モル)、無水硫酸ナトリウム(2.9g、0.020モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(440mL、0.168モル)の水溶液を、65℃で4時間加える。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに、実施例3から再生利用する濃縮反応母液(150mL)を加え、それに続いて、15% H2SO4(66g、0.101モル)を滴加する。ヨウ素(54.6g、0.215モル)、ヨウ素酸カリウム(21.2g、0.099モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミドの水溶液(440mL、0.168モル)を65℃で4時間加える。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて、15% H2SO4(60g、0.092モル)を滴加する。ヨウ素(46.6g、0.183モル)、ヨウ素酸カリウム(19.6g、0.092モル)、無水硫酸ナトリウム(2.6g、0.018モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(50g、0.153モル)を水に溶解させると、その水溶液(440mL)を得て、次いでこの溶液を反応混合物に65℃で4時間加える。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造(IClタイプのヨウ素化試薬を使用))
2000-ml三口丸底フラスコに、5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-イソフタルアミド(91.6g、0.280モル)を加え、次いで、水に溶解させてその水溶液(400mL)を得て、次いで酸を加えてpH4〜5に調整し、78〜80℃に加熱する。先に製造したヨウ素化試薬(NaICl2、0.84モル)を反応混合物に滴加し、反応を78〜80℃で16時間続ける。反応系中の残存ヨウ素を、冷却器を備えたヨウ素トラップにより回収する。その後、反応系を、氷水浴により10℃に冷却する。真空濾過により固体を回収し、濾過ケーキを水(400mL)で懸濁させ、85〜90℃で1.5時間撹拌する。氷水浴を使用して、反応混合物を10℃に冷却し、温度を維持しながら2時間撹拌する。真空濾過により固体を回収し、濾過ケーキを少量の水(20mL)で洗浄し、一定重量に乾燥させると、146g、0.207モルのヨウ素化生成物5-アミノ-N,N'-ビス-(2-ヒドロキシ-1-ヒドロキシメチル-エチル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドが収率74%で得られる。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに水(150mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(65.3g、0.100モル)を滴加する。ヨウ素(51g、0.201モル)、ヨウ素酸カリウム(21.4g、0.100モル)、無水硫酸ナトリウム(2.8g、0.020モル)を、機械的撹拌をしながら加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの水溶液(360mL、0.167モル)を65℃で4時間加える。
(5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-2,4,6-トリヨード-イソフタルアミドの製造)
1000-ml三口丸底フラスコに、実施例6の精製工程から再生利用する濃縮母液(120mL)を加え、それに続いて15% H2SO4(65.3g、0.100モル)を滴加する。機械的撹拌をしながら、ヨウ素(51g、0.201モル)、ヨウ素酸カリウム(21.4g、0.100モル)を加える。45℃で1.5時間撹拌した後、5-アミノ-N,N'-ビス-(2,3-ジヒドロキシプロピル)-イソフタルアミドの水溶液(360mL、0.167モル)を65℃で4時間加える。
Claims (20)
- 式(II)の化合物の製造方法であって、
R1は、カルボキシル基(-COOH)、カルボン酸エステル基(-COOR3)、及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
R2は、カルボン酸エステル基(-COOR3)及びカルボキサミド基(-CONH2、-CONHR3、又は-CONR4R5)からなる群から独立に選択され、
式中、R3、R4、及びR5は、同じ又は互いに異なり、独立に、1つ以上の、好ましくは1又は2つのヒドロキシル基により任意に置換されている直鎖又は分岐鎖のC1-C4アルキル基である)
a)酸又は強酸の塩の存在下酸性条件下で、ヨウ素酸素酸又はその塩を元素ヨウ素と溶媒中で反応させ、インサイチュでヨウ素化試薬を発生させ、該ヨウ素化試薬を、加えられた式(I)の化合物と反応させて、式(II)の化合物を製造すること、
(b)該ヨウ素化反応の間、過剰なヨウ素を蒸気の形態で該反応系に導入し、次いで、反応時間の後に、補充量のヨウ素酸素酸又はその塩を該ヨウ素化反応系に加えること、
(c)該ヨウ素化反応が完了した後に、過剰な遊離ヨウ素を昇華して回収すること、
(d)該ヨウ素化反応の粗生成物を濾過及び精製して、式(II)の化合物を得ること、及び
(e)任意に、昇華後に回収された過剰な遊離ヨウ素、ヨウ素化反応の母液、及び/又は精製工程の母液を、工程(a)のヨウ素化反応に再生利用すること
を含む、前記方法。 - 前記ヨウ素酸素酸がヨウ素酸又は過ヨウ素酸であり;前記ヨウ素酸素酸の塩がヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、好ましくはアルカリ金属のヨウ素酸塩又は過ヨウ素酸塩、より好ましくはアルカリ金属のヨウ素酸塩である、請求項1記載の方法。
- 前記ヨウ素酸素酸の塩が、ナトリウム又はカリウムのヨウ素酸又は過ヨウ素酸、好ましくはヨウ素酸カリウムである、請求項2記載の方法。
- 前記ヨウ素化反応に使用される試薬の比率が、ヨウ素と式(I)の化合物のモル比が0.8/1〜1.5/1の範囲にあり、ヨウ素とヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/0.2〜1/0.8の範囲にある、請求項1〜3のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヨウ素化反応に使用される前記試薬比率が、式(I)の化合物/ヨウ素/ヨウ素酸素酸又はその塩のモル比が1/1.28/0.64の範囲にある、請求項4記載の方法。
- 前記ヨウ素酸素酸又はその塩が、一回又は数回に分けて加えられる、請求項1〜5のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)に使用される前記酸が:硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択され;好ましくは硫酸又は硫酸を含む混酸、より好ましくは硫酸である、請求項1〜6のいずれか一項記載の方法。
- 工程(a)に使用される前記強酸の塩が、硫酸、リン酸、硝酸、ヨウ素酸、三酸化硫黄、メチルスルホン酸、トリフルオロ酢酸、又はこれらの混合物からなる群から選択される強酸のアルカリ金属塩であり、好ましくは該強酸のナトリウム又はカリウム塩、より好ましくは硫酸ナトリウムである、請求項1〜7のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヨウ素化試薬の製造及びヨウ素化反応の前記溶媒が、水、C1-C4低級アルコール、ジオキサン、グリコール、及びこれらの水性混合物からなる群から選択されるプロトン性溶媒である、請求項1〜8のいずれか一項記載の方法。
- 前記プロトン性溶媒が、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である、請求項9記載の方法。
- 使用する溶媒と式(I)の化合物の量の比(w/w)の範囲が20/1〜2/1、好ましくは10/1〜6/1である、請求項1〜10のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヨウ素化反応系のpH値の範囲が、0.5〜5、好ましくは1〜3である、請求項1〜11のいずれか一項記載の方法。
- 前記式(I)の化合物が最初に溶媒中に処方されて溶液又は懸濁液になり、次いでそれがヨウ素化反応系に1回又は数回に分けて加えられ、添加の時間の範囲が0.5〜24時間、好ましくは4〜8時間であり、溶媒が、水、C1-C4低級アルコール、ジオキサン、グリコール、及びこれらの水性混合物からなる群から選択され、好ましくは、水、水とC1-C4低級アルコールの混合物、水とジオキサンの混合物、又は水とグリコールの混合物、より好ましくは水である、請求項1〜12のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヨウ素化反応の温度の範囲が、20℃〜110℃、好ましくは40℃〜90℃、より好ましくは60℃〜80℃である、請求項1〜13のいずれか一項記載の方法。
- 前記ヨウ素化反応の時間の範囲が、2〜72時間、好ましくは12〜48時間、より好ましくは16〜24時間である、請求項1〜14のいずれか一項記載の方法。
- 工程(d)の濾過の前及び工程(d)で得られる粗生成物の精製の間に、前記反応系の内部温度が0〜20℃、好ましくは8〜10℃の範囲の温度に冷却され、精製が結晶化により実施される、請求項1〜15のいずれか一項記載の方法。
- 1〜10体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、それに続いて70〜110℃の温度範囲内で0.5〜5時間撹拌され、好ましくは3〜8体積の水が粗生成物の精製の間に加えられ、70〜105℃の温度範囲内で1〜2時間撹拌される、請求項1〜16のいずれか一項記載の方法。
- ヨウ素トラップが反応及び精製装置に設置されて、昇華したヨウ素が回収される、請求項1〜17のいずれか一項記載の方法。
- R1及びR2が-CONHCH(CH2OH)2である、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
- R1及びR2が-CONHCH2CHOHCH2OHである、請求項1〜18のいずれか一項記載の方法。
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