ES2692071T3

ES2692071T3 - Preparación de intermedios de agentes de contraste para rayos X

Info

Publication number: ES2692071T3
Application number: ES13854067.9T
Authority: ES
Inventors: Torfinn Haaland
Original assignee: GE Healthcare AS
Current assignee: GE Healthcare AS
Priority date: 2012-11-12
Filing date: 2013-10-24
Publication date: 2018-11-30
Anticipated expiration: 2033-10-24
Also published as: BR112015006502A2; RU2659214C2; CA2881707A1; CA2881707C; CN104768921A; PL2917174T3; KR102172700B1; JP2016501184A; MX362340B; BR112015006502B1; EP2917174A4; AU2013341615B2; PT2917174T; IN2015DN01143A; EP2917174B1; KR20150082293A; AU2013341615A1; JP6248119B2; EP2917174A1; US20150274645A1

Abstract

Un proceso para la preparación de un compuesto monomérico N-acilado seleccionado de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto A) y N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-formamido-2,4,6- triyodoisoftalamida (Compuesto C) que comprende una etapa en donde el Compuesto B2,**Fórmula** en donde cada X indica de forma individual un hidrógeno o un grupo acilo, con tal que al menos uno de los grupos X unidos al nitrógeno sea un grupo acilo; se somete a desacilación de los grupos hidroxilo acilados añadiendo el Compuesto B2 a una disolución acuosa de un agente desacilante en donde el agente desacilante es una base orgánica.

Description

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DESCRIPCION

Preparacion de intermedios de agentes de contraste para rayos X

La presente invencion se refiere a un proceso para la preparacion de agentes de contraste para rayos X yodados y en particular a intermedios clave de los mismos. Se refiere ademas a un proceso mejorado para la preparacion de 5- acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto A) o N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5- formamido-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto C), intermedios en la preparacion industrial de agentes de contraste para rayos X no ionicos. En particular, se refiere a un proceso para la desacilacion de los grupos hidroxilo acilados de un intermedio de estos compuestos. Ademas, la invencion se refiere a un proceso para preparar agentes de contraste tales como lodixanol, lohexol y loforminol, utiles en la formacion de imagenes por rayos X.

Durante los ultimos 50 anos el campo de los agentes de contraste para rayos X ha estado dominado por los compuestos solubles que contienen yodo. Los medios de contraste comerciales disponibles que contienen agentes de contraste yodados se clasifican normalmente como monomeros ionicos tales como diatrizoato (GastrografenTM), dfmeros ionicos tales como ioxaglato (HexabrixTM), monomeros no ionicos tales como iohexol (OmnipaqueTM), iopamidol (IsovueTM), iomeprol (IomeronTM) y el dfmero no ionico iodixanol (VisipaqueTM). Los agentes de contraste para rayos X no ionicos comerciales mas ampliamente usados tal como los mencionados anteriormente se consideran seguros. Los medios de contraste que contienen agentes de contraste yodados se usan en mas de 20 millones de examenes por rayos X anualmente en EE.UU. y el numero de reacciones adversas se consideran aceptables. Los agentes de contraste para rayos X no ionicos constituyen una clase muy importante de compuestos farmaceuticos producidos en grandes cantidades. 5-[N-(2,3-dihidroxipropil)-acetamido]-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodo- isoftalamida (lohexol) y 1,3-bis(acetamido)-N,N'-bis[3,5-bis(2,3-dihidroxipropil-aminocarbonil)-2,4,6-triyodofenil]-2- hidroxipropano (lodixanol) son ejemplos importantes de dichos compuestos. Por ejemplo, lodixanol, comercializado bajo el nombre comercial Visipaque®, es uno de los agentes mas usados en los procedimientos diagnosticos por rayos X. Se produce en grandes cantidades por GE Healthcare, Noruega.

La fabricacion de medios de contraste para rayos X no ionicos implica la produccion del farmaco qmmico, el ingrediente farmaceutico activo (lFA), es decir, el agente de contraste, seguido por la formulacion en el medicamento, indicada aqrn la composicion de rayos X.

La produccion industrial de lodixanol e lohexol implica smtesis qmmicas multietapa, en donde las ultimas etapas se muestran en el Esquema 1 posterior, comenzando a partir de 5-amino-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6- triyodoisoftalamida, llamado Compuesto B. La preparacion del Compuesto B se describe bien en el estado de la tecnica. Vease ademas la patente de EE.UU. num. 6.974.882.

Esquema 1

imagen1

Ademas el compuesto llamado loforminol, 5,5'-(2-hidroxipropano-1,3-diN)bis(formNazanodiN)bis(N1,N3-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida), puede prepararse a partir del Compuesto B como se muestra en el esquema 2 posterior.

5 Esquema 2:

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Para reducir el coste del agente de contraste y el producto final, es cntico optimizar cada etapa sintetica para obtener un rendimiento optimo y minimizar la produccion de impurezas. Incluso una pequena mejora en el diseno de la reaccion puede llevar a ahorros significativos en una produccion a gran escala.

5 Se ha buscado un proceso mejorado para la preparacion de compuestos monomericos N-acilados a partir del Compuesto B, tal como el compuesto N-acetilado 5-acetamido-N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida, llamado Compuesto A en esta memoria, y el compuesto N-formilado N,N'-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-formamido-2,4,6- triyodoisoftalamida, llamado Compuesto C en esta memoria.

En la etapa de acetilacion de la smtesis a escala industrial de lohexol e lodixanol, la 5-amino-N,N'-bis(2,3- 10 dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto B) se acetila para producir 5-acetilamino-N,N'-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto A) usando antndrido acetico como el reactivo acetilante. Se ha encontrado actualmente que el Compuesto A puede prepararse a partir del Compuesto B en un proceso optimizado en donde la generacion de ciertas impurezas se reduce significativamente.

El problema a resolver por la presente invencion puede considerarse como la prevision de optimizar el proceso para 15 la preparacion de compuestos monomericos N-acilados que son intermedios para agentes de contraste de formacion de imagenes para rayos X, particularmente la preparacion del Compuesto A y el Compuesto C.

En la reaccion de acilacion del Compuesto B, la funcion amino se acila, o bien se acetila o se formila, dependiendo de que producto final se prepara. Pero ademas, tambien los cuatro grupos hidroxilo del Compuesto B se acilan. Vease el Esquema 3. Los grupos hidroxilo acilados del intermedio llamado Compuesto B2 son indeseables y necesitan 20 desacilarse despues de la reaccion de acilacion. La actual invencion esta dirigida a un proceso para la desacilacion de los grupos acilados indeseados de compuesto B2 generados durante la etapa de acilacion.

Esquema 3:

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Un proceso para preparar Compuesto A a partir de Compuesto B, que incluye una desacetilacion de los grupos O- acetilados del Compuesto B2 se conoce a partir de, por ejemplo, el documento EP2281811A1 de GE Healthcare AS, 5 dirigido a un proceso continuo que comprende desacetilar los grupos hidroxilo acetilados en un primer reactor a un pH entre 11 y 12 mediante la adicion de una base adecuada tal como hidroxido sodico acuoso.

En la preparacion del Compuesto A a partir del Compuesto B, la primera etapa es la acetilacion. La siguiente etapa es la desacetilacion para eliminar los grupos O-acetilo que se forman durante la reaccion de acetilacion. Usando el proceso de la tecnica anterior, una de las impurezas principales en el Compuesto A en bruto preparado se ha 10 encontrado actualmente que es el Compuesto 1 mostrado a continuacion:

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Compuesto 1: 5-acetamido-N1-(3-(N-(3,5-bis((2,3,-dihidroxipropil)carbamoil)-2,4,6-triyodofenil)acetamido)-2-

hidroxipropil)-N3-(2,3-dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida

Estudios mecanicos detallados han mostrado que el Compuesto 1 se forma por medio de varias etapas durante el 15 proceso de la tecnica anterior. Normalmente, en la etapa de desacilacion, se anade hidroxido sodico (50%, acuoso) a la disolucion que contiene Compuesto B sobre-acilado, es decir, al compuesto llamado Compuesto B2 en el Esquema 2. Ahora se ha encontrado sorprendentemente que la desacilacion puede hacerse de una forma alternativa en donde la generacion de la impureza llamada Compuesto 1 se reduce significativamente. La alternativa identificada es anadir la disolucion del Compuesto B2 a un agente desacilante, tal como una base.

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Por consiguiente, en un primer aspecto la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto monomerico N-acilado seleccionado a partir del Compuesto A y el Compuesto C que comprende una etapa en donde el Compuesto B2,

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en donde cada X indica de forma individual un hidrogeno o un grupo acilo;

Se somete a desacilacion de los grupos hidroxilo acilados anadiendo el Compuesto B2 a una disolucion acuosa de un agente desacilante en donde el agente desacilante es una base inorganica.

En una realizacion, el Compuesto B2 se anade al agente desacilante en forma de una disolucion. En otra realizacion, el Compuesto B2 esta en forma solida cuando se anade al agente desacilante. Preferiblemente se usa una disolucion del Compuesto B2.

El grupo X es o bien hidrogeno o acilo, con tal que al menos uno de los grupos X unidos al nitrogeno sea un grupo acilo. El grupo acilo se selecciona de formilo y acetilo y es preferiblemente acetilo. El componente principal del Compuesto B2 es preferiblemente Compuesto B3

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En una realizacion, el Compuesto B2 es el compuesto B3.

En comparacion con el proceso del estado de la tecnica, mas que anadir el agente desacilante, normalmente una base, al compuesto B2, el Compuesto B2 se anade a un agente desacilante. La principal ventaja del proceso de desacilacion alternativo de la invencion es la reduccion de la generacion de ciertas impurezas. Particularmente, para la preparacion del compuesto A segun la invencion se alcanza una reduccion de la generacion de la impureza Compuesto 1 y menos generacion de calor durante el proceso de desacilacion. El Compuesto 1 es una impureza que es difroil de eliminar del producto en bruto del Compuesto A. Por ejemplo, esta no se eliminara por cristalizacion. El proceso de la invencion, que proporciona una reduccion significativa en la cantidad de Compuesto 1 generado tiene por consiguiente un efecto particularmente en el rendimiento, cuando se usa el Compuesto A generado en una smtesis adicional, por ejemplo, en la preparacion de un agente de contraste, tal como lohexol o lodixanol.

Se ha encontrado que la formacion de la impureza Compuesto 1, en el proceso del estado de la tecnica, va por medio de varias etapas. Las ultimas dos etapas tienen lugar durante la etapa de desacilacion. Primero se forma un epoxido, Compuesto 2.

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Este epoxido es reactivo y en segundo lugar este reacciona con la molecula de Compuesto A anionico preparada en condiciones basicas, como se muestra a continuacion, generando la impureza Compuesto 1.

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5 Esta etapa para la formacion del Compuesto 1 es una reaccion de dimerizacion y ya que es una reaccion entre dos molecula esta etapa se encuentra entonces que es dependiente de la concentracion. Por consiguiente, se ha asumido que si la etapa de desacilacion tiene lugar bajo condiciones mas diluidas, la formacion de compuesto 1 se suprimira. En el proceso del estado de la tecnica, se anade hidroxido sodico (50%, acuoso) a la disolucion acida que contiene Compuesto A sobre-acilado (es decir, compuesto B2).

10 La solucion intuitiva al problema, cuando se ha identificado la impureza Compuesto 1 y como se genera y asumiendo que se necesitan condiciones mas diluidas, es que la disolucion acida del Compuesto B2, podna haberse diluido con mucho mas disolvente, tal como metanol y agua, antes de la etapa de desacilacion para suprimir la formacion del Compuesto 1. Sin embargo, se ha encontrado que dicha solucion al problema tiene el inconveniente de reducir la capacidad de produccion.

15 Una alternativa factible y rentable, como se afirma en el primer aspecto de la invencion, se ha encontrado sorprendentemente que es la adicion del Compuesto B2, tal como la disolucion acida del Compuesto B2, a una disolucion acuosa de un agente desacilante. Esta alternativa generara menos calor durante la etapa de desacilacion, en comparacion con cuando el agente desacilante se anade a una disolucion de Compuesto B2, porque mucho del calor de dilucion se elimina antes de que la desacilacion comience. Por lo tanto, la desacilacion puede hacerse en

20 condiciones de temperatura mas suaves. La diferencia mas importante del proceso de desacilacion del estado de la tecnica es el perfil de concentracion del sustrato compuesto B2 durante la desacilacion. La concentracion sera mucho menor en el proceso de desacilacion reivindicado en comparacion con el proceso del estado de la tecnica, y como consecuencia, el nivel de Compuesto 1 generado es mucho menor.

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Antes de la desacilacion de los grupos hidroxilo acilados del Compuesto B2 tiene lugar una acilacion del Compuesto B. Por tanto, en esta realizacion, el proceso incluye dicha etapa y la invencion proporciona un proceso para la preparacion de un compuesto monomerico N-acilado seleccionado del Compuesto A y el Compuesto C que comprende

Una primera etapa de acilacion del Compuesto B para preparar el compuesto B2;

Seguida por una etapa en donde el Compuesto B2 se somete a la desacilacion de los grupos hidroxilo acilados anadiendo el Compuesto B2 a una disolucion acuosa de un agente desacilante.

La acilacion del Compuesto B puede efectuarse mediante cualquier metodo conveniente, por ejemplo, mediante el uso de anhfdridos y acidos. Cuando la etapa de acilacion es una formilacion para proporcionar el Compuesto C puede usarse cualquier metodo conveniente, por ejemplo, mediante el uso de acido formico activado tal como anhndridos mezclados como el agente de formilacion. Los anhndridos mezclados pueden prepararse por una variedad de metodos descritos en la bibliograffa. Un metodo conveniente de preparacion de anhndridos mezclados es anadir un anhndrido de acido carboxflico a un exceso de acido acetico en temperatura controlada. Preferiblemente, una mezcla de acido formico y anhndrido acetico se usa en la etapa de formilacion. Como resultado de la etapa de formilacion que usa anhndridos mezclados, el Compuesto B2 sera una mezcla de diferentes compuestos con grupos protectores tanto formilo como acetilo. Se ven varios grados de O-formilacion, aunque tiene lugar un alto grado de N-formilacion, asegurando un alto rendimiento del Compuesto C N-formilado despues de la desacilacion. Cuando la etapa de acilacion es una acetilacion para proporcionar el Compuesto A, se usa preferiblemente acido acetico y anhndrido de acido acetico. En esta realizacion el componente principal del Compuesto B2 es el Compuesto B3, en donde todos los grupos OH acilados estan acetilados.

Agentes desacilantes adecuados son bases inorganicas acuosas que incluyen carbonatos de metal alcalino, tal como carbonato sodico, carbonato de potasio o carbonato de litio; e hidroxidos de metal alcalino, tal como hidroxido sodico, hidroxido de potasio o hidroxido de litio. De estos, se prefieren los hidroxidos de metal alcalino, particularmente el hidroxido sodico o hidroxido de potasio, y lo mas preferiblemente hidroxido sodico.

El agente desacilante esta diluido con agua en una realizacion antes de anadir este a la disolucion del Compuesto B2. En una realizacion preferida, el agente desacilante es hidroxido sodico, y si se usa esto se anade una disolucion de hidroxido sodico acuoso al 50%, por ejemplo, a agua en una relacion 1:1 a 1:5, tal como en una relacion 1:1 a 1:2. Preferiblemente, la concentracion de la base, tal como el NaOH usado, es aproximadamente 10-50% en peso/peso, mas preferiblemente 20-25%. Cuando se empieza la adicion de la disolucion de compuesto B2 al agente desacilante el pH de la disolucion mezclada sera aproximadamente 14, y este se reduce a aproximadamente 11-13 mientras la adicion de la disolucion del Compuesto B2 se anade y se termina. La adicion se hace durante un periodo de por ejemplo 0,5-2 horas. La adicion al agente desacilante se hace o en varias porciones pequenas durante este periodo, o mas preferiblemente de forma continua, anadiendo la disolucion del Compuesto b2 lentamente y suavemente con agitacion. Bajo estas condiciones, solo el grupo NH-acilo deseado sobrevive a la hidrolisis y permanece acilado. Ademas, la generacion de impureza Compuesto 1 es minima.

El proceso generara poco calor durante la etapa de desacilacion, porque mucho del calor de dilucion se elimina antes de que comience la desacilacion. Por tanto, en total hay un menor incremento de temperatura en comparacion con el proceso de la tecnica anterior. Por lo tanto, la desacilacion puede hacerse bajo condiciones de temperatura mas suaves. Durante la adicion de la disolucion de Compuesto B2 a la disolucion del agente desacilante, la temperatura aumenta por ejemplo de una temperatura de partida de 20-35°C a una temperatura final de 50-60°C dependiendo por ejemplo de que clase de equipo se use. Despues de que se finaliza la adicion la disolucion puede diluirse mas, preferiblemente con agua, para obtener la concentracion deseada antes de la cristalizacion.

La reaccion de desacilacion se efectua preferiblemente en presencia de un disolvente, y el Compuesto B2 se disuelve en el antes de la adicion de una disolucion de compuesto B2 al agente desacilante. No hay restriccion particular en la naturaleza del disolvente a emplear, con tal que no tenga efectos adversos en la reaccion o en los reactivos implicados y que puede disolver los reactivos, al menos en algun grado. Los ejemplos de disolventes adecuados incluyen: eteres, tales como dietileter, tetrahidrofurano, dioxano o dimetoxietano; alcoholes, tales como metanol o etanol; y agua. De estos, se prefieren los alcoholes, particularmente metanol, o una mezcla de agua y uno o mas alcoholes. En una realizacion, particularmente para la preparacion del Compuesto C, el Compuesto B2 no se disuelve en ningun disolvente antes de la adicion al agente desacilante y por tanto este se anade como un compuesto solido.

Despues de haberse realizado la etapa de desacilacion, es decir, cuando todo el Compuesto B2 se ha anadido al agente desacilante, se anade un acido para reducir el pH para disminuir la solubilidad del Compuesto A o Compuesto C preparado, para proporcionar una suspension mas densa y por tanto empezar la precipitacion del Compuesto A o Compuesto C. El acido anadido es un acido inorganico fuerte soluble en agua y se selecciona preferiblemente del grupo de acido sulfurico, acido mtrico y acido clorhndrico y lo mas preferiblemente es acido clorhndrico. El pH se reduce a 2,0-8,0 tal como 5,0-8,0 y preferiblemente a aproximadamente 7, con agitacion durante un periodo para permitir que la precipitacion se complete, como al menos media hora. En una realizacion, la disolucion de reaccion se siembra con Compuesto A o Compuesto C, dependiendo de que compuesto se prepare, antes, durante o despues del ajuste de pH. Esta suspension se deja preferiblemente en agitacion a temperatura reducida, tal como 10-25°C, preferiblemente

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aproximadamente 20°C durante 5-20 horas, tal como aproximadamente 10 horas. El producto de Compuesto A se recoge entonces y se purifica opcionalmente. En una realizacion el proceso comprende dicha etapa adicional de recogida del producto preferiblemente por filtracion, por ejemplo, usando un filtro tipo nutch, tal como un filtro tipo nutch de vado o nutch de presion, o una combinacion de los mismos, tambien combinado opcionalmente con calentamiento. El producto preferiblemente se lava posteriormente, preferiblemente con el mismo disolvente que se usa en la etapa de desacilacion, tal como metanol, en una o mas partes, tal como en 1 a 5 partes y preferiblemente con 3 partes, y despues se seca opcionalmente en equipo de secado adecuado. Por consiguiente, en una realizacion adicional de la invencion, despues de la desacilacion el producto de Compuesto A o Compuesto C preparado se recoge y este se purifica opcionalmente, tal como mediante cristalizacion.

El proceso actual proporciona el Compuesto A y el Compuesto C con calidad y rendimiento consistentes. El procedimiento se ha repetido multiples veces y proporciona una pureza por encima de 99,5%, tanto a pequena escala como a gran escala, tal como en una escala de 100 kg. Particularmente, la cantidad de la impureza Compuesto 1 generada cuando se usa el proceso de la invencion que prepara Compuesto A, es minima y el producto seco del Compuesto A comprende 0,08% o menos, o preferiblemente menos de 0,05% y mas preferiblemente menos de

0. 025% de Compuesto 1. La invencion proporciona un producto seco de Compuesto A que comprende 0,08% o preferiblemente menos de 0,05% en peso y mas preferiblemente menos de 0,025% en peso de la impureza Compuesto

1. Dicho producto es obtenible cuando se usa el proceso de la invencion. El hecho de que se genere considerablemente menos Compuesto 1 cuando se usa el proceso de la invencion que cuando se usa el proceso del estado de la tecnica, es particularmente importante cuando se usa el Compuesto A preparado en la smtesis adicional de agentes de contraste. Por ejemplo, una reduccion de 0,09% en peso a 0,02% en peso de Compuesto 1 generado en el Compuesto A purificado aumentara la conversion total de lodixanol preparado con 1-5%, que tiene un beneficio economico significativo.

Los procesos que toman el Compuesto A o el Compuesto C como se preparan mediante el proceso reivindicado y hacen reaccionar a estos adicionalmente, por ejemplo, para producir un agente de contraste tal como lodixanol, lohexol o loforminol, se consideran por tanto que caen dentro del alcance de la invencion. Por tanto, en un aspecto adicional la invencion proporciona un proceso para preparar un agente de contraste, en donde este comprende el proceso para la preparacion de Compuesto A o Compuesto C como se describe en el primer aspecto. Dicho proceso podna comprender las etapas adicionales de alquilacion o bis-alquilacion (dimerizacion) para proporcionar lohexol o lodixanol respectivamente, o para proporcionar loforminol si se hace una bis-alquilacion del Compuesto C. Por ejemplo, en una etapa final para la preparacion de lodixanol tiene lugar una bis-alquilacion por medio de un puente de 2-hidroxipropano. Esta etapa puede llevarse a cabo como se describe en la patente europea 108638 y el documento WO 98/23296, por ejemplo usando epiclorhidrina, 1,3-dicloro-2-hidroxipropano o 1,3-dibromo-2-hidroxipropano como el agente de dimerizacion. Esta dimerizacion se efectua preferiblemente en presencia de un agente de union a acido, por ejemplo una base organica o inorganica; puede usarse un alcoxido de metal alcalino tal como metoxido sodico o un hidroxido de metal alcalino tal como hidroxido sodico y de potasio como base.

Los compuestos como se preparan mediante el proceso reivindicado, por tanto los compuestos A y C y los agentes de contraste finales, comprenden isomeros activo opticos y existiran en varias formas isomericas debido a atomos de carbono quirales. Ademas, los compuestos muestran isomerismo exo/endo debido a la rotacion restringida del enlace N-CO en la funcion acilo provocada por la proximidad del voluminoso atomo de yodo. Tanto la preparacion de productos enantiomericamente puros ademas de mezclas de isomeros opticos estan abarcados por el proceso de la invencion.

Los compuestos preparados segun la invencion pueden usarse como agentes de contraste y pueden formularse con vehfculos y excipientes convencionales para producir medios de contraste diagnostico. El proceso de la invencion puede proporcionar una composicion diagnostica que comprende un agente de contraste preparado segun el proceso de la invencion, junto con al menos un vehfculo o excipiente fisiologicamente tolerable, por ejemplo, en disolucion acuosa para inyeccion opcionalmente junto con iones de plasma anadidos u oxfgeno disuelto. La composicion de agente de contraste puede estar en una concentracion lista para usar o puede ser una forma concentrada para dilucion antes de la administracion. Por tanto, el agente de contraste preparado segun el proceso de preparacion, y una composicion diagnostica que lo contiene, puede usarse en examenes de contraste con rayos X.

La invencion se ilustra con referencia a los siguientes ejemplos no limitantes.

Ejemplos

Ejemplo 1: Acetilacion del Compuesto B seguido por desacetilacion mediante el proceso del estado de la tecnica y el proceso de la invencion para preparar Compuesto A.

El Compuesto B se acetilo en una mezcla de anhfdrido acetico y acido acetico. El acido paratoluensulfonico (PTSA) se uso como un catalizador. Despues de la acetilacion, la disolucion se concentro a presion reducida, y despues se anadio metanol y agua antes de la etapa de desacetilacion. Esta disolucion (disolucion de Compuesto B2) se dividio en dos partes iguales. Una parte se desacetilo segun la practica habitual y la otra parte se desacetilo segun el proceso de la invencion.

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Proceso comparativo del estado de la tecnica:

Se anadio hidroxido sodico (50%, 150 mL) a la disolucion que contema Compuesto B2. La temperatura fue 30°C en la disolucion de Compuesto B2 antes de que se anadiera hidroxido sodico. El tiempo de adicion para el hidroxido sodico fue aproximadamente 20 minutos, y durante el tiempo de adicion la temperatura aumento a aproximadamente 55°C. La disolucion se diluyo entonces con agua a un volumen total de 850 mL. Despues se anadio acido clorlmdrico (17,5%) hasta que la disolucion estuvo ligeramente turbia, y la disolucion se sembro con Compuesto A (0,9 g). La lechada se agito en 45 minutos antes de que se anadiera acido clorlmdrico (17,5%) hasta que el pH fue aproximadamente 7. La lechada se enfrio entonces a 15°C durante la noche. Al dfa siguiente la lechada se filtro, y la torta de filtrado se lavo con metanol y despues se seco en un horno de vado.

El producto seco se analizo por HPLC, y el nivel de la impureza Compuesto 1 fue 0,09%.

Proceso de la invencion

Se anadio hidroxido sodico (50%, 145 mL) a agua (250 mL). La temperatura fue 40°C en la disolucion diluida de hidroxido sodico antes de que se anadiera la disolucion de Compuesto B2. El tiempo de adicion para la disolucion de Compuesto B sobre-acilado fue aproximadamente 30 minutos, y durante el tiempo de adicion la temperatura aumento a aproximadamente 55°C. La disolucion se diluyo entonces con una pequena cantidad de agua a un volumen total de 850 mL. Se anadio entonces acido clorlmdrico (17,5%) hasta que la disolucion estuvo ligeramente turbia, y la disolucion se sembro con Compuesto A (0,9 g). La lechada se agito durante 45 minutos antes de que se anadiera acido clorlmdrico (17,5%) hasta que el pH fue aproximadamente 7. La lechada se enfrio entonces a 15°C durante la noche. Al dfa siguiente la lechada se filtro, y la torta de filtrado se lavo con metanol y despues se seco en un horno de vado. El producto seco se analizo por HPLC, y el nivel de la impureza Compuesto 1 fue solo 0,02%.

Ejemplo 2: Comparacion de la cantidad de impureza Compuesto 1 generada en disolucion.

Se hicieron dos reacciones de acetilacion de forma similar a la que se describe en el Ejemplo 1. Se hicieron algunos cambios en comparacion con el Ejemplo 1 para generar un alto nivel de precursores del epoxido Compuesto 2.

Proceso comparativo del estado de la tecnica:

Se anadio hidroxido sodico (50%, 200 mL) a la disolucion que contema Compuesto B sobre-acilado (disolucion B2). La disolucion se diluyo entonces con agua a un volumen total de 870-880 mL. El analisis de HPLC de la disolucion antes de la cristalizacion mostro que el nivel de Compuesto 1 era 5,8%.

Proceso de la invencion:

Se anadio hidroxido sodico (50%, 170 mL) a agua (280 mL). La disolucion de Compuesto B2 se anadio entonces al hidroxido sodico diluido. La disolucion se diluyo entonces con agua a un volumen total de 870-880 mL. El analisis de HPLC de la disolucion antes de la cristalizacion mostro que el nivel de Compuesto 1 fue 0,3%, mostrando que se genera considerablemente menos Compuesto 1 cuando se usa el proceso de la invencion que cuando se usa el proceso del estado de la tecnica, afectando al rendimiento total de forma positiva.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un proceso para la preparacion de un compuesto monomerico N-acilado seleccionado de 5-acetamido-N,N'-bis(2,3- dihidroxipropil)-2,4,6-triyodoisoftalamida (Compuesto A) y N,N-bis(2,3-dihidroxipropil)-5-formamido-2,4,6- triyodoisoftalamida (Compuesto C) que comprende una etapa en donde el Compuesto B2,

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en donde cada X indica de forma individual un hidrogeno o un grupo acilo, con tal que al menos uno de los grupos X unidos al nitrogeno sea un grupo acilo;

se somete a desacilacion de los grupos hidroxilo acilados anadiendo el Compuesto B2 a una disolucion acuosa de un agente desacilante en donde el agente desacilante es una base organica.

10 2. Un proceso segun la reivindicacion 1 en donde el Compuesto B2 se anade al agente desacilante en forma de una

disolucion.
3. Un proceso segun la reivindicacion 1 o la reivindicacion 2 en donde el Compuesto B2 es el Compuesto B3

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4. Un proceso segun la reivindicacion 3 en donde la generacion de la impureza Compuesto 1

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se minimiza.
5. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 en donde el pH de la disolucion mezclada de Compuesto B2 y el agente desacilante se reduce de 14 a 11-13 durante la adicion del agente desacilante.
6. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 en donde el compuesto B2 se anade a la disolucion acuosa del agente desacilante durante un periodo de 0,5-2 horas o en varias porciones pequenas o de forma continua.
7. Un proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 que comprende una primera etapa de acilacion del Compuesto B

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imagen4

para preparar Compuesto B2;

seguido por una etapa en donde una disolucion de Compuesto B2 se somete a desacilacion de los grupos hidroxilo acilados anadiendo el compuesto B2 a una disolucion acuosa de un agente desacilante en donde el agente desacilante es una base inorganica.

10 8. Un proceso para preparar un agente de contraste que comprende el proceso para la preparacion de Compuesto A

o Compuesto C segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.
9. Un proceso segun la reivindicacion 8 en donde el agente de contraste es lodixanol, lohexol o loformiol.