JP2014526557A - ヤヌスキナーゼ阻害剤としての非環式シアノエチルピラゾール - Google Patents
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Abstract
Description
RaおよびR4は、各々独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R5は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記R5は、0、1、2、3または4個の置換基、R5aで置換されており;
R1、R2およびR3は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
C1−10ヘテロアルキル、
アリールC0−10アルキルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル、
から選択され、この場合、R1、R2およびR3の各々は、独立して、0、1、2、3または4個の置換基R5aで置換されており;
R5aは、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1―6アルキルシアノ、および
C1―6ハロアルキル
から選択され;
前記R5aは、各々、0、1、2、3または4個のR6置換基で置換されていてもよく、ならびにR6は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
−OSi(C1−10アルキル)3、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
−(オキシ)0―1(カルボニル)0―1N(C0−10アルキル)1―2
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルコキシ、
シアノ、および
C1―6ハロアルキル
から独立して選択され;および
前記R6は、ヒドロキシ、(C1―6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1―6アルキル)1―2、−SO2C1―6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキルおよびNH2から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;但し、式Iの化合物が、
2−(ジメチルアミノ)エチル4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;および
1−[(1Sまたは1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
以外であることを条件とする)
またはそれらの医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を提供する。
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)−2−メチルプロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)−3,3−ジメチルブチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピル−1−メチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロブチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2S,3S)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2R,3R)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2S,3R)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2R,3S)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(3−シアノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{2−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−シアノプロパン−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(2−シアノエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(シアノメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(シアノメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(イソキノリン−7−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(3−シアノフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(5−シアノピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−[(2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(ジフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2,3,3−トリメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({3−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(4−スルファモイルフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸;
1−(2−シアノプロピル)−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチル;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(メチルスルホニル)エチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチル;
4−[1−{(1S)−4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル;
4−[(1S)−1−{−4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−1−メチルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−1−メチルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−3−イルメチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−3−イルメチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
1−{1−[1−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−シアノエチル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−{(1S)−1−[1−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−シアノエチル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{(1S)−1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{(1R)−1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(2R)−1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(2S)−1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;および
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{2−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−シアノプロパン−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(2−シアノエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(ジフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(4−スルファモイルフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−[1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;および
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1―6アルキルシアノ、および
C1―6ハロアルキル
から選択され;前記R5aは、各々、0、1、2、3または4個のR6置換基で置換されていてもよい。
式Iの化合物は、1つ以上の不斉中心を含有し、したがって、ラセミ体およびラセミ混合物、単一エナンチオマー、ジアステレオマー混合物および個々のジアステレオマーとして出現することがある。本発明は、単一化学種またはそれらの混合物いずれかとしての、式Iの化合物のすべてのかかる異性体形態を包含することを意図している。
用語「医薬的に許容され得る塩」は、無機塩基および有機塩基を含む医薬的に許容され得る非毒性塩基から調製される塩を指す。無機塩基から誘導される塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン塩、第一マンガン、カリウム、ナトリウム、亜鉛およびこれらに類するものが挙げられる。アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩が特に好ましい。医薬的に許容され得る有機非毒性塩基から誘導される塩としては第一級、第二級および第三級アミン、置換アミン(天然に存在する置換アミンを含む)、環式アミン、および塩基性イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、N,N’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、2−ジエチルアミノエタノール、2−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、N−エチル−モルホリン、N−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンおよびこれらに類するものの塩が挙げられる。
一般式Iの化合物において、原子は、それらの天然同位体存在度を呈示することもあり、または原子の1つ以上が、自然界において主として見いだされる原子質量もしくは質量数とは異なる原子質量もしくは質量数だが同じ原子番号を有する特定の同位体に関して人工的に富化されていることもある。本発明は、一般式Iの化合物のすべての適する同位体異形を含むことを意図している。例えば、水素(H)の異なる同位体形態としては、プロチウム(1H)およびジュウテリウム(2H)が挙げられる。プロチウムは、自然界で見いだされる主要水素である。ジュウテリウムの富化は、一定の治療的利点、例えば、in vivo半減期の増加もしくは投薬必要量の低減をもたらすことができ、または生体試料の特徴づけのための標準物質として有用な化合物を提供することができる。一般式Iの範囲内の同位体富化化合物は、適切な同位体富化試薬および/もしくは中間体を使用して、当業者に周知の従来の技法により、または本明細書中のスキームおよび実施例に記載するものに類似した工程により、過度の実験を伴うことなく調製することができる。
式Iの化合物またはその医薬的に許容され得る塩および医薬組成物を使用して、ヤヌスキナーゼにより媒介される様々な状態または疾患、特に、ヤヌスキナーゼ、例えば、JAK1、JAK2またはJAK3、およびTYK2の阻害により改善され得る疾患または状態を処置または予防することができる。かかる状態および疾患としては、以下のものが挙げられるが、これらに限定されない:
(1)関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎を含む、関節炎;(2)慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞および慢性閉塞性肺疾患(肺気腫を含む)を含む、喘息および他の閉塞性気道疾患;(3)単一臓器または単一細胞タイプ自己免疫障害と呼ばれるもの、例えば、橋本甲状腺炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血の自己免疫性萎縮性胃炎、自己免疫性脳脊髄炎、自己免疫性精巣炎、グッドパスチャー病、自己免疫性血小板減少症、交感性眼炎、重症筋無力症、グレーブス病、原発性胆汁性肝硬変、慢性活動性肝炎、潰瘍性大腸炎および膜性糸球体症、全身性自己免疫障害を伴うと言われるもの、例えば、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、シェーグレン症候群、ライター症候群、多発性筋炎−皮膚筋炎、全身性硬化症、結節性多発動脈炎、多発性硬化症および水疱性類天疱瘡、ならびにB細胞(体液性)に基づくこともありまたはT細胞に基づくこともあるさらなる自己免疫疾患(コーガン症候群、強直性脊椎炎、ヴェグナー肉芽腫症、自己免疫性脱毛症、I型または若年型糖尿病、および甲状腺炎を含む)を含む、自己免疫疾患または障害;(4)消化管/胃腸管癌、結腸癌、肝臓癌、皮膚癌(肥満細胞腫および扁平上皮癌を含む)、***癌および乳癌、卵巣癌、前立腺癌、リンパ腫、白血病(急性骨髄性白血病および慢性骨髄性白血病を含む)、腎臓癌、肺癌、筋肉癌、骨癌、膀胱癌、脳癌、黒色腫(口腔および転移性黒色腫を含む)、カポジ肉腫、骨髄腫(多発性骨髄腫を含む)、骨髄増殖性障害、増殖性糖尿病性網膜症および血管新生関連障害(固形癌を含む)を含む、癌または腫瘍;(5)I型糖尿病および糖尿病からの合併症を含む、糖尿病;(6)眼の自己免疫疾患、角結膜炎、春季結膜炎、ブドウ膜炎(ベーチェット病に随伴するブドウ膜炎およびレンズ誘導性ブドウ膜炎を含む)、角膜炎、ヘルペス性角膜炎、円錐角膜炎、角膜上皮ジストロフィー、角膜白色混濁、眼天疱瘡、モーレン潰瘍、強膜炎、グレーブス眼症、フォークト−小柳−原田症候群、乾性角結膜炎(ドライアイ)、フリクテン、虹彩毛様体炎、サルコイドーシス、内分泌性眼障害、交感性眼炎、アレルギー性結膜炎および眼新生血管形成を含む、目の疾患、障害または状態;(7)クローン病および/または潰瘍性大腸炎、炎症性腸疾患、腹腔疾患、直腸炎、好酸球性胃腸炎ならびに肥満細胞症を含む、腸の炎症、アレルギーまたは状態;(8)運動ニューロン疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、ハンチントン病、脳虚血を含む、神経変性疾患、または外傷性損傷、脳卒中、グルタミン酸塩神経毒性もしくは低酸素によって引き起こされる神経変性疾患;脳卒中時の虚血/再灌流傷害、心筋虚血、腎虚血、心臓発作、心肥大症、アテローム性動脈硬化症および動脈硬化症、臓器低酸素、ならびに血小板凝集;(9)アトピー性皮膚炎、湿疹、乾癬、強皮症、そう痒および他のそう痒性状態を含む、皮膚の疾患、状態または障害;(10)アナフィラキー、アレルギー性鼻炎、アレルギー性皮膚炎、アレルギー性蕁麻疹、血管性浮腫、アレルギー性喘息、または虫刺され、食物、薬もしくは花粉に対するアレルギー反応を含む、アレルギー反応;(11)膵島移植拒絶反応、骨髄移植拒絶反応、移植片対宿主病、骨髄、軟骨、角膜、心臓、椎間板、島、腎臓、四肢、肝臓、肺、筋肉、筋原細胞、神経、膵臓、皮膚、小腸または気管および異種移植などの臓器および細胞移植拒絶反応を含む、移植拒絶反応。
式Iの化合物の予防または治療用量の規模は、もちろん、処置すべき状態の性質および重症度によって、ならびに式Iの個々の化合物およびその投与経路によって変わることになる。その規模は、個々の患者の年齢、体重、全身の健康状態、性別、食事、投与回数、***率、薬の組み合わせおよび応答をはじめとする様々な要因によっても変わることになる。一般には、哺乳動物の体重1kgにつき約0.001mgから約100mg、好ましくは1kgにつき0.01mgから約10mgの日用量。その一方で、場合によってはこれらの範囲外の投薬量の使用が必要であることもある。
本発明のもう1つの態様は、式Iの化合物と医薬的に許容され得る担体を含む医薬組成物を提供する。任意のプロスタノイド媒介疾患の処置のために、式Iの化合物を、従来の非毒性で医薬的に許容され得る担体、アジュバントおよびビヒクルを含有する投薬単位調合物で、経口投与、吸入スプレーにより投与、局所投与、非経口投与または直腸内投与することができる。本明細書において用いる場合の非経口という用語は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入法を含む。温血動物、例えば、マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの処置に加えて、本発明の化合物は、ヒトの処置に有効である。
JAK媒介疾患の処置または予防のために、式Iの化合物を他の治療薬と併用投与することができる。したがって、もう1つの態様において、本発明は、治療有効量の式Iの化合物と1つ以上の他の治療薬とを含む、JAK媒介疾患を処置するための医薬組成物を提供する。詳細には、炎症性疾患関節リウマチ、乾癬、炎症性腸疾患、COPD、喘息およびアレルギー性鼻炎の処置のために、式Iの化合物を薬剤、例えば、(1)TNF−α阻害剤、例えば、Remicade(登録商標)およびEnbrel(登録商標));(2)非選択的COX−I/COX−2阻害剤(例えば、ピロキシカム、ジクロフェナク、プロピオン酸、例えばナプロキセン、フルビプロフェン、フェノプロフェン、ケトプロフェンおよびイブプロフェン、フェナマート、例えばフェナム酸、インドメタシン、スリンダク、アパゾン、ピラゾロン、例えばフェニルブタゾン、サリシラート、例えばアスピリン);(3)COX−2阻害剤(例えば、メロキシカム、セレコキシブ、ロフェコキシブ、バルデコキシブおよびエトリコキシブ);(4)低用量メトトレキサート、レフルノミド(lefunomide)、シクレソニド、ヒドロキシクロロキン、d−ペニシラミン、オーラノフィンまたは非経口用もしくは経口用金を含む、関節リウマチの処置のための他の薬剤;(5)ロイコトリエン生合成阻害剤、5−リポキシゲナーゼ(5−LO)阻害剤または5−リポキシゲナーゼ活性化タンパク質(FLAP)アンタゴニスト、例えばジレウトン;(6)LTD4受容体アンタゴニスト、例えば、ザフィルルカスト、モンテルカストおよびプランルカスト;(7)PDE4阻害剤、例えば、ロフルミラスト;(8)抗ヒスタミンH1受容体アンタゴニスト、例えば、セチリジン、ロラタジン、デスロラタジン、フェキソフェナジン、アステミゾール、アゼラスチンおよびクロルフェニラミン;(9)α1−およびα2−アドレナリン受容体アゴニスト血管収縮剤交感神経刺激薬、例えば、プロピルヘキセドリン、フェニレフリン、フェニルプロパノールアミン、プソイドエフェドリン、ナファゾリン塩酸塩、オキシメタゾリン塩酸塩、テトラヒドロゾリン塩酸塩、キシロメタゾリン塩酸塩、およびエチルノルエピネフリン塩酸塩;(10)抗コリン薬、例えば、イプラトロピウム臭化物、チオトロピウム臭化物、オキシトロピウム臭化物、アクリジニウム臭化物(aclindinium bromide)、グリコピロレート、ピレンゼピンおよびテレンゼピン;(11)β−アドレナリン受容体アゴニスト、例えば、メタプロテレノール、イソプロテレノール、イソプレナリン、アルブテノール、サルブタノール、ホルモテロール、サルメテロール、テルブタリン、オルシプレナリン、ビトルテロールメシル酸塩、およびピルブテロール、またはメチルキサンチン(methylxanthanines)(テオフィリンおよびアミノフィリンを含む)、クロモグリク酸ナトリウム;(12)インスリン様成長因子I型(IGF−1)ミメティック;(13)全身性副作用が低減された吸入グルココルチコイド、例えば、プレドニゾン、プレドニゾロン、フルニソリド、トリアムシノロンアセトニド、ベクロメタゾンプロピオネート、ブデソニド、フルチカゾンプロピオネート、シクレソニドおよびモメタゾンフロエートと併用することができる。
スキームおよび実施例
本明細書において用いる略記は、以下の表にした意味を有する。下に表にしていない略記は、別段の明確な記述がない限り、一般に用いられているとおりのそれらの意味を有する。
適切な材料を使用して、以下の一般スキームに従って本発明の化合物を調製することができ、後続の特定の実施例によって本発明の化合物をさらに例示する。実施例において例証する化合物を、本発明とみなされる唯一の類を構成するものとみなすべきではない。したがって、下の例証となる実施例は、列挙する化合物によって限定されず、および例証を目的として用いるいずれの特定の置換基によっても限定されない。スキーム中に示す置換基の番号づけは、請求項において用いるものと必ずしも相関せず、およびしばしば、明瞭さのために、本明細書における本発明の上記定義のもとで多数の置換基が許されるところの化合物に結合している単一の置換基を示す。
すべての反応を、別段の明確な記述がない限り、窒素またはアルゴンの不活性雰囲気下で撹拌(機械的に、撹拌棒/撹拌プレート、または振盪)および実施した。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム1に記載する。アルキルグリニャール試薬を適切に置換されているカルボン酸(ヘテロ)アリールIと0℃でまたは0℃付近で、THFなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体IIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム2に記載する。トリフルオロメチルアニオン等価物、CF3TMSをTBAFおよび適切に置換されている(ヘテロ)アリール無水物(III)とTHFなどの適切な溶媒中で反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体IVを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム3に記載する。相溶性溶媒または溶媒混合物、例えば10:1 v:v ジオキサン:水中、90℃でまたは90℃付近で、Pd(dppf)Cl2などの適するパラジウム錯体およびK3PO4などの適する塩基を使用して、ヘテロアリールボロン酸エステルまたはボロン酸VIを、置換されていてもよい臭化(ヘテロ)アリールVと交差カップリングさせて、本発明の実施例の合成における中間体VIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム4に記載する。適切に置換されている臭化ベンジルVIIIを、酢酸カリウムなどの適する塩基を使用してアザ複素環と反応させて、またはアジ化ナトリウム、その後、置換されていてもよいアセチレンおよび標準的1,3−双極付加環化試薬と反応させて、本発明の実施例の合成における中間体IXを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム5に記載する。適切に置換されている臭化ベンジルXを、水素化ナトリウムなどの適する塩基の存在下でヒドロキシ酢酸メチルと反応させ、その後、アルキルグリニャール試薬とさらに反応させて、本発明の実施例の合成における中間体XIを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム6に記載する。適切に置換されているチオフェノールXIIを、周囲温度で、DMFなどの適切な溶媒中で、水素化ナトリウムなどの適する塩基、およびトリフルオロメタンスルホン酸5−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェニウムなどのトリフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をm−CPBAなどの適する酸化剤で対応するスルホンXIIIに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム7に記載する。適切に置換されているチオフェノールXIIを、適切な溶媒または溶媒混合物、例えば1:1 v:v MeCN:水中で、水酸化カリウムなどの適する塩基、および[ブロモ(ジフルオロ)メチル]ホスホン酸ジエチルなどのジフルオロメチル化試薬と反応させる。得られた中間体をm−CPBAなどの適する酸化剤で対応するスルホンXIVに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム8に記載する。適切に置換されているアリールスルホキシドXVを、1,2−DCEなどの溶媒中、40℃でまたは40℃付近で、ヨウ化亜鉛などのルイス酸、およびBASTなどの適する求核性フッ素源と反応させる。得られた中間体をm−CPBAなどの適する酸化剤で対応するスルホンXVIに酸化させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体を得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム9に記載する。適切に置換されているベンゾチオフェンXVIIを、m−CPBAなどの適する酸化剤で対応するスルホンに酸化させ、その後、水酸化ナトリウム水溶液中、100℃でのまたは100℃付近での撹拌によりヒドロキシル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体XVIIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム10に記載する。水素化ナトリウムなどの適する塩基とヨウ化メチルとを使用して、適切に置換されている2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−オンXIXをポリメチル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体XXを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム11に記載する。水素化ナトリウムなどの適する塩基と置換されていてもよいアルキル化剤とを使用して、適切に置換されている2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−オンXIXをモノアルキル化して、本発明の実施例の合成において使用する中間体XXIを得ることができる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム12に記載する。置換されていてもよいアルキルアルデヒドXXIIを、カリウムtert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下で(シアノメチル)ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において使用する置換アクリロニトリルXXIIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム13に記載する。置換されていてもよいカルバマート保護複素環式ケトンXXIVを、カリウムtert−ブトキシドなどの適する塩基の存在下で(シアノメチル)ホスホン酸ジエチルと縮合させて、本発明の実施例の合成において使用する置換されていてもよいアクリロニトリルXXVを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム14に記載する。カルバマートが保護されている置換されていてもよいアクリロニトリルXXVを、適する酸、例えばTFAまたはHClの存在下で脱保護して、アミノ酸中間体XXVIを形成し、それをさらに誘導体化してスルホンアミドXXVII、ウレタンXXVIIIおよびN−アリール化中間体XXIXを形成する。スルホンアミド誘導体XXVIIは、DCMなどの適する溶媒中でDIPEAなどの適切な塩基を使用して、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを置換されていてもよいスルホニルクロリドと反応させることによって形成する。尿素誘導体XXVIIIは、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルと二重活性化カルボニル等価物、例えばDSC、および置換されていてもよいアルコールとをTEAなどの適する塩基の存在下で反応させることによって形成する。N−アリール化誘導体XXIXは、t−BuOHなどの溶媒中、90℃でまたは90℃付近で、Pd2(dba)3およびX−Phosなどの適するパラジウム−配位子系、Cs2CO3などの適切な塩基を使用して、脱保護された置換されていてもよいアクリロニトリルを置換されていてもよいハロゲン化アリールと反応させることによって形成する。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム15に記載する。メタ重亜硫酸ナトリウム水溶液を使用し、その後、シアン化カリウムなどの適するシアン化物源を添加することにより、置換されていてもよい(複素)環式ケトンXXXのシアノヒドリンXXXIを調製する。メシルクロリドまたはPOCl3などの適する薬剤でのヒドロキシル基活性化、続いての適切な条件下、例えば、ピリジン還流下での除去によって、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルXXXIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム16に記載する。置換されていてもよい(複素)環式ケトンXXXIIIをLDAなどの適切な塩基でエノール化し、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−(トリフルオロメチルスルホニル)メタンスルホンアミドなどの適するトリフレート化剤と反応させる。得られたビニルトリフレートXXXIVをテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)などの適するパラジウム錯体、およびシアン化亜鉛などの適切なシアン化物源と反応させて、本発明の実施例の合成において中間体として使用する置換アクリロニトリルXXXVを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム17に記載する。標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、アクリロニトリルに、適切に置換されているブタジエンとのディールス・アルダー環化を受けさせる。その付加環化生成物を1N HClなどの酸水溶液で脱保護して、置換シクロヘキサノンXXXVIを得、その後、それを適する還元剤、例えば、塩化セシウム(IIII)および水素化ホウ素ナトリウムと反応させて、本発明の実施例の合成において使用する中間体XXVIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム18に記載する。2−クロロプロパ−2−エンニトリルを酢酸水溶液中でベンゼンスルフィン酸ナトリウムと反応させる。得られたオレフィンを、TEAなどの適切な塩基でのクロロ置換基の除去によって再生させる。得られたアクリロニトリルXXXVIIIに、標準的条件、例えばベンゼンの還流を用いて、適切に置換されているブタジエンとのディールス・アルダー環化を受けさせて、シアンベンゾスルホン置換シクロヘキサノンXXXIXを得る。TsOHなどの酸性条件下、ベンゼンなどの適切な溶媒中、高温で、例えば110℃でまたは110℃付近で、この置換シクロヘキサノンXXXIXをエチレングリコールで脱保護する。カリウムtert−ブトキシドなどの適切な塩基でのベンゾスルホンの除去後、アセタール置換アクリロニトリルXLを得る。この合成順路により、本発明の実施例の合成において使用する中間体が得られる。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム19に記載する。3−アミノピラゾールカルボキサミドXLIを、2−プロパノールなどの適切な溶媒中、触媒パラジウム−配位子系、例えばPd2(dba)3およびMe4−tBu−X−Phosと適する塩基、例えばK3PO4またはKOAcを使用して、ハロゲン化(ヘテロ)アリールXLIIと交差カップリングさせて、ピラゾール中間体XLIIIを得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム20に記載する。3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルXLIVを水素化ナトリウムなどの適する塩基、およびSEM−Clと反応させて、3−アミノピラゾールXLVとXLVIの混合物を得、ジオキサンなどの適する溶媒中、適する触媒パラジウム−配位子系、例えばPd2(dba)3およびX−Phos、適する塩基、例えばK3PO4を使用して、適切に置換されているハロゲン化(ヘテロ)芳香族XLIIでその混合物をアリール化する。水酸化ナトリウムと混合した過酸化水素などの適切な酸化剤を使用して、それらの中間体ニトリルXLVIIおよびXLVIIIを対応するアミドに酸化させ、その後、SEM基を酸加水分解によって除去して、ピラゾールXLIII、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
本発明の中間体を調製するための一般手順をスキーム21に記載する。適する溶媒、例えばMeCN、EtOHまたはtert−BuOH中の適する塩基、DBUを使用して、3−アミノピラゾールカルボキサミドXLIを、スキーム#12〜18に図示したものを含む(しかしこれらに限定されない)置換されていてもよいアクリロニトリルに共役付加させて、アルキル化ピラゾールカルボキサミドXLIX、本発明の実施例の合成における中間体を得る。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム22に記載する。5−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボン酸メチルLを、触媒ナトリウムメトキシドなどの適する塩基の存在下、スキーム#12〜18に図示したものを含む(しかしこれらに限定されない)置換アクリロニトリルに共役付加させる。得られた中間体LIを、適する触媒パラジウム−配位子系、例えばPd2(dba)3およびX−Phos、ならびに適する塩基、例えばK3PO4を使用して、ハロゲン化(ヘテロ)アリールXLIIと交差カップリングさせる。LiOHなどの水酸化物水溶液を使用するLIIの鹸化、続いて標準的条件、例えばEDC、HOBT、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンを使用するアミド形成によって、本発明の実施例LIVを得る。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム23に記載する。適する溶媒、例えばMeCN、EtOHまたはtert−BuOH中、DBUなどの適切な塩基を使用して、N−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミドXLIIIを、スキーム#12〜18において例証したものを含む(しかしこれらに限定されない)置換されていてもよいアクリロニトリルに共役付加させて、本発明の実施例LVを得る。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム24に記載する。アルキル化3−アミノピラゾールカルボキサミドXLIXを、ジオキサンなどの溶媒中、適切な触媒パラジウム−配位子系、例えばPd2(dba)3およびX−PhosまたはMe4−tBu−X−Phos、ならびに適する塩基、例えばK3PO4またはKOAcを使用して、ハロゲン化(ヘテロ)アリールXLIIに交差カップリングさせて、本発明の実施例LVを得る。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム25に記載する。SiliaCat(登録商標)DPP−Pdなどの固体担持パラジウム系、およびK2CO3などの適する塩基を使用して、置換されていてもよいボロン酸LVIIをブロモフェニル置換ピラゾールLVIと交差カップリングさせて、本発明の実施例LVIIIを得る。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム26に記載する。BASTなどの求核性フッ素源を使用して、ヒドロキシ置換アミノピラゾールカルボキサミドLIXをフッ素化して、本発明の実施例LXを得ることができる。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム27に記載する。熱と適切な塩基、例えばCs2CO3を使用して、置換されていてもよいハロゲン化アルキルLXIでN−(ヘテロ)アリール化ピラゾールカルボキサミドXLIIIをアルキル化して、本発明の実施例LXIIを得ることができる。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム28に記載する。カルバマートが保護された置換アミノピラゾールカルボキサミドLXIIIを酸、例えばTFAまたはHClの存在下で脱保護して、アミノ中間体LXIVを得、当業者に公知の標準的条件を用いてそれをさらに誘導体化して、本発明の実施例を得る。実施例としては、アルキル化LXV、還元アミノ化LXVIおよびアリール化LXVII誘導体、ならびにカルバマートLXVIII、尿素LXIX、アミドLXXおよびスルホンアミドLXXIが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム29に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドLIXを適切な酸化剤、例えばTPAPおよびNMOで酸化させ、その後、標準的条件、例えば、AcOH、NaCNBH3、ならびに置換されていてもよい第一級および第二級アミンを使用して還元アミノ化して、本発明の実施例LXXIIを得ることができる。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム30に記載する。ヒドロキシル化シクロヘキシルピラゾールカルボキサミドLIXを置換されていてもよいイソシアナートおよびDMAPと反応させて、本発明のカルバマート誘導体LXXIIIを得ることができる。
本発明の実施例を調製するための一般手順をスキーム31に記載する。置換されていてもよい、カルバマート保護ピラゾールカルボキサミドLXXIVを酸、例えばTFAまたはHClの存在下で脱保護し、その後、二重活性化カルボニル基、例えば、DSCまたはホスゲンの存在下で置換されていてもよいアルコールと反応させて、本発明のカルバマート誘導体LXXVIを得る。
以下の表は、中間体、および本発明の実施例の合成に用いる化学材料についての商業的供給源、および以前に開示された合成経路を収載するものである。このリストは、いかなる点においても包括的、排他的および限定的であることを意図したものではない。
以下の実験手順は、本発明の実施例の合成において使用する化学材料の調製を詳述するものである。これらの例示手順は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
DCM(60mL)中のプロピレングリコール(1.0g、13mmol)の溶液に、tert−ブチルジメチルクロロシラン(2.0g、13mmol)、続いてDIPEA(3.2mL、18mmol)を添加した。その反応混合物を周囲温度で18時間撹拌した。その溶液をエーテルで希釈し、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
無水MgSO4(3.4g、28mmol)をDCM(28mL)に懸濁させ、この激しく撹拌された混合物に濃硫酸(0.7g、7mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で30分間撹拌させた。3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(1.0g、7.0mmol)を添加し、続いてt−BuOH(2.6g、35mmol)を添加した。得られた混合物を24時間撹拌させた後、それを濾過し、DCMでフラッシュした。濾液を水で洗浄し、有機層を水、ブラインで再び洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得た。その残留物をさらに精製せずに使用した。1H NMR(500MHz,CDC13):δ 2.72−2.64(m,1H),2.47(d,J=8.1Hz,2H),2.36−2.24(m,2H),2.08−1.98(m,2H),1.84−1.66(m,2H),1.44(s,9H)。
ジエチルエーテル(28mL)中の3−オキソシクロヘキサンカルボン酸(1.0g、7.0mmol)の溶液にTMS−ジアゾメタン(3.5mL、7.0mmol、ジエチルエーテル中の2.0mL)を1滴ずつ添加した。MeOH(30mL)を添加し、その混合物を周囲温度で30分間維持した。混合物を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜45%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
5−ヒドロキシヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(500mg、4.06mmol)を無水DMF(5.08mL)に溶解し、その後、0℃に冷却した。イミダゾール(276mg、4.06mmol)およびTBS−Cl(612mg、4.06mmol)を添加し、その反応混合物を0℃で2時間撹拌させた。反応混合物を水とDCMとで分配した。有機層を回収し、水性層をDCMで再び抽出した。合せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。
中間体#5
5−ブロモピコリン酸メチル(500mg、2.31mmol)をTHF(7.0mL)に溶解し、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュした。その混合物を0℃に冷却し、臭化メチルマグネシウム(3.1mL、9.3mmol、THF中3M)を添加した。得られた混合物を0℃で1時間撹拌させた後、反応を塩化アンモニウム飽和水溶液で失活させ、EtOAcで抽出した。その後、有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製せずに使用した。
中間体#6
5−ブロモピコリンアルデヒド(500mg、2.70mmol)をTHF(9.0mL)に溶解し、その後、そのフラスコをセプタムで密封し、アルゴンでフラッシュし、0℃に冷却した。その後、(トリフルオロメチル)トリメチルシラン(0.44mL、3.0mmol)を添加し、続いてTBAF(2.7mL、2.7mmol、THF中1M)を添加した。得られた混合物を放置して周囲温度に温め、2時間撹拌した。その後、反応を水で失活させ、DCM(2x)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(10〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。LRMS(ESI)C8H6BrF3O[M+H]+についての計算値:256、実測値:256。
中間体#7−1
1,3−ジブロモベンゼン(0.38mL、3.2mmol)、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾール(595mg、2.86mmol)、Pd(dppf)Cl2(260mg、0.320mmol)およびリン酸カリウム(2.0g、9.5mmol)をフラスコの中で併せ、ジオキサン(16mL)および水(1.6mL)に溶解した。その後、そのフラスコを密封し、アルゴンでフラッシュした。その反応混合物を90℃で90分間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(50%EtOAc/ヘキサン)によって精製して表題化合物を得た。
THF(25mL)中の1H−ベンゾトリアゾール(0.52g、4.4mmol)の溶液にカリウムtert−ブトキシド(4.6mL、4.6mmol、THF中1M)を添加し、続いて1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(1.0g、4.0mmol)を添加した。その溶液を4時間撹拌させた後、反応をNaHCO3飽和水溶液で失活させ、EtOAcで希釈した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮乾固した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜80%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を白色固体として得た。
NaH(120mg,3.01mmol、油中の60%分散物)およびトリフルオロメタンスルホン酸5−(トリフルオロメチル)ジベンゾ[b,d]チオフェニウム(808mg、2.01mmol)を23℃でDMF(10mL)中の(5−ブロモ−2−スルファニルフェニル)メタノール(440mg、2.01mmol)の溶液に順次添加した。その反応混合物を23℃で45分間撹拌し、その後、EtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。
中間体#10
(5−ブロモ−2−スルファニルフェニル)メタノール(0.50g、2.8mmol)をアセトニトリル(11.4mL)に溶解し、続いて水(11.4mL)および固体水酸化カリウム(2.56g、45.6mmol)を添加した。その混合物を−78℃浴に沈め、混合物が凍結しはじめたら、[ブロモ(ジブロモ)メチル]ホスホン酸ジエチル(1.22g、4,56mmol)をすべて一度に添加し、氷浴を取り外した。その混合物を放置して周囲温度に温め、20分間撹拌した。その後、混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し無水MgSO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜25%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#11
1−ブロモ−4−(メチルスルフィニル)ベンゼン(1.50g、6.85mmol)を1,2−DCE(13.7ml)に溶解し、周囲温度で撹拌した。BAST(3.79g、17.1mmol)を1滴ずつ添加し、続いてヨウ化亜鉛(0.07g、0.2mmol)を1滴ずつ添加した。反応容器を密封し、その混合物を40℃に加熱し、24時間撹拌させ、その後、放置して周囲温度に冷却した。混合物をEtOAcと水とで分配し、層を分離し、有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#12−1
DCM(6.6mL)中のm−CPBA(452mg、2.62mmol)および{5−ブロモ−2−[(トリフルオロメチル)チオ]フェニル}メタノール(188mg、0.655mmol)の混合物を40℃に加熱し、マイクロ波反応容器の中で30時間撹拌した。23℃に冷却した後、その反応混合物をEtOAcと重硫酸カリウム水溶液(40% w/w)とで分配した。有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで順次洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製し、表題化合物を得た。
5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン(1.50g、7.04mmol)をクロロホルム(47mL)に溶解し、周囲温度で激しく撹拌させた。m−CPBA(4.34g、17.6mmol)を3回に分けて添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間維持した。その後、その混合物を1Mチオ硫酸ナトリウム水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層を1Mチオ硫酸水溶液、NaHCO3飽和水溶液、ブラインで再び洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜30%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
5−ブロモ−1−ベンゾチオフェン1,1−ジオキシド(100mg、0.41mmol)を1N水酸化ナトリウム水溶液(2.0mL)に懸濁させ、マイクロ波反応装置で100℃に加熱し、15分間撹拌させた。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却した後、混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液で希釈し、EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製せずに使用した。LRMS(ESI)C8H7BrO3S[M+Na]+についての計算値:285、実測値:285。
中間体#14
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(150mg、0.71mmol)をDMF(3.5mL)に溶解し、周囲温度で撹拌した。NaH(85mg、2.12mmol、油中の60%分散物)を2回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を15分間撹拌させた後、MeI(151mg、1.06mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で30分間撹拌させた後、水(10mL)を注意深く添加した。その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#15
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100mg、0.47mmol)をDMF(4.7mL)に溶解し、0℃で撹拌した。NaH(38mg、0.94mmol、油中の60%分散物)を2回に分けて注意深く添加し、得られた混合物を0℃で15分間撹拌させた後、トリフルオロメタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロエチル(110mg、0.47mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌させた後、NaHCO3飽和水溶液(10mL)を注意深く添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#16
5−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−オン(100mg、0.47mmol)をDMF(4.7mL)に溶解し、0℃で撹拌した。NaH(38mg、0.94mmol、油中の60%分散物)を注意深く2回で添加し、得られた混合物を0℃で15分間撹拌させた後、ブロモ酢酸tert−ブチル(92mg、0.47mmol)を添加した。その混合物を0℃で30分間撹拌させた後、NaHCO3飽和水溶液(10mL)を注意深く添加した。その混合物をEtOAcで抽出し、有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。LRMS(ESI)C14H16BrNO3[M+Na]+についての計算値:348、実測値:348。
中間体#17
ヒドロキシ酢酸メチル(0.80g、8.8mmol)をTHF(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下、0℃で撹拌させた。NaH(0.40g、9.6mmol、油中の60%分散物)をおおよそ5分にわたって少しずつ添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物を放置して周囲温度に温めた。1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(2.0g、8.0mmol)を1回で添加し、得られた混合物を40℃に加熱した。4時間後、その反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、水とEtOAcとで分配した。層を分離し、有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を得、それをさらに精製せずに次に進めた。
[(3−ブロモベンジル)オキシ]酢酸メチル(2.0g、7.7mmol)をTHF(10mL)に溶解し、窒素雰囲気下で撹拌させた。臭化メチルマグネシウム(7.7mL、23mmol、THF中3.0M)を1滴ずつ添加した。その反応混合物を周囲温度で4時間撹拌させた後、反応を水で失活させ、その混合物をEtOAcで抽出した。有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(2〜70%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#18
DMSO(40mL)中の1−ブロモ−3−(ブロモメチル)ベンゼン(5.0g、20mmol)の溶液にアジ化ナトリウム(1.3g、20mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で18時間撹拌させた後、それを水で希釈し、ジエチルエーテル(2x)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物をtBuOH(65mLおよび水(39mL)に溶解し、この混合物に2−メチルブタ−3−イン−2−オール(2.3g、27mmol)を添加し、その後、水(10mL)中の硫酸銅(II)・五水和物(0.26g、1.0mmol)の溶液、続いて水(8mL)中のアスコルビン酸ナトリウム(0.83g、4.2mmol)の溶液を添加した。得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌させた後、それを水で希釈し、EtOAc(2x)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をさらに精製せずに使用した。
中間体#19−1
機械撹拌棒を装着した三つ口丸底フラスコにカリウムtert−ブトキシド(263mL、263mmol、THF中1.0M)およびTHF(200mL)を添加した。その混合物を0℃に冷却し、その後、注射器によってゆっくりと(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(43.7mL、276mmol)を添加した。その反応混合物を0℃で10分間維持し、その後、周囲温度に温め、1時間維持した。その混合物を0℃に冷却し、30分にわたってTHF(150mL)中の4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(50.0g、251mmol)を1滴ずつ添加して処理した。添加後、その混合物を0℃で20分間維持し、その後、周囲温度に温め、18時間維持した。その後、反応混合物を水(800mL)で希釈し、EtOAc(700mLx2)で抽出した。併せた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物を薄ピンク色固体として得た。
DMF(10mL)中のNaH(0.27g、6.6mmol、鉱油中60%)の溶液に(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(1.5g、6.6mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で30分間撹拌した後、3−フルオロ−4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(0.70g、3.3mmol)を添加した。得られた混合物を1時間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのMPLCによって精製して表題化合物を得た。
中間体#21
DMF中のMeI(1.4g、10mmol)の溶液にNaH(0.40g、10mmol、鉱油中60%)、続いて(シアノメチル)ホスホン酸ジエチル(2.35g、10mmol)を添加した。その混合物を周囲温度で撹拌した。30分後、別のバッチのNaH(0.40g、10mmol、鉱油中60%)を添加し、続いて4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.99g、10mmol)を添加した。得られた混合物を30分間撹拌した後、反応を水で失活させ、その混合物を真空下で濃縮した。その粗製残留物をシリカゲルでのMPLCによって精製して表題化合物を得た。LRMS(ESI)C13H21N2O2[M+H]+についての計算値237、実測値237。
中間体#22
4−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.0g、10mmol)およびシクロプロピルアセトニトリル(0.97g、12mmol)をTHF(20mL)に溶解し、加熱して還流させ、3時間撹拌させた。その後、その混合物を周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLCによって精製して表題化合物を白色固体として得た。
中間体#23
3−(シアノメチリデン)アゼチジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.0g、26mmol)をジオキサン中の4M HCl(25.7mL)に溶解し、周囲温度で16時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮乾固させ、その後、DCM(30.0mL)に溶解し、−10℃に冷却した。DIPEA(11.6g、90.0mmol)を添加し、続いてエタンスルホニルクロリド(5.0g、39mmol)を添加した。得られた混合物を7時間撹拌させた後、その混合物を水で希釈し、DCMで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(5〜70%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#24
4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(5.0g、22.5mmol)をDCM(75.0mL)に溶解した。TFA(8.7mL、110mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で2時間撹拌させた。その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
2,2,2−トリフルオロエタノール(1.6mL、22mmol)およびTEA(6.2mL、45mmol)をアセトニトリル(200mL)に溶解した。炭酸N,N−ジスクシンイミジル(8.6g、34mmol)を添加し、得られた混合物を周囲温度で90分間撹拌した。その後、DMSO(10mL)中のトリフルオロ酢酸4−(シアノメチリデン)ピペリジニウム(5.3g、23mmol)を添加し、続いてTEA(6.2mL、45mmol)を添加した。得られた混合物を50℃で16時間撹拌した。その反応混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、飽和NaHCO3(水溶液)および水で順次洗浄した。有機層を無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(DCM中0〜5%MeOHの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。LRMS(ESI)C10H11F3N2O2[M+H]+についての計算値:249、実測値249。
中間体#25−1
4−(シアノメチリデン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(20g、90mmol)をジオキサン中4M HClに溶解し、周囲温度で2時間撹拌させた。その後、その混合物を真空下で濃縮して表題化合物を得た。
封管の中で、4−(シアノメチリデン)ピペリジニウムクロリド(16mg、0.10mmol)、Pd2(dba)3(14mg、0.015mmol)、X−Phos(20mg、0.020mmol)、4−ブロモ−1,2−ジメトキシベンゼン(33mg、0.15mmol)およびCs2CO3(98mg、0.30mmol)をt−BuOH(0.5mL)に懸濁させた。その反応混合物をアルゴンで5分間パージし、その反応フラスコに蓋をし、12時間、90℃に加熱した。その後、その反応物を周囲温度に冷却し、DMF:MeCN(1.0mL、50:50)で希釈した。この混合物にシリカ担持DMT(0.50mmol、0.57mmol/g)を添加し、続いてシリカ担持イソシアナート(0.15mmol、1.33mmol/g)を添加した。その後、その得られた混合物を50℃で4時間振盪した。その後、混合物をナイロン・シリンジ・フィルタ(0.45μm)に通し、濾液を真空下で濃縮して表題化合物を得た。その粗製残留物をさらに精製せずに使用した。
3−オキソシクロヘキサンカルボン酸tert−ブチル(1.35g、6.81mmol)を水(11.4mL)に溶かし、周囲温度で撹拌した。メタ重亜硫酸ナトリウム(0.75g、3.9mmol)を添加し、その混合物を40分間撹拌させた。ジエチルエーテル(11.4mL)を添加し、続いてシアン化カリウム(0.70g、11mmol)を添加した。得られた混合物を1時間、激しく撹拌させた後、それをジエチルエーテルと水とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに使用したその残留物をDCM(22.0mL)に溶解した。DIPEA(1.07g、8.26mmol)を添加し、得られた混合物を0℃に冷却した。メタンスルホニルクロリド(0.69g、6.1mmol)を1滴ずつ添加し、得られた混合物を0℃で20分間維持し、その後、放置して周囲温度に温めた。その混合物をDCMと水とで分配した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。さらに精製せずに使用したその残留物をピリジン(13.6mL)に溶解し、20時間、95℃に加熱した。その後、その混合物を放置して周囲温度に冷却し、真空下で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜45%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物を得た。
4−メチルシクロヘキサノン(1.0g、8.9mmol)を、メタ重亜硫酸ナトリウム(0.98g、5.2mmol)を含有する水(8.9mL)の撹拌溶液に添加した。得られた混合物を周囲温度で15〜30分間撹拌させた後、ジエチルエーテル(8.9mL)を添加し、続いてシアン化カリウム(0.91g、14mmol)を添加した。その二相混合物を少なくとも30分間、激しく撹拌した後、層を分配し、有機層を水、続いてブラインで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮(23℃水浴)して、4−メチル−1−ヒドロキシシクロヘキサンカルボニトリルを粗製残留物として得、それをさらに精製せずに前に進めた。その粗製残留物(0.50g、3.6mmol)をマイクロ波バイアルの中でピリジン(18.3mL、226mmol)、およびPOCl3(1.34mL、14.4mmol)と併せ、密封した。その反応混合物を16時間、加熱して還流させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、塩化ナトリウムで飽和させた2N HCl水溶液で洗浄した(3x)。有機層をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮(23℃水浴)して、表題化合物を油として得た。
n−ブチルリチウム(2.8mL、7.0mmol、ヘキサン中2.5M)の溶液を−78℃でTHF(10.0mL)中のジイソプロピルアミン(1.0mL、7.0mmol)の溶液に添加した。冷却浴を15分間、取り外し、その後、反応混合物を冷却して−78℃に戻した。THF(6mL)中の3−オキソピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.0g、5.0mmol)の溶液をそのLDA冷却溶液に5分にわたって1滴ずつ添加し、15分間維持し、その後、N−(5−クロロピリジン−2−イル)−1,1,1−トリフルオロ−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(2.4g、6.0mmol)を1回で添加した。その反応混合物を−78℃で15分間撹拌し、その後、冷却浴を取り外した。冷却浴を取り外した後45分間、反応混合物を撹拌し、その後、EtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜20%ジエチルエーテル/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して、溶出する第二の位置異性体として5−{[(トリフルオロメチル)スルホニル]オキシ}−3,6−ジヒドロピリジン−1(2H)−カルボン酸tert−ブチルを得た。その生成物の一部分(123mg、0.371mmol)をマイクロ波管の中でシアン化亜鉛(52mg、0.45mmol)、Pd(PPh3)4(64mg、0.056mmol)およびDMF(1.9mL)と併せた。その反応混合物をマイクロ波反応装置において100℃で20分間加熱した。23℃に冷却した後、反応混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過した。濾液を真空下で濃縮し、その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。
中間体#29
封管の中で、{[(3E)−4−メトキシブタ−1,3−ジエン−2−イル]オキシ}(トリメチル)シラン(5.65mL、29.0mmol)およびアクリロニトリル(1.91mL、29.0mmol)をベンゼン(9.67mL)に配合し、加熱して還流させ、16時間撹拌させた。その後、その反応混合物を周囲温度に冷却し、揮発分を真空下(23℃水浴)で除去した。残留物を1N HCL水溶液(29.0mL、29.0mmol)とTHF(9.67mL)の混合物に入れて撹拌した。周囲温度で3時間撹拌した後、その反応混合物をジエチルエーテルで抽出した。有機層を脱イオン水(2x)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下(23℃水浴)で濃縮した。その残留物をシリカゲルでのMPLC(0〜50%ヘキサン/アセトンの勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下(23℃水浴)で濃縮して表題化合物を得た。
−78℃でMeOH(2.3mL)中の4−オキソシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(170mg、1.40mmol)の撹拌溶液にMeOH(4.7mL)中の塩化セシウム(III)(484mg、1.96mmol)を添加した。得られた混合物を5分間、−78℃で撹拌させた後、NaBH4(48mg、1.26mmol)を1回で添加した。その混合物を20分間撹拌し、その後、放置して周囲温度に温めた。30分間撹拌した後、その反応混合物を水で希釈し、ジエチルエーテル(3x)で抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下(23℃水浴)で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#30
ベンゼンスルフィン酸ナトリウム塩(9.4g、57mmol)を水(18.3mL)と酢酸(9.1mL)の混合物に溶解した。2−シクロプロパ−2−エンニトリル(4.6mL、57mmol)を添加し、続いてMeOH(18.3mL)を添加した。得られた混合物を10分間撹拌させた後、固体生成物を濾過によって回収し、最少量の水ですすいだ。固体の大部分がすすぎ液とともに濾過され、したがってすべての材料をフィルタに通してすすいだ。その濾液をDCM(2x)で抽出し、併せた有機層をNaHCO3飽和水溶液、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して、2−クロロ−3−(フェニルスルホニル)プロパンニトリルを粗製残留物として得た。粗製2−クロロ−3−(フェニルスルホニル)プロパンニトリル(6.1g、27mmol)を、氷−塩浴で冷却したクロロホルム(41mL)に溶解し、撹拌した後、TEA(3.7mL、27mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を0℃で20分間撹拌させた。その後、その反応混合物を1Nの希HCl水溶液、続いてNaHCO3飽和水溶液で順次洗浄した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下(23℃水浴)で濃縮して、(2Eおよび2Z)−3−(フェニルスルホニル)プロパ−2−エンニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物(4.9g、25.5mmol)および(ブタ−1,3−ジエン−2−イルオキシ)(トリメチル)シラン(4.2g、29.3mmol)を一緒に窒素下で16時間、ベンゼン(63.8mL)中で還流させた。その後、その反応混合物を真空下で濃縮して、中間体付加物の油性混合物を得た。その残留物を酢酸水溶液(80%)に溶解し、撹拌させた。周囲温度で1時間後、その混合物を水で希釈し、DCM(2x)で抽出した。併せた有機抽出物を真空下で濃縮し、残留物をDCMに溶解した。固体がその溶液から沈殿し、それを濾過によって回収して表題化合物を得た。
圧力容器に、(1R,2Sおよび1S,2R)−4−オキソ−2−(フェニルスルホニル)シクロヘキサンカルボニトリル(100mg、0.380mmol)、ベンゼン(19.0mL)、エチレングリコール(0.90mL、16mmol)およびp−トルエンスルホン酸・一水和物(14mg、0.076mmol)を添加した。その容器に蓋をし、反応混合物を加熱して還流させ、16時間撹拌させた。反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、それをEtOAcで希釈した。有機層を水(3x)、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下(23℃水浴)で濃縮して、(7S,8Rおよび7R,8S)−7−(フェニルスルホニル)−1,4−ジオキサスピロ[4.5]デカン−8−カルボニトリルを粗製残留物として得た。その粗製残留物(110mg、0.358mmol)にTHF(7.1mL)およびカリウムtert−ブトキシド(137mg、1.22mmol)を添加した。その反応混合物を周囲温度で15分間撹拌させた後、それをジエチルエーテルで希釈した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下(23℃水浴)で濃縮して表題化合物を得た。
中間体#31−1
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(19.8g、157mmol)、K3PO4(66.7g、314mmol)、ブロモベンゼン(23.2mL、220mmol)および2−プロパノール(785mL)を丸底フラスコの中で併せ、N2ガス流で40分間パージした。Pd2(dba)3(1.80g、1.96mmol)および2−ジ−t−ブチルホスフィノ−3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ−i−プロピルビフェニル(3.77g、7.85mmol)を添加し、その反応物をさらに5分間パージした。その後、反応混合物を80℃に加熱し、N2雰囲気下で12時間撹拌させた。その後、混合物をさらに16時間放置して周囲温度に冷却した。その反応混合物をEtOAc(300mL)で希釈し、(ゆっくりと)セライトに通して濾過した。そのセライトをEtOAc(300mL)で洗浄し、併せた濾液を真空下で濃縮して油を得、それをシリカゲルでのMPLC(0〜10%MeOH/DCMの勾配溶離を使用する)によって精製した。主、低rf生成物を単離して赤褐色油性固体を得た。その褐色固体を40mLの温MeOHに懸濁させ、周囲温度に冷却し、水(40mL)を添加した。その混合物を30分間撹拌し、濾過した。固体を16時間、吸引乾燥させて、表題化合物を桃色の固体として得た。
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.48g、3.8mmol)および1−ブロモ−4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]ベンゼン(1.0g、3.5mmol)を出発原料として使用して、中間体#31−1について説明した一般手順に従って表題化合物、中間体#32を調製することができる。
中間体#33
丸底フラスコに2−プロパノール(595mL)を投入し、その2−プロパノールを2時間、窒素でバブリングした。Pd2(dba)3(1.63g、1.78mmol)およびジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−3,4,5,6−テトラメチルビフェニル−2−イル)ホスフィン(3.43g、7.14mmol)を添加し、その混合物を20分間撹拌した。その後、酢酸カリウム(17.5g、178mmol)、3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(15.0g、119mmol)および4−ブロモ安息香酸イソプロピル(34.7g、143mmol)を添加し、その反応混合物を6.5時間、75℃に加熱した。その後、反応混合物を23℃に冷却し、EtOAc(500mL)で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのMPLC(30〜90%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。
中間体#34−1
段階A.3−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルおよび5−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル(10g、93mmol)およびNaH(4.0g、100mmol、油中の60%分散物)を0℃でDMF(60mL)に懸濁させた。SEMCl(19.7mL、111mmol)を1滴ずつ添加し、得られた混合物を周囲温度で16時間維持した。水を添加し、その混合物をEtOAcで抽出した。併せた有機抽出物をブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。シリカゲルでのMPLCによるその残留物の精製によって、2つの位置異性体の混合物を黄色油性固体として得た。3−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルおよび5−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリル
1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 7.54(s,1H),6.77(s,2H),5.21(s,2H),3.49(m,2H),0.78(m,2H),0.08(s,9H)。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 8.24(s,1H),5.60(s,2H),5.11(s,2H),3.47(m,2H),0.79(m,2H),0.07(s,9H)。
マイクロ波容器に、3−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルと5−アミノ−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの混合物(500mg、2.1mmol)、4−ヨードピリジン(0.52g、2.5mmol)、ジオキサン(10.5mL)およびK3PO4(0.89g、4.2mmol)を添加した。その混合物を5分間、窒素ガスでバブリングすることにより脱気した。その後、Pd2(dba)3(0.19mg、0.21mmol)およびX−Phos(0.30g、0.63mmol)を添加し、その混合物を100℃に加熱し、14時間撹拌させた。その後、混合物を放置して周囲温度に冷却し、セライトに通して濾過した。濾液を真空下でシリカゲルに吸着させ、その混合物をシリカゲルでのMPLC(20〜100%EtOAc/DCMの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。LRMS(ESI)C15H22N5OSi[M+H]+についての計算値:316、実測値:316。
DMSO(1.2mL)およびEtOH(1.2mL)中の3−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルと5−(ピリジン−4−イルアミノ)−1−{[2−トリメチルシリル)エトキシ]メチル}−1H−ピラゾール−4−カルボニトリルの混合物(150mg、0.5mmol)を含有する溶液に、5M NaOH水溶液(0.7mL、3.3mmol)を添加した。その混合物を55℃に加熱し、その後、30%H2O2(0.7mL、7.1mmol)を1滴ずつ添加した。10分後、追加の30%H2O2(0.30mL、3.4mmol)を1滴ずつ添加した。その混合物を30分間維持した後、それを放置して周囲温度に冷却した。その粗製反応混合物にMeOH(1mL)および6N HCl水溶液(2mL)を添加した。得られた混合物を55℃で1.5時間加熱した。追加の6N HCl水溶液(1mL)を添加し、その混合物をさらに1時間撹拌し続けた。混合物を周囲温度に冷却し、5N NaOH水溶液でpH≒6〜7まで注意深く中和した。その後、その混合物を真空下で濃縮して溶媒の大部分を除去した。そのスラリー様残留物にMeOH(20mL)を添加し、得られた混合物を5分間、音波処理した。その混合物を濾過して不溶性沈殿物を除去し、濾液を真空下で濃縮して、表題化合物、中間体#34−1を含有する粗製残留物を得、それをさらに精製せずに使用した。
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(0.80g、6.3mmol)および4−(シアノメチレン)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(2.1g、9.5mmol)を圧力容器の中でアセトニトリル(31mL)と併せた。その後、DBU(1.05mL、6.89mmol)を周囲温度で添加した。反応容器を密封し、その混合物を16時間、80℃に加熱した。その後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却した後、水(150mL)を添加した。その混合物水溶液をEtOAc(2x)で抽出した。その後、有機層を併せ、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その粗製残留物を真空下でシリカゲルに吸着させ、シリカゲルでのMPLC(75〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物、中間体#35−1を得た。
DBU(1.20mL、7.93mmol)を23℃でエタノール(7.2mL)中の3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(500mg、3.96mmol)と5−ヒドロキシシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(976mg、7.93mmol)の混合物に添加した。その後、その反応混合物を16時間、70℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、シリカゲルを添加し、その混合物を真空下で濃縮した。その後、得られた粉末をシリカゲルでのMPLC(0〜15%MeOH/EtOAcの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物を得た。主異性体の立体化学は、1,2−trans、1,4−cisであり、副異性体は、1,2−trans、1,4−transであり、これら2つの異性体が前記生成物混合物の≒90%を構成していた。LRMS(ESI)C7H16N5O2[M+H]+についての計算値:250、実測値:250。
中間体#37−1および#37−2
3−アミノ−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(10g、79mmol)およびシクロヘキサ−1−エン−1−カルボニトリル(17g、160mmol)を出発原料として使用して、中間体#36に関する一般手順に従って表題化合物を調製した。
3−アミノ−1−[(1S,2Sおよび1R,2R)−2−シアノシクロヘキシル]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
LRMS(ESI)C11H16N5O[M+H]+についての計算値:234、実測値:234。
LRMS(ESI)C11H16N5O[M+H]+についての計算値:234、実測値:234。
中間体#38
DCM(2.5mL)中の実施例14−4(キラル)、4−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−4−(シアノメチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル(1.1g、2.4mmol)の懸濁液に、TFA(1.5mL)を1滴ずつ添加した。得られた透明溶液を周囲温度で3時間維持した。その後、その混合物を真空下で濃縮し、残留物をMeCN/水(35mL:15mL)の混合物に溶解し、凍結乾燥させて表題化合物、中間体#38を得た。LRMS(ESI)C17H20N6O[M+H]+についての計算値:357、実測値:357。
以下の実験手順は、本発明の特定の実施例の調製を詳述するものである。これらの実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
[実施例#1−1]
DBU(26.8μL、0.178mmol)をアセトニトリル(742μL)中の中間体31−1(3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)(30mg、0.148mmol)と中間体19−5((2Z)−3−シクロプロピルプロパ−2−エンニトリル(17mg、0.18mmol))の混合物に添加し、そのバイアルに蓋をし、周囲温度で15時間撹拌させた。その反応混合物を酢酸エチルと塩化アンモニウム飽和水溶液とで分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を逆相分取HPLC(MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う)の勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を併せ、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物実施例#1−1を得た。
3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(中間体31−1)(60mg、0.30mmol)をDMF(1.4mL)中の4,4,4−トリフルオロブタ−2−エンニトリル(180mg、1.4mmol)およびDBU(90mg、0.59mmol)と併せ、周囲温度で15分間撹拌した。その反応混合物をEtOAcと水とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、真空下で濃縮した。その残留物を逆相分取HPLC(45〜80%MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う)の勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を併せ、NaHCO3飽和水溶液で塩基性化し、EtOAcで抽出した。有機層を無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮して表題化合物、実施例#2(2−1)を得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 9.16(s,1H);8.33(s,1H);7.83(s,1H);7.48(d,J=8.1Hz,2H);7.21−7.22(m,3H);6.82(t,J=7.3Hz,1H);5.93(d,J=8.4Hz,1H);3.58(dd,J=17.2,9.3Hz,1H);3.51(dd,J=17.2,4.9Hz,1H)。
[実施例#3−1]
DBU(443μL、2.94mmol)を、アセトニトリル(30.3mL)中の中間体31−7(30mg、0.148mmol)と(2Z)−3−シクロプロピルプロパ−2−エンニトリル(中間体19−13)(2.2g、10.0mmol)の混合物に添加し、反応容器に蓋をし、80℃で15時間撹拌させた。その反応混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈した。有機部分をブラインで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥させ、濾過し、真空下で濃縮した。その残留物を順相クロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/DCM使用勾配溶離)によって精製した。所望の画分を併せ、真空下で濃縮して表題化合物実施例#3−1を得た。
マイクロ波バイアルに中間体35−2(3−アミノ−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)(0.20g、0.91mmol)、1−ブロモ−4−(メチルスルホニル)ベンゼン(0.21g、91mmol)、K3PO4(0.39g、1.8mmol)およびジオキサン(9.1mL)を添加した。その混合物を5分間アルゴンでバブリングして脱気した。その後、Pd2(dba)3(0.08g、0.09mmol)およびX−Phos(0.13g、0.27mmol)を添加し、そのバイアルを密封し、1.5時間、120℃に加熱した。その後、混合物を周囲温度に冷却し、EtOAcで希釈し、セライトに通して濾過し、EtOAcで溶離した。濾液を真空下で濃縮し、得られた黄色油をシリカゲルでのMPLC(50〜100%EtOAc/ヘキサンの勾配溶離を使用する)によって精製して表題化合物、実施例#4−1を得た。
実施例#4−35(1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)(0.07g、0.2mmol)を1:1 EtOAc:EtOH(35mL)に溶解し、Parrシェーカーに添加した。活性炭担持10%パラジウム(0.02g、0.02mmol)を添加し、得られた混合物を真空とH2ガスに交互に付した(4x)。その後、その混合物をH2雰囲気(50psi)下で1.5時間振盪させた。混合物をその後真空とH2ガスに交互に付した(4x)。混合物はセルライトにて濾過し、DCMですすいだ。濾過物を真空下で濃縮し、残留物をシリカゲルのMPLC(0〜60%EtOAc/ヘキサン勾配溶離に続いて0〜10%MeOH/DCM勾配溶離を使用)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例#5−1を得た。
[実施例#6−1]
中間体#35−2(3−アミノ−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(50mg、0.23mmol))、中間体#17(1−[(3−ブロモベンジル)オキシ]−2−メチルプロパン−2−オール)(67mg、0.27mmol)、K3PO4(97mg、0.46mmol)、Pd2(dba)3(5mg、0.006mmol)、およびジ−tert−ブチル[3,4,5,6−テトラメチル−2’,4’,6’−トリ(プロパン−2−イル)ビフェニル−2−イル]ホスファン(11mg、0.020mmol)を5mLマイクロ波バイアルの中で併せた。プロパン−2−オール(2.3mL)を添加し、その後、N2ガスでその液体を5分間バブリングした。反応容器を密封し、80℃に加熱し、その反応混合物を6時間撹拌させた。その後、反応混合物を周囲温度に冷却し、2.5gセライト充填済みプラグに通して濾過し、MeOH(2mL)でフラッシュした。濾液を逆相分取HPLC(35〜70%MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う)の勾配溶離を使用する)によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、凍結乾燥させて表題化合物、実施例#6−1を得た。
DCM(0.50mL)中の実施例#4−2 5−((4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル)アミノ)−1−オキソイソインドリン−2−カルボン酸tert−ブチル(30mg、0.067)の懸濁液にTFA(0.10mL)を1滴ずつ添加した。その反応混合物を20分間、23℃で撹拌し、その後、酢酸エチルと重炭酸ナトリウム飽和水溶液とで分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して表題化合物、実施例#7を得た。
[実施例#8]
実施例#4−36(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸tert−ブチル)(30mg、0.06mmol)を出発原料として使用して、実施例#7に関する一般手順に従って表題化合物を調製した。
[実施例#9]
マイクロ波バイアルの中で中間体#31−7(3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)(50mg、0.23mmol)、3−クロロ−2−メチル−プロピオニトリル(36mg、0.34mmol)、Cs2CO3(89mg、0.27mmol)およびDMF(1.14mL)を併せた。反応容器に蓋をし、その反応混合物をマイクロ波反応装置で150℃に加熱し、30分間撹拌させた。得られた溶液を濾過し、質量トリガ(mass−triggered)逆相分取HPLC(10〜100%MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う)の勾配溶離を使用する)によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、凍結乾燥させて、表題化合物、実施例#9を白色固体として得た。1H NMR(600MHz,DMSO−d6):δ 9.08(s,1H),8.14(s,1H),7.65(br s,1H),7.54−7.48(m,2H),7.10(br s,1H),7.05−6.98(m,2H),4.30−4.20(m,2H),3.45−3.35(m,1H),1.23(d,J=7.0Hz,3H)。
[実施例#10]
Cs2CO3(93mg、0.29mmol)をNMP(0.71mL)中の中間体34−2(3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド)(40mg、0.14mmol)および3−ブロモブタンニトリル(32mg、0.22mmol)の溶液に添加した。得られた混合物をマイクロ波反応装置で120℃に加熱し、15分間撹拌させた。その反応混合物を100℃に冷却し、20時間撹拌を継続させた。その後、反応混合物を放置して周囲温度に冷却し、0.45マイクロンフリットに通して濾過し、DMSOで洗浄した。その濾液を逆相分取HPLC(MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う))によって精製して表題化合物、実施例#10を得た。
[実施例#11−1]
アセトニトリル(0.47mL)中のN,N−ジメチルアミノエタノール(11mg、0.13mmol)の溶液にTEA(12μL、0.09mmol)を添加し、続いて炭酸N,N’−ジスクシンイミジル(33mg、0.13mmol)を添加した。得られた混合物を周囲温度で1.5時間撹拌させた。その後、DMSO(0.47mL)中の中間体#38(トリフルオロ酢酸4−{4−カルバモイル−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−(シアノメチル)ピペリジニウム)(40mg、0.09mmol)の溶液をその反応混合物に1滴ずつ添加した。得られた混合物を50℃に加熱し、2時間撹拌させた。その粗製反応混合物を周囲温度に冷却し、逆相分取HPLC(MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う))によって直接精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例#11−1を得た。
バイアルの中で中間体#38(4−{4−カルバモイル−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−(シアノメチル)ピペリジン)と、2−メトキシエチルクロロホルマート(17.0mg、0.213mmol)とDCM(2.2mL)中のDIEA(0.037mL、0.21mmol)とを併せた。バイアルに蓋をし、反応物を周囲温度で一晩撹拌させた。その反応混合物をフィルタプレートに通して濾過し、DMSO(200μL)で希釈し、真空下で乾燥させ(Genevac)、DMSO(800μL)で希釈した。その粗製反応混合物を逆相分取HPLC(MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う))によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例#12−1を得た。
バイアルの中のエタノール(530μL)中で中間体#38(4−{4−カルバモイル−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−4−(シアノメチル)ピペリジン)(75mg、0.16mmol)、4,6−ジクロロ−5−メチルピリミジン(29mg、0.18mmol)およびDIEA(44μL、0.25mmol)を併せた。バイアルに蓋をし、その反応混合物を80℃に加熱した。反応物を周囲温度に冷却し、その粗製反応混合物を逆相分取HPLC(MeCN/水(0.1% v/v TFA変性剤を伴う))によって精製した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物、実施例#13を得た。
以下の実験手順は、本発明のエナンチオピュアな実施例のキラル分割および単離を例示するものである。以下の実施例は、例証のためのものに過ぎず、いかなる点においても本発明の範囲を限定することを意図したものではない。
[実施例#14−1および14−2]
1−[(1S,2Sおよび1R,2R)−2−シアノシクロヘキシル]−3−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド(実施例#4−1)をキラルSFC(Chiral Technology IC−H、2.1x25cm、35%MeOH−CO2、100mL/分、35℃、100バール)によって2つの構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。実施例14−1:第一の溶出エナンチオマー:1−[(1Rまたは1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド。
1H NMRデータは、ラセミ混合物、実施例#4−1について報告したスペクトルデータと一致する。
4−{(1Sまたは1R)−1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチルをキラルSFC(Chiral Technology IB−H、2.1x25cm、30%MeOH/CO2、70mL/分)によって2つの構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。カラムから溶出する第一のエナンチオマーは、JAK1を強力に阻害し、カラムから溶出する第二のエナンチオマーは、JAK1の強力な阻害剤ではない。
[実施例16−1および16−2]
1−[(1Rまたは1S)−1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをキラルSFC(Chiral Technology OD−H、2.1x25cm、25%MeOH/CO2、60mL/分)によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
1−[(2Sまたは2R)−1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをキラルSFC(Chiral Technology OD−H、2.1x25cm、20%MeOH+0.2%ジエチルアミン/CO2)によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
1−[(1Rまたは1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをキラルSFC(Chiral Technology IA−H、2.1x25cm、35%MeOH/CO2、70mL/分)によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
[実施例19−1および19−2]
1−[(1Rまたは1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミドをキラルSFC(Chiral Technology IA−H、2.1x25cm、30%EtOH/CO2、70mL/分)によって構成要素エナンチオマーにキラル分割した。所望の画分を同定し、併せ、真空下で濃縮して表題化合物のエナンチオマー的に純粋な試料を得た。
Jak生化学HTRFアッセイプロトコル
各々の酵素(Invitrogen JAK1 #M4290、JAK2 #4290、JAK3 #4290、Tyk2 #4290)についての組換え精製GST標識触媒ドメインを使用してHTRF形式生化学アッセイでJAK1、JAK2、JAK3およびTyk2の活性を阻害する化合物の能力を測定した。これらの反応には、共通のペプチド基質、LCB−EQEDEPEGDYFEWLW−NH2(社内)を用いた。基本アッセイプロトコルは次の通りである:先ず、Labcyte Echo 555アコースティックディスペンサを使用してDMSO中の希釈化合物(250nL)を乾燥384ウェル黒色プレート(Greiner #781076)のウェルに分注した。その後の試薬添加には、Agilent Bravoを用いた。次に、1Xアッセイバッファ(Invitrogenキナーゼバッファ#PV3189、2mM DTT、0.05%BSA)中の1.11X酵素および1.11X基質(18μL)をそれらのウェルに添加し、振盪し、その後、室温で30分間プレインキュベートして、化合物結合を平衡させた。平衡後、1Xアッセイバッファ中の10X ATP(2μL)を添加してキナーゼ反応を開始させ、それらのプレートを振盪し、その後、室温で120分間インキュベートした。インキュベーション終了時に20μLの2X停止バッファ(ストレプトアビジン−Dylight 650(Thermo #84547B/100mL)、Eu標識pY20抗体(Perkin Elmer #AD0067)、EDTA,HEPES、およびTriton)を添加して反応を失活させた。プレートを振盪し、遠心分離し、その後、60分、室温でインキュベートし、その後、Perkin Elmer Envisionで読み取った(λex=337nm、λem=665および615nm、TRF遅延時間=20マイクロ秒)。HTRFシグナル=10,000*665nm読取り/615nm読取り。未処理対照への正規化後、各化合物濃度でのHTRFシグナルの阻害率を計算した。化合物濃度の対数に対する阻害率のプロットを4変数用量応答方程式に当てはめてIC50値を計算した。
上で説明したとおりのJAK1およびJAK2 in vitro結合アッセイで、本発明の実施例を評価した。表20は、本発明について開示するJAK1 IC50値およびJAK2 IC50値を表にしたものである。
Claims (17)
- 式Iの化合物:
RaおよびR4は、各々独立して、水素およびC1−4アルキルから選択され;
R5は、アリールおよびヘテロアリールから選択され、前記R5は、0、1、2、3または4個の置換基、R5aで置換されており;
R1、R2およびR3は、各々独立して、
水素、
ハロゲン、
C1−10アルキル、
C2−10アルケニル、
C1−10ヘテロアルキル、
アリールC0−10アルキルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル、
から選択され、この場合、R1、R2およびR3の各々は、独立して、0、1、2、3または4個の置換基R5aで置換されており;
R5aは、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C0−10)ヘテロアルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1―6アルキルシアノ、および
C1―6ハロアルキル
から選択され;
前記R5aは、各々、0、1、2、3または4個のR6置換基で置換されていてもよく、ならびにR6は、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C2−10アルケニル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)シクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
アリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)シクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
ヘテロアリール(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
(C3−8)ヘテロシクロアルキル(C0−10)アルキルアミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O);
C1−10アルキルスルホニル、
C1−10ヘテロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
アリールスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
−OSi(C1−10アルキル)3、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
−(オキシ)0―1(カルボニル)0―1N(C0−10アルキル)1―2
C1−4アシルアミノC0−10アルキル、
ヒドロキシ、
C0−10アルコキシ、
シアノ、および
C1―6ハロアルキル
から独立して選択され;および
前記R6は、ヒドロキシ、(C1―6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1―6アルキル)1―2、−SO2C1―6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキルおよびNH2から独立して選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい;但し、式Iの化合物が、
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;および
1−[(1Sまたは1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
以外であることを条件とする)
またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体。 - RaおよびR4が水素である、請求項1に記載の化合物。
- R5aが、
ハロゲン、
C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルケニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
アリールC2−10アルキニル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(カルボニル)0―1オキシC0−10アルキル、
((C0−10)アルキル)1―2アミノカルボニルオキシ、
C1−10アルキルアミノ(オキシ)0―1カルボニルC0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
−CO2(C0−10アルキル)、
−(C0−10アルキル)CO2H、
オキソ(=O)、
C1−10アルキルスルホニル、
アミノスルホニル、
−SO2N(C1―6アルキル)1―2、
−SO2C1―6アルキル、
−SO2CF3、
−SO2CF2H、
C1−10アルキルスルフィニル、
アミノ、
(C0−10アルキル)1―2アミノ、
ヒドロキシ、
C0−10アルキルアルコキシ、
シアノ、
C1―6アルキルシアノ、および
C1―6ハロアルキル
から選択され;
R5aが、各々、0、1、2、3または4個のR6で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - R6が、ハロゲン、C1−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、C1−10ヘテロアルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1(カルボニル)0―1C0−10アルキル、
C1−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
C3−8シクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
アリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
ヘテロアリールC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、
(C3−8)ヘテロシクロアルキルC0−10アルキル(オキシ)0―1カルボニルアミノC0−10アルキル、−CO2(C0−10アルキル)、オキソ、
C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、
(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、
アミノスルホニル、−SO2C1―6アルキル、アミノ、(C0−10アルキル)1―2アミノ、ヒドロキシ、C0−10アルコキシ、シアノ、およびC1―6ハロアルキルから選択され;
R6が、水素、ヒドロキシ、(C1―6)アルコキシ、ハロゲン、CO2H、−(C0−6)アルキルCN、−O(C=O)C1−C6アルキル、NO2、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシ、−N−C(O)O(C0−6)アルキル、C1−10アルキルスルホニル、C1−10ヘテロアルキルスルホニル、オキソ(O=)、(C3−8)シクロアルキルスルホニル、(C3−8)シクロヘテロアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アリールスルホニル、アミノスルホニル、−SO2N(C1―6アルキル)1―2、−SO2C1―6アルキル、−SO2CF3、−SO2CF2H、−C1−10アルキルスルフィニル、−OSi(C1−10アルキル)3、−O(0−1)(C1−10)ハロアルキルおよびNH2から選択される0、1、2または3個の置換基で置換されていてもよい、
請求項1に記載の化合物。 - 1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
3−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピロリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−[(3−{[4−(1−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]メチル}フェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルメチル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(シアノメチル)−2−メチルプロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)−3,3−ジメチルブチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロフラン−3−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−3−イル)エチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−({4−[(1,1−ジオキシドチオモルホリン−4−イル)カルボニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピル−1−メチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロブチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロペンチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1,1−ジメチルエチル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2S,3S)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2R,3R)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2S,3R)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2R,3S)−3−シクロブタン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(3−シアノ−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}−4−フルオロピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{2−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−1−シアノプロパン−2−イル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(ピリジン−3−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(2−シアノエチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(シアノメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(シアノメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(ヒドロキシメチル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−メトキシピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−シアノフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(イソキノリン−7−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(3−シアノフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(4−モルホリン−4−イルフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(5−シアノピリジン−3−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−インデン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−(2,3−ジヒドロ−1,4−ベンゾジオキシン−6−イルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−{[4−(アセチルアミノ)フェニル]アミノ}−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(ジメチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[3−(メチルカルバモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(1,3−オキサゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(5−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(5−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−3−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
3−[(2−クロロピリジン−4−イル)アミノ]−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(トリフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({4−[(ジフルオロメチル)スルホニル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2,3,3−トリメチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[1−オキソ−2−(2,2,2−トリフルオロエチル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(メチルスルフィニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−メチル−1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸tert−ブチル;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1,1−ジオキシド−2,3−ジヒドロ−1−ベンゾチオフェン−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−({3−[(2−ヒドロキシ−2−メチルプロポキシ)メチル]フェニル}アミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(2−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(4−スルファモイルフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−{[4−(ジメチルスルファモイル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
(5−{[4−カルバモイル−1−(2−シアノ−1−シクロプロピルエチル)−1H−ピラゾール−3−イル]アミノ}−1−オキソ−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−イル)酢酸;
1−(2−シアノプロピル)−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−(2−シアノ−1−メチルエチル)−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(ジメチルアミノ)エチル;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸メチル;
4−(1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル)ピペリジン−1−カルボン酸2−(メチルスルホニル)エチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸オキセタン−3−イル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロブチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチル;
4−[1−{(1S)−4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロペンチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル;
4−[(1S)−1−{−4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−1−メチルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシ−1−メチルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロプロピルメチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2,2−トリフルオロ−1−メチルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−3−イルメチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸テトラヒドロフラン−3−イルメチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−モルホリン−4−イルエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシエチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メトキシエチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2,2−ジメチルプロピル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸2−メチルプロピル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸エチル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸シクロヘキシル;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸ベンジル;
1−{1−[1−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−シアノエチル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−{(1S)−1−[1−(6−クロロ−5−メチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イル]−2−シアノエチル}−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(メチルスルホニル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
4−[1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−[(1S)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−[(1R)−1−{4−カルバモイル−3−[(4−フルオロフェニル)アミノ]−1H−ピラゾール−1−イル}−2−シアノエチル]ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{(1S)−1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
4−{(1R)−1−[4−カルバモイル−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−1−イル]−2−シアノエチル}ピペリジン−1−カルボン酸tert−ブチル;
1−[1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−1−(シアノメチル)プロピル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロペンチルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(2R)−1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(2S)−1−シアノプロパン−2−イル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−(フェニルアミノ)−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(2−フルオロピリジン−4−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−{[4−(3−メチル−1,2,4−オキサジアゾール−5−イル)フェニル]アミノ}−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;
1−[(1R)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド;および
1−[(1S)−2−シアノ−1−シクロプロピルエチル]−3−[(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル)アミノ]−1H−ピラゾール−4−カルボキサミド
から選択される、グループAの化合物、またはその医薬的に許容され得る塩、もしくは立体異性体。 - 請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体と医薬的に許容され得る担体とを含む医薬組成物。
- JAK媒介疾患の処置方法であって、それを必要とする患者に治療有効量の請求項1記載化合物またはその医薬的に許容され得るものを投与することを含む方法。
- ヤヌスキナーゼJAK1に対するJAK2およびJAK3と比較して選択的な阻害により改善することができる哺乳動物における状態を処置する方法であって、前記状態が、関節炎、喘息および閉塞性気道疾患、自己免疫疾患または障害、ならびに癌から選択される、それを必要とする哺乳動物に治療有効量の請求項1記載化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
- 前記状態が関節炎である、請求項8に記載の方法。
- 前記状態が、関節リウマチ、若年性関節炎および乾癬性関節炎から選択される、請求項9に記載の方法。
- 前記状態が、喘息または閉塞性気道疾患である、請求項8に記載の方法。
- 前記状態が、慢性喘息、遅発性喘息、気道過敏症、気管支炎、気管支喘息、アレルギー性喘息、内因性喘息、外因性喘息、塵埃喘息、再発性気道閉塞、および慢性閉塞性肺疾患(COPD)、および肺気腫から選択される、請求項8に記載の方法。
- 前記状態が、自己免疫疾患または障害である、請求項8に記載の方法。
- 喘息の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
- 関節炎の処置を、それを必要とする哺乳動物において行う方法であって、治療有効量の請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体を投与することを含む方法。
- ヤヌスキナーゼJAK1に対するJAK2と比較して選択的な阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体の使用。
- ヤヌスキナーゼJAK1に対するJAK2と比較して選択的な阻害により改善される疾患または障害の処置のための薬物の製造における、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容され得る塩もしくは立体異性体および第二の活性薬剤の使用。
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