JP2014526489A - 二置換５−フルオロ−ピリミジン - Google Patents

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Abstract

本発明は、本明細書において記載および規定する、一般式 (I)の、二置換 5-フルオロ-ピリミジン、およびそれらの調製方法、それらの、障害、特に過剰増殖性障害および/またはウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための使用に関する。本発明はさらに、一般式 (I)の該化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。

Description

本発明は、本明細書において記載および規定する一般式 (I)の二置換 5-フルオロ-ピリミジン、およびそれらの調製方法、障害、特に過剰増殖性障害および/またはウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のためのそれらの使用に関する。本発明はさらに、一般式 (I)の該化合物の調製において有用な中間体化合物にも関する。
サイクリン依存性キナーゼ (CDK) タンパク質のファミリーは、細胞***周期の鍵となる調節因子であるメンバー (細胞周期 CDK類)、遺伝子転写の調節に関与するメンバー(転写 CDK類)、およびその他の機能を有するメンバーからなる。CDK類は活性化のために、調節性サイクリンサブユニットとの結合(association)を必要とする。細胞周期 CDK類である、CDK1/サイクリン B、CDK2/サイクリン A、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンD、および CDK6/サイクリンDは、順番に活性化されて細胞を細胞***周期へと駆動する。転写 CDK類である CDK9/サイクリン T およびCDK7/サイクリン Hは、カルボキシ-末端ドメイン (CTD)のリン酸化を介してRNAポリメラーゼ IIの活性を調節する。正の転写因子 b (P-TEFb)は、CDK9と、４つのサイクリンパートナーである、サイクリン T1、サイクリン K、サイクリン T2a またはT2bの一つとのヘテロダイマーである。
CDK9 (NCBI GenBank 遺伝子番号 1025)は、もっぱら転写調節に関与する一方、CDK7はさらにCDK-活性化キナーゼ (CAK)として細胞周期調節において関与する。
RNA ポリメラーゼ IIによる遺伝子の転写は、プロモーター領域への前開始複合体のアセンブリーおよびCDK7/サイクリン H によるCTD のSer 5および Ser 7のリン酸化によって開始する。主要な割合の遺伝子について、RNA ポリメラーゼ IIはそれがDNA テンプレートに沿って20-40 ヌクレオチド動いた後にmRNA 転写を停止する。このRNA ポリメラーゼ IIのプロモーター近傍停止(promoter-proximal pausing)は負の延長因子によって媒介され、様々な刺激に応答して迅速に誘導される遺伝子の発現を調節する主な制御機構であるとして認識されている(Cho et al.、Cell Cycle 9、1697、2010)。P-TEFb は、RNA ポリメラーゼ IIのプロモーター近傍停止の克服およびCTDのSer 2 のリン酸化ならびに負の延長因子のリン酸化および不活性化による生産的延長状態(productive elongation state)への転移に重要に関与している。
P-TEFb自体の活性はいくつかの機構によって調節される。細胞の P-TEFbの約半分は、7SK 核内低分子RNA (7SK snRNA)、La-関連タンパク質 7 (LARP7/PIP7S)およびヘキサメチレンビス-アセトアミド誘導性タンパク質1/2 (HEXIM1/2、He et al.、Mol Cell 29、588、2008)との不活性複合体にて存在する。P-TEFbの残りの半分は、ブロモドメイン・タンパク質 Brd4を含有する活性複合体にて存在する(Yang et al.、Mol Cell 19、535、2005)。Brd4は、 P-TEFbをアセチル化ヒストンとの相互作用を介して遺伝子転写の準備ができているクロマチン領域へと動員する。交互にその正および負の調節因子と相互作用することにより、P-TEFb は機能的平衡に維持されている: 7SK snRNA 複合体に結合したP-TEFbは、そこから活性のP-TEFb が細胞転写および細胞増殖の要求に応じて放出されうる貯蔵所を表す(Zhou ＆ Yik、Microbiol Mol Biol Rev 70、646、2006)。さらに、P-TEFbの活性は、リン酸化/脱-リン酸化、ユビキチン化、およびアセチル化を含む翻訳後修飾によって調節されている(Cho et al.、Cell Cycle 9、1697、2010において概説されている)。
P-TEFb ヘテロダイマーのCDK9 キナーゼ活性の調節を失った活性は、様々なヒトの病的状態、例えば、過剰増殖性疾患(例えば、癌)、ウイルス誘導性感染性疾患または心臓血管疾患と関連している：
癌は、増殖および細胞死 (アポトーシス)の不均衡によって媒介される過剰増殖性障害であるとみなされている。高レベルの抗アポトーシス Bcl-2-ファミリータンパク質が、様々なヒト腫瘍においてみられており、腫瘍細胞の生存期間の延長および治療耐性の原因となっている。P-TEFb キナーゼ活性の阻害は、RNA ポリメラーゼ IIの転写活性を低下させることが示され、それにより、短命の抗アポトーシスタンパク質、特に Mcl-1 および XIAPの減少が導かれ、腫瘍細胞がアポトーシスを経る能力が再組込みされる。形質転換腫瘍表現型に関連する多数のその他のタンパク質 (例えば、Myc、NF-kB 応答性遺伝子転写産物、有糸***キナーゼ)は、短命のタンパク質であるか、または、P-TEFb 阻害によって媒介される低下したRNA ポリメラーゼ II 活性に感受性の短命の転写産物にコードされているかのいずれかである (Wang ＆ Fischer、Trends Pharmacol Sci 29、302、2008に概説されている)。
多くのウイルスは、それら自身のゲノムの転写について宿主細胞の転写機構に依存している。HIV-1の場合、RNA ポリメラーゼ IIが、ウイルス LTR内にあるプロモーター領域へと動員される。ウイルス転写活性化因子 (Tat) タンパク質は新生ウイルス転写産物に結合し、プロモーター-近傍RNA ポリメラーゼ II停止をP-TEFbの動員によって克服し、それが次いで転写延長を促進する。さらに、Tat タンパク質は、P-TEFb 阻害タンパク質HEXIM1/2 の7SK snRNA 複合体内での交換により活性の P-TEFbの割合を上昇させる。最近のデータにより、P-TEFbのキナーゼ活性の阻害は、宿主細胞に対して細胞毒性ではないキナーゼ阻害剤濃度にてHIV-1 複製を阻止するのに十分であることが示されている(Wang ＆ Fischer、Trends Pharmacol Sci 29、302、2008において概説されている)。同様に、ウイルスタンパク質によるP-TEFb の動員は、その他のウイルス、例えば、B-細胞癌-関連エプスタイン・バー・ウイルスについて報告されており、ここで、核抗原 EBNA2 タンパク質がP-TEFb (Bark-Jones et al.、Oncogene、25、1775、2006)、およびヒト T-リンパ球指向性ウイルス 1型 (HTLV-1) と相互作用し、ここで、転写活性化因子 Tax がP-TEFb を動員する(Zhou et al.、J Virol. 80、4781、2006)。
心臓の機械的過負荷および圧力 (血液動態ストレス、例えば、高血圧、心筋梗塞)に対する適応反応である心臓肥大は、長期的には、心不全および死を導き得る。心臓肥大は、心筋細胞における転写活性およびRNA ポリメラーゼ II CTD リン酸化の上昇と関連していることが示された。P-TEFb は、不活性 7SK snRNA/HEXIM1/2 複合体からの解離によって活性化されることが判明した。これらの知見は、心臓肥大の治療のための治療アプローチとしてのP-TEFb キナーゼ活性の薬理学的阻害を示唆している(Dey et al.、Cell Cycle 6、1856、2007において概説されている)。
要約すると、多数の証拠が、P-TEFb ヘテロダイマー (= CDK9 および４つのサイクリンパートナーである、サイクリン T1、サイクリン K、サイクリン T2aまたはT2bの１つ)のCDK9 キナーゼ活性の選択的阻害が、疾患、例えば、癌、ウイルス性疾患、および/または心臓疾患の治療のための革新的なアプローチを表すことを示唆している。CDK9 は、細胞周期 CDK類のサブグループが細胞増殖の調節において複数の役割を満たす、少なくとも 13の密接に関連したキナーゼのファミリーに属する。したがって、細胞周期 CDK類 (例えば、CDK1/サイクリン B、CDK2/サイクリン A、CDK2/サイクリンE、CDK4/サイクリンD、CDK6/サイクリンD) およびCDK9 の共-阻害は正常な増殖組織、例えば、腸粘膜、リンパ系および造血器官、および生殖器官に影響を与えることが予測される。CDK9 キナーゼ阻害剤の治療限界を最大化するために、CDK9に対して高い選択性を有する分子が要求されている。
一般的にCDK 阻害剤ならびにCDK9 阻害剤は、多数の異なる刊行物に記載されている:
WO2008129070 およびWO2008129071はともに、2,4二置換アミノピリミジンをCDK 阻害剤として一般的に記載している。これらの化合物のいくつかが、選択的 CDK9 阻害剤(WO2008129070)およびCDK5 阻害剤 (WO2008129071)としてそれぞれ作用しうることも主張されているが、具体的なCDK9 IC50 (WO2008129070) またはCDK5 IC50 (WO2008129071) データは提示されていない。これらの化合物は、ピリミジン核(core)の5-位におけるフルオロ原子を含有していない。
WO2008129080は、4,6二置換アミノピリミジンを開示しており、これらの化合物が様々なタンパク質キナーゼ、例えば、CDK1、CDK2、CDK4、CDK5、CDK6およびCDK9のタンパク質キナーゼ活性に対して阻害効果を示し、CDK9 阻害が優先していることを実証している(実施例 80)。
WO2005026129 は、4,6 二置換アミノピリミジンを開示しており、これらの化合物は様々なプロテインキナーゼ、特に、CDK2、CDK4、および CDK9のプロテインキナーゼ活性に対して阻害効果を示すことを実証している。
WO2011116951は、置換トリアジン誘導体を選択的 CDK9 阻害剤として開示している。
US2004116388A1、US7074789B2および WO2001025220A1に対応する、EP1218360 B1は、トリアジン誘導体をキナーゼ阻害剤として記載しているが、強力なまたは選択的な CDK9 阻害剤については開示していない。
WO2008079933は、アミノピリジンおよびアミノピリミジン誘導体ならびにそれらのCDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8またはCDK9 阻害剤としての使用を開示している。
WO2011012661は、CDK 阻害剤として有用なアミノピリジン誘導体を記載している。
WO2011026917 は、置換4-フェニルピリジン-2-アミンに由来するカルボキサミドを CDK9の阻害剤として開示している。
WO2012066065 は、フェニル-ヘテロラリル(heterorayl)アミンをCDK9の阻害剤として開示している。その他のCDK アイソフォームよりもCDK9に対する選択性が好ましいが、CDK-阻害データの開示はCDK 9に限定されている。ピリミジン核のC4 位に結合している二環式環系は、開示されていない。ピリミジン核のC4に結合している基のなかで、アルコキシフェニルは包含されるとみなされ得るが、ピリミジン環のC5に結合しているフルオロ原子、およびピリミジンのC2におけるアニリンを特徴とする特定の置換パターンについては示唆されておらず、メタ位における置換スルホニル-メチレン基に注目している。実施例において示される化合物は典型的にはR1として置換シクロアルキル基に注目しているが、フェニルには注目していない。
WO2012066070 は、3-(アミノアリール)-ピリジン化合物をCDK9の阻害剤として開示している。ビアリール核は強制的に２つの芳香族複素環からなる。
WO2012101062 は、CDK9の阻害剤として2-アミノピリジン核に注目する置換ビ-ヘテロアリール化合物を開示している。ビアリール核は強制的に２つの芳香族複素環からなる。
WO2012101063 は、置換4-(ヘテロアリール)-ピリジン-2-アミンに由来するカルボキサミドをCDK9の阻害剤として開示している。
WO 2012101064 は、N-アシルピリミジンビアリール化合物をCDK9の阻害剤として開示している。
WO 2012101065は、ピリミジンビアリール化合物をCDK9の阻害剤として開示している。ビアリール核は強制的に２つの芳香族複素環からなる。
WO 2012101066は、ピリミジンビアリール化合物をCDK9の阻害剤として開示している。ヘテロ芳香族核に結合しているアミノ基の置換 R1は非-芳香族基に限定されているが、置換フェニルは包含しない。さらに、ビアリール核は強制的に２つの芳香族複素環からなる。
Wang et al. (Chemistry ＆ Biology 17、1111-1121、2010)は、動物モデルにおいて抗癌活性を示す、 2-アニリノ-4-(チアゾール-5-イル)ピリミジン転写 CDK 阻害剤を記載している。
WO2004009562は、置換トリアジンキナーゼ阻害剤を開示している。選択された化合物についてCDK1 および CDK 4試験データが提示されているが、CDK9 データは提示されていない。
WO2004072063は、タンパク質キナーゼ、例えば、ERK2、GSK3、PKA またはCDK2の阻害剤としてのヘテロアリール (ピリミジン、トリアジン) 置換ピロールを記載している。
WO2010009155は、ヒストン脱アセチル化酵素および/またはサイクリン依存性キナーゼ類 (CDK類)の阻害剤としてのトリアジンおよびピリミジン誘導体を開示している。選択された化合物について、 CDK2 試験データが記載されている。
WO2003037346 (US7618968B2、US7291616B2、US2008064700A1、US2003153570A1に対応する)は、アリールトリアジンおよびそれらの使用に関し、かかる使用には、リゾホスファチジン酸アシルトランスフェラーゼ・ベータ (LPAAT-ベータ) 活性および/または細胞、例えば、腫瘍細胞の増殖の阻害のためのものも含まれる。
WO2008025556は、ピリミジン核を有し、キナーゼ阻害剤として有用なカルバモイルスルホキシミドを記載している。CDK9データは提示されていない。フルオロピリミジン核を有する分子は例示されていない。
WO2002066481 は、サイクリン依存性キナーゼ阻害剤としてのピリミジン誘導体を記載している。CDK9は言及されておらず、CDK9 データは提示されていない。
WO2008109943は、フェニルアミノピリ(ミ)ジン化合物およびキナーゼ阻害剤、特にJAK2 キナーゼ阻害剤としてのそれらの使用に関する。具体的な実施例は、ピリミジン核を有する化合物に主に焦点をあてている。
WO2009032861は、JNK キナーゼ阻害剤としての置換ピリミジニルアミンを記載している。具体的な実施例は、ピリミジン核を有する化合物に主に焦点をあてている。
WO2011046970は、TBKL および/または IKK イプシロンの阻害剤としてのアミノ-ピリミジン化合物に関する。具体的な実施例は、ピリミジン核を有する化合物に主に焦点をあてている。
CDK類の様々な阻害剤が公知であるという事実にも関わらず、疾患、例えば、過剰増殖性疾患、ウイルス性疾患、および/または心臓疾患の治療のために使用される選択的 CDK9 阻害剤であって、従来技術から公知の化合物よりも一以上の有利な点を提供する選択的 CDK9阻害剤がいまだに必要とされており、例えば有利な点としては以下が挙げられる:
・向上した活性および/または有効性、
・個々の治療上必要性に応じた有益なキナーゼ選択性プロファイル、
・改善された副作用プロファイル、例えば、より少ない望ましくない副作用、
より低い強度の副作用、または低減した(細胞)毒性、
・改善された理化学的特性、例えば、水および体液中での溶解性、
・改善された薬物動態特性、例えば、用量低下またはより容易な投薬計画を可能とする特性、
・例えば、より短い合成経路またはより容易な精製による、より容易な原体(drug substance) 製造。
本発明の特定の目的は、従来技術から公知の化合物と比較して、CDK2/サイクリン Eと比較した場合に、CDK9/サイクリン T1に対してより高い選択性を示す、CDK9 キナーゼ阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比較して、CDK9 活性を阻害する強度が上昇しているCDK9 キナーゼ阻害剤を提供することである (CDK9/サイクリン T1についてのより低いIC50値により実証される)。
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比較して、高ATP濃度にてCDK9 活性を阻害する効力が上昇したCDK9 キナーゼ阻害剤を提供することである。
本発明の別の目的は、従来技術から公知の化合物と比較して、腫瘍細胞株、例えば HeLaにおいて、改善された抗増殖活性を示すCDK9 キナーゼ阻害剤を提供することである。
さらに、従来技術から公知の化合物と比較して、CDK9/サイクリン T1に対してCDK2/サイクリン Eと比較してより高度に選択的であり、および/または、 CDK9 活性を阻害する強度の上昇を示し、および/または腫瘍細胞株、例えば、HeLaにおいて向上した抗増殖活性を示し、および/または従来技術から公知の化合物と比較して、高ATP濃度にてCDK9 活性を阻害する効力が上昇した、CDK9 キナーゼ阻害剤を提供することも、本発明の目的である。
本発明は、一般式 (I)の化合物：
(I)
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール(heteroraryl)、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し：
R3 、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
R5は、以下から選択される基を表し：
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
b)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
c) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
d) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、 C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
e) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、 C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、 C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
h) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
i) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリルC1-C3-アルキル-基;
j) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
k) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
本発明による化合物は、式(I)の化合物およびそれらの塩、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物、式(I)により包含され、以下に記載される式の化合物およびそれらの塩、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物、および、以下に例示的態様として言及され、式(I) により包含される化合物およびそれらの塩、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物であり、ここで、式(I)により包含され、以下に言及される化合物は既に塩、溶媒和化合物および塩の溶媒和化合物ではないものとする。
本発明による化合物は、それらの構造に応じて、立体異性体形態(エナンチオマー、ジアステレオマー)にて存在しうる。本発明はそれゆえ、かかるエナンチオマーまたはジアステレオマーおよびそれらのそれぞれの混合物に関する。立体異性体的に純粋な構成物質は、エナンチオマーおよび/またはジアステレオマーのかかる混合物から公知の方法にて単離することができる。
本発明による化合物が互変異性型にありうる場合、本発明はすべての互変異性型を包含する。
さらに、本発明の化合物は、遊離形態において、例えば、遊離塩基として、または遊離酸として、または両性イオンとして存在し得、あるいは、塩の形態にて存在しうる。該塩はいずれの塩であってもよく、有機または無機付加塩のいずれであってもよいが、特に薬学において慣例として使用されるあらゆる生理的に許容される有機または無機付加塩である。
本発明の目的のために好ましい塩は、本発明による化合物の生理的に許容される塩である。しかしながら、薬学応用それ自体のために好適なものではないが、例えば、本発明による化合物の単離または精製のために利用できる塩もまた、含まれる。
「生理的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の、比較的に非毒性である、無機または有機酸付加塩をいい、例えば、S. M. Berge、et al. “Pharmaceutical Salt,” J. Pharm. Sci. 1977、66、1-19を参照されたい。
本発明による化合物の生理的に許容される塩は、鉱酸、カルボン酸およびスルホン酸の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸(hydroiodic)、硫酸、重硫酸(bisulfuric acid)、リン酸、硝酸の塩または有機酸、例えば、ギ酸、酢酸、アセト酢酸、ピルビン酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、酪酸、ヘキサン酸、ヘプタン酸、ウンデカン酸、ラウリン酸、安息香酸、サリチル酸、2-(4-ヒドロキシベンゾイル)-安息香酸、ショウノウ酸、桂皮酸、シクロペンタンプロピオン酸、ジグルコン酸、3-ヒドロキシ-2-ナフトエ酸、ニコチン酸、パモン(pamoic)酸、ペクチン酸、過硫酸、3-フェニルプロピオン酸、ピクリン酸、ピバル酸、2-ヒドロキシエタンスルホン酸、イタコン酸、スルファミン酸、トリフルオロメタンスルホン酸、ドデシル硫酸、エタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、パラ-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、2-ナフタレンスルホン酸、ナフタリン(naphthaline)ジスルホン酸、カンファースルホン酸、クエン酸、酒石酸、ステアリン酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、リンゴ酸、アジピン酸、アルギン酸、マレイン酸、フマル酸、D-グルコン酸、マンデル酸、アスコルビン酸、グルコヘプタン酸、グリセロリン酸、アスパラギン酸、スルホサリチル酸、ヘミ硫酸、またはチオシアン酸等との酸付加塩を包含する。
本発明による化合物の生理的に許容される塩はまた、常套の塩基の塩、例えば、例示的にかつ好ましくは、アルカリ金属塩 (例えば、ナトリウムおよびカリウム塩)、アルカリ土類金属塩 (例えば、カルシウムおよびマグネシウム塩)および、アンモニアまたは1から16のC原子を有する有機アミン由来のアンモニウム塩も含み、例えば、例示的にかつ好ましくは、エチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、ジメチルアミノエタノール、プロカイン、ジベンジルアミン、N-メチルモルホリン、アルギニン、リジン、エチレンジアミン、N-メチルピペリジン、N-メチルグルカミン、ジメチルグルカミン、エチルグルカミン、1,6-ヘキサジアミン、グルコサミン、サルコシン、セリノール、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、アミノプロパンジオール、Sovak 塩基、および1-アミノ-2,3,4-ブタントリオールとの塩が含まれる。さらに、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル、例えば、メチル−、エチル−、プロピル−、およびブチル塩化物、−臭化物および−ヨウ化物; 硫酸ジアルキル、例えば、ジメチル−、ジエチル−、ジブチル−およびジアミル硫酸、長鎖ハロゲン化物、例えば、デシル−、ラウリル−、ミリスチル−およびステアリル塩化物、−臭化物および−ヨウ化物、ハロゲン化アラルキル、例えば、ベンジル−およびフェネチル臭化物およびその他のもの等のような剤(agent)によって四級化してもよい。
本発明は、本発明の化合物のすべての可能な塩を含み、かかる塩は、単一の塩として、あるいはあらゆる比における該塩のあらゆる混合物としてのものでありうる。
溶媒和化合物は、固体または液体状態にて配位によって溶媒分子との複合体を形成している本発明による化合物の形態のために本発明の目的のために用いられる用語である。水和物は、配位が水とともに起こっている特定の形態の溶媒和化合物である。水和物は、本発明の範囲内において溶媒和化合物として好ましい。
本発明はまた、本発明の化合物のすべての好適な同位体変化物(isotopic variation)も含む。本発明の化合物の同位体変化物は、少なくとも一つの原子が、同一の原子番号を有するが、自然界に通常あるいは主にみられる原子質量とは異なる原子質量を有する原子によって置換されているものとして規定される。本発明の化合物に組み込まれうる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、硫黄、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素の同位体が含まれ、例えば、2H (重水素)、3H (三重水素/トリチウム)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I および 131Iが、それぞれ挙げられる。本発明の化合物の特定の同位体変化物、例えば、一以上の放射性同位体、例えば 3Hまたは 14Cが組み込まれたものは、薬物および/または基質組織分布研究において有用である。トリチウム化された、および炭素-14、即ち、14Cである同位体が、特にそれらの調製の容易さおよび検出性から好ましい。さらに、同位体、例えば、重水素による置換は、より優れた代謝的安定性、例えば、生体内半減期の上昇または必要用量の低下に起因する特定の治療上の利点を提供し得、したがっていくつかの状況において好ましい可能性がある。本発明の化合物の同位体変化物は一般に、当業者に公知の常套の手順によって、例えば、好適な試薬の適当な同位体変化物を用いた以下に記載する例示的方法または実施例において記載の調製によって調製することができる。
さらに、本発明はまた、本発明による化合物のプロドラッグも包含する。「プロドラッグ」という用語は、それ自体は生物学的に活性であっても不活性であってもよいが、それらの体内での滞留時間の間に本発明による化合物へと変換される (例えば、代謝または加水分解により) 化合物を包含する。
本発明の目的のために、置換基は、特に断りのない限り、以下の意味を有する:
「ハロゲン原子」または「ハロ」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し、特に、塩素またはフッ素であり、好ましくは、フッ素である。
「アルキル」という用語は、炭素原子の数が具体的に示されている直鎖状または分枝状アルキルラジカルを表し、例えば、C1-C10 では１、２、３、４、５、６、７、８、９または１０の炭素原子であり、例えば、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、ノニル-、デシル-、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ネオ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、または1,2-ジメチルブチルが挙げられる。炭素原子の数が具体的に示されていない場合、「アルキル」という用語は、概して、1から9、特に1から6、好ましくは 1から4の炭素原子を有する直鎖状または分枝状アルキルラジカルを表す。特に、アルキル基は、1、2、3、4、5または6の炭素原子(「C1-C6-アルキル」)を有し、例えば、メチル、エチル、n-プロピル-、イソプロピル、n-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、2-メチルブチル、1-メチルブチル、1-エチルプロピル、1,2-ジメチルプロピル、ネオ-ペンチル、1,1-ジメチルプロピル、4-メチルペンチル、3-メチルペンチル、2-メチルペンチル、1-メチルペンチル、2-エチルブチル、1-エチルブチル、3,3-ジメチルブチル、2,2-ジメチルブチル、1,1-ジメチルブチル、2,3-ジメチルブチル、1,3-ジメチルブチル、または1,2-ジメチルブチルが挙げられる。好ましくは、アルキル基は、1、2または3の炭素原子を有し(「C1-C3-アルキル」)、メチル、エチル、n-プロピルまたはイソプロピルが挙げられる。
「C2-C3-アルケニル」という用語は、好ましくは、直鎖状または分枝状、一価炭化水素基であって、一つの二重結合を含有し、2または3の炭素原子を有する (「C2-C3-アルケニル」)ものを意味するものとして理解されるべきである。該アルケニル基は、例えば、ビニル、アリル、(E)-2-メチルビニル、(Z)-2-メチルビニルまたはイソプロペニル基である。
「C2-C3-アルキニル」という用語は、好ましくは、直鎖状、一価炭化水素基であって、一つの三重結合を含有し、2 または3の炭素原子を含有するものを意味するとして理解されるべきである。該 C2-C3-アルキニル基は、例えば、エチニル、プロパ-1-イニルまたはプロパ-2-イニル基である。
「C3-C7-シクロアルキル」という用語は、好ましくは、3、4、5、6または7の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきである。該 C3-C7-シクロアルキル基は、例えば、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロヘプチル基である。該シクロアルキル環は、一以上の二重結合を含有していてもよく、例えば、シクロアルケニル、例えば、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニルまたはシクロヘプチニル基が挙げられ、ここで、該環と分子の残りとの間の結合は、飽和であろうと不飽和であろうと該環のいずれの炭素原子に対するものであってもよい。特に、該シクロアルキル基は、C4-C6-シクロアルキル、C5-C6-シクロアルキルまたはシクロヘキシル基である。
「C3-C5-シクロアルキル」という用語は、好ましくは、3、4 または5の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解すべきである。特に、該 C3-C5-シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチルまたはシクロペンチル基である。好ましくは、該「C3-C5-シクロアルキル」基はシクロプロピル基である。
「C3-C6-シクロアルキル」という用語は、好ましくは、3、4、5 または6の炭素原子を含有する飽和、一価、単環式炭化水素環を意味するものとして理解すべきである。特に、該 C3-C5-シクロアルキル基は、単環式炭化水素環、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基である。
「C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-」基という用語は、好ましくは、水素原子の一つが、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基を分子に連結する、上記に定義した通りのC1-C3-アルキル基によって置換されている、上記に定義した通りのC3-C6-シクロアルキル基を意味するものとして理解すべきである。 特に、「C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-」は、「C3-C6-シクロアルキル-C1-C2-アルキル-」であり、好ましくはそれは、「C3-C6-シクロアルキル-メチル-」基である。
「ヘテロシクリル」という用語は、3、4、5、6、7、8 または9の炭素原子を含有し、さらに酸素、硫黄、窒素から選択される1、2または3のヘテロ原子-含有基を含有する、飽和または部分的に不飽和の、一価、単環式-または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきである。特に、「ヘテロシクリル」という用語は、「4- から10-員複素環」を意味するものとして理解されるべきである。
「4-から10-員複素環」という用語は、3、4、5、6、7、8 または9の炭素原子を含有し、さらに、酸素、硫黄、窒素から選択される1、2または3のヘテロ原子-含有基を含有する、飽和または部分的に不飽和の、一価、単環式-または二環式炭化水素環を意味するものとして理解されるべきである。C3-C9-ヘテロシクリルは、少なくとも 3、4、5、6、7、8 または9の炭素原子およびさらに少なくとも１つのヘテロ原子を環原子として含有するヘテロシクリルを意味するものとして理解すべきである。したがって、１つのヘテロ原子の場合は、環は4- から10-員環であり、２つのヘテロ原子の場合は、環は5-から11-員環であり、そして３つのヘテロ原子の場合は、環は6-から12-員環である。
該複素環は、例えば、単環式複素環であり、例えば、オキセタニル、アゼチジニル、テトラヒドロフラニル、ピロリジニル、1,3-ジオキソラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、1,4-ジオキサニル、ピロリニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジニル、モルホリニル、1,3-ジチアニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、またはキヌクリジニル基が挙げられる。所望により、該複素環は、一以上の二重結合を含んでいてもよく、例えば、4H-ピラニル、2H-ピラニル、2,5-ジヒドロ-1H-ピロリル、1,3-ジオキソリル、4H-1,3,4-チアジアジニル、2,5-ジヒドロフラニル、2,3-ジヒドロフラニル、2,5-ジヒドロチエニル、2,3-ジヒドロチエニル、4,5-ジヒドロオキサゾリル、4,5-ジヒドロイソオキサゾリル、または4H-1,4-チアジニル基が挙げられ、あるいはそれはベンゾ縮合していてもよい。
特に、C3-C7-ヘテロシクリルは、少なくとも 3、4、5、6、または7の炭素原子およびさらに少なくとも １つのヘテロ原子を環原子として含むヘテロシクリルを意味するものとして理解すべきである。したがって、１つのヘテロ原子の場合は、環は4- から8-員環であり、２つのヘテロ原子の場合は、環は5-から9-員環であり、そして３つのヘテロ原子の場合は、環は6- から10-員環である。
特に、 C3-C6-ヘテロシクリルは、少なくとも 3、4、5または6の炭素原子およびさらに少なくとも１つのヘテロ原子を環原子として含むヘテロシクリルを意味するものとして理解すべきである。したがって、１つのヘテロ原子の場合は、環は4- から7-員環であり、２つのヘテロ原子の場合は、環は5-から8-員環であり、そして３つのヘテロ原子の場合は、環は6- から9-員環である。
特に、「ヘテロシクリル」という用語は、3、4または5の炭素原子、および、1、2または3 の上記のヘテロ原子-含有基を含有する複素環(「4-から7-員複素環」)であるとして理解されるべきであり、より具体的には、該環は、4または5の炭素原子、および、1、2または3の上記のヘテロ原子-含有基(「5-から7-員複素環」)を含有していもよく、より具体的には、該複素環は、4の炭素原子および2の上記のヘテロ原子-含有基、または、5の炭素原子および1の上記のヘテロ原子-含有基、好ましくは、4の炭素原子および2の上記のヘテロ原子-含有基を含有するものとして理解されるべきである、「6-員複素環」である。
「ヘテロシクリルC1-C3-アルキル-」基という用語は、好ましくは、それぞれ上記に定義した通りの、ヘテロシクリル、好ましくは4-から 7-員複素環、より好ましくは5-から7-員複素環であって、水素原子の１つが、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基を分子に連結する、上記に定義した通りの、C1-C3-アルキル基によって置換されたものを意味するものとして理解すべきである。特に、「ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-」は「ヘテロシクリル-C1-C2-アルキル-」であり、好ましくはそれはヘテロシクリル-メチル-基である。
「C1-C6-アルコキシ-」という用語は、好ましくは、式-O-アルキルの、直鎖状または分枝状、飽和、一価、炭化水素基を意味するものとして理解されるべきであり、ここで、「アルキル」という用語は上記に規定される通りであり、例えば、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソ-プロポキシ、n-ブトキシ、イソ-ブトキシ、tert-ブトキシ、sec-ブトキシ、ペンチルオキシ、イソ-ペンチルオキシ、n-ヘキシルオキシ 基、またはそれらの異性体が挙げられる。特に、「C1-C6-アルコキシ-」基は、「C1-C4-アルコキシ-」、「C1-C3-アルコキシ-」、メトキシ、エトキシ、またはプロポキシ基であり、好ましくは、メトキシ、エトキシまたはプロポキシ基である。さらに好ましいのは、「C1-C2-アルコキシ-」基であり、特に、メトキシまたはエトキシ基である。
「C1-C3-フルオロアルコキシ-」という用語は、好ましくは、上記に規定される通りの、直鎖状または分枝状、飽和、一価、C1-C3-アルコキシ- 基であって、ここで、一以上の水素原子が、同一にまたは異なって、一以上のフルオロ原子により置換されているものを意味するものとして理解されるべきである。 該 C1-C3-フルオロアルコキシ- 基は、例えば、1,1-ジフルオロメトキシ-、1,1,1-トリフルオロメトキシ-、2-フルオロエトキシ-、3-フルオロプロポキシ-、2,2,2-トリフルオロエトキシ-、3,3,3-トリフルオロプロポキシ-、特に、「C1-C2-フルオロアルコキシ-」基である。
「アルキルアミノ-」という用語は、好ましくは、上記に規定される１つの直鎖状または分枝状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されるべきである。 (C1-C3)-アルキルアミノ-は、例えば、1、2または3の炭素原子を有するモノアルキルアミノ基を意味し、(C1-C6)-アルキルアミノ-は、1、2、3、4、5 または6の炭素原子を有するものを意味する。「アルキルアミノ-」という用語は、 例えば、メチルアミノ-、エチルアミノ-、n-プロピルアミノ-、イソプロピルアミノ-、tert-ブチルアミノ-、n-ペンチルアミノ-または n-ヘキシルアミノ-を含むものである。
「ジアルキルアミノ-」という用語は、好ましくは、上記に規定され、互いに独立している、2の直鎖状または分枝状アルキル基を有するアルキルアミノ基を意味するものとして理解されるべきである。(C1-C3)-ジアルキルアミノ-は、例えば、そのそれぞれがアルキル基１つあたり1から3の炭素原子を有する２つのアルキル基を有するジアルキルアミノ基を表す。「ジアルキルアミノ-」という用語は、例えば: N,N-ジメチルアミノ-、N,N-ジエチルアミノ-、N-エチル-N-メチルアミノ-、N-メチル-N-n-プロピルアミノ-、N-イソプロピル-N-n-プロピルアミノ-、N-t-ブチル-N-メチルアミノ-、N-エチル-N-n-ペンチルアミノ-およびN-n-ヘキシル-N-メチルアミノ-を含む。
「環状アミン」という用語は、好ましくは環状のアミン基を意味するものとして理解されるべきである。好適な環状アミンは、特に、1または2のメチル基により置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、1-メチルピペラジン、モルホリン、チオモルホリンである。
「ハロ-C1-C3-アルキル-」という用語は、好ましくは、「C1-C3-アルキル」という用語が上記に規定され、かつ一以上の水素原子が同一にまたは異なって、すなわち、１つのハロゲン原子が別のものと独立している、ハロゲン原子によって置換されている、直鎖状または分枝状、飽和、一価炭化水素基を意味するものとして理解されるべきである。特に、該ハロゲン原子はフッ素である。好ましいハロ-C1-C3-アルキル基は、フルオロ-C1-C3-アルキル-基、例えば、 -CF3、-CHF2、-CH2F、-CF2CF3、または-CH2CF3等であり、好ましくはそれは-CF3である。
「フェニル-C1-C3-アルキル−」という用語は、好ましくは、水素原子の１つが、フェニル-C1-C3-アルキル-基を分子に結合させる、上記に規定されるC1-C3-アルキル基により置換されているフェニル基を意味するものとして理解されるべきである。特に、「フェニル-C1-C3-アルキル−」は、フェニル-C1-C2-アルキル−であり、好ましくは、それはベンジル-基である。
「ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、5、6、7、8、9、10、11、12、13または14の環原子 (「5-から14-員環ヘテロアリール」基)、特に 5の環原子(「5-員環ヘテロアリール」) または6の環原子(「6-員環ヘテロアリール」)または9の環原子(「9-員環ヘテロアリール」)または10の環原子(「10-員環ヘテロアリール」)を有し、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、ここで該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄であって、かつ単環式、二環式、または三環式であってよく、さらにいずれの場合においてもベンゾ-縮合していてもよい、一価、芳香族環系を意味するものとして理解されるべきである。特に、ヘテロアリールは、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル等、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイソオキサゾリル(benzisoxazolyl)、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル等;あるいはピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル等、およびそれらのベンゾ誘導体、例えば、キノリニル、キナゾリニル、イソキノリニル等;あるいはアゾシニル、インドリジニル、プリニル等、およびそれらのベンゾ誘導体;あるいはシンノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ナフチリジニル、プテリジニル、カルバゾリル、アクリジニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、キサンテニル、またはオキセピニル等から選択される。好ましくは、ヘテロアリールは、単環式ヘテロアリール、5- 員環ヘテロアリールまたは6- 員環ヘテロアリールから選択される。
「5-員環ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、5の環原子を有し、かつ、同一であっても異なっていてもよい少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ原子は、例えば、酸素、窒素または硫黄である、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「5 員環ヘテロアリール」は、チエニル、フラニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリルから選択される。
「6-員環ヘテロアリール」という用語は、好ましくは、6の環原子を有し、同一であっても異なっていてもよい、少なくとも１つのヘテロ原子を含有し、ここで、該ヘテロ原子は、例えば、 酸素、窒素または硫黄である、一価、芳香族環系を意味するものとして理解される。特に、「6-員環ヘテロアリール」は、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニルから選択される。
「ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-」という用語は、 好ましくは、それぞれ上記に規定される、ヘテロアリール、5- 員環ヘテロアリールまたは6- 員環ヘテロアリール基であって、水素原子の１つが、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基を分子に結合させる、上記に規定されるC1-C3-アルキル基により置換されているものを意味するものとして理解されるべきである。特に、「ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-」は、ヘテロアリール-C1-C2-アルキル-、ピリジニル-C1-C3-アルキル-、ピリジニルメチル-、ピリジニルエチル-、ピリジニルプロピル-、- ピリミジニル-C1-C3-アルキル-、ピリミジニルメチル-、ピリミジニルエチル-、ピリミジニルプロピル-であり、好ましくは、ピリジニルメチル- またはピリジニルエチル- またはピリミジニルエチル-またはピリミジニルプロピル-基である。
「C1-C10」という用語は、例えば、「C1-C10-アルキル」の定義との関連において、本出願にわたって用いられる場合、1から10の有限数の炭素原子、即ち、1、2、3、4、5、6、7、8、9または10の 炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらに該用語「C1-C10」は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C1-C10、C1-C9、C1-C8 、C1-C7 、C1-C6 C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C10、C2-C9、C2-C8、C2-C7、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C10、C3-C9、C3-C8、C3-C7、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C10、C4-C9、C4-C8、C4-C7、C4-C6、C4-C5、C5-C10、C5-C9、C5-C8、C5-C7、C5-C6、C6-C10、C6-C9、C6-C8、C6-C7、C7-C10、C7-C9、C7-C8、C8-C10、C8-C9、C9-C10であるとして解釈されるべきであることが理解されるべきである。
同様に、本明細書において用いられる場合、「C1-C6」という用語は、例えば、「C1-C6-アルキル」、「C1-C6-アルコキシ」の定義との関連において本出願にわたって用いられる場合、1から6の有限数の炭素原子、即ち、1、2、3、4、5または6の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらに該用語「C1-C6」 はそのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C1-C6 C1-C5、C1-C4、C1-C3、C1-C2、C2-C6、C2-C5、C2-C4、C2-C3、C3-C6、C3-C5、C3-C4、C4-C6、C4-C5、C5-C6として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。
同様に、本明細書において用いられる場合、「C1-C3」という用語は、例えば、「C1-C3-アルキル」、「C1-C3-アルコキシ」または「C1-C3-フルオロアルコキシ」の定義との関連において本出願にわたって用いられる場合、1から3の有限数の炭素原子、即ち、1、2または3の炭素原子を有するアルキル基を意味するものとして理解されるべきである 。さらに該用語「C1-C3」は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C1-C3、C1-C2、C2-C3として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。
さらに、本明細書において用いられる場合、「C3-C6」という用語は、例えば、「C3-C6-シクロアルキル」の定義との関連において、本出願にわたって用いられる場合、3から6の有限数の炭素原子、即ち、3、4、5または6の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらに該用語「C3-C6」は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C3-C6 、C3-C5 、C3-C4 、C4-C6 、C4-C5 、C5-C6として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。
さらに、本明細書において用いられる場合、「C3-C7」という用語は、例えば、「C3-C7-シクロアルキル」の定義との関連において、本出願にわたって用いられる場合、3から7の有限数の炭素原子、即ち、3、4、5、6または7の炭素原子、特に 3、4、5または6の炭素原子を有するシクロアルキル基を意味するものとして理解されるべきである。さらに該用語「C3-C7」は、そのなかに含まれるあらゆる部分的範囲、例えば、C3-C7 、C3-C6 、C3-C5 、C3-C4 、C4-C7 、C4-C6 、C4-C5、C5-C7 、C5-C6、C6-C7として解釈されるべきであるということが理解されるべきである。
結合における記号：
は、分子における連結部位を示す。
本明細書において用いられる場合、「一回以上」という用語は、例えば、本発明の一般式の化合物の置換基の定義において、１、２、３、４または５回、特に、１、２、３ または４回、より具体的には、１、２または３回、さらにより具体的には、１または２回を意味するものとして理解される。
単語、化合物、塩、水和物、溶媒和化合物等の複数形が本明細書において用いられる場合、これは、単一の化合物、塩、異性体、水和物、溶媒和化合物等も意味するものとみなされる。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
(I)
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキルまたはフェニル-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシまたはC1-C6-アルコキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよく、
R2は、以下から選択される基を表し：
R3 、R4は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表し;
R5は、以下から選択される基を表し：
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は 、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3- アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、 C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩(salts of solvates)に関する。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し：
R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、以下から選択される基を表し：
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は 、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、 ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル- C1-C3-アルキル-基;
e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基；
R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1 は、C1-C4-アルキル-、C3-C6-シクロアルキルまたはフェニル-C1-C2-アルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよく；
R2は、以下から選択される基を表し：
R3 、R4は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表し；
R5は、以下から選択される基を表し：
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、 C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
R6、R7は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子またはC1-C3-アルコキシ-から選択される基を表す]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し：
R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R5は、以下から選択される基を表し：
a)同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基;
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
d) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル- C1-C3-アルキル-基;
e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基;
g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
好ましい態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し：
R4は、水素原子を表し;
R5は、以下から選択される基を表し：
a)C1-C3-アルキル基;
b)フェニル-C1-C3-アルキル-基;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の好ましい態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、C1-C3-アルキル-、C3-C5-シクロアルキルまたはフェニル-C1-C2-アルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシまたはメトキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよく；
R2は、以下から選択される基を表し：
R4は、水素原子を表し；
R5 は、以下から選択される基を表し：
a)C1-C3-アルキル基、
b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲンまたはC1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
c)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲンまたはC1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ピリジル-C1-C3-アルキル-基;
R6、R7は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の好ましい態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1 は、メチル、エチル、プロパン-2イル-(propan-2yl-)、シクロプロピル、tert-ブチル-、シクロヘキシルから選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、メトキシ-; C1-C6-アルコキシ-の群から選択される１の置換基により置換されていてもよく;
R2は、以下から選択される基を表し：
R4は、水素原子を表し;
R5は、メチルおよびベンジルから選択される基を表し;
R6、R7は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、メチル、エチル、プロパン-2イル-、シクロプロピル、tert-ブチル-、シクロヘキシルから選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、メトキシ-; C1-C6-アルコキシ-の群から選択される１の置換基により置換されていてもよく;
R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表し;
R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の態様において、本発明は、一般式 (I)の化合物：
[式中、
R1は、メチル基を表し;
R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表し;
R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
R4は、水素原子を表す;]
またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩に関する。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、C1-C3-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-、4-から7-員複素環、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C2-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C2-アルキル-基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、フェニルまたはヘテロアリール基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、メチル、エチル、プロパン-2-イル、シクロプロピル、tert-ブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表し;ここで、該基は、ヒドロキシルまたはメトキシの群から選択される１の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、メチル、エチル、プロパン-2-イル、tert ブチル、シクロプロピル、シクロヘキシルまたはフェニルから選択される基を表し;ここで、該基は、ヒドロキシルまたはメトキシの群から選択される１の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキルまたはフェニル-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシまたはC1-C6-アルコキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、C1-C4-アルキル-、C3-C6-シクロアルキルまたはフェニル-C1-C2-アルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシまたはC1-C3-アルコキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、メチルまたはシクロプロピルから選択される基を表す。
別の好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、シクロプロピル基を表す。
別の好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R1 は、メチル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下から選択される基を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、から選択される基を表す：
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、以下を表す：
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-; 3,4-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、5-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(2-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(2-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル- 、4-クロロ-2-メトキシフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-; 4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-クロロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4,5-ジフルオロ-2-メトキシフェニル-; 4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、5-フルオロ-2-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-または2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-から選択される基を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R2 は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C2-アルキル-、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3およびR4 は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素またはフルオロ原子を表し、R4 は、水素原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、フルオロまたはクロロ原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、水素原子を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R3 は、フルオロ原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、 C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C2-アルキル-、 C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、水素、フルオロまたはクロロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、フルオロまたはクロロ原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、水素原子を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R4 は、フルオロ原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基を表し、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は 、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C4-C6-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基を表し、ここで、該 C4-C6-シクロアルキル-、C3-C7-ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C2-アルキル-、C1-C2-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基を表し、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基を表し、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、C1-C3-アルキル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン原子、C1-C3-アルキル-、C3-C6-シクロアルキル-、C3-C6-ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールの群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、 C1-C6-アルキル-基を表し、ここで、該 C3-C6-シクロアルキル-、C3-C6-ヘテロシクリル-、フェニル-またはヘテロアリール基 は、ハロゲンから選択される１の置換基により置換されていてもよい。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン原子の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されている、C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、クロロまたはフルオロ原子の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されている、C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、フルオロ原子の群から選択される１または２または３の置換基により置換されている、C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、--CH2CH2CF3、-CH2CH2CF2CF3から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、メチル、(2H3)メチルから選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、メチル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C5-C6-シクロアルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、 C5-C6-シクロアルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、シクロペンチルまたはシクロヘキシル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、シクロヘキシルまたはシクロペンチル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-CH2- 基を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのシクロヘキシルまたはシクロペンチル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、シクロヘキシル-CH2-またはシクロペンチル-CH2- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-CH2- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、4-から7-員複素環を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、4-から7-員複素環を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-;-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲンまたはC1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C2-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C2-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ベンジル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、フルオロ原子、メチル基の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ベンジル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、フルオロまたはクロロ原子の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよい、ベンジル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、１のフルオロ原子により置換されていてもよい、ベンジル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、ベンジル、4-フルオロベンジル-、4-クロロベンジル、3-フルオロベンジルまたは3-クロロベンジル基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのフェニル基が、同一にまたは異なって、フルオロ原子、メチル基の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C2-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲンまたはC1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ピリジル-C1-C3-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C2-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのピリジル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ピリジル-C1-C2-アルキル-基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのピリジル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C2-アルキル-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-、C1-C2-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ピリジル-CH2- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R5 は、そのピリジル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ピリジル-シクロプロピル- 基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C2-アルキル-、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6およびR7 は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子またはC1-C3-アルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6およびR7 は、互いに独立して、水素またはフルオロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、水素原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、フルオロ原子を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6は、5-フルオロピリミジンに対してパラ位におけるものであり、フルオロ原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R7 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R7 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C2-アルキル-、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R7 は、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子から選択される基を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R7 は、水素原子を表す。
別の態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6 は、フルオロ原子を表し、R7 は、水素原子を表す。
好ましい態様において、本発明は、式(I)の化合物に関し、ここで、 R6は、5-フルオロピリミジンに対してパラ位におけるものであり、フルオロ原子を表し、ここで、 R7 は、水素原子を表す。
本発明は、前記の式(I)の化合物の本発明のあらゆる態様に含まれるあらゆるサブコンビネーション(sub-combination)に関するということを理解されたい。
さらにより具体的には、本発明は本明細書中以下に実施例セクションにおいて開示されている、式(I)の化合物を包含する。
非常に特に好ましいのは、上記好ましい態様の二以上の組合せである。
特に、本発明の好ましい対象は、以下から選択される化合物またはそれらの塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩である:
・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル) ピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・2-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
・4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン、
・N-{3-[(ベンジルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン、
・5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
・5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン。
総括的な言葉または好ましい範囲にて詳細に記載されているラジカルの上記の定義はまた、式(I)の最終生成物および、同様に、調製のためにそれぞれの場合において必要とされる出発物質または中間体にも適用する。
本発明はさらに、本発明による式(I)の化合物の調製方法に関し、かかる方法において、式(3)の化合物：
[式中、R2 は、一般式 (I)の化合物について規定される通りである]
が、式(4)の化合物：
[式中、 R1、R3およびR4は、一般式 (I)の化合物について規定される通りである]
と反応され、それにより本発明による一般式(I)の化合物が与えられ、結果として得られる式(I)の化合物は、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸と反応され、式(I)の化合物の、溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物とされる。
本発明の一つの態様において、式(3)の化合物と式(4)の化合物とのカップリング反応による式(I)の化合物の調製方法は、アルコール中または不活性溶媒中またはかかる溶媒の混合物中、好ましくは、1-ブタノール中またはDMF、THF、DME、ジオキサンまたはそれらの混合物中、酸の存在下で、好ましくは塩化水素または4-メチルベンゼンスルホン酸の存在下で行われる。この反応は、100℃から溶媒の沸点の範囲の温度にて行われ、好ましくはそれは1-ブタノール中、130℃ - 160℃の間の温度にて行われ、より好ましくは1-ブタノール中約 140℃にて行われる。
本発明の別の態様において、式(3)の化合物と式(4)の化合物とのカップリング反応は、 パラジウム触媒による C-N クロスカップリング反応により行われる(C-N クロスカップリング反応についての総説としては、例えば、以下を参照されたい: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004)。
好ましいのは、容易に活性化され、活性モノ-連結(mono-ligated)Pd(0) 錯体の形成を確実にする、ビアリールモノホスフィン(biarylmonphosphine)に基づく好適なパラジウムプレ触媒(precatalyst) の使用である (例えば、以下を参照されたい: a) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、6686; b) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、13552)。反応は、弱塩基の存在下で高温(elevated temperature)にて実施される (例えば、以下を参照されたい: a) S.L: Buchwald et al、Tet. Lett. 2009、50、3672)。
もっとも好ましいのは、トルエンおよび1-メチルピロリジン-2-オン中の、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体(adduct)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの、本明細書中に記載される使用である。反応は、好ましくはアルゴン下で3時間130℃で、マイクロ波オーブン(oven)中または油浴中で実施される。
本発明はさらに、本発明による式(3)の化合物の調製方法に関し、かかる方法において、 2-4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン (1)：
が、式(2)の化合物：
[式中、 R2 は、本発明による一般式(I)の化合物について規定される通りであり、R は、互いに独立して、水素原子、またはC1-C10-アルキル-基を表すか、あるいは、両方のR はともに、-C(CH3)2-C(CH3)2-であるR-R 基を形成する]
と反応され、それにより本発明による一般式 (3)の化合物が与えられ、結果として得られる本発明による式(3)の化合物は、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸と反応され、その溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物とされる。
一般式 (2)の化合物は、公知のプロセスと同様にして調製することができる (総説: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8およびそのなかで引用される参考文献)。さらに、様々な 一般式 (2)の化合物が市販されている。
2-4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン (1) と式(2)の化合物とのカップリング反応は、 Pd 触媒により、例えば、Pd(0) 触媒によりまたはPd(II) 触媒により触媒される。Pd(0) 触媒についての例は、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) [Pd(PPh3)4] またはトリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0) [Pd2(dba)3]であり、Pd(II) 触媒についての例は、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II) [Pd(PPh3)2Cl2]、酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィンまたは[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム二塩化物である(総説: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8およびそのなかに引用される参考文献)。
この反応は、好ましくは、非プロトン性またはプロトン性溶媒中、好ましくは、非プロトン性およびプロトン性溶媒の混合物中、より好ましくは、例えば、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、ジメチルホルムアミド(dimethlyformamid)、テトラヒドロフラン、またはイソプロパノールと水などの溶媒中にて行われる(総説: D.G. Hall、Boronic Acids、2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA、Weinheim、ISBN 3-527-30991-8 およびそのなかに引用される参考文献)。
好ましくは、反応は、好適な塩基、例えば、水性炭酸カリウム、水性炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウム等の存在下で行われる (総説: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8およびそのなかに引用される参考文献)。
反応は、室温 (=20℃) から溶媒の沸点の範囲の温度にて行われる。さらに、反応は、沸点を超える温度にて、圧力管およびマイクロ波オーブンを用いて行ってもよい(総説: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8およびそのなかに引用される参考文献)。
反応は、好ましくは1から36 時間の反応時間の後に完了する。
本発明による一般式(I)の化合物の調製は、以下の合成スキーム 1によって例証され得る:
スキーム 1
2,4-ジクロロ-5-フルオロ-ピリミジン (1)は市販されている。
多数の一般式 (4)の化合物が市販されている。さらに、式 (4)の化合物は公知であるか、または、公知のプロセスと同様にして調製することができる。例えば、好適な式(5)の塩化ベンジルまたはベンジル-ブロミドと好適な式(6)のチオールとの塩基性条件下での反応により、対応する式(7)のチオエーテルを、調製することができる (スキーム 2、例えば、以下を参照されたい: Sammond et al、Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005、15、3519)。
スキーム 2
(7)の酸化により、対応する式(8)のスルホンが与えられる。酸化は、公知のプロセスと同様にして調製することができる (スキーム 3、例えば、以下を参照されたい: Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005、15、3519)。
スキーム 3
最後に、ニトロ基の還元により、所望の式(4)のアニリンが与えられる。還元は、公知のプロセスと同様にして調製することができる(スキーム 4、例えば、以下を参照されたい: Sammond et al; Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005、15、3519)。
スキーム 4
本発明による化合物は、予測し得なかった有益な薬理学的および薬物動態作用スペクトルを示す。
それらはそれゆえ、ヒトおよび動物における障害の治療および/または予防のための医薬として使用するために好適である。
本発明の範囲内において、「治療」という用語には、予防も含まれる。
本発明による化合物の薬剤活性は、CDK9の阻害剤としてのそれらの作用により説明することができる。したがって、一般式 (I) による化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩は、CDK9の阻害剤として用いられる。
さらに、本発明による化合物は、CDK9 活性を阻害することについて、特に高い有効性 (CDK9/CycT1 アッセイにおける低いIC50 値によって実証される)を示す。
本発明の文脈において、CDK9に関するIC50 値は、以下の方法セクションにおいて記載される方法によって決定することができる。好ましくは、それは以下の材料および方法セクションにおいて記載される方法 1a (「CDK9/CycT1 キナーゼアッセイ」)にしたがって決定される。
驚くべきことに、一般式 (I) による化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩は、他のサイクリン-依存性タンパク質キナーゼと比較して、好ましくはCDK2と比較して、選択的に CDK9 を阻害するということが判明した。したがって、一般式 (I)による化合物ならびにそれらの医薬上許容される塩は、好ましくは、CDK9の選択的阻害剤として使用される。
一般式 (I)による本発明の化合物はCDK2 阻害と比較して有意により強い CDK9阻害を示す。
本発明の文脈において、CDK2に関するIC50 値は、以下の方法セクションに記載される方法により決定することができる。好ましくは、それは以下の材料および方法セクションに記載される方法 2 (「CDK2/CycE キナーゼアッセイ」)にしたがって決定される。
さらに、従来技術において記載されるCDK9 阻害剤と比較して、好ましい一般式 (I) による本発明の化合物は、高ATP濃度でCDK9 活性を阻害することについて、驚くべきことに高い効力を示し、これはCDK9/CycT1 高ATPキナーゼアッセイにおけるそれらの低いIC50 値によって実証される。したがって、これらの化合物は、高い細胞内 ATP 濃度に起因してCDK9/CycT1 キナーゼのATP-結合ポケットから競合される(competed out of)より低い可能性を有する(R. Copeland et al.、Nature Reviews Drug Discovery 2006, 5, 730-739)。この性質にしたがって、本発明の化合物は、特に、古典的 ATP 競合的キナーゼ阻害剤と比較してより長い期間、細胞内でCDK9/CycT1を阻害することができる。これは、抗-腫瘍細胞有効性を、患者または動物の投薬後に、阻害剤の薬物動態学的クリアランス-媒介性低下(declining)血清濃度にて、上昇させる。
本発明の文脈において、高ATP濃度でのCDK9についてのIC50 値は、以下の方法セクションに記載の方法によって決定され得る。好ましくは、それは、以下の材料および方法セクションに記載の方法 1b (「CDK9/CycT1 高ATPキナーゼアッセイ」)にしたがって決定される。
さらに、式(I)による好ましい本発明の化合物は、腫瘍細胞株、例えば HeLaにおいて、従来技術において記載されるCDK9 阻害剤と比較して、改善された抗増殖活性を示す。本発明の文脈において、腫瘍細胞株、例えば、HeLaにおける抗増殖活性は、好ましくは以下の材料および方法セクションにおいて記載される方法 3(「増殖アッセイ))にしたがって決定される。
さらに、好ましい式(I)による本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物と比較して、改善した薬物動態学的性質、例えば、Caco-2 細胞単層を横切る上昇した見かけ上の Caco-2 透過性 (Papp A-B)により特徴づけられる。
さらに、好ましい 式(I)による本発明の化合物は、従来技術から公知の化合物と比較して、改善した薬物動態学的性質、例えば、Caco-2 細胞単層を横切る低下した基底から頂端の(from the basal to apical) 区画の流出率(efflux ratio) (流出率 = Papp B-A / Papp A-B)により特徴づけられる。
本発明の文脈において、基底から頂端の区画の見かけ上の Caco-2 透過性値(Papp A-B)または流出率 (比 ((Papp B-A) / (Papp A-B)として規定される)は、好ましくは以下の材料および方法セクションに記載される方法 4 (「Caco-2 透過(Permeation)アッセイ」) にしたがって決定される。
本発明のさらなる対象は、障害、好ましくは、CDK9 活性に関連するかまたはそれにより媒介される障害、特に、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患、より好ましくは過剰増殖性障害の治療および/または予防のための本発明による一般式(I)の化合物の使用である。
本発明の化合物は、 CDK9の活性または発現を阻害するために用いることができる。それゆえ、式(I)の化合物は、治療剤として有益であることが期待される。したがって、別の態様において、本発明は、その治療を必要とする患者におけるCDK9 活性に関連するかまたはそれにより媒介される障害を治療する方法を提供し、かかる方法は、患者に有効量の上記に規定される式(I)の化合物を投与することを含む。 特定の態様において、CDK9 活性に関連する障害は、過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患、より好ましくは、過剰増殖性障害、特に、癌である。
本出願にわたって言及される場合、「治療する」または「治療」という用語は常套的に用いられ、例えば、疾患または障害、例えば、癌腫の症状に（を）、打ち勝つ、緩和する、低減する、軽減する、改善する目的のための対象の管理またはケアをいう。
「対象」または「患者」という用語は、細胞増殖性障害または低下したまたは不十分なプログラムされた細胞死 (アポトーシス)に関連する障害に罹患することができる、あるいは、別の方法で本発明の化合物の投与の利益を享受する生物を含み、例えば、ヒトおよび非-ヒト動物が挙げられる。好ましいヒトには、本明細書に記載される細胞増殖性障害または関連する状態に罹患しているか、または、罹患しやすい傾向があるヒト患者が含まれる。「非-ヒト動物」という用語は、脊椎動物、例えば、哺乳類、例えば、非-ヒト霊長類、ヒツジ、ウシ、イヌ、ネコおよびげっ歯類、例えば、マウス、および非-哺乳類、例えば、ニワトリ、両生類、爬虫類等を含む。
「CDK9に関連するかまたはそれによって媒介される障害」という用語は、CDK9 活性に関連または関与する疾患を含み、例えば、CDK9の活動過剰、およびこれらの疾患に伴う症状が挙げられる。「CDK9に関連するかまたはそれによって媒介される障害」の例としては、CDK9 活性を調節する遺伝子、例えば、LARP7、HEXIM1/2 または 7sk snRNAにおける突然変異に起因する上昇したCDK9 活性の結果として起こる障害、または、ウイルスタンパク質、例えば、HIV-TATまたはHTLV-TAXによる、CDK9/サイクリンT/RNAポリメラーゼ II 複合体の活性化に起因する上昇したCDK9 活性の結果として起こる障害、または、細胞増殖シグナル伝達経路の活性化に起因する上昇したCDK9 活性の結果として起こる障害が挙げられる。
「CDK9の活動過剰」という用語は、正常非疾患細胞と比較して上昇したCDK9の酵素活性をいうか、またはそれは、 望ましくない細胞増殖、あるいは、低下したかまたは不十分なプログラムされた細胞死 (アポトーシス)を導く上昇したCDK9 活性、あるいはCDK9の構成的活性化を導く突然変異をいう。
「過剰増殖性障害」という用語は、所望でないか、または制御を失った細胞増殖を伴う障害を含み、またそれは、低下したかまたは不十分なプログラムされた細胞死 (アポトーシス)を伴う障害を含む。本発明の化合物は、細胞増殖 および/または細胞***の予防、阻害、阻止、低減、低下、制御等、および/または、アポトーシスの生成のために利用することができる。この方法は、それを必要とする対象、例えば、哺乳類、例えば、ヒトに、障害を治療または予防するために有効な量の、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、水和物または溶媒和化合物を投与することを含む。
本発明との関連において過剰増殖性障害としては、これらに限定されないが、例えば、乾癬、ケロイドおよびその他の皮膚に影響を及ぼす過形成、子宮内膜症、骨障害、血管新生または血管増殖性障害、肺高血圧、線維症、メサンギウム細胞増殖性障害、直腸ポリープ、多発性嚢胞腎、良性前立腺過形成 (BPH)、および、固形腫瘍、例えば、***、気道、脳、生殖器官、消化管、尿路、眼、肝臓、皮膚、頭頸部、甲状腺、副甲状腺の癌、およびそれらの遠隔転移が挙げられる。これらの障害にはまた、リンパ腫、肉腫および白血病が含まれる。
***癌の例としては、これらに限定されないが、浸潤性腺管癌、浸潤性小葉癌、非浸潤性乳管癌、および非浸潤性小葉癌、およびイヌまたはネコ乳癌が挙げられる。
気道癌の例としては、これらに限定されないが、小細胞および非-小細胞肺癌、ならびに気管支腺腫、胸膜肺芽腫、および中皮腫が挙げられる。
脳癌の例としては、これらに限定されないが、脳幹および視床下部（hypophtalmic）のグリオーマ、小脳および大脳星細胞腫、膠芽細胞腫、髄芽腫、上衣腫、ならびに神経外胚葉および松果体腫瘍が挙げられる。
***官の腫瘍としては、これらに限定されないが、前立腺および精巣癌が挙げられる。
女性生殖器官の腫瘍としては、これらに限定されないが、子宮内膜、子宮頸部、卵巣、膣および外陰癌、ならびに子宮肉腫が挙げられる。
消化管腫瘍としては、これらに限定されないが、肛門、結腸、結腸直腸、食道、胆嚢、胃、膵臓、直腸、小腸、および唾液腺癌、肛門腺癌、肥満細胞腫瘍が挙げられる。
尿路腫瘍としては、これらに限定されないが、膀胱、陰茎、腎臓、腎盂、尿管、尿道、および遺伝性および散発性乳頭状腎細胞癌が挙げられる。
眼癌としては、これらに限定されないが、眼内黒色腫および網膜芽細胞腫が挙げられる。
肝臓癌の例としては、これらに限定されないが、肝細胞癌細胞の癌腫 (線維層板変異体(fibrolamellar variant)を伴うかまたは伴わない肝臓細胞癌腫)、胆管癌 (肝内胆管癌腫)、および肝細胞癌-胆管癌混合型癌が挙げられる。
皮膚癌としては、これらに限定されないが、扁平上皮癌腫、カポジ肉腫、悪性黒色腫、メルケル細胞皮膚癌、および非黒色腫皮膚癌、肥満細胞腫瘍が挙げられる。
頭頸部癌としては、これらに限定されないが、喉頭部、下咽頭、鼻咽頭、口腔咽頭癌、***および口腔癌、および扁平上皮癌、口腔黒色腫が挙げられる。
リンパ腫としては、これらに限定されないが、AIDS-関連リンパ腫、非ホジキンリンパ腫、皮膚 T-細胞リンパ腫、バーキットリンパ腫、ホジキン病、および中枢神経系のリンパ腫が挙げられる。
肉腫としては、これらに限定されないが、軟組織肉腫、骨肉腫、悪性線維性組織球腫、リンパ肉腫、および横紋筋肉腫、悪性組織球増殖症、線維肉腫、血管肉腫、血管周囲細胞腫、平滑筋肉腫が挙げられる。
白血病としては、これらに限定されないが、急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性リンパ球性白血病、慢性骨髄性白血病、および有毛細胞白血病が挙げられる。
線維性増殖性障害、即ち、本発明の化合物および方法により治療され得る細胞外マトリックスの異常形成としては、肺線維症、アテローム性動脈硬化、再狭窄、肝硬変、およびメサンギウム細胞増殖性障害、例えば、腎疾患、例えば、糸球体腎炎、糖尿病性腎症、悪性腎硬化、血栓性微小血管症候群、移植片拒絶反応、および糸球体症が挙げられる。
本発明の化合物を投与することによって治療され得るヒトまたはその他の哺乳類におけるその他の症状としては、腫瘍増殖、網膜症、例えば、糖尿病性網膜症、虚血性網膜静脈閉塞、未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症、関節リウマチ、乾癬、および表皮下水疱形成を伴う水疱性疾患、例えば、水疱性類天疱瘡、多形性紅斑および疱疹状皮膚炎が挙げられる。
本発明の化合物はまた、気道および肺の疾患、消化管の疾患ならびに膀胱および胆管の疾患を予防および治療するために用いることもできる。
上記の障害は、ヒトにおいてよく特徴づけされているが、哺乳類を含むその他の動物においても同様の病因にて存在し、本発明の医薬組成物を投与することによって治療することができる。
本発明のさらなる側面において、本発明による化合物は、感染性疾患、特に、ウイルス誘導性感染性疾患を予防および/または治療するための方法において用いられる。ウイルス誘導性感染性疾患、例えば、日和見疾患は、レトロウイルス、肝炎ウイルス、ヘルペスウイルス、フラビウイルス、および/またはアデノウイルスによって引き起こされる。この方法のさらに好ましい態様において、レトロウイルスは、レンチウイルスまたはオンコレトロウイルスから選択され、ここで、レンチウイルスは:HIV-1、HIV-2、FIV、BIV、SIVs、SHIV、CAEV、VMVまたはEIAVを含む群から選択され、好ましくは HIV-1またはHIV-2であり、ここで、オンコレトロウイルスは: HTLV-I、HTLV-IIまたはBLVの群から選択される。この方法のさらに好ましい態様において、肝炎ウイルスは、HBV、GSHVまたはWHVから選択され、好ましくは、HBVであり、ヘルペスウイルスは: HSV I、HSV II、EBV、VZV、HCMVまたはHHV 8を含む群から選択され、好ましくは、HCMVであり、フラビウイルスは、HCV、西ナイルまたは黄熱から選択される。
一般式 (I)による化合物はまた、心臓血管疾患、例えば、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、安定狭心症、不安定狭心症、狭心症、血管神経性浮腫、大動脈弁狭窄、大動脈瘤、不整脈、催不整脈性右室異形成、動脈硬化、動静脈奇形、心房細動、ベーチェット症候群、徐脈、心タンポナーデ、心肥大、鬱血性心筋症、肥大型心筋症、拘束型心筋症、心臓血管疾患予防、頸動脈狭窄症、脳出血、チャーグ・ストラウス症候群、糖尿病、エプスタイン奇形、アイゼンメンゲル複合、コレステロール塞栓症、細菌性心内膜炎、線維筋性形成異常、先天的心臓欠陥、心臓疾患、鬱血性心不全、心臓弁疾患、心発作、硬膜外血腫、血腫、硬膜下、ヒッペル・リンドウ病、充血、高血圧、肺高血圧、異常肥大増殖、左室肥大、右室肥大、左心低形成症候群、低血圧、間欠性跛行、虚血性心臓疾患、クリッペル-トレノネイ-ウェーバ症候群、外側髄症候群、QT延長症候群、僧帽弁逸脱、モヤモヤ病、皮膚粘膜リンパ節症候群、心筋梗塞、心筋虚血、心筋炎、心膜炎、末梢血管疾患、静脈炎、結節性多発動脈炎、肺動脈閉鎖、レイノー病、再狭窄、スネドン症候群、狭窄、上大静脈症候群、X症候群、頻拍、高安動脈炎、遺伝性出血性毛細管拡張症、毛細血管拡張症、側頭動脈炎、ファロー四徴症、閉塞性血栓血管炎、血栓症、血栓塞栓症、三尖弁閉鎖、静脈瘤、血管疾患、脈管炎、血管けいれん、心室細動、ウィリアムズ症候群、末梢血管疾患、静脈瘤および下腿潰瘍、深部静脈血栓症、ウォルフ・パーキンソン・ホワイト症候群の予防および/または治療のために有用である。
好ましいのは、心臓肥大、成人先天性心臓疾患、動脈瘤、アンギナ、狭心症、不整脈、心臓血管疾患予防、心筋症、鬱血性心不全、心筋梗塞、肺高血圧、異常肥大増殖、再狭窄、狭窄、血栓症および動脈硬化である。
本発明のさらなる対象は、障害、特に、上記の障害の治療および/または予防のための本発明による一般式(I)の化合物の使用である。
本発明のさらなる対象は、上記の障害の治療および/または予防のための方法における使用のための本発明による化合物である。
本発明の好ましい対象は、肺癌、特に、非小細胞肺癌、前立腺癌、特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば、 多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および/または予防のための方法における使用のための本発明による化合物である。
本発明のさらなる対象は、障害、特に、上記の障害の治療および/または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用である。
本発明の好ましい対象は、肺癌、特に、非小細胞肺癌、前立腺癌、特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば、多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および/または予防のための医薬の製造における本発明による化合物の使用である。
本発明のさらなる対象は、障害、特に上記の障害の治療および/または予防のための、有効量の本発明による化合物を用いる方法である。
本発明の好ましい対象は、肺癌、特に、非小細胞肺癌、前立腺癌、特に、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌、子宮頸癌、例えば、多剤耐性ヒト子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および/または予防のための、方法である。
本発明の別の側面は、少なくとも一以上のさらなる有効成分(active ingredient)と組み合わせて、本発明による一般式(I)の化合物を含む医薬組み合わせ(pharmaceutical combination)に関する。
本明細書において用いられる場合、「医薬組み合わせ」という用語は、さらなる成分、担体、希釈剤および/または溶媒をともなうかあるいはともなわない、少なくとも １つのその他の有効成分と、有効成分としての少なくとも１つの本発明による一般式(I)の化合物との、組み合わせをいう。
本発明の別の側面は、本発明による一般式(I)の化合物を、不活性で、非毒性の、医薬上好適な補助剤と組み合わせて含む、医薬組成物に関する。
本明細書において用いられる場合、「医薬組成物」という用語は、少なくとも１つのさらなる成分、担体、希釈剤および/または溶媒と一緒にされた少なくとも１つの医薬上活性剤の本草医学的製剤(galenic formulation)をいう。
本発明の別の側面は、障害、特に、上記の障害の治療および/または予防のための、本発明による医薬組み合わせおよび/または医薬組成物の使用に関する。
式(I)の化合物は、単一の医薬品として投与してもよいし、一以上のさらなる治療剤と組み合わせて投与してもよく、ここで、組み合わせは許容できない有害作用を引き起こさないものである。この医薬組み合わせは、式(I)の化合物および一以上のさらなる治療剤を含有する単一医薬剤形の投与、ならびに、式(I)の化合物 およびそれぞれのさらなる治療剤のその独自の別々の医薬剤形における投与を含む。例えば、式(I)の化合物および治療剤は、単一の経口投薬組成物において、例えば、錠剤またはカプセルとしてともに患者に投与してもよいし、あるいはそれぞれの剤は別々の剤形において投与してもよい。
別々の剤形を用いる場合、式(I)の化合物および一以上のさらなる治療剤は、実質的に同じ時間に投与してもよいし (例えば、同時に)、あるいは別々に差のある時間で投与してもよい(例えば、連続して)。
特に、本発明の化合物は、その他の抗腫瘍剤、例えば、アルキル化剤、代謝拮抗剤、植物由来抗腫瘍剤、ホルモン療法剤、トポイソメラーゼ阻害剤、カンプトテシン誘導体、キナーゼ阻害剤、標的化(targeted) 薬物、抗体、インターフェロンおよび/または生物反応修飾物質、抗-血管新生化合物、およびその他の抗-腫瘍薬物との固定されたまたは分離した組み合わせにおいて使用され得る。この点に関して、以下は、本発明の化合物と組み合わせて用いることができる二次的な剤の例の非限定的なリストである:
・アルキル化剤としては、これらに限定されないが、ナイトロジェンマスタード、N‐オキシド、シクロホスファミド、イホスファミド、チオテパ、ラニムスチン、ニムスチン、テモゾロミド、アルトレタミン、アパジコン、ブロスタリシン、ベンダムスチン、カルムスチン、エストラムスチン、フォテムスチン、グルフォスファミド(glufosfamide)、マホスファミド、ベンダムスチン、およびミトラクトールが挙げられる; 白金配位(platinum-coordinated) アルキル化化合物としては、これらに限定されないが、シスプラチン、カルボプラチン、エプタプラチン(eptaplatin)、ロバプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、およびサトラプラチンが挙げられる;
・代謝拮抗剤としては、これらに限定されないが、メトトレキサート、6-メルカプトプリンリボシド、メルカプトプリン、単独またはロイコボリンとの組み合わせての5-フルオロウラシル、テガフール、ドキシフルリジン、カルモフール、シタラビン、シタラビンオクホスファート、エノシタビン、ゲムシタビン、フルダラビン(fludarabin)、5-アザシチジン、カペシタビン、クラドリビン、クロファラビン、デシタビン(decitabine)、エフロルニチン、エチニルシチジン、シトシンアラビノシド、ヒドロキシウレア、メルファラン、ネララビン、ノラトレキシド、オクホスファイト(ocfosfite)、プレメトレキセド二ナトリウム(disodium premetrexed)、ペントスタチン、ペリトレキソール(pelitrexol)、ラルチトレキセド、トリアピン、トリメトレキサート、ビダラビン、ビンクリスチン、およびビノレルビンが挙げられる;
・ホルモン療法剤としては、これらに限定されないが、エキセメスタン、ルプロン(Lupron)、アナストロゾール、ドキセルカルシフェロール、ファドロゾール、ホルメスタン、11-ベータヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ 1 阻害剤、17-アルファヒドロキシラーゼ/17,20 リアーゼ阻害剤、例えば、酢酸アビラテロン、5-アルファレダクターゼ阻害剤、例えば、フィナステリドおよびエプリステリド、抗-エストロゲン、例えば、クエン酸タモキシフェンおよびフルベストラント、トレルスター(Trelstar)、トレミフェン、ラロキシフェン、ラソフォキシフェン、レトロゾール、抗-アンドロゲン、例えば、ビカルタミド、フルタミド、ミフェプリストン、ニルタミド、カソデックス、および抗-プロゲステロンおよびそれらの組み合わせが挙げられる;
・植物由来抗-腫瘍物質は、例えば、有糸***阻害剤、例えば、エポチロン、例えば、サゴピロン(sagopilone)、イキサベピロンおよびエポチロン B、ビンブラスチン、ビンフルニン、ドセタキセル、およびパクリタキセルから選択されるものが挙げられる;
・細胞毒性トポイソメラーゼ阻害剤としては、これらに限定されないが、アクラルビシン、ドキソルビシン、アモナファイド、ベロテカン、カンプトテシン、10-ヒドロキシカンプトテシン、9-アミノカンプトテシン、ジフロモテカン(diflomotecan)、イリノテカン、トポテカン、エドテカリン、エピムビシン(epimbicin)、エトポシド、エキサテカン、ジャイマテカン、ラルトテカン、ミトキサントロン、ピラムビシン(pirambicin)、ピキサントロン、ルビテカン(rubitecan)、ソブゾキサン、タフルポシド(tafluposide)、およびそれらの組み合わせが挙げられる;
・免疫学的剤(Immunologicals)としては、インターフェロン、例えば、インターフェロンアルファ、インターフェロンアルファ-2a、インターフェロンアルファ-2b、インターフェロンベータ、インターフェロンガンマ-1aおよびインターフェロンガンマ-n1、およびその他の免疫増強剤(immune enhancing agent)、例えば、L19-IL2 およびその他のIL2 誘導体、フィルグラスチム、レンチナン、シゾフィラン、TheraCys、ウベニメクス、アルデスロイキン、アレムツズマブ、BAM-002、ダカルバジン、ダクリズマブ、デニロイキン、ゲマツズマブ、オゾガマイシン、イブリツモマブ、イミキモド、レノグラスチム、レンチナン、黒色腫ワクチン (Corixa)、モルグラモスチム、サルグラモスチム、タソネルミン、テクロイキン(tecleukin)、チマラシン(thymalasin)、トシツモマブ、ビムリジン(Vimlizin)、エプラツズマブ、ミツモマブ、オレゴボマブ、ペムツモマブ(pemtumomab)、およびプロベンジ(Provenge); メリアル(Merial) 黒色腫ワクチンが挙げられる；
・生物反応修飾物質は、生体の防御機構または生物学的応答、例えば、組織細胞の生存、増殖または分化を調節して、それらに抗-腫瘍活性を持たせる剤であり; かかる剤としては、例えば、クレスチン、レンチナン、シゾフィラン、ピシバニール、ProMune、およびウベニメクスが挙げられる;
・抗-血管新生化合物としては、これらに限定されないが、アシトレチン、アフリバーセプト、アンギオスタチン、アプリジン、アセンタール(asentar)、アキシチニブ、レセンチン(recentin)、ベバシズマブ、ブリバニブアラニナート(brivanib alaninat)、シレンジタイド、コンブレタスタチン、DAST、エンドスタチン、フェンレチニド、ハロフジノン、パゾパニブ、ラニビズマブ、レビマスタット、レモバブ、レブリミド、ソラフェニブ、バタラニブ、スクアラミン、スニチニブ、テラチニブ(telatinib)、サリドマイド、ウクライン、およびビタキシン(vitaxin)が挙げられる;
・抗体としては、これらに限定されないが、トラスツズマブ、セツキシマブ、ベバシズマブ、リツキシマブ、チシリムマブ、イピリムマブ(ipilimumab)、ルミリキシマブ、カツマキソマブ、アタシセプト、オレゴボマブ、およびアレムツズマブが挙げられる;
・VEGF 阻害剤、例えば、ソラフェニブ、DAST、ベバシズマブ、スニチニブ、レセンチン(recentin)、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、ブリバニブアラニナート、バタラニブ、パゾパニブ、およびラニビズマブ; パラディア(Palladia)
・EGFR (HER1) 阻害剤、例えば、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、およびザクティマ(Zactima);
・HER2 阻害剤、例えば、ラパチニブ、トラスツズマブ、およびペルツズマブ(pertuzumab);
・mTOR 阻害剤、例えば、テムシロリムス、シロリムス/ラパマイシン、およびエベロリムス;
・c-Met 阻害剤;
・PI3K および AKT 阻害剤;
・CDK 阻害剤、例えば、ロスコビチンおよびフラボピリドール;
・スピンドルアセンブリーチェックポイント阻害剤および標的化(targeted) 抗-有糸***剤、例えば、PLK 阻害剤、オーロラ(Aurora) 阻害剤 (例えば、ヘスペラジン(Hesperadin))、チェックポイントキナーゼ阻害剤、およびKSP 阻害剤;
・HDAC 阻害剤、例えば、パノビノスタット、ボリノスタット、MS275、ベリノスタット、およびLBH589;
・HSP90 およびHSP70 阻害剤;
・プロテアソーム阻害剤、例えば、ボルテゾミブおよびカーフィルゾミブ(carfilzomib);
・セリン/トレオニンキナーゼ阻害剤、例えば、MEK 阻害剤(例えば、RDEA 119) および Raf 阻害剤、例えば、ソラフェニブ;
・ファルネシルトランスフェラーゼ阻害剤、例えば、チピファルニブ(tipifarnib);
・チロシンキナーゼ阻害剤、例えば、ダサチニブ、ニロチニブ、DAST、ボスチニブ、ソラフェニブ、ベバシズマブ、スニチニブ、AZD2171、アキシチニブ、アフリバーセプト、テラチニブ(telatinib)、メシル酸イマチニブ、ブリバニブアラニナート、パゾパニブ、ラニビズマブ、バタラニブ、セツキシマブ、パニツムマブ、ベクティビックス、ゲフィチニブ、エルロチニブ、ラパチニブ、トラスツズマブ、ペルツズマブ(pertuzumab)、およびc-Kit 阻害剤; パラディア(Palladia)、マシチニブ(masitinib)；
・ビタミン D 受容体アゴニスト;
・Bcl-2 タンパク質阻害剤、例えば、オバトクラックス、オブリメルセンナトリウム、およびゴシポール;
・分化 20 受容体アンタゴニストのクラスター、例えば、リツキシマブ;
・リボヌクレオチドレダクターゼ阻害剤、例えば、ゲムシタビン;
・腫瘍壊死アポトーシス誘導性リガンド受容体 1 アゴニスト、例えば、マパツムマブ;
・5-ヒドロキシトリプタミン受容体アンタゴニスト、例えば、rEV598、キサリプローデ(xaloprode)、パロノセトロン塩酸塩、グラニセトロン、ジンドール(Zindol)、およびAB-1001;
・インテグリン阻害剤、例えば、アルファ5-ベータ1 インテグリン阻害剤、例えば、E7820、JSM 6425、ボロシキシマブ、およびエンドスタチン;
・アンドロゲン受容体アンタゴニスト、例えば、ナンドロロンデカノエート、フルオキシメステロン、アンドロイド(Android)、プロストエイド、アンドロムスチン(andromustine)、ビカルタミド、フルタミド、アポ-シプロテロン、アポ-フルタミド、クロルマジノン酢酸エステル、アンドロクール(Androcur)、タビ(Tabi)、酢酸シプロテロン、およびニルタミド;
・アロマターゼ阻害剤、例えば、アナストロゾール、レトロゾール、テストラクトン、エキセメスタン、アミノ-グルテチミド、およびホルメスタン;
・マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤;
・その他の抗-癌剤、例えば、アリトレチノイン、アンプリゲン(ampligen)、アトラセンタン、ベキサロテン、ボルテゾミブ、ボセンタン、カルシトリオール、エクシスリンド、フォテムスチン、イバンドロン酸、ミルテホシン、ミトキサントロン、I-アスパラギナーゼ、プロカルバジン、ダカルバジン、ヒドロキシカルバミド、ペグアスパラガーゼ、ペントスタチン、タザロテン(tazaroten)、ベルケード、硝酸ガリウム、カンホスファミド、ダリナパルシン(darinaparsin)、およびトレチノイン。
本発明の化合物はまた、癌治療において、放射線治療および/または外科的介入と組み合わせて用いることができる。
一般に、本発明の化合物または組成物と組み合わせての細胞毒性および/または細胞増殖抑制剤の使用は以下に役立つ:
(1) いずれかの剤単独の投与と比較して、腫瘍増殖の低減においてより良好な有効性を与えるか、あるいは腫瘍を排除さえする、
(2)投与される化学療法剤のより少ない量の投与を提供する、
(3)単剤化学療法および特定のその他の併用療法により観察されるものと比較して、より少ない有害な薬理学的合併症をもたらし、患者により良好に耐用される化学療法を提供する、
(4)哺乳類、特にヒトにおけるより広範囲な様々な癌のタイプの治療を提供する、
(5)治療される患者の間でのより高い応答率を提供する、
(6)標準的化学療法治療と比較して、治療される患者の間でより長い生存期間を提供する、
(7)腫瘍進行のためのより長い時間を提供する、および/または、
(8)その他の癌剤の組み合わせがアンタゴニスト効果を生じる既知の例と比較して、単独で使用した剤のものと少なくとも同様に良好な有効性および耐容性の結果を生じる。
さらに、式(I)の化合物は、それ自体でまたは組成物において、研究および診断において、または分析的参照基準として等、当該技術分野において周知のように利用することができる。
本発明による化合物は、全身的におよび/または局所的に作用することができる。この目的のために、それらは、好適な様式で投与され得、例えば、経口、非経口、肺、経鼻、舌下、舌、頬側、直腸、皮膚、経皮、結膜または耳経路等により、あるいはインプラントまたはステントとして投与され得る。
これらの投与経路のために、本発明による化合物を好適な適用形態(application form)において投与することが可能である。
経口投与のために好適なものは、従来技術において記載されるように作用し、本発明による化合物を迅速におよび/または修飾された形態において送達し、本発明による化合物を結晶および/または非晶質および/または溶解形態にて含む投与形態であり、例えば、錠剤 (被覆または非被覆、例えば、腸溶コーティング、または、溶解が遅延されるかまたは不溶性であって本発明による化合物の放出を制御するコーティングを備えた錠剤)、口腔内で迅速に分解する錠剤、またはフィルム/ウエハー、フィルム/凍結乾燥物(lyophilizate)、カプセル(例えば、ハードまたはソフトゼラチンカプセル)、糖衣錠、顆粒、ペレット、粉末、乳濁液、懸濁液、エアロゾルまたは溶液等が挙げられる。
非経口投与は、吸収工程を避けて (例えば、静脈内、動脈内、心臓内、髄腔内または腔内)、あるいは吸収を含めて (例えば、筋肉内、皮下、皮内、経皮または腹腔内)、行われ得る。非経口投与のために好適な投与形態は、とりわけ、溶液、懸濁液、乳濁液、凍結乾燥物(lyophilizate)または無菌粉末の形態における注射および注入のための調製物である。
その他の投与経路のために好適な例は、吸入のための医薬形態(とりわけ、粉末吸入器、噴霧器)、点鼻薬/溶液/スプレー;舌に、舌下にまたは頬側に投与される錠剤、フィルム/ウエハーまたはカプセル、坐薬、眼または耳のための調製物、膣カプセル、水性懸濁液 (ローション、シェイキング(shaking) 混合物)、脂溶性懸濁液、軟膏、クリーム、経皮治療システム (例えば、膏薬等)、乳液、ペースト、フォーム、散布剤、インプラントまたはステントである。
本発明による化合物は、記載された投与形態へと変換されうる。これは、それ自体公知の方法で、不活性で、非毒性の、医薬上好適な補助剤とともに混合することによって行われ得る。これらの補助剤としては、とりわけ、担体 (例えば、微結晶性セルロース、ラクトース、マンニトール)、溶媒(例えば、液状ポリエチレングリコール)、乳化剤および分散剤または湿潤剤 (例えば、ドデシル硫酸ナトリウム、ポリオキシソルビタンオレアート(polyoxysorbitan oleate))、結合剤 (例えば、ポリビニルピロリドン)、合成および天然 ポリマー (例えば、アルブミン)、安定剤(例えば、抗酸化剤、例えば、アスコルビン酸等)、着色剤(例えば、無機色素、例えば、酸化鉄等)および香味- および/または臭気遮蔽剤が挙げられる。
本発明はさらに、少なくとも１つの本発明による化合物を、通常、一以上の不活性で、非毒性の、医薬上好適な補助剤とともに含む医薬、およびそれらの上記の目的のための使用を提供する。
本発明の化合物が医薬としてヒトまたは動物に投与される場合、それらは、それ自体または、例えば、0.1％から 99,5％ (より好ましくは、0.5％から90％)の有効成分を一以上の不活性で、非毒性の、医薬上好適な補助剤と組み合わせて含有する医薬組成物として与えられうる。
選択された投与経路にかかわらず、本発明の一般式(I)の化合物および/または本発明の医薬組成物は、当業者に公知の常套の方法によって、医薬上許容される剤形へと製剤される。
本発明の医薬組成物における有効成分の投与の実際の用量レベルおよび経時変化は、特定の患者に所望の治療的応答を達成させるために有効であって、患者に対して毒性でない有効成分の量を得るために変動しうる。
材料および方法:
以下の試験および実施例におけるパーセンテージデータは、特に断りのない限り重量パーセンテージであり; 部は重量部である。液体/液体溶液の、溶媒比、希釈率および濃度データは各場合において体積に基づくものである。
実施例は、選択された生物学的アッセイにおいて一回以上試験した。一回を超える回数試験した場合、データは平均値または中央値のいずれかとして報告し、ここで、
・平均値は、算術平均値とも称され、得られた値の和を試験の回数で割った値を表し、そして、
・中央値は、昇順または降順にて並べた場合の値の群の真ん中の数を表す。データセットにおける値の数が奇数である場合、中央値(median) は真ん中の値である。データセットにおける値の数が偶数である場合、中央値(median)は２つの真ん中の値の算術平均である。
実施例は一回以上合成した。1回を超える回数合成した場合、生物学的アッセイからのデータは、一以上の合成バッチの試験から得られたデータセットを用いて算出された平均値または中央値を表す。
化合物のインビトロでの薬理学的性質は、以下のアッセイおよび方法にしたがって決定することができる。
1a. CDK9/CycT1 キナーゼアッセイ:
本発明の化合物のCDK9/CycT1 -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようなCDK9/CycT1 TR-FRET アッセイを用いて定量した:
昆虫細胞にて発現させ、Ni-NTA アフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長 His-タグ付加(tagged) ヒト CDK9およびCycT1は、Invitrogen (カタログ番号 PV4131) から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチドである、ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド(amid)形態におけるC-末端)を用い、これは例えば、 JERINI Peptide Technologies社 (Berlin、ドイツ)から購入することができる。
アッセイのために、 50 nlの、DMSO中の被験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低体積 384ウェルマイクロタイタープレート (Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ) にピペットで入れ、2 μlの、水性アッセイバッファー [50 mM トリス/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.01％ (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 中のCDK9/CycT1の溶液を添加し、混合物を15分間 22℃でインキュベートし、キナーゼ反応の開始の前に、被験化合物を酵素に前-結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3 μlの、アデノシン三リン酸 (ATP、16.7 μM →5 μl アッセイ体積中終濃度は10 μM) および基質 (1.67 μM → 5 μl アッセイ体積中終濃度は1 μM)のアッセイバッファー中の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を25分間の反応時間22℃でインキュベートした。CDK9/CycT1 の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲に入るよう適当に選択し、典型的濃度は1 μg/mLの範囲であった。反応を、5 μlの、TR-FRET 検出試薬 (0.2 μM ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays、Codolet、フランス]およびBD Pharmingen [＃ 558389] からの1 nM 抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体および1.2 nM LANCE EU-W1024 標識化抗-マウス IgG 抗体 [Perkin-Elmer、生産番号AD0077])の水性 EDTA-溶液 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中、100 mM EDTA、0.2 ％ (w/v) ウシ血清アルブミン)中の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を1時間22℃でインキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。次いで、リン酸化基質の量を、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それゆえ、350 nmの励起の後、620 nm および 665 nmの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ) またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。665 nm および622 nmでの発光の比をリン酸化基質の量についての尺度としてとった。データを正規化し(阻害剤なしでの酵素反応= 0 ％ 阻害、すべてのその他のアッセイ成分はあるが酵素はなし = 100 ％ 阻害)。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で20 μMから 0.1 nMの範囲の11の異なる濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM および0.1 nM、段階 1:3.4 希釈によりDMSO中で100倍濃縮溶液のレベルにてアッセイ前に別々に調製した希釈系列)にて、各濃度について二連の値にて試験し、IC50 値を4 パラメーターフィットにより社内(inhouse)ソフトウェアを用いて算出した。
1b. CDK9/CycT1 高ATPキナーゼアッセイ
酵素および被験化合物のプレインキュベーション後の高ATP濃度での本発明の化合物のCDK9/CycT1 -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようなCDK9/CycT1 TR-FRET アッセイを用いて定量した。
昆虫細胞にて発現させ、Ni-NTA アフィニティークロマトグラフィーによって精製した、組み換え全長 His-タグ付加(tagged) ヒト CDK9およびCycT1は、Invitrogen (カタログ番号 PV4131) から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチドである、ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド(amid)形態におけるC-末端)を用い、これは例えば、JERINI peptide technologies社 (Berlin、ドイツ)から購入することができる。
アッセイのために、 50 nlの、DMSO中の被験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低体積 384ウェルマイクロタイタープレート (Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ) にピペットで入れ、2 μlの、水性アッセイバッファー [50 mM トリス/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.01％ (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 中のCDK9/CycT1の溶液を添加し、混合物を15分間 22℃でインキュベートし、キナーゼ反応の開始の前に、被験化合物を酵素に前-結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3 μlの、アデノシン三リン酸 (ATP、3.3 mM → 5 μlアッセイ体積中最終濃度は2 mM) および基質 (1.67 μM → 5μlアッセイ体積中終濃度は1μM)のアッセイバッファー中の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を25分間の反応時間22℃でインキュベートした。CDK9/CycT1 の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲に入るよう適当に選択し、典型的濃度は0.5 μg/mLの範囲であった。反応を、5 μlの、TR-FRET 検出試薬 (0.2 μM ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays、Codolet、フランス]およびBD Pharmingen [＃ 558389] からの1 nM 抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体および1.2 nM LANCE EU-W1024 標識化抗-マウス IgG 抗体 [Perkin-Elmer、生産番号AD0077])の水性 EDTA-溶液 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中、100 mM EDTA、0.2 ％ (w/v) ウシ血清アルブミン)中の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を1時間22℃でインキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。次いで、リン酸化基質の量を、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それゆえ、350 nmの励起の後、620 nm および 665 nmの蛍光発光を、HTRFリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ) またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。665 nm および622 nmでの発光の比をリン酸化基質の量についての尺度としてとった。データを正規化し(阻害剤なしでの酵素反応= 0 ％ 阻害、すべてのその他のアッセイ成分はあるが酵素はなし = 100 ％ 阻害)。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で20 μMから 0.1 nMの範囲の11の異なる濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM および0.1 nM、段階 1:3.4 希釈によりDMSO中で100倍濃縮溶液のレベルにてアッセイ前に別々に調製した希釈系列)にて、各濃度について二連の値にて試験し、IC50 値を4 パラメーターフィットにより社内(inhouse)ソフトウェアを用いて算出した。
2. CDK2/CycE キナーゼアッセイ:
本発明の化合物のCDK2/CycE -阻害活性は、以下のパラグラフに記載するようにCDK2/CycE TR-FRET アッセイを用いて定量した:
昆虫細胞(Sf9)中で発現させ、グルタチオン-セファロースアフィニティークロマトグラフィーにより精製した、GST およびヒト CDK2、ならびにGST およびヒト CycEの組み換え融合タンパク質は、ProQinase GmbH (Freiburg、ドイツ) から購入した。キナーゼ反応のための基質として、ビオチン化ペプチドである、ビオチン-Ttds-YISPLKSPYKISEG (アミド(amid)形態におけるC-末端)を用い、これは例えば、 JERINI Peptide Technologies社 (Berlin、ドイツ)から購入することができる。
アッセイのために、 50 nlの、DMSO中の被験化合物の100倍濃縮溶液を、黒色低体積 384ウェルマイクロタイタープレート (Greiner Bio-One、Frickenhausen、ドイツ) にピペットで入れ、2 μlの、水性アッセイバッファー [50 mM トリス/HCl pH 8.0、10 mM MgCl2、1.0 mM ジチオスレイトール、0.1 mM オルトバナジン酸ナトリウム、0.01％ (v/v) Nonidet-P40 (Sigma)] 中のCDK2/CycEの溶液を添加し、混合物を15分間 22℃でインキュベートし、キナーゼ反応の開始の前に、被験化合物を酵素に前-結合させた。次いで、キナーゼ反応を、3 μlの、アデノシン三リン酸 (ATP、16.7 μM →5 μl アッセイ体積中終濃度は10 μM) および基質 (1.25 μM → 5 μl アッセイ体積中終濃度は0.75 μM)のアッセイバッファー中の溶液の添加により開始し、結果として得られた混合物を25分間の反応時間22℃でインキュベートした。CDK2/CycE の濃度を酵素ロットの活性に応じて調整し、アッセイが線形範囲に入るよう適当に選択し、典型的濃度は130 ng/mLの範囲であった。反応を、5 μlの、TR-FRET 検出試薬 (0.2 μM ストレプトアビジン-XL665 [Cisbio Bioassays、Codolet、フランス]およびBD Pharmingen [＃ 558389] からの1 nM 抗-RB(pSer807/pSer811)-抗体および1.2 nM LANCE EU-W1024 標識化抗-マウス IgG 抗体 [Perkin-Elmer、生産番号AD0077])の水性 EDTA-溶液 (100 mM HEPES/NaOH pH 7.0中、100 mM EDTA、0.2 ％ (w/v) ウシ血清アルブミン)中の溶液の添加により停止した。
結果として得られた混合物を1時間22℃でインキュベートし、リン酸化ビオチン化ペプチドと検出試薬との複合体を形成させた。次いで、リン酸化基質の量を、Eu-キレートからストレプトアビジン-XLへの共鳴エネルギー移動の測定により評価した。それゆえ、350 nmの励起の後、620 nm および 665 nmの蛍光発光を、TR-FRETリーダー、例えば、Rubystar (BMG Labtechnologies、Offenburg、ドイツ)またはViewlux (Perkin-Elmer)で測定した。665 nm および622 nmでの発光の比をリン酸化基質の量についての尺度としてとった。データを正規化し(阻害剤なしでの酵素反応= 0 ％ 阻害、すべてのその他のアッセイ成分はあるが酵素はなし = 100 ％ 阻害)。通常、被験化合物は、同じマイクロタイタープレート上で20 μMから 0.1 nMの範囲の11の異なる濃度(20 μM、5.9 μM、1.7 μM、0.51 μM、0.15 μM、44 nM、13 nM、3.8 nM、1.1 nM、0.33 nM および0.1 nM、段階 1:3.4 希釈によりDMSO中で100倍濃縮溶液のレベルにてアッセイ前に別々に調製した希釈系列)にて、各濃度について二連の値にて試験し、IC50 値を4 パラメーターフィットにより社内(inhouse) ソフトウェアを用いて算出した。
3. 増殖アッセイ:
培養腫瘍細胞 (HeLa、ヒト 子宮頸部腫瘍細胞、ATCC CCL-2; NCI-H460、ヒト非小細胞肺癌細胞、ATCC HTB-177; A2780、ヒト卵巣癌細胞、ECACC ＃ 93112519; DU 145、ホルモン非依存性ヒト前立腺癌細胞、ATCC HTB-81; HeLa-MaTu-ADR、多剤耐性ヒト子宮頸癌細胞、EPO-GmbH Berlin; Caco-2、ヒト結腸直腸癌細胞、ATCC HTB-37; B16F10、マウスメラノーマ細胞、ATCC CRL-6475)を、96-ウェルマルチタイタープレート中、200μL のそれらそれぞれの10％ ウシ胎児血清を追加した増殖培地中で、5,000細胞/ウェル (DU145、HeLa-MaTu-ADR)、3,000細胞/ウェル (NCI-H460、HeLa)、2,500 細胞/ウェル (A2780)、1,500 細胞/ウェル(Caco-2)、または1000 細胞/ウェル (B16F10) の密度でプレートに播いた。24 時間後、１つのプレート(ゼロ点プレート)の細胞をクリスタル・バイオレット (以下参照) で染色し、一方、その他のプレートの培地を新鮮な培地 (200 μl)により置換し、それに対して、被験物質を様々な濃度 (0 μM、ならびに0.001-10μMの範囲;溶媒ジメチルスルホキシドの終濃度は0.5％であった)にて添加した。細胞を4日間被験物質の存在下でインキュベートした。細胞増殖を、細胞をクリスタル・バイオレットで染色することにより決定した:細胞を20 μl/測定点の11％ グルタル・アルデヒド溶液の添加により、15分間室温で固定した。固定した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。細胞を、100 μl/測定点の0.1％ クリスタル・バイオレット溶液 (pH 3.0)の添加により染色した。染色した細胞の水による3回の洗浄サイクルの後、プレートを室温で乾燥させた。染料を100 μl/測定点の10％ 酢酸溶液の添加により溶解させた。吸光度(extinction)を595 nmの波長にて測光法により決定した。 パーセントにおける、細胞数の変化を、測定値の、ゼロ点プレートの吸光度値(=0％)および非処理 (0 μm) 細胞の吸光度(=100％)に対する正規化により算出した。IC50 値(最大効果の50％の阻害濃度)を4 パラメーターフィットにより決定した。
4. Caco-2 透過アッセイ:
Caco-2 細胞(DSMZ Braunschweig、ドイツから購入) を、4.5 x 104 細胞/ウェルの密度で、0.4μm 孔径の24 ウェル挿入(insert)プレートに播種し、10％ ウシ胎仔血清、1％ GlutaMAX (100x、GIBCO)、100 U/mL ペニシリン、100μg/mL ストレプトマイシン (GIBCO)および1％ 非必須アミノ酸(100 x) を補充したDMEM 培地中で15 日間増殖させた。細胞を37℃で加湿 5％ CO2 雰囲気中に維持した。培地を2-3日毎に変えた。透過アッセイを実行する前に、培地を、FCS-非含有hepes-炭酸塩(carbonate)輸送(transport) バッファー (pH 7.2)に置換した。単層完全性(integrity)の評価のために、経上皮電気抵抗 (TEER)を測定した。被験化合物をDMSOに前溶解(predissolved)し、輸送バッファー中終濃度2 μMにて頂端または基底外側(basolateral) 区画に添加した。 37℃で2時間のインキュベーションの前および後に、サンプルを両方の区画から採取した。化合物量(content)の分析をメタノールによる沈降の後にLC/MS/MS 分析により行った。透過性 (Papp)を頂端から基底外側(basolateral) (A → B) および基底外側(basolateral) から頂端 (B → A) 方向にて計算した。見かけ上の透過性を下記式を用いて計算した:
Papp = (Vr/Po)(1/S)(P2/t)
[式中、Vrは、レシーバーチャンバー中の培地の体積であり、Po は、t=oでのドナーチャンバー中の被験薬物のピーク面積または高さの測定値であり、S は、単層の表面積であり、P2は、2時間のインキュベーションの後のアクセプターチャンバー中の被験薬物のピーク面積の測定値であり、tは、インキュベーション時間である] 。頂端 (A)に対する基底外側(basolateral) (B)の流出率(the efflux ratio basolateral (B) to apical (A))を、 Papp B-A をPapp A-Bにより割ることにより計算した。さらに、化合物回収率を計算した。以下の参照化合物を透過性クラスの分類のために用いた: アンチピリン、ピラゾシン(Pyrazosin)、ベラパミル、フルバスタチン、シメチジン、ラニチジン、アテノロール、スルファサラジン。
調製例(Preparative Example)
化合物の合成
本発明による二置換 5-フルオロ-ピリミジンの合成は、好ましくは、スキーム 1に示す一般合成順序にしたがって行われる。
スキーム 1
第一工程において、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (1) が、式 (2)のボロン酸誘導体 R2-B(OR)2 と反応され、式(3)の化合物が得られる。ボロン酸誘導体 (2)は、ボロン酸 (R = -H)であってもボロン酸のエステルであってもよく、例えば、そのイソプロピルエステル (R = -CH(CH3)2)、好ましくは、ピナコール由来のエステルが挙げられ、ここで、ボロン酸中間体は、2-アリール-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)を形成する。
カップリング反応は、パラジウム触媒により、例えば、Pd(0) 触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) [Pd(PPh3)4]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0) [Pd2(dba)3]により、またはPd(II) 触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II) [Pd(PPh3)2Cl2]、酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィンにより、または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム二塩化物により、触媒される。
反応は好ましくは、溶媒の混合物、例えば、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THF、またはイソプロパノールと水の中で、塩基、例えば、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行われる。
(総説: D.G. Hall, Boronic Acids, 2005 WILEY-VCH Verlag GmbH ＆ Co. KGaA, Weinheim, ISBN 3-527-30991-8およびそのなかに引用される参考文献)。
第二工程において、式(3)の化合物が、好適な式(4)のアニリンと反応され、式(I)の化合物が得られる。
このカップリング反応は、アルコール、例えば、1-ブタノール中または不活性溶媒、例えば、DMF、THF、DME、ジオキサンまたはかかる溶媒の混合物中で、酸、例えば、塩化水素または4-メチルベンゼンスルホン酸の存在下で行われ得る。好ましくは、反応は、高温(elevated temperature)、例えば、140℃にて行われる。
あるいは、式(I)の化合物は、式(3)の化合物と式(4)のアニリンとのパラジウム触媒による C-N クロスカップリング反応により到達できる(accessable) (スキーム2、3および4を参照されたく、およびC-N クロスカップリング反応についての総説としては、例えば、以下を参照されたい: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004)。
好ましいのは、容易に活性化され、活性モノ-連結 Pd(0) 錯体の形成を確実にする、ビアリールモノホスフィンに基づく好適なパラジウムプレ触媒の使用である(例えば、以下を参照されたい：a) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、6686; b) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem. Soc. 2008、130、13552)。反応は、弱塩基の存在下で高温(elevated temperature)にて実施される(例えば、以下を参照されたい: a) S.L: Buchwald et al、Tet. Lett. 2009、50、3672)。
もっとも好ましいのは、本明細書中に記載される、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの、トルエンおよび1-メチルピロリジン-2-オン中での使用である。反応は、好ましくはアルゴン下で3時間130℃でマイクロ波オーブン中または油浴中にて実施される。
本発明による式(13)の二置換 5-フルオロ-ピリミジンの合成は、スキーム 2に示す一般合成順序にしたがっても行われ得る。
スキーム 2
第一工程において、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (1)が、式(9)のボロン酸誘導体と反応され、式(10)の化合物が得られる。ボロン酸誘導体 (9) はボロン酸 (R = -H)であっても、ボロン酸のエステルであってもよく、例えば、そのイソプロピルエステル (R = -CH(CH3)2)、好ましくは、ピナコール由来のエステルが挙げられ、ここで、ボロン酸中間体は、2-アリール-4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン (R-R = -C(CH3)2-C(CH3)2-)を形成する。カップリング反応は、Pd 触媒により、例えば、Pd(0) 触媒、例えば、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) [Pd(PPh3)4]、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジ-パラジウム(0) [Pd2(dba)3]により、またはPd(II) 触媒、例えば、ジクロロビス(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II) [Pd(PPh3)2Cl2]、酢酸パラジウム(II)およびトリフェニルホスフィンにより、または[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]パラジウム二塩化物 [Pd(dppf)Cl2]により、触媒される。反応は、好ましくは、溶媒の混合物、例えば、1,2-ジメトキシエタン、ジオキサン、DMF、DME、THF、またはイソプロパノールと水との中で、塩基、例えば、水性炭酸カリウム、水性炭酸水素ナトリウムまたはリン酸カリウムの存在下で行われる。
第二工程において、式(10)の化合物が、好適な式(4)のアニリンと反応されて、対応する式(11)のクロスカップリング生成物が得られる。式(11)の化合物は、パラジウム触媒による C-N クロスカップリング反応により調製することができる (C-N クロスカップリング反応についての総説としては、例えば、以下を参照されたい: a) L. Jiang, S.L. Buchwald in 「Metal-Catalyzed Cross-Coupling Reactions」, 2nd ed.: A. de Meijere, F. Diederich, Eds.: Wiley-VCH: Weinheim, Germany, 2004)。
好ましいのは、容易に活性化され、活性モノ-連結 Pd(0) 錯体の形成を確実にする、ビアリールモノホスフィンに基づく好適なパラジウムプレ触媒の使用である(例えば、以下を参照されたい：a) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem.Soc. 2008、130、6686; b) S.L. Buchwald et al、J. Am. Chem.Soc. 2008、130、13552)。反応は、弱塩基の存在下で高温(elevated temperature)にて実施される(例えば、以下を参照されたい: a) S.L: Buchwald et al、Tet. Lett. 2009、50、3672)。もっとも好ましいのは、本明細書中に記載される、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムの、トルエンおよび1-メチルピロリジン-2-オン中での使用である。反応は、好ましくはアルゴン下で 3時間130℃でマイクロ波オーブン中または油浴中にて実施される。
第三工程において、式(11)の化合物の4-位におけるオルト-フルオロ置換基が、好適なアルコキシ基 -OR5により置換される。反応は好ましくは、少なくとも２当量の水素化ナトリウムの、DMF中の化合物 (11)およびそれぞれのアルコール (12)の溶液への室温での添加により行われ、所望の式(13)のスルホンが得られる。
化合物の調製:
化学の記載および以下の実施例において使用される略語は以下である:
CDCl3 (重水素化クロロホルム); cHex (シクロヘキサン); d (二重項); DCM (ジクロロメタン); DIPEA (ジ-イソ-プロピルエチルアミン); DME (1,2-ジメトキシエタン)、DMF (ジメチルホルムアミド); DMSO (ジメチルスルホキシド); eq (当量); ES (エレクトロスプレー); EtOAc (酢酸エチル); EtOH (エタノール); iPrOH (イソ-プロパノール); mCPBA (メタ-クロロ過安息香酸)、MeCN (アセトニトリル)、MeOH (メタノール); MS (質量分析); NBS (N-ブロモサクシニミド)、NMR (核磁気共鳴); p (五重項(pentet)); Pd(dppf)Cl2 (ジクロロメタンとの[1,1'-ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]ジクロロパラジウム(II) 錯体); iPrOH (イソ-プロパノール); q (四重項); RT (室温); s (一重項); sat. aq. (飽和水性); SiO2 (シリカゲル); TFA (トリフルオロ酢酸); TFAA (無水トリフルオロ酢酸)、THF (テトラヒドロフラン); tr (三重項)。
実施例のIUPAC名は、ACD LABS からの、プログラム 「ACD/Name バッチバージョン 12.01」を用いて作成した。
実施例 1: 5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3 [(メチルスルホニル)メチル]フェニル} ピリミジン-2-アミン
中間体 1.1の調製: 1-[(メチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
ナトリウムメタンチオラート (13.5 g; 192 mmol) をエタノール (360 mL)中の1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼン (30.0 g; 175 mmol)の撹拌溶液に-15℃で二部にて添加した。冷浴を除き、バッチを室温で 3時間撹拌した。バッチを塩水で希釈し、酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、所望の生成物 (32.2 g) を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.18 (m、1H)、8.11 (m、1H)、7.66 (m、1H)、7.50 (m、1H)、3.75 (s、2H)、2.01 (s、3H)。
中間体 1.2の調製: 1-[(メチルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸 (77％; 26.9 g; 120 mmol) をDCM (1305 mL)中の1-[(メチルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン (10.0 g)の撹拌溶液に0℃で添加した。バッチを0℃で 30 分間、次いで 2.5 時間室温で撹拌した。バッチを水 (300 mL)で希釈した後、炭酸水素ナトリウム (11.0 g) を添加した。バッチをDCM (2x) で抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (DCM/エタノール 95:5) により精製し、最後に酢酸エチルから再結晶させて所望の生成物 (6.2 g; 28.9 mmol)を得た。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 8.28 (m、1H)、8.22 (m、1H)、7.83 (m、1H)、7.69 (m、1H)、4.68 (s、2H)、2.93 (s、3H)。
中間体 1.3の調製: 3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン
約 10％ 塩酸 (162 mL; Merck Schuchardt OHG)中の塩化チタン(III) 溶液 (約 15％)をTHF (250 mL)中の1-[(メチルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン (5.1 g; 23.8 mmol)の撹拌溶液に室温で添加し、バッチを16 時間撹拌した。1N 水酸化ナトリウム溶液を添加することにより、反応混合物のpH 値を10に上げた後、バッチを酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮して、所望の生成物 (4.5 g) を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 6.97 (m、1H)、6.51 (m、3H)、5.13 (br、2H)、4.23 (s、2H)、2.83 (s、3H)。
中間体 1.4の調製: 2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン
1,2-ジメトキシエタン (3.6 mL)および炭酸カリウムの2 M 溶液(1.8 mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (200 mg; 1.20 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.)、(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ボロン酸 (224 mg; 1.31 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.) およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0) (138 mg; 0.12 mmol)を含むバッチをアルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン下で16 時間90℃で撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 1:1) により精製し、所望の生成物 (106 mg; 0.41 mmol)を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.47 (m、1H)、7.51 (m、1H)、6.82 (m、1H)、6.73 (m、1H)、3.85 (s、3H)。
最終生成物の調製:
ジオキサン (41μL; 0.16 mmol)中の塩化水素の4N 溶液を、1-ブタノール (0.8 mL)中の2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (42 mg; 0.16 mmol)および3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (30 mg; 0.16 mmol)の撹拌溶液に添加した。バッチを100℃で27 時間撹拌した後、温度を140℃に上げた。バッチをこの温度でさらに22 時間撹拌した。冷却後、バッチを濃縮し、残渣を分取(preparative) HPLCにより精製し、所望の生成物 (15 mg; 0.04 mmol)を得た。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 9.83 (m、1H)、8.51 (m、1H)、7.69 (m、2H)、7.50 (m、1H)、7.25 (m、1H)、7.08 (m、1H)、6.91 (m、2H)、4.37 (s、2H)、3.80 (s、3H)、2.86 (s、3H)。
最終生成物の調製のための代替手順:
ジオキサン (1.0 mL)中の3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン(108 mg; 0.58 mmol)、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (150 mg; 0.58 mmol)、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0) (96 mg; 0.11 mmol)、4,5-ビス(ジフェニルホスフィノ)-9,9-ジメチルキサンテン (88 mg; 0.15 mmol)および炭酸セシウム (800 mg; 2.46 mmol) を含むバッチをアルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン下で150 分間100℃で撹拌した。冷却後、バッチを濾過し 、フィルターをDCMおよび酢酸エチルですすいだ。濾液を減圧下で濃縮し、残渣を分取 HPLC により精製し、所望の生成物 (49 mg; 0.12 mmol)を得た。
実施例 2: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル} ピリミジン-2-アミン
中間体 2.1の調製: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジン
中間体 2.1.を、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (Aldrich Chemical Company Inc.)および[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]ボロン酸 (ABCR GmbH ＆ CO. KG)を用いて中間体 1.4.の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチをカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 1:1) により精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.44 (m、1H)、7.54 (m、1H)、7.35 (m、5H)、6.83 (m 1H)、6.79 (m、1H)、5.11 (s、2H)。
最終生成物の調製:
ジオキサン (0.11 mL; 0.45 mmol)中の塩化水素の4N 溶液を、1-ブタノール (1.0 mL)中の4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジン (150 mg; 0.45 mmol)および3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (84 mg; 0.45 mmol)の撹拌溶液に添加した。バッチを140℃で20 時間撹拌した。さらなる 3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (84 mg; 0.45 mmol)を添加し、バッチを140℃でさらに 60 時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取 HPLC により精製し、所望の生成物(64 mg; 0.13 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.29 (m、1H)、7.81 (m、1H)、7.53 (m、2H)、7.34 (m、6H)、7.20 (br、1H)、7.05 (m、1H)、6.81 (m、2H)、5.13 (s、2H)、4.22 (s、2H)、2.74 (s、3H)。
実施例 3: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル} フェニル)ピリミジン-2-アミン
ジオキサン (0.11 mL; 0.45 mmol)中の塩化水素の4N 溶液を、1-ブタノール (1.0 mL)中の4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジン (150 mg; 0.45 mmol)および3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}アニリン (155 mg; 0.68 mmol; UkrOrgSynthesis Ltd.) の撹拌溶液に添加した。バッチを140℃で60 時間撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルおよび炭酸水素ナトリウム溶液で希釈した。有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣を分取 HPLC により精製し、所望の生成物 (19 mg; 0.04 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.29 (m、1H)、7.72 (m、1H)、7.66 (m、1H)、7.53 (m、1H)、7.34 (m、6H)、7.18 (br、1H)、7.09 (m、1H)、6.80 (m、2H)、5.12 (s、2H)、4.31 (s、2H)、3.79 (tr、2H)、3.40 (s、3H)、3.08 (tr、2H)。
実施例 4: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン
実施例 4 を、4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジンおよび3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]アニリン (UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いて、実施例 3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.28 (m、1H)、7.77 (m、1H)、7.63 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.34 (m、6H)、7.18 (br、1H)、7.08 (m、1H)、6.80 (m、2H)、5.12 (s、2H)、4.19 (s、2H)、1.43 (s、9H)。
実施例 5: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル} ピリミジン-2-アミン
実施例 5 を、4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジンおよび3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]アニリン (UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いて、実施例 3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.29 (m、1H)、7.81 (m、1H)、7.55 (m、2H)、7.34 (m、6H)、7.22 (br、1H)、7.06 (m、1H)、6.81 (m、2H)、5.12 (s、2H)、4.21 (s、2H)、3.03 (m、1H)、1.34 (d、6H)。
実施例 6: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン
実施例 6 を、4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジンおよび3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]アニリン (UkrOrgSynthesis Ltd.)を用いて、実施例 3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.29 (m、1H)、7.81 (m、1H)、7.56 (m、2H)、7.32 (m、6H)、7.21 (br、1H)、7.03 (m、1H)、6.82 (m、2H)、5.12 (s、2H)、4.18 (s、2H)、2.77 (m、1H)、2.12 (m、2H)、1.86 (m、2H)、1.63 (m、2H)、1.21 (m、4H)。
実施例 7: 5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル} ピリミジン-2-アミン
中間体 7.1の調製: 1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルファニル)メチル]ベンゼン
ナトリウムメトキシド (15.5 mL、メタノール中25wt％)の溶液をメタノール (85 mL) で希釈し、2-プロパンチオール (6.3 mL) で室温で60 分間処理し、-15℃に冷却し、3-ニトロベンジルクロライド (10 g) で3部にて処理し、2 時間-15℃で維持し、次いで、温度を室温まで上昇させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテル (300 mL) で処理し、水 (2 x 100 mL)および塩水 (100 mL) で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させて乾燥させた。標題化合物 (12.3 g) をこにようにして得て、さらに精製せずに用いた。
中間体 7.2の調製: 1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]ベンゼン
DCM (160 mL)中の1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルファニル)メチル]ベンゼン (4.0 g) の溶液を0℃で複数部の m-クロロ過安息香酸 (9.3 g、77％)で処理した。混合物を0℃でさらに 30 分間、次いで 18 時間室温で撹拌した。反応混合物をDCMで希釈した後、亜硫酸水素ナトリウムおよび炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、DCM (2x) で抽出した。合わせた有機相を洗浄し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 12％ - 100％) により精製して、標題化合物 (4.5 g)を得た。
中間体 7.3の調製: N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}アセトアミド
酢酸 (58 mL)中の粗 1-ニトロ-3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]ベンゼン (5.0 g) の懸濁液を鉄粉 (4.7 g) で処理し、22 時間110℃の浴温度で加熱し、室温に冷却した。次いで、水 (250 mL)およびDCM (250 mL) を添加し、撹拌し、濾過し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗標題化合物 (5.6 g) の分析用サンプル (200 mg)をジエチルエーテル / エタノール (121 mg)から再結晶させた。 Lit.:[Grohmann and Hathaway、Molbank 2006、M502]。
1H-NMR (600MHz、CDCl3): δ = 7.61 (s、1H)、7.50 (d、1H)、7.37 (br. s.、1H)、7.32 (t、1H)、7.14 (d、1H)、4.20 (s、2H)、3.05 (spt、1H)、2.16 (s、3H)、1.39 (d、6H)。
中間体 7.4の調製: 3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]アニリニウムクロライド
エタノール (29.6 mL)中の、N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}アセトアミド (5.4 g) の溶液を濃塩酸 (35.5 mL) で処理し、24 時間還流させた。反応混合物を濃縮して乾燥させた。標題化合物 (3.5 g) をエタノール / 酢酸エチルからの結晶化により得た。
1H-NMR (400MHz、d6-DMSO): δ = 9.95 (br. s.、2H)、7.47 (m、1H)、7.34 (m、3H)、4.52 (s、2H)、3.22 (spt、1H)、1.29 (d、6H)。
最終生成物の調製:
1-ブタノール (2.9 mL)中の2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (150 mg; 0.58 mmol)および3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]アニリニウムクロライド (146 mg; 0.58 mmol) を含むバッチを120℃で48 時間撹拌した。温度を140℃に上げ、バッチをさらに24 時間撹拌した。冷却後、バッチを減圧下で濃縮した。炭酸水素ナトリウム溶液および酢酸エチルを添加した。有機相を塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 7％ - 60％) により精製し、所望の生成物 (214 mg; 0.49 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ = 8.30 (m、1H)、7.81 (m、1H)、7.58 (m、1H)、7.50 (m、1H)、7.33 (m、1H)、7.20 (br、1H)、7.07 (m、1H)、6.81 (m、1H)、6.75 (m、1H)、4.21 (s、2H)、3.86 (s、3H)、3.04 (m、1H)、1.34 (d、6H)。
実施例 8: 2-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル] エタノール
実施例 8を、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジンおよび2-[(3-アミノベンジル)スルホニル]エタノールを用いて、実施例 1の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 7％ - 100％) により精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3) δ = 8.30 (m、1H)、7.83 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.49 (m、1H)、7.35 (m、1H)、7.09 (m、1H)、6.82 (m、1H)、6.76 (m、1H)、4.33 (s、2H)、4.04 (m、2H)、3.86 (s、3H)、3.09 (m、2H)、2.49 (br、1H)。
実施例 9: 4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
中間体 9.1の調製: 2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン
1,2-ジメトキシエタン (5.4 mL)および2 M の炭酸カリウム溶液(4.9 mL)中の2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (565 mg; 3.28 mmol; Aldrich Chemical Company Inc.)、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イルボロン酸 (643 mg; 3.61 mmol; Parkway Scientific LLC)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロライド (230 mg; 0.33 mmol) を含むバッチをアルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン下で16 時間90℃で撹拌した。冷却後、バッチを酢酸エチルで希釈し、塩水で洗浄した。有機相を乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 2％ - 20％) により精製し、所望の生成物 (701 mg; 2.57 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.44 (m、1H)、7.31 (m、1H)、7.21 (m、1H)、6.97 (m、1H)、4.20 (tr、2H)、2.86 (tr、2H)、2.04 (m、2H)。
最終生成物の調製:
トルエン (2.7 mL)および1-メチルピロリジン-2-オン (0.36 mL)中の3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (40.0 mg; 0.212 mmol)、2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン (72.8 mg; 0.275 mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体 (13.1 mg; 0.016 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (7.6 mg; 0.016 mmol)およびリン酸カリウム (224.6 mg; 1.058 mmol) を含むバッチをアルゴンを用いて脱気した。バッチをアルゴン下で 3時間130℃でマイクロ波オーブン中で撹拌した。
冷却後、反応混合物のUPLC-MS 分析は、所望の生成物を示した。
トルエン (8.1 mL)および1-メチルピロリジン-2-オン (1.0 mL)中の3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (120.0 mg; 0.635 mmol)、2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン (218.4 mg; 0.825 mmol)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体 (39.3 mg; 0.048 mmol)、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニル (22.7 mg; 0.048 mmol)およびリン酸カリウム (673.7 mg; 3.174 mmol)を用いて第二のバッチにより反応を繰り返した。
両方のバッチを合わせ、水で希釈し、酢酸エチル (3x) で抽出した。合わせた有機相を乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 12％ - 100％) により精製し、所望の生成物 (191.0 mg; 0.46 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、DMSO-d6、300K) δ = 9.78 (m、1H)、8.48 (m、1H)、7.73 (br、1H)、7.71 (m、1H)、7.24 (m、3H)、6.93 (m、2H)、4.37 (s、2H)、4.13 (tr、2H)、2.86 (s、3H)、2.80 (tr、2H)、1.91 (m、2H)。
実施例 10: N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン
中間体 10.1の調製: 1-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
シクロプロパンスルフィン酸ナトリウム (1.04 g; 8.1 mmol) をアセトニトリル (50 mL)中の1-(ブロモメチル)-3-ニトロベンゼン (1.17 g; 5.4 mmol) の溶液に室温で添加した。バッチを90℃で4 時間撹拌した。冷却後、バッチを水で希釈し、DCM (2x) で抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮して、所望の生成物 (1.26 g; 5.2 mmol) を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.28 (m、2H)、7.81 (m、1H)、7.61 (m、1H)、4.37 (s、2H)、2.29 (m、1H)、1.20 (m、2H)、1.03 (m、2H)。
中間体 10.2の調製: 3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリン
中間体 10.2を、約 10％ 塩酸 (Merck Schuchardt OHG)中の1-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼンおよび塩化チタン(III) 溶液 (約 15％)を用いて、中間体 1.3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチをクロマトグラフィー (DCM / EtOH 95:5) により精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 7.15 (m、1H)、6.77 (m、2H)、6.60 (m、1H)、4.16 (s、2H)、3.65 (br、2H)、2.23 (m、1H)、1.15 (m、2H)、0.93 (m、2H)。
最終生成物の調製:
実施例 10 を、2-クロロ-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン、3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリン、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムを用いて、実施例 9の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.28 (m、1H)、7.85 (m、1H)、7.56 (m、1H)、7.30 (m、3H)、7.19 (m、1H)、7.07 (m、1H)、6.96 (m、1H)、4.24 (s、2H)、4.22 (tr、2H)、2.88 (tr、2H)、2.21 (m、1H)、2.05 (m、2H)、1.11 (m、2H)、0.87 (m、2H)。
実施例 11: 4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
中間体 11.1の調製: 1-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン
ナトリウムメタンチオラート (1.22 g; 17.4 mmol) をエタノール (33 mL)中の1-(クロロメチル)-3-フルオロ-5-ニトロベンゼン (3.00 g; 15.8 mmol、HE Chemical) の撹拌溶液に0℃で三部にて添加した。氷浴を除き、バッチを室温で18 時間撹拌した。さらにナトリウムメタンチオラート (0.33 g; 4.7 mmol)を添加し、バッチをさらに5時間室温で撹拌した。バッチを塩水で希釈し、酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濾過し、濃縮して、所望の生成物 (3.4 g) を得、これをさらに精製せずに用いた。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.00 (m、1H)、7.81 (m、1H)、7.42 (m、1H)、3.74 (s、2H)、2.02 (s、3H)。
中間体 11.2の調製: 1-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-5-ニトロベンゼン
3-クロロベンゼンカルボペルオキソ酸 (77％; 3.68 g; 16.4 mmol) をDCM (178 mL)中の1-フルオロ-3-[(メチルスルファニル)メチル]-5-ニトロベンゼン (1.50 g)の撹拌溶液に0℃で添加した。バッチを0℃で30 分間、次いで 2.5 時間室温で撹拌した。バッチを水 (450 mL) で希釈した後、炭酸水素ナトリウム (1.50 g) を添加した。バッチをDCM (2x) で抽出した。合わせた有機相をワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮して、粗生成物 (3.33 g) を得、これをさらに精製せずに用いた。
中間体 11.3の調製: 3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン
約 10％ 塩酸 (29 mL、Merck Schuchardt OHG)中の塩化チタン(III) 溶液 (約 15％)をTHF (45 mL)中の粗 1-フルオロ-3-[(メチルスルホニル)メチル]-5-ニトロベンゼン (1.00 g) の撹拌溶液に室温で添加し、バッチを16 時間撹拌した。バッチを氷浴で冷却しつつ、1N 水酸化ナトリウム溶液を添加して反応混合物のpH 値を8-9に上げた。それを30 分間この温度で撹拌した後、バッチを酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、ワットマンフィルターを用いて濾過し、濃縮した。残渣をカラムクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 1:1 から酢酸エチル) により精製し、所望の生成物 (262 mg; 1.29 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 6.48 (m、2H)、6.39 (m、1H)、4.11 (s、2H)、3.88 (br、2H)、2.79 (s、3H)。
最終生成物の調製:
実施例 11 を、4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-2-クロロ-5-フルオロピリミジンおよび3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]アニリンを用いて、実施例 1の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.32 (m、1H)、7.67 (m、1H)、7.51 (m、1H)、7.32 (m、7H)、6.80 (m、3H)、5.13 (s、2H)、4.19 (s、2H)、2.78 (s、3H)。
実施例 12: 5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル] フェニル}ピリミジン-2-アミン
実施例 12 を、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジンおよび3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]アニリンを用いて、実施例 1の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、CDCl3、300K) δ = 8.33 (m、1H)、7.72 (m、1H)、7.48 (m、1H)、7.31 (m、2H)、6.78 (m、3H)、4.20 (s、2H)、3.87 (s、3H)、2.80 (s、3H)。
実施例 13: 4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
中間体 13.1の調製: 2-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-5-フルオロ-ピリミジン
中間体 13.1 を、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (Aldrich Chemical Company Inc.)および2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イルボロン酸 (Combi-Blocks Inc.)を用いて、中間体 9.1の調製における記載と同様の条件下にて調製した。
1H-NMR (400MHz、DMSO-d6、300K): δ [ppm] = 8.94 (d、1H)、7.12-7.07 (m、1H)、7.07-6.97 (m、2H)、4.33-4.25 (m、4H)。
最終生成物の調製:
実施例 13を、2-クロロ-4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-5-フルオロピリミジン、3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (中間体 1.3)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムを用いて、実施例 9の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、DMSO-d6、300K) δ [ppm] = 9.86 (s、1H)、8.56 (d、1H)、7.78-7.73 (m、2H)、7.32-7.26 (m、1H)、7.07-7.02 (m、2H)、7.02-6.96 (m、2H)、4.41 (s、2H)、4.32-4.25 (m、4H)、2.89 (s、3H)。
実施例 14: N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン
最終生成物の調製:
実施例 14 を、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (中間体 1.4)、3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]アニリン (中間体 10.2)、 クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムを用いて、実施例 9の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、DMSO-d6、300K) δ [ppm] = 9.85 (s、1H)、8.55 (d、1H)、7.80 (d、1H)、7.72 (dd、1H)、7.55 (dd、1H)、7.28 (t、1H)、7.12 (dd、1H)、7.00 (d、1H)、6.95 (td、1H)、4.42 (s、2H)、3.84 (s、3H)、2.56-2.52 (m、1H)、1.02-0.76 (m、4H)。
実施例 15: N-{3-[(ベンジルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-ピリミジン-2-アミン
中間体 15.1の調製: 1-[(ベンジルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
イオウ (2.23 g; 67.6 mmol) を、THF中のベンジルマグネシウムブロミド(12 ％; 100.0 ml; 61.4 mmol) の撹拌溶液に一部ずつ添加した。結果として得られた溶液を50℃で1 時間撹拌し、次いで0℃に冷却した。水素化アルミニウムリチウム (1.28 g; 33.78 mmol)を注意して撹拌下で添加した。バッチを30 分間50℃で撹拌し、0℃に再び冷却した。水 (4 ml)を注意して撹拌下で添加した。最後に、硫酸 (5％; 250 ml) を注意して添加し、バッチを10 分間撹拌した。有機相を分離し、水相をジエチルエーテル (2x) で抽出した。合わせた有機相を飽和水性塩化アンモニウム溶液 (2x)、水性炭酸水素ナトリウム溶液 (5％、2x)、水 (2x)および飽和水性塩化ナトリウム溶液 (2x) で洗浄した。有機相を乾燥させ (Na2SO4)、濾過した後、それをDMF (100 ml)中の1-(クロロメチル)-3-ニトロベンゼン (5.27 g; 30.7 mmol) および炭酸カリウム (6.36 g; 46.1 mmol)の撹拌バッチにゆっくりと添加した。バッチを85℃で一晩撹拌した。冷却後、バッチをセライトで濾過し、減圧下で濃縮した。
残渣を酢酸エチルに溶解し、水 (2x)および飽和水性塩化ナトリウム溶液 (2x) で洗浄した。有機相を乾燥させ (Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をクロマトグラフィー (ヘキサン / 酢酸エチル 8:2) により精製し、所望の生成物(5.65 g; 20.7 mmol) を得た。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 8.14-8.06 (m、2H)、7.76-7.71 (m、1H)、7.63-7.58 (m、1H)、7.34-7.19 (m、5H)、3.83 (s、2H)、3.69 (s、2H)。
中間体 15.2の調製: 1-[(ベンジルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼン
中間体 16.2 を、1-[(ベンジルスルファニル)メチル]-3-ニトロベンゼンを用いて、実施例 1.2の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチをクロマトグラフィー (ジクロロメタン / エタノール) により精製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 8.25-8.18 (m、2H)、7.80 (d、1H)、7.70-7.64 (m、1H)、7.35 (s、5H)、4.68 (s、2H)、4.50 (s、2H)。
中間体 15.3の調製: 3-[(ベンジルスルホニル)メチル]アニリン
中間体 16.3 を、1-[(ベンジルスルホニル)メチル]-3-ニトロベンゼンを用いて、実施例 1.3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。
1H NMR (400MHz、d6-DMSO、300K) δ = 7.39 (d、5H)、7.01 (t、1H)、6.59-6.53 (m、2H)、6.50 (d、1H)、5.16 (s、2H)、4.42 (s、2H)、4.25 (s、2H)。
最終生成物の調製:
実施例 15 を、2-クロロ-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン (中間体 1.4)、3-[(ベンジルスルホニル)-メチル]アニリン (中間体 15.3)、クロロ(2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2',4',6'-トリ-イソ-プロピル-1,1'-ビフェニル)[2-(2-アミノエチル)フェニル] パラジウム(II) メチル-tert-ブチルエーテル付加体、2-ジシクロヘキシルホスフィノ-2’,4’,6’-トリイソプロピルビフェニルおよびリン酸カリウムを用いて、実施例 9の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、DMSO-d6、300K) δ [ppm] = 9.87 (s、1H)、8.55 (d、1H)、7.81-7.71 (m、2H)、7.53 (dd、1H)、7.39 (s、5H)、7.29 (t、1H)、7.08 (dd、1H)、6.96 (d、1H)、6.90 (td、1H)、4.47 (s、2H)、4.39 (s、2H)、3.82 (s、3H)。
実施例 16: 5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
中間体 16.1の調製: 2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン
中間体 16.1 を、2,4-ジクロロ-5-フルオロピリミジン (Aldrich Chemical Company Inc.)および(2,4-ジフルオロフェニル)ボロン酸 (ABCR GmbH ＆ CO. KG)を用いて、中間体 1.4の調製における記載と同様の条件下にて調製した。
1H-NMR (300 MHz、CDCl3、300K): δ [ppm] = 8.58 (s、1H)、7.82-7.67 (m、1H)、7.17-7.04 (m、1H)、7.04-6.93 (m、1H)。
中間体 16.2の調製: 4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]-フェニル}ピリミジン-2-アミン
実施例 16.2 を、2-クロロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロピリミジン (中間体 16.1)および3-[(メチルスルホニル)メチル]アニリン (中間体 1.3)を用いて、実施例 3の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H NMR (400MHz、DMSO-d6、300K) δ [ppm] = 9.95 (s、1H)、8.67 (d、1H)、7.90-7.77 (m、2H)、7.71 (dd、1H)、7.47 (ddd、1H)、7.36-7.27 (m、2H)、7.01 (d、1H)、4.42 (s、2H)、2.90 (s、3H)。
最終生成物の調製:
3-(ヒドロキシメチル)ピリジン (139 mg、1.27 mmol、ABCR GmbH ＆ CO. KG)をDMF (2 ml)に溶解し、水素化ナトリウム (ミネラルオイル中55％ 懸濁液、55 mg、127 mmol) を添加し、混合物を30 分間撹拌した。4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}-ピリミジン-2-アミン (100 mg; 0.25 mmol) を添加し、バッチを室温で6 時間撹拌した。反応混合物を塩水に添加し、バッチを酢酸エチル (2x) で抽出した。合わせた有機相を塩水で洗浄し、乾燥させ (硫酸ナトリウム)、濃縮した。残渣を分取 HPLC により精製し、所望の生成物(44.3 mg; 91 μmol) を得た。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3、300K): δ [ppm] = 8.64 (d、1H)、8.58 (dd、1H)、8.30 (d、1H)、7.82 (s、1H)、7.69 (d、1H)、7.60-7.52 (m、2H)、7.35 (t、1H)、7.30 (dd、1H)、7.23 (s、1H)、7.06 (d、1H)、6.88 (td、1H)、6.82 (dd、1H)、5.14 (s、2H)、4.24 (s、2H)、2.76 (s、3H)。
実施例 17: 5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
実施例 17 を、4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン (中間体 16.2)および(4-フルオロフェニル)メタノール (ABCR GmbH ＆ CO. KG)を用いて、実施例 16の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3、300K): δ [ppm] = 8.30 (d、1H)、7.82 (s、1H)、7.62-7.49 (m、2H)、7.39-7.30 (m、3H)、7.21 (s、1H)、7.10-7.00 (m、3H)、6.85 (td、1H)、6.79 (dd、1H)、5.09 (s、2H)、4.23 (s、2H)、2.76 (s、3H)。
実施例 18: 5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン
実施例 18 を、4-(2,4-ジフルオロフェニル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン (中間体 16.2)および(3-フルオロフェニル)メタノール (ABCR GmbH ＆ CO. KG)を用いて、実施例 16の調製における記載と同様の条件下にて調製した。バッチを分取 HPLCにより精製した。
1H-NMR (400 MHz、CDCl3、300K): δ [ppm] = 8.33 (d、1H)、7.83 (m、1H)、7.61-7.52 (m、2H)、7.39-7.29 (m、2H)、7.26-7.23 (m、1H)、7.15-6.97 (m、4H)、6.86 (td、1H)、6.77 (dd、1H)、5.12 (s、2H)、4.24 (s、2H)、2.76 (s、3H)。
以下の表 1は、実施例セクションにおいて記載された化合物についての概要を提供する:
表 1
結果:
表 2:本発明による化合物のCDK9およびCDK2についての阻害
IC50 (最大効果の50％における阻害濃度)値は、nMまたはμMにて示され、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないことを意味する。
表 2
表 3: 材料および方法の方法 3.の下に記載されるようにして決定された、本発明による化合物による、HeLa、HeLa-MaTu-ADR、NCI-H460、DU145、Caco-2 およびB16F10 細胞の増殖の阻害。すべてのIC50 (最大効果の50％における阻害濃度) 値は、μMにて示され、「n.t.」は、化合物がこのアッセイにおいて試験されていないことを意味する。
表 3
表 4: 材料および方法の方法 4.の下に記載されるようにして決定された、本発明による化合物のCaco-2 透過。
表 4

Claims (14)

  1. 一般式 (I)の化合物：
    (I)
    [式中、
    R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリール、フェニル-C1-C3-アルキル-またはヘテロアリール-C1-C3-アルキル-から選択される基を表し、
    ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、シアノ、ハロゲン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C6-アルコキシ-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミンの群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよく;
    R2は、以下から選択される基を表し：
    R3 、R4は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表し;
    R5は、以下から選択される基を表し：
    a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
    b)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C7-シクロアルキル-基;
    c)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C2-C3-アルケニル-、C2-C3-アルキニル-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-基;
    d) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、 C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル基;
    e) 同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、 C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール基;
    f)そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
    g)そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
    h)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
    i)そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
    j) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
    k) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、NH2、アルキルアミノ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
    R6、R7は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す;]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  2. 請求項1の一般式 (I)の化合物：
    [式中、
    R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C2-アルコキシ-、ハロ-C1-C2-アルキル-、C1-C2-フルオロアルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
    R2は、以下から選択される基を表し：
    R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
    R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
    R5は、以下から選択される基を表し：
    a)同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-、C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニル、ヘテロアリールから選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C6-アルキル基、ここで、該 C3-C7-シクロアルキル-、ヘテロシクリル-、フェニルまたはヘテロアリール基は、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１、２または３の置換基により置換されていてもよく;
    b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
    c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
    d)そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
    e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
    f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2,、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
    g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、ヒドロキシ、-NH2、ジアルキルアミノ-、アセチルアミノ-、N-メチル-N-アセチルアミノ-、環状アミン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
    R6、R7 は、互いに独立して、水素原子、フルオロ原子、クロロ原子、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される基を表す; ]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  3. 請求項1の一般式 (I)の化合物：
    [式中、
    R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
    R2は、以下から選択される基を表し：
    R4は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
    R5は、以下から選択される基を表し：
    a)同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、ハロ-C1-C3-アルキル-から選択される１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C1-C3-アルキル基;
    b) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-C1-C3-アルキル-基;
    c) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-C1-C3-アルキル-基;
    d) そのC3-C6-シクロアルキル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、C3-C6-シクロアルキル-C1-C3-アルキル-基;
    e) そのヘテロシクリル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、C1-C3-アルキル-、C1-C3-アルコキシ-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロシクリル-C1-C3-アルキル-基;
    f) そのフェニル基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、フェニル-シクロプロピル-基;
    g) そのヘテロアリール基が、同一にまたは異なって、ハロゲン、シアノ、C1-C3-アルキル-、ハロ-C1-C3-アルキル-、C1-C3-フルオロアルコキシ-、C1-C3-アルコキシ-の群から選択される、１または２または３の置換基により置換されていてもよい、ヘテロアリール-シクロプロピル-基;
    R6、R7 は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す; ]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  4. 請求項1の一般式 (I)の化合物：
    [式中、
    R1は、C1-C6-アルキル-、C3-C5-シクロアルキル-から選択される基を表し、ここで、該基は、同一にまたは異なって、ヒドロキシ、C1-C6-アルコキシ-の群から選択される、１または２の置換基により置換されていてもよく;
    R2は、以下から選択される基を表し：
    R4は、水素原子を表し;
    R5は、以下から選択される基を表し：
    a)C1-C3-アルキル基;
    b)フェニル-C1-C3-アルキル-基;
    R6、R7 は、互いに独立して、水素原子またはフルオロ原子から選択される基を表す; ]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  5. 請求項1の一般式 (I)の化合物：
    [式中、
    R1は、メチル、エチル、プロパン-2イル-、シクロプロピル、tert-ブチル-、シクロヘキシルから選択される基を表し、ここで、該基は、ヒドロキシ、メトキシ-、C1-C6-アルコキシ-の群から選択される１の置換基により置換されていてもよく;
    R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表し;
    R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
    R4は、水素原子を表す; ]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  6. 請求項1の一般式 (I)の化合物：
    [式中、
    R1は、メチル基を表し;
    R2は、4-フルオロ-2-メトキシフェニル-、2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル-、3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル-から選択される基を表し;
    R3は、水素原子またはフルオロ原子を表し;
    R4は、水素原子を表す; ]
    またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩。
  7. 以下から選択される、請求項 1の化合物またはその塩、溶媒和化合物または溶媒和化合物の塩：
    ・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-(3-{[(2-メトキシエチル)スルホニル]メチル}フェニル) ピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(tert-ブチルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-N-{3-[(シクロヘキシルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
    ・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-[(プロパン-2-イルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・2-[(3-{[5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-イル]アミノ}ベンジル)スルホニル]エタノール、
    ・4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-4-(3,4-ジヒドロ-2H-クロメン-8-イル)-5-フルオロピリミジン-2-アミン、
    ・4-[2-(ベンジルオキシ)-4-フルオロフェニル]-5-フルオロ-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)-N-{3-フルオロ-5-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・4-(2,3-ジヒドロ-1,4-ベンゾジオキシン-5-イル)-5-フルオロ-N-{3-[(メチルスルホニル)メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・N-{3-[(シクロプロピルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン、
    ・N-{3-[(ベンジルスルホニル)メチル]フェニル}-5-フルオロ-4-(4-フルオロ-2-メトキシフェニル)ピリミジン-2-アミン、
    ・5-フルオロ-4-[4-フルオロ-2-(ピリジン-3-イルメトキシ)フェニル]-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(4-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン、
    ・5-フルオロ-4-{2-フルオロ-4-[(3-フルオロベンジル)オキシ]フェニル}-N-{3-[(メチルスルホニル)-メチル]フェニル}ピリミジン-2-アミン。
  8. 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項1から7のいずれかの一般式 (I)の化合物。
  9. 肺癌、前立腺癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、メラノーマまたは卵巣癌の治療および/または予防のための、請求項 8の一般式 (I)の化合物。
  10. 請求項1から7のいずれかの化合物を、少なくとも一以上のさらなる有効成分と組み合わせて含む医薬組み合わせ。
  11. 請求項1から7のいずれかの化合物を、不活性な、非毒性の、医薬上好適な補助剤と組み合わせて含む医薬組成物。
  12. 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項 10の医薬組み合わせ。
  13. 過剰増殖性障害、ウイルス誘導性感染性疾患および/または心臓血管疾患の治療および/または予防のための、請求項 11の医薬組成物。
  14. 請求項1から7のいずれかの式(I)の化合物の調製方法であって、この方法において、式(3)の化合物：
    [式中、R2 は、請求項1から7のいずれかの一般式 (I)の化合物について規定される通りである]
    が、式(4)の化合物：
    [式中、R1、R3およびR4は、請求項1から7のいずれかの一般式 (I)の化合物について規定される通りである]
    と反応され、それにより一般式 (I)の化合物が与えられ、結果として得られる式(I)の化合物が、所望により、適当な場合、対応する (i) 溶媒および/または (ii) 塩基または酸と反応されて、式(I)の化合物の溶媒和化合物、塩および/または塩の溶媒和化合物となる、方法。
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