JP2014520153A - 置換6−アザ−イソインドリン−1−オン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
及びその薬剤的に許容できる塩であり、G、p、R1、R2、R3a、R4、及びR5は本明細書で定義される。また、本開示は、式1の化合物、それらを含有する医薬組成物を調製するための物質及び方法、並びにSYKの阻害がその治療に適応される、例えば、関節リウマチ、癌、及びその他の障害、疾患、及び病態などの、免疫系並びに炎症にかかわる障害、疾患並びに病態を治療するためのそれらの使用にも関する。
【選択図】 なし
Description
Gは、O及びCH2から選択され;
R1及びR2は、各々独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択され;又は
R1及びR2は、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキリデンを形成し;
各R3aは、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、R6、及びR7から選択され;
R4は、
R4a及びR4bは、各々独立して、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され、但し、(a)R4aが水素である場合、R4bは、非置換メチルでなく;(b)R4bが水素である場合、R4aは、水素でも非置換メチルでもなく;(c)R4bが水素であり、GがOである場合、R4aは、クロロでなく;又は
R4a及びR4bは、それらが結合する原子と共に、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換されるフェニレン又はC3−5ヘテロアリーレンを形成し、前記C3−5ヘテロアリーレン部分は、5又は6つの環原子を有し、及び1又は2つはヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子の各々は、Nであり;
R4cは、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され、但し、GがOである場合、R4cは、非置換メチルでなく;
R4d及びR4eは、各々独立して、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され;又は
R4d及びR4eは、それらが結合する原子と共に、各々、5又は6つの環原子、Nである少なくとも1つのヘテロ原子、及び随意に、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2つのさらなるヘテロ原子を有するC3−5複素環−ジイル又はC3−5ヘテロアリーレンを形成し、前記C3−5複素環−ジイル又は前記C3−5ヘテロアリーレンは、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜4つの置換基で随意に置換され;
R4fは、各々、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜5つの置換基で随意に置換されるC3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、C6−14アリール、及びC1−9ヘテロアリールから選択され;
R4g及びR4hは、各々独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択され;又は
R4g及びR4hは、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキリデンを形成し;
R5は、水素、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5ヘテロアリール、及びR10から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル部分は、独立して、ハロ、−CN、オキソ、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換され、前記ヘテロシクリル部分は、3〜6つの環原子を有し、並びに前記ヘテロアリール部分は、5又は6つの環原子を有し、並びに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換され;
各R6は、独立して、−OR8、−N(R8)R9、−NR8C(O)R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)N(R8)R9、−C(O)N(R8)OR9、−C(O)N(R8)S(O)2R9、−N(R8)S(O)2R9、−S(O)nR8、及び−S(O)2N(R8)R9から選択され;
各R7は、独立して、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され;
各R8及びR9は、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、各非水素置換基は、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で随意に置換され;
各R10は、独立して、−OR11、−N(R11)R12、−N(R11)C(O)R12、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)OR12、−C(O)N(R11)S(O)2R12、−NR11S(O)2R12、−S(O)nR11、及び−S(O)2N(R11)R12から選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され;
各nは、独立して、0、1及び2から選択され;
各mは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
各pは、独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
R4f、R7、R8、及びR9について引用される前記ヘテロアリール部分の各々は、独立して、N、O、及びSから選択される1〜4つのヘテロ原子を有し、並びにR4f、R7、R8、及びR9について引用される前記ヘテロシクリル部分の各々は、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子を有する。
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル;
2−(6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
エチル2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボキシラート;
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボン酸;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロフェネチル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(インドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボニトリル;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(7−フルオロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(ピロロ[2,1−b]オキサゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(インドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボニトリル;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(7−フルオロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(ピロロ[2,1−b]オキサゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(3−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(3−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
上述した化合物のいずれかの立体異性体及びそれらの薬剤的に許容できる塩。
Ac(アセチル);ACN(アセトニトリル);AIBN(アゾ−ビス−イソブチロニトリル);API(活性医薬成分);aq(水溶液);Boc(tert−ブトキシカルボニル);BSA(ウシ血清アルブミン);Cbz(カルボベンジルオキシ);dba(ジベンジリデンアセトン);COD(1,5−シクロオクタジエン);DCC(1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド);DCM(ジクロロメタン);DIPEA(N,N−ジイソプロピルエチルアミン、ヒューニッヒ塩基);DMA(N,N−ジメチルアセトアミド);DMAP(4−ジメチルアミノピリジン);DMARD(疾患修飾性抗リウマチ薬);DME(1,2−ジメトキシエタン);DMF(N,N−ジメチルホルムアミド);DMSOジメチルスルホキシド);dppf(1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン);DTT(ジチオスレイトール);EDAエトキシル化ドデシルアルコール、Brj(登録商標)35);EDCI(N−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミド);EDTA(エチレンジアミン四酢酸);ee(鏡像体過剰率);eq(当量);Et(エチル);Et3N(トリエチル−アミン); EtOAc(酢酸エチル);EtOH(エタノール);FAM(5−カルボキシフルオレセイン);HATU(2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロリン酸塩(V));HEPES(4−(2−ヒドロキシエチル)ピペラジン−1−エタンスルホン酸);HOAc(酢酸);HOBt(1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール);IC50(50%阻害濃度);IPA(イソプロパノール);IPAc(イソプロピルアセタート);IPE(イソプロピルエテル);LDA(リチウムジイソプロピルアミド);LiHMDS(リチウムビス(トリメチルシリル)アミド);mCPBA(m−クロロペルオキシ安息香酸);Me(メチル);MeOH(メタノール);MTBE(メチルtert−ブチル エーテル);MOI(感染多重度);mp(融点);NaOt−Bu(ナトリウム tert−ブトキシド);NBS(N−ブロモスクシンイミド);NCS(N−クロロスクシンイミド);NIS(N−ヨードスクシンイミド);PE(石油エーテル);Ph(フェニル);pIC50(−log10(IC50)、IC50がモル(M)単位で与えられたとき);Pr(プロピル);i−Pr(イソプロピル);PTFE(ポリテトラフルオロエチレン);RT(室温、おおよそ20℃〜25℃);SYK(脾臓チロシンキナーゼ);TCEP(トリス(2−カルボキシエチル)ホスフィン);TFA(トリフルオロ酢酸);TFAA(2,2,2−トリフルオロ酢酸無水物);THF(テトラヒドロフラン);Ts(トシル);及びトリス緩衝液(2−アミノ−2−ヒドロキシメチル−プロパン−1,3−ジオール バッファー)。
化合物のSYK活性を阻害する能力を、インビトロアッセイ及び生体内アッセイを含むさまざまな方法を使用して評価し得る。以下のインビトロアッセイは、SYKにより媒介される、FAMで標識したSYK特異的基質(5FAM−KKKKEEIYFFFG−NH2)のリン酸化を阻害する、試験化合物の能力を測定する。
無水THF(2.0mL)中の3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール(93mg、0.688mmol)の低温(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(0.473mL、0.757mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した。無水THF(0.5mL)中のトリブチルクロロスタンナン(0.223mL、0.826mmol)の溶液を添加し、反応混合物を−78℃で30分間撹拌した。続いて、溶液を約1時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性NaHCO3を添加し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルのショートパッドに導通させ(EtOAcで溶出)、真空中で蒸発させて表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた。
無水THF(6.0mL)中の3−ビニルイソチアゾール(300mg、2.70mmol)の低温(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(1.855mL、2.97mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した後、無水THF(1.5mL)中のトリブチルクロロスタンナン(0.873mL、3.24mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで1時間の時間にわたり室温に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを添加し、水相をEtOAcで抽出した。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Flash60カラム)により精製し、ヘキサン/EtOAc(19:1)で溶出させ、表題化合物を薄黄色油状物として得た(472.8mg、44%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.90 (t, J=7.32 Hz, 9 H), 1.13 − 1.18 (m, 6 H), 1.34 (sextet, J=7.42 Hz, 6 H), 1.52 − 1.61 (m, 6 H), 5.50 (dd, J=11.23, 0.98 Hz, 1 H), 6.00 (dd, J=17.60, 0.98 Hz, 1 H), 6.96 (dd, J=17.57, 11.23 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H).
無水THF(2.0mL)中の3−シクロプロピル−5−ヨードイソチアゾール(100mg、0.398mmol)の低温(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(0.299mL、0.478mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した。無水THF(2.0mL)トリブチルクロロスタンナン(0.129mL、0.478mmol)の溶液を反応混合物に添加し、それを−78℃で30分間撹拌し、続いて1時間の時間にわたり周囲温度に温めた。飽和水性重炭酸ナトリウムを反応混合物に添加した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空中で蒸発させた。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(Flash60カラム)により精製し、ヘキサン/EtOAc(19:1)で溶出させ、表題化合物を無色油状物として得た(142.8 mg、87%)。1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.85 − 0.93 (m, 9 H), 0.95 − 1.05 (m, 4 H), 1.09 − 1.17 (m, 6 H), 1.28 − 1.38 (m, 6 H), 1.47 − 1.61 (m, 6 H), 2.20 − 2.29 (m, 1 H), 6.93 (s, 1 H).
無水THF(1mL)中の4−フルオロベンゾ[b]チオフェン(80.4mg、0.528mmol)の低温(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(0.363mL、0.581mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した。トリイソプロピルボラート(0.146mL、0.634mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間の時間にわたり室温に温めた。TLCは反応の完了を示した。1NHCl(100mL)及びDCM(50mL)を反応混合物に添加した。水層及び有機層を分離した。水層を50mLに濃縮し、固体沈殿物を得て、それを濾過し、乾燥させ、表題化合物を淡白色の針形状結晶として得た。生成物をさらに精製することなく用いた。
無水THF(1mL)中のチエノ[3,2−b]ピリジン(404mg、2.99mmol)の低温(−78℃)溶液に、n−ブチルリチウム(2.055mL、3.29mmol)を滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、その後、トリイソプロピルボラート(0.825mL、3.59mmol)の溶液を添加した。反応混合物を−78℃で30分間撹拌し、次いで2時間にわたり室温に温めた。UPLCは、反応の完了を示した。溶媒を除去し、DCM(50mL)及び水性1NHCl(50mL)を残渣に添加した。有機層を分離し、水層を回収し、濃縮し、表題化合物のHCl塩を黄色固体として得て、さらに精製することなく用いた。
THF(10mL)中の1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(200mg、1.447mmol)の低温(−78℃)混合物に、n−ブチルリチウム(0.637mL、1.592mmol)を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌した。トリブチルクロロスタンナン(0.471mL、1.737mmol)を添加し、反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、次いで2時間の時間にわたり室温に温めた。反応物をブライン(20mL)で反応停止処理し、酢酸エチル(2x30mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュクロマトグラフィーを介して精製し、20%EtOAc及びヘキサンで溶出させ、表題化合物を澄明油状物として得た(420mg、68%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.76 − 0.99 (m, 9 H), 0.99 − 1.22 (m, 6 H), 1.22 − 1.51 (m, 6 H), 1.51 − 1.72 (m, 6 H), 4.02 (s, 3 H), 6.87 (d, J=0.51 Hz, 1 H), 7.58 (s, 1 H).
3−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール(2g、14.47mmol)をTHF(45mL)中で窒素下で溶解させ、氷浴中で0℃に冷却した。水素化ナトリウム(695mg,17.37mmol)をゆっくりと添加した。20分後、ヨードメタン(1.086mL、17.37mmol)を滴加した。混合物を室温で1時間反応させた。反応混合物を水(20mL)で反応停止処理し、EtOAc(2x60mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸発させた。得られたガム状液体をシリカゲルカラム(80g)クロマトグラフィーにより精製し、0〜100%ヘキサン及びEtOAcの勾配で溶出させ、2つの澄明な別個の生成物画分を得た。2つの生成物の一方に対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物(a)を黒色液体として得た(1.0g、45%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.43 (s, 3 H), 3.95 (s, 3 H), 6.84 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.34 (d, J=5.31 Hz, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C7H8N2Sにおける計算値、153;実測値、153.2つの生成物の第2のものに対応する画分を合わせ、溶媒を蒸発させ、表題化合物(b)を黒色液体として得た(1.354g、62%)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.48 (s, 3 H), 3.97 (s, 3 H), 7.03 (d, J=5.31 Hz, 1 H), 7.28 (d, J=5.31 Hz, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C7H8N2Sにおける計算値、153;実測値、153.
7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン(300mg、1.205mmol)及びTHF(10mL)の低温(−78℃)混合物に、n−ブチルリチウム(0.530mL、1.325mmol)を窒素雰囲気下で滴加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、その後、トリブチルクロロスタンナン(0.392mL、1.445mmol)を添加した。反応混合物を−78℃で60分間撹拌し、次いで室温に温め、1時間撹拌した。反応物をブライン(10mL)で反応停止処理し、EtOAc(2x25mL)で抽出した。有機相を分離し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、フラッシュカラムクロマトグラフィーを介して精製し、表題化合物を油状物として得て、それをさらに精製することなく用いた(300mg、60%)。
1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール(1.0g、6.57mmol)及びTHF(50mL)の低温(−78℃)混合物に、n−ブチルリチウム(4.52mL、7.23mmol)を滴加し、窒素雰囲気下に置いた。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。この溶液に、トリブチルクロロスタンナン(2.13mL、7.88mmol)を添加し、混合物を−78℃で1時間撹拌し、次いで2時間の時間にわたり室温に温めた。反応物をブライン(100mL)で反応停止処理し、酢酸エチル(2x100mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濃縮し、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーで精製し、20%EtOAc及びヘキサンで溶出させて表題化合物を澄明油状物として得た(1.60g、55%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.86 (t, J=7.33 Hz, 9H), 1.02−1.06 (m, 6H), 1.30 (dq, J=7.29, 14.75 Hz, 6H), 1.44−1.64 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 6.94 (s, 1H).
DMSO(3mL)中のエチル2−ブロモインドリジン−7−カルボキシラート(100mg、0.373mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(227mg、0.895mmol)、PdCl2(dppf)(13.65mg、0.019mmol)、及び酢酸カリウム(110mg、1.12mmol)の混合物を、油浴中で80℃に一晩加熱した。溶液をジエチルエーテル(2x20mL)及び水(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた(328mg)。ESI−MS m/z[M+H]+C17H22BNO4における計算値、316;実測値、316.
DMSO(12mL)中の6−ブロモ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−1−オン(520mg、2.60mmol)、ビス(ピナコラト)ジボロン(1584mg、6.24mmol)、PdCl2(dppf)(95mg、0.130mmol)、及び酢酸カリウム(765mg、7.80mmol)の混合物を、油浴中で80℃に一晩加熱した。溶液をエーテル(2x20mL)及び水(30mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濃縮し、表題化合物を得て、それをさらに精製することなく用いた(1.56g)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.17 (s, 12H), 3.01−3.04 (m, 2H), 4.28−4.30 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.92 (s, 1H). ESI−MS m/z [M+H]+C13H18BNO3における計算値、248;実測値、248.
工程CからのIPAc中のシス−tert−ブチル2−アミノシクロヘキシルカルバマートの混合物を80℃に加熱し、次いでIPAc(8.0L)中の(S)−マンデル酸(333.0g、2.189モル、0.5eq)の溶液を45分間の時間にわたり添加した一方、反応温度を70℃超に維持した。結晶化は最後の0.5Lのマンデル酸溶液の添加時に開始した(シードは添加しなかった)。添加が完了したら、バッチを82℃に加熱し、窒素下で13時間撹拌し、暗橙色上澄みを有するベージュ色スラリー(静置時に可視)を得た。バッチを25℃に冷却し、26cm直径のブフナー漏斗に通して真空下で2分未満の時間にわたり濾過した。ケーキ状濾過物を5分間調節し、次いでIPAc(1.5L)で洗浄し、それを用いて反応容器をすすいだ。さらに5分間調節した後、ケーキ状濾過物をIPAcすすぎ(1.5L)で再度洗浄した。ケーキ状濾過物を30分間調節し、次いでトレイを真空オーブン中で40〜50℃で5時間乾燥させ、表題化合物を得た(4工程にわたり550g、34%、4−メトキシベンジルクロリドでの誘導体化及び後処理後のキラルHPLC分析で99.1%ee)。
tert−ブチル(1S,2R)−2−アミノシクロヘキシルカルバマート(工程A)を含有する5LのRBFに、tert−ブチル4,6−ジクロロ−7−フルオロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(400.0g、1.246mol、1eq)を添加した。この混合物に、IPA(400mL)、DMSO(400mL)及びDIPEA(282mL、1.3eq)を添加した。得られた桃色スラリーを78℃まで加熱し、34時間撹拌した。次いで、混合物を室温に冷却し、週末にわたり撹拌した。HPLC分析は、1.6%の出発物質、4.63%のdes−Boc副生物、72.38%の所望生成物、及び11.23%の異性体の存在を示した。1HNMR分析は、IPA/DMSOの5.49の比を示した。イソプロパノール(200mL)を混合物に添加し、比を6に調整した。スラリーを78℃まで加熱した。水(1.6L)を、混合物の温度を64℃超に保持する速度で1時間の時間にわたり添加した。次いで、混合物を室温に冷却し、一晩撹拌した。翌朝、スラリーをフリットガラス漏斗に通して濾過した。ケーキ状濾過物をIPA/水/DMSO(800mL、6:4:1)及びIPA/水(2x800mL、3:2)で洗浄し、表題化合物を得て、それを一定重量が得られるまで高真空下で40〜45℃で乾燥させた(299.27g、48%収率、96.6%純度)。1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ ppm 1.80 - 1.30 (m, 26 H), 4.04 (m, 1 H), 4.21 (m, 1 H), 4.64 (d, J=0.9 Hz, 1 H), 4.85 (br, 1 H), 6.08 (br, 1 H).
磁気撹拌器を有する50mLの3口丸底フラスコに、4−クロロ−6,7−ジフルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン(3.25g、15.89mmol)及びDCM(23mL)を添加した。懸濁液を5℃に冷却し、Et3N(4.43mL、31.8mmol)を添加し、続いてDMAP(0.019g、0.159mmol)を添加した。DCM(6.5mL)中のジ−tert−ブチルジカルボナート(4.16g、19.07mmol)の溶液を2分間の時間にわたり滴加し、その間、反応混合物は暗赤色に変化した。反応混合物を撹拌し、4時間の時間にわたり14℃にゆっくりと温め、その後、HPLC分析は、11%の出発物質が残留したことを示した。さらなるDMAP(0.019g、0.159mmol)を添加し、1時間以内に出発物質の完全な消費を提供した。次いで、反応懸濁液をIPA(65mL)に添加した。赤色懸濁液を5℃に5分間冷却してから、固体を濾過し、IPA(10mL)で洗浄し、真空オーブン中で45℃で一晩乾燥させ、表題化合物を赤色がかった固体として得た(3.87g、80%)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.53 (s, 9H), 4.94 (s, 2H).
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
EtOAc(2.0mL)及びMeOH(10mL)中のtert−ブチル6−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(59.8mg、0.100mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(10.0mL、40.0mmol)を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。得られた粗物質をDMF中で再構成し、分取マストリガーLCMSで精製し、H2O(0.05%TFA)中の15〜40%ACN(0.035%TFA)の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去し、表題化合物をTFA塩として得た(0.5mg、1%)。1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ ppm 1.89 − 1.96 (m, 1 H), 2.08 − 2.22 (m, 1 H), 3.68 − 3.78 (m, 1 H), 3.87 − 3.96 (m, 1 H), 4.03 − 4.17 (m, 3 H), 4.40 − 4.59 (m, 3 H), 6.65 − 6.95 (m, 1 H), 9.15 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C16H16F3N5O2Sにおける計算値、400;実測値、400.
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
MeOH(10mL)中のtert−ブチル6−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(53mg、0.092mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(10.0mL、40.0mmol)を添加した。混合物を60℃に1時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をEtOAcで洗浄し、黄色固体を得て、それをEtOH中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た(26.8mg,70%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 1.74 − 1.83 (m, 1 H), 2.07 − 2.20 (m, 1 H), 2.81 (q, J=7.60 Hz, 2 H), 3.57 − 3.67 (m, 1 H), 3.73 − 3.84 (m, 2 H), 3.96 − 4.09 (m, 2 H), 4.28 − 4.36 (m, 1 H), 4.43 − 4.53 (m, 2 H), 7.46 (d, J=5.37 Hz, 1 H), 8.05 (br s, 3 H), 8.68 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C17H20FN5O2Sにおける計算値、378;実測値、378.
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
MeOH(1.0mL)中のtert−ブチル6−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(80mg、0.139mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(1.0mL、4.00mmol)を添加した。混合物を60℃に1時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をEtOAcで洗浄し、黄色固体を得て、それをEtOH中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た(20.6mg,36%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.26 (t, J=7.57 Hz, 3 H), 1.39 − 1.55 (m, 2 H), 1.56 − 1.83 (m, 4 H), 1.83 − 2.04 (m, 2 H), 2.81 (q, J=7.65 Hz, 2 H), 3.77 (br s, 1 H), 4.18 − 4.30 (m, 1 H), 4.41 − 4.53 (m, 2 H), 7.16 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.82 (br s, 3 H), 8.66 (s, 1 H), 8.80 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C18H22FN5OSにおける計算値、376;実測値、376.
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
MeOH(1.0mL)中のtert−ブチル6−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(65.8mg、0.120mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(1.0mL、4.00mmol)を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をEtOAcで洗浄し、黄色固体を得て、それをEtOH中に懸濁させた。混合物を80℃において30分間撹拌し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た(26.5mg,57%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.74 − 1.85 (m, 1 H), 2.08 − 2.23 (m, 1 H), 3.56 − 3.68 (m, 1 H), 3.80 (d, J=11.23 Hz, 2 H), 3.96 − 4.11 (m, 2 H), 4.29 − 4.39 (m, 1 H), 4.42 − 4.55 (m, 2 H), 7.49 (d, J=5.37 Hz, 1 H), 8.08 (br s, 3 H), 8.63 (s, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.96 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C15H16FN5O2Sにおける計算値、350;実測値、350.
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
MeOH(1.0mL)中のtert−ブチル6−((1R,2S)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(65.9mg、0.120mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(1.0mL、4.00mmol)を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱し、続いて真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をEtOAcで洗浄し、黄色固体を得て、それをEtOH中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間撹拌し、室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た(18.6mg、40%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.36 − 1.55 (m, 2 H), 1.58 − 2.06 (m, 6 H), 3.77 (br s, 1 H), 4.17 − 4.33 (m, 1 H), 4.39 − 4.54 (m, 2 H), 7.19 (d, J=5.86 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 3 H), 8.62 (d, J=1.95 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H), 8.97 (d, J=1.95 Hz, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C16H18FN5OSにおける計算値、348;実測値、348.
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
MeOH(2.0mL)中のtert−ブチル6−((3R,4R)−3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(58.9mg,0.100mmol)の撹拌溶液に、4NHCl/ジオキサン(2.0mL、8.00mmol)を添加した。反応混合物を60℃に1時間加熱し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAcで粉砕し、濾過した。ケーキ状濾過物をEtOAcで洗浄して黄色固体を得て、それをEtOH中に懸濁させた。混合物を80℃で30分間撹拌し、次いで室温に冷却した。得られた沈殿物を濾過により回収し、EtOHで洗浄し、表題化合物の塩酸塩を淡白色固体として得た(26.5mg、62%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 0.82 − 0.92 (m, 2 H), 0.95 − 1.06 (m, 2 H), 1.70 − 1.85 (m, 1 H), 2.07 − 2.17 (m, 1 H), 2.18 − 2.26 (m, 1 H), 3.56 − 3.66 (m, 1 H), 3.72 − 3.84 (m, 2 H), 3.95 − 4.08 (m, 2 H), 4.26 − 4.36 (m, 1 H), 4.41 − 4.53 (m, 2 H), 7.46 (d, J=4.88 Hz, 1 H), 8.02 (br s, 3 H), 8.68 (s, 1 H), 8.72 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C18H20FN5O2Sにおける計算値、390;実測値、390.
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
DCM(3mL)中のtert−ブチル6−(((1R,2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(85mg、142mmol)の溶液に、4MHCl(10mL)を添加した。反応混合物を60℃で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をMeOH/DMF/DCM(10.0mL)中で再構成し、分取マストリガーLCMSで精製し、20〜25%ACN(0.035%TFA)及びH2O(0.05%TFA)の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のTFA塩を得た(13mg、8%、2工程)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.39 − 2.08 (m, 8 H), 3.88 (br s, 1 H), 4.31 (d, J=3.91 Hz, 1 H), 4.44 − 4.56 (m, 2 H), 7.11 − 7.22 (m, 1 H), 7.38 − 7.46 (m, 1 H), 7.79 (br s, 2 H), 8.32 (dd, J=8.05, 1.71 Hz, 1 H), 8.57 (dd, J=4.64, 1.71 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H), 9.43 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C20H20FN5OSにおける計算値、398;実測値、398.
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
DCM(3mL)中のtert−ブチル6−(((1R,2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(135mg、226mmol)の溶液に、DCM中のTFA(1:1、10mL)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。溶媒を除去した後、得られた粗物質をMeOH/DMF/DCM(10.0mL)中で再構成し、分取マストリガーLCMSで精製し、10〜25%ACN(0.035%TFA)及びH2O(0.05%TFA)の勾配で溶出させた。回収した画分を合わせ、溶媒を回転蒸発で除去して乾固し、表題化合物のTFA塩を得た(76mg、48%、2工程)。1H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.48 − 2.06 (m, 8 H), 3.83 (br s, 1 H), 4.34 (d, J=3.28 Hz, 1 H), 4.57 (s, 2 H), 7.35 (d, J=6.06 Hz, 1 H), 7.88 (br s, 2 H), 8.20 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.58 (d, J=5.81 Hz, 1 H), 8.81 (s, 1 H), 9.47 (s, 1 H), 9.61 (s, 1 H). ESI−MS m/z [M+H]+C20H20FN5OSにおける計算値、398;実測値、398.
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル
2−(6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
エチル2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボキシラート
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボン酸
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロフェネチル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(R)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(S)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(R)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(S)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(R)−6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
(S)−6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン
65℃のイソプロパノール(10mL)中のtert−ブチル6−(((1R,2S)−2−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)シクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−3−オキソ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−2(3H)−カルボキシラート(110mg、0.185mmol)の溶液に、濃HCl(0.268mL、3.21mmol)を滴加した。反応混合物を65℃で一晩撹拌し、次いでゆっくりと冷却した。固体を濾過し、乾燥させ、表題化合物のHCl塩を薄黄色固体として得た(75mg、94%)。1H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ ppm 1.49 (br s, 1 H) 1.61 − 1.82 (m, 1 H) 1.96 (d, J=8.79 Hz, 1 H) 2.44 (s, 3 H), 4.33 − 4.45 (m, 2 H) 6.81 (d, J=6.35 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J=7.02, 1.83 Hz, 1 H) 7.90 (br s, 2 H) 8.20 (s, 1 H) 8.37 (s,1 H) 8.66 (d, J=7.02 Hz, 1 H) 9.33 (s, 1 H). [M+H] C21H23FN6Oにおける計算値、395;実測値、395.
Claims (25)
- 式1の化合物、
Gは、O及びCH2から選択され;
R1及びR2は、各々独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択され;又は
R1及びR2は、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキリデンを形成し;
各R3aは、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、R6、及びR7から選択され;
R4は、
R4a及びR4bは、各々独立して、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され、但し、(a)R4aが水素である場合、R4bは、非置換メチルでなく;(b)R4bが水素である場合、R4aは、水素でも非置換メチルでもなく;(c)R4bが水素であり、GがOである場合、R4aは、クロロでなく;又は
R4a及びR4bは、それらが結合する原子と共に、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換されるフェニレン又はC3−5ヘテロアリーレンを形成し、前記C3−5ヘテロアリーレン部分は、5又は6つの環原子を有し、及び1又は2つのヘテロ原子であり、前記ヘテロ原子の各々は、Nであり;
R4cは、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され、但し、GがOである場合、R4cは、非置換メチルでなく;
R4d及びR4eは、各々独立して、水素、ハロ、−CN、R6、及びR7から選択され;又は
R4d及びR4eは、それらが結合する原子と共に、各々、5又は6つの環原子、Nである少なくとも1つのヘテロ原子、及び随意に、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2つのさらなるヘテロ原子を有するC3−5複素環−ジイル又はC3−5ヘテロアリーレンを形成し、前記C3−5複素環−ジイル又は前記C3−5ヘテロアリーレンは、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜4つの置換基で随意に置換され;
R4fは、各々、独立して、ハロ、オキソ、−CN、R6、及びR7から選択される1〜5つの置換基で随意に置換されるC3−8シクロアルキル、C2−5ヘテロシクリル、C6−14アリール、及びC1−9ヘテロアリールから選択され;
R4g及びR4hは、各々独立して、水素、ハロ、C1−3アルキル、及びC1−3ハロアルキルから選択され;又は
R4g及びR4hは、それらが結合する原子と共に、C3−6シクロアルキリデンを形成し;
R5は、水素、ハロ、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C2−5ヘテロシクリル、C1−5ヘテロアリール、及びR10から選択され、前記アルキル、アルケニル、及びアルキニル部分は、独立して、ハロ、−CN、オキソ、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換され、前記ヘテロシクリル部分は、3〜6つの環原子を有し、並びに前記ヘテロアリール部分は、5又は6つの環原子を有し、並びに前記ヘテロシクリル及びヘテロアリール部分は、独立して、ハロ、−NO2、−CN、C1−4アルキル、C2−4アルケニル、C2−4アルキニル、C1−4ハロアルキル、及びR10から選択される1〜4つの置換基で、各々、随意に置換され;
各R6は、独立して、−OR8、−N(R8)R9、−NR8C(O)R9、−C(O)R8、−C(O)OR8、−C(O)N(R8)R9、−C(O)N(R8)OR9、−C(O)N(R8)S(O)2R9、−N(R8)S(O)2R9、−S(O)nR8、及び−S(O)2N(R8)R9から選択され;
各R7は、独立して、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で、各々、随意に置換される、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され;
各R8及びR9は、独立して、水素、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、C3−6シクロアルキル−(CH2)m−、C6−14アリール−(CH2)m−、C2−5ヘテロシクリル−(CH2)m−、及びC1−9ヘテロアリール−(CH2)m−から選択され、各非水素置換基は、独立して、ハロ、オキソ、−NO2、−CN、C1−6アルキル、C1−6ハロアルキル、及びR10から選択される1〜5つの置換基で随意に置換され;
各R10は、独立して、−OR11、−N(R11)R12、−N(R11)C(O)R12、−C(O)R11、−C(O)OR11、−C(O)N(R11)R12、−C(O)N(R11)OR12、−C(O)N(R11)S(O)2R12、−NR11S(O)2R12、−S(O)nR11、及び−S(O)2N(R11)R12から選択され;
各R11及びR12は、独立して、水素及びC1−6アルキルから選択され;
各nは、独立して、0、1及び2から選択され;
各mは、独立して、0、1、2、3、及び4から選択され;
各pは、独立して、0、1、2、3、4、5、及び6から選択され;
R4f、R7、R8、及びR9について引用される前記ヘテロアリール部分の各々は、独立して、N、O、及びSから選択される1〜4つのヘテロ原子を有し、並びにR4f、R7、R8、及びR9について引用される前記ヘテロシクリル部分の各々は、独立して、N、O、及びSから選択される1又は2つのヘテロ原子を有する。 - R1及びR2が両方とも水素である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
- R5が、水素、ハロ、及びC1−4アルキルから選択される、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
- pが0である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
- R4が
- R4が
- R4が
- R4が
- R4が
- GがCH2である、前述の請求項のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
- GがOである、請求項1〜9のいずれか一項に記載の化合物又は薬剤的に許容できる塩。
- 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−(ジフルオロメチル)イソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3−エチルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(イソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(3−シクロプロピルイソチアゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
5−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)チオフェン−2−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[2,3−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−c]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(6−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル;
2−(6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)ベンゾ[b]チオフェン−5−カルボニトリル;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロベンゾ[b]チオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(チエノ[3,2−b]ピリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロチオフェン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(2,3−ジメチル−2H−チエノ[3,2−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1,3−ジメチル−1H−チエノ[2,3−c]ピラゾール−5−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
エチル2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボキシラート;
2−(6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボン酸;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロリジン−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(フェニルエチニル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−7−フルオロ−4−(4−フルオロスチリル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−7−フルオロ−4−フェネチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロフェネチル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(4−クロロスチリル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−フルオロピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1−メチル−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(R)−6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
(S)−6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−1−メチル−4−(3−メチルイソチアゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(5−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリジン−3−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
前述した化合物のいずれかの立体異性体;及び
前述した化合物のいずれかの又は立体異性体の薬剤的に許容できる塩。 - 以下の化合物から選択される、請求項1に記載の化合物。
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(インドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボニトリル;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(7−フルオロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(ピロロ[2,1−b]オキサゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(インドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
2−(6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−4−イル)インドリジン−7−カルボニトリル;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(7−フルオロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−b]ピラゾール−5−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−オキソ−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1−メチル−1H−ピロロ[1,2−a]イミダゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(ピロロ[2,1−b]オキサゾール−6−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(8−オキソ−5,6,7,8−テトラヒドロインドリジン−2−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(3−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)アミノ)−4−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−メチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(3,3−ジメチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(3−エチル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(3−イソプロピル−3,4−ジヒドロ−1H−ピロロ[2,1−c][1,4]オキサジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−7−フルオロ−4−(2−メチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
6−(((1R,2S)−2−アミノシクロヘキシル)アミノ)−4−(2−エチル−1,2,3,4−テトラヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−7−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン;
前述した化合物のいずれかの立体異性体;及び
前述した化合物のいずれかの又は立体異性体の薬剤的に許容できる塩。 - 6−((3R,4R)−3−アミノテトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルアミノ)−4−(1−エチル−1H−ピラゾール−4−イル)−7−フルオロ−1H−ピロロ[3,4−c]ピリジン−3(2H)−オン、その立体異性体、又は前記化合物若しくは立体異性体の薬剤的に許容できる塩である化合物。
- 請求項1〜14のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩;及び
薬剤的に許容できる賦形剤
を含む医薬組成物。 - 請求項1〜14のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の、薬剤としての使用。
- SYK阻害剤がその治療に適応される疾患又は病態の治療のための薬剤の製造のための請求項1〜14のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の使用。
- SYK阻害剤がその治療に適応される対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法。
- 対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法であって、前記疾患又は病態が、アレルギー性鼻炎、アレルギー性喘息、アトピー性皮膚炎、関節リウマチ、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、乾癬、免疫性血小板減少性紫斑病、炎症性腸疾患、ベーチェット病、移植片対宿主病、慢性閉塞性肺疾患、及び血栓症から選択される方法。
- 対象における疾患又は病態を治療する方法であって、請求項1〜14のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬剤的に許容できる塩の有効量を前記対象に投与することを含む方法であって、前記疾患又は病態が、癌から選択される方法。
- 前記疾患又は病態が、急性骨髄性白血病、B細胞慢性リンパ性白血病、B細胞リンパ腫、及びT細胞リンパ腫から選択される、請求項20に記載の方法。
- 前記疾患又は病態が、脳癌、肺癌、扁平上皮癌、膀胱癌、胃癌、膵癌、乳癌、頭部の癌、頸部癌、腎癌(renal cancer)、腎癌(kidney cancer)、卵巣癌、前立腺癌、結腸直腸癌、前立腺癌、結腸癌、類表皮癌、食道癌、精巣癌、婦人科癌、及び甲状腺癌から選択される、請求項20に記載の方法。
- 請求項1〜14のいずれか一項に定義されるような化合物又は薬剤的に許容できる塩及び少なくとも1つのさらなる薬理活性薬剤の有効量の組み合わせ。
- 前記さらなる薬理活性薬剤がDMARDである、請求項23に記載の組み合せ。
- 前記DMARDがメトトレキサートである、請求項24に記載の組み合せ。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201161500094P | 2011-06-22 | 2011-06-22 | |
US61/500,094 | 2011-06-22 | ||
PCT/US2012/043276 WO2012177714A1 (en) | 2011-06-22 | 2012-06-20 | Substituted 6-aza-isoindolin-1-one derivatives |
Publications (3)
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017537969A (ja) * | 2014-12-18 | 2017-12-21 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素芳香族ピロリジノンの固体状態形態 |
JP2020535170A (ja) * | 2017-09-28 | 2020-12-03 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体及びその使用 |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SI2516434T1 (sl) | 2009-12-23 | 2015-10-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Zliti heteroaromatski pirolidinoni kot inhibitorji SYK |
CN103833665B (zh) * | 2014-02-24 | 2015-09-23 | 杰达维(上海)医药科技发展有限公司 | 一种新的合成异噻唑的方法 |
JP2020537678A (ja) | 2017-10-19 | 2020-12-24 | バイエル・アニマル・ヘルス・ゲーエムベーハー | 動物における疾患の治療および予防のための縮合ヘテロ芳香族ピロリドンの使用 |
US11771738B2 (en) | 2018-05-10 | 2023-10-03 | Zoetis Services Llc | Endoparasitic depsipeptides |
CN111004211B (zh) * | 2019-12-29 | 2021-04-02 | 苏州诚和医药化学有限公司 | 一种依匹哌唑中间体4-溴苯并[b]噻吩的合成方法 |
CN111393349A (zh) * | 2020-05-15 | 2020-07-10 | 上海毕得医药科技有限公司 | 一种4-碘-1h-吡咯-2-甲醛的合成方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006112479A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物 |
WO2011079051A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
Family Cites Families (70)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS63107966A (ja) | 1986-05-22 | 1988-05-12 | Fujisawa Pharmaceut Co Ltd | ピリミジン誘導体 |
KR0166088B1 (ko) | 1990-01-23 | 1999-01-15 | . | 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도 |
US5376645A (en) | 1990-01-23 | 1994-12-27 | University Of Kansas | Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof |
US5272158A (en) | 1991-10-29 | 1993-12-21 | Merck & Co., Inc. | Fibrinogen receptor antagonists |
US5238950A (en) | 1991-12-17 | 1993-08-24 | Schering Corporation | Inhibitors of platelet-derived growth factor |
GB9518953D0 (en) | 1995-09-15 | 1995-11-15 | Pfizer Ltd | Pharmaceutical formulations |
GB9711643D0 (en) | 1997-06-05 | 1997-07-30 | Janssen Pharmaceutica Nv | Glass thermoplastic systems |
ES2308821T3 (es) | 1997-12-15 | 2008-12-01 | Astellas Pharma Inc. | Nuevos derivados de pirimidin-5-carboxamida. |
AU2095099A (en) | 1997-12-23 | 1999-07-12 | Alcon Laboratories, Inc. | Phthalimide-piperidine, -pyrrolidine and -azepine derivatives, their preparationand their use as muscarinic receptor (ant-)agonists |
WO2000075113A1 (fr) | 1999-06-09 | 2000-12-14 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveaux derives carboxamide heterocycliques |
GB9918035D0 (en) | 1999-07-30 | 1999-09-29 | Novartis Ag | Organic compounds |
BR0016415A (pt) | 1999-12-16 | 2002-12-24 | Alcon Inc | Inibidores de adenosina cinase para o tratamento de dano retinal e de nervo ótico |
AU3540101A (en) | 2000-01-07 | 2001-07-16 | Universitaire Instelling Antwerpen | Purine derivatives, process for their preparation and use thereof |
KR20030016222A (ko) | 2000-02-14 | 2003-02-26 | 니뽄 다바코 산교 가부시키가이샤 | 수술후 스트레스 예방ㆍ치료제 |
JP2001302667A (ja) | 2000-04-28 | 2001-10-31 | Bayer Ag | イミダゾピリミジン誘導体およびトリアゾロピリミジン誘導体 |
WO2002088079A2 (en) | 2001-05-01 | 2002-11-07 | Bristol-Myers Squibb Company | Dual inhibitors of pde 7 and pde 4 |
US7105667B2 (en) | 2001-05-01 | 2006-09-12 | Bristol-Myers Squibb Co. | Fused heterocyclic compounds and use thereof |
PE20030008A1 (es) | 2001-06-19 | 2003-01-22 | Bristol Myers Squibb Co | Inhibidores duales de pde 7 y pde 4 |
GB0115109D0 (en) | 2001-06-21 | 2001-08-15 | Aventis Pharma Ltd | Chemical compounds |
US20040235867A1 (en) | 2001-07-24 | 2004-11-25 | Bilodeau Mark T. | Tyrosine kinase inhibitors |
US20030158195A1 (en) | 2001-12-21 | 2003-08-21 | Cywin Charles L. | 1,6 naphthyridines useful as inhibitors of SYK kinase |
TWI329105B (en) | 2002-02-01 | 2010-08-21 | Rigel Pharmaceuticals Inc | 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
BR0313397A (pt) | 2002-08-14 | 2005-06-28 | Vertex Pharmaceuticals Incorpo | Inibidores de proteina cinase e usos destes |
WO2004037814A1 (en) | 2002-10-25 | 2004-05-06 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors |
EP1560824A1 (en) | 2002-11-05 | 2005-08-10 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Compounds useful as inhibitors of jak and other protein kinases |
US20040235834A1 (en) | 2003-03-25 | 2004-11-25 | Farmer Luc J. | Thiazoles useful as inhibitors of protein kinases |
US7550590B2 (en) | 2003-03-25 | 2009-06-23 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Dipeptidyl peptidase inhibitors |
ATE396731T1 (de) | 2003-03-25 | 2008-06-15 | Vertex Pharma | Thiazole zur verwendung als inhibitoren von protein-kinasen |
CN1849318B (zh) | 2003-07-30 | 2011-10-12 | 里格尔药品股份有限公司 | 用2,4-嘧啶二胺化合物预防和治疗自体免疫疾病的方法 |
US7320992B2 (en) | 2003-08-25 | 2008-01-22 | Amgen Inc. | Substituted 2,3-dihydro-1h-isoindol-1-one derivatives and methods of use |
US20050182061A1 (en) | 2003-10-02 | 2005-08-18 | Jeremy Green | Phthalimide compounds useful as protein kinase inhibitors |
WO2005056524A2 (en) | 2003-12-09 | 2005-06-23 | Euro-Celtique S.A. | Therapeutic agents useful for treating pain |
US8057815B2 (en) | 2004-04-19 | 2011-11-15 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treatment with Syk inhibitors |
CA2578349A1 (en) | 2004-09-01 | 2006-03-16 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds |
CA2584295C (en) | 2004-11-24 | 2014-08-26 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Spiro-2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
US20060128710A1 (en) | 2004-12-09 | 2006-06-15 | Chih-Hung Lee | Antagonists to the vanilloid receptor subtype 1 (VR1) and uses thereof |
KR100926399B1 (ko) | 2005-04-06 | 2009-11-12 | 아이알엠 엘엘씨 | 디아릴아민―함유 화합물 및 조성물, 및 스테로이드 호르몬핵 수용체의 조절제로서의 그들의 용도 |
WO2006129100A1 (en) | 2005-06-03 | 2006-12-07 | Glaxo Group Limited | Novel compounds |
US20070049559A1 (en) | 2005-06-28 | 2007-03-01 | Bruce Pfeffer | Preparations comprising arylazine substituted with a carbonylic moiety to increase the activity of Gelatinase A in ocular cells |
WO2007025043A2 (en) | 2005-08-23 | 2007-03-01 | Idenix Pharmaceuticals, Inc. | Seven-membered ring nucleosides |
WO2007023382A2 (en) | 2005-08-25 | 2007-03-01 | Pfizer Inc. | Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors |
WO2007053844A2 (en) | 2005-10-31 | 2007-05-10 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for treating inflammatory disorders |
ES2562428T3 (es) * | 2005-12-15 | 2016-03-04 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Inhibidores de cinasa y sus usos |
EP2537849A3 (en) | 2006-01-17 | 2013-04-03 | Vertex Pharmaceuticals, Inc. | Azaindoles useful as inhibitors of janus kinases |
CL2007002617A1 (es) | 2006-09-11 | 2008-05-16 | Sanofi Aventis | Compuestos derivados de pirrolo[2,3-b]pirazin-6-ilo; composicion farmaceutica que comprende a dichos compuestos; y su uso para tratar inflamacion de las articulaciones, artritis reumatoide, tumores, linfoma de las celulas del manto. |
EP2108642A1 (en) | 2006-10-17 | 2009-10-14 | Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. | Jak inhibitor |
EP2078016B1 (en) | 2006-10-19 | 2012-02-01 | Signal Pharmaceuticals LLC | Heteroaryl compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith |
WO2008057402A2 (en) | 2006-11-02 | 2008-05-15 | Cytovia, Inc. | N-aryl-isoxazolopyrimidin-4-amines and related compounds as activators of caspases and inducers of apoptosis and the use thereof |
WO2008064274A1 (en) | 2006-11-21 | 2008-05-29 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Prodrug salts of 2, 4-pyrimidinediamine compounds and their uses |
EP2123654A4 (en) | 2006-12-28 | 2011-05-11 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | pyrazolopyrimidine compound |
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EP2162136A4 (en) | 2007-06-03 | 2012-02-15 | Univ Vanderbilt | POSITIVE ALLOSTERIC MGLUR5 BENZAMIDE MODULATORS AND METHOD FOR THEIR PREPARATION AND USE |
WO2009026107A1 (en) | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Protein kinase inhibitors |
JP2009067729A (ja) | 2007-09-14 | 2009-04-02 | Kyowa Hakko Kirin Co Ltd | Hsp90ファミリー蛋白質阻害剤 |
CA2705303A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Foldrx Pharmaceuticals, Inc. | Modulation of protein trafficking |
WO2009080638A2 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
AU2009215191A1 (en) | 2008-02-13 | 2009-08-20 | Gilead Connecticut, Inc. | 6-aryl-imidaz0[l, 2-a] pyrazine derivatives, method of making, and method of use thereof |
DK2252300T3 (en) | 2008-02-22 | 2017-02-06 | Rigel Pharmaceuticals Inc | USE OF 2,4-PYRIMIDINE DIAMINES TO TREAT Atherosclerosis |
US8436005B2 (en) | 2008-04-03 | 2013-05-07 | Abbott Laboratories | Macrocyclic pyrimidine derivatives |
JP5705720B2 (ja) | 2008-04-16 | 2015-04-22 | ポートラ ファーマシューティカルズ, インコーポレイテッド | Sykまたはjakキナーゼ阻害剤としての2,6−ジアミノ−ピリミジン−5−イル−カルボキサミド |
WO2009136995A2 (en) | 2008-04-16 | 2009-11-12 | Portola Pharmaceuticals, Inc. | Inhibitors of syk protein kinase |
MX2010013773A (es) | 2008-06-13 | 2011-01-21 | Novartis Ag | Compuestos de 2,4'-bipiridinilo como inhibidores de cinasa d de proteina utiles para el tratamiento de, entre otras, insuficiencia cardiaca ia y cancer. |
WO2010015518A2 (de) | 2008-08-05 | 2010-02-11 | Boehringer Ingelheim Interntional Gmbh | 4-dimethylamino-phenyl-substituierte naphthyridine und ihre verwendung als arzneimittel |
JP2011529932A (ja) | 2008-08-05 | 2011-12-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 置換ナフチリジン及び医薬としてのその使用 |
TWI453207B (zh) | 2008-09-08 | 2014-09-21 | Signal Pharm Llc | 胺基***并吡啶,其組合物及使用其之治療方法 |
CA2745871C (en) | 2008-12-08 | 2018-02-20 | Gilead Connecticut, Inc. | Imidazopyrazine syk inhibitors |
CA2763730A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Cellzome Limited | Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors |
MA33926B1 (fr) | 2009-12-17 | 2013-01-02 | Merck Sharp & Dohme | Aminopyrimidines en tant qu'inhibiteurs de la syk |
EP2512246B1 (en) | 2009-12-17 | 2015-09-30 | Merck Sharp & Dohme Corp. | Aminopyrimidines as syk inhibitors |
GB201007203D0 (en) | 2010-04-29 | 2010-06-16 | Glaxo Group Ltd | Novel compounds |
-
2012
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2006112479A1 (ja) * | 2005-04-19 | 2006-10-26 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | 含窒素複素環化合物 |
WO2011079051A1 (en) * | 2009-12-23 | 2011-06-30 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Fused heteroaromatic pyrrolidinones as syk inhibitors |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017537969A (ja) * | 2014-12-18 | 2017-12-21 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素芳香族ピロリジノンの固体状態形態 |
JP2020143081A (ja) * | 2014-12-18 | 2020-09-10 | 武田薬品工業株式会社 | 縮合複素芳香族ピロリジノンの固体状態形態 |
US11352355B2 (en) | 2014-12-18 | 2022-06-07 | Calithera Biosciences, Inc. | Solid state forms of fused heteroaromatic pyrrolidinones |
JP2020535170A (ja) * | 2017-09-28 | 2020-12-03 | シャンハイ ハイヤン ファーマシューティカル テクノロジー カンパニー リミテッドShanghai Haiyan Pharmaceutical Technology Co., Ltd. | 4,6,7−三置換 1,2−ジヒドロピロロ[3,4−c]ピリジン/ピリミジン−3−オン誘導体及びその使用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
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