JP2014515928A - 認知機能減退に対する医療食品 - Google Patents

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Abstract

フィセチンとＤＨＡとの組み合わせを含有する、神経変性疾患と診断された成人における認知機能を改善する栄養補助食品製剤が提供される。

Description

優先権
本出願は、２０１１年５月１９日に出願の米国仮特許出願６１／４８８００３の優先権を主張する。
政府の権利
本研究は退役軍人局の支援を受けており、連邦政府は本出願についてある一定の権利を有する。
アルツハイマー病（ＡＤ）は脳の変性疾患である。これは、高齢者における認知症の主要な原因である。ＡＤ患者は、彼らが健常者として機能することができなくなるところまで進行する記憶喪失や知的機能に障害が増加している。知的技能が喪失した患者は人格変化、社会的に不適切な行動および統合失調症を呈する。ＡＤは、犠牲者およびその家族に壊滅的な結果をもたらすもので、現在のところ不可避的な神経変性に対して有効な緩和または予防的な治療法はない。
巨視的レベルでは、ＡＤ患者の脳は、通常小さく、時には１，０００グラム未満の重量である。微視的なレベルでは、ＡＤの病理組織学的特徴は、神経原線維タングル（ＮＦＴ）、老人斑、及びニューロンの変性を含む。ＡＤ患者は、大脳皮質の前頭葉と側頭皮質の神経細胞、海馬の錐体ニューロン、扁桃体の内側、内側中央のニューロンおよび皮質核、青斑核のノルアドレナリン作動性ニューロン、および前脳基底部コリン作動系のニューロンの変性を現す。コリン作動系のニューロンの損失は、ＡＤにおけるコリン作動性前シナプスマーカーの一貫した欠損につながる。
タウ（Ｔａｕ）として知られる微小管結合タンパク質はアルツハイマー病の原因に関与している。タウは微小管に結合し、微小管の形成と安定化を支える。しかしながら、タウが過剰にリン酸化されると、結合できなくなり、微小管が不安定になり崩壊し始める。結合していないタウは互いに凝集し、神経原線維タングルと呼ばれる形態とる。より具体的には、タウが過剰にかつ不適切なアミノ酸残基上でリン酸化されると、プレタングルとして知られる細胞内病変が発達する。時が経つにつれこれらの病変は繊維状の神経原線維タングル（ＮＦＴ）に発達し、様々な細胞内機能を妨げる。
抗タウおよび抗ユビキチン免疫染色を用いて、ＮＦＴの３つの異なる成熟状態が定義されている。ステージ０では、抗タウによりびまん性又は微小な顆粒状の細胞質染色を示す、形態学的に正常な錐体細胞がある。ステージ１では、いくつかの微細な細長い封入物がタウ抗体により染色され、ステージ２は、抗タウ染色により典型的なＮＦＴが提示され、ステージ３は、宿主のニューロンが死んでいるゴーストタングル（ghost tangle）が見られ、これは抗タウは減少するが抗ユビキチン免疫染色に特徴がある。これは、ＡＤのような疾患における認知障害の程度が神経原線維タングルの存在と顕著に相関することを示している。
タウオパチーかもしれない認知機能の低下を減少させることができる薬剤の開発は、臨床および研究の目的のために非常に興味深いことである。
Cole and Frautschy, The Journal of Nutrition, doi: 10.3945/jn.109.113910として最初に出版。 Green et al. (2007) J. Neurosci. 27 (16) 4385-95. Micronutrients and Brain Health, L. Parker, H. Sies, M. Eggersdorfer, and E. Cardenas, 編集 (Boca Raton, FL, CRC Press), Maher (2010), pp. 189-206, Genes Nutr. 2009 Sep 10. Akaishi et al. (2008) Neurosci Lett. 444(3):280-5. Maher (2008) Arch Biochem Biophys. 476(2):139-44. Maher et al. (2006) P.N.A.S. 103(44):16568-73. Maher (2006) Free Radic Res. 40(10):1105-11.
本発明は、神経変性疾患と診断された成人における認知機能を改善する新規な栄養補助食品製剤の発見に、少なくとも一部が基づく。対象の疾患には、βアミロイドおよびタウ／タングル病理に関連するものが含まれ、それらには加齢やアルツハイマー病、前頭側頭認知症、ピック病および進行性核上性麻痺による認知機能低下が含まれうる。本発明の組成物は、認知機能の低下を遅らせるか、または治療に有効な、ドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）とフィセチンの組み合わせ投与を提供する。
新規の製剤にはフィセチンとＤＨＡとの組み合わせが含まれ、予期せぬ相乗的作用が生じる。したがって、本発明の製剤は、例えば高齢者および神経変性疾患と診断された成人における認知機能を改善するための新規の治療的アプローチを提供する。第一の態様では、本発明は、被検体に本発明の栄養補助食品製剤又は組成物を投与することを含む、被検体の認知機能を改善するための方法を特徴とする。例示的な実施形態では、被検体はアルツハイマー病と診断されている。
本発明の他の特徴および利点は以下の詳細な説明および特許請求の範囲から明らかであろう。
モーリス水迷路の結果。 プローブ試験での記憶力。 タンパク質のウェスタン分析。 Ｎ９ミクログリア細胞におけるフィセチンとＤＨＡ。
定義
本発明の組成物は、知られている方法に従って製剤化され、薬学的および栄養補助的に有用な組成物に調製されて、これら材料又はこれらの機能的誘導体が薬学的又は栄養補助的に許容される担体ビヒクルと共に混合剤に組み合わされる。他のヒトタンパク質、例えばヒト血清アルブミンを含めて、適切な薬学的ビヒクルおよびその製剤は、例としてRemington's Pharmaceutical Sciences (16.sup.th ed., Osol, A. ed., Mack Easton Pa. (1980))に記載されている。有効な投与に適する薬学的に許容される組成物を形成するために、この組成物は、適する量の担体ビヒクルと共に有効量の上記化合物を含有するであろう。
有効量は、処置される被検体の健康状態および身体的状態、処置される被検体の分類学的グループ（例えばヒト、ヒト以外の霊長類など）、被検体の神経系の能力、所望の保護程度、医学的状態の担当医の評価、処置又は予防する状態、および他の関連因子に応じて変化する。
本組成物および方法をさらに記述する前に、本発明は、記述される特定の方法に限定されず、したがって当然ながら変化してもよいことが理解されるべきである。さらに、本明細書において用いられる用語は、特定の実施形態を記述する目的のためだけであり、限定を意図するものではないことも理解されるべきである。
ある範囲の値が示されている場合、各々の間に存在する値は、文脈が明確に他を示すのでない限り下限の単位の１０分の１まで、その範囲の上限と下限との間、そしてその言及される範囲における任意の他の言及される値または間に存在する値が本発明に包含されることが理解される。これらのさらに小さい範囲の上限および下限は、独立して、さらに小さい範囲に含まれてもよく、言及される範囲における任意の特に除く限界を条件として、本発明の範囲内に包含される。
本明細書で論じられる文献は、本願の出願日に先立つ、それらの開示に関してのみ示される。本明細書のいかなる記述も、先行発明という理由で、かかる文献よりも本発明が先行しているとする権利はないことの容認であるとはみなすべきでない。さらに、示されている文献の日付は実際の発行日付とは異なる可能性もあり、個別に確認する必要があり得る。
フィセチン（２−（３，４−ジヒドロキシフェニル）−３，７−ジヒドロキシ−４Ｈ−クロメン−４−オン）は、多くの食品、特にイチゴに非常に低い量で存在する黄色フラボノイドポリフェノールである。レスベラトロールと同様、サーチュイン活性化化合物として報告されている。多くの他のポリフェノールと同様に、多面的な抗酸化剤及び抗炎症活性を有する（例として、Geraets et al. (2009) Biochemical and Biophysical Research Communications 382 (3): 598-603を参照）。
ＤＨＡ（ドコサヘキサエン酸；オール−シス−ドコサ−４，７，１０，１３，１６，１９−ヘキサエン酸）は、ヒトの大脳皮質、***、睾丸および網膜の一次構造成分であるオメガ３脂肪酸である。これは、α−リノレン酸から合成されるか、または魚油から直接得ることができる。
冷水海魚油はＤＨＡが豊富である。冷水海洋食物を得る魚および多細胞生物中のほとんどのＤＨＡは、光合成と従属栄養性微細藻類から生じ、食物連鎖が上がるにつれてさらに生物中で濃縮される。また、ＤＨＡは、クリプテコジニウム・コーニイおよび他のスキゾキトリウム属といった微細藻類から商業的に製造される。ヒトでは、ＤＨＡは食事から得られるか、ドコサペンタエン酸（ＤＰＡ、２２：５ ω−３）を中間体として介したエイコサペンタエン酸（ＥＰＡ、２０：５、ω−３）から合成される。
ＤＨＡは、脳及び網膜において最も豊富なオメガ３脂肪酸である。ＤＨＡは、脳内における多価不飽和脂肪酸の４０％、網膜におけるＰＵＦＡの６０％を含む。ニューロンの原形質膜の重量の５０％はＤＨＡで構成されている。ＤＨＡ分子は、他の多くの機能のうち、コリン、グリシンおよびタウリンのキャリア媒介性輸送、遅延整流性カリウムチャネルの機能、シナプス小胞に含まれるロドプシンの応答を調節する。ＤＨＡの欠乏は、認知機能低下に関連している（Lukiw et al. (2005) J Clin Invest. 115 (10): 2774-83を参照）。
予備調査では、ＤＨＡがマウスのアルツハイマー病の進行を遅らせることができることを示した。しかし、最初の大規模臨床試験は、ＤＨＡ単独が軽度から中程度のアルツハイマー病を有する高齢者において精神機能の低下を遅らせなかったことを示した（Quinn et al. (2010) JAMA 304 (17): 1903-11）。これらの試験は、アルツハイマー病においてＤＨＡを評価するための大規模な米国立衛生研究所（ＮＩＨ）介入研究の一部であった。
実施形態の詳細な説明
本発明は、例えば初期および中／後期のアルツハイマー病などの神経変性疾患を診断された成人において認知機能を改善する新規の栄養補助食品製剤の発見に少なくとも一部が基づく。非処方の栄養補助食品製剤の開発は、予防手段としてと同時に任意の薬学的治療アプローチを増補するためにも非常に望ましいものである。またこのような栄養補助食品製剤は、正常な被検体、例えば認知機能を改善使用としている正常な成人にも有用である。
本明細書中に記載される栄養補助食品製剤は、望ましくない炎症および多数の細胞内機能を干渉する繊維状神経原線維タングル（ＮＦＴ）の発達に対して神経を相乗的に保護する成分を含有する。栄養補助食品製剤の成分の同時投与により、動物モデル３ｘＡＤトランスジェニックマウスにおいて延長した期間に対する認識能力が維持された、および／又は改善したことから、成分の組み合わせがＡＤおよび他のタウオパチーと関連する症状を治療および／又は低減する際に有用であることが示唆される。
製剤は、単独、又は他の栄養補助食品ないしは薬学上の組成物と組み合わせて共に使用されるか、投与することができる。本発明の製剤と組み合わせた投与に適する栄養補助食品組成物または薬剤的組成物は、神経疾患（例えば、アルツハイマー病およびその他のタウオパチー）に関連する症状を低減するか又は認知機能を改善するのに有効な栄養補助食品または薬学上の組成物を含む。本発明の組成物は、哺乳動物、例えば神経疾患のマウスモデルを含むマウス、ヒトなどに投与することができる。
いくつかの好適な実施形態では、製剤は経口投与される。他の実施形態では、製剤は非経口的に投与される。これらの態様のさらなる実施形態では、製剤は単位剤形として投与される。本発明の組合せ製品は、投薬単位あたり２つの薬剤の重量に基づいて定義することができる。重量基準で、フィセチンのＤＨＡに対する比は、通常、約２０：１〜約１：２０、約１０：１〜約１：１０、約５：１〜約１：５、約２：１〜約１：２であり、いくつかの実施形態では、約１：６、約１：１０、約１：１５又は約１：２０である。
例示的な実施形態では、単位用量の製剤は、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも２ｇ、少なくとも約５ｇ、又は少なくとも約１０ｇの量のＤＨＡを含む。単位用量の製剤は、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約５ｇ、又は少なくとも約１０ｇの量のフィセチンを含んでいてよい。栄養補助食品の製剤は、当技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。場合によって、栄養補助食品製剤は、フィセチンおよびＤＨＡに加えて、例えばアスコルビン酸、コエンザイムＱなどの１つ以上の抗酸化剤を含む。
例示的な実施形態では、単位用量の製剤は、少なくとも約２５ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも２ｇ、少なくとも約５ｇ、又は少なくとも約１０ｇの量のＤＨＡを含む。単位用量の製剤は、少なくとも約１０ｍｇ、少なくとも約５０ｍｇ、少なくとも約１００ｍｇ、少なくとも約２５０ｍｇ、少なくとも約５００ｍｇ、少なくとも約１ｇ、少なくとも約２ｇ、少なくとも約５ｇ、又は少なくとも約１０ｇの量のフィセチンを含んでいてよい。栄養補助食品の製剤は、当技術分野で知られている方法を用いて調製することができる。栄養補助食品に関する追加情報は、米国自然製品協会で見ることができる。
表１は、組成物中に存在するＤＨＡおよびフィセチンの量に関するインスタント栄養補助食品組成物のある好適な実施形態を示す。ヒトの経口消費に好ましい組成物は、既存の認知障害（例えばＡＤ）を治療するため、又は「正常な」被検体（すなわち、まだ認知障害と診断されていない被検体又は認知障害がない（好ましくは６０歳を超えている）被検体）の認知機能を改善するために毎日消費されることが想定されている。これら組成物の更なる送達投薬計画には、１日に２回、２日に１回、３日ごとに１回、および週に１回が含まれる。
本発明に従って使用するための栄養補助食品製剤は、一又は複数の生理学的に許容される担体または賦形剤を用いて従来の方法で製剤化することができる。製剤中に用いられる薬剤およびそれらの生理学的に許容される塩および溶媒和物は、種々の方法による投与のために調製することができる。例示的な実施形態では、製剤の投与は経口である（理想的には、固体または液体）。他の実施形態では、投与は、非経口、例えば、静脈内、皮下、筋肉内、頭蓋内、眼窩内、眼部、心室内、嚢内、脊髄内、嚢内、腹腔内、又は経粘膜的である。組成物は、投与の経路に応じて様々な方法で製剤化されうる。
経口投与のために、製剤は、結合剤（例えばアルファ化トウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロース）、充填剤（例えば、ラクトース、微結晶性セルロース又はリン酸水素カルシウム）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）、崩壊剤（例えば、ジャガイモデンプン又はデンプングリコール酸ナトリウム）、又は湿潤剤（例えばラウリル硫酸ナトリウム）などの薬学的に許容される賦形剤にて従来の方法によって調製される、例えば錠剤又はカプセル剤の形態を取ることができる。錠剤は当分野でよく知られる方法によってコーティングされうる。バーや他のチュアブル製剤も含まれる。
経口投与用の液体製剤は、例えば溶液、シロップ又は懸濁液の形態を取るか、又は使用前に水や他の適切な媒体と構成するための乾燥製品として提供されうる。ある実施形態では、液体製剤は、リンゴジュースなどのフルーツジュースによる投与用に製剤化されうる。このような液体調製物は、懸濁化剤（例えば、ソルビトールシロップ、セルロース誘導体又は水素化食用脂）、乳化剤（例えば、レシチンまたはアカシア）、非水性ビヒクル（例えば、アーモンド油、油性エステル、エチルアルコール又は分別植物油）、及び保存剤（例えば、メチルもしくはプロピル−ｐ−ヒドロキシベンゾエート又はソルビン酸）などの薬学的に許容される添加物による従来の方法で調製されうる。他の好適な非水性ビヒクルは、神経保護性食品、例えば、魚油、亜麻仁油等を含んでよい。製剤は、必要に応じて、緩衝塩、矯味剤、着色料および甘味料も含有することができる。
経口投与用調製物は、例えば錠剤、カプセル剤等として、単位剤形として提供されうる。これらは、ブリスター包装または複数回投与用容器で提供されうる。経口投与用調製物は、活性な化合物の放出を制御するために適切に製剤化されてもよい。
口腔内または舌下投与のために、製剤は、従来の様式で製剤化された錠剤またはロゼンジの形態をとることができる。製剤は、例えばボーラス注射または連続注入によるなどの注射による非経口投与用に調製することができる。注射用製剤は、保存剤を添加して、例えばアンプル又は複数回投与用容器に、単位剤形で提供されうる。製剤は、懸濁液、溶液、又は油性ないしは水性の媒体中のエマルジョンのような形態をとることができ、懸濁化剤、安定化剤および／又は分散剤などの製剤化剤を含有することができる。あるいは、活性成分は、使用前に、適切なビヒクル、例えば滅菌無パイロジェン水で構成するための粉末形態であってもよい。
製剤は、例えば、ココアバター又は他のグリセリドのような従来の坐剤基剤を含有する、坐剤又は停留浣腸などの直腸用組成物を調製することができる。
製剤はまた、デポー調製物として提供することができる。このような長時間作用性製剤は、移植（例えば、皮下または筋肉内）、または筋肉内注射によって投与することができる。よって、例えば、製剤は、好適なポリマー又は疎水性材料（例えば許容される油中のエマルションとして）又はイオン交換樹脂、又は難溶性誘導体、例えば難溶性塩として用いて調製することができる。
製剤は、活性成分を含む一又は複数の単位剤形を含んでいてもよい、パックまたはディスペンサーデバイスで提供されうる。パックは、例えば、ブリスターパックなどの金属又はプラスチックホイルを含んでいてよい。パックまたはディスペンサーデバイスは、投与についての説明書を添付することができる。
本発明の治療用製剤は、担体又は賦形剤を含有することもでき、これらの多くは実務者に知られている。使用できる賦形剤には、緩衝剤（例えば、クエン酸緩衝液、リン酸緩衝液、酢酸緩衝液、および重炭酸塩緩衝液）、アミノ酸、尿素、アルコール、アスコルビン酸、リン脂質、タンパク質（例えば、血清アルブミン）、ＥＤＴＡ、塩化ナトリウム、リポソーム、マンニトール、ソルビトール、およびグリセロールが含まれる。
製剤を製造するために有用な方法は当分野で知られており、例えばRemington's Pharmaceutical Sciences (Gennaro, ed., Williams & Wilkins, Baltimore, Md.)に見られる。
本発明はさらに、治療的有効量の本発明の組成物を被検体に投与し、それによって疾患が治療されることを伴う、被検体の神経変性疾患の治療方法を特徴とする。本発明はさらに、治療的有効量の本発明の組成物を被検体に投与し、それによって疾患の症状が低減されることを伴う、被検体において神経変性疾患に関連する症状を低減する方法を特徴とする。
一般に、本組成物は、例えば、（i）認知障害を解消すること、（ii）認知障害の一又は複数の症状を寛解させること、（iii）認知障害の進行を遅らせること、（iv）認知障害の症状の発症を遅らせること、及び（v）認知障害の発症の可能性を減少させることによって作用しうる。
重要なことに、製剤の成分の組み合わせが本発明の使用において個別の成分よりも有効性が高いことを発見した。本明細書中に記載する結果が示すように、本発明の特定の製剤の有効性の程度は完全に予想外であったことは、これらの特定の組み合わせが相乗して神経保護を提供することを示唆する。投与のために便利ではあるが、栄養補助食品製剤の作用剤又は成分が被検体への投与用に共に混ぜ合わされている必要はない。実際、これらは同時に投与されるか、すべての成分が同時に血流中で所望の投薬レベルに達するように十分連続して投与されうる。
概して、栄養補助食品製剤は、培地中に適切な濃度の成分の保存作用剤（例えば溶液又は固形）を組み合わせることによって製剤化される。成分は、一緒に、極めて連続して、又は間隔を空けて投与されうる。一次、二次又は不死化神経細胞、例えば正常な神経細胞の分子および生化学的特徴を示す細胞か又は神経障害の分子および生化学的特徴の少なくともいくつかを示す細胞の、インビトロ細胞系において有効な栄養補助食品製剤であるか否かを決定するために、組成物は試験されてよい。製剤の有効性を評価する細胞や方法は当分野で知られており、例示的な細胞および方法を実施例に記載する。生化学的および物理的基準を用いて、栄養補助食品製剤の加齢および炎症に関連する有害事象を改善する能力を測定することができる。生化学的および物理的基準をさらに用いて、栄養補助食品製剤のこれら細胞培養系における疾患関連の有害事象を改善する能力を測定することができる。
同様に、動物モデルは、栄養補助食品製剤の有効性を評価するために有用である。栄養補助食品製剤は、動物モデル、例えばＡＤの動物モデルを用いてインビボで評価することができる。ＡＤの動物モデルの例としては、ＡｐｏＥのヒトＥ４対立遺伝子を発現するマウス、タンパク質タウのヒト型を発現するマウス、およびアミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）遺伝子の発現が影響されている他のトランスジェニックマウス系統がある（Reaume et al., J. Biol. Chem., 271:23380-23388, 1996；Hsiao et al., Science, 276:99-102, 1996；およびGames et al., Nature, 373:523-527, 1995）。また、栄養補助食品製剤は、動物モデルを用いてＡＤの影響を予防するか又は改善するその有効性について評価することができる。このようなマウスにおける行動および生化学的症状の改善に対する栄養補助食品製剤の効果は、誕生の初期および症状が発現し始めた後の両方の時期にこれらのマウスに栄養補助食品製剤を投与した後に評価される。マウスは、学習および記憶障害の発達又は進行、並びに脳の皮質および辺縁系の構造におけるプラークの存在などの病態生理学的および生化学的異常について評価される。症状の発症又は進行の予防ないしは既存の症状の改善は、栄養補助食品製剤がヒトのアルツハイマー病の治療に有効であることを示す。
栄養補助食品製剤のすべての成分が同じ賦形剤、同じ形態で投与されるか又は１日のうちで正確に同時に送達される必要はないが、同時に治療される被検体中に存在する（例えば治療の対象である細胞中に存在する）ように成分が投与されるべきであり、ゆえに、全成分を含む一製剤は概して便利な投薬形態で提供される。
本発明の栄養補助食品製剤はキット中の構成成分であってよい。これらのキットは、製剤の被検体への投与についての指示も含み、場合によって、一又は複数の他の栄養補助食品、例えばイチョウ葉エキス、魚油、リンゴジュース、亜麻仁油、及び他の栄養補助食品または当技術分野で公知の製剤を含んでよい。これらのキットは更に、投与についての指示、および／又は他の栄養補助食品食物又は製剤を含んでよい。
本発明は更に、以下の実施例により例示されるが、これら実施例は限定するものとみなされるべきではない。本出願全体を通して引用されるすべての参考文献、特許文献および公開特許文献の内容は出典により本明細書中に援用される。
本発明は、特定の実施例および実施形態のみを参照してここに記載されている。本発明のすべての生じうる例および実施形態を完全に記載するものではない。実際、当業者は、以下の特許請求の範囲に挙げる本発明の範囲および趣旨を逸脱することなく、上記の実施例および実施形態に様々な付加、欠失、改良および他の変更が加えられることを理解するものである。このような付加、欠失、改良および他の変更は以下の特許請求の範囲に包含されるものである。
魚油濃縮オメガ３脂肪酸ＤＨＡは、広範なβアミロイドプラークおよびタングルを有する軽度〜中程度のアルツハイマー病患者において有効でないことが報告されている。これは、ＤＨＡはβアミロイドの蓄積を低減することができるが、βアミロイドおよびタングルの両方を有する（タウ病理）動物モデルである３ｘＡＤトランスジェニックマウスにおいて病状が発達するにつれて経時的に有効性が失われている可能性が示されている。本発明者らは、魚油単独では３ｘＡＤ Ｔｇマウスの治療に不十分であることを発見した。
イチゴに豊富にある天然のフラボノイドであるフィセチンは神経保護の働きがあり、高齢マウスおよびβアミロイドプラーク集積トランスジェニックマウスを含む様々な動物において認知機能を改善することができる。本発明者らは、０．６％ＤＨＡ単独、５００ｐｐｍフィセチン単独、および食品添加物として（食事中に）組み合わせて送達させるＤＨＡ＋フィセチンを、アミロイドおよびタウ病理を併せて有する高齢の３ｘＡＤ Ｔｇマウスに対して試験した。この試験はおよそ９か月齢から１３又は１４か月齢まで実行した。ＤＨＡ＋フィセチンにより認知障害は改善されたが、ＤＨＡ単独又はフィセチン単独によっては改善されなかった（図１）。
図１に示すように、モーリス水迷路の結果は、１２〜１３か月齢の３ｘＡＤ ＴｇマウスにＤＨＡ（緑色）又はフィセチン（水色）の有無にかかわらずコントロール悪質（高紅花油）食餌を与えた場合には、訓練の遮断による隠れたプラットフォームの発見に時間的（潜時）な改善は見られなかったが、ＤＨＡ＋フィセチンを共に与えると経時的な改善が見られたことを示す。
図２は、フィセチンとＤＨＡの食餌の組み合わせにより、プローブ試験での記憶力が改善されたことを示す。この試験では、プラットフォームを取り除き、マウスを６０秒間泳がせ対象の象限に留まる時間を定量化する。フィセチン単独でも記憶力が改善されたが、併用ではこの試験で最も良好な結果となった。
図３。図１の行動試験と同じ食餌について試験した同じ３組の３ｘＡＤマウスの脳からのタンパク質のウエスタン分析。興奮性シナプスマーカーであるＰＳＤ−９５は、ＤＨＡ単独によっては部分的に保護（増加）され、フィセチンでは保護されなかったが、ＤＨＡ＋フィセチンでは有意に保護された（ｐ＜０．００１）。
これらデータは、ＤＨＡおよびフィセチン、又は魚油およびフィセチンを組み合わせた処置は認知障害に対して相乗的な処置であることを示す。βアミロイドおよびタウ／タングル病理は正常な加齢およびアルツハイマー診断の何年も前に生じるので、ＤＨＡおよびフィセチンは加齢又はアルツハイマー病による認知衰退の減速に有効となり得、又は前側頭認知症、ピック病、進行性核上麻痺を含むβアミロイドおよび／又はタウオパチー関連認知障害を有する他の症状の有効な治療となり得る。
２つの薬剤の相乗的作用を示すため、そして臨床試験のための適切な固定用量比を決定するために、模擬炎症条件（すなわち１０μｇ／ｍｌのＬＰＳ）下で様々な量のフィセチンとＤＨＡをＮ９ミクログリア細胞に添加した。２４時間後、グリースアッセイを用いて培養培地中のＮＯ放出をＮＯ２として測定した。結果は、ＬＰＳ単独にて処理した細胞の培養培地中のＮＯ２を％として表した。２つの薬剤の組み合わせは、炎症に対して、特に示した酵素比の時に強い相乗的効果があることがわかった。
これらデータは、ＤＨＡとフィセチンとの組み合わせが抗炎症活性に相乗的な改善効果を提供することを示す。有効な比率は、限定するものではないが、フィセチンが少なくとも５μＭの濃度で提供されるもの、ＤＨＡ対フィセチンの比率が少なくともおよそ１：２、１：５、１：１０以上となるものが含まれる。

Claims (16)

  1. 有効に組み合わせた量のフィセチンとドコサヘキサエン酸（ＤＨＡ）を含む組成物。
  2. フィセチン対ＤＨＡの重量比率がおよそ１：２０から２０：１である、請求項１に記載の組成物。
  3. フィセチン対ＤＨＡの重量比率がおよそ１：１から１：２０である、請求項２に記載の組成物。
  4. フィセチン対ＤＨＡの重量比率がおよそ１：５から１：２０である、請求項３に記載の組成物。
  5. 少なくとも５００ｍｇのＤＨＡを含む、請求項４に記載の組成物。
  6. 少なくともおよそ１ｇのＤＨＡを含む、請求項５に記載の組成物。
  7. 少なくともおよそ５ｇのＤＨＡを含む、請求項６に記載の組成物。
  8. フィセチンとＤＨＡから基本的になる、請求項１から７のいずれか一に記載の組成物。
  9. 前記組成物が栄養補助食品である、請求項１から８のいずれか一に記載の組成物。
  10. 前記組成物が被検体への投与用に製剤化されている、請求項１から８のいずれか一に記載の組成物。
  11. 前記組成物が食品添加物としての使用のために製剤化されている、請求項１から８のいずれか一に記載の組成物。
  12. 前記組成物が液体として製剤化されている、請求項１から８のいずれか一に記載の組成物。
  13. 請求項１から１２のいずれか一に記載の組成物を投与することを含む、被検体の認知機能の改善方法。
  14. 被検体が神経変性疾患を患っている、請求項１３に記載の方法。
  15. 神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項１４に記載の方法。
  16. 前記製剤が経口投与される、請求項１３に記載の方法。
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