KR20090107607A - 피세틴을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를위한 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 퇴행성 신경질환 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다. 상세하게는 상기의 약학적 조성물은 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 알츠하이머병, 파킨슨병, HIV 치매, 뇌졸중 및 다발성경화증과 같은 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하기 위한 것이다.
피세틴, 퇴행성 신경질환, 소교세포, 전구성 염증인자

Description

피세틴을 포함하는 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물{Pharmaceutical Composition For Prevention Or Treatment Of Neurodegenerative Diseases Comprising Fisetin}
본 발명은 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 소교세포의 활성을 억제하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료를 위한 약학적 조성물에 관한 것이다.
퇴행성 신경질환이란 신경세포(neuronal cell)가 퇴화됨으로 인하여 생기는 질환을 말하는데, 알츠하이머병(Alzheimers diseases; AD), 파킨슨병(Parkinsons diseases; PD), HIV 치매(HIV-associated dementia),뇌졸중 및 다발성경화증 등이 있다. 이러한 신경질환을 치료하기 위하여 폴리페놀계 화합물을 이용한 약학적 조성물이 치료제로 개발되고 있다. 플라보노이드는 상기의 폴리페놀계의 일종으로서, 항산화 작용, 항염증 작용, 항암 작용을 포함하여 생물학적으로 유용한 효과를 갖고 있기 때문에, 다양한 분야에서 사용된다. 플라보노이드의 일종으로서 피세틴(fisetin) 역시 항암 작용, anti-angiogenic, neuroprotective, neurotrophic, 항산화 작용을 하는데, 딸기와 기타 다른 과일과 야채에 들어있다. 최근에는 피세 틴의 또다른 효과로서 대식세포(macrophages)와 비만세포(mast cells)에서 항염증 작용도 하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 지금까지 피세틴이 소교세포(microglia)의 활성을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료할 수 있다는 것에 대한 연구는 아직 이루어진 바가 없다.
본 발명은 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 소교세포의 활성을 억제하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료용 약학적 조성물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위한 본 발명에 따른 약학적 조성물은 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 소교세포의 활성을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 이들의 조합으로 구성된 그룹 중에서 어느 하나를 선택하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, HIV 치매, 뇌졸중 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 소교세포에서 일산화질소(NO)와 TNF-α(TNF-알파)와 PGE2(prostaglandin 2)의 분비를 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 iNOS의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경 질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 TNF-알파(TNF-α)의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 COX-2의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 P38 MAPK와 NF-κB의 활성을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 IκB의 분해를 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 NF-κB p65가 핵 안으로 이동하는 것을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
바람직하게는, 상기의 피세틴이 소교세포의 활성화로 인한 신경세포의 죽음을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 한다.
이하에서 상술한 바와 같이, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 소교세포의 활성을 억제하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료하는 효과가 있다.
소교세포의 활성은 퇴행성 뇌질환의 발병 및 발달과정에서 중요한 역할을 한다. 소교세포가 활성화되면 전구성 염증인자인 NO(일산화질소), TNF-α(TNF-알파) 또는 PGE2(프로스타글랜딘 2)를 분비하여 뇌세포에 손상을 주게 된다. 소교세포의 활성화는 iNOS, TNF-α 와 COX-2(cyclooxygenase-2) 의 유전자를 발현시켜서 전구성 염증 인자를 분비하게 한다. 상기의 iNOS와 TNF-α의 유전자가 발현하려면 NF-κB과 p38 MAPK의 활성이 필요하고, 상기의 NF-κB가 활성되려면 IκB의 분해와 NF-κB p65가 핵 안으로의 이동(nuclear translocation)하는 과정을 거쳐야 한다.
피세틴(fisetin)은 소교세포의 활성화로 인한 NO, TNF-α와 PGE2의 분비를 억제할 뿐만 아니라, iNOS, TNF-α 와 COX-2 의 유전자의 발현도 현저하게 저해하는 기능을 하기 때문에 피세틴을 함유하는 화합물을 이용해서 알츠하이머병(Alzheimers diseases; AD), 파킨슨병(Parkinsons diseases; PD), HIV 치매(HIV-associated dementia), 뇌졸중 및 다발성경화증퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 할 수 있게 된다. 이때, 약학적으로 허용가능한 담체를 더 함유하여 퇴행성 신경질환의 예방 또는 치료를 위한 약학적 조성물을 제조할 수 있는데, 상기의 담체에는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올, 및 그들의 둘 이상의 조합이 포함된다.
정의
본원에서 사용된 용어 iNOS는 inducible Nitric Oxide Synthase의 약어로서, 면역발현성 질소산화물 생성효소이다.
본원에서 사용된 용어 COX-2는 cyclooxygenase-2의 약어로서, 프로스타글랜딘 E2 (prostaglandin E2) 생성효소이다.
본원에서 사용된 용어 TNF-α(TNF-알파)는 Tumor Necrosis Factor-alpha의 약어로서 종양괴사인자의 일종이다.
본원에서 사용된 용어 PGE2는 prostaglandin E2 의 약어로서 프로 염증인자의 일종이다.
본원에서 사용된 용어 NF-κB는 Nuclear Factor-kappa B의 약자이다. 상기의 NF-κB의 서브유닛(subunit)인 p65와 p50의 단백질로 구성되어 있으며, 이하에서는 NF-κB의 p65와 p50를 각각, NF-κB p65와 NF-κB p50로 나타내었다. 상기의 NF-κB는 COX-2의 전사 인자이다.
본원에서 사용된 용어 p38 MAPK는 p38 Mitogen-Activated Protein Kinase의 약어로서, 세포분열을 차단하는 효소이다.
본원에서 사용된 용어 IκB는 Inhibitor-kappa B의 약자로서 NF-κB의 억제제이다.
시료와 세포 배양
박테리아의 지질다당체(LPS)(E.coli serotype 055:B5)와 피세틴(fisetin)은 Sigma-Aldrich(St.Louis, MO)에서 구입하여 준비하였다. 생쥐의 BV-2 소교세포는 10% 불활성화시킨 FBS(fetal bovine serum), 젠타마이신(gentamicin) 50㎍/㎖를 첨가한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 37℃, 5%의 CO2에서 배양하였다. B35 흰쥐(rat)의 신경모세포종 세포(neuroblastoma cells)는 10% 불활성화시킨 FBS(fetal bovine serum), 페니실린(penicillin) 10 U/㎖ 및 스트렙토마이신(streptomaycin) 10㎍/㎖를 첨가한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium) 배지에서 37℃, 5%의 CO2에서 배양하였다.
공동배양 실험을 위하여 BV-2 소교세포(microglia)는 96-웰 플레이트(96-well plates.)에서 1.5×104 세포수/웰 농도의 세 배가 되도록 배양하였다. BV-2 소교세포는 30분 동안 2㎍/㎖ 피세틴을 미리 처리하였다. 그 다음 배양된 상층액을 버리고 지질다당체(LPS) 0.5㎍/㎖을 안정적으로 EGFP (3×104 세포수/웰)을 나타내고 있는 B35 흰쥐(rat) 신경모세포종 세포에 첨가한 뒤 24시간 동안 공동배양하였다.
실험예 1 (NO, TNF-α와 PGE2의 생성억제)
피세틴의 항염증작용을 확인하기 위해서 피세틴이 BV-2 소교세포에서 분비된 지질다당체(LPS)에 의해 유래되는 일산화질소(nitric oxide; NO), TNF-α와 PGE2를 측정하는 실험을 하였다.
표본 샘플 50㎕을 채취하여 50㎕의 그리스 시약(Griess reagent) (1% sulfanilamide/ 0.1% naphthylethylene diamine dihydrochloride/ 2% phosphoric acid)을 96-웰 플레이트(96-well plates)에서 혼합한 뒤 25℃에서 10분 동안 배양하였다. 흡광도는 550nm에서 마이크로플래이터 리더(microplate reader)로 측정하였다.
BV-2 소교세포에서 증가한 NO의 산물을 측정하기 위해서 배양 상층액에서의 이산화질소 이온의 농도를 계산한다. 이산화질소 이온의 농도는 질산나트륨 표준곡선을 이용하여 계산하였다. BV-2 소교세포에서 증가한 TNF-α와 PGE2의 산물을 측정하기 위해서 배양 상층액에서 효소면역측정법(Enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)을 사용하였다.
지질다당체(LPS)(0.1μg/ml)와 BV-2 소교세포(microglia)를 한 시간 동안 반응시킨 배양 플레이트의 배지에서는 일산화질소(NO), TNF-α와 PGE2의 농도가 현저히 증가하였다. 그러나 다양한 농도의 피세틴으로 처리한 BV-2 소교세포의 경우에는 피세틴의 농도에 의존적인 양태를 보이면서 일산화질소(NO), TNF-α와 PGE2 의 농도가 감소하였다.(도 1a, 1b, 1c)
실험예 2 (iNOS, TNF-α 와 COX-2 의 유전자 발현의 억제)
피세틴이 iNOS의 유전자와 TNF-α의 유전자 발현을 억제하는지 여부를 확인하는 실험을 하였다. 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR) 분석기를 사용하여 피세틴 으로 처리한 BV-2 소교세포의 iNOS, TNF-α 와 COX-2 의 mRNA 단계를 조사하였다. RNA 전체를 트리아졸 시약(TRIzol reagent) (Molecular Research Center Inc.,Cincinnati, OH)을 사용하여 시약에 있는 지시사항에 따라 분리했다. 역전사는 몰로니 무린 루케미아 바이러스(Moloney murine leukemia virus, M-MLV)와 올리고 프라이머(oligo (dT) primer)를 사용하여 실행하였다.
PCR 증폭은 94℃에서 30초간, 55℃에서 30초간 및 72℃에서 1분간 실행하였다. 그리고 23 순환 반복한 뒤 72℃에서 7분간 배양하였다. 프라이머의 뉴클레오티드 사슬(nucleotide sequences)은 생쥐의 iNOS, TNF-α, COX-2 및 β-actin의 발표된 cDNA의 시퀀스(sequences)에 기반을 두고 있다. 상기 iNOS의 복제가 진행되는 방향의 시퀀스는 CCC TTC CGA AGT TTC TGG CAG CAG C이고 역방향의 시퀀스는 GGC TGT CAG AGC CTC GTG GCT TTG G이다. 상기 TNF-α의 복제가 진행되는 방향의 시퀀스는 CAT CTT CTC AAA ATT CGA GTG ACA A이고, 역방향의 시퀀스는 ACT TGG GCA GAT TGA CCT CAG 이다. 상기 COX-2 의 복제가 진행되는 방향의 시퀀스는 GAA GGG ACA CCC TTT CAC AT, 역방향의 시퀀스는, ACA CTC TAT CAC TGG CAT CC 이다. 상기 β-actin의 복제가 진행되는 방향의 시퀀스는 ATC CTG AAA GAC CTC TAT GC이고, 역방향의 시퀀스는 AAC GCA GCT CAG TAA CAG TC이다. β-actin은 iNOS의 유전자와 TNF-α의 유전자의 발현의 의존관계를 평가하기 위한 내적 통제(internal control)로서 사용되었다.
도 2를 보면, 피세틴으로 처리한 BV-2 소교세포로부터 iNOS, TNF-α 와 COX-2 유전자의 발현이 억제된 것을 알 수 있다.
실험예 3 (IκB의 분해와 NF-κB p65가 핵 안으로의 이동 감소)
피세틴이 지질다당체(LPS)로 자극된 BV-2 소교세포의 NF-κB와 p38 MAPK 활성화를 감소시키는지 확인하기 위하여 면역형광법(Immunofluorescence assay)을 시행하였다. 상기의 NF-κB가 활성되려면 IκB의 분해와 NF-κB p65가 핵 안으로의 이동(nuclear translocation)하는 과정을 거쳐야 한다.
상기 BV-2 소교세포(24-웰에서 1×105세포수/웰)의 NF-κB p65의 세포 내에서의 위치탐지를 위해 24-웰 플레이트(24-well plates)의 무균 커버글라스 위에서 배양하였고, 피세틴과 지질다당체(LPS)를 처리하였다. 상기 지질다당체(LPS)로 처리한 후 60분이 지나면, -20℃에서 메탄올(methanol)로 세포를 20분 동안 고정시키고, PBS(인산완충식염수, phosphate buffered saline)로 5분 동안 씻었다. 고정된 세포들은 PBS에서 0.5%의 Triton X-100를 실온으로 하여 한 시간 동안 침투시킨 다음, PBS에서 0.05%의 Tween-20(Polysorbate-20트윈-20)으로 10분 동안 씻어냈다. 그 후, PBS에서 0.05% Tween-20/1% BSA(Bovine Serum Albumin)로 5분 동안 씻어내었다. 상기 시약이 침투된 세포들은 1 μg/ml의 NF-κB p65(Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz,CA)를 실온에서 60분간 처리하고 PBS에서 0.05% Tween-20/1% BSA로 5분 동안 씻어내었다. 그 후, 상기의 세포들을 Alexa Fluor 488-labeled goat anti-mouse antibody(Molecular Probes Inc., Eugene, OR)로 1:2000 희석시켜 60분 동안 실온에서 배양한 뒤에 PBS에서 0.05%의 Tween-20로 5분 간 씻어내고 PBS로 다시 5분간 씻어냈다. 그리고 상기의 세포들은 0.5μg/ml의 Hoechst 염료용액으로 37℃ 온도에서 20분 동안 염색시킨 후 씻어내었다. 마지막으로 세포들이 있는 커버글라스(cover slips)를 오븐에 넣어 37℃ 온도로 45분간 건조시켰다. 상기 건조 후 자일렌(xylene)과 말리놀(malinol)의 1:1 혼합물에 상기 커버글라스를 넣어 부착시킨다. 형광현미경을 통하여 관찰한 결과 NF-κB p65가 세포의 핵 안으로 들어가 있는 세포의 수가 50개보다 더 많은 세포들이 관찰되었다.
상기의 실험에서 α-tubulin은 IκB의 분해와 p38 MAPK의 인산화작용의 의존관계를 평가하기 위한 내적 통제(internal control)로서 사용되었다.
지질다당체(LPS)로 자극하면 60분 이내에 NF-κB p65가 핵 안으로 이동(nuclear translocation)하는 것을 유도하는데, 피세틴을 처리하면 상기의 이동이 상당히 억제됨을 알 수 있다(도 3a, 3b).
또한, 피세틴을 처리한 경우, IκB의 분해가 억제되고, p38 MAPK의 인산화작용이 억제됨을 알 수 있다(도 3c). 도 3c에서 phospho-p38로 표시한 부분은 인산화된 p38 MAPK를 말한다.
실험예 4 (소교세포의 신경독성 방지)
피세틴이 소교세포의 신경독성을 방지하는지 여부를 확인하기 위하여 소교세포와 신경세포를 공동배양하는 방법을 사용하였다. 지질다당체(LPS)로 활성화시킨 BV-2 소교세포와 B35 신경모세포종 세포를 공동배양하여 실험을 하였다. 아무것도 처리하지 않은 BV-2 소교세포에 의해 유도된 B35 신경모세포종 세포를 대조군으로 사용하였다.
상기 활성화된 BV-2 소교세포에 의하여 유도되는 B35 신경모세포종 세포들의 다양성은 공동배양기 안의 세포 중 EGFP(형광발현유전자)에 의해 나타나는 세포 수를 산정함으로써 측정할 수 있다. 왜냐하면 B35 신경모세포종 세포는 EGFP에서 안정하게 나타나기 때문이다.
도 4를 보면, 피세틴이 활성화된 BV-2 소교세포에 의하여 유도되는 B35 신경모세포종 세포의 죽음을 억제하는 것을 알 수 있다.
도 1a는 피세틴이 지질다당체(LPS)에 의해 자극된 BV-2 소교세포의 일산화질소(NO)의 생성을 억제함을 보여주는 도면이다.
도 1b는 피세틴이 지질다당체(LPS)에 의해 자극된 BV-2 소교세포의 TNF-α의 생성을 억제함을 보여주는 도면이다.
도 1c는 피세틴이 지질다당체(LPS)에 의해 자극된 BV-2 소교세포의 PGE2의 생성을 억제함을 보여주는 도면이다.
도 2는 피세틴이 지질다당체(LPS)에 의해 자극된 BV-2 소교세포의 iNOS, TNF-α와 COX-2 의 유전자 발현을 억제하는 것을 보여주는 도면이다.
도 3a와 3b는 피세틴이 NF-κB p65의 BV-2 소교세포의 핵 안으로 이동을 억제하는 것을 보여주는 도면이다.
도 3c는 피세틴이 IκB의 분해와 p38 MAPK의 인산화작용을 억제하는 것을 보여주는 도면이다.
도 4는 피세틴이 활성화된 BV-2 소교세포에 의하여 유도되는 B35 신경모세포종 세포의 죽음을 억제함을 보여주는 도면이다.

Claims (11)

  1. 피세틴과 약학적으로 허용가능한 담체를 함유하여, 소교세포의 활성을 억제하는 퇴행성 신경질환 예방 및 치료용 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기의 담체는 바셀린, 라놀린, 폴리에틸렌 글리콜, 알코올 및 이들의 조합으로 구성된 그룹 중에서 어느 하나를 선택하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기의 퇴행성 신경질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, HIV 치매, 뇌졸중 및 다발성경화증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 소교세포에서 일산화질소(NO)와 TNF-α(TNF-알파)와 PGE2(prostaglandin 2)의 분비를 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 iNOS의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 TNF-알파(TNF-α)의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 COX-2 의 유전자 발현을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 P38 MAPK와 NF-κB의 활성을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 IκB의 분해를 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 NF-κB p65가 핵 안으로 이동하는 것을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 1 항에 있어서, 상기의 피세틴이 소교세포의 활성화로 인한 신경세포의 죽음을 억제하여 퇴행성 신경질환을 예방 및 치료하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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