TW202246339A - 治療甲狀腺眼疾的方法 - Google Patents

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Abstract

本文中提供對亦被稱為甲狀腺相關眼病（TAO）或格雷夫斯眼病或眼眶病（GO）之甲狀腺眼疾（TED）進行治療或降低其嚴重度之方法、以及在該等方法中有用之抗體或其抗原結合片段及包含其之醫藥組成物。

Description

治療甲狀腺眼疾的方法
甲狀腺眼疾（Thyroid eye disease，TED）亦被稱為甲狀腺相關眼病（thyroid-associated ophthalmopathy，TAO）、格雷夫斯眼病（Graves’ ophthalmopathy，GO）或格雷夫斯眼眶病（Graves’ orbitopathy，GO）、甲狀腺毒性眼球突出（thyrotoxic exophthalmos）、甲狀腺功能障礙性眼病（dysthyroid ophthalmopathy）、以及其他幾種術語，且甲狀腺眼疾係為與甲狀腺功能障礙相關之眼眶病。TAO分為兩種類型。活動性（active）TED通常持續1至3年，其特徵是眼部軟組織中正在進行自體免疫／發炎反應。活動性TED會造成眼部軟組織的擴張及重塑。活動性或急性TED之自體免疫／發炎反應係自發地消退，且病情轉變為非活動性TED。非活動性或慢性TED為用於描述活動性TED之長期／永久後遺症的術語。
TED之病因不明。TED通常與格雷夫斯甲狀腺功能亢進有關，但亦可作為影響甲狀腺之其他自體免疫疾病的一部分發生，並在眼部及眼部周圍組織中產生病狀，且很少在脛骨前皮膚（脛骨前黏液性水腫）或手指／腳趾（甲狀腺肢端肥厚）中產生病狀。TED係為一種自體免疫性眼眶病，其中主要是眼部及眼周軟組織受影響，對眼睛及視力有繼發性影響。在TED中，由於眼部軟組織（主要為眼肌及脂肪）之發炎及擴張，眼睛被迫向前鼓出（凸出）眼窩—此種現象被稱為凸眼（proptosis）或眼球突出。
根據一項以明尼蘇達州一個大型農村社區為基礎之研究，已估計出TED之年發病率為每100,000名女性16例，且每100,000名男性2.9例。看起來女性佔多數，其中女性受影響之頻率比男性高2.5倍至6倍；然而，嚴重病例在男性中比在女性中更常見。此外，大多數患者年齡在30歲至50歲之間，重症病例似乎在50歲以上之人群中更為常見。儘管大多數TED病例不會導致視力喪失，但此種情況可導致威脅視力之暴露性角膜病變、棘手的複視（雙重視野）及壓迫性甲狀腺功能障礙性視神經病變。
TED可能會先於甲狀腺功能障礙之全身併發症出現、與該等併發症同時出現、或在該等併發症之後出現。TED之眼部臨床表現包含上眼瞼退縮、眼瞼滯後、腫脹、發紅（紅斑）、結膜炎及眼球鼓起（眼球突出或凸眼）、結膜水腫、眼周水腫、及具有顯著功能、社交及美容後果之眼部運動改變。
TED的許多徵象及症狀（包含凸眼及眼部充血）皆係由眼部脂肪組織及眼周肌肉的擴張所引起。脂肪組織體積增加的部分原因是在眼部脂肪內產生新的脂肪細胞（脂肪生成）。位在眼外肌纖維間之眼部脂肪組織與肌周結締組織（perimysial connective tissue）中的親水性糖胺聚糖（主要為透明質酸）的累積進一步擴張脂肪室並增大眼外肌體。透明質酸由位於眼部脂肪及眼外肌內之纖維母細胞生成，且其體外合成受幾種細胞因子及生長因子激發，該等細胞因子及生長因子包含IL-1β、干擾素-γ、血小板衍生生長因子、甲狀腺刺激荷爾蒙（TSH）及胰島素樣生長因子I（IGF-I）。
TED通常被認為是格雷夫斯病（Graves’ Disease，GD）的自體免疫性眼部臨床表現。然而，僅大約30%之格雷夫斯甲狀腺功能亢進患者表現出臨床上相關之眼部病狀，此表示該等病症之間存在機制異質性（mechanistic heterogeneity）及差異。TED之分子機制尚不清楚。人們認為，產生作為甲狀腺刺激荷爾蒙受體（TSHR）之激動劑的自體抗體為格雷夫斯甲狀腺功能亢進的原因。TSHR的致病性過度刺激導致甲狀腺荷爾蒙（T3及T4）的過度產生並加速許多組織代謝。
在活動性TED中，自體抗體引起結締組織及脂肪進行擴張，部分原因歸咎於刺激透明質酸的過度合成。擴張的組織被T細胞及B細胞浸潤、發炎、並廣泛地重塑。有人提出，TSHR可能在活動性TED之發展中起著某種致病作用。事實上，已發現抗TSHR抗體與TED活躍程度之間係正相關。然而，尚未確定明確的關聯，且一部分的TED患者在其整個病程中係保持正常的甲狀腺功能。
亦發現到活化胰島素樣生長因子I受體（insulin-like growth factor I receptor，IGF-IR）的抗體，且其與活動性TED有關。在不受任何理論束縛的情況下，咸信TSHR及IGF-IR在眼部纖維母細胞中形成一物理及功能複合物，並且阻斷IGF-IR似乎減弱了IGF-I依賴性信號及TSH依賴性信號二者。有人提出，使用一抗體拮抗劑阻斷IGF-IR可能會減少TSHR依賴性信號及IGF-I依賴性信號二者，從而阻斷作為任一受體激動劑之自體抗體的病理活性。
IGF-IR為一種被廣泛地表現的異四聚體蛋白，其係參與許多細胞類型的增殖及代謝功能調節。IGF-IR是一種包含兩個次單位之酪胺酸激酶受體。IGF-IRα含有一配體結合結構域（ligand-binding domain），而IGF-IRβ參與信號並含有酪胺酸磷酸化的位點。已研發出針對IGF-IR之單株抗體並將其評定為數種類型之固態腫瘤及淋巴瘤的一治療策略。
對由格雷夫斯病引起之甲狀腺功能亢進之治療並不完善，因為缺乏針對該疾病之特定潛在致病性自體免疫機制的治療方法。中重度之活動性TED的治療更為複雜。儘管近年來對其發病機制有了更佳的理解，但TED仍為一個治療挑戰及難題。目前尚無治療活動性TED的藥物被批准。使用靜脈注射糖皮質素（intravenous glucocorticoids，ivGCs）及口服糖皮質素來治療中重度活動性TED患者，但結果很少令人滿意。部分反應（partial response）頻繁，且停藥後復發（反彈）並不少見。不良事件確實在發生，且許多患者最終需要在其病情轉變為非活動性TED時進行康復手術。
近年來，已聚焦於生物製劑的使用上，該等生物製劑可能特異性地干預TED的致病機制。在2015年，二項小型、單中心、隨機臨床試驗（randomized clinical trial，RCT）分別探討利妥昔單抗（rituximab；一種CD20+ B細胞消耗劑（CD20+ B cell-depleting agent））相對於安慰劑或ivGCs之效果。二次試驗的結果相互矛盾；其在第一次試驗中為陰性（與安慰劑無差異），但在第二次試驗中為陽性（有益效果與ivGCs相當）。因此，利妥昔單抗（rituximab）治療中重度活動性TED之有效性仍有待確定。由歐洲甲狀腺協會／歐洲格雷夫斯眼眶病小組（European Group on Graves’ Orbitopathy，EUGOGO）發佈之最新指南表示，對於ivGCs之第一療程反應不佳的患者，利妥昔單抗係作為一種可能的二線治療藥物。與利妥昔單抗一樣，沒有可靠的證據表明諸如阿達木單抗（adalimumab）、依那西普（etanercept）、英夫利昔單抗（infliximab）、或阻斷TSH受體之單株抗體或小分子等其他潛在的治療劑的效果。基於正在進行之RCT，白介素-6受體之單株抗體（托珠單抗（tocilizumab））的用途亦有待確定。
如上所述，缺乏在足夠有力之前瞻性安慰劑對照試驗中證明有效及安全之中重度TED的醫學治療方法。先前的臨床試驗（其很少採用安慰劑對照）表明，高劑量糖皮質素單獨使用或與放射療法聯合使用時可減少活動性眼病患者之發炎相關徵象及症狀，但對凸眼之影響很小，並可能導致劑量限制性的不良反應。
在GD及TED患者中已發現到活化IGF-IR信號的免疫球蛋白。而且，IGF-I以協同方式增強促甲狀腺素（thyrotropin）之作用。IGF-IR為一種作用於發育及代謝中的跨膜酪胺酸激酶受體（membrane-spanning tyrosine kinase receptor），其亦刺激免疫功能，並因此可為自體免疫疾病的治療標靶。在GD及TED患者中，眼部纖維母細胞以及T細胞與B細胞過度表現IGF-IR。其與TSHR形成一信號複合體，藉由該信號複合體被反式活化（transactivate）。眼部纖維母細胞及纖維細胞之體外研究顯示，IGF-IR抑制抗體可減弱IGF-I、促甲狀腺素、促甲狀腺素免疫球蛋白及自GD及TED患者中分離之免疫球蛋白的作用。該等觀察促使在患有活動性、中重度TED之患者中進行泰普洛單抗（teprotumumab）試驗，其中泰普洛單抗為一種全人源IGF-IR抑制性單株抗體（fully human IGF-IR–inhibitory monoclonal antibody）。泰普洛單抗為目前唯一被批准用於治療TED之藥物療法。仍然需要其他的人類IGF-IR抑制性單株抗體，包含半衰期延長之抗體。此種半衰期延長之抗體可更方便的給藥，例如以更低的體積及／或以更低的量及／或以更低的頻率給藥，並且可靜脈投予或皮下投予。
本文係提供以下方法：治療甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度，並在TED治療中達成特定治療終點，例如減少凸眼、複視、TED臨床活動分數及其子集及其個別之量測；以及，改善TED患者之生活品質，包含對患有TED之個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（insulin like growth factor-I receptor，IGF 1R）抑制劑。
某些IGF-1R抑制劑能夠降低眼部纖維母細胞及纖維細胞之TSHR及IGF-IR的表現（display），並減弱IGF-I、TSH、甲狀腺刺激免疫球蛋白及分離自TED（TAO或GO）患者之免疫球蛋白的作用。
如上所述，TED（TAO或GO）仍未得到充分治療。在泰普洛單抗（TEPEZZA TM）獲得批准之前，主要由糖皮質素組成之醫學療法療效有限，並存在安全性問題。眾所習知，ED的廣泛免疫抑制治療（例如：糖皮質素及利妥昔單抗）所能減少的眼球突出有限。在最大的RCT中，使用三種不同累積劑量的ivGCs（2.25克、4.98克、7.47克的甲強龍），即使使用最高劑量，凸眼之平均減少亦僅為0.6毫米。使用利妥昔單抗時結果並無不同。並且，狀況不佳的TED（TAO或GO）病例通常需要更具侵入性之手術治療，例如眼眶減壓術（orbital decompression）。如上所述，先前治療TED（TAO或GO）之治療方法不僅療效有限，而且存在安全性問題。泰普洛單抗為一種IGF-1R抑制性單株抗體，其已被證明在治療TED方面有效。
如本領域具有通常知識者所知，「泰普洛單抗最為顯著且無法預期之效果為減少治療相關的眼球突出（即，凸眼）」。如本領域所知，GO之免疫抑制治療所能減少的眼球突出有限，但使用本文中所揭露之方法，眼球突出平均減少2.46毫米（相較於安慰劑組為0.15毫米）。任何藥物治療都無法達成的該等結果可與使用眼眶減壓術所獲之結果相當（Piantanida, E. and Bartalena, L. J Endocrinol Invest, 2017, 40, 885–887）。
儘管泰普洛單抗可有效治療TED，但由於各種原因，並非所有的患者皆可受益於用泰普洛單抗進行治療。對於TED之替代療法（例如可藉由其他方式與其他排程投予的不同藥物）仍存在未滿足之醫學需求。
如以下實施態樣所例示，本文係提供用於治療甲狀腺眼疾及相關疾病的方法及組成物。
實施態樣
本文係提供：
實施態樣 1. 一種治療甲狀腺眼疾（TED）之方法，包含對個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 2. 一種在一甲狀腺眼疾（TED）個體中將凸眼減少至少2毫米之方法，包含對該個體投予一有效量之IGF-IR抑制劑。
實施態樣 3. 如實施態樣2所述之方法，其中凸眼係減少至少3毫米。
實施態樣 4. 如實施態樣3所述之方法，其中凸眼係減少至少4毫米。
實施態樣 5. 如實施態樣2所述之方法，其中該方法還包含減少該甲狀腺眼疾（TED）個體的臨床活動分數（clinical activity score，CAS）。
實施態樣 6. 如實施態樣5所述之方法，其中該CAS係減少至少2分。
實施態樣 7. 如實施態樣6所述之方法，其中該CAS係減少至少3分。
實施態樣 8. 如實施態樣7所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米，且該CAS減少至少3分。
實施態樣 9. 一種治療或減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之複視嚴重度的方法，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 10. 如實施態樣9所述之方法，其中該複視為恆久複視。
實施態樣 11. 如實施態樣9所述之方法，其中該複視為間歇性複視。
實施態樣 12. 如實施態樣9所述之方法，其中該複視係為非恆久複視。
實施態樣 13. 如實施態樣9至12中任一項所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少20週。
實施態樣 14.如實施態樣9至12中任一項所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少50週。
實施態樣 15. 一種在一甲狀腺眼疾（TED）個體中治療TED或其症狀或減輕TED或其症狀之嚴重度的方法，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 16.一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之一隻眼睛凸眼的方法，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 17.一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾（TED）臨床活動分數（CAS）之方法 ，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 18.一種a）將一甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼減少至少2毫米以及b）減少該個體之臨床活動分數（CAS）的方法，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 19. 如實施態樣15、16及18中任一項所述之方法，其中該凸眼係減少至少2毫米。
實施態樣 20. 如實施態樣19所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米。
實施態樣 21. 如實施態樣20所述之方法，其中該凸眼係減少至少4毫米。
實施態樣 22. 如實施態樣15至21中任一項所述之方法，其中該個體之臨床活動分數（CAS）係減少至少2分。
實施態樣 23. 如實施態樣22所述之方法，其中該個體之臨床活動分數（CAS）係減少至一（1）。
實施態樣 24. 如實施態樣23所述之方法，其中該個體之臨床活動分數（CAS）減少至零（0）。
實施態樣 25. 一種改善一甲狀腺眼疾（TED）個體之生活品質的方法，包含對該個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑。
實施態樣 26. 如實施態樣25所述之方法，其中該生活品質係藉由格雷夫斯眼病生活品質（Graves’ Ophthalmopathy Quality of Life，GO-QoL）評價來量測、或者藉由其視覺功能或外觀分量表來量測。
實施態樣 27. 如實施態樣26所述之方法，其中該治療使得GO-QoL改善≧8分。
實施態樣 28. 如實施態樣26所述之方法，其中該治療使得GO-QoL之功能分量表改善。
實施態樣 29. 如實施態樣26所述之方法，其中該治療使得GO-QoL之外觀分量表改善。
實施態樣 30. 如實施態樣1至29中任一項所述之方法，其中該TED係為中重度TED。
實施態樣 31. 如實施態樣1至30中任一項所述之方法，其中該TED係為活動性／急性TED。
實施態樣 32. 如實施態樣1至30中任一項所述之方法，其中該TED係為非活動性／慢性TED。
實施態樣 33. 如實施態樣1至32中任一項所述之方法，其中該個體為已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療、且對所述先前治療無反應或在所述先前治療後復發的個體。
實施態樣 34. 如實施態樣1至33中任一項所述之方法，其中該治療在超過最後一次投予劑量後至少20週內有效。
實施態樣 35. 如實施態樣34所述之方法，其中該治療在超過最後一次投予劑量後之至少50週內有效。
實施態樣 36. 如實施態樣1至35中任一項所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑係為一抗體或小分子，其條件為該抗體並非泰普洛單抗。
實施態樣 37. 如實施態樣36所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑選自加尼圖單抗（ganitumab）、非吉單抗（figitumumab）、MEDI-573、西托木單抗（cixutumumab）、達洛圖單抗（dalotuzumab）、羅妥木單抗（robatumumab）、AVE1642、BIIB022、新妥珠單抗（xentuzumab）、艾司妥單抗（istiratumab）、林西替尼（linsitinib）、苦鬼臼苦素（picropodophyllin）、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228及A-928605。
實施態樣 38.如實施態樣36所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑為一抗體。
實施態樣 39.如實施態樣37所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑為適合用於人類治療的一人類、嵌合人類、或人源化單株抗體。
實施態樣 40.如實施態樣38所述之方法，其中該抗體係經靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
實施態樣 41.如實施態樣39所述之方法，其中該抗體係經靜脈投予。
實施態樣 42.如實施態樣40所述之方法，其中所述抗體選自加尼圖單抗、非吉單抗、MEDI-573、西托木單抗、達洛圖單抗、羅妥木單抗、AVE1642、BIIB022、新妥珠單抗及艾司妥單抗。
實施態樣 43.如實施態樣42所述之方法，其中該抗體係為加尼圖單抗。
實施態樣 44.如實施態樣43所述之方法，其中該加尼圖單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤；或22至1500毫克。
實施態樣 45.如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為非吉單抗。
實施態樣 46.如實施態樣45所述之方法，其中該非吉單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤或22至1500毫克。
實施態樣 47. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為西托木單抗。
實施態樣 48. 如實施態樣47所述之方法，其中該西托木單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至45毫克／公斤或75至3400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至30毫克／公斤或45至2300毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至15毫克／公斤或22至1200毫克。
實施態樣 49. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為達洛圖單抗。
實施態樣 50. 如實施態樣49所述之方法，其中該達洛圖單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至90毫克／公斤或75至6800毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至60毫克／公斤或45至4500毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至30毫克／公斤或22至2300毫克。
實施態樣 51. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為羅妥木單抗。
實施態樣 52. 如實施態樣51所述之方法，其中該羅妥木單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至75毫克／公斤或75至5700毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至50毫克／公斤或45至3800毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至25毫克／公斤或22至1900毫克。
實施態樣 53. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為新妥珠單抗。
實施態樣 54. 如實施態樣53所述之方法，其中該新妥珠單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至112毫克／公斤或75至8400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至75毫克／公斤或45至5700毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至38毫克／公斤或22至2900毫克。
實施態樣 55. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為艾司妥單抗。
實施態樣 56. 如實施態樣55所述之方法，其中該艾司妥單抗的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至112毫克／公斤或75至8400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至75毫克／公斤或45至5700毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至38毫克／公斤或22至2900毫克。
實施態樣 57. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為AVE1642。
實施態樣 58. 如實施態樣57所述之方法，其中該AVE1642的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤或22至1500毫克。
實施態樣 59. 如實施態樣42所述之方法，其中該抗體為BIIB022。
實施態樣 60. 如實施態樣59所述之方法，其中該BIIB022的投予劑量為： a）每3週靜脈投予1至75毫克／公斤或75至5700毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至50毫克／公斤；或45至3800毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至25毫克／公斤或22至1900毫克。
實施態樣 61. 如實施態樣48所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑抗體包含選自由以下組成之群組中的至少一重鏈及至少一輕鏈： a）一包含如SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈； b）一包含如SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的輕鏈； c）一包含如SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈； d）一包含如SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的輕鏈； e）一包含如SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的輕鏈； f）一包含如SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的輕鏈； g）一包含如SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的輕鏈； h）一包含如SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的輕鏈； i）一包含如SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的輕鏈；以及 j）一包含如SEQ ID NO: 73之胺基酸序列的重鏈及一包含如SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的輕鏈。
實施態樣 62. 如實施態樣36所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑為一小分子。
實施態樣 63. 如實施態樣61所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑係口服投予。
實施態樣 64. 如實施態樣63所述之方法，其中所述IGF-1R抑制劑係選自林西替尼、苦鬼臼苦素、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、KW-2450、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228及A-928605。
實施態樣 65. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為林西替尼。
實施態樣 66. 如實施態樣65所述之方法，其中該林西替尼的投予劑量為： a）每日一次口服10至750毫克（連續給藥）、或者每日一次10至1500毫克／天（間歇給藥，每14天最多7天）；或者 b）每日二次口服6至500毫克（連續給藥）、或者每日二次6至1000毫克（間歇給藥，每14天最多7天）；或者 c）每日三次口服3至250毫克（連續給藥）、或者每日三次3至500毫克（間歇給藥，每14天最多7天）。
實施態樣 67. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為苦鬼臼苦素。
實施態樣 68. 如實施態樣67所述之方法，其中該苦鬼臼苦素的投予劑量為： a）每日一次口服20至2000毫克；或者 b）每日二次口服13至1400毫克；或者 c）每日三次口服6至700毫克。
實施態樣 69. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為BMS-754807。
實施態樣 70. 如實施態樣69所述之方法，其中該BMS-754807的投予劑量為： a）每日一次口服5至600毫克；或者 b）每日二次口服3至400毫克；或者 c）每日三次口服1至200毫克。
實施態樣 71. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為BMS-536924。
實施態樣 72. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為BMS-554417。
實施態樣 73. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為GSK1838705A。
實施態樣 74. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為GSK1904529A。
實施態樣 75. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為NVP-AEW541。
實施態樣 76. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為NVP-ADW742。
實施態樣 77. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為GTx-134。
實施態樣 78. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為AG1024。
實施態樣 79. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為PL-2258。
實施態樣 80. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為NVP-AEW541。
實施態樣 81. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為NSM-18。
實施態樣 82. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為AZD3463。
實施態樣 83. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為AZD9362。
實施態樣 84. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為BI885578。
實施態樣 85. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為BI893923。
實施態樣 86. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為TT-100。
實施態樣 87. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為XL-228。
實施態樣 88. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑係為A-928605。
實施態樣 89. 如實施態樣71至88中任一項所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑的投予劑量為： a）每日一次口服1至2000毫克；或者 b）每日二次口服0.6至1400毫克；或者 c）每日三次口服0.3至700毫克。
實施態樣 90. 如實施態樣64所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為KW-2450。
實施態樣 91. 如實施態樣90所述之方法，其中該KW-2450的投予劑量為： a）每日一次口服1至100毫克；或者 b）每日二次口服0.6至70毫克；或者 c）每日三次口服0.3至30毫克。
實施態樣. 如實施態樣1至30及33至35中任一項所述之方法，其中該TED為非活動性／慢性TED，且其中該IGF-1R抑制劑為泰普洛單抗。
本文還提供用於治療TED的醫藥組成物，其係包含IGF-1R抑制劑。
實施態樣 92. 一種醫藥組成物，其係包含一治療有效量的胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）抑制劑： —用於治療甲狀腺眼疾（TED）或其症狀或減輕甲狀腺眼疾（TED）或其症狀的嚴重度； —用於將一甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼減少至少2毫米； —用於治療甲狀腺眼疾（TED）個體之複視或減輕複視的嚴重度； —用於降低甲狀腺眼疾（TED）之臨床活動分數（CAS）； —用於a）將凸眼減少至少2毫米以及b）降低一甲狀腺眼疾（TED）個體之臨床活動分數（CAS）；及／或 —用於改善一甲狀腺眼疾（TED）個體之生活品質，其中該生活品質係藉由格雷夫斯眼病生活品質（GO-QoL）評價來量測、或藉由其視覺功能或外觀分量表來量測。
實施態樣 93. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為加尼圖單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤；或22至1500毫克。
實施態樣 94. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為非吉單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤或22至1500毫克。
實施態樣 95. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為西托木單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至45毫克／公斤或75至3400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至30毫克／公斤或45至2300毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至15毫克／公斤或22至1200毫克。
實施態樣 96. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為達洛圖單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至90毫克／公斤或75至6800毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至60毫克／公斤或45至4500毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至30毫克／公斤或22至2300毫克。
實施態樣 97. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑係為羅妥木單抗，經調配用於以下投予劑量： a）每3週靜脈投予1至75毫克／公斤或75至5700毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至50毫克／公斤或45至3800毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至25毫克／公斤或22至1900毫克。
實施態樣 98. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為新妥珠單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至112毫克／公斤或75至8400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至75毫克／公斤或45至5700毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至38毫克／公斤或22至2900毫克。
實施態樣 99. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為艾司妥單抗，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至112毫克／公斤或75至8400毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至75毫克／公斤或45至5700毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至38毫克／公斤或22至2900毫克。
實施態樣 100. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為AVE1642，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤或22至1500毫克。
實施態樣 101.如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為BIIB022，經調配用於以下投予： a）每3週靜脈投予1至75毫克／公斤或75至5700毫克；或者 b）每2週靜脈投予0.6至50毫克／公斤；或45至3800毫克；或者 c）每週靜脈投予0.3至25毫克／公斤或22至1900毫克。
實施態樣 102.如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為林西替尼，經調配用於以下投予： a）每日一次口服10至750毫克（連續給藥）、或者每日一次10至1500毫克/天（間歇給藥，每14天最多7天）；或者 b）每日二次口服6至500毫克（連續給藥）、或者每日二次6至1000毫克（間歇給藥，每14天最多7天）；或者 c）每日三次口服3至250毫克（連續給藥）、或者每日三次3至500毫克（間歇給藥，每14天最多7天）。
實施態樣 103.如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為苦鬼臼苦素，經調配用於以下投予： a）每日一次口服20至2000毫克；或者 b）每日二次口服13至1400毫克；或者 c）每日三次口服6至700毫克。
實施態樣 104.如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為BMS-754807，經調配用於以下投予： a）每日一次口服5至600毫克；或者 b）每日二次口服每次3至400毫克；或者 c）每日三次口服1至200毫克。
實施態樣 105. 如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑係選自BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、GSK1904529A、NVP-AEW541、NVP-ADW742、GTx-134、AG1024、PL-2258、NVP-AEW541、NSM-18、AZD3463、AZD9362、BI885578、BI893923、TT-100、XL-228、及A-928605，經調配用於以下投予： a）每日一次口服1至2000毫克；或者 b）每日二次口服0.6至1400毫克；或者 c）每日三次口服0.3至700毫克。
實施態樣 106.如實施態樣92所述之醫藥組成物，其中該IGF-1R抑制劑為KW-2450，經調配用於以下投予： a）每日口服一次，每次1至100毫克；或者 b）每日口服兩次，每次0.6至70毫克；或者 c）每日口服三次，每次0.3至30毫克。
實施態樣 107. 如實施態樣57所述之方法，其中AVE1642抗體包含一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 108. 如實施態樣107所述之方法，其中該抗體包含一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之輕鏈可變結構域。
實施態樣 109. 如實施態樣108所述之方法，其中該抗體包含一含有SEQ ID NO: 78之重鏈可變結構域、及一含有SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO:81或SEQ ID NO:82或SEQ ID NO:83之輕鏈可變結構域。
實施態樣 110. 如實施態樣109所述之方法，其中該抗體包含該含有SEQ ID NO: 80之輕鏈可變結構域。
實施態樣 111. 如實施態樣109所述之方法，其中該抗體包含該含有SEQ ID NO: 81之輕鏈可變結構域。
實施態樣 112. 如實施態樣109所述之方法，其中該抗體包含該含有SEQ ID NO: 82之輕鏈可變結構域。
實施態樣 113. 如實施態樣109所述之方法，其中該抗體包含該含有SEQ ID NO: 83之輕鏈可變結構域。
實施態樣 114. 如實施態樣107至113中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係包含以下劑量：每3週靜脈投予1至60毫克／公斤或75至4500毫克；或者，每2週靜脈投予0.6至40毫克／公斤或45至3000毫克；或者，每週靜脈投予0.3至20毫克／公斤或22至1500毫克。
實施態樣 115. 如實施態樣107至113中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係包含1至10毫克／公斤的劑量。
實施態樣 116. 如實施態樣115所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係包含1至5毫克／公斤的劑量。
實施態樣 117. 如實施態樣116所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係包含以下劑量：約1毫克／公斤、或約2毫克／公斤、或約3毫克／公斤、或約4毫克／公斤、或約5毫克／公斤。
實施態樣 118. 如實施態樣115至117中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係每1、2、3、4或5週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W或Q5W）。
實施態樣 119. 如實施態樣118所述之方法，其中該AVE1642抗體係經靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
實施態樣 120. 如實施態樣107至113中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係包含以下劑量：每3週靜脈投予1至5毫克／公斤或75至375毫克；或者，每2週靜脈投予0.6至4毫克／公斤或45至300毫克；或者，每週靜脈投予0.3至3毫克／公斤或22至225毫克。
實施態樣 121. 如實施態樣107至120中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體更包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 122. 如實施態樣115至117中任一項所述之方法，其中該AVE1642抗體更包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 123. 如實施態樣122所述之方法，其中該AVE1642抗體之治療有效量係每1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W、Q5W、Q6W、Q7W、Q8W、Q9W、Q10W、Q11W或Q12W）。
實施態樣 124. 如實施態樣123所述之方法，其中該AVE1642抗體係經靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
實施態樣 125. 如實施態樣1至35中任一項所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為更包含一Fc區域變異體之泰普洛單抗抗體，該Fc區域變異體包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 126. 如實施態樣1至35中任一項所述之方法，其中該IGF-1R抑制劑為更包含一Fc區域變異體之泰普洛單抗抗體，該Fc區域變異體包含以酪胺酸取代252位點上之甲硫胺酸（Met252Tyr）、以蘇胺酸取代254位點上之絲胺酸（Ser254Thr）、及以麩胺酸取代256位點上之蘇胺酸（Thr256Glu）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣127至200被有意省略。
實施態樣 201. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，包含： 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 202. 如實施態樣201所述之抗體，其中該抗體係結合並抑制IGF-1R。
實施態樣 203. 如實施態樣201至202所述之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分係與參考抗體或其參考抗原結合部分交叉競爭於結合IGF-1R。
實施態樣 204. 如實施態樣203所述之抗體，其中該參考抗體係選自αIR3、達洛圖單抗（dalotuzumab）、加尼圖單抗（ganitumab）、新妥珠單抗（xentuzumab）、AVE1642、非吉單抗（figitumumab）、杜西吉土單抗（dusigitumab）、西妥木單抗（cituxumumab）、BIIB022、羅妥木單抗（robatumumab）、泰普洛單抗（teprotumumab）、及Antibody 2。
實施態樣 205. 如實施態樣201至204中任一項所述之抗體，其中該抗體係選自IgA、IgD、IgE、及IgG。
實施態樣 206. 如實施態樣205所述之抗體，其中該抗體為IgG。
實施態樣 207. 如實施態樣206所述之抗體，其中該抗體係選自IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。
實施態樣 208. 如實施態樣207所述之抗體，其中該抗體為IgG1。
實施態樣 209. 如實施態樣201至208中任一項所述之抗體，其中該抗體： 能夠減少胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）信號； 能夠抑制甲狀腺刺激荷爾蒙受體（thyroid stimulating hormone receptor，TSHR）／IGF-1R的相互干擾（即，TSHR／IGF-1R信號小體的形成）； 能夠減少眼部纖維母細胞之透明質酸（hyaluronan，HA）分泌； 相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，能夠存在體內之時間週期延長（即，具有較長的半衰期）；及／或 相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，能夠以較少的頻率投予、或每次投予的劑量較低。
實施態樣 210. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含衍生自選自以下抗體的互補決定區（complementarity determining regions，CDRs）：達洛圖單抗、加尼圖單抗、新妥珠單抗、AVE1642、非吉單抗、杜西吉土單抗、西妥木單抗、BIIB022、羅妥木單抗、泰普洛單抗、及Antibody 2。
實施態樣 211. 如實施態樣201至210中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3域的重鏈可變區；以及一包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 212. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含衍生自選自以下抗體的重鏈可變結構域（V H）及輕鏈可變結構域（V L）：達洛圖單抗、加尼圖單抗、新妥珠單抗、AVE1642、非吉單抗、杜西吉土單抗、西妥木單抗、BIIB022、羅妥木單抗、泰普洛單抗、及Antibody 2。
實施態樣 213. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，包含： 一包含如SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的輕鏈可變結構域；或者 一包含如SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 214. 如實施態樣201至210中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 215. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 216. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，包含： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 217. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 218. 如實施態樣217所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 219. 如實施態樣218所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 220. 如實施態樣219所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 221. 如實施態樣219所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 222. 如實施態樣219所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 223. 如實施態樣218所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 224. 如實施態樣223所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 225. 如實施態樣223所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 226. 如實施態樣223所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 227. 如實施態樣223所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 228. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3。
實施態樣 229. 如實施態樣201至209中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 90的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 91的輕鏈可變結構域。
實施態樣 230. 如實施態樣201至229中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 231. 如實施態樣201至229中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 232. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 233. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 234. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 235. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含： 一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 236. 如實施態樣235所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 237. 如實施態樣236所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 238. 如實施態樣236所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 239. 如實施態樣236所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 240. 如實施態樣236所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 241. 如實施態樣235所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 242. 如實施態樣241所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 243. 如實施態樣241所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 244. 如實施態樣241所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 245. 如實施態樣241所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
實施態樣 246.一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 247. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含： 一包含SEQ ID NO: 7的重鏈可變結構域、及一包含SEQ ID NO: 8的輕鏈可變結構域；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 248. 如實施態樣232至247中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 249. 如實施態樣232至247中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
實施態樣 250. 一種核苷酸序列，其係編碼如實施態樣201至249中任一項所述之抗體的多肽序列。
實施態樣 251. 一種表現載體，其係包含如實施態樣250所述之核苷酸序列。
實施態樣 252. 一種中國倉鼠卵巢（Chinese hamster ovary，CHO）細胞株，其係表現如實施態樣251所述之載體。
實施態樣 253. 一種醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體、以及一醫藥上可接受之載劑。
實施態樣 254. 如實施態樣253所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含1至10毫克／公斤的劑量。
實施態樣 255. 如實施態樣254所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含1至5毫克／公斤的劑量。
實施態樣 256. 如實施態樣255所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約4毫克／公斤、或約5毫克／公斤的劑量。
實施態樣 257. 如實施態樣253至256中任一項所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係經調配用於每1、2、3、4或5週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W、或Q5W）。
實施態樣 258. 如實施態樣253至257中任一項所述之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之載劑係適合用於靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
實施態樣 259. 如實施態樣253所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至60毫克／公斤、或75至4500毫克；或者 0.6至40毫克／公斤、或45至3000毫克；或者 0.3至20毫克／公斤、或22至1500毫克。
實施態樣 260. 如實施態樣259所述之醫藥組成物，其係經調配用於靜脈（IV）投予。
實施態樣 261. 如實施態樣260所述之醫藥組成物，其係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
實施態樣 262. 如實施態樣253所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至30毫克／公斤、或75至2250毫克； 0.6至20毫克／公斤、或1500毫克； 0.3至10毫克／公斤、或750毫克。
實施態樣 263. 如實施態樣253所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至20毫克／公斤、或75至1500毫克； 0.6至13.5毫克／公斤、或1000毫克； 0.3至7毫克／公斤、或500毫克。
實施態樣 264. 如實施態樣262至263中任一項所述之醫藥組成物，其係經調配用於皮下投予。
實施態樣 265. 如實施態樣264所述之醫藥組成物，其係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
實施態樣 266.  一種自動注射器，其係包含如實施態樣264所述之醫藥組成物。
實施態樣 267. 一種治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物。
實施態樣 268. 一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物。
實施態樣 269. 如實施態樣268所述之方法，其中該凸眼係減少至少2毫米。
實施態樣 270. 如實施態樣269所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米。
實施態樣 271. 如實施態樣270所述之方法，其中該凸眼係減少至少4毫米。
實施態樣 272. 如實施態樣268所述之方法，其中該方法還包含減少該甲狀腺眼疾個體的臨床活動分數（CAS）。
實施態樣 273. 如實施態樣272所述之方法，其中該凸眼係減少至少2毫米且該CAS係減少至少2分。
實施態樣 274. 如實施態樣273所述之方法，其中該CAS係減少至少3分。
實施態樣 275. 如實施態樣274所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米且該CAS係減少至少3分。
實施態樣 276. 一種治療或減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之複視嚴重度的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物。
實施態樣 277. 如實施態樣276所述之方法，其中該複視為恆久複視。
實施態樣 278. 如實施態樣276所述之方法，其中該複視為間歇性複視。
實施態樣 279. 如實施態樣276所述之方法，其中該複視為非恆久複視。
實施態樣 280. 如實施態樣276所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少20週。
實施態樣 281. 如實施態樣280所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少50週。
實施態樣 282. 一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾臨床活動分數（CAS）的方法，包含對有需要之個體投予一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物。
實施態樣 283. 如實施態樣282所述之方法，其中CAS係減少至少2分。
實施態樣 284. 如實施態樣283所述之方法，其中CAS係減少至少3分。
實施態樣 285. 一種用於一甲狀腺眼疾個體的方法，包含對有需要之個體投予一治療有效量之如實施態樣1至49中任一項所述之抗體、或如實施態樣53至65中任一項所述之醫藥組成物，該方法係： 減少胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）信號； 抑制甲狀腺刺激荷爾蒙受體（TSHR）／IGF-1R相互干擾（即，TSHR／IGF-1R信號小體形成）；及／或 減少眼部纖維母細胞之透明質酸（HA）分泌， 其中相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，該抗體存在體內之時間週期延長（即，具有較長的半衰期）；及／或 其中相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，該抗體或醫藥組成物以較少的頻率投予、或每次投予的劑量較低。
實施態樣 286. 如實施態樣267至285中任一項所述之方法，其中該治療有效量係包含1至10毫克／公斤的劑量。
實施態樣 287. 如實施態樣286所述之方法，其中該治療有效量係包含1至5毫克／公斤的劑量。
實施態樣 288. 如實施態樣287所述之方法，其中該治療有效量係包含約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約4毫克／公斤、或約5毫克／公斤的劑量。
實施態樣 289. 如實施態樣267至288中任一項所述之方法，其中該治療有效量係每1、2、3、4、或5週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W、或Q5W）。
實施態樣 290. 如實施態樣267至289中任一項所述之方法，其中該治療有效量係用於靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
實施態樣 291. 如實施態樣267至284中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 每3週靜脈投予1至5毫克／公斤、或75至375毫克；或者 每2週靜脈投予0.6至4毫克／公斤、或45至300毫克；或者 每1週靜脈投予0.3至3毫克／公斤、或22至225毫克。
實施態樣 292. 如實施態樣291所述之方法，其中該抗體係經調配用於靜脈投予。
實施態樣 293. 如實施態樣292所述之方法，其中該抗體係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
實施態樣 294. 如實施態樣267至285中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至30毫克／公斤、或75至2250毫克；或者 0.6至20毫克／公斤、或1500毫克；或者 0.3至10毫克／公斤、或750毫克。
實施態樣 295. 如實施態樣267至285中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如實施態樣201至249中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至20毫克／公斤、或75至1500毫克；或者 0.6至13.5毫克／公斤、或1000毫克；或者 0.3至7毫克／公斤、或500毫克。
實施態樣 296. 如實施態樣294至295中任一項所述之方法，其係經調配用於皮下投予。
實施態樣 297. 如實施態樣296所述之方法，其中該抗體係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
實施態樣 298. 如實施態樣296所述之方法，其中該皮下投予係使用一自動注射器進行。
實施態樣 299. 一種如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物、或如實施態樣266所述之自動注射器於以下的用途：如實施態樣267至298中任一項所述般地治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾、減少一TED個體之凸眼、減少一TED個體之複視嚴重度、或減少一TED個體之CAS。
實施態樣 300. 一種使用如實施態樣201至249中任一項所述之抗體、或如實施態樣253至265中任一項所述之醫藥組成物、或如實施態樣266所述之自動注射器於製備一藥劑的用途，其中該藥劑係用於如實施態樣267至298中任一項所述般地治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾、減少一TED個體之凸眼、減少一TED個體之複視嚴重度、或減少一TED個體之CAS。
本文還提供以下實施態樣。
本文係提供治療甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度的方法，該等方法包含對個體投予一有效量之胰島素樣生長因子-I受體（IGF 1R）抑制劑。
在一些實施態樣中，所述IGF-1R抑制劑為一抗體。
在一些實施態樣中，所述抗體IGF-1R抑制劑係選自加尼圖單抗、非吉單抗、杜西吉土單抗、西托木單抗、達洛圖單抗、羅妥木單抗、AVE1642、BIIB022及新妥珠單抗。
在一些實施態樣中，所述IGF-1R抑制劑為一小分子。
在一些實施態樣中，所述小分子IGF-1R抑制劑係選自林西替尼、苦鬼臼苦素、BMS-754807、BMS-536924、BMS-554417、GSK1838705A、NVP-AEW541、GTx-134及AG1024。
本文還提供一種減少甲狀腺相關眼病甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼（例如，減少至少2毫米）的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種在甲狀腺相關眼病甲狀腺眼疾（TED）之個體中減少凸眼（例如，減少至少2毫米）及降低臨床活動分數（CAS）之方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度的方法，該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑係（i）將凸眼減少至少2毫米；以及，（ii）將個體之CAS減少至少2分（在7分版本之量表上—如下所述）。
本文還提供一種將一甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼減少至少4毫米之方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度的方法，該方法包含對有需要之一個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑將凸眼減少至少4毫米。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之複視或降低其複視嚴重度的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種降低甲狀腺眼疾（TED）嚴重度的方法，該方法包含對有需要之一個體投予一有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包含一IGF-1R抑制劑、以及一醫藥上可接受的賦形劑或稀釋劑或載劑。
因此，本文係提供一種將一TED（TAO或GO）個體之凸眼減少至少2毫米的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種在一TED（TAO或GO）個體中將凸眼減少至少2毫米並降低臨床活動分數（CAS）的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療TED（TAO或GO）或降低其嚴重度的方法。該方法包含對有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑係（i）將凸眼減少至少2毫米；以及，（ii）將個體之CAS減少至少2分（在7分版本之量表上）。
在一些實施態樣中，凸眼或眼球突出之減少可大於2毫米，例如為2.2毫米、2.4毫米、2.5毫米、2.6 毫米、2.8毫米、3毫米、3.2毫米、3.4毫米、3.5毫米、3.6毫米、3.8毫米、4毫米、4.1毫米、4.2毫米、4.3毫米、4.4毫米、4.5毫米、4.6毫米、4.7毫米、4.8毫米、4.9毫米、5毫米或大於5毫米。
在一些實施態樣中，CAS係減少2分或大於2分，例如減少3分、4分、5分、6分或7分。在一實施態樣中，CAS係減少2分或大於2分。在另一實施態樣中，CAS係減少3分或大於3分。在又一實施態樣中，CAS係減少4分或大於4分。
本文還提供一種將一TED（TAO或GO）個體之凸眼減少至少4毫米的方法。該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療TED或降低其嚴重度的方法。該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑將凸眼或眼球突出減少至少3毫米。本文還提供一種治療TED或降低其嚴重度的方法。該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑將凸眼或眼球突出減少至少4毫米。
本文還提供一種（在TED及複視個體中）治療與TED相關之複視或降低其嚴重度的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之複視或降低其複視嚴重度的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
當TED嚴重時，此種以TSH及IGF-1受體活化引起之眼部組織重塑為特徵的活動性自體免疫性疾病會導致細胞外基質過量及凸眼／複視，此對於TED患者而言為一主要的生活品質（quality of life，QoL）問題。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之恆久複視（constant diplopia，CD）或降低恆久複視嚴重度的方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。本文還提供一種治療複視之方法，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，此相對於安慰劑對複視起到改善作用。
應注意，並非所有個體皆以相同方式對IGF-1R抑制劑之投予產生反應。當對患者群體進行投予時，約20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%或100%之患者可產生以下反應：凸眼或眼球突出係減少至少2毫米且CAS係減少至少2分。在一些實施態樣中，在至少20%、或至少25%、或至少30%、或至少35%、或至少40%、或至少45%、或至少50%、或至少55%、或至少60%、或至少65%、或至少70%、或至少80%之患者中觀察到反應。
在一些實施態樣中，IGF-1R抑制劑在至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%之個體中將凸眼減少至少3毫米。在一些實施態樣中，IGF-1R抑制劑在至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%之個體中將凸眼減少至少3.5毫米。在一些實施態樣中，IGF-1R抑制劑在至少25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%、70%、75%、80%或85%之個體中將凸眼減少至少4毫米。在一些實施態樣中，IGF-1R抑制劑在約40%之個體中將凸眼減少至少4毫米。
本文還提供一種減少甲狀腺眼疾（TED）、甲狀腺相關眼病（TAO）或格雷夫斯眼病（GO）個體之一隻眼睛之凸眼的方法，該個體先前已使用一IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應，或者對所述先前治療展生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種將一TED個體之一隻眼睛之凸眼減少至少2毫米而不使另一隻眼睛（或對側眼睛）產生2毫米或大於2毫米之惡化的方法，該方法包含對所述個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。該個體為已使用所述IGF-1R抑制劑進行先前治療，且對所述先前治療未產生反應、或者在所述先前治療後復發之個體。
在一些實施態樣中，凸眼或眼球突出之減少可大於2毫米，例如為2.2毫米、2.4毫米、2.5毫米、2.6毫米、2.8毫米、3毫米、3.2毫米、3.4毫米、3.5毫米、3.6毫米、3.8毫米、4毫米、4.1毫米、4.2毫米、4.3毫米、4.4毫米、4.5毫米、4.6毫米、4.7毫米、4.8毫米、4.9毫米、5毫米或大於5毫米。
本文還提供一種降低一個體之甲狀腺眼疾（TED）之臨床活動度分數（CAS）的方法，該個體已使用一IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者在所述先前治療後復發，該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
在一些實施態樣中，所述個體之CAS係減少至一（1）、或係減少至零（0）（在7分版本之CAS量表上－如下所述）。
在一些實施態樣中，CAS係減少2分或大於2分，例如減少3分、4分、5分、6分或7分。在一個實施態樣中，CAS係減少2分或大於2分。在另一實施態樣中，CAS減少3分或大於3分。在又一實施態樣中，CAS係減少4分或大於4分。在又一實施態樣中，CAS係減少5分或大於5分。
在一個實施態樣中，作為治療之一結果，該CAS係減少至一（1）。在另一實施態樣中，作為治療之一結果，該CAS係減少至零（0）。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度的方法，該方法包含對一個體投予IGF-1R抑制劑，該個體已使用一IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應，或者對所述先前治療產生反應但後來復發。
本文還提供一種治療一個體之甲狀腺眼疾（TED）或降低其嚴重度的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者在所述先前治療後復發，該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，且其中該IGF-1R抑制劑係（i）將一隻眼睛之凸眼減少至少2毫米；（ii）並未伴隨另一隻眼睛（或對側眼睛）產生2毫米或大於2毫米之惡化；以及，（iii）將所述個體之CAS減少至一（1）、或減少至零（0）（在7分版本之量表上—如下所述）。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）或降低其嚴重度的方法，該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，其中所述抗體係將凸眼減少至少2毫米，並將CAS減少至一（1）、或減少至零（0）。如上所述，該個體為已使用所述IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應或者在所述先前治療後復發之個體。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）或降低其嚴重度的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應，或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對一有需要之個體投予一有效量之醫藥組成物，該醫藥組成物係包含IGF-1R抑制劑、以及醫藥上可接受的賦形劑或稀釋劑或載劑。
本文還提供一種減少甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）個體之一隻眼睛之凸眼的方法，該個體先前已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應，或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）或降低其嚴重度的方法，該方法包含對一個體投予IGF-1R抑制劑，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者對所述先前治療產生反應但後來復發。
本文還提供一種改善一甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）個體之生活品質的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）個體之複視或降低其嚴重度的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。
在一些實施態樣中，該複視為恆久複視。在一些實施態樣中，該複視為非恆久複視。在一些實施態樣中，該複視為間歇性複視。
在一些實施態樣中，複視嚴重度的改善或減少在停止投予IGF-1R抑制劑後維持至少20週、30週、40週或50週。在一些實施態樣中，複視嚴重度的改善或減少在停止投予IGF-1R抑制劑後維持20至30週、30至40週、40至50週或50至60週。在一些實施態樣中，複視嚴重度的改善或減少在停止投予IGF-1R抑制劑後維持至少20週。在一些實施態樣中，複視嚴重度的改善或減少在停止投予IGF-1R抑制劑後維持至少50週。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）個體之恆久複視（CD）或降低其嚴重度的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑。在一些實施態樣中，使用IGF-1R抑制劑進行治療係改善重度TED患者的CD QoL。
本文還提供一種治療一甲狀腺眼疾（TED；TAO或GO）個體之複視或降低其嚴重度的方法，該個體已使用IGF-1R抑制劑進行先前治療，且未對所述先前治療產生反應、或者對所述先前治療產生反應但後來復發，該方法包含對該個體投予一有效量之IGF-1R抑制劑，其相對於安慰劑改善了複視，並在停藥後持續達51週。
IGF-1R抑制劑可以單劑量或多劑量投予。在一實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係以單劑量投予至個體。在另一實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係以分散於數天、數週或數個月之過程中之多劑量投予至個體。在一些實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係於每1週、或每2週、或每3週、或每4週、或每5週、或每6週、或每7週、或每8週、或每1個月、或每2個月、或每3個月投予一次。
在一些實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係以多劑量投予，且每次投予的劑量相同。在一些實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係以多劑量投予，且第一次投予時之劑量不同於（可能高於或低於）隨後次數之劑量。在一些實施態樣中，該IGF-1R抑制劑係以多劑量投予，且每次投予時根據個體對治療之反應來調整劑量。
基於諸如每個患者之年齡、性別、種族及體重等不同因素，劑量可進一步因患者而異。在一實施態樣中，該劑量根據患者之體重而變化。該劑量可介於每公斤體重約1毫克IGF-1R抑制劑至每公斤體重約100毫克IGF-1R抑制劑之範圍內。該劑量可例如為每公斤體重1毫克、2毫克、3毫克、5毫克、7毫克、10毫克、12毫克、15毫克、17毫克、20毫克、22毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克或100毫克之IGF-1R抑制劑。
在一些實施態樣中，該劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。在一些實施態樣中，該劑量為約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。在一些實施態樣中，該劑量為約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。在一些實施態樣中，該劑量為約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。
在一些實施態樣中，當該IGF-1R抑制劑係以多劑量投予且第一次投予時之劑量不同於隨後次數之劑量時，該第一次投予時之劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約20毫克／公斤至約25毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。該後續劑量可高於或低於第一劑量。在一些實施態樣中，該後續劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之IGF-1R抑制劑；或約20毫克／公斤至約25毫克／公斤之IGF-1R抑制劑。
治療之持續時間將取決於個體對治療之反應，並且可介於約一個月或4週至約2年或100週之範圍內。在不同實施態樣中，可在約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或2年之總持續時間內提供治療。在其他實施態樣中，可在4週、6週、8週、10週、12週、14週、16週、20週、22週、24週、26週、28週、30週、32週、34週、36週、38週、40週、42週、44週、46週、48週、50週、52週之總持續時間內提供治療，或者該治療可延長至56週、64週、72週、80週、88週、96週或104週。
該IGF-1R抑制劑可藉由任何合適的途徑進行投予，該途徑包括但不限於口服、靜脈、肌肉內、動脈內、髓內、腹膜內、鞘內、心室內、透皮、經皮、局部、皮下、鼻內、腸內、舌下、***內或直腸途徑。亦可使用無針注射器（Hypospray）來投予本文所揭露之醫藥組成物。亦可使用適於在注射前溶解或懸浮在液體載體中之固體形式。
還提供了實施態樣，在該等實施態樣中，上述任何實施態樣可與該等實施態樣中之任意一或多者進行組合，只要該組合不互斥即可。如本文中所使用，當一實施態樣被定義為與另一實施態樣不同者時，該兩個實施態樣係「互斥」。
定義
為便於理解本說明書，在本文中所使用之許多術語及縮寫定義如下：
本文中所使用之術語「抗體」包含各種形式之抗體，包括但不限於完整抗體、單株抗體、抗體片段、人類抗體、人源化抗體、嵌合抗體及基因工程抗體，只要保留例如特異性及IGF-IR抑制性等特性性質即可。
本文中所使用之術語「抗原結合片段」、「片段」及「抗體片段」可互換使用，以表示包含一全長抗體之一部分的任何片段，通常至少表示抗原結合部分或其可變區。抗體片段之例子包括但不限於雙特異抗體、單鏈抗體分子、多特異性抗體、Fab、Fab’、 F(ab') 2、Fv或scFv。並且，本文中所使用之術語「抗體」係包括抗體及其抗原結合片段二者。此外，抗體片段包含單鏈多肽，其具有一VH鏈之特性（即，能夠與一VL鏈一起裝配）、或具有結合至IGF-IR之一VL鏈之特性（即，能夠與一VH鏈一起裝配），以形成一功能性抗原結合口袋（functional antigen binding pocket），並藉此提供抑制IGF-I及IGF-II結合至IGF-IR的性質。
本文中所使用之術語「單株抗體」或「單株抗體組成物」係指單一胺基酸組成物之抗體分子製劑。因此，術語「人類單株抗體」係指展現單一結合特異性之抗體，其具有源自人種系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區。在一實施態樣中，人類單株抗體係由一雜交瘤產生，所述雜交瘤係包括來自一基因轉殖非人動物（例如，基因轉殖小鼠）所獲得之B細胞，所述基因轉殖動物具有一包含與永生細胞（immortalized cell）融合之一人類重鏈轉殖基因及一人類輕鏈轉殖基因的基因體。
本文中所使用之術語「人類抗體」意在包括具有源自人種系免疫球蛋白序列之可變區及恆定區的抗體。本文中所使用之術語「人源化抗體」係指以下抗體：在該等抗體中，框架（framework）或「互補決定區」（CDR）係經修飾，以包含相較於親代免疫球蛋白之特異性具有不同特異性之免疫球蛋白的CDR。在一較佳實施態樣中，將一鼠CDR移植至一人類抗體的框架區，以製備「人源化抗體」。
本文中所使用之術語「重組人類抗體」意在包括藉由重組方式製備、表現、生成或分離之所有人類抗體，例如：分離自宿主細胞（例如，SP2-0、NS0或CHO細胞）或分離自人類免疫球蛋白基因之基因轉殖動物（例如，一小鼠）的抗體、或者使用轉染至一宿主細胞中之一重組表現載體進行表現的抗體。此種重組人類抗體具有一重排形式之源自人種系免疫球蛋白序列的可變區及恆定區。
本文中所使用之術語「可變區」（一輕鏈（VL）可變區、一重鏈（VH）可變區）表示直接參與抗體與抗原結合之一對輕鏈及重鏈中的每一者。可變之人類輕鏈及重鏈的結構域具有相同的一般結構，且每個結構域包含序列廣泛保守的四個框架（FR）區，該框架區係與三個「高變區（hypervariable region）」（或互補決定區，CDRs）連接。框架區採用一β-折疊構象（β-sheet conformation），且CDR可形成連接β-折疊結構的環。每條鏈中之CDR係藉由框架區保持其三維結構，並與來自另一條鏈中之CDR一起形成抗原結合位點。抗體重鏈及輕鏈CDR3區在抗體的結合特異性／親和力中起到重要作用。
術語「互補決定區」、「CDR」、「高變區」或「抗體之抗原結合部分」在本文中可互換使用，且係指一抗體中負責抗原結合之胺基酸殘基。高變區係包含來自互補決定區或CDR的胺基酸殘基。「框架」區或「FR」區係為不同於本文中所定義之高變區殘基之該等可變結構域的區域。因此，抗體之輕鏈及重鏈係自N-端至C-端包含結構域FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3及FR4。具體而言，重鏈之CDR3為對抗原結合貢獻最大之區域。CDR及FR區係根據Kabat等人（Sequences of Proteins of Immunological Interest, 5th Ed. Public Health Service, National Institutes of Health, Bethesda, MD. (1991)）之標準定義及／或來自「高變環」之該等殘基而確定。
術語「與IGF-IR結合」或「與IGF-IR特異性結合」在本文中可互換使用，且意指在體外試驗中抗體與IGF-IR結合（較佳地，在一結合試驗中，抗體係結合至一表面），並且IGF-IR之結合係藉由表面電漿子共振（Surface Plasmon Resonance，SPR）進行量測。結合意指為10 -8M或小於10 -8M（較佳為10 -13M至10 -9M）的結合親和力（K D）。與IGF-IR的結合可透過生物分子相互作用（BIAcore）分析（Pharmacia Biosensor AB，烏普薩拉，瑞典）探討。結合親和力係由術語ka（抗體與抗體／抗原複合體相關之速率常數）、kd（解離常數）以及K D（kd/ka）定義。在本文揭露之方法中所使用的抗體通常表現出約10 -9M或小於10 -9M的K D。
在本文揭露之方法中所使用的抗體或其抗原結合片段係抑制IGF-I及IGF-II與IGF-IR之結合。係在細胞上將IGF-I/IGF-II結合至IGF-IR之試驗中，以IC 50來量測該抑制作用。此種試驗為熟習此項技術者所知，並描述於諸如美國第7,579,157號專利中，該美國專利全文係併入本案中。在本文揭露之方法中所使用的抗體結合IGF-I及IGF-II與IGF-IR的IC 50數值通常不超過2 nM（奈米莫耳濃度）。IC 50值經量測為至少三次獨立量測的平均值或中間值。單一IC 50值可被排除在範圍之外。
本文所使用之術語「抑制IGF-I及IGF-II與IGF-IR之結合」係指在一體外試驗中抑制I 125標記之IGF-I或IGF-II與細胞表面上存在之IGF-IR結合。抑制意指一IC 50值為2 nM或小於2 nM。
術語「治療有效的」意在限定用於治療一疾病或病症、或影響一臨床終點之活性成分的量。
術語「治療上可接受的」係指適合用於與患者之組織接觸而無不當毒性、刺激性及過敏反應的該等化合物（或鹽、前驅藥物、互變異構體、兩性離子形式等）與一合理的效益／風險比相當，並有效於其所預期的用途。
如本文中所使用，對一個體或患者之「治療」之提及意在包括預防、防止、減弱、改善及治療。治療亦可包括疾病預防。疾病預防可能涉及完全防止疾病（例如，在預防病原體感染的情形中）、或者可能涉及預防疾病進展。舉例而言，疾病預防可能並非意指在任何水準上完全排除與疾病相關的任何影響，而可能是意指將一疾病之症狀預防至一臨床上顯著或可偵測的水準。疾病預防亦可指預防一疾病進展至該疾病的晚期。
術語「個體」及「患者」在本文中可互換使用，以指包括人類在內的所有哺乳動物。個體之例子包括但不限於人類、猴子、狗、貓、馬、牛、山羊、綿羊、豬及兔子。在一實施態樣中，該個體或患者為人類。
術語「受一疾病或病症影響」、「受一疾病或病症困擾」或「一疾病或病症之」在本文中可互換使用，且係指患有任何疾病、病症、症候群或病情的一個體或患者。相較於其他術語，使用該等術語的其中一者並非暗示疾病嚴重程度的增加或降低。
在本文中所使用之術語「疾病（disease）」意在大致與術語「病症（disorder）」、「症候群（syndrome）」及「病情（condition）」（如在醫學狀況中）同義，並可互換使用，乃因其皆反映人體或動物體或其某一部分之異常狀況，此種異常狀況損害正常功能，通常表現為不同的徵象及症狀，並導致人或動物之壽命或生活品質降低。
術語「聯合療法（combination therapy）」意指投予二或更多種治療劑來治療在本說明書中所描述之一治療性病情或病症。此種投予包含以一實質上同時之方式（例如：在具有一固定比率之活性成分的單一膠囊中、或在多個各活性成分的獨立膠囊中）共同投予該等治療劑。此外，此種投予亦包含依序使用每種類型之治療劑。在任一情形中，該治療方案均將提供藥物組合在治療本文中所述之病情或病症中的有益效果。
當介紹本說明書之元件或其較佳實施態樣時，冠詞「一（a、an）」、「該（the）」及「所述（said）」旨在意指存在一或多個該等元件。術語「包含（comprising）」、「包括（including）」及「具有（having）」為包含性的，且意指除了所列出元件之外，還可存在其他元件。
當在二或更多個項目的列表中使用術語「及／或」時，其意指所列項目中之任一者可單獨採用或者與所列項目中之任意一或多者組合使用。舉例而言，表述「A及／或B」意在表示A及B中之任一者或二者，即，單獨的A、單獨的B、或是A與B的組合。表述「A、B及／或C」意在表示單獨的A、單獨的B、單獨的C、A與B的組合、A與C的組合、B與C的組合、或是A、B及C的組合。
當數值範圍被揭露且標記為「n1…至n2」或「在n1…與n2之間」（其中，n1及n2係數字）時，除非另有說明，否則此標記方式意在包括數字本身及該等數字之間的範圍。此範圍可為介於端值之間並包含端值在內的完整或連續範圍。舉例而言，範圍「2至6個碳」意在包括二、三、四、五及六個碳（因為碳以整數為單位）。舉例而言，相較之下，「1 µM（微莫耳濃度）至3 µM」意在包含1 µM、3 µM、以及介於其間的任何有效數字（例如：1.255 µM、2.1 µM、2.9999 µM等）。
在本文中所使用之與數值x相關的術語「約」係指x±10%。
術語「包含（comprising）」涵蓋「包括（including）」以及「由…組成（consisting）」，例如：一組成物「包含」X可能是僅由X組成、或者可包括其他的事物（例如X＋Y）。
用語「實質上」不排除「完全」，例如：「實質上不含」Y的組成物可完全不含Y。必要時，可視情況省略本文中所使用之用語「實質上」。
「意向性治療（intention-to-treat，ITT）」人群包括根據隨機治療指派進行隨機分組的所有臨床試驗個體。隨機對照試驗通常有二個主要的複雜性因素，即，不依從性（noncompliance）及遺漏結果（missing outcomes）。此問題之一個潛在解決方案為一種被稱作意向性治療（ITT）分析的統計概念。ITT分析係忽略不依從性、計畫偏差、退出以及在隨機化後發生的任何事情。ITT分析保持自原始隨機治療分配所產生的預後平衡（prognostic balance）。在ITT分析中，對治療效果的估計通常是保守的。若所有隨機分組之個體皆具有完整的結果資料，則可更佳地應用ITT方法。符合計畫之人群被定義為完成研究且無任何重大計畫違反行為之ITT人群的一子集。參見例如：Gupta SK, Intention-to-treat concept: A review, Perspect Clin Res. 2011 Jul-Sep; 2(3): 109–112。
本文中所使用之「甲狀腺眼疾（TED）」、「甲狀腺相關眼病（TAO）」、「甲狀腺炎性眼疾（Thyroid Inflammatory Eye Disease，TIED）」、「格雷夫斯眼病（Graves’ Ophthalmopathy，GO）」或「格雷夫斯眼眶病（Graves’ Orbitopathy，GO）」係指相同的病症或病情，並可互換使用。該等術語皆指與一些自體免疫性甲狀腺疾病相關之發炎性眼部病變，最常與「格雷夫斯病（GD）」相關，但有時係與其他疾病（例如：橋本甲狀腺炎（Hashimoto’s thyroiditis））相關。
術語「凸眼（proptosis）」及「眼球突出（exophthalmos）」（亦稱為突眼（exophthalmus）、眼球突出症（exophthalmia）或眼球凸出（exorbitism））係指一器官向前凸出、移位、膨出或突出。如本文中所使用，該等術語係指眼睛朝前超出眼窩之向前凸出、移位、膨出或突出。熟習此項技術者將理解凸眼及眼球突出具有相同的含義，且通常可互換使用，而其他人認為其含義有細微差別。眼球突出被一些人用來指嚴重的凸眼；或者，指內分泌相關之凸眼。還有一些人在描述諸如TED（TAO或GO）個體之與眼睛相關的凸眼時，使用術語眼球突出。
如本文中所使用，術語「凸眼」及「眼球突出」可互換使用，且係指眼睛朝前超出眼窩之向前凸出、移位、膨出或突出。由於眼部之剛性骨結構僅具有前部開口可用於擴張，因此自側面或自後面發生之眼部軟組織內容物的任何增加都將使眼球向前移位。凸眼或眼球突出可為多種疾病過程的結果，包括感染、發炎、腫瘤、創傷、轉移、內分泌病變、血管疾病及眼外病變。TED（TAO或GO）目前被認定為成人凸眼最常見的原因。眼球突出可為雙側的（如常見於TED（TAO或GO））、或者為單側的（如常見於眼部腫瘤）。
對眼球突出程度之量測可使用一眼球突出計（exophthalmometer）來執行，眼球突出計為一種用於量測眼睛之向前移位程度的儀器。該裝置允許對外側眼部邊緣至角膜前部的向前距離進行量測。
電腦斷層（computed tomography，CT）掃描及磁共振造影（Magnetic resonance imaging，MRI）亦可用於評估眼球突出或凸眼之程度。CT掃描為一種用於診斷TED（TAO或GO）的優異造影方式。除了能夠將增大的眼外肌可視化之外，CT掃描還可在需要進行一眼眶減壓術時為外科醫生或臨床醫生提供眼部骨性解剖之描述。MRI利用其多平面及固有的對比能力而提供眼部內容物之優異影像，而無需與CT掃描研究相關之輻射暴露。MRI提供對視神經、眼部脂肪及眼外肌之較佳影像，但CT掃描能更好地顯示眼部之骨結構。
眼部超音波掃描術亦可用於診斷及評估TED（TAO或GO），因為其可被快速執行且具有高可信度。容易對眼外肌之高反射性及增大進行評定，且亦可使用一系列超音波掃描檢查來對眼病之進展或穩定性進行評定。
基於目前可用或將來將變得可用之技術，熟習此項技術者將能夠確定用於診斷及評估凸眼或眼球突出程度之最佳方式。
儘管普遍認為正常的凸眼範圍係為12毫米至21毫米，但需注意，正常人之數值因年齡、性別及種族而異。舉例而言，在正常的成年白人男性中，眼體突出之平均距離為16.5毫米，其中正常上限為21.7毫米。在成年非洲裔美國人中，眼體突出之平均值為18.2毫米，其中男性之正常上限為24.1毫米，且女性之正常上限為22.7毫米。在墨西哥成年人中，男性平均值為15.2毫米，且女性平均值為14.8毫米，而在伊朗，20至70歲年齡組之平均值為14.7毫米。在台灣成年人中，將正常個體與格雷夫斯眼病患者進行比較，正常組之平均讀數為13.9毫米，而TED組之平均讀數為18.3毫米。
即使在一個群組之人中，亦可能存在差異。泰國南部之四個民族之眼球突出度量測平均值介於15.4毫米至16.6毫米之間的範圍內。在2477名土耳其患者中，量測中間值為13毫米，其中一上限為17毫米；而在荷蘭之一項研究中，男性之上限為20毫米，且女性之上限為16毫米。
儘管眼球突出或凸眼之平均值及上限係廣泛地變化，但本領域認為兩眼之間大於2毫米的差異為顯著且不正常的。
例如一眼科醫生、外科醫生或其他熟習眼科疾病之知識與治療之臨床醫生等熟習此項技術者將理解，基於個體之年齡、性別及種族，凸眼的正常值為何，且具有診斷或評估凸眼之存在或不存在、以及對其進展進行追蹤的能力。
活動量測或評定
已設想幾種分類系統來評定TED（TAO或GO）臨床表現。在1969年，Werner報道了NOSPECS分類（無徵象或症狀、僅有徵象、軟組織受累、凸眼、眼外肌徵象、角膜受累及視力喪失（No physical signs or symptoms, Only signs, Soft tissue involvement, Proptosis, Extraocular muscle signs, Corneal involvement, and Sight loss））（Werner, S. C. American Journal of Ophthalmology, 1969, 68, no. 4, 646–648.）。
Werner在1977年還出版經修訂的NOSPECS，且該經修訂的NOSPECS自那時起已被廣泛使用（Werner, S. C. American Journal of Ophthalmology, 1977, 83, no. 5, 725–727）。此分類係將臨床嚴重度分級，並未提供區分活動性TED（發炎進展性）與非活動性TED（非發炎靜止性）之方式。因此，治療之適應症過去僅僅基於症狀之嚴重度，而不考量疾病為活動性或非活動性。在1989年，Mourits等人描述了臨床活動分數（CAS）（Mourits et al., British Journal of Ophthalmology, 1989, 73, no. 8, 639-644）作為一種對活動性疾病程度進行評定的方法。基於急性發炎的典型徵象（疼痛、發紅、腫脹及功能受損），提出將此分數作為一臨床分類，以易於區分活動性與非活動性疾病，並於1997年對此分數進行修改（Mourits et al., Clinical Endocrinology, 1997. 47, no. 1, 9-14）。以下將對此程序進一步描述。
如本文中所使用，術語CAS係指如以下所揭露般地進行描述及評分之程序。根據此程序，存在以下列表中進行評定之各個參數即獲得1分。所有分數之總和對臨床活動進行定義並提供CAS。對於首次接受評定之患者而言，僅對項目1至項目7進行評分。CAS≧3/7表示為活動性的GO。對於第二次或隨後一次（通常為1至3個月後）接受評定之患者，亦對項目8至項目10進行評分；且CAS≧4/10表示為活動性疾病。亦存在十項目的CAS量表（ten-item CAS scale），但在臨床試驗中，通常使用7項目量表，該7項目量表更適合涉及多項評定之縱向研究。
CAS由七個組分組成： 1. 自發性眼球後疼痛； 2. 嘗試眼球運動（向上凝視、左右凝視及向下凝視）時疼痛； 3. 結膜發紅； 4. 眼瞼發紅； 5. 球結膜水腫（結膜腫脹／水腫）； 6. 淚阜（caruncle）／皺襞（plica）腫脹；以及 7. 眼瞼腫脹。
每一組分被評分為存在（1分）或不存在（0分）。每次療效評定之得分為存在的所有項目的總和；給出0至7之範圍，其中0或1構成非活動性疾病，且7構成嚴重活動性眼病。變化＞2分被認為具有臨床意義。
項目1，自發性眼部疼痛可能是眼球上或眼球後面的疼痛或壓迫感。此種疼痛可能是由眼內壓升高引起的，此時眼部組織體積因細胞外基質之過度合成、液體累積以及細胞浸潤與擴張而增加。項目2，凝視誘發之眼部疼痛可為當向上、向下或向側面觀看或嘗試向上、向下或向側面觀看時眼睛的疼痛，即，向上、向下或向側面眼球運動時的疼痛、或是嘗試向上、向下或向側面凝視時的疼痛。此種疼痛可能是由發炎肌肉的拉伸所引起，尤其是在嘗試向上凝視時。如果是產生眼內壓升高的情況，可預期手指按壓眼球並不會引起「拉伸痛」。此二種疼痛皆可在抗炎治療後減輕。因此，該等類型之疼痛被認為與眼部自體免疫性炎症直接相關，從而可用於對TED活動進行評定。
TED（TAO或GO）中之腫脹被視為球結膜水腫（結膜之水腫）與淚阜及／或皺襞之腫脹。前述二者皆為TED活動之徵象。腫脹的眼瞼可能是由水腫、眶隔（orbital septum）脂肪脫垂、或纖維性退化所引起。除了腫脹之外，指示活動性TED之其他症狀還包含結膜、眼瞼、淚阜及／或皺襞的發紅及／或疼痛。
還開發了用於TED（TAO或GO）評定的其他分級系統。VISA分類（vision, inflammation, strabismus, and appearance）（Dolman, P. J., and Rootman, J., Ophthalmic Plastic and Reconstructive Surgery, 2006, 22, no. 5, 319–324，以及，Dolman, P. J., Best Practice & Research Clinical Endocrinology & Metabolism, 2012, 26, no. 3, 229–248）及歐洲格雷夫斯眼眶病小組（EUGOGO）分類（Bartalena, L., et al., European Journal of Endocrinology, 2008, 158, no. 3, 273–285）即為二個此種例子。前述二個系統皆是基於NO SPECS及CAS分類，並使用指標來對活動之徵象及嚴重度進行評定。更重要的是，其允許臨床醫生指導GO患者之治療。VISA在北美及加拿大更常用，而EUGOGO在歐洲更常用。由於VISA及EUGOGO程序不可互換，因此在一特定患者中僅能使用其中一種程序作為參考。
格雷夫斯眼疾生活品質（ GO-QoL ）
除了凸眼（或眼球突出）及CAS之外，還使用格雷夫斯眼疾生活品質（Graves’ ophthalmopathy quality of life，GO-QoL）問卷對生活品質（QoL）進行評估。設計此問卷以確定治療後生活品質的改善情況。在一些實施態樣中，問卷可確定相較於用糖皮質素進行治療，根據本文所揭露之方法使用一抗體或其抗原結合片段進行治療後副作用的減少或缺乏。
GO-QoL問卷有二個自我評定分量表。第一個係關於視覺功能對日常活動之影響，而第二個係關於自我感知外貌（self-perceived appearance）之影響。每個分量表有8個問題，該等問題之回答為：（i）是 – 非常（yes – very much so）；（ii）是 – 稍微（yes – a little）；或者，（iii）否– 完全不（no – not at all）。每個問題分別評分為0至2，然後將總原始分數藉由數學方法轉換為0至100量表，其中0代表對生活品質之負面影響最大，及100代表無影響。在0至100量表上，變化＞8分被認為有臨床意義。組合分數係自兩個分量表中提取原始分數，並再次將其轉換為單一的0至100量表。
嚴重度量測
針對眼瞼開口（lid aperture），對眼瞼邊緣之間的距離進行量測（以毫米為單位），量測時患者注視主要位置（primary position），放鬆坐姿，並遠距離定視（distant fixation）。
對於眼瞼之腫脹而言，量測／評估為「不存在／不明確」、「中度」或「嚴重」。
眼瞼發紅為不存在或存在。
結膜發紅為不存在或存在。
結膜水腫為不存在或存在。
淚阜或皺襞發炎為不存在或存在。
對個別患者使用相同的Hertel眼球突出計及相同眼角間距，以毫米為單位量測眼球突出。
主觀複視被評分為0至3（0＝無複視；1＝間歇性複視，即，當疲勞或最初醒來時，在凝視之主要位置出現複視；2＝非恆久複視，即，在凝視之極端情況下出現複視；3＝恆久複視，即，在主要或閱讀位置中出現連續複視）。
對於眼肌受累，以度數來量測單眼運動（duction）。
角膜受累（Corneal involvement）為不存在／呈點狀、或者角膜病變／潰瘍。
對於視神經受累（optic nerve involvement；即，最佳矯正視覺銳度、色覺、視盤（optic disc）、相對傳入性瞳孔缺損），該情況為不存在或存在。此外，若懷疑視神經受到壓迫，則檢查視野。
嚴重度分類
威脅視力之甲狀腺眼疾：甲狀腺功能障礙性視神經病變（dysthyroid optic neuropathy，DON）及／或角膜破裂之患者。此類別需要立即干預。
中重度甲狀腺眼疾：無威脅視力疾病的患者，其眼疾對日常生活的影響足以證明免疫抑制（若為活動性）或手術干預（若為非活動性）的風險。中重度甲狀腺眼疾的患者通常具有以下的任意一或多者：眼瞼退縮≧2毫米、中度或重度軟組織受累、眼球突出高於種族及性別之正常值≧3毫米、非恆久複視或恆久複視。
輕度甲狀腺眼疾：甲狀腺眼疾之特徵對日常生活僅有輕微影響，不足以證明免疫抑制或手術治療之合理性的患者。該等患者通常僅有以下的一或多者：輕微眼瞼退縮（＜2毫米）、輕度軟組織受累、眼球突出高於種族及性別之正常值＜3毫米、瞬時複視或無複視、以及角膜對潤滑劑暴露敏感。
複視之 Gorman 分級評定
對主觀複視之Gorman評定包含四個類別：無複視（不存在）、患者疲勞或醒來時之複視（間歇性）、在凝視之極端情況下出現複視（非恆久）、以及在主要或閱讀位置中出現連續複視（恆久）。根據患者正在經歷之複視等級對患者進行評分。改善≧1級被認為具有臨床意義。
可在US20190225696A1中找到可被執行以確定治療TED功效的其他測試，包括臨床試驗的程序與標準、以及導入研究，該文獻全文併入本案供參考。
此外，本文所述之IGR-1R抑制劑可用於治療個體的TED，其中該個體在導入研究中為凸眼無效者（non-responder）（在研究眼睛中凸眼減少＜2毫米）、或在導入研究中為凸眼有效者（responder）但由於復發而符合再治療標準。
抗體
以下提供了可用於本文所揭露之方法中的抗體例子的重鏈及輕鏈序列，其中各個抗體係包含位於重鏈上的三個CDR及位於輕鏈上的三個CDR。CDR、重鏈、輕鏈的序列、以及編碼該等抗體之CDR、重鏈及輕鏈的核酸分子的序列係揭露於序列表中。抗體重鏈之CDR分別被稱為CDRH1（或HCDR1）、CDRH2（或HCDR2）及CDRH3（或HCDR3）。類似地，抗體輕鏈之CDR分別被稱為CDRL1（或LCDR1）、CDRL2（或LCDR2）及CDRL3（或LCDR3）。
在本說明書之範圍內亦包括變異體抗體。因此，在本申請所述序列之變異體亦包括在本說明書之範圍內。此種變異體包括在免疫反應期間藉由體內體細胞突變所產生的天然變異體、或在培養永生B細胞選殖株時在體外產生之天然變異體。或者，變異體可能因遺傳密碼之簡並（degeneracy）而產生、或者可能因轉錄或轉譯中之錯誤而產生。
具有改善之親和力及／或潛能的抗體序列的進一步變異體可使用本領域已知的方法獲得，且包含在本說明書之範圍內。舉例而言，可使用胺基酸取代來獲得親和力進一步改善的抗體。或者，可使用核苷酸序列之密碼子最佳化來改善表現系統中生產抗體的轉譯效率。此外，包含以下序列之多核苷酸亦在本揭露之範圍內：藉由一定向演化（directed evolution）方法而應用於本文所揭露之任何核酸序列之抗體特異性或中和活性最佳化的序列。
在一實施態樣中，變異體抗體序列可與本申請中所述的序列共享70%或大於70%（即，75%、80%、85%、90%、95%、97%、98%、99%或大於99%）之胺基酸序列同一性。在一些實施態樣中，此種序列同一性係相對於參考序列（即，在本申請中所述的序列）的全長而計算。在一些進一步的實施態樣中，本文所指的百分比同一性係使用BLAST（basic local alignment search tool）版本2.1.3使用由NCBI（National Center for Biotechnology Information； http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）規定之預設參數而確定[Blosum 62矩陣；空位開放罰分（gap open penalty）＝11，以及空位延伸罰分（gap extension penalty）＝1]。
與本文所揭露之方法一起使用的抗體或其抗原結合片段可為任意同型（例如：IgA、IgG、IgM；即α、γ或µ重鏈）。在一實施態樣中，該抗體為IgG。在IgG同型中，抗體可為IgG1、IgG2、IgG3或IgG4子類。該抗體可具有一κ或λ輕鏈。
與本文所揭露之方法一起使用的抗體或其一抗原結合片段可藉由熟習此項技術者已知的任何途徑進行投予。
抗體 Fc 變異體及半衰期
在免疫球蛋白（例如，IgG）中，重鏈之Fc區域中的一位點係介導與新生兒受體（FcRn）的交互作用。與FcRn結合將內吞的抗體自胞內體再循環至血流中，並在抗體轉運中發揮一關鍵作用。此一過程，加上因全長分子之大尺寸避免了腎過濾，從而使得有利的抗體血清在體內的半衰期為1至3週。因此，Fc上此區域之保真度對於抗體的臨床性質而言係重要的。
抗體之其他性質可確定其體內清除率（例如，穩定性及半衰期）。除了與FcRn受體結合的抗體之外，有助於清除及半衰期之其他因素為血清聚集、血清中之酶降解、導致被免疫系統清除之抗體的固有免疫原性、抗原介導之攝取、FcR（非FcRn）介導之攝取、以及非血清分佈（例如，在不同的組織區室（tissue compartments）中）。
因此，可改變治療性抗體之藥代動力學（pharmacokinetics，PK）及藥效學（pharmacodynamics，PD）之一種方法為藉由更改Fc內之重恆定域來增加抗體之血清半衰期。此外，由於在本文中概述之方法學，由FcRn變異體引起之免疫原性的可能性係藉由導入來自不同IgG同型之變異體而顯著降低，使得血清半衰期在不引入顯著免疫原性之情況下增加。
對Fc結構域中之取代進行選擇，使得相較於野生型蛋白質，所得蛋白質顯示出改善的體內血清半衰期。為增加Fc蛋白在體內之保留，結合親和力之增加必須在pH 6左右，同時在pH 7.4左右保持較低的親和力。不受理論之限制，咸信Fc因其在胞內體中於pH為6時與FcRn之結合而被隔離，故Fc區域具有更長的體內半衰期。接著，胞內體區室將Fc再循環至細胞表面。一旦該區室向細胞外空間開放，較高的pH（~7.4）便會誘使將Fc釋放回血液中。人們認為在pH為7.4時Fc對FcRn之親和力增加係阻止Fc釋放至血液中。因此，增加Fc體內半衰期之Fc突變通常會增加在較低pH下的FcRn結合，同時在較高pH下仍會使Fc釋放。胺基酸組胺酸係在6.0至7.4之pH範圍內改變其電荷狀態。因此，在Fc/FcRn複合物之重要位置處發現組胺酸殘基並不意外。
在一些實施態樣中，特別是在較低pH（~6.0）下，相較於野生型，FcRn結合之增加係促進胞內體中之Fc/FcRn結合。在一些實施態樣中，具有改變之FcRn結合的Fc變異體可具有與另一類Fc受體之改變的結合，由於與FcγR5之差異結合（特別是與FcγRIIIb之結合增加及與FcγRIIb之結合減少），FcγR’s（FcgammaR's）已顯示可增加功效。
在一些實施態樣中，可達成將特定位置處之取代自一種IgG同型導入另一種中，從而降低或消除將不需要的免疫原性引入變異體中的可能性。此即，由於包含高效應子功能（effector function）在內的多種原因，IgG1為治療性抗體之一常見同型。可將特定位置上之IgG2殘基引入IgG1主鏈，以產生表現出更長血清半衰期的蛋白質。
在一些實施態樣中，進行非同型胺基酸的改變，以改善與FcRn之結合及／或增加體內血清半衰期、及／或允許在結構上進行適應性調整以達成穩定性等。
如熟習此項技術者將理解且如下所述，許多因素會有助於血清中抗體之體內清除，並因此有助於其半衰期。一個因素涉及抗體結合之抗原；此即，具有相同恆定區域但不同可變區域（例如，Fv結構域）之抗體可能因差異性配體結合效應（differential ligand binding effect）而具有不同的半衰期。然而，本說明書內容係表明，儘管二種不同抗體之絕對半衰期可能因該等抗原特異性效應而不同，但本文中所述之FcRn變異體可轉移至不同之配體，以產生相同的半衰期增加趨勢。此即，一般而言，FcRn結合／半衰期增加之相對「順序」將追蹤如本文中所論述之具有不同的Fv且具有相同抗體變異體的抗體。
治療性抗體中之Fc變異體係藉由將胺基酸突變引入親源分子中而製成。在此上下文中的「突變」儘管如本文中所示般地通常為胺基酸取代，但亦可進行胺基酸之缺失及***並從而定義為突變。
本說明書之Fc變異體抗體係顯示與FcRn之結合增加及／或體內血清半衰期增加。本文中所使用之「FcRn」或「新生兒Fc受體」係指結合IgG抗體Fc區域並至少部分由一FcRn基因編碼的蛋白質。FcRn可來自任何生物體，包括但不限於人類、小鼠、大鼠、兔及猴。如本領域已知，功能性FcRn蛋白包含二種多肽，其常常被稱為重鏈及輕鏈。輕鏈為β-2-微球蛋白，且重鏈係由FcRn基因進行編碼。除非本文中另有說明，否則FcRn或FcRn蛋白係指FcRn重鏈與β-2-微球蛋白的複合物。在某些情形中，FcRn變異體與人類FcRn受體結合，或者可能需要另外設計與齧齒動物或靈長類動物受體結合的變異體，以促進臨床試驗。
在一些實施態樣中，本說明書係提供組成物及對一個體投予一抗體的方法，其中該抗體包含一相較於親源Fc區域的Fc區域變異體，其中該Fc區域變異體包含在428位點上之白胺酸的第一突變、及在434位點上之絲胺酸的第二突變，其中該抗體相較於包含親源Fc區域之抗體具有增加的血清半衰期，且其中編號係根據EU索引。在一些實施態樣中，在本文中所揭露之抗體係包含一Fc區域變異體，其包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變。編號係根據Kabat之EU編號，且應理解，該取代對於起始分子係非天然的。如先前所示，該等FcRn取代在IgG1、IgG2及IgG1/G2雜合主鏈中起作用，且尤其針對包括IgG3及IgG4主鏈、及任何IgG異構物（isoform）之衍生物。
在一些實施態樣中，本說明書係提供組成物及對一個體投予一抗體的方法，其中該抗體包含一相較於親源Fc區域的Fc區域變異體，其中該Fc區域變異體包含在252位點上之酪胺酸的第一突變、在254位點上之蘇胺酸的第二突變、及在256位點上之麩胺酸的第三突變，其中該抗體相較於包含親源Fc區域之抗體具有增加的血清半衰期，且其中編號係根據EU索引。在一些實施態樣中，在本文中所揭露之抗體係包含一Fc區域變異體，其包含以酪胺酸取代252位點上之甲硫胺酸（Met252Tyr）、以蘇胺酸取代254位點上之絲胺酸（Ser254Thr）、及以麩胺酸取代256位點上之蘇胺酸（Thr256Glu）的突變。編號係根據Kabat之EU編號，且應理解，該取代對於起始分子係非天然的。如先前所示，該等FcRn取代在IgG1、IgG2及IgG1/G2雜合主鏈中起作用，且尤其包含IgG3及IgG4主鏈、及任何IgG異構物之衍生物。
本說明書係包括與FcRn受體之結合增加的Fc結構域的變異體，包含在抗體、Fc融合體（Fc fusion）及免疫黏附素（immuno-adhesion）中發現的變異體。如本文中所述，與FcRn結合會產生更長時間之血清體內滯留。多種此類取代（包括與M428L/N434S相關者）為已知的，並描述於第7,317,091號、第8,084,582號、及第8,101,720號、第8,188,231號、第8,367,805號及第8,546,543號美國專利，該等美國專利係各自全文併入本案供參考。類似地，其他取代（包括與M252Y/S254T/T256E相關者）為已知的，並描述於國際專利申請案第WO/2002/060919號及美國第7,083,784號專利，前述每一國際專利申請案及美國專利之全文係併入本案以供參考。
劑量及投予
化合物、抗體或其一抗原結合片段可以單劑量或多劑量投予。在一些實施態樣中，治療性抗體係以單劑量投予至個體。在一些實施態樣中，治療性抗體係以分散至數天、數週或數個月之過程的多劑量投予至個體。在一些實施態樣中，每1週、或每2週、或每3週、或每4週、或每5週、或每6週、或每7週、或每8週、或每1個月、或每2個月、或每3個月投予一次抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段係以多劑量投予，且每次投予的劑量相同。在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段係以多劑量投予，且第一次投予時之劑量不同於（可能高於或低於）隨後次數之劑量。在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段係以多劑量投予，且在每次投予時基於個體對治療之反應來調整劑量。
基於例如每個患者之年齡、性別、種族及體重等不同因素，劑量可進一步因患者而異。在一些實施態樣中，該劑量係根據患者之體重而變化。該劑量可介於每公斤體重約1毫克抗體或其抗原結合片段至每公斤體重約100毫克抗體或其抗原結合片段的範圍內。舉例而言，該劑量可為每公斤體重1毫克、2毫克、3毫克、5毫克、7毫克、10毫克、12毫克、15毫克、17毫克、20毫克、22毫克、25毫克、30毫克、35毫克、40毫克、45毫克、50毫克、55毫克、60毫克、65毫克、70毫克、75毫克、80毫克、85毫克、90毫克、95毫克或100毫克的抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，該劑量為約0.3毫克／公斤至約10毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約0.3毫克／公斤至約5毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約0.3毫克／公斤至約1毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，該劑量可為約0.3毫克／公斤、約0.4毫克／公斤、約0.5毫克／公斤、約0.6毫克／公斤、約0.7毫克／公斤、約0.8毫克／公斤、約0.9毫克／公斤、約1毫克／公斤、約1.1毫克／公斤、約1.2毫克／公斤、約1.3毫克／公斤、約1.4毫克／公斤、約1.5毫克／公斤、1.6毫克／公斤、1.7毫克／公斤、1.8毫克／公斤、1.9毫克／公斤、約2毫克／公斤、約2.5毫克／公斤、約3毫克／公斤、約3.5毫克／公斤、約4毫克／公斤、約4.5毫克／公斤、約5毫克／公斤、約5.5毫克／公斤、約6毫克／公斤、約6.5毫克／公斤、約7毫克／公斤、約7.5毫克／公斤、約8毫克／公斤、約8.5毫克／公斤、約9毫克／公斤、約9.5毫克／公斤、或約10毫克／公斤、或介於前述範圍之間的任何十分位數毫克／公斤的抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量係每1週投予一次。
在一些實施態樣中，該劑量為約0.6毫克／公斤至約20毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約0.6毫克／公斤至約5毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約0.6毫克／公斤至約10毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，該劑量可為約0.6毫克／公斤、約0.7毫克／公斤、約0.8毫克／公斤、約0.9毫克／公斤、約1毫克／公斤、約1.1毫克／公斤、約1.2毫克／公斤、約1.3毫克／公斤、約1.4毫克／公斤、約1.5毫克／公斤、1.6毫克／公斤、1.7毫克／公斤、1.8毫克／公斤、1.9毫克／公斤、約2毫克／公斤、約2.5毫克／公斤、約3毫克／公斤、約3.5毫克／公斤、約4毫克／公斤、約4.5毫克／公斤、約5毫克／公斤、約5.5毫克／公斤、約6毫克／公斤、約6.5毫克／公斤、約7毫克／公斤、約7.5毫克／公斤、約8毫克／公斤、約8.5毫克／公斤、約9毫克／公斤、約9.5毫克／公斤、約10毫克／公斤、約11毫克／公斤、約12毫克／公斤、約13毫克／公斤、約14毫克／公斤、約15毫克／公斤、約16毫克／公斤、約17毫克／公斤、約18毫克／公斤、約19毫克／公斤、或約20毫克／公斤、或介於前述範圍之間的任何十分位數毫克／公斤的抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量係每二週投予一次。
在一些實施態樣中，該劑量為約1毫克／公斤至約30毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約5毫克／公斤至約30毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約10毫克／公斤至約30毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，該劑量可為約1毫克／公斤、約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約5毫克／公斤、約7毫克／公斤、約10毫克／公斤、約12毫克／公斤、約15毫克／公斤、約17毫克／公斤、約20毫克／公斤、約22毫克／公斤、約25毫克／公斤、或約30毫克／公斤、或介於前述範圍之間的任何整數及／或十分位數毫克／公斤的抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量係每三週投予一次。
在一些實施態樣中，該劑量為約1.2毫克／公斤至約40毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約5毫克／公斤至約40毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約10毫克／公斤至約40毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約20毫克／公斤至約40毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約25毫克／公斤至約40毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。舉例而言，該劑量可為約1毫克／公斤、約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約5毫克／公斤、約7毫克／公斤、約10毫克／公斤、約12毫克／公斤、約15毫克／公斤、約17毫克／公斤、約20毫克／公斤、約22毫克／公斤、約25毫克／公斤、約27毫克／公斤、約30毫克／公斤、約32毫克／公斤、約35毫克／公斤、約37毫克／公斤、或約40毫克／公斤、或介於前述範圍之間的任何整數及／或十分位數毫克／公斤的抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量係每四週投予一次。
在一些實施態樣中，該劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。在一些實施態樣中，該劑量為約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。
在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段係以多劑量投予，且第一次投予時之劑量不同於隨後次數之劑量，該第一次投予時之劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約20毫克／公斤至約25毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。該後續劑量可高於或低於第一劑量。在一些實施態樣中，該後續劑量為約1毫克／公斤至約5毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約5毫克／公斤至約10毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約10毫克／公斤至約15毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約15毫克／公斤至約20毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段；或者，約20毫克／公斤至約25毫克／公斤之抗體或其抗原結合片段。
小分子化合物可以每日0.01至500毫克／公斤及／或每日0.1毫克至5克之劑量藉由口服、注射等方式進行投予。成年人之劑量範圍通常為5毫克至2克／天。以分立單位提供之片劑或其他形式的呈現方式可方便地含有一定量的一或多種化合物，該等化合物係在以下劑量下或作為相同劑量的倍數下有效：例如含有5毫克至500毫克、例如約10毫克至200毫克。
可與載劑材料結合以產生單一劑型之活性成分的量將依據所治療之宿主及特定之投予方式而變化。投予一患者之化合物的精確量將由主治醫師負責。任何特定患者之具體劑量水準將取決於多種因素，包括所採用之具體化合物之活性、年齡、體重、總體健康狀況、性別、飲食、投予時間、投予途徑、***速率、藥物組合、所治療之確切疾病以及所治療之適應症或病症之嚴重度。並且，該投予途徑可依據病症及其嚴重度而變化。
在本說明書內容通篇中係提供其他的劑量範圍。
治療之持續時間取決於個體對治療之反應，且可介於約一個月或4週至約2年或100週之範圍內。在一些實施態樣中，可在約1個月、2個月、3個月、4個月、5個月、6個月、7個月、8個月、9個月、10個月、11個月、1年、14個月、16個月、18個月、20個月、22個月或2年之總持續時間內提供治療。在一些實施態樣中，可在4週、6週、8週、10週、12週、14週、16週、20週、22週、24週、26週、28週、30週、32週、34週、36週、38週、40週、42週、44週、46週、48週、50週、52週之總持續時間內提供治療，或者該治療可延長至56週、64週、72週、80週、88週、96週或104週。
在一些實施態樣中，抗體或其抗原結合片段係以3週之間隔投予達24週之持續時間，以每公斤體重10毫克之初始劑量開始，隨後使用每公斤20毫克之劑量進行7次額外治療。在一些實施態樣中，分子化合物被每日一次（QD）、每日二次（BID）或每日三次（TID）投予達適當的持續時間，例如24週。
化合物、抗體或其抗原結合片段可藉由任何合適的途徑進行投予，該途徑包括但不限於口服、靜脈、肌肉內、動脈內、髓內、腹膜內、鞘內、心室內、透皮、經皮、局部、皮下、鼻內、腸內、舌下、***內或直腸途徑。亦可使用無針注射器來投予本文中所揭露之醫藥組成物。一般而言，治療性抗體可被製備成冷凍乾燥（凍乾）粉末或一可注射之液體溶液或懸浮液。亦可使用適於在注射前溶解或懸浮在液體載體中的固體形式。
醫藥組成物
在本文所揭露之方法中使用之醫藥組成物包含以下一或多者：前述抗體或抗體片段及藥學上可接受之載劑或賦形劑。儘管載劑或賦形劑可促進投予，但其本身不應誘導產生對接受該組成物之個體或個人有害的抗體；亦不應為有毒的。合適的載劑可為大的代謝緩慢之大分子，例如蛋白質、多肽、脂質體、多醣、聚乳酸、聚乙醇酸、聚合胺基酸、胺基酸共聚物及無活性之病毒顆粒，且為熟習此項技術者已知。
與本文中所揭露之方法一起使用之抗體或其抗原結合片段或醫藥組成物可藉由任意數目之途徑進行投予，包括但不限於口服、靜脈、肌肉內、動脈內、髓內、腹膜內、鞘內、心室內、透皮、經皮、局部、皮下、鼻內、腸內、舌下、***內或直腸途徑。亦可使用無針注射器來投予本文所揭露之醫藥組成物。一般而言，治療性抗體可被製備成可注射之液體溶液或懸浮液。亦可製備適於在注射前溶解或懸浮在液體載體中的固體形式。
在一個實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或醫藥組成物係以靜脈注射方式進行投予。在另一實施態樣中，抗體或其抗原結合片段或醫藥組成物係藉由靜脈輸液進行投予。
該組成物之直接傳遞通常係藉由注射、皮下、腹膜內、靜脈注射或肌肉注射而完成，或者傳遞至一組織之間隙空間。該組成物亦可被投予至一病灶中。劑量治療可為一單劑量排程或一多劑量排程。已知的基於抗體的藥物係提供關於投予頻率的指導，例如：藥物是否應按每日、每週、每月等進行傳送。頻率及劑量亦可取決於症狀之嚴重度。
應理解，該組成物中之活性成分將為一抗體分子、一抗體片段或其變異體及衍生物。因此，其將易於在胃腸道中降解。並且，若該組成物藉由使用胃腸道之一途徑進行投予，則該組成物將需要含有保護抗體不被降解的試劑，然而，一旦抗體被胃腸道吸收，該試劑將釋放該抗體。
對於分子量較大之部分，例如mAbs（~150千道爾頓（kDa）），SC毛細管具有低的被動滲透性；mAbs進入體循環之吸收係藉由自間隙空間的淋巴吸收、以及藉由新生兒Fc受體（FcRn）穿過毛細管內皮的主動轉運而發生。皮下組織之細胞外基質通常亦限制較大體積（＞1–2毫升）SC注射；與一重組透明質酸酶或其可溶性片段（例如rHuPH20）之共同配製可允許獲得更高的生物利用性。此外，mAbs之物化性質（包括電荷、疏水性及穩定性）係影響其SC的吸收速率及程度；例如：高正電荷及疏水交互作用的結合可降低吸收速率。
在一些實施態樣中，調配適用於本文所揭露之方法的醫藥組成物以供皮下投予。適於皮下投予之製劑的例子包括但不限於：溶液、懸浮液、乳液、以及可溶解或懸浮於注射用之醫藥上可接受的載劑中的乾燥產品。已經使用並且可以使用本領域已知的方法來調配抗體以進行皮下投予。
適用於本文所揭露之方法的醫藥組成物包含一或多種醫藥上可接受之載劑，例如廣泛用於藥物製造領域且尤其是抗體藥物製造領域之該等載劑。具體而言，醫藥上可接受之載劑為無毒的，且不應干擾活性成分之功效。該載劑可為與抗體一起投予的一稀釋劑、佐劑、賦形劑或載體。此種載體可為液體，例如水性流體、油及乳液。舉例而言，可使用0.4%之鹽水及0.3%之甘胺酸。溶液為無菌的，且通常不含微粒物質。可藉由傳統本領域周知的滅菌技術（例如：過濾）對其進行滅菌。該等組成物可含有接近生理條件所需之醫藥上可接受之輔助物質，例如：pH調節劑及緩衝劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑及著色劑等。此種醫藥製劑中抗體之濃度可變化，並且將主要基於所需之劑量、液體體積、黏度等根據所選擇之特定投予方式及其他考慮因素（例如，蛋白質聚集）進行選擇。
醫藥上可接受之載劑的例子為生理上相容之溶劑、分散介質、包衣、抗細菌及抗真菌劑、等滲劑及吸收延遲劑等，例如鹽、緩衝劑、抗氧化劑、醣類、水性或非水性載劑、防腐劑、潤濕劑、界面活性劑或乳化劑、滲透增強劑或其組合。
可使用的緩衝劑的例子為乙酸、檸檬酸、甲酸、琥珀酸、磷酸、碳酸、蘋果酸、天門冬胺酸、組胺酸、硼酸、Tris緩衝劑、HEPPSO及HEPES。
可使用的抗氧化劑的例子為抗壞血酸、甲硫胺酸、鹽酸半胱胺酸、硫酸氫鈉、焦亞硫酸鈉、亞硫酸鈉、卵磷脂、檸檬酸、乙二胺四乙酸（EDTA）、山梨醇及酒石酸。
可使用的胺基酸的例子為組胺酸、異白胺酸、甲硫胺酸、甘胺酸、精胺酸、賴胺酸、L-白胺酸、三白胺酸、丙胺酸、麩胺酸、L-蘇胺酸及2-苯胺。
可使用的表面活性劑的例子為聚山梨醇酯（例如，聚山梨醇酯-20或聚山梨醇酯-80）；泊洛沙姆（例如：泊洛沙姆188）；曲拉通（Triton）；辛基糖苷鈉；月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-或硬脂基-磺基甜菜鹼；月桂基-、肉豆蔻基-、亞油基-或硬脂基-肌胺酸；亞油基-、肉豆蔻基-或十六烷基-甜菜鹼；月桂醯胺丙基-、椰油醯胺丙基-、亞油醯胺丙基-、肉豆蔻醯胺丙基-、棕櫚醯胺丙基-或異硬脂醯胺丙基-甜菜鹼（例如：月桂醯胺丙基）；肉豆蔻醯胺丙基-、棕櫚醯胺丙基-或異硬脂醯胺丙基-二甲胺；甲基椰油醯基牛磺酸鈉或甲基油烯基牛磺酸二鈉（sodium methyl cocoyl-, or disodium methyl oleyl-taurate）；以及，MONAQUA TM系列（Mona Industries, Inc., Paterson, N. J.）、聚乙二醇、聚丙二醇及乙二醇與丙二醇的共聚物（例如：PLURONICS™、PF68等）。
可使用的防腐劑的例子為苯酚、間甲酚、對甲酚、鄰甲酚、氯甲酚、苯甲醇、亞硝酸苯基汞（phenylmercuric nitrite）、苯氧基乙醇、甲醛、三氯第三丁醇、氯化鎂、對羥基苯甲酸烷基酯（甲基、乙基、丙基、丁基等）、苯扎氯銨（benzalkonium chloride）、苄索氯銨（benzethonium chloride）、脫氫乙酸鈉及硫柳汞或前述的混合物。
可使用的醣類的例子為單糖、二糖、三糖、多醣、糖醇、還原糖、非還原糖，例如葡萄糖、蔗糖、海藻糖、乳糖、果糖、麥芽糖、葡聚糖、甘油（glycerin）、赤蘚糖醇、甘油（glycerol）、***糖醇、木糖醇、山梨醇、甘露醇、蜜二糖、松三糖、棉籽糖、甘露三糖、水蘇糖、麥芽糖、乳果糖、麥芽酮糖、葡萄糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇或異麥芽酮糖。
可使用的滲透增強劑的例子包括重組透明質酸酶或其可溶性片段，例如rHuPH20（海盧塞姆（Halozyme））。用於皮下投予之液體製劑可包含rHuPH20或其他可溶性的人透明質酸酶。rHuPH20可以足以使在皮下投予期間包含在同一液體製劑中之抗體的分散增加的量存在。
醫藥上可接受之載劑在該等醫藥組成物中的量可基於載劑活性及製劑所需特性（例如：穩定性、生物利用度及／或最小氧化）而以實驗方式確定。
本說明書之方法可單獨使用如上所述之一抗體或其抗原結合片段、或將其與其他醫藥活性化合物組合使用，以治療例如在上文中所揭露之該等病症。其他醫藥活性化合物可同時投予（以相同之劑型或分開的劑型）或依序投予。因此，在一實施態樣中，本說明書係包含藉由對個體投予一治療有效量之本說明書所揭露之抗體或其抗原結合片段、以及一或多種其他醫藥活性化合物來治療一病症的方法。
在一些實施態樣中，本揭露之抗體或其抗原結合片段與現有療法組合使用，該等現有療法包括但不限於皮質類固醇；利妥昔單抗及其他抗CD20抗體；托珠單抗及其他抗IL-6抗體；或硒、英夫利昔單抗及其他抗TNF-α抗體。在一些實施態樣中，本說明書所揭露之抗體或其抗原結合片段係與TSHR抑制劑組合使用。
實施例
在以下實施例1-34中提供例示性實施態樣。以下實施例僅以例示方式呈現並輔助本領域中具有通常知識者使用本發明。該等實施例不以任何方式限制本發明之範圍。在一些實施態樣中，所述IGF-1R抑制劑係選自以下實施例中的一抗體或一抗體子集。在一些實施態樣中，所述IGF-1R抑制劑係選自以下實施例中的一小分子或一小分子子集。
實施例 A
泰普洛單抗
首先提供的係泰普洛單抗（TEPEZZA），一種被批准用於治療TED之IGF-1R抑制劑。可在美國第US 7,572,897、US20190225696及US20190270820號專利中找到泰普洛單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該等文獻的全部內容係併入本案供參考。在某些實施態樣中，泰普洛單抗可在其他IGF-1R抑制劑的臨床試驗中（例如：在實施例31中）用作一活性對照。
表 A ： 泰普洛單抗 序列及 SEQ ID 編號
SEQ ID NO 描述 序列
   抗體 1 （ 泰普洛單抗 ）   
84 CDRH1 aa Ser Tyr Gly Met His
85 CDRH2 aa Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly
86 CDRH3 aa Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu
87 CDRL1 aa Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
88 CDRL2 aa Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr
89 CDRL3 aa Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro Trp Thr
90 VH aa Gln Val Glu Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Gln Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val Arg Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys Ala Arg Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Ser Val Ser Ser
91 VL aa Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly  Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Lys Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ser Lys
   抗體 2   
84 CDRH1 aa Ser Tyr Gly Met His
92 CDRH2 aa Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly
86 CDRH3 aa Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu
87 CDRL1 aa Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala
93 CDRL2 aa Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr
89 CDRL3 aa Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro Trp Thr
94 VH aa Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Met Ala Ile Ile Trp Phe Asp Gly Ser Ser Lys Tyr Tyr Gly Asp Ser Val Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Asp Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala Arg Glu Leu Gly Arg Arg Tyr Phe Asp Leu Trp Gly Arg Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
95 VL aa Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Asp Ala Ser Asn Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Glu Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Arg Ser Lys Trp Pro Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
實施例 1
達洛圖單抗
可在國際專利申請案第WO 2005/058967號中找到達洛圖單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs －達洛圖單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 GGYLWN （SEQ ID NO:1）  YISYDGTNNYKPSLKD （SEQ ID NO:2）  YGRVFFDY （SEQ ID NO:3）
輕鏈 CDRs －達洛圖單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
RSSQSIVHSNGNTYLQ （SEQ ID NO:4）  KVSNRLY （SEQ ID NO:5）  FQGSHVPWT （SEQ ID NO:6）
重鏈（HC） QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSIT GGYLWNWIRQPPGKGLEWIG YISYDGTNNYKPSLKDRVTISRDTSKNQFSLKLSSVTAADTAVYYCAR YGRVFFDYWGQGTLVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKRVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK（SEQ ID NO:7）
輕鏈（LC） DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISC RSSQSIVHSNGNTYLQWYLQKPGQSPQLLIY KVSNRLYGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYC FQGSHVPWTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC（SEQ ID NO:8）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含一胺基酸序列SEQ ID NO: 1，該可變重鏈CDR2係包含一胺基酸序列SEQ ID NO: 2，且該可變重鏈CDR3係包含一胺基酸序列SEQ ID NO: 3；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2及SEQ ID NO: 3進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 4、SEQ ID NO: 5及SEQ ID NO: 6進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 7的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 7進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含具有如SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的一輕鏈、或與SEQ ID NO: 8進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 2
加尼圖單抗
可在國際專利申請案第WO 2006/069202號中找到加尼圖單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs －加尼圖單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 SSNWWS （SEQ ID NO:9）  EIYHSGSTNYNPSLKS （SEQ ID NO:10）  WTGRTDAFDI （SEQ ID NO:11）
輕鏈 CDRs －加尼圖單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
ISCRSSQSLLHSNGYNYLD （SEQ ID NO:12）  LGSNRAS （SEQ ID NO:13）  MQGTHWPLT （SEQ ID NO:14）
重鏈（HC） QVQLQESGPGLVKPSGTLSLTCAVSGGSIS SSNWWSWVRQPPGKGLEWIG EIYHSGSTNYNPSLKSRVTSVDKSKNQFSLKLSSVTAAD TAVYYCAR WTGRTDAFDIWGQGTMVTVSSASTKGPSVFPL APSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVH TFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSN TKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPK DTLMISRTPE VTCVVVDVSH EDPEVKFNWYVDGVEVHNAK TKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKAL PAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCL VKGFYPSDIAVEWESNGQPE NNYKTTPPVLDSDGSFFLYS KLTVDKSRWQQGNVFSCSVM HEALHNHYTQ KSLSLSPGK （SEQ ID NO:15）
輕鏈（LC） DVVMTQSPLS LPVTPGEPAS ISCRSSQSLLHSNGYNYLDW YLQKPGQSPQLLIY LGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKI SRVEAEDVGVYYC MQGTHWPLTFGQGTKVE IKRTVAAPSV FIFPPSDEQL KSGTASVVCL LNNFYPREAKVQWKVDNALQ SGNSQESVTE QDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACE VTHQGLSSPVTKSFNRGEC （SEQ ID NO:16）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 9、SEQ ID NO: 10及SEQ ID NO: 11進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 12、SEQ ID NO: 13及SEQ ID NO: 14進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 15的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 15進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 16進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性之的至少一輕鏈。
實施例 3
新妥珠單抗
可在國際專利申請案第WO 2014/135611號中找到新妥珠單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDR －新妥珠單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 SYWMS （SEQ ID NO:17）  SITSYGSFTYADSVK （SEQ ID NO:18）  NMYTHFDS （SEQ ID NO:19）
輕鏈 CDRs －新妥珠單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 SGSSSNIGSNSVS （SEQ ID NO:20）  DNSKRPS （SEQ ID NO:21）  QSRDTYGYYWV （SEQ ID NO:22）
重鏈（HC） QVELVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFTSYWMSWVRQA PGKGLELVSSITSYGSFTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLY LQMNSLRAEDTAVYYCARNMYTHFDSWGQGTLVTVSSAST KGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNS GALTSGVHTF PAVLQSSGLYSLSSVVTVPS SSLGTQTYIC NVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSV FLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVD GVEVHNAKTK PREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYK CKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTK NQVSLTCLVK GFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDS（SEQ ID NO:23）
輕鏈（LC） DIVLTQPPSVSGAPGQRVTISCSGSSSNIGSNSVSWYQQL PGTAPKLLIYDNSKRPSGVPDRFSGSKSGTSASLAITGLQ SEDEADYYCQSRDTYGYYWVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVT LFPPSSEELQANKATLVCLI SDFYPGAVTVAWKGDSSPVK AGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVT HEGSTVEKTVAPTECS （SEQ ID NO:24）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 17、SEQ ID NO: 18及SEQ ID NO: 19進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 20、SEQ ID NO: 21及SEQ ID NO: 22進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 23的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 23進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性之至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 24進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性之至少一輕鏈。
實施例 4
AVE1642
可在第WO 2003/106621號國際專利申請案中找到AVE1642及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該文獻之全部內容併入本案供參考。 重鏈 CDRs － AVE1642
HCDR1 HCDR2 HCDR3
SYWMH （SEQ ID NO:25） EINPSNGRTNYNEKFKR （SEQ ID NO:26） GRPDYYGSSKWYFDV （SEQ ID NO:27）
GYTFTSYWMH （SEQ ID NO:75） EINPSNGRTN （SEQ ID NO:76） GRPDYYGSSKWYFDV （SEQ ID NO:27）
SYWMH （SEQ ID NO:25） EINPSNGRTN （SEQ ID NO:76） GRPDYYGSSKWYFDV （SEQ ID NO:27）
SYWMH （SEQ ID NO:25） EINPSNGRTNYNQKFQG （SEQ ID NO:77） GRPDYYGSSKWYFDV （SEQ ID NO:27）
GYTFTSYWMH （SEQ ID NO:75） EINPSNGRTNYNQKFQG （SEQ ID NO:77） GRPDYYGSSKWYFDV （SEQ ID NO:27）
輕鏈 CDRs － AVE1642
LCDR1 LCDR2 LCDR3
RSSQSIVHSNVNTYLE （SEQ ID NO:28） KVSNRFS （SEQ ID NO:29） FQGSHVPPT （SEQ ID NO:30）
可變結構域－ AVE1642
重鏈（VH1） QVQLQQSGAELVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNEKFKRKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGAGTTVTVSS （SEQ ID NO:31）
重鏈（VH2） QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVSS （SEQ ID NO:78）
重鏈（VH3） QVQLVQSGAEVVKPGASVKLSCKASGYTFTSYWMHWVKQRPGQGLEWIGEINPSNGRTNYNQKFQGKATLTVDKSSSTAYMQLSSLTSEDSAVYYFARGRPDYYGSSKWYFDVWGQGTTVTVS （SEQ ID NO:79）
輕鏈（VL1） DVLMTQTPLSLPVSLGDQASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR （SEQ ID NO:32）
輕鏈（VL2） DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR （SEQ ID NO:80）
輕鏈（VL3） DVLMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR （SEQ ID NO:81）
輕鏈（VL4） DVLMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPRLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR （SEQ ID NO:82）
輕鏈（VL5） DVVMTQTPLSLPVSLGDPASISCRSSQSIVHSNVNTYLEWYLQKPGQSPKLLIYKVSNRFSGVPDRFSGSGAGTDFTLRISRVEAEDLGIYYCFQGSHVPPTFGGGTKLEIKR （SEQ ID NO:83）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3之一重鏈，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 25、SEQ ID NO: 26及SEQ ID NO: 27進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 28、SEQ ID NO: 29及SEQ ID NO: 30進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 31的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 31、SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 32之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 32、SEQ ID NO: 80、SEQ ID NO: 81、SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 5
非吉單抗
可在第7,037,498號美國專利中找到非吉單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該美國專利之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs －非吉單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 GFTFSSYAMN （SEQ ID NO:33）  AISGSGGTTFYADSVKG （SEQ ID NO:34） DLGWSDSYYYYYGMDV （SEQ ID NO:35）
輕鏈 CDRs －非吉單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 RASQGIRNDLG （SEQ ID NO:36）  AASRLHR （SEQ ID NO:37）  LQHNSYPCS （SEQ ID NO:38）
重鏈 （HC） EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCTASGFTFSSYAMNWVRQA PGKGLEWVSAISGSGGTTFYADSVKGRFTISRDNSRTTLY LQMNSLRAEDTAVYYCAKDLGWSDSYYYYYGMDVWGQGTT VTVSSASTKGPSVFPLAPCS RSTSESTAALGCLVKDYFPE PVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSN FGTQTYTCNVDHKPSNTKVD KTVERKCCVECPPCPAPPVA GPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVQFN WYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFRVVSVLTVVHQDWLNG KEYKCKVSNKGLPAPIEKTI SKTKGQPREPQVYTLPPSRE EMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPP MLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHY TQKSLSLSPGK （SEQ ID NO:39）
輕鏈（LC） DIQMTQFPSSLSASVGDRVTITCRASQGIRNDLGWYQQKPGKAPKRLIYAASRLHRGVPSRFSGSGSGTEFTLTISSLQPEDFATYYCLQHNSYPCSFGQGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  （SEQ ID NO:40）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3之一重鏈，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 33、SEQ ID NO: 34及SEQ ID NO: 35進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 36、SEQ ID NO: 37及SEQ ID NO: 38進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 39的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 39進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。作為另一選擇，或此外，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 40的胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 40進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 6
杜西吉土單抗
可在第7,939,637號美國專利中找到杜西吉土單抗（MEDI-573）及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該美國專利之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs －杜西吉土單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 SYDIN （SEQ ID NO:41）  WMNPNSGNTGYAQKFQG （SEQ ID NO:42）  DPYYYYYGMDV （SEQ ID NO:43）
輕鏈 CDRs －杜西吉土單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 SGSSSNIENNHVS （SEQ ID NO:44）  DNNKRPS （SEQ ID NO:45）  ETWDTSLSAGRV （SEQ ID NO:46）
重鏈（HC） QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFT SYDINWVRQA TGQGLEWMG WMNPNSGNTGYAQKFQGRVTMTRNTSISTAYMELSSLRSEDTAVYYCAR DPYYYYYGMDVWGQGTTVTVSSASTKGPSVFP LAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSNFGTQTYTCNVDHKPSNTKVDKTVER KCCVECPPCPAPPVAGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTC VVVDVSHEDPEVQFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQFNSTFR VVSVLTVVHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPAPIEKTISKTKG QPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEW ESNGQPENNYKTTPPMLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGN VFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK （SEQ ID NO:47）
輕鏈（LC） QSVLTQPPSVSAAPGQKVTISC SGSSSNIENNHVSWYQQL PGTAPKLLIY DNNKRPSGIPDRFSGSKSGTSATLGITGLQTGDEADYYC ETWDTSLSAGRVFGGGTKLTVLGQPKAAPSVTLFPPSSEEL QANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPS KQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS （SEQ ID NO:48）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 41、SEQ ID NO: 42及SEQ ID NO: 43進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 44、SEQ ID NO: 45及SEQ ID NO: 46進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 47的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 47進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 48進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性之至少一輕鏈。
實施例 7
西托木單抗
可在第7,638,605號美國專利中找到西托木單抗及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該美國專利之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs - 西托木單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 SYAIS （SEQ ID NO:49）  GIIPIFGTANYAQKFQ （SEQ ID NO:50） APLRFLEWSTQDHYYYYYMDV （SEQ ID NO:51）
輕鏈 CDRs - 西托木單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 QGDSLRSYYAT （SEQ ID NO:52）  GENKRPS （SEQ ID NO:53）  KSRDGSGQHLV （SEQ ID NO:54）
重鏈（HC） EVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGGTFS SYAISWVRQA PGQGLEWMG GIIPIFGTANYAQKFQGRVTITADKSTSTAY MELSSLRSEDTAVYYCAR APLRFLEWSTQDHYYYYYMDVW GKGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVK DYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVT VPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCP PCPAPELLGGPSVFLFPPKP KDTLMISRTPEVTCVVVDVS HEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLT VLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQ VYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQP ENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSV MHEALHNHYTQKSLSLSPGK （SEQ ID NO:55）
輕鏈（LC） SSELTQDPAVSVALGQTVRITC QGDSLRSYYATWYQQKPG QAPILVIY GENKRPSGIPDRFSGSSSGNTASLTITGAQAE DEADYYC KSRDGSGQHLVFGGGTKLTVLGQ PKAAPSVTLF PPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAP AECS （SEQ ID NO:56）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 49、SEQ ID NO: 50及SEQ ID NO: 51進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53，且該可變輕鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 52、SEQ ID NO: 53及SEQ ID NO: 54進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 55的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 55進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 56進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 8
BIIB022
可在第7,612,178號美國專利中找到BIIB022及其他相關IGF-1R抑制劑的抗體及其製備方法，該美國專利之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs - BIIB022
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 IYRMQ （SEQ ID NO:57）  GISPSGGTTWYADSVKG （SEQ ID NO:58）  WSGGSGYAFDI （SEQ ID NO:59）
輕鏈 CDRs - BIIB022
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 QASRDIRNYN （SEQ ID NO:60） DASSLQT （SEQ ID NO:61）  QQFDSLPHT （SEQ ID NO:62）
重鏈（HC） EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSIYRMQWVRQAPGKGLEWVSGISPSGGTTWYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCARWSGGSGYAFDIWGQGTMVTVSS （SEQ ID NO:63）
輕鏈（LC） DIQMTQSPLSLSASVGDRVTITCQASRDIRNYLNWYQQKPGKAPKLLIYDASSLQTGVPSRFGGSGSGTDFSFTIGSLQPEDIATYYCQQFDSLPHTFGQGTKLEIK （SEQ ID NO:64）
本說明書的一些實施態樣係為抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 57、SEQ ID NO: 58及SEQ ID NO: 59進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61，且該可變輕鏈CDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 60、SEQ ID NO: 61及SEQ ID NO: 62進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 63的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 63進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 64進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 9
羅妥木單抗 羅妥木單抗之重鏈（ HC ）及輕鏈（ LC ）
重鏈（HC） EVQLVQSGGG LVKPGGSLRL SCAASGFTFS SFAMHWVRQA PGKGLEWISV IDTRGATYYADSVKGRFTIS RDNAKNSLYL QMNSLRAEDT AVYYCARLGN FYYGMDVWGQ GTTVTVSSAS TKGPSVFPLA PSSKSTSGGT AALGCLVKDY FPEPVTVSWN SGALTSGVHT FPAVLQSSGLYSLSSVVTVP SSSLGTQTYI CNVNHKPSNT KVDKKVEPKS CDKTHTCPPC PAPELLGGPS VFLFPPKPKD TLMISRTPEV TCVVVDVSHE DPEVKFNWYV DGVEVHNAKT KPREEQYNSTYRVVSVLTVL HQDWLNGKEY KCKVSNKALP APIEKTISKA KGQPREPQVY TLPPSRDELT KNQVSLTCLV KGFYPSDIAV EWESNGQPEN NYKTTPPVLD SDGSFFLYSK LTVDKSRWQQGNVFSCSVMH EALHNHYTQK SLSLSPGK （SEQ ID NO:65）
輕鏈（LC） EIVLTQSPGTLSVSPGERATLSCRASQSIGSSLHWYQQKPGQAPRLLIKYASQSLSGIPDRFSGSGSGTDFTLTISRLEPEDFAVYYCHQSSRLPHTFGQGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC （SEQ ID NO:66）
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 65的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 65進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 66進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
在一些實施態樣中，所述IGF-1R抑制劑為一小分子。
實施例 10
林西替尼
Figure 02_image001
可在第US8101613號美國專利中找到林西替尼及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之林西替尼及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 11
苦鬼臼苦素
Figure 02_image002
可在第US4567253號美國專利中找到苦鬼臼苦素（AXL1717）及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之苦鬼臼苦素及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 12
GTX-134
Figure 02_image003
可在第US8063225號美國專利中找到GTX-134及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之GTX-134及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 13
AG1024
Figure 02_image004
可在第WO1995024190號國際專利申請案中找到AG1024及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之AG1024及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 14
BMS-536924
Figure 02_image005
可在第US7081454號美國專利中找到BMS-536924及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之BMS-536924及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 15
NVP-AEW541
Figure 02_image006
可在第US7326699號美國專利中找到NVP-AEW541及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之NVP-AEW541及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 16
BMS-754807
Figure 02_image007
可在第US7534792號美國專利中找到BMS-754807及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預計在其中描述之BMS-754807及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 17
GSK1838705A
Figure 02_image008
可在第US7981903號美國專利中找到GSK1838705A及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之GSK1838705A及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 18
BMS-554417
Figure 02_image010
可在第US 7081454號美國專利中找到BMS-554417及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之BMS-554417及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 19
NVP-ADW742
Figure 02_image012
可在第US 7,326,699號美國專利中找到NVP-ADW742及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之NVP-ADW742及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 20
GSK1904529A
Figure 02_image014
可在第US 8,093,239號美國專利中找到GSK1904529A及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在其中描述之GSK1904529A及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 21
KW-2450
Figure 02_image016
可在第WO2006080450號國際專利申請案、第US7605272號美國專利及第WO2011158931號國際專利申請案中找到KW-2450（以上示出為甲苯磺酸鹽，但不限於此）及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該等文獻之全部內容係併入本案供參考。預測在本文中所述之KW-2450及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 22
PL-225B
Figure 02_image017
可在第WO2012145471及WO2012007926號國際專利申請案中找到PL-225B及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該等文獻之全部內容係併入本案供參考。PL225B係選擇性地抑制IGF-1R，從而抑制腫瘤細胞增殖，並在IGF-1R過度表現之腫瘤細胞中誘導腫瘤細胞凋亡。預測在本文中所述之PL-225B及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 23
INSM-18 、降二氫癒創木酸（ NDGA ）／馬索羅酚、馬索羅可
Figure 02_image019
可至少在第US 2,373,192號美國專利中找到INSM-18、在本實施例中被稱為INSM-18之降二氫癒創木酸（NDGA）（以上以相對立體化學示出，在此種情況下，其亦被稱為馬索羅酚（Masoprocol）或馬索羅可（Actinex），但不限於此）、以及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容併入本案供參考。INSM-18係直接抑制IGF-1R及c-erbB2/HER2/neu受體的活化，從而使得易感腫瘤細胞群的增殖減少。預測在本文所述之INSM-18及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 24
AZD3463
Figure 02_image021
可在第US8,461,170號美國專利中找到AZD3463及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法，該文獻之全部內容係併入本案供參考。AZD3463為一種強效的ALK／IGF-1R抑制劑，其係藉由克服克唑替尼（crizotinib）耐藥性並誘導細胞凋亡來抑制神經母細胞瘤的生長。預測在本文中所述之AZD3463及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 25
AZD9362
Figure 02_image023
AZD9362及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法可見於Degorce, SL等人所發表之文獻（Degorce, SL et al., "Discovery of a Potent, Selective, Orally Bioavailable, and Efficacious Novel 2-(Pyrazol-4-ylamino)-pyrimidine Inhibitor of the Insulin-like Growth Factor-1 Receptor (IGF-1R)," J Med Chem (2016), 59(10), 4859-4866.），該文獻之全部內容係併入本案供參考。AZD9362為IGF-1R／InsR的雙重抑制劑。預測在本文中所述之AZD9362及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 26
BI885578
Figure 02_image025
BI885578及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法可見於第US10414769號美國專利、第US9150578號美國專利、及Sanderson MP等人之文獻（Sanderson MP et al., "BI 885578, a Novel IGF1R/INSR Tyrosine Kinase Inhibitor with Pharmacokinetic Properties That Dissociate Antitumor Efficacy and Perturbation of Glucose Homeostasis," Mol Cancer Ther 2015 Dec;14(12):2762-72），該等文獻之全部內容係併入本案供參考。BI885578為一種IGF1R／INSR酪胺酸激酶抑制劑，其特徵在於具有快速的腸道吸收、以及因快速代謝清除而具有短的體內半衰期，從而抑制細胞增殖及誘導腫瘤凋亡。預測在本文中所述之BI885578及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 27
BI893923
BI893923及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法可見於第US8546443號美國專利、以及Titze MI等人之文獻（Titze MI et al., "An allometric pharmacokinetic/pharmacodynamics model for BI 893923, a novel IGF-1 receptor inhibitor," Cancer Chemother Pharmacol 2017 Mar;79(3):545-558），該文獻之全部內容係併入本案供參考。BI893923為一種表現出抗腫瘤功效及良好耐受性之IGF1R／INSR酪胺酸激酶抑制劑。預測在本文中所述之BI893923及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 28
XL-228
Figure 02_image026
XL-228及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法可見於第US20090232828號美國專利，該文獻之全部內容係併入本案供參考。XL-228為一種有助於細胞增殖、細胞存活及對細胞毒性劑具有抗性的廣譜蛋白激酶抑制劑。預測在本文中所述之XL-228及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 29
A-928605
Figure 02_image028
A-928605及其他相關IGF-1R抑制劑小分子及其製備方法可見於第US7772231號美國專利及第WO2007079164號國際專利申請案，該等文獻之全部內容係併入本案供參考。A-928605對經純化的酶及細胞內IGF-IR磷酸化二者而言皆為一強效的IGF-IR抑制劑。預測在本文中所述之A-928605及其他IGF-1R抑制劑在治療本文中所述的TED活性量測或評定中具有活性。
實施例 30
艾司妥單抗（ MM-141 ）
艾司妥單抗及其他相關IGF-1R抑制劑抗體及其製備方法可見於第8,476,409號美國專利，該美國專利之全部內容係併入本案供參考。 重鏈 CDRs - 艾司妥單抗
HCDR1 HCDR2 HCDR3
 GFMFSRYPMH （SEQ ID NO:67） ISGSGGATPYADSVKG （SEQ ID NO:68）  DFYQILTGNAFDY （SEQ ID NO:69）
輕鏈 CDRs - 艾司妥單抗
LCDR1 LCDR2 LCDR3
 RASQGISSYLA （SEQ ID NO:70） AKSTLQS （SEQ ID NO:71）  QQYWTFPLT （SEQ ID NO:72）
重鏈（HC） EVQLLQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFMFSRYPMHWVRQAPGKGLEWVGSISGSGGATPYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKDFYQILTGNAFDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGGGGGSGGGGSGGGGSQVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVAGISWDSGSTGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLRAEDTALYYCARDLGAYQWVEGFDYWGQGTLVTVSSASTGGGGSGGGGSGGGGSGGGGSSYELTQDPAVSVALGQTVRITCQGDSLRSYYASWYQQKPGQAPVLVIYGKNNRPSGIPDRFSGSTSGNSASLTITGAQAEDEADYYCNSRDSPGNQWVFGGGTKVTVLG  （SEQ ID NO:73）
輕鏈（LC） DIQMTQSPSSLSASLGDRVTITCRASQGISSYLAWYQQKPGKAPKLLIYAKSTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQPEDSATYYCQQYWTFPLTFGGGTKVEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC  （SEQ ID NO:74）
本說明書的一些實施態樣係抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段，其包含一重鏈，該重鏈含有一可變重鏈CDR1、一可變重鏈CDR2及一可變重鏈CDR3，其中該可變重鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67，該可變重鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68，且該可變重鏈CDR3係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69；或者該重鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 67、SEQ ID NO: 68及SEQ ID NO: 69進行最優比對後具有至少80%序列同一性。
抗IGF-1R抑制劑mAbs或抗體或其抗原結合片段還可包含一輕鏈，該輕鏈係與重鏈配對以形成一抗原結合結構域。在一些實施態樣中，該輕鏈包含一可變輕鏈CDR1、一可變輕鏈CDR2及一可變輕鏈CDR3，其中該可變輕鏈CDR1係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70，該可變輕鏈CDR2係包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71，且該可變輕鏈CDR3包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72；或者該輕鏈含有至少一CDR，其中該CDR與SEQ ID NO: 70、SEQ ID NO: 71及SEQ ID NO: 72進行最優比對後具有至少80%同源性。
在一些實施態樣中，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段包含一如SEQ ID NO: 73的重鏈胺基酸序列、或與SEQ ID NO: 73進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一重鏈。替代地或額外地，抗IGF-1R抑制劑mAbs或其抗原結合片段可包含一具有如SEQ ID NO: 74之胺基酸序列的輕鏈、或與SEQ ID NO: 74進行最優比對後具有至少85%、90%、95%、97%、98%或99%序列同一性的至少一輕鏈。
實施例 31
對評估慢性／非活動性甲狀腺眼疾（ TED ）個體之 IGF-1R 抑制作用的隨機、雙盲、安慰劑對照及／或活性對照、平行組、多中心研究描述
概述 .可進行多中心、視需要雙盲、隨機、平行組、安慰劑對照及／或活性（例如泰普洛單抗）對照的臨床試驗，以確定本文揭露之任何研究藥物在活動性/急性或非活動性/慢性之中重度TED患者中的功效及安全性。該研究可在18歲與80歲年齡段之間（含18歲及80歲）的男性及未懷孕女性患者中進行。第1天將以一適當比例（例如：1:1、2:1或3:1）招募患者並對該等患者進行隨機分配，以如本文所述般地進行安慰劑或活性對照或研究藥物的投予。將在基線（第1天）訪視前的4週內篩選個體以進行研究。可根據疾病的持續時間（≦2年或＞2年）對個體進行分級。
患者群體 .該研究可被設計成對1）中重度活動性／急性TED患者或2）中重度非活動性／慢性TED患者中的活性及安全性進行評定。中重度急性疾病可被定義為：i）超出種族／性別標準或超出患者罹患TED之前≧3毫米的凸眼；ii）臨床活動分數至少為3；以及，iii）症狀發作後15個月內。中重度慢性疾病可被定義為：i）超出種族／性別標準或超出患者罹患TED之前≧3毫米的凸眼；ii）臨床活動分數為0或1；以及，iii）1年內無明顯進展或炎症症狀。
治療週期 .治療週期之計劃持續時間可為例如12週、24週或48週（3個月、6個月或12個月）、以及一可選的開放標籤擴展研究週期（open-label extension study period）。在治療週期結束時（視情況而定為第12週、第24週或第48週），主要終點有效者以及選擇不參加開放標籤擴展研究之無效者將進入安全性隨訪期。在治療週期結束時被視為無效者之個體可參加開放標籤擴展研究。
所有個體將進入例如為12週或24週或48週之治療週期。所有研究藥物定量投予或初始研究藥物定量投予將在門診工作人員之監督下在門診進行。在每個給藥日，將在研究藥物給藥前完成經排程的評定（除了不良事件（AE）與伴隨用藥監測外，該評定將在整個就診過程中進行監測）。對於經受藥物相關不良事件的任何個體，還可進行額外的電話／電子郵件聯繫及門診就診。
研究終點 .主要終點可能是例如在研究眼睛（study eye）中的凸眼或複視。使用標準化眼球突出計（例如Hertel）進行量測時，凸眼可依據有效者（responder）之比例進行評定（其中有效者係定義為在研究眼睛中凸眼自基線減少≧2毫米且對側眼之凸眼未發生劣化（增加≧2毫米）的患者）、或者依據一連續變數進行評定（即，自基線之平均或中值變化）。可使用個體之Gorman量表、Goldmann視野計、或頸椎活動範圍方法（cervical range of motion method）的任一者對複視進行評定，只要對所有患者使用相同之評定方法即可。
作為連續變數量測之次要終點可包括：凸眼、複視、眼部疼痛、下直肌、上直肌、內直肌、外直肌及眼部脂肪的MDI及PVR、臨床活動分數（CAS）、小腿圍（circumference of calf）及病灶面積、發炎及纖維化生物標誌物、與IGF-1R抑制相關的轉錄組學、以及格雷夫斯眼病特異性生活品質問卷（GO-QoL）或其外觀及功能分量表之結果。還將對不良事件進行評定。
提前停止研究藥物給藥的個體將返回門診，並接受經排程的治療週期結束評定，並將被鼓勵留在研究中並參與隨訪期。
納入標準 .主要納入標準將包括以下內容： －書面知情同意書。 －篩選時年齡在18歲與80歲之間（含18歲及80歲）之男性或女性個體。 －針對慢性／非活動性TED： ○中重度慢性／非活動性TED（不威脅視力，但對日常生活有明顯影響）通常與以下的一或多者相關：眼瞼退縮＞2毫米、中度或重度軟組織受累、及／或非恆久或恆久複視。 ○篩選前2年以上首次診斷為TED。由患者病歷確定的穩定、慢性／非活動性TED的臨床診斷表明在篩選前至少1年雙眼CAS≦1、或以下所有情況：（a）在篩選前至少1年凸眼無進展；（b）若個體有TED引起之複視史，則在篩選前至少1年內複視無進展；（c）在篩選前至少1年無發炎症狀；以及，（d）在篩選前至少1年無新的TED症狀。 ○篩選及基線訪視時CAS≦1。 －針對急性／活動性TED： ○中重度活動性TED（不威脅視力，但對日常生活有明顯影響）通常與以下的一或多者相關：眼瞼退縮≧2毫米、中度或重度軟組織受累、及／或非恆久或恆久複視。 ○在基線前9個月內出現活動性TED症狀（如由患者記錄確定）。 ○在篩選及基線時受影響最嚴重之眼睛的CAS≧3或≧4（在7項目量表上）。 ○視情況地，格雷夫斯病之臨床診斷與活動性TED相關。 －根據研究者之意見（例如：根據患病前患者之照片），眼球突出高於種族及性別的正常值或與患者罹患TED之前的狀態相比≧3毫米。 －個體必須甲狀腺功能正常，基線疾病得到控制，或在篩選時患有輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進（被定義為游離甲狀腺素[FT4]及游離三碘甲狀腺原胺酸[FT3]水準高於或低於正常限值＜50%）。應盡一切努力立即糾正輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，並在臨床試驗之整個持續時間期間保持甲狀腺功能正常狀態。 －不需要立即進行眼科手術干預，且不打算在研究過程期間進行矯正手術／放射。 －糖尿病個體之HbA1c必須≦8.0%。
排除標準 .若患者符合以下標準其中之任一者，則其可能無資格參與研究： －由於視神經病變（如透過視力在Snellen視力表下降2行來定義）、新的視野缺損、或在過去6個月內繼發於視神經受累的顏色缺損而導致最佳矯正視力下降。 －對藥物治療無反應之角膜失償（corneal decompensation）。 －在篩選與基線之間，任一眼睛（慢性／非活動性TED）之CAS減少≧1分，或研究眼睛（急性／活動性TED）之CAS減少≧2分。 －在篩選與基線之間，研究眼睛之凸眼減少≧2毫米。 －既往接受過眼部放射治療、眼眶減壓術或斜視手術。 －篩選前6個月內以靜脈（IV）或口服投予類固醇治療TED、或使用類固醇滴眼液治療TED。 －篩選前4週內使用皮質類固醇治療TED以外的病症（允許針對皮膚病症使用局部類固醇及吸入類固醇）。 －既往接受過利妥昔單抗（Rituxan®或MabThera®）治療。 －既往接受過泰普洛單抗治療。 －篩選前6個月內使用托珠單抗（Actemra®或Roactemra®）或任何其他非類固醇免疫抑制劑進行治療。 －在篩選前60天內使用研究藥劑（investigational agent）治療任何病症、或在試驗過程期間預期使用該研究藥劑。 －根據研究者判斷，經辨識之早先存在的眼科疾病會妨礙研究參與或使對研究結果的解釋複雜化。 －過去12個月中發生惡性病症（已被成功治療的皮膚基底／鱗狀細胞癌除外）。 －孕婦或哺乳期婦女。 －根據研究者之意見或如由受試者所報告，當前存在藥物或酒精濫用、或在過去2年內存在藥物或酒精濫用史。 －活檢證實或臨床上疑診為發炎性腸病（例如：在沒有確定的其他診斷的情形下，伴有血或不伴有血之腹瀉、或伴有腹痛或痙攣／絞痛、尿急、裡急後重（tenesmus）或失禁超過4週的直腸出血；或者，在沒有確定的其他診斷的情形下，內窺鏡或放射學證據表明的腸炎／結腸炎）。 －已知對研究藥物的任何組分過敏（或先前對mAbs存在過敏反應）。 －研究者認為會妨礙納入研究的任何其他情況。 －先前參加本研究或參與研究藥物的先前臨床試驗。 －人類免疫缺陷病毒、C型肝炎或B型肝炎感染。 －篩選時丙胺酸轉胺酶（ALT）或天冬胺酸轉胺酶（AST）＞正常上限（ULN）的3倍、或估計腎小球濾過率＜30毫升／分鐘／1.73平方公尺。
研究目標
該研究之總體目標係調查胰島素樣生長因子-1受體（IGF-1R）之單株抗體（mAb）或小分子抑制劑於治療急性或慢性TED個體的功效、安全性及耐受性。
主要目標係評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對慢性／非活動性TED個體之研究眼睛自基線至治療週期結束（第12週、第24週或第48週）在凸眼量測或複視（藉由主觀Gorman量表、Goldmann視野計或頸椎活動範圍方法之改善來量測）之平均變化的影響。
其他目標包括以下：
在格雷夫斯眼病生活品質（GO-QoL）問卷外觀及視覺功能分量表中，評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對自基線至第12週、第24週及／或第48週之平均變化的影響。
在第12週、第24週及／或第48週，評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對凸眼有效者之比率（proptosis responder rate）（即，研究眼睛之凸眼自基線減少≧2毫米而對側眼之凸眼未劣化（增加≧2毫米）的個體百分比）的影響。
在第12週、第24週及／或第48週，評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對雙眼複視有效者之比率（即，基線複視＞0且下降≧1級的個體百分比）的影響。
評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對眼部疼痛自基線至第12週、第24週及／或第48週之平均變化的影響（在視覺模擬評分表（visual analog scale，VAS）上量測）。
評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，在自其進行磁共振造影（MRI）之個體中，研究藥物對下直肌、上直肌、內直肌、外直肌及眼部脂肪（藉由磁共振造影（MRI）量測）之肌肉直徑指數（MDI）及畫素值比（PVR）自基線至第12週、第24週及／或第48週之平均變化的影響。
在第12週、第24週及／或第48週，評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對研究眼睛之臨床活動分數（CAS）≧3的個體百分比的影響。
評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對脛前部黏液水腫（pretibial myxedema，PTM）個體之小腿圍及病灶面積（病灶之最大長度及寬度）自基線至第12週、第24週及／或第48週之平均變化的影響。
評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對發炎及纖維化生物標誌物自基線至第3週、第12週、第24週及／或第48週之變化的影響。
評估與安慰劑或泰普洛單抗相比，研究藥物對與IGF-1R抑制相關之轉錄組學自基線至第3週、第12週、第24週及／或第48週之變化的影響。
藥代動力學及抗藥抗體（Anti-drug Antibody，ADA）目標包括以下內容：
評估研究藥物之藥代動力學（PK）以估計暴露量。
評估研究藥物之免疫原性。
安全性及耐受性目標包含以下內容：
基於以下來評定研究藥物相對於安慰劑或泰普洛單抗之安全性及耐受性：不良事件（AE）報告、特別關注的不良事件（AESI；高血糖症、聽力障礙及肌肉痙攣）、伴隨的藥物使用、眼科檢查、生命徵象、臨床安全性的實驗室評估、心電圖（ECG）及免疫原性。
研究期間之限制條件
該試驗將包含三個階段：篩選（第1天之前的28天）、治療或干預週期（第1天至第12週、第24週及／或第48週）、以及例如在治療週期結束後之6週或大於6週內進行隨訪。篩選包含一至三次訪視。在治療週期期間，將在第1天／基線以及在12週、24週或48週內每3週對患者進行評定。可在整個治療週期期間對功效進行評定，例如： －對於一具有24週治療週期之研究，在第1天／基線以及第12週及第24週量測CAS，或以針對12週或48週治療週期進行調整之類似排程量測CAS； －對於一具有24週治療週期之研究，在第1天／基線及第3週、第6週、第12週、第18週及第24週量測凸眼及複視，或以針對12週或48週治療週期進行調整之類似排程量測眼球突出及複視； －對於一具有24週治療週期之研究，在第1天／基線及第12週及第24週量測PTM，或以針對12週或48週治療週期進行調整之類似排程量測PTM；以及 －對於一具有24週治療週期之研究，在第1天／基線及第3週、第6週、第12週、第18週及第24週量測眼部疼痛，或以針對12週或48週治療週期進行調整之類似排程量測眼部疼痛。
將使用治療週期結束時（即，第12週、第24週或第48週）之資料來對主要終點及次要終點進行評定。7組分CAS中變化2分將被視為具有臨床相關性，急性／活動性TED患者之CAS達成0或1亦為如此。將使用Hertel眼球突出計對凸眼進行評定。變化2毫米將被認為具有臨床相關性。將使用格雷夫斯眼病特異性生活品質問卷（GO-QoL）來評估生活品質，該問卷包含二個單獨地或以組合方式進行評定之分量表；每一分量表上之得分以及總體GO-QoL量表之得分具有為0至100分之一範圍，變化8分被認為具有臨床相關性。將藉由主觀Gorman量表或Goldmann視野計或頸椎活動範圍方法之改善來對主觀複視進行評定。
參與中心之機構審查及倫理委員會以及研究者將批准研究計劃。將自所有患者獲得經見證的書面知情同意書。將由研究者及其工作人員獲得資料。
試驗中使用之部分／干預措施
在本研究中用於TED評估之藥物可包括在實施例1至實施例22中所列出之生物或小分子藥物的任一者。泰普洛單抗可根據其市售配方提供。其他研究藥物將按以下指定方式提供或視情況提供。安慰劑將適用於給定的研究藥物，例如為靜脈注射的生理鹽水或緩衝溶液、或適配的安慰劑片劑／膠囊。患者將接受相同類型及次數之表1所列研究藥物、泰普洛單抗或安慰劑投予。提供劑量如下。舉例而言，對於分配至泰普洛單抗組之受試者，該藥物可每3週投予一次，開始時之初始劑量為每公斤體重10毫克，後續以每公斤20毫克進行剩餘輸注。臨床醫生或研究協調員可視情況而更改投予劑量或頻率。
如本文中所揭露，對於表1中所列之抗IGF-R1抗體藥物，適合用於TED之劑量範圍的下限係根據本領域中所揭露之將達成體外IC 50的最小濃度（C min）而估計。適合用於TED之劑量範圍上限被估計為建議的2期劑量（recommended phase 2 dose，RP2D）的三倍（若其不是最大耐受劑量（maximum tolerated dose，MTD））、或者為RP2D的2.5倍（若其為MTD）。
如本文中所揭露，對於表1中所列之抗IGF-R1小分子藥物，適合用於TED之劑量範圍的下限係根據本領域中所揭露之將達成體外IC 50的最大濃度（C max）而估計。適合用於TED之劑量範圍的上限被估計為建議的2期劑量（RP2D）的三倍（若其不是最大耐受劑量（MTD））、或者為RP2D的2.5倍（若其為MTD）。
除非另有說明，否則表1中的劑量範圍係以3週間隔（抗體）或每日（小分子）的總劑量給出。 表 1. 研究藥物列表 .
實施例 藥物名稱 藥物類型 腫瘤學 RP2D 劑量： TED 之範圍及／或例子 途徑， T ½
A TEPEZZA （泰普洛單抗） 抗體  * 5-20毫克／公斤Q3W；例如10或20毫克／公斤Q3W IV；8天
1 達洛圖單抗 （MK-0646） 抗體 10毫克／公斤QW，20毫克／公斤Q2W，30毫克／公斤Q3W 總劑量1-90毫克／公斤或75-6800毫克Q3W；或0.6-60毫克／公斤或45-4500毫克Q2W；或0.3-30毫克／公斤或22-2300毫克QW IV；5天
2 加尼圖單抗（AMG 479） 抗體 12毫克／公斤Q2W 總劑量1-60毫克／公斤或75-4500毫克Q3W；0.6-40毫克／公斤或45-3000毫克Q2W；0.3-20毫克／公斤或22-1500毫克QW IV；6-9天
3 新妥珠單抗（BI 836845） 抗體 1000毫克／公斤 1-112毫克／公斤或75-8400毫克Q3W；或0.6-75毫克／公斤或45-5700毫克Q2W；或0.3-38毫克／公斤或22-2900毫克QW IV
4 AVE1642 抗體 6毫克／公斤Q3W 總劑量1-60毫克／公斤或75-4500毫克Q3W；或0.6-40毫克／公斤或45-3000毫克Q2W；或0.3-20毫克／公斤或22-1500毫克QW IV，8天
5 非吉單抗 （CP-751） 抗體 20毫克／公斤Q3W 總劑量1-60毫克／公斤或75-4500毫克Q3W；或0.6-40毫克／公斤或45-3000毫克Q2W；或0.3-20毫克／公斤或22-1500毫克QW IV；20天
6 杜西吉土單抗（MEDI-573） 抗體 30-45毫克／公斤 總劑量1-75毫克／公斤或75-5700毫克Q3W；或0.6-50毫克／公斤或45-3800毫克Q2W；或0.3-25毫克／公斤或22-1900毫克QW IV
7 西托木單抗  （IMC-A12） 抗體 10毫克／公斤Q2W 總劑量1-45毫克／公斤或75-3400毫克Q3W；或0.6-30毫克／公斤或45-2300毫克Q2W；或0.3-15毫克／公斤或22-1200毫克QW IV；5天
8 BIIB022 抗體 30毫克／公斤Q3W 總劑量1-75毫克／公斤或75-5700毫克Q3W；或0.6-50毫克／公斤或45-3800毫克Q2W；或0.3-25毫克／公斤或22-1900毫克QW IV；15天
9 羅妥木單抗  （SCH 717454） 抗體 10毫克／公斤Q2W 總劑量1-75毫克／公斤或75-5700毫克Q3W；或0.6-50毫克／公斤或45-3800毫克Q2W；或0.3-25毫克／公斤或22-1900毫克QW IV
10 林西替尼（OSI-906） 小分子 150毫克BID（在Ph2中測試）；或每14天在第1天至第三天或第1天至第7天600毫克QD QD：10-750毫克／天，連續投予；或10-1500毫克／天，間歇投予（每14天最多7天）；BID：6-500毫克，連續投予；6-1000毫克，間歇投予（每14天最多7天）；TID：3-250毫克，連續投予；3-500毫克，間歇投予（每14天最多7天） 口服；2-4小時
11 苦鬼臼苦素（AXL1717） 小分子 390 mg BID（在Ph2 NSCLC中測試） QD：20-2000毫克；BID：13-1400毫克；或TID：6-700毫克 口服，例如懸浮液（susp.）
12 GTx-134 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
13 AG1024 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
14 BMS-536924 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
15 NVP-AEW541 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
16 BMS-754807 小分子  ** 5-600毫克QD；或3-400毫克BID；或1-200毫克TID 口服
17 GSK1838705A 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID. 口服
18 BMS-554417 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
19 NVP-ADW742 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
20 GSK1904529A 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
21 KW-2450 小分子  ** 1-100毫克QD；或0.7-70毫克BID；或0.3-30毫克TID 口服
22 PL-2258  / PL-225B 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服；21天
23 INSM-18，去甲二氫愈創木酸 （NDGA）／馬索羅酚，馬索羅可，TT-100 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
24 AZD3463 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
25 AZD9362 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
26 BI885578 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
27 BI893923 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
28 XL-228 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
29 A-928605 小分子  ** 1-2000毫克QD；或0.6-1400毫克BID；或0.3-700毫克TID 口服
30 艾司妥單抗（MM-141） 抗體 2.8克IV Q2W 1-112毫克／公斤或75-8400毫克Q3W；或0.7-75毫克／公斤或45-5700毫克Q2W；或0.3-38毫克／公斤或22-2900毫克QW IV
在上表1中，*表示RP2D在本領域中為已知的；以及，**表示IGF-1R抑制劑之先前臨床經驗為未知的且未被公佈。
在一些實施態樣中，其他IGF-1R抗體可如本文所述地為有用的，且包含在本說明書中。在一些實施態樣中，若抗IGF-R1抗體之先前臨床實驗未被公開，則適用於本說明書的劑量可為每3週（Q3W）1至112毫克／公斤或75至8400毫克；或每2週（Q2W）0.6至75毫克／公斤或45至5700毫克；或每1週（QW）0.3至38毫克／公斤或22至2900毫克。在一些實施態樣中，當以每4週（Q4W）投予時，該等劑量亦為有用的。
在一些實施態樣中，本文所揭露之適合使用之抗體的額外劑量包括： 1至30毫克／公斤或75至2250毫克（例如，Q3W SC）； 0.6至20毫克／公斤或1500毫克（例如，Q2W SC）； 0.3至10毫克／公斤或750毫克（例如，QW SC）； 及／或 1至20毫克／公斤或75至1500毫克（例如，Q3W SC）； 0.6至13.5毫克／公斤或1000毫克（例如，Q2W SC）； 0.3至7毫克／公斤或500毫克（例如，QW SC）。
在一些實施態樣中，上述劑量亦可適用於間隔1週、2週、3週或4週定量投予時、及／或以IV或SC定量投予時。
在一些實施態樣中，其他IGF-1R小分子藥物可如本文所述地為有用的，且包含在本說明書中。在一些實施態樣中，若小分子IGF-1R抑制劑藥物之先前臨床實驗未被公開，則適用於本說明書的劑量可為：1至2000毫克，每日投予一次（QD）；或0.6至1400毫克，每日投予二次（BID）；或0.3至700毫克，每日投予三次（TID）。
在治療週期之第1天，將以適當的比率將受試者隨機分配至研究藥物（例如，2：1或1：1之比率，視需要根據疾病持續時間進行分級）。由於與活性比較物之投予排程及／或投予方法不同，將使用安慰劑劑量（靜脈投予生理鹽水或緩衝溶液、或適配的安慰劑片劑／膠囊）來維持盲法。
詳細的研究程序
在基線（第1天）訪視時，可將具有更顯著凸眼之眼睛定義為「研究眼睛」。若二隻眼睛受到同等影響，則研究者可選擇「研究眼睛」。將對二隻眼睛進行功效評定，但可能會使用研究眼睛來對主要結果量測進行評定。
將藉由凸眼（使用由主辦方提供之一Hertel儀器將其量測為對臨床嚴重度量測的眼球突出評估，以確保量測一致性）、生活品質（使用GO-QoL問卷）、複視（被量測為臨床嚴重度量測之一部分或使用Goldmann視野計或頸椎活動範圍方法進行量測）、CAS（7項目或10項目量表）、眼部疼痛（使用10公分VAS）、眼部MRI及／或PTM（小腿圍及病灶面積）來對功效進行評定。
用於研究藥物PK評定之血液樣本將在第1天定量投予前及治療週期結束時（例如：第12週、第24週或第48週）進行收集。在第1天治療前及貫穿整個研究的治療後（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第12週及第24週），可收集血液樣本，並分析發炎及纖維化生物標誌物，並評估與IGF-1R抑制相關的轉錄組學。
將藉由AE及伴隨的藥物使用監測、免疫原性測試、眼科檢查、生命徵象、臨床安全性實驗室評估（全血細胞計數及化學成分（包含甲狀腺檢查及HbA1c）、妊娠試驗（若適用））及ECG來對安全性進行評定。
在評定排程表（表2）中提供了對研究程序之一概述，包括每一研究程序之時間。
知情同意書：將在篩選期間自每一受試者獲得知情同意書。
納入／排除標準：將在篩選時及第1天／基線訪視時針對每一受試者進行納入／排除標準的審查。
人口統計學：在篩選期間可自每一受試者獲得人口統計學資料。
病史：將在篩選時及第1天／基線訪視時自每一受試者獲得病史，該病史包括甲狀腺疾病史及治療、TED史及治療以及菸草使用史。TED必須為：i）急性／活動性TED（在基線前9個月內出現症狀）；或者，ii）穩定的、慢性的／非活動性的（無進展、不威脅視力但對日常生活有明顯影響），診斷為TED的時間超過2年，但在篩選前不超過7年。
體重：可在篩選時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第12週／第3個月及第24週／第6個月）記錄體重。若在治療週期的期間體重發生變化，則可對給藥進行調整。研究中期所獲得的體重可用於後期劑量的劑量計算。
隨機化：在第1天（基線），受試者將被隨機化分配並接受第一劑研究藥物。將在給藥前執行基線評定。
受試者將如本文中所述般地進行隨機分配以接受：（a）研究藥物；或者，（b）安慰劑或（c）泰普洛單抗，即，該研究可設計成利用二個組來對研究藥物與安慰劑或泰普洛單抗進行比較，或者可被設計成利用三個組來對研究藥物、安慰劑及泰普洛單抗進行比較。將如本文中所述般地投予研究藥物。泰普洛單抗輸注：輸注將在第1天（基線）進行，且此後按照市場推廣劑量進行。安慰劑投予將視情況與研究藥物或泰普洛單抗之投予相匹配。
就安全性進行電話（電子郵件）聯繫－輸注次日：研究人員將在第一次及第二次輸注（第1天／基線及第3天）的輸注後次日著重於安全性及耐受性方面進行電話（或電子郵件）聯繫，且此後視情況而定進行聯繫。此外，研究人員亦將在輸注後次日藉由電話（或電子郵件）與在任何後續輸注後經受輸注相關事件的受試者進行聯繫，且此後視情況而定進行聯繫。
功效評定
臨床活動分數（CAS）：將在篩選時、第1天／基線時以及整個研究種（例如：對於一24週之治療週期，在第12週／第3個月及第24週／第6個月）自每一受試者獲得CAS。對於進入慢性／非活動性研究之患者，在篩選及基線訪視時，雙眼CAS皆必須≦1。
臨床嚴重度量測（包括凸眼及複視）：將在篩選時；在第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在治療週期之第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週及第24週／第6個月；以及隨訪期之第30週）獲得臨床嚴重度量測。
相較於篩選時研究眼睛之凸眼減少≧2毫米之受試者不符合隨機化條件。
脛骨前黏液性水腫（PTM）評定：可視需要在第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第12週／第3個月及第24週／第6個月）執行PTM評定。
藉由10公分視覺類比量表來對眼部疼痛進行評定：可在第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週及第24週／第6個月）對眼部疼痛進行評定。
安全性評定
妊娠測試：將在所有訪視時執行妊娠測試。在篩選時及第48週（或者，若提早退出治療，在最後一次輸注後6個月）進行血清妊娠測試。在所有其他訪視時，在給藥前進行尿液妊娠測試（若適用）。為具有生育能力之女性受試者（包括篩選前絕經時間小於2年、篩選前非治療引發性閉經小於12個月或非手術絕育[無卵巢及／或子宮]的該等受試者）進行測試。
眼科檢查：將在篩選時、第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第6週、第12週／第3個月、第18週及第24週／第6個月）執行眼科檢查。
最佳矯正視力、瞳孔檢查、色覺評定、石原色板（或同等物）或相關的紅色去飽和、眼內壓及裂隙燈檢查。若相較於先前訪視注意到明顯異常（包括視力喪失2行或大於2行、出現瞳孔異常（包括傳入性瞳孔缺損）、眼內壓升高、出現角膜浸潤、或此處未詳細說明但為眼科醫生關注點之其他異常），則將根據眼科醫生之決定對視覺功能進行進一步調查。
由於視神經病變（如由視力在Snellen視力表上下降2行、新的視野缺損、或過去6個月內繼發於視神經受累之顏色缺損所定義）而導致最佳矯正視力下降之受試者不符合隨機化條件。
生命徵象：將在所有門診就診時進行生命徵象（血壓、心率、呼吸頻率、體溫）量測。將在第1天給藥前後量測生命徵象，並在其他劑量／輸注日量測給藥前的生命徵象。若出現輸注相關AE，則將對其他生命徵象進行監測。
12導聯ECG：將在篩選時、第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月及第24週／第6個月）執行心電圖（ECG）。
臨床實驗室測試
化學成分：可在篩選時、第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週、第24週／第6個月、第30週及第36週）對化學成分進行評定。
甲狀腺（FT3、FT4、THS）：可在篩選時、第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週、第24週／第6個月、第30週及第36週）對甲狀腺水準進行評定。受試者必須甲狀腺功能正常且基線疾病得到控制、或患有輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進（定義為FT4及FT3水準高於或低於正常限值＜50%）。應盡一切努力及時糾正輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，並在臨床試驗之整個持續時間期間保持甲狀腺功能正常狀態。
血液學：可在篩選時、第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週、第24週／第6個月、第30週及第36週）對血液學進行評定。
HbA1c：可在篩選時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第12週／第3個月及第24週／第6個月）對HbA1c水準進行評定。HbA1c必須≦8.0%方可進行隨機化分配。若在篩選後之任何時間點HbA1c升高並被認為具有臨床意義，則大約每90天重複一次該評定，直至其恢復至正常值或基線值。
ADA／Nab樣本：可在第1天／基線時及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第12週／第3個月及第24週／第6個月）獲得抗藥抗體（ADA）／中和抗體（Nab）水準。若一樣本在ADA測試中呈陽性，則在驗證性及反應性效價測試（confirmatory and reactive titer testing）後，將接著對樣本進行NAb測試。若受試者之NAb測試呈陽性，則可對他／她進行隨訪，直至水準恢復至基線或受試者之值降低或保持穩定。任何在治療週期（或PW）結束時NAb測試呈陽性之受試者可繼續被隨訪，直至該受試者之值降低或保持穩定。
AE／SAE評定：將定期對AE／SAE進行評定，多達且包括在每次訪視時進行評定。在第1天前2週內及第1天給藥前發生之AE將被視為基線徵象／症狀。在第1天給藥後至治療週期結束期間發生或惡化之AE將被視為在治療中出現之AE（treatment-emergent AE，TEAE）。在隨訪期間發生或惡化之AE將被視為給藥後AE。將記錄自簽署知情同意書至研究中止後30天內發生之所有SAE。
伴隨用藥：將定期對伴隨用藥進行評定，多達且包括在每次訪視時進行評定。
格雷夫斯眼病生活品質（GO-QoL）問卷：可在第1天／基線時、及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期、在第6週、第12週／第3個月及第24週／第6個月）對GO-QoL進行評定。
PK樣本：可在第1天給藥或輸注前及結束時、及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期，在治療週期之第3週及第12週／第3個月）收集PK樣本，並可在治療週期結束時收集單一樣本。將不為提前終止治療週期之受試者收集PK樣本。
生物標誌物樣本：可在第1天及整個研究中（例如：對於一24週之治療週期，在治療週期之第3週及第12週／第3個月）收集生物標誌物樣本，並且可在治療週期結束時收集單一樣本。
磁共振造影（MRI）：個體可在第1天以及在治療週期結束時進行訪視時接受MRI。
對試驗進行隨機化及設盲
對隨機化試驗進行設計以評定功效及安全性。對於慢性／非活動性TED的研究而言，患者將在（視需要）雙盲治療週期中被隨機分配至三個治療組的其中一者（例如：以1：1、2：1或3：1之比率分成二個組），按慢性／非活動性疾病的持續時間（≦2年或＞2年）進行分級。
知曉試驗組分配之研究藥劑師可根據需要準備設盲劑量及／或輸注液。現場主要研究者將僅在緊急情況下確定一患者之干預或治療組（研究藥物、活性對照或安慰劑）。
臨床活動分數（ CAS ）的計算
臨床活動分數由七個組分組成：自發性眼球後疼痛、嘗試眼球運動（向上凝視、左右凝視及向下凝視）時疼痛、結膜發紅、眼瞼發紅、球結膜水腫、淚阜／皺襞腫脹以及眼瞼腫脹。每一組分將被評分為存在或不存在（1或0）。每次療效評定的得分將為存在的所有項目的總和，給出0至7的一範圍，其中，0或1構成非活動性疾病，以及7構成嚴重活動性眼病。變化≧2分將被認為具有臨床意義，急性／活動性疾病患者的CAS分數達成0或1分亦為如此。
對格雷夫斯眼病生活品質（ GO-QoL ）之評估
將使用GO生活品質問卷對生活品質進行評估。該問卷具有兩個自我評定分量表；一個涵蓋視覺功能對日常活動之影響，另一個對自我感知外貌（self-perceived appearance）的影響進行評定。視覺功能分量表涵蓋諸如駕駛、戶外行走、閱讀、看電視等活動。外貌分量表詢問受試者一些問題，例如：眼病是否改變了受試者外貌、是否導致其他人對該受試者產生負面反應、是否導致社交孤立、以及是否導致受試者嘗試掩蓋其外貌。每個分量表有8個問題，該等問題的回答為：是—非常；是—一點；或者，否—根本不。每個問題分別評分為0至2，然後將總原始分數藉由數學方法轉換為0至100的級分，其中0代表對生活品質的負面影響最大，以及100代表無影響。認為在0至100級分上變化≧8分係具有臨床意義。組合的分數自二個分量表中提取原始分數，並再次將其轉換為單一0至100級分。
對複視之 Gorman 分級之評定
對主觀複視之Gorman評定包括四個類別：無複視（不存在）、患者疲勞或醒來時之複視（間歇性）、在凝視之極端情況下出現複視（非恆久）、以及在主要或閱讀位置中出現連續複視（恆久）。根據患者正在經歷的複視等級對患者進行評分。改善≧1級被認為具有臨床意義。
心電圖
可如事件排程表（表2）中所描述般地對所有受試者執行12導聯ECG，或者由研究者自行決定執行該12導聯ECG。當受試者經受疑似為IR的AE時，亦可執行12導聯ECG。
可在篩選時、基線時（第1天）、及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期，在第3週、第6週、第12週／第3個月及第24週／第6個月）在受試者保持仰臥位至少5分鐘後作出單次12導聯ECG記錄。在為達成資格確定進行篩選時，允許進行單次重複量測。可記錄並報告以下間期的量測值：RR間期、PR間期、QRS寬度、QT間期及QTcF。評定應包括對臨床意義的評論，追蹤（tracing）為正常的還是異常的；心律；存在心律不齊或傳導缺陷；形態學；任何心肌梗塞跡象；或者，ST段、T波及U波異常。
臨床實驗室安全性測試
可在篩選時；第1天、及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期，在治療週期之第3週、第6週、第12週／第3個月、第18週及第24週／第6個月、以及隨訪期之第30週及第36週）收集血液（用於血液學、臨床化學、甲狀腺量測）。
可在篩選時及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期、在治療週期之第12週／第3個月、以及隨訪期之第24週／第6個月）對HbA1c進行量測。HbA1c必須≦8.0%方可進行隨機化分配。若在篩選後的任何時間點HbA1c升高且被認為具有臨床意義，則大約每90天重複一次該評定，直至其恢復至正常值或基線值。
可在第1天及整個研究中定期地（例如：對於一24週之治療週期，在治療週期之第3週、第12週／第3個月及第24週／第6個月）量測抗藥抗體（ADA）／中和抗體（Nab）。若樣本在ADA測試中呈陽性，則在驗證性及反應性效價測試後，接著對該樣本進行NAb測試。若受試者之NAb測試呈陽性，則可對他／她進行隨訪，直至水準恢復至基線或受試者之值降低或保持穩定。任何在治療週期（或PW）結束時NAb測試呈陽性之受試者可繼續被隨訪，直至該受試者之值降低或保持穩定。
安全性實驗室評定可包括：
妊娠測試：在篩選時及第48週（或最後一次給藥或輸注後6個月）進行血清妊娠測試。在所有其他訪視時，在進行給藥前進行尿液妊娠測試（若適用）。為具有生育能力之女性受試者（包括篩選前絕經時間小於2年、篩選前非治療引發性閉經小於12個月或非手術絕育（無卵巢及／或子宮）的該等受試者）進行測試。
眼科檢查：最佳矯正視力、瞳孔檢查、色覺評定、石原色板（或同等物）或相關的紅色去飽和、眼內壓及裂隙燈檢查。若相較於先前訪視注意到明顯異常（包括視力喪失2行或大於2行、出現瞳孔異常（包括傳入性瞳孔缺損）、眼內壓升高、出現角膜浸潤、或此處未詳細說明但為眼科醫生關注點的其他異常），則將根據眼科醫生之決定對視覺功能進行進一步調查。
生命徵象：將在所有門診就診時量測血壓、心率、呼吸頻率及體溫。將在第1天及第三週輸注前後量測生命徵象，並在所有其他輸注日量測給藥前的生命徵象。若出現輸注相關AE，則將對其他生命徵象進行監測。
試驗結果
有反應之患者可被定義為在第24週滿足主要終點的患者。此終點可包含在非研究眼睛無相應的惡化量、或凸眼自基線之平均值或中位數沒有變化、或者基線複視＞0之受試者的複視減少≧1級的情況下，研究眼睛之凸眼減少2毫米或大於2毫米。次要終點可包括：凸眼、複視及CAS（均量測為隨時間變化的連續變數）；眼部疼痛；下直肌、上直肌、內直肌、外直肌及眼部脂肪的MDI及PVR；基線PTM之受試者的小腿圍及病灶面積；發炎及纖維化生物標誌物；與IGF-1R抑制相關之轉錄組學；以及，使用GO-QOL量表（其包括二個分量表，用於量測因身體外貌變化而導致之視覺功能及心理社會功能的限制）對患者生活品質進行評定。患者亦可根據其反應水準進行分類。將根據不良事件、嚴重不良事件、以及因不良事件而退出的發生率來評定安全性。
結果
預期當本文所述之IGF-1R抑制劑作為研究藥物在本文所揭露之用於急性／活動性或慢性／非活動性TED的臨床研究中進行測試時，將具有如本文所述般地或如熟習此項技術者所修改之TED結果量測中的功效。
下 表 2係列出評定排程表的一例子，其假定治療週期為24週，並使用泰普洛單抗作為活性對照或對其進行模仿（即，於3週的週期內透過輸注給藥）。此表僅作為例示用於說明目的，並不意味著與上述指南不一致。熟習此項技術者將理解在不同的給藥排程表或投予途徑之情況下，如何修改此排程表，舉例而言，可預期存在諸如以下的研究：藉由自動注射器以QW或Q2W之排程表投予皮下遞送產品、或以QD給藥之口服生物可利用的小分子藥物，其中該小分子藥物係與安慰劑相比，而非泰普洛單抗活性對照。 表 2. 評定排程表
篩選 1 治療週期 2 隨訪 3 隨訪聯繫
研究訪視 S1 ／ S2 ／ S3 1 2 3 4 5 6 7 8 9 ／ PW1 4 10 ／ PW2 5 11 6 12 7
週（ W ）／ 月（ M ） -28 天 第 1 天 8 W3 W6 W9 W12 ／ M3 W15 W18 W21 W24 ／ M6 W30 W36 訪視 W36 聯繫 W48
訪視窗口 （ ± 天） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±3 ） （ ±7 ） （ ±7 ） （ ±7 ） （ ±7 ） （ ±7 ）
知情同意書 X                                       
審查納入／排除標準 X X                                    
人口統計學 X                                       
病史 9 X 10 X                                    
體重 11 X             X          X            
隨機化 12    X 8                                    
泰普洛單抗，研究藥物，或安慰劑輸注    X X X X X X X X               
就安全性進行電話（電子郵件）聯繫-輸注後次日 13    X X                                 
功效評定                                          
CAS 14 X X          X          X            
臨床嚴重度量測-包含凸眼及複視 X X 15 X X    X    X    X X         
PTM評定 16    X          X          X            
藉由10cm視覺類比量表對眼部疼痛進行評定    X X X    X    X    X            
安全性評定                                          
妊娠測試 17 X X X X X X X X X X X X    X
眼科檢查 18 X 19 X    X    X    X    X            
生命徵象 20 X X 20 X 20 X X X X X X X X X      
12-導聯 ECG X X X X    X          X            
臨床實驗室測試                                    
化學成分 X X X X    X    X    X X X      
甲狀腺（FT3, FT4, TSH） 21 X X X X    X    X    X X X      
血液學 X X X X    X    X    X X X      
HbA1c 22 X             X          X            
ADA／NAb 樣本 23    X X       X          X 24            
AE, SAE 評定 25 X X X X X X X X X X X X X   
伴隨用藥 X X X X X X X X X X X X      
GO-QoL 問卷    X    X    X          X            
PK樣本 26    X X       X          X 24            
生物標誌物樣本    X X       X          X            
MRI 27    X                      X            
ADA＝抗藥抗體；AE＝不良事件；AESI＝特別關注之不良事件；CAS＝臨床活動分數；ECG＝心電圖；FT3＝游離三碘甲狀腺原胺酸；FT4＝游離甲狀腺素；FU＝隨訪；GO-QoL＝格雷夫斯眼病生活品質問卷；HbA1c＝糖化血紅蛋白；M＝月；MRI＝磁共振造影；NAb＝中和抗體；PK＝藥代動力學；PTM＝脛骨前黏液性水腫；PW＝提前退出；q3W＝每3週一次；SAE＝嚴重不良事件；TEAE＝治療中出現之不良事件；TED＝甲狀腺眼疾；TSH =甲狀腺刺激荷爾蒙；W=週。 註腳： 1. 若首先獲得同意，並且所有評定皆在指定的窗口內完成，則篩選程序可在超過1天／門診訪視之時間內進行。 2. 雙盲治療週期。在第24週為凸眼無效者之受試者有資格參加開放標籤擴展研究，其中所有受試者將接受研究藥物（第一次輸注10毫克／公斤，且其餘7次輸注20毫克／公斤）。 3. 選擇不參加開放標籤擴展研究之凸眼有效者及無效者將參與一12週的隨訪期。 4. 若一受試者在治療週期期間提前停用研究藥物，其將返回門診就診並接受第24週之評定，但排除採集血液樣本進行PK及ADA評估。將鼓勵受試者在隨訪期繼續參與研究。 5. 若一受試者在隨訪期的第24週與第30週之間提前停止該研究，其將返回門診就診，並在出院前接受第30週之評定。 6. 將在第36週藉由電話或電子郵件聯繫所有受試者，但在第30週訪視時出現持續SAE或AESI之受試者除外。在第30週訪視時出現持續SAE或AESI之受試者將在第36週返回門診。 7. 將在第48週藉由電話或電子郵件聯繫具有生育能力之女性，以詢問她們是否錯過了月經週期，並在需要時返回門診進行血清妊娠測試。 8. 在第1天（基線），受試者將被隨機化分配並接受第一劑研究藥物；然而，將在給藥前執行基線評定。 9. 病史包括甲狀腺疾病史及治療、TED史及治療以及菸草使用史。 10. TED必須為穩定的、慢性的／非活動性的（無進展、不威脅視力但對日常生活有明顯影響），診斷為TED之時間超過2年，但在篩選前不超過7年。 11. 若在治療週期期間體重發生變化，則將對劑量進行調整。在第12週獲得之體重可用於從第12週或第15週開始的劑量計算。 12. 受試者將以1：1之比率（根據慢性／非活動性疾病之持續時間進行分級）被隨機化分配以接受：a）研究藥物（第1天為10毫克／公斤，隨後在其餘7次輸注時為q3W 20毫克／公斤）；或者，b）安慰劑或泰普洛單抗（所有8次輸注皆為q3W）。 13. 研究人員將在第一次及第二次輸注的輸注次日著重於安全性及耐受性方面進行電話（或電子郵件）聯繫，且此後視情況而定進行聯繫。此外，研究人員亦將在輸注後次日藉由電話（或電子郵件）與在任何後續輸注後經受輸注相關事件之受試者進行聯繫，且此後視情況而定進行聯繫。 14. 在篩選及基線訪視時，雙眼之CAS必須≦1。 15. 相較於篩選時研究眼睛之凸眼減少≧2毫米的受試者不符合隨機化條件。 16. 在第1天、第12週及第24週對是否存在PTM進行評定。若存在，則將對小腿及病灶進行量測。 17. 在篩選時及第48週（或最後一次輸注後6個月，若提前退出治療）進行血清妊娠測試。在所有其他訪視時，在進行給藥前進行尿液妊娠測試（若適用）。為具有生育能力之女性受試者（包括篩選前絕經時間小於2年、篩選前非治療引發性閉經小於12個月或非手術絕育（無卵巢及／或子宮）的該等受試者）進行測試。 18. 眼科檢查：最佳矯正視力、瞳孔檢查、色覺評定、石原色板（或同等物）或相關的紅色去飽和、眼內壓及裂隙燈檢查。若相較於先前訪視注意到明顯異常（包括視力喪失2行或大於2行、出現瞳孔異常（包括傳入性瞳孔缺損）、眼內壓升高、出現角膜浸潤、或此處未詳細說明但為眼科醫生關注點的其他異常），則將根據眼科醫生之決定對視覺功能進行進一步調查。 19. 由於視神經病變（如由視力在Snellen視力表上下降2行、新的視野缺損或過去6個月內繼發於視神經受累之顏色缺損所定義）而導致最佳矯正視力下降的受試者不符合隨機化條件。 20. 將在所有門診就診時進行生命徵象（血壓、心率、呼吸頻率、體溫）量測。將在第1天輸注前後量測生命徵象，並在所有其他輸注日量測給藥前的生命徵象。若出現輸注相關AE，則將對其他生命徵象進行監測。 21. 受試者必須甲狀腺功能正常且基線疾病得到控制、或患有輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進（定義為FT4及FT3水準高於或低於正常限值＜50%）。應盡一切努力及時糾正輕度甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進，並在臨床試驗之整個持續時間期間保持甲狀腺功能正常狀態。 22. HbA1c必須≦8.0%方可進行隨機化分配。若在篩選後之任何時間點HbA1c升高且被認為具有臨床意義，則大約每90天重複一次該評定，直至其恢復至正常值或基線值。 23. 若樣本在ADA測試中呈陽性，則在驗證性及反應性效價測試後，將接著對樣本進行NAb測試。若受試者之NAb測試呈陽性，則可對他／她進行隨訪，直至水準恢復至基線或受試者之值降低或保持穩定。任何在第24週（或PW）NAb測試呈陽性之受試者可繼續被隨訪，直至該受試者之值降低或保持穩定。 24. 未對提前終止治療週期之受試者進行收集。 25. 在第1天前2週內及第1天給藥前發生之AE將被視為基線徵象／症狀。在第1天給藥後至治療週期結束期間發生或惡化之AE將被視為在治療中出現之AE（TEAE）。在隨訪期間發生或惡化之AE將被視為給藥後AE。將記錄自簽署知情同意書至研究中止後30天內發生的所有SAE。 26. 將在治療週期之第1天及第3週及第12週輸注前及輸注結束時收集PK樣本，且將在第24週收集單一樣本。 27. 一個臨床研究地點之受試者將在第1天及第24週訪視時經受MRI。
實施例 32
半衰期延長之 AVE1642
在實施例4中係描述AVE1642單株抗體（鼠抗體EM164的人源化形式）。在抗體之Fc部分使用胺基酸取代的半衰期延長型（即，一Fc變異體）亦可如在實施例31中所述用於治療TED。
舉例而言，一具有一包含SYWMH （SEQ ID NO: 25）之HCDR1、一包含EINPSNGRTN（SEQ ID NO: 76）之HCDR2、一包含GRPDYYGSSKWYFDV（SEQ ID NO: 27）之HCDR3、一包含RSSQSIVHSNVNTYLE（SEQ ID NO: 28）之LCDR1、一包含KVSNRFS （SEQ ID NO: 29）之LCDR2及一包含FQGSHVPPT（SEQ ID NO: 30）之LCDR3的AVE1642人源化單株抗體、或具有實施例4所揭露之其他序列的AVE1642人源化單株抗體，可進一步包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體係包含以下突變：以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
同樣地，具有一包含SYWMH（SEQ ID NO: 25）之HCDR1、一包含EINPSNGRTN（SEQ ID NO: 76）之HCDR2、一包含GRPDYYGSSKWYFDV（SEQ ID NO: 27）之HCDR3、一包含RSSQSIVHSNVNTYLE（SEQ ID NO: 28）之LCDR1、一包含KVSNRFS（SEQ ID NO: 29）之LCDR2及一包含FQGSHVPPT （SEQ ID NO: 30）之LCDR3的AVE1642人源化單株抗體、或具有實施例4所揭露之其他替代序列的AVE1642人源化單株抗體，可進一步包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
相較於單獨使用實施例4所述之類似抗體，將預期此種半衰期延長的AVE1642抗體（包含M428L／N434S取代、或包含M252Y／S254T／T256E取代）在降低之劑量及／或頻率下係有效的。舉例而言，將預期以約1至5毫克／公斤、或約1至10毫克／公斤、或約1至20毫克／公斤、或約1至50毫克／公斤之劑量治療患有TED及／或凸眼及／或複視之症狀的個體。在一些實施態樣中，將預期會如在本文所述般地以1毫克／公斤、或2毫克／公斤、或3毫克／公斤、或4毫克／公斤、或5毫克／公斤、或6毫克／公斤、或7毫克／公斤、或8毫克／公斤、或9毫克／公斤、或10毫克／公斤的劑量使用此種半衰期延長之抗體治療TED。
同樣地，包含上述CDRs及M428L／N434S Fc變異體的AVE1642半衰期延長抗體亦將被預期適合於藉由靜脈（IV）或甚至皮下（SC）注射進行投予。
實施例 33
半衰期延長之泰普洛單抗
實施例A係描述泰普洛單抗的單株抗體。如本文所述般地在抗體之Fc部分使用胺基酸取代之半衰期延長型（即，一Fc變異體）亦可如在實施例31中所述用於治療TED。
舉例而言，具有一包含SEQ ID NO: 84之HCDR1、一包含SEQ ID NO: 85之HCDR2、一包含SEQ ID NO: 86之HCDR3、一包含SEQ ID NO: 87之LCDR1、一包含SEQ ID NO: 88之LCDR2及一包含SEQ ID NO: 89之LCDR3的泰普洛單抗單株抗體可進一步包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體係包含以下突變：以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
同樣地，具有一包含SEQ ID NO: 84之HCDR1、一包含SEQ ID NO: 85之HCDR2、一包含SEQ ID NO: 86之HCDR3、一包含SEQ ID NO: 87之LCDR1、一包含SEQ ID NO: 88之LCDR2及一包含SEQ ID NO: 89之LCDR3的泰普洛單抗單株抗體可進一步包含一Fc區域變異體，該Fc區域變異體係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
將預期此種半衰期延長之泰普洛單抗抗體（包含M428L／N434S取代或M252Y／S254T／T256E取代）在治療TED方面為有效的。此外，相較於無此種Fc變異體的泰普洛單抗抗體，將預期此種半衰期延長之抗體需要一更低頻率之給藥方案。
實施例 34
半衰期延長之抗 IGF-1R 抗體
可藉由使用合適的結合序列（例如：該等在實施例1至實施例3及實施例5至實施例10中揭露之結合序列）以及在Fc區域包含M428L／N434S取代或M252Y／S254T／T256E取代來製造本文所揭露之結合至及／或抑制IGF-1R的其他抗體，將預期該等抗體係在治療TED方面有效。此外，相較於無此種Fc變異體之抗體（例如泰普洛單抗），將預期此種半衰期延長之抗體需要一更低頻率的給藥方案。
本申請案主張於2021年3月3日提出申請之美國臨時申請案第63／156,320號之權益，該美國臨時申請案之揭露內容如同其全部內容寫入本文般併入本案供參考。
其他實施態樣
提供上述詳細描述係為了幫助熟習此項技術者實踐本說明書。然而，在本文中描述及請求保護之揭露內容的範圍將不受在本文中揭露之具體實施態樣的限制，因該等實施態樣旨在例示本說明書的數個態樣。任何等同實施態樣皆旨在落入本說明書的範圍內。實際上，除了在本文中所示出及描述的該等內容外，本說明書之各種修改係藉由前述說明對於熟習此項技術者而言變得顯而易見，該等修改不脫離本發明發現的精神或範圍。此種修改亦旨在落入所附申請專利範圍的範圍內。
無
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Claims (100)

  1. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（insulin like growth factor-I receptor，IGF-1R）結合的抗體，包含： 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  2. 如請求項1所述之抗體，其中該抗體係結合並抑制IGF-1R。
  3. 如請求項1至2所述之抗體，其中該抗體或其抗原結合部分係與參考抗體或其參考抗原結合部分交叉競爭於結合IGF-1R。
  4. 如請求項3所述之抗體，其中該參考抗體係選自αIR3、達洛圖單抗（dalotuzumab）、加尼圖單抗（ganitumab）、新妥珠單抗（xentuzumab）、AVE1642、非吉單抗（figitumumab）、杜西吉土單抗（dusigitumab）、西妥木單抗（cituxumumab）、BIIB022、羅妥木單抗（robatumumab）、泰普洛單抗（teprotumumab）、及Antibody 2。
  5. 如請求項1至4中任一項所述之抗體，其中該抗體係選自IgA、IgD、IgE、及IgG。
  6. 如請求項5所述之抗體，其中該抗體為IgG。
  7. 如請求項6所述之抗體，其中該抗體係選自IgG1、IgG2、IgG3、及IgG4。
  8. 如請求項7所述之抗體，其中該抗體為IgG1。
  9. 如請求項1至8中任一項所述之抗體，其中該抗體： 能夠減少胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）信號； 能夠抑制甲狀腺刺激荷爾蒙受體（TSHR）／IGF-1R的相互干擾（即，TSHR／IGF-1R信號小體的形成）； 能夠減少眼部纖維母細胞之透明質酸（HA）分泌； 相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，能夠存在體內之時間週期延長（即，具有較長的半衰期）；及／或 相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，能夠以較少的頻率投予、或每次投予的劑量較低。
  10. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含衍生自選自以下抗體的互補決定區（CDRs）：達洛圖單抗、加尼圖單抗、新妥珠單抗、AVE1642、非吉單抗、杜西吉土單抗、西妥木單抗、BIIB022、羅妥木單抗、泰普洛單抗、及Antibody 2。
  11. 如請求項1至10中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2、及HCDR3域的重鏈可變區；以及一包含LCDR1、LCDR2、及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 1之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 2之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 3之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 4之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 5之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 6之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 9之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 10之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 11之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 12之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 13之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 14之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 17之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 18之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 19之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 20之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 21之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 22之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26、SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 33之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 34之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 35之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 36之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 37之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 38之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 41之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 42之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 43之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 44之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 45之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 46之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 49之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 50之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 51之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 52之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 53之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 54之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 57之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 58之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 59之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 60之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 61之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 62之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 92之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 93之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3。
  12. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含衍生自選自以下抗體的重鏈可變結構域（V H）及輕鏈可變結構域（V L）：達洛圖單抗、加尼圖單抗、新妥珠單抗、AVE1642、非吉單抗、杜西吉土單抗、西妥木單抗、BIIB022、羅妥木單抗、泰普洛單抗、及Antibody 2。
  13. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，包含： 一包含如SEQ ID NO: 7之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 8之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 15之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 16之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 23之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 24之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 39之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 40之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 47之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 48之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 55之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 56之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 63之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 64之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 65之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 66之胺基酸序列的輕鏈可變結構域； 一包含如SEQ ID NO: 90之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 91之胺基酸序列的輕鏈可變結構域；或者 一包含如SEQ ID NO: 94之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 95之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  14. 如請求項1至10中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
  15. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
  16. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，包含： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3。
  17. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  18. 如請求項17所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  19. 如請求項18所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  20. 如請求項18所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  21. 如請求項18所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  22. 如請求項18所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  23. 如請求項17所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  24. 如請求項23所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  25. 如請求項23所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  26. 如請求項23所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  27. 如請求項23所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  28. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其係包含：一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3。
  29. 如請求項1至9中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 90的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 91的輕鏈可變結構域。
  30. 如請求項1至29中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  31. 如請求項1至29中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  32. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25或SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26或SEQ ID NO: 76或SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  33. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  34. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 25之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 76之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3； 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 77之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；或者 一包含如SEQ ID NO: 75之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 26之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 27之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 28之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 29之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 30之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  35. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含： 一包含如SEQ ID NO: 31或SEQ ID NO: 78或SEQ ID NO: 79之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 32或SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  36. 如請求項35所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 78之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  37. 如請求項36所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  38. 如請求項36所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  39. 如請求項36所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  40. 如請求項36所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  41. 如請求項35所述之抗體，其中該抗體係包含：一包含如SEQ ID NO: 31之胺基酸序列的重鏈可變結構域、及一包含如SEQ ID NO: 80或SEQ ID NO: 81或SEQ ID NO: 82或SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  42. 如請求項41所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 80之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  43. 如請求項41所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 81之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  44. 如請求項41所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 82之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  45. 如請求項41所述之抗體，其中該抗體係包含該包含如SEQ ID NO: 83之胺基酸序列的輕鏈可變結構域。
  46. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含如下之一包含HCDR1、HCDR2及HCDR3域的重鏈可變區、及一包含LCDR1、LCDR2及LCDR3域的輕鏈可變區： 一包含如SEQ ID NO: 84之胺基酸序列的HCDR1、一包含如SEQ ID NO: 85之胺基酸序列的HCDR2、一包含如SEQ ID NO: 86之胺基酸序列的HCDR3、一包含如SEQ ID NO: 87之胺基酸序列的LCDR1、一包含如SEQ ID NO: 88之胺基酸序列的LCDR2、及一包含如SEQ ID NO: 89之胺基酸序列的LCDR3；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  47. 一種與胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）結合的抗體，其中該抗體係包含： 一包含SEQ ID NO: 7的重鏈可變結構域、及一包含SEQ ID NO: 8的輕鏈可變結構域；以及以下二者中之任一者 一Fc區域變異體，其係包含以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser）的突變，其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號；或者 一Fc區域變異體，其係包含以下突變：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  48. 如請求項32至47中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：以白胺酸取代在428位點上之甲硫胺酸（Met428Leu）、及以絲胺酸取代在434位點上之天門冬醯胺（Asn434Ser），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  49. 如請求項32至47中任一項所述之抗體，其中該抗體係包含一包含以下突變之Fc區域變異體：在252位點上以酪胺酸取代之第一突變（Met252Tyr）、在254位點上以蘇胺酸取代之第二突變（Ser254Thr）、及在256位點上以麩胺酸取代之第三突變（Thr256Glu），其中胺基酸取代編號係根據Kabat之EU編號。
  50. 一種核苷酸序列，其係編碼如請求項1至49中任一項所述之抗體的多肽序列。
  51. 一種表現載體，其係包含如請求項50所述之核苷酸序列。
  52. 一種中國倉鼠卵巢（CHO）細胞株，其係表現如請求項51所述之載體。
  53. 一種醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述的抗體、以及一醫藥上可接受之載劑。
  54. 如請求項53所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含1至10毫克／公斤的劑量。
  55. 如請求項54所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含1至5毫克／公斤的劑量。
  56. 如請求項55所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係包含約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約4毫克／公斤、或約5毫克／公斤的劑量。
  57. 如請求項53至56中任一項所述之醫藥組成物，其中該治療有效量係經調配用於每1、2、3、4或5週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W、或Q5W）。
  58. 如請求項53至57中任一項所述之醫藥組成物，其中該醫藥上可接受之載劑係適合用於靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
  59. 如請求項53所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至60毫克／公斤、或75至4500毫克；或者 0.6至40毫克／公斤、或45至3000毫克；或者 0.3至20毫克／公斤、或22至1500毫克。
  60. 如請求項59所述之醫藥組成物，其係經調配用於靜脈（IV）投予。
  61. 如請求項60所述之醫藥組成物，其係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
  62. 如請求項53所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至30毫克／公斤、或75至2250毫克； 0.6至20毫克／公斤、或1500毫克；或者 0.3至10毫克／公斤、或750毫克。
  63. 如請求項53所述之醫藥組成物，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至20毫克／公斤、或75至1500毫克； 0.6至13.5毫克／公斤、或1000毫克；或者 0.3至7毫克／公斤、或500毫克。
  64. 如請求項62至63中任一項所述之醫藥組成物，其係經調配用於皮下投予。
  65. 如請求項64所述之醫藥組成物，其係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
  66. 一種自動注射器，其係包含如請求項64所述之醫藥組成物。
  67. 一種治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物。
  68. 一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之凸眼的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物。
  69. 如請求項68所述之方法，其中該凸眼係減少至少2毫米。
  70. 如請求項69所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米。
  71. 如請求項70所述之方法，其中該凸眼係減少至少4毫米。
  72. 如請求項68所述之方法，其中該方法還包含減少該甲狀腺眼疾個體的臨床活動分數（clinical activity score，CAS）。
  73. 如請求項72所述之方法，其中該凸眼係減少至少2毫米且該CAS係減少至少2分。
  74. 如請求項73所述之方法，其中該CAS係減少至少3分。
  75. 如請求項74所述之方法，其中該凸眼係減少至少3毫米且該CAS係減少至少3分。
  76. 一種治療或減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之複視嚴重度的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物。
  77. 如請求項76所述之方法，其中該複視為恆久複視。
  78. 如請求項76所述之方法，其中該複視為間歇性複視。
  79. 如請求項76所述之方法，其中該複視為非恆久複視。
  80. 如請求項76所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少20週。
  81. 如請求項80所述之方法，其中複視嚴重度的改善或減少係於停止投予抑制劑後維持至少50週。
  82. 一種減少一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾臨床活動分數（CAS）的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物。
  83. 如請求項82所述之方法，其中該CAS係減少至少2分。
  84. 如請求項83所述之方法，其中該CAS係減少至少3分。
  85. 一種用於一甲狀腺眼疾個體的方法，包含對該個體投予一治療有效量之如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物，該方法係： 減少胰島素樣生長因子-I受體（IGF-1R）信號； 抑制甲狀腺刺激荷爾蒙受體（TSHR）／IGF-1R相互干擾（即，TSHR／IGF-1R信號小體形成）；及／或 減少眼部纖維母細胞之透明質酸（HA）分泌， 其中相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，該抗體存在體內之時間週期延長（即，具有較長的半衰期）；及／或 其中相較於不包含M428L／N434S或M252Y／S254T／T256E取代之抗體，該抗體或醫藥組成物以較少的頻率投予、或每次投予的劑量較低。
  86. 如請求項67至85中任一項所述之方法，其中該治療有效量係包含1至10毫克／公斤的劑量。
  87. 如請求項86所述之方法，其中該治療有效量係包含1至5毫克／公斤的劑量。
  88. 如請求項87所述之方法，其中該治療有效量係包含約2毫克／公斤、約3毫克／公斤、約4毫克／公斤、或約5毫克／公斤的劑量。
  89. 如請求項67至88中任一項所述之方法，其中該治療有效量係每1、2、3、4、或5週投予（即，QW、Q2W、Q3W、Q4W、或Q5W）。
  90. 如請求項67至89中任一項所述之方法，其中該治療有效量係用於靜脈（IV）或皮下（SC）投予。
  91. 如請求項67至85中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 每3週靜脈投予1至5毫克／公斤、或75至375毫克；或者 每2週靜脈投予0.6至4毫克／公斤、或45至300毫克；或者 每1週靜脈投予0.3至3毫克／公斤、或22至225毫克。
  92. 如請求項91所述之方法，其中該抗體係經調配用於靜脈投予。
  93. 如請求項92所述之方法，其中該抗體係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
  94. 如請求項67至85中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至30毫克／公斤、或75至2250毫克；或者 0.6至20毫克／公斤、或1500毫克；或者 0.3至10毫克／公斤、或750毫克。
  95. 如請求項67至85中任一項所述之方法，其係包含一治療有效量之如請求項14至27及32至45中任一項所述的抗體，其中該治療有效量係包含以下劑量： 1至20毫克／公斤、或75至1500毫克；或者 0.6至13.5毫克／公斤、或1000毫克；或者 0.3至7毫克／公斤、或500毫克。
  96. 如請求項94至95中任一項所述之方法，其係經調配用於皮下投予。
  97. 如請求項96所述之方法，其中該抗體係經調配為每4、3、2、或1週投予的劑量。
  98. 如請求項95所述之方法，其中該皮下投予係使用一自動注射器進行。
  99. 一種如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物、或如請求項66所述之自動注射器於以下的用途：如請求項67至98中任一項所述般地治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾、減少一TED個體之凸眼、減少一TED個體之複視嚴重度、或減少一TED個體之CAS。
  100. 一種使用如請求項1至49中任一項所述之抗體、或如請求項53至65中任一項所述之醫藥組成物、或如請求項66所述之自動注射器於製備一藥劑的用途，其中該藥劑係用於如請求項67至98中任一項所述般地治療一甲狀腺眼疾（TED）個體之甲狀腺眼疾、減少一TED個體之凸眼、減少一TED個體之複視嚴重度、或減少一TED個體之CAS。
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