JP2014510131A - トロポミオシン関連キナーゼ阻害薬としてのピロロ[2,3−d]ピリミジン誘導体 - Google Patents
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Abstract
【化1】
Description
ヒトゲノムによりコードされるタンパク質の最大ファミリーのうちの1つとして、タンパク質キナーゼは、シグナル伝達ならびに様々な複雑な細胞プロセスの制御の中心的調節因子である。受容体型チロシンキナーゼ(RTK)は、タンパク質のチロシン残基に特異的に作用する、細胞膜に結合しているタンパク質キナーゼのサブファミリー(100個までのメンバー)である。このサブファミリー内の1つの小さなグループがTrkキナーゼであり、以下の3つの高度の相同性を示すアイソフォームがある:TrkA、TrkB、およびTrkC。すべての3つのアイソフォームは、ニューロトロフィン(NT)と名付けられた高親和性成長因子:i)TrkAを活性化する神経成長因子(NGF);ii)TrkBを活性化する脳由来神経栄養因子(BDNF)およびNT−4/5;ならびにiii)TrkCを活性化するNT−3により活性化される。Trkの細胞外ドメインにニューロトロフィンが結合すると、Trkキナーゼは、いくつかの細胞内チロシン部位において自己リン酸化し、下流シグナル伝達経路の引き金となる。Trkおよびニューロトロフィンは、ニューロンの成長および生存に対するそれらの効果についてよく知られている。
ニューロン組織から最初に単離されたため、Trkは、主にニューロン細胞の維持および生存に影響を及ぼすと考えられた。しかしながら、過去20年の間に、増加する証拠は、Trkが、ヒト腫瘍における悪性転換、走化性、転移、および生存シグナリングにおいて重要な役割を果たすことを示唆した。Trkと癌との間の関連性は、初期には前立腺癌に集中し、その話題が概説されている。例えば、悪性の前立腺上皮細胞は、一連のニューロトロフィンおよび少なくとも1つのTrkを分泌することが報告された。膵臓癌では、傍分泌および/または自己分泌ニューロトロフィン−Trk相互作用が、癌の浸潤挙動に影響を与え得ることが提案された。TrkBも、転移性ヒト膵臓癌細胞において過剰発現されると報告された。最近になって、他の癌環境における多くの新たな知見が存在している。例えば、転座は、ETV6転写因子のN末端およびTrkCのC末端キナーゼドメインから誘導される融合タンパク質の発現につながる。得られるETV6−TrkC融合体は、インビトロで発癌性であり、分泌性乳癌および一部の急性骨髄性白血病(AML)の原因のようである。構成的に活性なTrkA融合体は、甲状腺乳頭癌および結腸癌の一部に生じた。神経芽細胞腫において、TrkB発現は、侵襲性腫瘍成長および不良な予後の強力な予測の判断材料であると報告されており、TrkB過剰発現も、インビトロでの神経芽細胞腫腫瘍細胞における化学療法に対する抵抗性の増加に関係していた。1つの報告は、TrkAIIIと呼ばれるTrkAの新規なスプライスバリアントが、神経芽細胞腫の一部においてイノシトールリン酸−AKT経路を通してニューロトロフィンの非存在下でシグナルを送ることを示した。また、チロシンキノムの突然変異解析は、Trk突然変異が、結腸直腸癌および肺癌で生じることを明らかにした。要約すると、Trkは、様々なヒト癌と関連があり、Trk阻害薬を開発し、それを臨床的に試験することは、標的化療法で癌を治療することの生物学的および医学的仮説に対してさらなる識見を提供する可能性がある。
新たに展開された癌との関連性に加えて、Trkは、疼痛感覚の重要なメディエーターとしても認識されている。先天性無痛無汗症(CIPA)は、患者が、疼痛性刺激を十分に感知する、または汗をかくことのいずれかを妨げる末梢神経(および、正常に神経支配されている汗腺)の障害である。TrkA欠陥は、様々な民族グループにおいてCIPAを引き起こすことが明らかにされている。
侵害受容性疼痛は、組織損傷または損傷を引き起こす可能性のある激しい刺激により誘発される。痛覚求心性神経線維は、損傷部位における侵害受容器による刺激の伝達により活性化され、それらの終了位置で脊髄を過敏化する。これは次いで、疼痛が認知される脳まで脊髄路を上へ中継される(Meyer他、1994 Textbook of Pain 13〜44)。侵害受容器の活性化は、2つのタイプの求心性神経線維を活性化する。有髄のA−デルタ線維は、迅速に伝達し、鋭く刺すような疼痛感覚を担い、一方、無髄のC線維は、より遅い速度で伝達し、鈍いかうずくような疼痛を伝える。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、挫傷/捻挫による疼痛、術後疼痛(任意のタイプの外科手術後の疼痛)、外傷後疼痛、火傷、心筋梗塞、急性膵炎、および腎疝痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。一般的に、癌関連急性疼痛症候群も、化学療法毒性、免疫療法、ホルモン療法および放射線療法などの治療上の相互作用に起因している。中等度から重度の急性侵害受容性疼痛は、腫瘍関連疼痛(例えば、骨痛、頭痛および顔面痛、内臓痛)または癌療法に伴うもの(例えば、化学療法後症候群、慢性術後疼痛症候群、照射後症候群)であり得る癌性疼痛、脱出性もしくは断裂性椎間板または腰部椎間関節、仙腸関節、傍脊柱筋もしくは後縦靱帯の異常に起因することがある背部痛の際立った特徴であるが、それらに限定されるものではない。
本発明によれば、本発明の化合物は、神経障害性疼痛ならびに痛覚過敏、異疼痛および継続的疼痛を包含する神経障害性疼痛の症状を治療するために使用することができる可能性がある。神経障害性疼痛は、神経系における一次病巣または機能障害により開始または引き起こされる疼痛と定義される(IASP定義)。神経損傷は、外傷および疾患により引き起こされることがあるため、「神経障害性疼痛」という用語は、様々な病因の多くの障害を包含する。これらは、糖尿病性神経障害、ヘルペス後神経痛、背部痛、癌性神経障害、HIV神経障害、幻肢痛、手根管症候群、慢性アルコール依存症、甲状腺機能低下症、三叉神経痛、***、またはビタミン欠乏症を包含するが、それらに限定されるものではない。神経障害性疼痛は、防御的役割をもたないため、病的である。神経障害性疼痛は、元の原因が消えた後も存在することが多く、一般に数年間持続し、患者の生活の質を著しく低下させる(WoolfおよびMannion 1999 Lancet 353:1959〜1964)。神経障害性疼痛の症状は、同じ疾患のある患者間でさえ異質であることが多いため、治療するのが困難である(WoolfおよびDecosterd 1999 Pain Supp.6:S141〜S147;WoolfおよびMannion 1999 Lancet
353:1959〜1964)。それらは、持続性のことがある自発痛、または痛覚過敏(侵害刺激に対する感受性の増加)および異疼痛(通常は無害な刺激に対する感受性)などの発作性および異常誘発痛を包含する。
激しい急性疼痛および慢性疼痛は、病態生理学的プロセスにより動かされる同じ経路が関わるために、防御機構を提供しないで、代わりに、多種多様な疾患状態に関係する衰弱性症状の一因となることがある。疼痛は、多くの外傷および疾患状態の特徴である。体組織への、疾患または外傷を介する実質的損傷が起きる場合、侵害受容器活性化の特徴は変化する。末梢では、損傷の周囲では局所的に、侵害受容器が終わる場所では中枢的に、過敏化が存在する。これは、損傷部位および近くの正常組織における過敏性につながる。急性疼痛では、これらの機構が有用で、修復プロセスを起こさせることがあり、ひとたび損傷が治癒すれば過敏性は正常に戻る。しかしながら、多くの慢性疼痛状態において、過敏性は、治癒プロセスよりはるかに長く続き、通常は神経系損傷に起因する。この損傷は、求心性線維の不適応につながることが多い(WoolfおよびSalter 2000 Science 288:1765〜1768)。臨床疼痛は、患者の症状の中でも不快かつ異常な感受性が特徴である場合に存在する。患者は、まったく異質である傾向があり、様々な疼痛症状を示すことがある。多くの典型的な疼痛サブタイプ、すなわち1)鈍痛、灼熱痛、または刺痛であってよい自発痛、2)侵害刺激に対する過度の疼痛応答(痛覚過敏)、3)通常は無害な刺激により生じる疼痛(異疼痛)がある(Meyer他、1994 Textbook of Pain 13〜44)。背部痛、関節痛、CNS外傷、または神経障害性疼痛のある患者は、同じような症状を有することがあるが、根底にある機構は異なるため、異なる治療戦略を必要とすることがある。
慢性疼痛は、慢性侵害受容性疼痛、慢性神経障害性疼痛、慢性炎症性疼痛、突出痛、持続痛痛覚過敏、異疼痛、中枢性過敏化、末梢性過敏化、脱抑制および促通増進(augmented facilitation)のうちの1つまたは複数を含む。
炎症性状態は、急性炎症、持続性急性炎症、慢性炎症、複合型急性慢性炎症を包含する。
他のタイプの疼痛は、以下の疼痛を包含するが、それらに限定されるものではない:
−筋肉痛、線維筋痛、脊椎炎、血清陰性の(非リウマチ性)関節症、非関節性リウマチ、ジストロフィン異常症、グリコーゲン分解、多発性筋炎、化膿性筋炎を包含するがそれらに限定されない筋骨格障害;
−中枢性脳卒中後疼痛、多発性硬化症、脊髄損傷、パーキンソン病およびてんかんを包含するがそれらに限定されない神経系の病変または機能障害により引き起こされる疼痛と定義される中枢性疼痛または「視床痛」;
−アンギナ、心筋梗塞、僧帽弁狭窄症、心外膜炎、レイノー現象、浮腫性硬化症、浮腫性硬化症、骨格筋虚血を包含するがそれらに限定されない、心臓および血管痛;
−内臓痛、および胃腸障害。内臓は、腹腔の器官を包含する。これらの器官は、生殖器官、脾臓および消化器系の一部を包含する。内臓に関係する疼痛は、消化器系内臓痛および非消化器系内臓痛に分類することができる。一般的に遭遇する胃腸(GI)障害は、機能性腸障害(FBD)および炎症性腸疾患(IBD)を包含する。これらのGI障害は、FBDについては、胃食道逆流、消化不良、過敏性腸症候群(IBS)および機能性腹痛症候群(FAPS)を、IBDについては、クローン病、回腸炎、および潰瘍性大腸炎を包含する現在のところ中程度に管理されるに過ぎない多種多様な疾患状態を包含し、これらはすべて、内臓痛を一様に生じる。他のタイプの内臓痛は、月経困難症、骨盤痛、膀胱炎および膵炎に伴う疼痛を包含する;
片頭痛、前兆を伴う片頭痛、前兆を伴わない片頭痛 群発性頭痛、緊張型頭痛を包含するがそれらに限定されない頭部痛;歯痛、側頭下顎骨筋筋膜性疼痛、耳鳴、顔面紅潮、脚不穏症候群および乱用可能性の発現をブロックすること(blocking development of abuse potential)を包含するがそれらに限定されない口腔顔面痛。さらなる疼痛状態は、背部痛(例えば、慢性腰背部痛)、癌性疼痛、複合性局所疼痛症候群、HIV関連神経障害性疼痛、術後誘導神経障害性疼痛、脳卒中後疼痛、脊髄損傷疼痛、外傷性神経損傷疼痛、糖尿病性末梢神経症、中等度/重度間質性膀胱炎疼痛、過敏性腸症候群疼痛、中等度/重度子宮内膜症疼痛、中等度/重度骨盤痛、中等度/重度前立腺炎疼痛、中等度/重度変形性関節症疼痛、ヘルペス後神経痛、関節リウマチ疼痛、月経困難症疼痛、先制術後疼痛、三叉神経痛、滑液包炎、歯痛、線維筋痛または筋筋膜性疼痛、月経痛、片頭痛、神経障害性疼痛(有痛性糖尿病性神経症を包含する)、ヘルペス後神経痛に関係する疼痛、術後疼痛、関連痛、三叉神経痛、内臓痛(間質性膀胱炎およびIBSを包含する)ならびにAIDS、異疼痛、火傷、癌、痛覚過敏、過敏化、脊椎の外傷および/または変性と脳卒中に関係する疼痛を包含することがある。
R1は、
H、または
OH、CON(R5R6)、SO2R7、SR7、OR7、CH2OH、CO2R5、SONR7R7、NR7SO2R5、CN、NO2およびR8から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよいC1〜5アルキル、または
N、OおよびSから選択される3個までの環ヘテロ原子を有し、メチル、OH、CON(R5R6)、SO2R7、OR7、CH2OH、CO2R5、SONR7R7、NR7SO2R5、CN、NO2およびR8から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル(propellanyl)、もしくは4〜6員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であり、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、NH2またはNH(OHおよびO(C1〜3アルキル)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキル)であり、
R101は、H、OH、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エチル、エトキシまたはCNであり、
Xは、結合、O、(CH−R4)n、NR104、OCH2またはCH2Oであり、
R4は、独立して、H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH2NH2、CH2NHCH3、またはCH2N(CH3)2であり、
R104は、H、C1〜3アルキルまたはC4〜6飽和炭素環であり、それらの各々は、C1〜3アルキル、CH2OHおよびNH2から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
R102は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR5R6、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されているC1〜3アルキル)、NR5SO2R7、=O、R8、C(O)R8、NO2、NR5CO2R7、NR5COR7、OR8、S(O)R7、およびCH2R8
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して
H、または
OH、CONR7R7、SO2R7、OR7、CH2OH、CO2R7、SONR7R7、NR7SO2R7、CN、NO2およびR9から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよいC1〜5アルキル、
または
OH、CON(R7R7)、SO2R7、CO2R7、SONR7R7、NR7SO2R7、CN、NO2、ハロ、NR7R7、SR7、3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR7SO2R7、=O、NO2、NR7CO2R7、およびS(O)R7から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル、もしくは4〜6員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であるか、
R5およびR6は、それらが接続しているNと一緒に、N、O、Sから独立して選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を包含していてもよい4〜7員環であってよく、この環は、C1〜3アルコキシおよび/またはC1〜3アルキルにより置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシであり、
このC1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシは、ハロゲンから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R8は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR5R6、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR5SO2R7、=O、NO2、NR7COR7、NR5CO2R7、およびS(O)R7
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R9は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR7R7、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR7SO2R7、=O、NO2、NR7CO2R7、NR7COR7、およびS(O)R7
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
各CH部分は、CF部分により置き換えることができる)。
ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OCH3、CN、CH2OH、OCH3、=O、NH2、SCH3、SO2CH3、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、SCF3、OCF3、SO2CF3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、C(O)CF3、C(O)CH3、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよびモルホリノメチル
から独立して選択される、実施形態13による化合物または塩である。
それらの各々が、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OCH3、CN、CH2OH、OCH3、=O、NH2、SCH3、SO2CH3、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、SCF3、OCF3、SO2CF3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、C(O)CF3、C(O)CH3、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよび/またはモルホリノメチルにより置換されていてもよい、実施形態1から11、13または14のいずれか1つによる化合物または塩である。
R5およびR6が、それらが接続しているNと一緒に、C1〜3アルコキシおよび/またはC1〜3アルキルにより置換されていてもよいアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であってよい、R5基およびR6基が存在する実施形態1から15のいずれか1つによる化合物または塩である。
R3は、HまたはNH2であり、
R1は、1または2個のOH基により置換されていてもよいC2〜4アルキルであり、
R101は、HまたはOHであり、
R102は、フェニルまたは芳香族もしくは部分不飽和の5または6員のヘテロ環であり、このヘテロ環は、さらなるフェニルまたは5〜7員の芳香族もしくは部分不飽和のヘテロ環式環と縮合していてもよく、各ヘテロ環は、N、OおよびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、この環系は、ハロ、CF3、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい)。
R102が、4−トリフルロメチルフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、5−クロロピリジン−2−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、3−トリフルロメチルピラゾリル−1−イル、4−トリフルロメチルピラゾール−1−イル、3−トリフルロメチル−5−メチルピラゾール−1−イル、3−シクロプロピルピラゾール−1−イル、4−シクロプロピルピラゾール−1−イル、4−トリフルロメチル(1,2,3−トリアゾール−1−イル)、4−シクロプロピル−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)、またはベンゾトリアゾール−2−イルである、実施形態18による化合物または塩である。
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[5−({7−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
N−(5−{[7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(5−{[7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
および
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド
から選択される、実施形態1による化合物または薬学的に許容できるその塩である。
R1が、下の実施例に例示されているような値を有する式(I)の化合物または塩;
Xが、下の実施例に例示されているような値を有する式(I)の化合物または塩;
R102が、下の実施例に例示されているような値を有する式(I)の化合物または塩;
R1、R2、R3、R101、XおよびR102が、下の実施例に例示されているような値を有する式(I)の化合物または塩;
下の実施例のいずれか1つから選択される化合物または薬学的に許容できるその塩;および
本明細書に開示されている任意の新規中間体化合物。
他の実施形態は、下の説明に基づいて想定され得る。
例えば、調製例1〜5に例示されているように
例えば、調製例8〜13に例示されているように
例えば、調製例60〜62に例示されているように
例えば、調製例14〜19、40、63に例示されているように。
例えば、調製例20に例示されているように。
例えば、調製例20、21、41、53に例示されているように
例えば、調製例22、42、43、54に例示されているように
例えば、調製例44、45、55に例示されているように。
例えば、調製例26、27、46、47、56、58、64に例示されているように
例えば、調製例29、30に例示されているように
例えば、調製例24、25、28、50に例示されているように
例えば、調製例23に例示されているように
例えば、調製例31、32、36、48、49、57、59、65に例示されているように
例えば、調製例33、37〜39に例示されているように
例えば、調製例51に例示されているように
例えば、実施例1〜8、34〜45、48〜53、57〜64、調製例34、35、52、66〜78に例示されているように
例えば、実施例9〜33、54〜56に例示されているように、
例えば、実施例46〜47に例示されているように
・WO2009/012242またはWO2010/079443に開示されている化合物などの、Nav1.7チャンネルモジュレーター;
・Nav1.3モジュレーター(例えば、WO2008/118758に開示されているような);またはNav1.8モジュレーター(例えば、WO2008/135826に開示されているような、より詳細には、N−[6−アミノ−5−(2−クロロ−5−メトキシフェニル)ピリジン−2−イル]−1−メチル−1H−ピラゾール−5−カルボキサミド)などの、代替のナトリウムチャンネルモジュレーター;
・NGFと結合し、NGF生物学的活性および/またはNGFシグナリングにより仲介される下流経路(複数可)を阻害する薬剤(例えば、タネズマブ)、TrkA拮抗薬またはp75拮抗薬などの、神経成長因子シグナリングの阻害薬;
・脂肪酸アミドヒドロラーゼ阻害(FAAH)活性のある化合物、特に、WO2008/047229に開示されているもの(例えば、N−ピリダジン−3−イル−4−(3−{[5−(トリフルオロメチル)ピリジン−2−イル]オキシ}ベンジリデン)ピペリデン(piperidene)−1−カルボキサミド)などの、エンドカンナビノイドのレベルを高める化合物;
・オピオイド鎮痛薬、例えば、モルヒネ、ヘロイン、ヒドロモルホン、オキシモルホン、レボルファノール、レバロルファン、メタドン、メペリジン、フェンタニル、コカイン、コデイン、ジヒドロコデイン、オキシコドン、ヒドロコドン、プロポキシフェン、ナルメフェン、ナロルフィン、ナロキソン、ナルトレキソン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、ナルブフィンまたはペンタゾシン;
・非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)、例えば、アスピリン、ジクロフェナク、ジフルシナル(diflusinal)、エトドラク、フェンブフェン、フェノプロフェン、フルフェニサール、フルルビプロフェン、イブプロフェン、インドメタシン、ケトプロフェン、ケトロラク、メクロフェナム酸、メフェナム酸、メロキシカム、ナブメトン、ナプロキセン、ニメスリド、ニトロフルルビプロフェン、オルサラジン、オキサプロジン、フェニルブタゾン、ピロキシカム、スルファサラジン、スリンダク、トルメチンまたはゾメピラク;
・バルビツレート鎮静薬、例えば、アモバルビタール、アプロバルビタール、ブタバルビタール、ブタビタール、メフォバルビタール、メタルビタール、メトヘキシタール、ペントバルビタール、フェノバルチタール(phenobartital)、セコバルビタール、タルブタール、テアミラル(theamylal)またはチオペンタール;
・鎮静作用を有するベンゾジアゼピン、例えば、クロルジアゼポキシド、クロラゼペート、ジアゼパム、フルラゼパム、ロラゼパム、オキサゼパム、テマゼパムまたはトリアゾラム;
・鎮静作用を有するH1拮抗薬、例えば、ジフェンヒドラミン、ピリラミン、プロメタジン、クロルフェニラミンまたはクロルシクリジン;
・グルテチミド、メプロバメート、メタカロンまたはジクロラールフェナゾンなどの鎮静薬;
・骨格筋弛緩薬、例えば、バクロフェン、カリソプロドール、クロルゾキサゾン、シクロベンザプリン、メトカルバモールまたはオルフレナジン(orphrenadine);
・NMDA受容体拮抗薬、例えば、デキストロメトルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)またはその代謝産物デキストロルファン((+)−3−ヒドロキシ−N−メチルモルフィナン)、ケタミン、メマンチン、ピロロキノリンキニーネ、シス−4−(ホスホノメチル)−2−ピペリジンカルボン酸、ブジピン、EN−3231(MorphiDex(登録商標)、モルヒネとデキストロメトルファンの複合製剤)、トピラメート、ネラメキサンまたはペルジンホテル(NR2B拮抗薬、例えば、イフェンプロジル、トラキソプロジルまたは(−)−(R)−6−{2−[4−(3−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシ−1−ピペリジニル]−1−ヒドロキシエチル−3,4−ジヒドロ−2(1H)−キノリノンを包含する);
・アルファ−アドレナリン作用薬、例えば、ドキサゾシン、タムスロシン、クロニジン、グアンファシン、デクスメタトミジン(dexmetatomidine)、モダフィニル、または4−アミノ−6,7−ジメトキシ−2−(5−メタン−スルホンアミド−1,2,3,4−テトラヒドロイソキノール(tetrahydroisoquinol)−2−イル)−5−(2−ピリジル)キナゾリン;
・三環系抗うつ薬、例えば、デシプラミン、イミプラミン、アミトリプチリンまたはノルトリプチリン;
・抗痙攣薬、例えば、カルバマゼピン、ラモトリジン、トピラトメート(topiratmate)またはバルプロエート;
・タキキニン(NK)拮抗薬、特に、NK−3、NK−2またはNK−1拮抗薬、例えば、(αR,9R)−7−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)ベンジル]−8,9,10,11−テトラヒドロ−9−メチル−5−(4−メチルフェニル)−7H−[1,4]ジアゾシノ[2,1−g][1,7]−ナフチリジン−6−13−ジオン(TAK−637)、5−[[(2R,3S)−2−[(1R)−1−[3,5−ビス(トリフルオロメチル)フェニル]エトキシ−3−(4−フルオロフェニル)−4−モルホリニル]−メチル]−1,2−ジヒドロ−3H−1,2,4−トリアゾール−3−オン(MK−869)、アプレピタント、ラネピタント、ダピタントまたは3−[[2−メトキシ−5−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−メチルアミノ]−2−フェニルピペリジン(2S,3S);
・ムスカリン性拮抗薬、例えば、オキシブチニン、トルテロジン、プロピベリン、塩化トロプシウム(tropsium chloride)、ダリフェナシン、ソリフェナシン、テミベリンおよびイプラトロピウム;
・COX−2選択的阻害薬、例えば、セレコキシブ、ロフェコキシブ、パレコキシブ、バルデコキシブ、デラコキシブ、エトリコキシブ、またはルミラコキシブ;
・コールタール鎮痛薬、特に、パラセタモール;
・ドロペリドール、クロルプロマジン、ハロペリドール、ペルフェナジン、チオリダジン、メソリダジン、トリフルオペラジン、フルフェナジン、クロザピン、オランザピン、リスペリドン、ジプラシドン、クエチアピン、セルチンドール、アリピプラゾール、ソネピプラゾール、ブロナンセリン、イロペリドン、ペロスピロン、ラクロプリド、ゾテピン、ビフェプルノックス、アセナピン、ルラシドン、アミスルプリド、バラペリドン、パリンドレ(palindore)、エプリバンセリン、オサネタント、リモナバント、メクリネルタント、Miraxion(登録商標)またはサリゾタンなどの神経遮断薬;
・バニロイド受容体作動薬(例えば、レシンフェラトキシン(resinferatoxin))または拮抗薬(例えば、カプサゼピン);
・プロプラノロールなどのベータ−アドレナリン作用薬;
・メキシレチンなどの局所麻酔薬;
・デキサメタゾンなどのコルチコステロイド;
・5−HT受容体作動薬または拮抗薬、特に、エレトリプタン、スマトリプタン、ナラトリプタン、ゾルミトリプタンまたはリザトリプタンなどの5−HT1B/1D作動薬;
・R(+)−アルファ−(2,3−ジメトキシ−フェニル)−1−[2−(4−フルオロフェニルエチル)]−4−ピペリジンメタノール(MDL−100907)などの5−HT2A受容体拮抗薬;
・オンダンセトロンなどの、5−HT3拮抗薬;
・イスプロニクリン(TC−1734)、(E)−N−メチル−4−(3−ピリジニル)−3−ブテン−1−アミン(RJR−2403)、(R)−5−(2−アゼチジニルメトキシ)−2−クロロピリジン(ABT−594)またはニコチンなどの、コリン作用性(ニコチン性)鎮痛薬;
・Tramadol(登録商標);
・5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニル−スルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル)、(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)−ピラジノ[2’,1’:6,1]−ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(IC−351またはタダラフィル)、2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル)、5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン、4−[(3−クロロ−4−メトキシベンジル)アミノ]−2−[(2S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン−1−イル]−N−(ピリミジン−2−イルメチル)ピリミジン−5−カルボキサミド、3−(1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−6,7−ジヒドロ−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−N−[2−(1−メチルピロリジン−2−イル)エチル]−4−プロポキシベンゼンスルホンアミドなどのPDEV阻害薬;
・ガバペンチン、プレガバリン、3−メチルガバペンチン、(1α,3α,5α)(3−アミノ−メチル−ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−3−イル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ヘプタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(2S,4S)−4−(3−クロロフェノキシ)プロリン、(2S,4S)−4−(3−フルオロベンジル)−プロリン、[(1R,5R,6S)−6−(アミノメチル)ビシクロ[3.2.0]ヘプタ−6−イル]酢酸、3−(1−アミノメチル−シクロヘキシルメチル)−4H−[1,2,4]オキサジアゾール−5−オン、C−[1−(1H−テトラゾール−5−イルメチル)−シクロヘプチル]−メチルアミン、(3S,4S)−(1−アミノメチル−3,4−ジメチル−シクロペンチル)−酢酸、(3S,5R)−3−アミノメチル−5−メチル−オクタン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−ノナン酸、(3S,5R)−3−アミノ−5−メチル−オクタン酸、(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−ヘプタン酸および(3R,4R,5R)−3−アミノ−4,5−ジメチル−オクタン酸などのアルファ−2−デルタリガンド;
・代謝調節型グルタミン酸サブタイプ1受容体(mGluR1)拮抗薬;
・セルトラリン、セルトラリン代謝産物デメチルセルトラリン、フルオキセチン、ノルフルオキセチン(フルオキセチンデスメチル代謝産物)、フルボキサミン、パロキセチン、シタロプラム、シタロプラム代謝産物デスメチルシタロプラム、エスシタロプラム、d,l−フェンフルラミン、フェモキセチン、イホキセチン、シアノドチエピン(cyanodothiepin)、リトキセチン、ダポキセチン、ネファゾドン、セリクラミンおよびトラゾドンなどのセロトニン再取り込み阻害薬;
・マプロチリン、ロフェプラミン、ミルタゼピン(mirtazepine)、オキサプロチリン、フェゾラミン、トモキセチン、ミアンセリン、ブプロプリオン(buproprion)、ブプロプリオン代謝産物ヒドロキシブプロプリオン、ノミフェンシンおよびビロキサジン(Vivalan(登録商標))などの、ノルアドレナリン(ノルエピネフリン)再取り込み阻害薬、特に、レボキセチン、特に、(S,S)−レボキセチンなどの選択的ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・ベンラファキシン、ベンラファキシン代謝産物O−デスメチルベンラファキシン、クロミプラミン、クロミプラミン代謝産物デスメチルクロミプラミン、デュロキセチン、ミルナシプランおよびイミプラミンなどの、デュアルセロトニン−ノルアドレナリン再取り込み阻害薬;
・S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−L−ホモシステイン、S−[2−[(1−イミノエチル)−アミノ]エチル]−4,4−ジオキソ−L−システイン、S−[2−[(1−イミノエチル)アミノ]エチル]−2−メチル−L−システイン、(2S,5Z)−2−アミノ−2−メチル−7−[(1−イミノエチル)アミノ]−5−ヘプテン酸、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)−ブチル]チオ]−5−クロロ−3−ピリジンカルボニトリル;2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−4−クロロベンゾニトリル、(2S,4R)−2−アミノ−4−[[2−クロロ−5−(トリフルオロメチル)フェニル]チオ]−5−チアゾールブタノール、
2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−6−(トリフルオロメチル)−3ピリジンカルボニトリル、2−[[(1R,3S)−3−アミノ−4−ヒドロキシ−1−(5−チアゾリル)ブチル]チオ]−5−クロロベンゾニトリル、N−[4−[2−(3−クロロベンジルアミノ)エチル]フェニル]チオフェン−2−カルボキサミジン、またはグアニジノエチルジスルフィドなどの誘導型一酸化窒素合成酵素(iNOS)阻害薬;
・ドネペジルなどのアセチルコリンエステラーゼ阻害薬;
・N−[({2−[4−(2−エチル−4,6−ジメチル−1H−イミダゾ[4,5−c]ピリジン−1−イル)フェニル]エチル}アミノ)−カルボニル]−4−メチルベンゼンスルホンアミドまたは4−[(1S)−1−({[5−クロロ−2−(3−フルオロフェノキシ)ピリジン−3−イル]カルボニル}アミノ)エチル]安息香酸などのプロスタグランジンE2サブタイプ4(EP4)拮抗薬;
・1型ミクロソームプロスタグランジンE合成酵素(mPGES−1)阻害薬;
・1−(3−ビフェニル−4−イルメチル−4−ヒドロキシ−クロマン−7−イル)−シクロペンタンカルボン酸(CP−105696)、5−[2−(2−カルボキシエチル)−3−[6−(4−メトキシフェニル)−5E−ヘキセニル]オキシフェノキシ]−吉草酸(ONO−4057)またはDPC−11870などの、ロイコトリエンB4拮抗薬、
ジロートン、6−[(3−フルオロ−5−[4−メトキシ−3,4,5,6−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル])フェノキシ−メチル]−1−メチル−2−キノロン(ZD−2138)、または2,3,5−トリメチル−6−(3−ピリジルメチル),1,4−ベンゾキノン(CV−6504)などの、5−リポキシゲナーゼ阻害薬。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであってよく、または化合物が口から直接血流に入る口腔投与または舌下投与が用いられてよい。
本発明の化合物および塩は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することができる。非経口投与に適している手段は、静脈内、動脈内、腹腔内、髄腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下を包含する。非経口投与に適している装置は、針(極微針を包含する)注射器、無針注射器および注入技法を包含する。
本発明の化合物および塩は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)または経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤は、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、インプラント剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤を包含する。リポソームも使用することができる。典型的な担体は、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールを包含する。透過促進剤を組み入れることができる[例えば、FinninおよびMorgan、J Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照]。局所投与の他の手段は、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達を包含する。
本発明の化合物および塩は、鼻腔内または吸入により、典型的には、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物としてか、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは、細かい霧を発生するための電気流体力学を使用するアトマイザー)、もしくはネブライザーからのエアゾールスプレーとして投与することもできる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことができる。
本発明の化合物および塩は、例えば、坐剤、ペッサリー、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々なよく知られている代替物を使用することができる。
本発明の化合物および塩は、典型的には、等張性のpH調整した滅菌塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤は、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)インプラント剤、ウエハー剤、レンズ剤およびニオソームまたはリポソームなどの微粒子系または小胞系を包含する。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸などのポリマー;セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース;またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。そのような製剤は、イオントフォレーシスにより送達することもできる。
本発明の化合物および塩は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与様式のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、バイオアベイラビリティーおよび/または安定性を改善することができる。
後に続く調製例および実施例は、本発明を例示しているが、決して本発明を限定するものではない。すべての出発材料は、市販されているか、文献に記載されている。すべての温度は、℃単位である。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、Merckシリカゲル60(9385)を使用して行った。薄層クロマトグラフィー(TLC)は、Merckシリカゲル60プレート(5729)上で行った。「Rf」は、TLCプレート上の溶媒先端が移動した距離で除された化合物が移動した距離を表す。融点は、Gallenkamp MPD350装置を使用して決定し、補正されていない。NMRは、Varian−Unity Inova 400MHz NMR分光計またはVarian Mercury 400MHz NMR分光計を使用して行った。質量分析は、Finnigan Navigatorシングル四重極エレクトロスプレー質量分析計またはFinnigan aQa APCI質量分析計を使用して行った。
Waters ZQ ESCI
Applied Biosystem’s API−2000 5分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2795
Aglient 110 HPLC 5分(システム5)
Waters ZQ ESCI 8分 LC−MS
ZQ2000(ESI)付きWaters Alliance 2695 25分
Waters Micromass ZQ質量検出器付きHP 1100 HPLC 12.5分 LC−MS
WATERS ACQUITY UPLC/WATERS 3100 MSD/PL−ELS 2100 ICE ELSD
システム1
6分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、2分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:50℃
システム2
2分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Phenomenex 20×4.0mm 3ミクロン粒径
グラジエント:1.5分かけて70〜2%A、0.3分保持、0.2再平衡化、1.8mL/分流速
UV:210nm〜450nm DAD
温度:75℃
システム3
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Waters Sunfire 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム4
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%水酸化アンモニウム
B:アセトニトリル中0.1%水酸化アンモニウム
カラム:C18相XTerra 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて95〜5%A、1分保持、1分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:周囲
システム5
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:C18相Welch XB 50×2.1mm 5ミクロン粒径
グラジエント:4分かけて99〜0%A、0.70分再平衡化、0.8mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:50℃
システム6
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.0375%TFA
B:アセトニトリル中0.01875%TFA
カラム:C18相Welch XB 50×2.1mm 5ミクロン粒径
グラジエント:4分かけて90〜0%A、0.70分再平衡化、0.8mL/分流速
UV:225nm−ELSD−MS
温度:50℃
システム7
25分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中10mmol重炭酸アンモニウム
B:アセトニトリル
カラム:C18相XBridge 150×3.0mm 5ミクロン粒径
グラジエント:15分かけて95〜5%A、10分保持、2分再平衡化、0.5mL/分流速
UV:200nm〜350nm DAD
温度:30℃
システム8
3分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:C18相Restek 30×2.1mm 3ミクロン粒径
グラジエント:2分かけて98〜2%A、0.25分保持、0.75分再平衡化、1.5mL/分流速
UV:200nm〜350nm DAD
温度:50℃
システム9
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%ギ酸
B:アセトニトリル
カラム:C18相XBridge 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
システム10
5分LC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中10mM酢酸アンモニウム
B:アセトニトリル
カラム:C18相Gemini NX 50×4.6mm 5ミクロン粒径
グラジエント:3分かけて90〜10%A、1分保持、1分再平衡化、1.2mL/分流速
UV:200nm〜260nm DAD
温度:25℃
質量分析またはUV検出付きWaters Purification Systems
プレップシステム1
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%ギ酸
B:アセトニトリル中0.1%ギ酸
カラム:C18相Sunfire 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム2
10分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%DEA
B:アセトニトリル中0.1%DEA
カラム:C18相Xterra 100×19.0mm
グラジエント:7分かけて95〜2%A、2分保持、1分再平衡化、18mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム3
7分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.05%アンモニア
B:アセトニトリル
カラム:C18相Xbridge 50×19.0mm
グラジエント:7分かけて90〜20%A、20mL/分流速
温度:周囲
プレップシステム4
8分プレップLC−MSグラジエントおよび機器条件
A:水中0.1%TFA
B:アセトニトリル
カラム:C18相Sepax BR 100×21.2mm
グラジエント:8分かけて96〜33%A、30mL/分流速
温度:周囲
AcOH−酢酸;APCI−大気圧化学イオン化;Arbocelは、濾過剤である;br s−ブロードな一重線;BINAP−2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフチル;nBuLi−n−ブチルリチウム;CDCl3−重水素化クロロホルム;Cs2CO3は、炭酸セシウムである;CuIは、ヨウ化銅(I)である;Cu(OAc)2は、酢酸銅(II)である;δ−化学シフト;d−二重線;DAD−ダイオードアレイ検出器;DCE−1,2−ジクロロエタン DCM−ジクロロメタン;DEA−ジエチルアミン;DIBAL−水素化ジイソブチルアルミニウム;DIPEA−ジイソプロピルエチルアミン;DMAP−4−ジメチルアミノピリジン;DME−ジメトキシエタン;DMF−N,N−ジメチルホルムアミド;DMF−DMA−N,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール;DMSO−ジメチルスルホキシド DPPF−1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン;ELSD−蒸発光散乱検出器;ESI−エレクトロスプレーイオン化;Et2O−ジエチルエーテル;EtOAc/EA−酢酸エチル;EtOH−エタノール;g−グラム;HATU−ヘキサフルオロリン酸2−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウム;HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムである;HClは、塩酸である;HOBTは、N−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物である;HPLC−高速液体クロマトグラフィー;IPA−イソプロピルアルコール;K2CO3は、炭酸カリウムである;KHSO4は、硫酸水素カリウムである;KOAcは、酢酸カリウムである;KOHは、水酸化カリウムである;K3PO4は、三塩基性リン酸カリウムである;KF−フッ化カリウム;Lは、リットルである;LCMS−液体クロマトグラフィー質量分析;LiHMDS−リチウムヘキサメチルジシラジド;m−多重線;mg−ミリグラム;mL−ミリリットル;M/Z−質量スペクトルピーク;MeCN−アセトニトリル;MeOH−メタノール;2−MeTHF−2−メチルテトラヒドロフラン;MgSO4は、硫酸マグネシウムである;MnO2−二酸化マンガン;NaClO2−亜塩素酸ナトリウム;NaH−水素化ナトリウム;NaHCO3−炭酸水素ナトリウム;Na2CO3−炭酸ナトリウム;NaH2PO4−リン酸ナトリウム;NaHSO3−重亜硫酸ナトリウム;NaHSO4−硫酸水素ナトリウム;NaOH−水酸化ナトリウム;Na2SO4−硫酸ナトリウム;NH3−アンモニア;NH4Cl−塩化アンモニウム;NMM−N−メチルモルホリン;NMR−核磁気共鳴;Pd/C−炭素上パラジウム;PdCl2−二塩化パラジウム;Pd2(dba)3は、トリス(ジベンジリデンアセトン)ジパラジウム(0)である;Pd(PPh3)4−パラジウムテトラキス(トリフェニルホスフィン);Pd(OAc)2−酢酸パラジウム;PTSA−パラ−トルエンスルホン酸;Prep−調製;Rt−保持時間;q−四重線;s−一重線;TBDMS−tertブチルジメチルシリル;TBME−tertブチルジメチルエーテル;TCP−1−プロピルホスホン酸環状無水物;TEA−トリエチルアミン;TFA−トリフルオロ酢酸;THF−テトラヒドロフラン;TLC−薄層クロマトグラフィー;(R,S)−ラセミ混合物;WSCDI−1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩。
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.79(s, 9H), 3.95(s, 2H), 7.50(m,
1H), 7.72(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.76(d, 1H), 8.95(d, 1H), 9.00(s,
1H), 9.48(s, 1H), 10.72(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.86分; m/z 433 [M+H]+.
N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ:1.51(d, 3H), 3.68-3.79(m, 1H),
3.81-3.93(m, 3H), 4.93-5.06(m, 2H), 7.55-7.63(m, 2H), 7.67-7.75(m, 2H),
8.41-8.49(m, 2H), 8.73(d, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(d, 1H), 9.44(s, 1H), 10.72(s,
1H); LCMS(システム1): Rt=4.53分; m/z
484 [M+H]+.
N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
LCMS (システム4): Rt =
2.85分; m/z 488.2 [M+H]+.
N−[5−({7−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.49(d, 3H), 2.32(d, 3H), 3.56(m,
1H), 5.00(m, 1H), 5.20(s, 2H), 6.56(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.54(s, 1H), 8.79(s,
1H), 9.02(s, 2H), 9.48(s, 1H), 11.05(s, 1H);
LCMS(システム4): Rt=2.86分; m/z 488 [M+H]+.
(R,S)2−(4−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)−N−(5−{[7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.46(d, 2H), 0.79(d, 2H), 1.49(d,
3H), 1.70(m, 1H), 3.73(m, 1H), 3.87(m, 1H), 5.00(s, 4H), 7.26(s, 1H), 7.54(s,
1H), 8.40(s, 1H), 8.47(s, 1H), 8.75(d, 1H), 8.98(s, 1H), 9.00(d, 1H), 9.44(s,
1H), 10.75(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.53分; m/z 445 [M+H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド(エナンチオマー1)
LCMS (システム5): Rt =
2.90分; m/z 465 [M+H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.64(s, 6H), 3.90(d, 2H),
3.95(s, 2H), 5.05(t, 1H), 6.54(br s, 2H), 7.49(d, 1H), 7.69(s, 1H), 7.92(dd,
1H), 8.40(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.64(d, 1H), 8.94(d, 1H), 8.96(s, 1H), 10.71(s,
1H); LCMS(システム3): Rt=9.92分; m/z 480 [M+H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
LCMS (システム1): Rt
= 2.83分; m/z 517 [M+H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63(s, 6H), 3.89(d, 2H),
5.01(br, 1H), 5.56(s, 2H), 6.67(br s, 2H), 7.72(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.70(s,
1H), 8.94-8.96(m, 3H), 11.05(s, 1H); LCMS(システム5): Rt=2.71分; m/z 502 [M-H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(2H−ベンゾトリアゾール−2−イル)アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.63(s, 6H), 3.88(d, 2H),
5.04(t, 1H), 5.80(s, 2H), 6.54(s, 2H), 7.46-7.49(m, 2H), 7.69(s, 1H),
7.95-7.97(m, 2H), 8.35(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.96(s, 1H), 8.98(s, 1H), 11.06(s,
1H); MS(ESCI): m/z 486 [M+H]+.
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 0.71-0.72(m, 2H), 0.89-0.91(m,
2H), 1.64(s, 6H), 1.94-1.99(m, 1H), 3.89(d, 2H), 5.07(t, 1H), 5.31(s, 2H),
6.53(s, 2H), 7.69(s, 1H), 7.86(s, 1H), 8.35(s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.95(m, 2H),
11.04(s, 1H); LCMS(システム5): Rt=2.42分; m/z 476 [M+H]+.
2−(5−シアノピリジン−2−イル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.55(d, 6H), 4.07(s, 2H), 5.09(m,
1H), 7.67(d, 1H), 8.30(m, 1H), 8.44(s, 1H), 8.52(s, 1H), 8.74(d, 1H),
8.98-8.99(m, 3H), 9.44(s, 1H), 10.79(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=2.75分; m/z 426 [M+H]+.
2−[5−フルオロ−2−(トリフルオロメチル)フェニル]−N−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
LCMS (システム5): Rt
= 2.66分; m/z 458 [M+H]+
3−(2−クロロフェニル)−N−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}プロパンアミド
LCMS (システム5): Rt
= 2.66分; m/z 420 [M+H]+
N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド
LCMS (システム9): Rt =
2.97分; m/z 484 [M+H]+.
ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパンアミド
LCMS (システム3): Rt
= 2.13分; m/z 463 [M+H]+.
ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−N,N−ジメチルプロパンアミド
表題化合物は、ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパン酸(実施例354)およびジメチルアミンを使用して50℃における実施例34について記載されている方法に従って調製した。精製を、調製用HPLC(方法1)により行うと、表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 2.39分; m/z 491 [M+H]+.
ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−N−メチルプロパンアミド
表題化合物は、2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパン酸(実施例354)およびメチルアミンを使用して50℃における実施例34について記載されている方法に従って調製した。精製を、調製用HPLC(方法1)により行うと、表題化合物が得られた。
LCMS (システム3): Rt
= 2.31分; m/z 477 [M+H]+.
2−(4−シアノフェニル)−N−[5−({7−[2−ヒドロキシ−1−(ヒドロキシメチル)−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
LCMS (システム4): Rt
= 2.52分; m/z 471 [M+H]+
N−{5−[(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(5−シアノピリジン−2−イル)アセトアミド
7.97(s, 1H), 8.29(dd, 1H), 8.37(t, 1H), 8.66(d, 1H), 8.92(s, 1H), 8.95-8.98(m,
2H), 10.75(s, 1H);LCMS(システム10): Rt=2.49分; m/z 441 [M+H]+.
4−シアノ−3−(トリフルオロメチル)フェニル)−N−(5−(7−(1,3−ジヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
7.82(m, 1H), 8.01(d, 1H), 8.18(m, 1H), 8.21(s, 1H), 8.66(s, 1H), 8.97(m, 2H),
9.40(s, 1H), 10.78(s, 1H).
LCMS(システム2): Rt=0.90分; m/z 539 [M+H]+.
2−[3−(アゼチジン−1−イルメチル)フェニル]−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミドギ酸塩
LCMS: Rt = 2.95分; m/z 469 [M+H]+.
2−{3−[(3−フルオロアゼチジン−1−イル)メチル]フェニル}−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド
表題化合物を、2−(3−ホルミルフェニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド(調製例192、60mg、0.14mmol)および3−フルオロアゼチジンを使用して実施例266について記載されている方法に従って調製すると、16%収率で表題化合物11mgが得られた。
LCMS: Rt = 2.75分; m/z 487 [M+H]+.
N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[3−(モルホリン−4−イルメチル)フェニル]アセトアミドギ酸塩
表題化合物を、2−(3−ホルミルフェニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}アセトアミド(調製例192、60mg、0.14mmol)およびモルホリンを使用して実施例266について記載されている方法に従って調製すると、30%収率でギ酸塩として表題化合物21mgが得られた。
LCMS: Rt = 2.70分; m/z 499 [M+H]+
一般的方法:
方法A
混合物を、DCM/MeOHの混合物(95/5、5mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、相分離器に通し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。この残渣を、DMSO(1mL)に溶かし、HPLCを介して精製すると、望ましい化合物が得られた。
方法B
混合物を、DCM/MeOH(95/5、5mL)に懸濁し、固体を濾過し、水(5mL)およびDCM(5mL)で洗浄し、真空中で乾燥すると、望ましい化合物が得られた。
方法C
混合物を、EtOAc/MeOHの混合物(95:5、5mL×3)で抽出し、合わせた有機層を、相分離器に通し、真空中で濃縮すると、粗製の残渣が得られた。この残渣を、DMSO(1mL)に溶かし、調製用HPLCを介して精製すると、望ましい化合物が得られた。
4−ベンゾイル−N−アルファ−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−L−フェニルアラニンアミド
4−ベンゾイル−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−D−フェニルアラニンアミド
LCMS (システム5): Rt
= 2.89分; m/z 533 [M+H]+.
4−ベンゾイル−N−アルファ−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−L−フェニルアラニンアミド
表題化合物は、(5−アミノピリジン−3−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例95)および4−ベンゾイル−N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−フェニルアラニンを使用して実施例284に従って調製した。
4−ベンゾイル−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−L−フェニルアラニンアミド
表題化合物を、4−ベンゾイル−Nアルファ−(tert−ブトキシカルボニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−L−フェニルアラニンアミド(実施例286)を使用して実施例285について記載されている方法に従って調製すると、36%収率で表題化合物5mgが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 2.30分; m/z 533 [M+H]+.
2−(3−ベンゾイルフェニル)−N−(5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
LCMS (システム3): Rt
= 3.05分; m/z 504 [M+H]+.
2−(4−ベンゾイルフェニル)−N−(5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
表題化合物を、(5−アミノピリジン−3−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例95)および2−(4−ベンゾイルフェニル)酢酸(JOC、1961、1635)から出発して実施例34について記載されている方法に従って調製すると、94%収率で表題化合物34mgが得られた。LCMS (システム3): Rt = 3.12分; m/z 504 [M+H]+.
N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−3−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン(diaziren)−3−イル]ベンズアミド
1H
NMR(400MHz, d4-MeOH) δ:1.65(s, 6H), 5.20(m, 1H),
7.52-7.61(m, 4H), 7.79(s, 1H), 8.07(m, 1H), 8.29(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.81(m,
1H), 9.55(s, 1H).
N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]ベンズアミド
表題化合物を、(5−アミノピリジン−3−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例95)および4−[3−(トリフルオロメチル)−3H−ジアジレン−3−イル]安息香酸から出発して実施例34について記載されている方法に従って調製すると、4%収率で白色の固体として表題化合物2mgが得られた。LCMS (システム3): Rt = 3.64分; m/z 494 [M+H]+.
N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−3−(トリフルオロアセチル)ベンズアミド
1−(4−クロロフェニル)−3−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}尿素
LCMS: Rt = 1.58分; m/z 407 [M+H]+
2−(4−クロロフェニル)−N−{5−[(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−N−メチルアセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 1.52(d, 6H), 3.40(br. s, 3H),
3.59(s, 2H), 5.00-5.18(m, 1H), 7.00-7.42(m, 4H), 8.21(s, 1H), 8.50(s, 1H),
8.86(s, 1H), 8.90-9.12(m, 2H), 9.48(s, 1H);
LCMS: Rt=2.99分; m/z 448 [M+H]+
2−(4−クロロ−フェニル)−N−{5−[7−(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
LCMS (システム4): Rt
= 3.03分; m/z 478 [M+H]+
N−{5−[7−(3−ヒドロキシメチル−オキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−3−イル}−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド:
表題化合物を、N−(5−{7−[3−(tert−ブチル−ジメチル−シラニルオキシメチル)−オキセタン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル}−ピリジン−3−イル)−2−(4−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド(調製例204)から出発して実施例299について記載されている方法に従って調製すると、定量的収率で白色の固体として表題化合物30mgが得られた。LCMS: Rt = 2.74分; m/z 512 [M+H]+.
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−[5−({7−[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)−ピリジン−3−イル]アセトアミド
表題化合物を、N−[5−({7−[3−({[tert−ブチル(ジメチル)シリル]オキシ}メチル)オキセタン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド(調製例223)から出発して実施例299について記載されている方法に従って調製すると、87%収率で淡黄色の液体として表題化合物23mgが得られた。LCMS (システム4): Rt = 1.57分; m/z 479 [M+H]+.
N−[5−({7−[3−(ヒドロキシメチル)オキセタン−3−イル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド
LCMS (システム5) Rt
= 1.57分; m/z 502 [M+H]+.
N−(5−{[7−(2−アミノ−2−オキソエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド
LCMS (システム4): Rt
= 1.56分; m/z 449 [M+H]+.
2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}−N,N−ジメチルアセトアミド
{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}酢酸カリウム塩(実施例307、50mg、0.102mmol)を、ピリジン(2mL)中のジメチルアミンHCl(12.5mg、0.153mmol)およびHATU(58.2mg、0.153mmol)の撹拌溶液に加え、得られた溶液を、14時間にわたって50℃(リアクティバイアル)において撹拌した。反応物を、25℃まで冷却し、DCM(5mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3(水性)(5mL)でクエンチし、さらなるDCM(3×5mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用HPLCにより精製すると、55%収率で表題化合物26.6mgが得られた。
LCMS: Rt = 1.86分; m/z 477 [M+H]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[2−(メチルアミノ)−2−オキソエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}酢酸カリウム塩(実施例307、50mg、0.102mmol)を、ピリジン(2mL)中のメチルアミン塩酸塩(10.3mg、0.153mmol)およびHATU(58.2mg、0.153mmol)の撹拌溶液に加えた。得られた溶液を、14時間にわたって50℃(リアクティバイアル)において撹拌した。反応物を、25℃まで冷却し、DCM(5mL)で希釈し、次いで、飽和NaHCO3(水性)(5mL)でクエンチし、さらなるDCM(3×5mL)で抽出した。有機物を合わせ、飽和塩水(5mL)で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、真空中で濃縮した。調製用HPLCにより精製すると、65%収率で表題化合物30.5mgが得られた。
LCMS: Rt = 2.63分; m/z 463 [M+H]+.
{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}酢酸メチル
1H), 7.88(s, 1H), 8.46(m, 1H), 8.78-8.82(m, 2H), 9.04(s, 1H), 9.65(s, 1H).
LCMS(システム4): Rt=2.07分; m/z 464 [M+H]+.
{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}酢酸カリウム塩
MeOH(4mL)中の{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}酢酸メチル(実施例306、197mg、0.425mmol)の懸濁液に、KOHの水溶液(1M溶液0.425mL、0.425mmol)を加え、次いで、さらなるMeOH(4mL)を加えた。反応物を、室温において2時間にわたって撹拌した。反応物を、真空中で濃縮すると、99%収率で薄茶色の固体として表題化合物205mgが得られた。
LCMS (システム4): Rt
= 1.76分; m/z 450 [M+H]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
表題化合物を、実施例46について記載されている方法に従って調製すると、87%収率で白色の固体として表題化合物930mgが得られた。
NMR(400MHz, DMSO) δ: 3.74(s, 2H), 7.38(m, 4H), 8.34(s,
1H), 8.46(s, 1H), 8.71(s, 1H), 8.94(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.45(s, 1H), 10.66(s,
1H), 13.14(s, 1H);LCMS(システム9): Rt=2.87分; m/z 392 [M+H]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−(5−{[7−(3−メチルオキセタン−3−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)アセトアミド
LCMS (システム4): Rt
= 3.08分; m/z 462 [M+H]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(メチルチオ)メチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.13(s, 3H), 3.79(s,
2H), 5.39(s, 2H), 7.30-7.34(m, 3H), 7.40-7.43(m, 2H), 8.02(s, 1H), 8.52(m, 1H),
8.74-8.75(d, 1H), 8.82-8.83(d, 1H), 9.05(s,1H), 9.65(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=1.97分; m/z 452; 454 [M+H]+.
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(メチルスルホニル)メチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
ペルオキソ一硫酸カリウム(Oxone、67.2mg、0.110mmol)を、0℃においてメタノール(1.0mL)および水(0.25mL)中の2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(メチルチオ)メチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(実施例313、25.0mg、0.055mmol)の撹拌溶液に加えた。1時間後、反応物を、室温まで温め、24時間にわたって撹拌した。反応混合物を、0℃まで冷却し、メタ重亜硫酸ナトリウム(0.5M、1ml)を加えた。反応混合物を、減圧下で蒸発させ、メタノールを除去した。水(3mL)を、混合物に加え、EtOAc(3×5mL)で抽出した。合わせた有機分画を、水(5mL)、塩水(5mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を、減圧下で除去すると、灰色がかった白色の固体として粗製の生成物が得られた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(100%DCM〜90:10:1 DCM/MeOH/NH3のグラジエント)により精製すると、17%収率で淡黄色の固体として表題化合物27mgが得られた。LCMS (システム4): Rt = 1.91分; m/z 484; 486 [M+H]+.
2−(1−シクロプロピル−5−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
5.06-5.13(m, 1H), 7.55(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.94(d,
1H), 8.99(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.61(s, 1H). LCMS(システム10): Rt=3.03分 m/z 498 [M+H]+
N−(5−{[2−アミノ−7−(1−ヒドロキシ−2−メチルプロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル](5−アミノピリジン−3−イル)メタノン(調製例48)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸を使用して50℃における実施例34について記載されている方法に従って調製すると、60%収率で黄色の固体として表題化合物75mgが得られた。LCMS (システム10): Rt = 2.69分; m/z 524 [M+H]+
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−(5−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)アセトアミド
表題化合物を、(5−アミノピリジン−3−イル)(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)メタノン(調製例95)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸を使用してDIPEAでの実施例1について記載されている方法に従って調製すると、45%収率で黄色の固体として表題化合物75mgが得られた。LCMS (システム9): Rt = 2.97分; m/z 479 [M+H]+.
N−{5−[(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(5−ブロモピリジン−2−イル)アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノ−7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)(5−アミノピリジン−3−イル)メタノン(調製例122)および(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸を使用してDIPEAでの実施例1について記載されている方法に従って調製すると、57%収率で無色の油として表題化合物75mgが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 2.81分; m/z 494 [M+H]+.
下の化合物は、下記の方法で並行して調製した。
N−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−1−フェニルシクロプロパンカルボキサミド
N−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}インダン−2−カルボキサミド
表題化合物を、(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(調製例110)およびインダン−2−カルボン酸から出発してライブラリープロトコル1について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。LCMS: Rt = 2.58分; m/z 398 [M+H]+.
(2R)−N−{5−[(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−フェニルプロパンアミド
表題化合物を、(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−(7−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(調製例110)および(2R)−2−フェニルプロパン酸から出発してライブラリープロトコル1について記載されている方法に従って調製すると、表題化合物が得られた。LCMS: Rt = 2.52分; m/z 386 [M+H]+.
3−ヒドロキシ−2−フェニル−N−(5−{[7−(プロパン−2−イル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)プロパンアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.57(d, 6H), 3.16-3.22(m, 1H),
3.37-3.41(m, 1H), 3.60-3.64(m, 1H), 5.10(m, 1H), 6.30(t, 1H), 7.10(t, 1H),
7.20(t, 2H), 7.30-7.32(m, 3H), 8.12(s, 1H), 8.15(d, 1H), 8.61(s, 1H), 8.96(s,
1H), 9.44(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=2.36分; m/z 430 [M+H]+.
2−アミノ−2−(4−クロロフェニル)−N−(5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)ピリジン−3−イル)アセトアミド
1H
NMR(400MHz, MeOD) δ: 1.59(d, 6H), 4.63(s, 1H), 5.16(m,
1H), 7.35(d, 2H), 7.47(d, 2H), 8.33(s, 1H), 8.62(s, 1H), 8.69(s, 1H), 8.88(s,
1H), 8.92(s, 1H), 9.47(s, 1H).
LCMS Rt=2.81分; MS m/z 449 [M+H]+
N−{5−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−3−イル}−2−(5−シアノ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.63(s, 6H), 3.89(d, 2H),
4.06(s, 2H), 5.04(t, 1H), 6.53(s, 2H), 7.65-7.68(m, 2H), 8.29(dd, 1H), 8.40(s,
1H), 8.64(d, 1H), 8.93-8.97(m, 3H), 10.75(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=2.50分 MS m/z 471[M+H]+
2−(1−シクロプロピル−3−トリフルオロメチル−1H−ピラゾール−4−イル)−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.00-1.01(m, 2H), 1.06-1.14(m,
2H), 1.54(d, 6H), 3.70(s, 2H), 3.84(m, 1H), 5.08-5.12(m, 1H), 7.98(s, 1H),
8.45(s, 1H), 8.51(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96(d, 1H), 8.99(s, 1H), 9.44(s, 1H),
10.60(s, 1H).
LCMS(システム10): Rt=3.02分 MS m/z 498 [M+H]+.
ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパン酸メチル
表題化合物は、2−(4−クロロフェニル)−N−[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イルカルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド(実施例308)、2−ブロモプロピオン酸メチルおよび炭酸セシウムを使用して実施例229について記載されている方法に従って調製した。調製用HPLC(方法1)により精製すると、表題化合物が得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.42分 MS m/z 478 [M+H]+
ラセミの2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパン酸
表題化合物を、2−{5−[(5−{[(4−クロロフェニル)アセチル]アミノ}ピリジン−3−イル)カルボニル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル}プロパン酸メチル(実施例353)を使用して調製例155について記載されている方法に従って調製すると、100%収率で白色の固体として表題化合物97mgが得られた。
LCMS (システム2): Rt
= 1.40分; m/z 464 [M+H]+.
2−(4,5−ジクロロ−イミダゾール−1−イル)−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド(方法d)
LCMS (システム8): Rt
= 1.55分; m/z 458 [M+H]
7−ジフルオロメチル−5−メチル−[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリミジン−2−カルボン酸[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アミド(方法e)
LCMS (システム8): Rt
= 1.56分; m/z 492 [M+H]+
2−(5,8−ジヒドロ−6H−[1,7]ナフチリジン−7−イル)−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
1H), 7.19(dd, 1H), 7.56(d, 1H), 8.32(d, 1H), 8.53(s, 1H), 8.56(t, 1H), 8.73(d,
1H), 8.99(s, 1H), 9.07(d, 1H), 9.45(s, 1H), 10.31(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.77分; m/z 456 [M+H]+.
2−ヒドロキシ−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−フェニル−アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.55(d, 6H), 5.08-5.12(m, 1H),
5.19(s, 1H), 7.30(t, 1H), 7.37(t, 2H), 7.53(d, 2H), 8.56(s, 1H), 8.63(s, 1H),
8.76(br s, 1H), 9.05(s, 1H), 9.17(br s, 1H), 9.48(br s, 1H), 10.56(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=2.81分; m/z 416 [M+H]+.
N−[2−エトキシ−5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(5−メチル−3−トリフルオロメチル−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.38(t, 3H), 1.60(d, 6H), 2.38(s,
3H), 4.50(q, 2H), 4.95(s, 2H), 5.14-5.22(m, 1H), 6.44(s, 1H), 7.93(s, 1H),
8.41(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.99(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.57(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.48分; m/z 516 [M+H]+.
N−[5−(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−シアノ−フェニル)−アセトアミド
LCMS (システム10): Rt
= 2.78分; m/z 454 [M+H]+.
2−(4−クロロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−N−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−プロピオンアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.55(d, 6H), 3.58-3.61(m, 1H),
3.88-3.91(m, 1H), 4.04(t, 1H), 5.07-5.13(m, 2H), 7.41(s, 4H), 8.47(s, 1H),
8.50(s, 1H), 8.72(s, 1H), 8.99(s, 2H), 9.43(s, 1H), 10.65(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.99分; m/z 464 [M+H]+.
2−(4−シアノ−フェニル)−N−{5−[7−(1−ヒドロキシメチル−シクロプロピル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−3−イル}−アセトアミド
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.13-1.15(m, 2H), 1.27-1.29(m,
2H), 3.66(d, 2H), 3.87(s, 2H), 5.00(t, 1H), 7.56(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.22(s,
1H), 8.45(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.96(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.44(s, 1H), 10.73(s,
1H); LCMS(システム10): Rt=2.57分; m/z 453 [M+H]+.
1−(3−シクロプロピル−1’−メチル−1’H−[1,4’]ビピラゾリル−5−イル)−3−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−尿素
3.89(s, 3H), 5.09-5.12(m, 1H), 6.10(s, 1H), 7.66(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.36(s,
1H), 8.52(s, 1H), 8.61(br s, 1H), 8.65(s, 1H), 8.78(s, 1H), 8.99(s, 1H),
9.45(s, 2H); LCMS(システム10): Rt=2.75分; m/z 511 [M+H]+.
1−(3−tert−ブチル−1’−メチル−1’H−[1,4’]ビピラゾリル−5−イル)−3−[5−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−尿素
表題化合物を、(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−(7−イソプロピル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−メタノン(調製例95)および3−tert−ブチル−1’−メチル−1’H−[1,4’]ビピラゾリル−5−イルアミン(調製例296)を使用して実施例526について記載されている方法に従って調製すると、35%収率で黄色の固体として表題化合物17mgが得られた。LCMS (システム10): Rt = 3.01分; m/z 527 [M+H]+.
N−[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−フルオロ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
1H), 8.32(s, 1H), 8.83(s, 1H), 8.97(br, 1H), 9.01(s, 1H), 9.50(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.08分; m/z 446 [M+H]+.
[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−メチル−カルバミン酸tert−ブチルエステル
表題化合物を、[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル(実施例541)を使用して実施例540について記載されている方法に従って調製すると、79%収率で黄色の固体として表題化合物90mgが得られた。LCMS (システム10): Rt = 3.83分; m/z 410 [M+H]+.
N−[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(5−クロロ−ピリジン−2−イル)−N−メチル−アセトアミド
1H), 8.21(s, 1H), 8.32(s, 1H), 8.48(s, 1H), 8.85(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.02(s,
1H), 9.51(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.29分; m/z 463.2 [M+H]+.
N−[5−(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−クロロ−フェニル)−N−メチル−アセトアミド
表題化合物を、(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−メチルアミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(調製例187)および(4−クロロ−フェニル)−酢酸を使用して実施例1について記載されている方法に従って調製すると、45%収率で灰色がかった白色の固体として表題化合物21mgが得られた。
LCMS (システム10): Rt
= 3.28分; m/z 462 [M+H]+.
2−(4−シアノ−フェニル)−N−[5−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−アセトアミド
8.72(s, 1H), 8.97(m, 2H), 9.47(s, 1H), 10.66(s, 1H), 13.14(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.48分; m/z 383 [M+H]+.
N−{5−[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチル−エチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル]−ピリジン−3−イル}−2−(4−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
LCMS (システム10): Rt
= 2.62分; m/z 475 [M+H]+.
N−[5−(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(4−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−アセトアミド
表題化合物を、(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)−(5−アミノ−ピリジン−3−イル)−メタノン(調製例65を参照)および(4−シクロプロピル−ピラゾール−1−イル)−酢酸を使用して実施例1について記載されている方法に従って調製すると、16%収率で淡黄色の固体として表題化合物12mgが得られた。LCMS (システム10): Rt = 2.80分; m/z 459 [M+H]+.
N−[5−(2−アミノ−7−ビシクロ[1.1.1]ペンタ−1−イル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−カルボニル)−ピリジン−3−イル]−2−(5−フルオロ−ピリジン−2−イル)−アセトアミド
7.69-7.73(m, 2H), 8.38(s, 1H), 8.50(d, 1H), 8.65(d, 1H), 8.92(s, 1H), 8.96(d,
1H), 10.67(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.85分; m/z 458 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.92(s, 6H), 0.80(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.86(m, 2H), 5.04(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.40(d, 1H), 8.60(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.00(s, 6H), 0.94(s,
9H), 1.97(s, 6H), 4.28(s, 2H), 6.78(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.83(s, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 0.89分; m/z 212 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.90(s, 6H), 0.82(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.84(m, 2H), 5.05(m, 1H), 6.59(d, 1H), 7.42(d, 1H), 8.60(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.42(d, 3H), 3.72(m, 2H),
4.89(m, 1H), 6.63(d, 1H), 7.83(d, 1H), 8.59(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.75(s, 9H), 6.60(d, 1H),
7.79(d, 1H), 8.63(s, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 1.30分; m/z 296 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.71(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.00(m, 1H), 4.52(m, 1H), 5.19(m, 1H),
6.60(d, 1H), 7.44(d, 1H), 8.61(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.90(s, 3H), 0.80(s, 9H),
1.58(d, 3H), 3.86(m, 2H), 5.06(m, 1H), 6.53(d, 1H), 7.40(d, 1H), 8.83(s, 1H),
8.96(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.94(s,
9H), 2.02(s, 6H), 4.30(s, 2H), 6.92(d, 1H), 7.84(d, 1H), 9.13(s, 1H), 9.21(s,
1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.01(s, 6H), 0.88(s, 9H),
1.69(d, 3H), 4.09(m, 2H), 5.20(m, 1H), 6.84(d, 1H), 7.92(d, 1H), 8.96(s, 1H),
9.18(s, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 0.73分; m/z 262 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.69(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.57(m, 1H), 3.69(m, 1H), 4.02(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.27(m, 1H),
6.69(d, 1H), 7.57(d, 1H), 8.91(s, 1H), 8.99(s, 1H).
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 1.75(s, 9H), 6.57(d, 1H), 7.66(d, 1H),
8.78(s, 1H), 8.98(s, 1H).
7.48(s, 1H) 8.73(s, 1H) 8.86(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.92(s,
9H), 2.00(s, 6H), 4.20(s, 2H), 7.95(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.16(s, 1H).
LCMS (システム1): Rt
= 4.03分; m/z 418 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43-1.74(m, 9H),
3.42(m, 1H), 3.54(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.23(m, 1H),
7.51(s, 1H), 8.74(s, 1H), 8.88(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44-1.65(m, 9H),
3.45(m, 1H), 3.56(m, 1H), 3.67(m, 1H), 3.99(m, 1H), 4.54(m, 1H), 5.24(m, 1H),
7.51(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.89(s, 1H).
LCMS (システム1): Rt
= 3.12分; m/z 302 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.82(d, 3H), 3.76(s,
3H), 5.72(q, 1H), 7.48(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.89(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.93(s, 6H), 3.68(s,
3H), 7.43(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.65(s, 6H), 3.16(d, 2H),
7.77(s, 1H), 8.67(s, 1H), 8.80(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.19(s, 3H), 3.37(s, 3H),
7.18-7.23(m, 2H), 7.29(m, 1H), 7.32-7.39(m, 3H), 7.46-7.53(m, 2H), 7.57(m, 1H),
7.67-7.73(m, 2H), 8.09(d, 1H), 8.27(d, 1H).
Rt = 7.94分; m/z 576 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.21(s, 6H), 0.67(s,
9H), 1.80(s, 6H), 4.10(s, 2H), 7.14(d, 2H), 7.33(m, 3H), 7.45(m, 2H), 7.54(m,
1H), 7.58(t, 1H), 7.79(d, 2H), 7.89(s, 1H), 8.18(d, 1H), 8.58(d, 1H), 9.01(s,
1H), 9.60(s, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 1.27分; m/z 447 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 1.27分; m/z 447 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 4.53分; m/z 576 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 2.94分; m/z 362 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 3.28分; m/z 360 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 2.68分; m/z 296 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 0.59分; m/z 298 [M+H]+.
LCMS (システム1): Rt
= 3.27分; m/z 382 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 2.98分; m/z 541 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 3.08分; m/z 536 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 0.78分; m/z 382 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 1.16分; m/z 412 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.22(s, 6H), 0.63(s, 9H),
1.66(s, 6H), 4.12(s, 2H), 5.65(s, 2H), 7.27(dd, 1H), 8.08(s, 1H), 8.14-8.17(m,
2H), 8.97(s, 1H), 9.45(s, 1H).
LCMS (システム4): Rt
= 1.37分; m/z 412 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 7.83(s, 1H), 8.63(s, 1H),
12.73(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.89(s, 6H), 3.65(s, 3H),
7.39(s, 1H), 8.56(s, 1H).
LCMS (システム5) Rt
= 2.24分; m/z 366 [M+H]+.
クロロギ酸イソブチル(6.6mL、50.02mmol)を、窒素下で0℃においてTHF(300mL)中の2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン酸(16.6g、45.48mmol)(調製例42を参照)およびトリエチルアミン(12.64mL、90.9mmol)に加えた。混合物を、3時間にわたって室温において撹拌し、次いで、Celite(商標)の短いプラグに通して濾過した。濾液を、0℃まで冷却し、水(300mL)中の水素化ホウ素ナトリウム(8.6g、227.6mmol)を加えた。混合物を、0℃において10分にわたって撹拌し、酢酸エチル(3×150mL)で抽出し、次いで、有機抽出物を、塩水(150mL)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶液を、真空中で蒸発させ、残渣を、ヘキサンでトリチュレートすると、63%収率で白色の固体として表題化合物10.0gが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.64(s, 6H), 3.85(d,
2H), 4.99(t, 1H), 7.82(s, 1H), 8.63(s, 1H).
水素化ジイソブチルアルミニウム(300mL、300mmol、THF中1M)を、0℃においてTHF(150mL)中の2−(2−クロロ−5−ヨード−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル)−2−メチルプロパン酸メチル(51.8g、136mmol)(調製例41を参照)に滴加した。混合物を、90分にわたって撹拌し、次いで、メタノール(27.9mL)および水性HCl(20mL、2M)を加えた。水(100mL)、水性HCl(280mL、2M)およびEtOAc(150mL)を加え、混合物を、30分にわたって室温において撹拌した。混合物を濾過し、固体を、水(150mL)およびtertブチルメチルエーテル(150mL)で洗浄すると、56%収率で白色の固体として表題化合物26.8gが得られた。
LCMS (システム1) Rt
= 4.88分; m/z 352 [M+H]+.
LCMS (システム1) Rt
= 8.32分; m/z 466 [M+H]+.
LCMS (システム5) Rt
= 4.01分; m/z 436 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.18(s, 6H), 0.63(s,
9H), 1.72(s, 6H), 4.09(s, 2H), 8.24(s, 1H), 8.39(s, 1H), 8.95(s, 1H), 8.99(d,
1H), 9.36(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42-1.62(m, 6H),
1.83(s, 6H), 3.35-3.39(m, 1H), 3.53-3.56(m, 1H), 3.85(d, 1H), 4.22(d, 1H),
4.47(m, 1H), 7.98(s, 1H), 8.25(s, 1H), 8.87(s, 1H), 8.94(s, 1H), 9.45(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.64(s, 6H), 3.90(d,
2H), 5.07(t, 1H), 5.60(s, 2H), 6.50(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.61(s, 1H), 8.11(m,
2H), 8.93(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.18(s, 6H), 0.66(s, 9H), 1.67(s,
6H), 4.05(s, 2H), 5.59(s, 2H), 6.51(s, 2H), 7.19(s, 1H), 7.57(s, 1H), 8.07(s,
1H), 8.10(s, 1H), 8.93(s, 1H).
LCMS (システム5) Rt
= 2.72分; m/z 411 [M+H]+.
LCMS (システム1) Rt
= 8.60分; m/z 624 [M+H]+.
LCMS (システム1) Rt
= 5.97分; m/z 591 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 2.87分; m/z 560 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.77(d, 3H), 3.75(s,
3H), 5.67(q, 1H), 7.46(s, 1H), 8.58(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.40(d, 3H),
3.62-3.74(m, 2H), 4.83(m, 1H), 4.98(t, 1H), 8.03(s, 1H), 8.64(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.09(s, 6H), 0.80(s,
9H), 1.53(d, 3H), 3.80(d, 2H), 5.04(m, 1H), 7.46(s, 1H), 8.55(s, 1H).
エナンチオマー1収量5.2g、99%e.e.(7.10分における第一溶出ピーク)
エナンチオマー2収量5.0g、99%e.e.(7.64分における第二溶出ピーク)
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.14(s, 6H), 0.61(s,
9H), 1.52(d, 3H), 3.91-3.96(m, 2H), 5.00(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.58(s, 1H),
8.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.33(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.41(d, 3H), 3.66(m,
2H), 4.74(m, 1H), 5.01(t, 1H), 5.59(s, 2H), 6.55(s, 2H), 7.22(s, 1H), 7.83(s,
1H), 8.11-8.13(m, 2H), 8.91(s, 1H); LCMS(システム5) Rt=1.72分; m/z 313 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.14(s, 6H),
0.61(s, 9H), 1.52(d, 3H), 3.91-3.96(m, 2H), 5.00(m, 1H), 8.37(s, 1H), 8.58(s,
1H), 8.95(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.33(s, 1H).
LCMS (システム5) Rt
= 1.70分; m/z 313 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 3.46分; m/z 265 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 3.65分; m/z 256 [M+H]+.
LCMS (システム5): Rt
= 3.42分; m/z 210 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.55(s, 9H), 7.39(s,
1H), 8.54(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.82(s, 9H), 7.78(s, 1H), 8.25(s,
1H), 8.88(s, 1H), 8.92(s, 1H), 9.44(s, 1H).
LCMS (システム5): Rt
= 2.42分; m/z 311 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.59(d, 2H), 0.83(d, 2H), 1.19(t,
3H), 1.83(m, 1H), 4.13(q, 2H), 4.91(s, 2H), 5.94(d, 1H), 7.54(d, 1H).
LCMS (システム4): Rt
= 1.16分; m/z 167 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.40(s, 2H), 8.85(s, 1H),
13.50(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: 0.68(m, 2H), 0.90(m, 2H), 1.21(t,
3H), 1.95(m, 1H), 4.17(q, 2H), 5.29(s, 2H), 7.81(s, 1H).
LCMS (システム4): Rt
= 1.86分; m/z 186 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 3.64分; m/z 251 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 1.39分; m/z 193 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.42(s, 9H), 4.70(s, 2H), 7.40(s,
2H).
LCMS (システム4): Rt
= 3.17分; m/z 223 [M+H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 1.13分; m/z 165 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.85(s,
2H), 4.08(q, 2H), 7.42(d, 1H), 7.90(dd, 1H), 8.54(d, 1H).
LCMS (システム4): Rt
= 1.00分; m/z 172 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.84(s,
2H), 4.08(q, 2H), 7.42-7.45(m, 1H), 7.67-7.72(m, 1H), 8.48(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.75(s, 2H),
7.41-7.44(m, 1H), 7.65-7.70(m, 1H), 8.47(d, 1H), 12.50(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.53(d, 6H), 5.15(m,
1H), 7.40(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム2):
Rt=1.02分; m/z 288 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.60(d, 6H), 5.20(m,
1H), 7.79(s, 1H), 8.28(dd, 1H), 8.90(d, 1H), 8.95(d, 1H), 9.03(s, 1H), 9.59(s,
1H); LCMS(システム2): Rt=1.36分; m/z 346 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.58(d, 6H), 3.98(br
s, 2H), 5.18(m, 1H), 7.39(dd, 1H), 7.89(s, 1H), 8.29(br s, 1H), 8.43(br s, 1H),
9.01(s, 1H), 9.59(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=0.50分; m/z 282 [M+H]+.
LCMS (システム1): Rt
= 1.92分; m/z 210, 212 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.97-5.06(m, 4H),
5.96(m, 1H), 6.74(d, 1H), 8.04(d, 1H), 8.80(s, 1H), 9.03(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.92-5.08(m, 4H),
5.94(m, 1H), 8.28(s, 1H), 8.75(s, 1H), 8.85(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.06(m, 2H),
5.15-5.24(m, 2H), 5.96(m, 1H), 7.21-7.80(m, 11H), 8.22(d, 1H), 8.52(s, 1H),
8.62(m, 1H), 9.01(s, 1H), 9.44(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 4.95-5.04(m, 2H),
5.14-5.22(m, 2H), 5.66(br s, 2H), 5.97(m, 1H), 7.33(m, 1H), 8.19(d, 1H),
8.25(d, 1H), 8.62(s, 1H), 9.00(s, 1H), 9.46(s, 1H).
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H), 0.81(t, 2H),
3.51(t, 2H), 5.61(s, 2H), 8.01(s, 1H), 8.77(s, 1H), 8.89(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H),
0.84(m, 2H), 3.59(m, 2H), 5.71(s, 2H), 7.27(m, 2H), 7.37(m, 3H), 7.51(m, 2H),
7.59(m, 2H), 7.73(d, 2H), 8.22(d, 1H), 8.38(s, 1H), 8.56(d, 1H), 9.00(s, 1H),
9.45(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=2.36分; m/z 534 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.09(s, 9H), 0.84(t,
2H), 3.60(t, 2H), 5.66(m, 4H), 7.30(s, 1H), 8.18(s, 2H), 8.55(s, 1H), 9.02(s,
1H), 9.47(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.25分; m/z 370 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 9H),
0.82(t, 3H), 3.60(t, 2H), 3.74(s, 2H), 5.70(s, 2H), 7.37(t, 4H), 8.47(s, 1H),
8.60(s, 2H), 8.72(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.48(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.50分; m/z 522 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.24(s, 3H), -0.18(s, 3H),
0.56(s, 9H), 1.52 (d, 3H), 3.86(m,3H), 3.94(m, 1H), 5.06(m, 1H), 7.58(t, 1H),
7.63(t,2H), 7.72(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.50(s, 1H), 8.67(d, 1H), 8.93(d, 1H),
8.98(s,1H), 9.45(s,1H), 10.73(s,1H).
LCMS(システム9): Rt=3.89min;
m/z 598 [M+H]+.
DME(30.0mL)中の5−ブロモニコチンアルデヒド(2790mg、15.0mmol)、ジフェニルメタンイミン(3.01mL、18mmol)、Pd2(dba)3(412mg、0.45mmol)、ジ−tert−ブチル(2’,4’,6’−トリイソプロピル−[1,1’−ビフェニル]−2−イル)ホスフィン(510mg、1.2mmol)およびK3PO4(7960mg、37.5mmol)の混合物を、16時間にわたって50℃において撹拌した。室温まで冷却した後、反応物を、DCM(50mL)で希釈し、混合物を、アーボセルのパッドに通して濾過した。フィルターケーキを、DCM(50mL)で洗浄し、濾液を、減圧下で濃縮した。粗製の材料を、酢酸エチル/ヘプタンから再結晶すると、78%収率で固体として望ましい化合物3341mgが得られた。
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.18-7.26(m, 2H), 7.30-7.39(m, 3H), 7.47-7.54(m, 2H), 7.55-7.62(m,
2H), 7.68-7.75(m, 2H), 8.25(d, 1H), 8.63(d, 1H), 10.00(s, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.03(s, 12H), 0.86(s, 18H), 3.40-3.59(m, 5H), 4.58(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.87(s, 3H), 7.06(m,
2H), 7.28(m, 2H), 7.37(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.70(m, 3H), 8.15(d, 1H), 8.49(d,
1H), 8.69(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.88(s, 3H), 5.63(s, 2H),
7.27(m, 1H), 8.14-8.18(m, 2H), 8.40(s, 1H), 8.97(s, 1H), 9.42(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.05(s, 12H),
0.87-0.99(m, 21H), 3.36-3.42(m, 4H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.09-0.11(m, 12H),
0.78-0.79(m, 18H), 1.74(s, 3H), 4.06-4.09(m, 2H), 4.29-4.31(m, 2H), 6.52(m,
1H), 7.44-7.45(m, 1H), 8.56(m, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.13(s,6H),
-0.10(s,6H), 0.78(s,18H), 1.75(s, 3H), 4.11(d, 2H), 4.33(d, 2H), 6.45(d, 1H),
7.41(d, 1H), 8.78(s,1H), 8.90(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.10(s, 12H), 0.79(s,
18H), 1.75(s, 3H), 4.07(d, 2H), 4.27(d, 2H), 7.49(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.82(s,
1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.10-0.12(m, 12H),
0.73-0.76(m, 18H), 1.77(s, 3H), 4.06-4.09(m, 2H), 4.34-4.36(m, 2H),
7.11-7.16(m, 2H), 7.28-7.33(m, 3H), 7.42-7.47(m, 2H), 7.50-7.54(m, 2H),
7.78-7.80(m, 2H), 7.93(s, 1H), 8.15-8.16(m, 1H), 8.56(m, 1H), 8.94(s, 1H),
9.58(s, 1H).
LCMS (システム1): Rt
= 4.01分; m/z 556 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.33(t, 3H), 1.53(d,
6H), 4.30(q, 2H), 4.50-4.57(m, 1H), 8.00(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.55分; m/z 251 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(d, 6H), 1.72(t,
1H), 4.47-4.54(m, 1H), 4.65(d, 2H), 7.50(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=2.77分; m/z 209 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.42(d, 6H), 3.92(s,
2H), 4.56-4.63(m, 1H), 8.06(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(d, 6H), 5.10(m,
1H), 7.36(s, 1H), 8.55(s, 1H); LCMS(システム10) Rt=3.6分; m/z 322 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.54(d, 6H), 5.02(m,
1H), 8.41(d, 1H), 8.63(s, 1H), 9.0(m, 2H), 9.33(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.47(d, 6H),
4.82-4.86(m, 1H), 5.60(s, 2H), 6.58(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.88(s, 1H), 8.12(m,
2H), 8.91(s, 1H); LCMS(システム9) Rt =0.99分; m/z 297 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.41(d, 6H), 3.50(s,
2H), 4.52-4.58(m, 1H), 7.89(s, 1H), 12.35(br, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.56分; m/z 235 [M-H]-.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.67-0.7(m, 2H),
0.79-0.83(m, 2H), 1.75-1.80(m, 1H), 3.68(s, 3H), 3.79(s, 2H), 7.54(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=2.53分; m/z 162 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 0.62-0.66(m, 2H),
0.73-0.77(m, 2H), 1.67-1.74(m, 1H), 3.38(s, 2H), 3.66(s, 3H), 7.40(s, 1H),
12.22(br, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.97分; m/z 181 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.68(s, 2H), 7.48(t,
1H), 7.66-7.71(m, 1H), 7.82(dd, 1H), 12.53(br s, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.39分; m/z 178 [M-H]-.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 3.61(s,
2H), 4.16(q, 2H), 7.17(t, 1H), 7.49-7.55(m, 2H).
LCMS (システム9): Rt
= 2.87分; m/z 221 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.65(s, 2H), 6.36(br
s, 2H), 7.36-7.42(m, 2H), 7.69(s, 1H), 12.37(br s, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.65分; m/z 193 [M+H]+.
LCMS (システム10): Rt
= 2.61分; m/z 205 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.26(s, 6H), 0.58(s, 9H), 1.75(s,
6H), 3.86(s, 2H), 4.10(s, 2H), 7.54(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.16(s, 1H), 8.51(s,
1H), 8.68(s, 1H), 8.88(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.73(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.80分; m/z 569 [M+H]+.
LCMS (システム10): Rt
= 1.40分; m/z 177 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19(t, 3H), 4.14(q,
2H), 5.35(s, 2H), 7.25-7.28(m, 1H), 8.22(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.55(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.22(s, 2H),
7.25(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 13.15(brs, 1H); LCMS(システム9): Rt=1.93分; m/z 178 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.10-1.21(m, 4H), 1.26(t, 3H),
3.90(m, 1H), 4.26(q, 2H), 7.98(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.27(s, 6H), 0.56(s, 9H), 1.75(s,
6H), 3.87(s, 2H), 4.09(s, 2H), 7.57-7.64
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.03-1.17(m, 4H), 3.68-3.73(m,
1H), 4.42(d, 2H), 5.15(t, 1H), 7.51(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=2.68分; m/z 207 [M+H]+
LCMS (システム9): Rt
= 3.67分; m/z 577 [M+H]+.
1H NMR(400MHz,
CDCl3) δ: 1.06-1.13(m, 2H), 1.24-1.29(m, 2H),
3.61-3.62(m, 1H), 3.66(s, 2H), 7.49(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO) δ: -0.28(s, 6H), 0.55(s, 9H), 1.74(s,
6H), 3.98(s, 2H), 4.09(s, 2H), 7.51(m, 1H), 7.60(m, 1H), 7.94(m, 1H), 8.00(s,
1H), 8.16(s, 1H), 8.33(m, 1H), 8.54(m, 1H), 8.67(s, 1H), 8.84(m, 1H), 8.91(s,
1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.77(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.72分; m/z 595 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.04-1.07(m, 2H), 1.11-1.16(m,
2H), 3.55(s, 2H), 3.69-3.73(m, 1H), 7.47(s, 1H), 12.45(br, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.50分; m/z 233 [M-H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.29-1.42(m, 5H),
1.54( d, 3H), 3.50(m, 1H), 3.71(m, 1H), 3.86(s, 2H), 3.93(m, 1H), 4.05(m, 1H),
4.44(s, 1H), 4.58(s, 1H), 5.17(m, 1H), 7.56(m, 1H), 7.63(m, 2H), 7.72(s, 1H),
8.47(m, 2H), 8.70(s, 1H), 8.96(m, 2H), 9.45(s, 1H), 10.72(s, 1H);
LCMS(システム9): Rt=3.56分; m/z 568 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.26(t, 3H), 4.25(q, 2H),
8.57(s, 1H), 14.10(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.22(6H, d),
1.23-1.30(m, 5H), 1.54(d, 3H), 3.4(1H, m), 3.72(m, 1H), 3.88(m, 1H), 3.95(m,
1H), 4.10(m, 1H), 4.45(s, 1H), 4.59(s, 1H), 5.20(1H, m), 5.36(s, 2H), 7.88(s,
1H), 8.43(m, 1H), 8.53(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.97(m, 2H), 9.45(s, 1H), 10.96(s,
1H);
LCMS(システム9): Rt=2.86分; m/z 533 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.08-1.14(m, 2H), 1.17-1.21(m,
2H), 1.33(t, 3H), 3.62-3.67(m, 1H), 4.30(q, 2H), 8.01(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.39分; m/z 249 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.02-1.07(m, 2H), 1.11-1.16(m,
2H), 1.68(t, 1H), 3.57-3.63(m, 1H), 4.64(d, 2H), 7.53(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.57分; m/z 207 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.98-1.03(m, 2H), 1.06-1.11(m,
2H), 3.83-3.88(m, 1H), 3.91(s, 2H), 8.08(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.10分; m/z 216 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 0.96-1.07(m, 4H), 3.49(s, 2H),
3.76-3.84(m, 1H), 7.91(s, 1H), 12.27(br, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.41分; m/z 233 [M-H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 0.91分; m/z 296 [M+H]+
1H
NMR(300MHz, DMSO-d6) δ: 0.80-1.00(m, 4H),
1.20(t, 3H), 2.10(m, 1H), 3.50(s, 2H), 4.10(q, 2H), 7.80(s, 1H).
1H
NMR(300MHz, CDCl3) δ: 1.05(m, 4H), 2.10(m,
1H), 3.60(s, 2H), 7.40(s, 1H), 10.00(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.67(s, 2H), 3.39(s,
3H), 4.40(dd, 1H), 4.69(dd, 1H), 6.59(dd, 1H), 6.97-7.08(m, 2H), 7.23-7.28(m,
2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.58(s, 2H), 3.39(s,
3H), 4.42(m, 1H), 4.75(m, 1H), 6.62(m, 1H), 6.94-6.97(m, 2H), 7.21-7.24(m, 2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.61(s, 2H), 3.70(s,
3H), 4.44(m, 1H), 4.78(m, 1H), 6.63(m, 1H), 6.89-6.94(m, 2H), 7.00(m, 1H),
7.27(m, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 0.85分; m/z 194 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71(m, 4H),
3.54(s, 2H), 3.71(m, 1H), 6.82-6.87(m, 2H), 7.05-7.23(m, 2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.65-0.71(m, 4H),
3.59(s, 2H), 3.71(m, 1H), 6.99-7.02(m, 2H), 7.16-7.20(m, 2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.74-0.81(m, 4H),
3.57-3.67(m, 2H), 3.72(m, 1H), 6.74-7.03(m, 3H), 7.22(m, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 0.55分; m/z 194 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.81(s, 2H), 7.62(d,
1H), 7.73(s, 1H), 7.83(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.64(s, 3H), 3.78(s, 2H),
7.37(d, 1H), 7.44(dd, 1H), 7.80(s, 1H), 7.84(d, 1H), 8.19(d, 1H), 12.40(br s,
1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(m, 9H), 2.03(s,
3H), 2.96(m, 1H), 4.21(q, 2H), 4.78(s, 2H), 7.13(s, 1H).
m/z 183 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 4.00(s,
2H), 4.10(q, 2H), 7.11(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.74(d, 1H), 13.00(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.18(t, 3H), 3.89(s,
3H), 4.07(s, 2H), 4.13(q, 2H), 7.15(d, 1H), 7.56(s, 1H), 7.74(d, 1H);
LCMS(システム9): Rt
=3.48分; m/z 253 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.79(s, 2H), 4.14(s, 3H),
7.12(d, 1H), 7.73(d, 1H), 7.83(s, 1H). 12.51(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.24(t, 3H), 4.22(q,
2H), 5.13(s, 2H), 7.17(m, 1H), 7.28(m, 1H), 7.37(d, 1H), 7.99(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=3.14分; m/z 223 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.26(s, 2H), 7.28(m,
1H), 7.54(dd, 1H), 7.68(dd, 1H), 8.06(s, 1H), 13.11(br s, 1H).
LCMS(システム9): Rt=1.49分; m/z 193 [M-H]-
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(t, 3H), 4.25(q,
2H), 5.17(s, 2H), 7.06-7.11(m, 1H), 7.21-7.24(m, 1H), 7.64-7.68(m, 1H), 7.96(s,
1H); LCMS(システム9): Rt=3.04分; m/z 223 [M+H]+
LCMS (システム9): Rt
= 1.49分; m/z 193 [M-H]-
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.29(t, 3H), 4.22(q,
2H), 5.28(s, 2H), 6.98-7.07(m, 2H), 7.49(m, 1H), 8.02(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.27(s, 2H), 7.12(m,
1H), 7.23(m, 1H), 7.60(d, 1H), 8.17(d, 1H), 13.18(br s, 1H); LCMS(システム9):
Rt=1.38分;
m/z 195 [M+H]+
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.28(t, 3H), 4.25(q, 2H), 5.28(s,
2H), 6.93(m, 1H), 6.99(m, 1H), 7.43(d, 1H), 8.06(d, 1H).
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 5.34(s, 2H), 6.97-7.05(m, 2H),
7.56(d, 1H), 8.50(d, 1H), 13.30(br s, 1H); LCMS(システム9):
Rt=1.40分; m/z 195 [M+H]+
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.19(t, 3H), 4.14(q,
2H), 5.35(s, 2H), 7.27(m, 1H), 8.27(s, 1H), 8.29(d, 1H), 8.55(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.22(s, 2H),
7.25(dd, 1H), 8.19(s, 1H), 8.27(dd, 1H), 8.55(dd, 1H), 13.15(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.43(s, 9H), 3.64(s,
2H), 7.08(dd, 1H), 7.39(s, 1H), 7.69(d, 1H), 8.03(s, 1H), 10.05(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 3.69(s, 2H), 7.00(d,
1H), 7.41(s, 1H), 7.67(d, 1H), 8.02(s, 1H), 12.81(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.51(d, 6H),
4.57-4.66(m, 3H), 7.58(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 4H), 3.83(s, 2H), 6.47(d,
1H), 7.26(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 189.9 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.43(d, 6H), 3.99(s,
2H), 4.61(m, 1H), 7.71(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.42(d, 6H), 3.56(s,
2H), 4.58(m, 1H), 7.57(s, 1H), 12.28(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 1.76(s, 6H), 3.19(s, 3H),
3.96(s, 2H), 5.65(s, 2H), 7.30(s, 1H), 8.05(s, 1H), 8.16(s, 2H), 8.97(s, 1H),
9.44(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.56分; m/z 327 [M+H]+.
1H NMR(400MHz,
DMSO-D6) δ: 1.80(s, 9H), 2.84(s, 3H), 7.27(br s, 1H),
8.21(d, 1H), 8.29(s, 1H), 8.41(s, 1H), 9.03(s, 1H), 9.49(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.74分; m/z 310 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.94(s, 2H), 7.76(m,
1H), 8.31(s, 1H), 8.42(d, 1H), 8.91(d, 1H), 8.99(dd, 1H), 12.65(br s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=1.49分; m/z 187 [M-H]+
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.39(s, 9H), 5.32(s,
2H), 7.42(dd, 1H), 8.14(d, 1H), 8.32(s, 1H), 8.55(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 5.36(s, 2H),
7.51(dd, 1H), 8.30(d, 1H), 8.36(s, 1H), 8.62(d, 1H); LCMS(システム10): Rt=1.39分; m/z 176 [M-H]+.
LCMS (システム4): Rt
= 2.11分; m/z 428 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 1.33分; m/z 430 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 5.88-5.99(m, 2H), 6.96-6.99(m, 1H), 7.04-7.14(m, 3H), 7.16-7.27(m,
3H), 7.43-7.51(m, 2H), 7.51-7.58(m, 1H), 7.64-7.69(m,2H), 7.89(d, 1H), 8.21(d,
1H), 8.72(s, 1H), 8.73(s, 1H), 11.92(br s, 1H)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.24-7.33(m, 2H), 7.37-7.64(m, 7H), 7.64-7.78(m, 3H), 8.28(d, 1H),
8.53(d, 1H), 8.94(s, 1H), 9.41(s, 1H), 13.09(br s, 1H)
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: -0.11(s, 6H), -0.07(s, 6H), 0.68(s, 18H), 3.99-4.16(m, 4H),
5.01-5.11(m, 1H), 5.65(br s, 2H), 7.21-7.26(m, 1H), 8.13(d, 1H), 8.17(d, 1H),
8.38(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.44(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.40(t, 3H), 4.38(q,
2H), 7.46-7.51(m, 2H), 7.83(s, 1H), 8.08(d, 1H).
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 1.31(t, 3H), 4.31(q,
2H), 7.40-7.44(m, 1H), 7.74(d, 1H), 8.02(d, 1H), 8.20(s, 1H).
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 7.71(t, 1H), 8.32(d,
1H), 8.45(d, 1H), 8.80(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.82(s, 1H), 8.73(s,
1H), 8.80(s, 1H), 12.56(br s, 1H); LCMS(システム1): Rt=0.87分; m/z 246 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 6.63(dd, 1H), 7.43(dd,
1H), 8.96(s, 1H), 9.07(s, 1H), 11.65(br. s., 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ-0.23(s, 6H) 0.65(s, 9H)
3.77(s, 2H) 4.26(s, 2H) 4.89(d, J=7.6Hz, 2H) 5.27(d, J=7.8Hz, 2H) 7.30(d,
J=8.6Hz, 2H) 7.37-7.44(m, 2H) 7.72(s, 1H) 8.49(s, 1H) 8.70(d, J=2.3Hz, 1H)
8.78(s, 1H) 8.94(s, 1H) 9.64(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ-0.29(s, 6H) 0.58(s,
9H) 3.84(s, 2H) 4.16(s, 2H) 4.77(d, J=7.4Hz, 2H) 5.21(d, J=7.4Hz, 2H) 7.56(d,
J=7.8Hz, 2H) 7.68(d, J=7.8Hz, 2H) 8.28(s, 1H) 8.46(t, J=2.1Hz, 1H) 8.69(d,
J=2.0Hz, 1H) 8.91-8.95(m, 2H) 9.46(s, 1H) 10.71(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 2.96(d, 1H), 4.89(m,
2H), 5.76(m, 1H), 7.89(s, 1H).
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 3.59(m, 2H), 5.09(m, 2H),
5.79(m, 1H), 8.59(s, 1H).
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ: 4.15(s, 2H), 8.74(s,
1H), 9.80(s, 1H).
1H
NMR(400MHz,CDCl3) δ ppm 2.97(br. s, 1H),
3.09-3.27(m, 2H), 3.51(d, J=9.18Hz, 1H), 3.83-4.00(m, 4H), 4.06(d, J=11.13Hz,
1H), 5.43(dd, J=6.44, 1.76Hz, 1H), 6.16(dd, J=10.74, 4.69Hz, 1H), 8.40(s, 1H);
LCMS(システム2): Rt=1.04分; m/z 258 [M+H]+.
LCMS (システム2): Rt
= 1.28分; m/z 412 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, MeOH-d4) δ: 4.15(s, 2H), 4.92(d,
J=7.22Hz, 2H), 5.22(d, J=7.03Hz, 2H), 6.69(d, J=3.51Hz, 1H), 7.51(d, J=3.71Hz,
1H), 8.51(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.21(s, 6H), 0.77(s,
9H), 4.22(s, 2H), 4.88(d, J=7.22Hz, 2H), 5.19(d, J=7.03Hz, 2H), 6.61(d,
J=3.71Hz, 1H), 7.11(d, J=3.71Hz, 1H), 8.55(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=1.82分; m/z 354 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.24(s, 6H), 0.76(s,
9H), 4.24(s, 2H), 4.91(d, J=7.03Hz, 2H), 5.22(d, J=7.03Hz, 2H), 6.55(d,
J=3.51Hz, 1H), 7.08(d, J=3.71Hz, 1H), 8.78(s, 1H), 8.97(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=0.90分; m/z 320 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: -0.24(s, 6H), 0.77(s,
9H), 4.20(s, 2H), 4.88(d, J=7.22Hz, 2H), 5.21(d, J=7.03Hz, 2H), 7.17(s, 1H),
8.77(s, 1H), 8.81(s, 1H); LCMS(システム2): Rt=1.55分; m/z 446 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.20(s, 6H), 0.70(s,
9H), 4.28(s, 2H), 4.89(d, J=7.22Hz, 2H), 5.20(d, J=7.22Hz, 2H), 7.11-7.18(m,
2H), 7.33(m, 3H), 7.40-7.48(m, 2H), 7.49-7.57(m, 3H), 7.79(d, J=7.42Hz, 2H),
8.18(d, J=2.54Hz, 1H), 8.60(d, J=1.95Hz, 1H), 8.93(s, 1H), 9.60(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 0.01(s, 6H), 0.88(s,
9H), 4.11(br. s, 2H), 4.45(s, 2H), 5.17(m, 2H), 5.40(m, 2H), 7.58(s, 1H),
7.80(s, 1H), 8.45(s, 1H), 8.61(s, 1H), 9.15(s, 1H), 9.83(s, 1H).
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 1.66(s, 3H), 3.86(dd, 2H),
4.13(dd, 2H), 4.92(t, 2H), 6.58(d, 1H), 7.73(d, 1H), 8.59(s, 1H).
1H NMR(400MHz,
DMSO-d6) δ: 1.79(s, 3H) 4.72(d, 2H) 5.15(d,
2H) 6.69(d, 1H) 7.78(d, 1H) 8.59(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.81(s, 3H),
4.72-4.77(m, 2H), 5.16-5.21(m, 2H), 6.69(d, 1H), 7.66(d, 1H), 8.76(s, 1H),
9.02(s, 1H).
LiHMDS(THF中1M溶液14.5mL、14.5mmol)を、0℃において窒素下で2時間かけて(シリンジポンプを使用して)無水THF(200mL)中の2−メチル−2−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−7−イル−プロパン−1,3−ジオール(調製例278、3g、14.5mmol)の溶液にゆっくりと加えた。添加の終了後、反応混合物を、さらに40分にわたって撹拌した後、THF(50mL)中の溶液としてのTsCl(2.76g、14.5mmol)を、ゆっくりと加えた。混合物を、0℃においてさらに1時間にわたって撹拌した。TLCは、出発材料の消費を示し、別の当量のLiHMDS(14.5mL、14.5mmol)を、混合物に加え、16時間にわたって60℃において加熱した。次いで、飽和水性NH4Cl溶液(200mL)を加え、次いで、混合物を、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥し(Na2SO4)、真空中で蒸発させた。粗製の材料を、シリカゲル上のカラムクロマトグラフィー(EtOAc:ヘキサン3:7〜2:3のグラジエント)により精製すると、37%収率で無色のガムとして表題化合物1gが得られた。
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.80(s, 3H), 4.71(d, 2H),
5.18(d, 2H), 7.94(s, 1H), 8.76(s, 1H), 8.82(s, 1H).
LCMS (システム2): Rt
= 1.24分; m/z 474 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.89(s, 3H), 4.75(d,
2H), 5.23(d, 2H), 5.64(br s, 2H), 7.29-7.36(m, 1H), 8.17(d, 1H), 8.24(d, 1H),
8.41(s, 1H), 8.95(s, 1H), 9.46(s, 1H); LCMS(システム4): Rt=2.30分; m/z 310 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ 3.87(s, 3H), 7.06(m,
2H), 7.27(m, 3H), 7.37(m, 2H), 7.45(m, 3H), 7.71(m, 2H), 8.15(d, J=2.4,1H),
8.49(d, J=1.2,1H), 8.68(s, 1H).
3.88(s, 3H), 5.63(s, 2H), 7.27-7.28(m, 1H), 8.15-8.18(m, 2H), 8.40(s, 1H),
8.97(s, 1H), 9.42(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.10(t, 2H), 3.40(q, 2H),
4.36(s, 2H), 7.50(dd, 1H), 7.91(d, 1H), 8.55(d, 1H), 9.96(brs, 2H); LCMS(システム10): Rt=1.56分; m/z 135.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.43(s, 9H), 2.81(s, 4H),
3.34(s, 2H), 3.72(s, 2H), 7.16(dd, 1H), 7.51(d, 1H), 8.29(d, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.02分; m/z 249.4 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, MeOD) δ: 3.38(t, 2H), 3.79(t, 2H), 4.38(s,
2H), 4.84(s, 2H), 7.79(dd, 1H), 8.25(d, 1H), 8.70(d, 1H).
LCMS (システム10): Rt
= 1.82分; m/z 237 [M+H]+.
LCMS (システム10): Rt
= 3.56分; m/z 500.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 8.03(d, 1H), 8.14(d, 1H),
12.57(br s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.22(s, 3H), 3.61(s, 3H),
7.95(d, 1H), 8.14(d, 1H), 12.45(br s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 261, 263 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.44(t, 3H), 3.35(s, 3H), 3.57(s,
3H), 4.47(q, 2H), 8.23(d, 1H), 8.54(d, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.50(t, 3H), 1.60(d, 6H), 4.55(q,
2H), 5.15-5.20(m, 1H), 7.82(s, 1H), 8.32(d, 1H), 8.57(d, 1H), 9.00(s, 1H),
9.53(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 2.23(t, 1H), 3.70(s, 3H),
3.79-3.83(m, 2H), 4.05-4.12(m, 1H), 7.20(d, 2H), 7.30(d, 2H); LCMS(システム10): Rt=3.03分; m/z 215 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 3.58(dd, 1H), 3.66(t, 1H),
3.87(t, 1H), 7.32(d, 2H), 7.38(d, 2H), 12.36(br, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66(m, 2H), 1.96-1.99(m,
2H), 3.63(s, 3H), 6.60(d, 1H), 7.23(d, 1H), 8.65(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.89分; m/z 252.1 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.63-1.66(m, 2H), 1.95-1.99(m,
2H), 3.63(s, 3H), 6.55(d, 1H), 7.20(d, 1H), 8.90(s, 1H), 8.94(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.22分; m/z 218.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.26(s, 4H), 3.83(s, 2H), 6.47(d,
1H), 7.26(d, 1H), 8.83(s, 1H), 8.88(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=1.67分; m/z 189.9 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.26(m, 4H), 1.31-1.55(m,
5H), 1.67-1.69(m, 1H), 3.28-3.31(m, 1H), 3.44(t, 1H), 3.68(d, 1H), 3.88(d, 1H),
4.46(s, 1H), 6.45(d, 1H), 7.33(d, 1H), 8.88-8.90(m, 2H); LCMS(システム10): Rt=2.82分; m/z 274.6 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.18-1.70(m, 10H), 3.28-3.32(m,
1H), 3.42(t, 1H), 3.65(d, 1H), 3.87(d, 1H), 4.47(s, 1H), 7.44(s, 1H), 8.70(s,
1H), 8.90(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.28分; m/z 400.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25-1.57(m, 10H), 3.17-3.28(m,
2H), 3.64(d, 1H), 3.95(d, 1H), 4.57(s, 1H), 8.36(s, 1H), 8.40(s, 1H), 8.96(s,
1H), 8.99(s, 1H), 9.02(s, 1H), 9.45(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=3.17分; m/z 456.8, 459 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.17-1.53(m, 10H), 3.17-3.28(m,
2H), 3.63(d, 1H), 3.94(d, 1H), 4.55(s, 1H), 5.64(s, 2H), 7.27(s, 1H),
8.18-8.20(m, 3H), 8.99(s, 1H), 9.42(s, 1H); LCMS(システム10):
Rt=2.59分; m/z 394.1 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.43(d, 3H), 3.68-3.79(m, 2H),
4.89-4.94(m, 1H), 4.97(t, 1H), 6.61(d, 1H), 7.71(d, 1H), 8.75(s, 1H), 8.97(s,
1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(s, 6H), 1.42(s,
9H), 3.56-3.58(d, 2H), 4.00(brs, 1H), 4.62(brs, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.27(s, 6H), 1.41(s,
9H), 3.29(s, 2H), 3.35(s, 3H), 4.73(brs, 1H).
1H NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.32(s, 6H), 3.30(s, 2H), 3.35(s, 3H), 7.80(brs, 2H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.40(s, 6H), 3.32(s, 3H),
3.48(s, 2H), 6.19(s, 1H), 8.29(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.56分; m/z 294, 296 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.25(t, 3H), 1.37(s, 6H), 3.26(s, 3H), 3.56(s, 2H), 3.92(q, 2H),
5.74(d, 1H), 6.12(s, 1H), 6.94(d, 1H), 7.88(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.65分; m/z 286.3 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 1.68(s, 6H), 3.17(s, 3H),
3.85(s, 2H), 6.62(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.90(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.29分; m/z 240 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.67(s, 6H), 3.17(s, 3H),
3.83(s, 2H), 7.81(s, 1H), 8.64(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.65分; m/z 365.8 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.73(s, 6H), 3.21(s, 3H),
3.90(s, 2H), 8.22(s, 1H), 8.42(t, 1H), 8.98(t, 2H), 9.35(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.68(s, 6H), 3.19(s, 3H),
3.89(s, 2H), 5.61(s, 2H), 6.54(s, 2H), 7.23(s, 1H), 7.55(s, 1H), 8.11(dd, 2H),
8.93(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=2.40分; m/z 341.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.70(s, 6H), 3.15(s, 3H),
3.89(s, 2H), 7.77(s, 1H), 8.70(s, 1H), 8.82(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.42分; m/z 331.6 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.76(s, 6H), 3.19(s,
3H), 3.96(s, 2H), 8.17(s, 1H), 8.42(t, 1H), 8.98(brs, 2H), 9.00(s, 1H), 9.47(s,
1H); LCMS(システム10): Rt=3.13分; m/z 388.6, 390.6 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25-1.30(m, 6H),
4.20-4.29(m, 4H), 4.88(s, 1H), 7.77-7.81(m, 1H), 8.01(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ 3.32(s, 2H), 7.74-7.79(m, 1H),
7.99(t, 1H); LCMS(システム10): Rt=0.65分; m/z 174 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, 3H), 3.71(s,
2H), 4.16(q, 2H), 7.45(d, 2H), 8.18(d, 2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(t, 3H), 3.47(s,
2H), 3.60(br s, 2H), 4.11(q, 2H), 6.63(d, 2H), 7.05(d, 2H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 1.17(t, 3H), 3.59(s,
2H), 4.05(q, 2H), 7.20(d, 2H), 7.52(d, 2H), 8.25(d, 1H), 10.15(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.23(t, 3H), 2.81(s,
3H), 3.48(s, 2H), 3.66(br s, 1H), 4.11(q, 2H), 6.56(d, 2H), 7.09(d, 2H).
1H
NMR(400MHz, CDCl3) δ: 1.25(t, 3H), 2.82(s,
3H), 3.30(s, 3H), 3.59(s, 2H), 4.14(q, 2H), 7.28-7.33(m, 4H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.92(s, 3H), 3.21(s, 3H),
3.55(s, 2H), 7.28(d, 2H), 7.33(d, 2H); LCMS(システム10): Rt=1.05分; m/z 244 [M+H]+.
LCMS (システム10): Rt
= 3.10分; m/z 220 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.15-1.18(m, 6H), 2.29(s, 3H),
4.12-4.17(m, 4H), 5.01(s, 1H), 7.30(d, 1H), 7.62(dd, 1H), 8.34(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.26(s, 3H), 3.64(s, 2H),
7.21(d, 1H), 7.53(d, 1H), 8.29(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=0.73分; m/z 152 [M+H]+.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 7.56-7.58(m, 1H), 8.32(m, 1H), 8.66(m, 1H), 9.04-9.06(m, 1H),
13.5-14.0(s, 1H).
1H NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 3.96(S, 3H), 7.87-7.89(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.91(s,
1H), 12.3(s, 1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.11(s, 9H), 0.82(t, 2H),
3.59(t, 2H), 3.87(s, 2H), 5.70(s, 2H), 7.55(d, 2H), 7.82(d, 2H), 8.47(s, 1H),
8.61(s, 1H), 8.73(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.04(s, 1H), 9.48(s, 1H), 10.75(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=3.25分; m/z 513 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.65(s, 3H), 3.87-3.91(m, 2H),
4.10-4.14(m, 2H), 4.94(t, 2H), 6.55(d, 1H), 7.63(d, 1H), 8.72(s, 1H), 8.95(s,
1H).
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: -0.24(s, 6H), 0.46(m, 2H),
0.60(s, 9H), 0.79(m, 2H), 1.67(m, 1H), 1.75(s, 6H), 4.11(s, 2H), 4.98(s, 2H),
7.26(s, 1H), 7.52(s, 1H), 8.16(s, 1H), 8.46(s, 1H), 8.71(d, 1H), 8.91(d, 1H),
8.99(s, 1H), 9.47(s, 1H), 10.75(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.78分; m/z 574 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.10(d, 6H), 2.48-2.50(m, 1H),
8.26(d, 2H); LCMS(システム10) : Rt=3.64分; m/z 276 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 1.24(t, 3H), 2.08(d, 6H),
2.47(m, 1H), 3.99(q, 2H), 5.17(d, 1H), 6.55(d, 1H), 7.90(s, 1H), 8.39(s, 1H);
LCMS(システム10): Rt=3.54分; m/z 266 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.41(d, 6H), 2.69(m, 1H),
6.67(d, 1H), 7.61(d, 1H), 8.92(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.45分; m/z 220 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.40(d, 6H), 2.68(m, 1H),
7.90(s, 1H), 8.67(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.89分; m/z 346 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.47(d, 6H), 2.72(m, 1H),
8.40-8.42(m, 2H), 8.99-9.00(m, 2H), 9.33(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.73分; m/z 405 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.35(d, 6H), 2.64(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.45(d, 2H), 6.85(d, 2H), 7.27(d, 2H), 7.75(s, 2H), 8.32(m, 1H),
8.91-8.94(m, 2H); LCMS(システム10): Rt=3.81分; m/z 504.2 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.36(d, 6H), 2.65(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.44(d, 2H), 6.84(d, 2H), 7.24-7.29(m, 4H), 7.36-7.37(m, 3H),
7.50-7.52(m, 4H), 7.58(m, 1H), 7.70-7.72(m, 3H), 8.15(d, 1H), 8.48(d, 1H),
8.89(s, 1H); LCMS(システム9): Rt=4.02分; m/z 605 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, DMSO-D6) δ: 2.36(d, 6H), 2.64(m, 1H),
3.70(s, 3H), 4.45(d, 2H), 5.59(s, 2H), 6.84(d, 2H), 7.22(m, 1H), 7.28(d, 2H),
7.57(s, 1H), 7.72(br s, 1H), 8.10-8.12(m, 2H), 8.92(s, 1H); LCMS(システム10): Rt=3.10分; m/z 441 [M+H]+.
MS m/z 246 [M-H]-
MS m/z 238 [M-H]-
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): d 9.60(s, 1H), 7.62(s, 1H), 7.25(s, 1H), 3.76(s, 3H), 1.44(m,
18H). LCMS: 313(M+H) +
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6) d 7.91(s, 1H), 7.58(s, 1H), 5.28(s, 1H), 5.04(s, 2H),
3.81(s, 3H), 1.21(s, 9H); LCMS: m/z 220 [M+H]+.
1HNMR(400
MHZ, DMSO-d6): 0.55-0.57(m, 2H), 0.75-0.80(m, 2H), 1.68-1.72(m, 1H), 3.83(s,
3H), 5.08-5.09(m, 3H), 7.57(s, 1H), 7.90(s, 1H).
LCMS: [M+H]+ 204
LCMS (システム2): Rt
= 1.49分; m/z 592 [M+H]+.
1H
NMR(400MHz, メタノール-d4) 6.68(s, 1H), 4.44(s, 2H), 3.84(s,
3H), 3.29(s, 3H). MS m/z 171 [M+H]+
1H
NMR(400MHz, DMSO-d6): δ9.15(m, 1H), 8.8(m, 1H), 7.9(m,
1H), 7.65(m, 1H),
1H NMR(400MHz, DMSO-d6): δ13.5-14.0(s, 1H), 9.04-9.06(m, 1H), 8.66(m, 1H), 8.32(m, 1H), δ7.56-7.58(m, 1H).
1H NMR: DMSO-d6 400MHz: δ 3.96(S, 3H), 7.87-7.89(d, 1H), 8.23(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.91(s,
1H), 12.3(s, 1H).
単離TRK酵素アッセイは、Invitrogenから供給される各TRK受容体の組み換えHisタグ付き細胞質ドメインと共にHTRF KinEASE−TKキット(Cisbio Cat# 62TK0PEJ)を使用する(下の表を参照)。この活性アッセイは、TRK受容体を包含する様々なチロシンキナーゼについてCisbioにより認証されたHTRFキットの基質内のチロシン残基のリン酸化を測定する。
インビトロ
MDCK−BCRP:MDCK−BCRPデータを、「A 96−Well Efflux Assay To Identify ABCG2 Substrates Using a Stably Transfected MDCK II Cell Line」に記載されている方法に従って集めた
http://pubs.acs.org/doi/full/10.1021/mp050088t
Yongling Xiao、Ralph Davidson、Arthur Smith、Dennis Pereira、Sabrina Zhao、John Soglia、David Gebhard、Sonia de Morais、およびDavid B.Duignan、Mol.Pharm.、2006、3(1)、45〜54ページ。
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Fuxing Tang、Kazutoshi Horie、およびRonald T.Borchardt、Pharmaceutical Research、19巻、6号、2002年6月。
脳透過を、「Assessing brain free fraction in early drug discovery」.Read,K;Braggio,S.、Expert Opinion Drug Metab Toxicol.(2010)6(3)337〜344に記載されている方法に従って測定した。
Claims (29)
- 式Iの化合物
R1は、
H、または
OH、CON(R5R6)、SO2R7、SR7、OR7、CH2OH、CO2R5、SONR7R7、NR7SO2R5、CN、NO2およびR8から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよいC1〜5アルキル、または
N、OおよびSから選択される3個までの環ヘテロ原子を有し、メチル、OH、CON(R5R6)、SO2R7、OR7、CH2OH、CO2R5、SONR7R7、NR7SO2R5、CN、NO2およびR8から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル、もしくは4〜6員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であり、
R2は、Hまたはメチルであり、
R3は、H、NH2またはNH(OHおよびO(C1〜3アルキル)から独立して選択される3個までの置換基で置換されていてもよいC1〜3アルキル)であり、
R101は、H、OH、メチル、シクロプロピル、メトキシ、エチル、エトキシまたはCNであり、
Xは、結合、O、(CH−R4)n、NR104、OCH2またはCH2Oであり、
R4は、独立して、H、CH3、CH2OH、CH2OCH3、OH、NH2、NHCH3、N(CH3)2、CH2NH2、CH2NHCH3、またはCH2N(CH3)2であり、
R104は、H、C1〜3アルキルまたはC4〜6飽和炭素環であり、それらの各々は、C1〜3アルキル、CH2OHおよびNH2から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
nは、1または2であり、
R102は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR5R6、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されているC1〜3アルキル)、NR5SO2R7、=O、R8、C(O)R8、NO2、NR5CO2R7、NR5COR7、OR8、S(O)R7、およびCH2R8
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R5およびR6は、各々独立して
H、または
OH、CONR7R7、SO2R7、OR7、CH2OH、CO2R7、SONR7R7、NR7SO2R7、CN、NO2およびR9から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよいC1〜5アルキル、
または
OH、CON(R7R7)、SO2R7、CO2R7、SONR7R7、NR7SO2R7、CN、NO2、ハロ、NR7R7、SR7、3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/もしくはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR7SO2R7、=O、NO2、NR7CO2R7、およびS(O)R7から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル、もしくは4〜6員の飽和ヘテロシクリル環から選択される環系であるか、
R5およびR6は、それらが接続しているNと一緒に、N、O、Sから独立して選択される2個までのさらなる環ヘテロ原子を包含していてもよい4〜7員環であってよく、この環は、C1〜3アルコキシおよび/またはC1〜3アルキルにより置換されていてもよく、
R7は、H、C1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシであり、
このC1〜5アルキルまたはC1〜5アルコキシは、ハロゲンから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R8は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR5R6、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR5SO2R7、=O、NO2、NR7COR7、NR5CO2R7、およびS(O)R7
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
R9は、飽和または部分不飽和もしくは完全不飽和であってよい、3〜7員の単環式炭素環式系もしくはヘテロ環式系、または8〜14員の二環式系である環系であり、ヘテロ環式環系は、N、S、およびOから選択される5個までの環ヘテロ原子を有してもよく、二環式環系は、縮合しているか単結合により連結している2個の環(炭素環式−炭素環式、炭素環式−ヘテロ環式、ヘテロ環式−炭素環式またはヘテロ環式−ヘテロ環式)であってよく、この環系は、可能であれば、
ハロ、CN、NR7R7、SO2R7、SR7、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC1〜4アルキル、3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、1〜3個のハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、OH、O(C1〜3アルキル)、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシ基により置換されていてもよいC3〜6シクロアルキル、O(3個までのハロゲンにより置換されているC1〜3アルキル、O(3個までのOHおよび/またはC1〜3アルコキシにより置換されているC1〜3アルキル、NR7SO2R7、=O、NO2、NR7CO2R7、NR7COR7、およびS(O)R7
から独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよく、
各CH部分は、CF部分により置き換えることができる)。 - R1が、H、2個までのOHにより置換されていてもよいC1〜5アルキルであるか、
R1が、CONH2、CONHCH3、CON(CH3)2、CO2H、CO2CH3、OCH3、SCH3、SO2CH3により置換されているC1〜5アルキルであるか、
R1が、メチル、OHまたはCH2OHにより置換されていてもよい、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル、またはオキセタニルから選択される環系である、請求項1に記載の化合物または塩。 - R1が、t−ブチル、ヒドロキシ−t−ブチル、ジヒドロキシ−t−ブチル、1−ヒドロキシプロパ−2−イルまたは1,3−ジヒドロキシプロパ−2−イルである、請求項1または2のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R2が、Hである、請求項1から3のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、HまたはNH2である、請求項1から4のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、NH2である、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R3が、Hである、請求項1から5のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R101が、Hである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R101が、OHである、請求項1から7のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Xが、結合、O、CH2、C2H4、CH(CH3)CH2、CH(CH3)、CH(CH2OH)、CH2O、CH(NH2)、CH(OH)またはNHである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- Xが、CH2である、請求項1から10のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R102が、窒素環原子を介してX部分と連結している置換されていてもよい窒素含有環系である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または塩。
- R102が、
ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾトリアゾリル、ビフェニル、ビピラゾリル、シンノリニル、シクロブチルイミダゾリル、シクロブチルピラゾリル、シクロブチルチアゾリル、シクロペンチルトリアゾリル、シクロプロピルイソオキサゾリル、シクロプロピルオキサゾリル、シクロプロピルピラゾリル、シクロプロピルトリアゾリル、ジアジレニルフェニル、ジヒドロナフチリジニル、ジヒドロピロロピラゾリル、ジオキシノピリジニル、フラザニル、フロピリジニル、フロピロリル、イミダゾリル、イミダゾピラジニル、イミダゾピリダジニル、イミダゾピリジニル、イミダゾピリミジニル、イミダゾチアジアゾリル、イミダゾチアゾリル、インダニル、インダゾリル、インドリル、イソインドリル、イソオキサゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキノリニル、ナフチリジニル、オキサゾリル、フェニル、フェニルシクロプロピル、フェニルイミダゾリル、フェニルピラゾリル、フェニルピロリル、フェニルテトラゾリル、フタラジニル、プリニル、ピラジニル、ピラゾリル、ピラゾロピリジニル、ピラゾロピリミジニル、ピラゾロトリアジニル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリジニルトリアゾリル、ピリミジニル、ピロロイミダゾリル、ピロロピラジニル、ピロロピリミジニル、ピロロピリジニル、ピロリル、キノリニル、キナゾリル、キノキサリニル、テトラヒドロベンゾイソオキサゾリル、テトラヒドロシクロペンタピラゾリル、テトラヒドロトリアゾロピリジニル、テトラゾロピリダジニル、テトラゾロピリジニル、チアゾリル、チアゾロピリジニル、チアゾロピリミジニル、チエニルピラゾリル、チエノピリジニル、トリアゾロピリジニルおよびトリアゾリル
から選択される置換されていてもよい環系である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 任意選択の置換基が、可能であれば、
ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OCH3、CN、CH2OH、OCH3、=O、NH2、SCH3、SO2CH3、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、SCF3、OCF3、SO2CF3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、C(O)CF3、C(O)CH3、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよびモルホリノメチル
から独立して選択される、請求項13に記載の化合物または塩。 - R102が、フェニル、ピラゾール−1−イル、1,2,3−トリアゾール−1−イル、ベンゾトリアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、ピリジン−3−イルおよびピリジン−4−イルから選択され、
それらの各々が、ハロ、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、CF3、CHF2、CH2F、CH2OCH3、CN、CH2OH、OCH3、=O、NH2、SCH3、SO2CH3、フェノキシ、フルオロフェノキシ、ベンジル、SCF3、OCF3、SO2CF3、NHSO2CH3、NHSO2CF3、C(O)CF3、C(O)CH3、ベンゾイル、アゼチジニルメチル、フルオロアゼチジニルメチルおよび/またはモルホリノメチルにより置換されていてもよい、請求項1から11、13または14のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - R5およびR6が、各々独立して、H、C1〜3アルコキシにより置換されていてもよいC1〜3アルキル、C3〜5シクロアルキル、プロペラニル、オキセタニル、テトラヒドロフラニルまたはピラニルであるか、
R5およびR6が、それらが接続しているNと一緒に、C1〜3アルコキシおよび/またはC1〜3アルキルにより置換されていてもよい、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジンまたはモルホリン環であってよい、R5基およびR6基が存在する請求項1から15のいずれか一項に記載の化合物または塩。 - 式IAの請求項1に記載の化合物
R3は、HまたはNH2であり、
R1は、1または2個のOH基により置換されていてもよいC2〜4アルキルであり、
R101は、HまたはOHであり、
R102は、フェニルまたは芳香族もしくは部分不飽和の5または6員ヘテロ環であり、このヘテロ環は、さらなるフェニルまたは5〜7員の芳香族もしくは部分不飽和のヘテロ環式環と縮合していてもよく、各ヘテロ環は、N、OおよびSから選択される1〜3個の環ヘテロ原子を有し、この環系は、ハロ、CF3、C1〜4アルキルおよびC3〜5シクロアルキルから独立して選択される3個までの置換基により置換されていてもよい)。 - R101が、Hである、請求項17に記載の化合物または塩。
- R1が、t−ブチル、ヒドロキシ−t−ブチルまたは1−ヒドロキシプロパ−2−イルであり、
R102が、4−トリフルロメチルフェニル、4−クロロフェニル、2,4−ジフルオロフェニル、5−クロロピリジン−2−イル、5−フルオロピリジン−2−イル、3−トリフルロメチルピラゾリル−1−イル、4−トリフルロメチルピラゾール−1−イル、3−トリフルロメチル−5−メチルピラゾール−1−イル、3−シクロプロピルピラゾール−1−イル、4−シクロプロピルピラゾール−1−イル、4−トリフルロメチル(1,2,3−トリアゾール−1−イル)、4−シクロプロピル−(1,2,3−トリアゾール−1−イル)、またはベンゾトリアゾール−2−イルである、請求項18に記載の化合物または塩。 - N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−フルオロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(3−シクロプロピル−1H−ピラゾール−1−イル)アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセトアミド;
N−{5−[(2−アミノ−7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(5−クロロピリジン−2−イル)アセトアミド;
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−[4−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
N−[5−({7−[(1S)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−[5−({7−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
2−(4−クロロフェニル)−N−[5−({7−[(1R)−2−ヒドロキシ−1−メチルエチル]−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル}カルボニル)ピリジン−3−イル]アセトアミド;
N−(5−{[7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
2−(5−クロロピリジン−2−イル)−N−(5−{[7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−(4−クロロフェニル)アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1−メチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[4−(トリフルオロメチル)フェニル]アセトアミド;
N−(5−{[2−アミノ−7−(2−ヒドロキシ−1,1−ジメチルエチル)−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル]カルボニル}ピリジン−3−イル)−2−[5−メチル−3−(トリフルオロメチル)−1H−ピラゾール−1−イル]アセトアミド;
および
N−{5−[(7−tert−ブチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−5−イル)カルボニル]ピリジン−3−イル}−2−(4−シクロプロピル−1H−1,2,3−トリアゾール−1−イル)アセトアミド
から選択される、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。 - 前記請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩、および薬学的に許容できる担体を含む医薬組成物。
- 医薬として使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患の治療において使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 疼痛の治療において使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための医薬を製造するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
- 疼痛を治療するための医薬を製造するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩もしくは組成物の使用。
- Trk受容体拮抗薬が適応とされる疾患を治療するための、哺乳動物の治療の方法であって、有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
- 哺乳動物における疼痛の治療の方法であって、有効量の請求項1から20のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または薬学的に許容できるその塩で前記哺乳動物を治療するステップを含む方法。
- さらなる薬物物質と組み合わせて医学的治療において使用するための、請求項1から20のいずれか一項に記載の化合物または塩。
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