JP2014502598A

JP2014502598A - 胃および結腸製剤ならびにそれらを作製するための方法および使用するための方法

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Publication number: JP2014502598A
Application number: JP2013543468A
Authority: JP
Inventors: トーマス・ジュリアス・ボロディ; サンジャイ・ラムラカ; ジョン・サクソン; アントニー・ウェットスタイン
Original assignee: トーマス・ジュリアス・ボロディ; サンジャイ・ラムラカ; ジョン・サクソン; アントニー・ウェットスタイン
Priority date: 2010-12-13
Filing date: 2011-12-13
Publication date: 2014-02-03
Anticipated expiration: 2031-12-13
Also published as: EP2651415A1; MX2013006641A; IL226831B; SG191145A1; US20130296314A1; PL2651415T3; MX355760B; AU2011342368B2; WO2012079118A1; BR112013014827A2; EP2651415B1; EP2651415A4; DK2651415T3; CA2821196C; JP6121334B2; US20190240229A1; AU2011342368A1; US10092573B2; CN103338768B; CN103338768A

Abstract

代替の実施形態では、本発明は、例えば、結腸を含めた胃腸(GI)管の瀉下(例えば清浄化)を誘発させるための、胃、胃腸および/または結腸の治療または洗浄(例えば立位洗浄)で使用される組成物、例えば製剤;ならびにそれらを作製するための方法および使用するための方法を提供する。代替の実施形態では、本発明の組成物および方法は、便秘の寛解、治療および/または予防のために使用され、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患または状態、毒物、毒素、または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療のために使用される。代替の実施形態では、本発明は、これらの組成物および製剤を個体に、例えばヒトまたは動物に送達するための医薬品および製品(物品)を提供する。

Description

本発明は一般に、医学、薬理学および生化学に関する。代替の実施形態では、本発明は、例えば、結腸を含めた胃腸(GI)管の瀉下(例えば清浄化)を誘発させるための、胃、胃腸および/または結腸の治療または洗浄(例えば立位洗浄)で使用される組成物、例えば製剤または調合物;ならびにそれらを作製するための方法および使用するための方法を提供する。代替の実施形態では、本発明の組成物および方法は、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のために使用され、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療のために使用される。代替の実施形態では、本発明は、これらの組成物および製剤を個体に、例えばヒトまたは動物に送達するための医薬品および製品(物品)を提供する。

電解質補充液は、結腸鏡検査法を受けようとする患者にとって、有益な因子である。これは、ほとんどの経口補水液は、GLUT1輸送メカニズムを利用して小腸の刷子縁を横断する電解質を共輸送するために、グルコースを利用しているという問題を提起している。しかし、糖は、結腸鏡検査法に許容されない発酵および可燃ガスの生成を引き起こし、ポリープ切除術中の電気焼灼器の使用によって結腸内爆発をもたらされ得ることが知られている。

これらの懸念により、患者の体液および電解質の恒常性の維持と、糖の回避とに、ますます重点が置かれてきている。したがって、安全で有効な腸製剤を開発するという試みは:調合物の許容される味および少ない体積によって認容され;電解質バランスおよび流体恒常性を維持することにより安全であり;副作用を最小限に抑えることができ、その結果、より良好に患者に受け入れられ、下剤の消費遵守が得られて、より良好に腸が清浄化される製品を実現することであった。

米国特許第6,074,857号米国特許第6,001,616号米国特許第5,962,287号米国特許第5,981,241号米国特許第5,902,739号米国特許出願公開第20100297031号米国特許第6,979,674号米国特許第6,245,740号米国特許出願公開第20100289164号米国特許第7,799,341号米国特許出願公開第20100285164号米国特許出願公開第20100278930号米国特許出願公開第20100247665号米国特許出願公開第20100233278号米国特許出願公開第20100226866号米国特許出願公開第20100222311号米国特許出願公開第20100184785号米国特許出願公開第20100178349号米国特許出願公開第20060275223号米国特許第7,846,475号米国特許第7,763,276号米国特許出願公開第20100178413号米国特許第7,815,956号米国特許出願公開第20100255307号

「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」、Weinheim, N.Y.: VHCA; Wiley-VCH, 2002 Noda (1992) J. Nutri 122:1266〜1272 Ross (1972) J. of Clin. Invest. 51:2414 Bernt (1996) Reg. Toxicol, and Pharmacol. 24:S191-S197 Tetzloff (1996) Reg. Toxicol. & Pharmacol. 24:S286-S295 Bornet (1996) Reg. Toxicol. & Pharmacol. 24:S296-S302 Munro (1998) Food Chem. Toxicol. 36:1139〜1174 Hiele (1993) Br. J. Nutr. 69:169〜176 Arrigoni (2005) Br. J Nutr. 94:643〜646

いくつかの現行の下剤に使用される従来の糖の使用に関し、いくつかの課題が明らかになった。特に、結腸細菌による糖の発酵に付随した結腸内燃焼/爆発に関して記録された症例は、記述された調合物を使用することでそのような合併症が実際に生じた例はないが、潜在的な問題である。結腸鏡検査法中の潜在的な爆発に関与する可能性のある3つの因子が存在した。これらの因子には、残留する結腸細菌負荷、メタンおよび水素などの発酵生成物を生成するという糖の傾向、結腸鏡検査法中の電気焼灼器の使用が含まれる。この合併症は、過去に記述された下剤組成物中にはごく少量の糖しか組み込まれていないことから、不安ではあるが、せいぜい理論的な問題にとどまる。それにも関わらず、マンニトールまたはラクツロースなどの一部の非吸収性の糖に依然として潜在的に爆発の可能性があることが、認識され続けていると考えられる。電解質の添加およびそのような糖の添加にも関わらず、副作用プロファイルは、以前よりもかなり好ましいものとなっているものの、副作用プロファイルには、時折発生する、頭痛を経験した患者が依然として含まれており、改善された電解質送達システムが必要であることが示唆されている。

一部の製品では、最小分解性炭水化物(糖)が洗浄組成物に添加されて、小腸内でのナトリウムとグルコースとの共役1:1輸送の生理学的バランスが促進され、その結果、電解質の損失および付随する体液シフトが低減されるようになる。これらの炭水化物は、追加の下剤効果を発揮する能力も有する。

定義
下記は、本発明の記述の理解を補助し得るいくつかの定義である。これらは、一般的な定義を意図し、本発明の範囲をそれらの用語のみに決して限定すべきではないが、後の記述のより良好な理解をもたらすものである。

文脈が、他にまたは反対の内容を述べることを特に必要としない限り、単数の整数、ステップまたは要素として本明細書に列挙される本発明の整数、ステップまたは要素は、列挙された整数、ステップまたは要素の単数形および複数形の両方を明らかに包含する。

本明細書の全体を通して、文脈が他に必要としない限り、「含む(comprise)」という用語、または「含む(comprises)」もしくは「含む(comprising)」などの変形例は、記述されるステップもしくは要素もしくは整数、またはステップもしくは要素もしくは整数の群を包含するが、任意のその他のステップもしくは要素もしくは整数または要素もしくは整数の群を排除しないことを示唆することを理解されたい。したがって、本明細書の文脈において、「含む(comprising)」という用語は、「主に含むが、必ずしもそれのみとは限らない」ことを意味する。

いくつかの実施形態では、均等物は、生物学的に等価な化合物もしくは組成物、または実質的に同じ性質、例えば実質的に同じ薬物動態および薬力学的性質を有する化合物もしくは組成物である。

本明細書に提示される情報および引用される参考文献は、読者の理解を単に促進するために提示されるものであり、いずれかの参考文献または情報が本発明の従来技術であることを認めようとするものではない。

本発明の第1の態様によれば:
(i)(A)ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテート、または均等物、および/または
(B)ピコスルファートナトリウムまたは均等物;
(ii)エリスリトール、または(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール、または等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォーム、またはこれらの混合物;および
(iii)薬学的に許容される塩、または経口もしくは経腸投与に許容される塩
を含む組成物が提供される。

本発明の第2の態様によれば、第1の態様の組成物を含む製品(物品)が提供される。

本発明の第3の態様によれば、第1の態様の組成物を含む、医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物が提供される。

本発明の第4の態様によれば、結腸鏡検査法;腸鏡検査法または内視鏡検査法;カプセル内視鏡法;腸および結腸の粘膜の観察;腸または結腸に関する外科的なまたは調査的な、治療的なまたは寛解的な、予防的なまたは放射線学的な処置を行うための方法であって:
(a)第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップ
を含む方法が提供される。

本発明の第5の態様によれば、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療のための方法であって、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含む方法が提供される。

本発明の第6の態様によれば、腸疾患を寛解させまたは治療するための方法であって、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含む方法が提供される。

本発明の第7の態様によれば、腸疾患または腸機能不全要素を有する状態、炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を寛解させまたは治療するための方法であって、治療上有効な量の、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含む方法が提供される。

本発明の第8の態様によれば、少なくとも2種の製剤の組合せを含むパッケージまたはキットであって、1種(第1)の製剤が第1の容器に含有され、第2の製剤が第2の容器に含有され、これらの製剤が治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次摂取されるように設計されており、患者には、第2の容器の内容物の前に第1の容器の内容物が投与され、または摂取するように指示が与えられ、第1または第2の製剤は、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物である、パッケージまたはキットが提供される。

本発明の第10の態様によれば、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として摂取されるように設計された(少なくとも2種の)異なる製剤の組合せを投与するための方法であって、第1の容器の内容物を投与し、次いで数時間後または翌日に第2の容器の内容物を投与するステップを含み、第1および第2の容器が第8の態様のパッケージまたはキット内にある方法が提供される。

本発明の第11の態様によれば、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を含む、医薬品組成物、調合物または製剤であって、医薬品組成物、調合物または製剤が、腸疾患を寛解させまたは治療するために製造され、ラベル付けされ、または処方されるものであり、任意選択で、腸疾患または腸機能不全要素を有する状態は:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである、医薬品組成物、調合物または製剤が提供される。

本発明の第12の態様によれば、薬剤を製造するための、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物の使用が提供される。

本発明の第13の態様によれば、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患または状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療のための、薬剤の調製における、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物の使用が提供される。

本発明の第14の態様によれば、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物の、腸疾患を寛解させまたは治療するための薬剤の調製における使用であって、任意選択で、腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである使用が提供される。

本発明の第15の態様によれば、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防に使用するため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患または状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療に使用するための、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物が提供される。

本発明の第16の態様によれば、腸疾患を寛解させまたは治療するのに使用される、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物であって、任意選択で、腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである、第1の態様の組成物、または第2の態様の製品(物品)、または第3の態様の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物が提供される。

代替の実施形態では、本発明は、下記の物質を含む組成物(製剤、医薬品組成物、食品、飼料、サプリメント、および製品などを含む、ならびにそれらを作製する方法および使用する方法)を提供する:
(a)(i)(A)ビサコジル、または(ピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物であって、
任意選択で、上記組成物が、ビサコジル、または(ピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を
約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45から50ミリグラム(mg)から、約100、150、200、240、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000ミリグラム(mg)もしくはそれ以上の間、または約5ミリグラム(mg)から約15ミリグラム(mg)の間で含み、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450または500mgもしくはそれ以上で含み、
任意選択で、上記組成物が、ビサコジル、または(ピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、約5、10、20、30、40または50mgから約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10グラム(g)もしくはそれ以上の間で、またはビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、約75、80、85、90または100mgから、約150から200mgの間で(任意選択で、通常の患者に対し)、または、ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、便秘症の患者に対して、約100、110、120、130、140または150mgから約1、2、3、4または4.5gもしくはそれ以上の間で、
ビサコジル、または(ピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を含み、
任意選択で、上記組成物が、ビサコジル、または(ピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、
約10、20、30、40、50、75、80、85、90、100または150mgから約100、150、200、250、300、350、400、450または500mgもしくはそれ以上の間、または約50、75、80、85、90、100または150mgから、約150から200mg(例えば、通常の患者に対し)、または、便秘症の患者に対しては、100から250mg、または約100、110、120、130、140または150mgから約1、2、3、4または4.5gもしくはそれ以上の間で含み、または
(A1)ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンを、約25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mgまたは1mgもしくはそれ以下、または1回の投薬量当たり約1から25mgの間で含み、
任意選択で、ビサコジルは、DULCOLAX(商標)、DUROLAX(商標)、FLEET(商標)、ALOPHEN(商標)またはCORRECTOL(商標)であり;任意選択で、ビソキサチンは、LAXONALIN(商標)、MARATAN(商標)、TALSIS(商標)、TASIS(商標)、WYLAXINE(商標)であり、
(B)ピコスルファートナトリウムまたは均等物であって、
任意選択で、上記組成物が、ピコスルファートナトリウムまたは均等物を、約1ミリグラム(mg)から約100ミリグラム(mg)の間、または約5ミリグラム(mg)から約15ミリグラム(mg)の間で含み、または、上記組成物は、ピコスルファートナトリウムまたは均等物を、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40mgもしくはそれ以上で含み;
(ii)エリスリトール、または(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール、または等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォームであって、
任意選択で、上記組成物が、エリスリトール(または等価な異性体、または糖置換もしくは合成アイソフォーム)を約1から約40グラムの間で含み;またはエリスリトール(または等価な異性体、または糖置換もしくは合成アイソフォーム)を約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上で含み;
(iii)薬学的に許容される塩、または経口もしくは経腸投与に許容される塩であって;
任意選択で、上記組成物が、1種または複数の塩を、1日当たり、約1から約40グラムの間、または約8から15グラムの間、または約15から28グラムの間で含み;または1種または複数の塩を、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上で含み、
上記組成物が、下剤、結腸清浄剤として使用するために、または立位洗浄のために処方されるものであり;または
(b) (a)の組成物であって:
(1)(i)塩が水溶性塩であり; (ii)任意選択で、エリスリトール、等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォームが、組成物(の各単位用量)中の塩イオンの重量の約1から約3倍の重量で存在し; (iii)任意選択で、塩が、水溶性カリウム塩を、組成物中のナトリウム塩の重量の約0.05から約1倍の重量で含み;または(iv)任意選択で、塩が、水溶性マグネシウム塩を含み、組成物中のマグネシウムイオンの重量が、組成物中のナトリウムイオンの重量の約0.1から約10倍であり;または
(2)塩が、カルシウム塩、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸塩、クエン酸カルシウム、マグネシウム塩、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウムおよび/または三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、ナトリウム塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、カリウム塩、グルコン酸カリウム、酒石酸カリウム、塩化カリウム、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イソチオン酸)塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、または任意の等価な塩、または「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」、Weinheim, N.Y.: VHCA; Wiley-VCH, 2002に記載されている任意の塩、またはこれらの任意の混合物の少なくとも1種を含むもの;
(c) (a)または(b)の組成物であって、この組成物が、液体、懸濁液、スプレー、ゲル、ゲルタブレット(geltab)、半固体、錠剤、ロゼンジ、サッシェまたはカプセルとして、製造され、ラベル付けされ、または処方されており;
(d) (a)から(c)のいずれかの組成物であって、この組成物が、ヒトまたは動物で使用するための調合物、医薬品または製剤として、製造され、ラベル付けされ、または処方されており;
(e) (d)の組成物であって、動物での使用が獣医学で使用するためのものであり;または
(f) (a)から(e)のいずれかの組成物であって、この組成物が、下剤として使用するためにまたは立位洗浄のために、製造され、ラベル付けされ、または処方されるものを含む。

代替の実施形態では、本発明の組成物はさらに:
(a)消泡剤、界面活性剤、潤滑剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生剤および/または造影剤;
(b)マーカーが、ヘキサミノレブリネート(hexaminolevulinate)、インジゴカルミンまたはメチレンブルー、または等価な細胞マーカーを含む、(a)の組成物;
(c)マーカーが、正常なもしくは異常な細胞表現型もしくは遺伝子型、または癌細胞もしくはポリープに、特異的な抗体を含む、(a)の組成物;
(d)界面活性剤が、シメチコン、またはポリジメチルシロキサンとシリカゲルとの任意の混合物、または均等物を含む、(a)の組成物;
(e)潤滑剤が、ステアリン酸マグネシウム、ヒアルロン酸、グリセロールおよび/もしくはシリコーンを含み、かつ/または、潤滑剤が、カプセルとして働くもしくは組成物の調合物を覆うカプセル包封材を含む、(a)の組成物;
(f)消泡剤が、シリコーンおよび/またはグリセロールを含む、(a)の組成物;
(g)酸中和剤が、トロメタミン、メグルミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、もしくはこれらの任意の組合せを任意選択で含む水溶性の酸中和剤を含み、または酸中和剤が、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびこれらの任意の組合せを任意選択で含む水不溶性の酸中和剤を含む、(f)の組成物;
(h)抗生剤が、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、β-ラクタム、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド抗生剤(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン)、マクロライド抗生剤(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン)、グリコペプチド抗生剤(例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、および/またはデカプラニン)、ポリペプチド抗生剤(例えば、アクチノマイシンDなどのアクチノマイシン;バシトラシン)、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンクラス抗生剤の、1種または複数である、(a)の組成物;
(i)鉱油、アロエ、ビソキサチン、ビサコジル、ピコスルファートナトリウムもしくは均等物、カサントラノール、カスカラ、ヒマシ油、ダントロン、デヒドロコール酸、フェノールフタレイン、センノシド、ドキュセート、ベタナコール、コルヒチン、ミソプロストール、シサプリド、ノルシサプリド、パラフィン、レインおよび/もしくはテガセロッド、または均等物を任意選択で含む、少なくとも1種の非浸透圧性下剤をさらに含み;かつ/または、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ブラン、サイリウム、ステルキュリアおよび/もしくはイスパギュラ種皮または均等物を任意選択で含む、少なくとも1種の膨張性下剤をさらに含む、(a)から(h)のいずれかの組成物;
(j)ハロゲン化単糖、ハロゲン化多糖、ハロゲン化オリゴ糖、ハロゲン化二糖および/またはハロゲン化三糖を任意選択で含み、このハロゲンが任意選択でフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、および/またはアスタチンを含んでいる、少なくとも1種のハロゲン化炭水化物をさらに含む、(a)から(i)のいずれかの組成物;
(k)少なくとも1種の分散剤、緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、香料、pH安定化剤、酸性化剤、保存剤、脱甘味剤および/または着色剤をさらに含む、(a)から(j)のいずれかの組成物;または
(l)天然デンプン、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン;直接圧縮可能なデンプン;加工もしくはα化デンプン、カルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート;天然もしくは化学修飾セルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース;微結晶質セルロース;ガム、寒天ガム、グアーガム;アルギン酸もしくはその塩;酢酸塩もしくはクエン酸塩;酸化アルミニウム;合成ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン、および/またはクロスポビドンを任意選択で含む、少なくとも1種の崩壊剤をさらに含む、(a)から(i)のいずれかの組成物;または
(m)少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品をさらに含み、任意選択で、このビタミンが、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB₁₂、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コリン、カルニチン、ならびに/またはα、βおよび/もしくはγカロテンを含んでいる、(a)から(l)のいずれかの組成物
を含む。

代替の実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含む製品(物品)を提供する。

代替の実施形態では、本発明は、本発明の組成物を含む医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または飼料、食品もしくはサプリメントを提供する。代替の実施形態では、医薬品組成物、調合物、製剤、飼料、食品またはサプリメントは:
(a)本発明の組成物;
(b)組成物が、液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブレット、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジもしくはカプセルとしてまたは経腸製剤として、製造され、ラベル付けされ、または処方される、(a)の医薬品組成物、調合物、または製剤;
(c)医薬品組成物または製剤がカプセル包封材で製造され、任意選択でカプセル包封材が潤滑剤を含んでいる、(a)または(b)の医薬品組成物、調合物または製剤;
(d)医薬品組成物、調合物または製剤が、ヒトまたは動物での使用のために製造され、ラベル付けされ、または処方される、(a)から(c)のいずれかの医薬品組成物、調合物または製剤;
(e)動物での使用が獣医学での使用のためである、(d)の医薬品組成物、調合物または製剤;
(f)医薬品組成物、調合物または製剤が、下剤として使用するためにもしくは立位洗浄のために;または、結腸鏡検査法;腸鏡検査法もしくは内視鏡検査法;カプセル内視鏡法;腸および結腸の粘膜の観察;腸もしくは結腸に関する外科的もしくは調査的な、治療的もしくは寛解的な、予防的もしくは放射線学的な処置で使用するために(例えば、これらの使用に備えて)、製造され、ラベル付けされ、または処方される、(a)から(e)のいずれかの医薬品組成物、調合物または製剤;
(g)医薬品組成物、調合物または製剤が、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療ために、製造され、ラベル付けされ、または処方される、(a)から(e)のいずれかの医薬品組成物、調合物または製剤;または
(h)医薬品組成物、調合物または製剤が、腸疾患の寛解または治療のために製造され、ラベル付けされ、または処方され、任意選択でこの腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである、(a)から(e)のいずれかの医薬品組成物、調合物または製剤
を含む。

本発明は、結腸鏡検査法;腸鏡検査法または内視鏡検査法;カプセル内視鏡法;腸および結腸の粘膜の観察;腸または結腸に関する外科的または調査的な、治療的または寛解的な、予防的または放射線学的な処置を行うための方法であって:
(a)本発明の組成物、または本発明の製品(物品)、または本発明の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料もしくはサプリメントを、その必要がある個体に投与するステップ;または
(b)個体がヒトまたは動物である(a)の方法
を含む方法を提供する。

本発明は、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療のための方法であって、本発明の組成物、または本発明の製品(物品)、または本発明の医薬品組成物、調合物もしくは製剤を、その必要がある個体に投与するステップを含む方法を提供する。

代替の実施形態では、便秘または腹部膨満は:旅行;日常業務の変化;運動不足;怪我、病気、または老化により引き起こされる不動状態;脱水;過敏性腸症候群;妊娠;糖尿病;甲状腺機能低下症;高カルシウム血症;結腸または直腸の癌;子宮脱;膣円蓋脱;直腸脱;手術による瘢痕;結腸または直腸の損傷;パーキンソン病;多発性硬化症;卒中;痔もしくは裂肛;便通の遅れ;不安症;うつ病;摂食障害;および/または強迫性障害、セリアック病、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、非特異的腹痛、または便秘の神経学的状態もしくは任意の原因の、少なくとも1つに起因する。

本発明は、本発明の組成物の使用を含む、腸疾患の寛解または治療のための方法であって、任意選択でこの腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含んでいる方法を提供する。

本発明は、少なくとも2種の製剤の組合せを含むパッケージまたはキット(または均等物)であって、1種(第1)の製剤が第1の容器(例えば、瓶もしくはブリスターパックまたは均等物)に含有され、第2の製剤が第2の容器(例えば、瓶もしくはブリスターパックまたは均等物)に含有され、これらの製剤は、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次摂取されるように設計されており、患者には、第2の容器の内容物の前に第1の容器(例えば、瓶およびブリスターパックなど)の内容物が投与されまたは摂取するように指示される、パッケージまたはキットを提供する。

パッケージまたはキットの代替の実施形態では、第1の容器の内容物は、以下の製剤:ビサコジルまたはビソキサチン、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、任意選択で以下の例示的な量:
第1の容器
ビサコジルまたはビソキサチン 10mg
硫酸マグネシウム 2.95g
硫酸ナトリウム 6.32g
グルコン酸カリウム 1.26g
塩化ナトリウム 1.26g
エリスリトール 1.26g
で含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなり、
任意選択でこれらのカプセルは、第2の製剤(第2の容器に含有される。)におけるカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)とは異なる色および/または形状であり、
任意選択で第1の容器(例えば、瓶)は、約10から40個もしくはそれ以上の間のカプセル、例えば10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む。

パッケージまたはキットの代替の実施形態では、第2の容器の内容物は、以下の製剤:硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、任意選択で以下の例示的な量:
第2の容器
硫酸マグネシウム 4.05g
硫酸ナトリウム 8.68g
グルコン酸カリウム 1.74g
塩化ナトリウム 1.74g
エリスリトール 1.74g
で含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなり、
任意選択で第2の容器は、約2から30個もしくはそれ以上の間のカプセル、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む。

パッケージまたはキットの代替の実施形態では、キットは、以下の製剤:ビソキサチン、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、任意選択で以下の例示的な量:
ビソキサチン 240mg
硫酸マグネシウム 7g
硫酸ナトリウム 3g
グルコン酸カリウム 3g
塩化ナトリウム 4g
エリスリトール 2g
で含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなる、単一の容器を含み、
任意選択で容器(例えば、瓶)は、約10から40個もしくはそれ以上の間のカプセル、例えば10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む。

パッケージまたはキットの代替の実施形態では、第2の容器の内容物は、以下の製剤:硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、任意選択で以下の例示的な量:
第2の容器
硫酸マグネシウム 4.05g
硫酸ナトリウム 8.68g
グルコン酸カリウム 1.74g
塩化ナトリウム 1.74g
エリスリトール 1.74g
で含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなり、
任意選択で第2の容器は、約2から30個もしくはそれ以上の間のカプセル、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを有していてもよい。

本発明は、第1の容器の内容物を投与し(または自己投与するように患者に指示し)、次いで数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日に(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)第2の容器の内容物を投与するステップを含む、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次(いわゆる「分割プロトコル」)摂取されるように設計された(少なくとも2種の)異なる製剤の組合せを投与するための方法であって、これら第1および第2の容器が本発明のパッケージまたはキット内にある方法を提供し、
任意選択で、第1の容器(例えば瓶)は、例示的な製剤11を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第2の容器(例えば瓶)は、例示的な製剤12を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約16個のカプセルを有し、第2の容器は後で、例えば数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)に摂取される約22個のカプセルを有し、
任意選択で、第1の容器は、例示的な製剤11を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第2の容器は、例示的な製剤12を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約32個のカプセルを有し、第2の容器(例えば瓶)は、後で、例えば数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)に摂取される約6個のカプセルを有する。

本発明の1つまたは複数の実施形態の詳細を、以下の記述で説明する。本発明のその他の特徴、目的および利点は、この記述および特許請求の範囲から明らかにされよう。

本明細書で引用される全ての刊行物、特許、特許出願は、あらゆる目的で参照により本明細書に明示的に組み込まれる。

代替の実施形態において、本発明は、例えば、結腸を含めた胃腸(GI)管の瀉下(例えば、清浄化)を誘発させるための、胃、胃腸および/または結腸の治療または洗浄、例えば立位洗浄で使用される組成物、例えば製剤および医薬品調合物;ならびに、それを作製する方法および使用する方法を提供する。代替の実施形態では、本発明の組成物および方法は、便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢(例えば毒素媒介性旅行者下痢症)も含めた下痢の治療ために使用される。代替の実施形態では、本発明は、これらの組成物および製剤を、個体、例えばヒトまたは動物に送達するための、医薬品および製品(物品)を提供する。

代替の実施形態において、本発明は、エリスリトールとして知られている4個の炭素(4-炭素)鎖ポリオール、または(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール、または等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォーム、および低投薬量のビサコジルまたはビソキサチンを含む組成物を提供する。

一実施形態において、エリスリトールは、モニリエラ・ポリニス(Moniliella pollinis)などの酵母菌を用いた発酵により、グルコースから生成される。エリスリトールは、実際に結腸細菌による発酵が全くまたは少ししかなく、非燃焼性短鎖脂肪酸およびCO₂のみが少量生成される。例えばNoda (1992) J. Nutri 122:1266〜1272を参照されたい。1000mg/kg体重/日までのエリスリトールの用量では、ヒトに対する著しい胃腸病学的副作用は記録されていない。吸収されたエリスリトールは全身で代謝されず、変化せずに尿として***され、相互作用を引き起こさずまたは代謝障害を引き起こさないので、その安全性プロファイルがさらに改善される。エリスリトールは、クレアチニン、尿素、または電解質(例えば、ナトリウム、カリウム、塩化物、リン)の24時間尿量に影響を及ぼさず、リン酸洗浄調合物とは正反対である。

代替の実施形態において、ビサコジルの「低」投薬量は、約25mg、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mg、または1mgもしくはそれ以下、または投薬あたり約1から25mgの間である。エリスリトールを、腸の流体および電解質の吸収ならびに平滑筋の収縮性を変化させることによって結腸の瀉出を促進させる、ビサコジルなどの瀉下剤に添加したとき、本発明者らは、予期せぬ高い瀉下作用を発見した。ビサコジルはまれに、20mgの用量で虚血性大腸炎を伴い、10mgの錠剤形態とHALFLYTELY(商標)(Braintree Labs、Braintree、Massachusetts)との組合せでは、より少ない頻度で伴う。ビサコジルは、長期間にわたる便秘または腹部膨満の治療のためにしばしば毎日、より低い投薬範囲で広く慢性的に使用するにも関わらず、ビサコジルを使用しても虚血性大腸炎は一貫して観察も報告もされていない。

代替の実施形態では、追加の成分、試薬、薬剤および/または生物製剤が、本発明の組成物に含まれる。例えば、結腸洗浄のための本発明の下剤などの組成物が、例えば、1種または複数のマーカー(例えば正常なまたは異常な細胞型、例えば結腸ポリープの存在を強調することができるマーカー)を送達するための賦形剤として設計または製造された。この実施形態では、結腸鏡検査中のポリープの、より高い検出率が可能になる。

一実施形態では、ヘキサミノレブリネートを本発明の組成物に添加して、例えば結腸鏡検査の前に蛍光によりポリープをマークし、高いポリープ検出が容易になるようにする。適切な青色励起光375〜440nmを使用することができる。本発明のこの調合物は、このマーカーを使用して膀胱癌の場合に見られたのと同様に、ポリープ検出率も改善することによって、腸管前処理の価値を高めることができる。代替の実施形態では、インジゴカルミンまたはメチレンブルーなどのその他のマーカーを同様に本発明の製剤に組み込んで、例えば「青色光」結腸鏡検査を必要とすることなく結腸ポリープ検出率をさらに改善させる。

一実施形態では、結腸の腸管腔の適切な視覚化は、シメチコンまたは類似の界面活性剤を本発明の製剤または調合物に添加することによって、さらに高められる。これは、視覚化を不明瞭にする、結腸鏡検査でしばしば見られる泡立ちを、低減することができる。

一実施形態では、潤滑剤を本発明の製剤または調合物に添加して、例えば粘膜抵抗を低下させることにより、結腸鏡の通過を容易にする。代替の実施形態では、本発明の製剤または調合物に使用される潤滑剤は、ヒアルロン酸、グリセロールおよび/またはシリコーンを含む。一実施形態では、カプセル包封物質が腸で溶解して潤滑剤を形成し;代替の一態様のように、約20から40個の間のカプセル(またはその他の単位剤形、例えば、ゲルタブレット、錠剤など)が投与される。一実施形態では、特殊なカプセル包封材を潤滑剤として使用する。

本発明の製剤または調合物を製造するのに使用することができるシリコーンは、炭素、水素、酸素、および場合によってはその他の化学元素と共に、ケイ素を含むポリマーであり;熱安定性、例えば約-100から250℃の間の広範な動作範囲で性質の安定性を有することができ;疎水性物質ではないが、ケイ素は撥水して粘着しない。低い化学反応性および低い毒性により、シリコーンは微生物学的増殖を支援しない。重合中、この反応は、有害な塩化水素ガスを発生させることができる。医学的用途の場合、本発明は、シラン前駆体の塩素原子をアセテート基で置き換えるプロセスを使用することができる。一態様では、シリコーンは、低水溶性および良好な展延性のために、消泡剤として使用される。一態様では、グリセロールを組み込んだゼラチンカプセルが使用され;潤滑剤および消泡剤としてさらに補助することができる。

体系的臨床研究から、本発明者らは今般、ビサコジルまたはピコスルファートナトリウムまたはビソキサチンなどの刺激薬と、様々な塩の少なくとも1種、例えば、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウムと、ポリオールエリスリトール(または(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール)または均等物とを含む、洗浄液-粉末化組成物が、少数のカプセルを使用しながら効果的に腸を清浄化することができるだけではなく、その他の主要な改善された特徴を有することも発見した。この組成物は、胃で溶解するときおよびその後に必要な体積の水が加えられたときに、その高浸透性を維持する。その腸清浄化動作は、便秘または腹部膨満の患者の場合であっても、市場に出ている現行の腸清浄化生成物よりも非常に優れている。代替の実施形態では、これらの成分は、本発明の組成物内、例えば、 (例えば、飲料、スープまたはスープ状組成物として配合された) 液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブレット、半固体、錠剤、またはサッシェ、ロゼンジ、またはカプセル内で、1mgから30グラムもしくはそれ以上の間の用量(例えば、単位投薬量)、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29または30グラムもしくはそれ以上の投薬量で使用される。代替の実施形態では、これらの成分は、約10グラムから40グラムの間、または約20グラムから約36グラムの間;または約15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上の用量(例えば単位投薬量)で使用される。

本発明の例示的なカプセルは、以下の実施例1に記述される製剤中にある。代替の実施形態では、これらのカプセル(またはその他の単位投薬製剤、例えば、錠剤、サッシェ、ゲルタブレット、ロゼンジなど)は、約10カプセルから70カプセル(またはその他の単位投薬製剤)の間、または約24から36カプセルの間、患者当たり、約30カプセル(またはその他の単位投薬製剤)で、または約10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40カプセル(またはその他の単位投薬製剤)もしくはそれ以上で、または調節された数もしくは単位投薬量もしくは合計投薬量といった、投与(例えば単位投与)計画で、個体(例えば患者)の必要に応じて投与することができる。

例えば、便秘または腹部膨満の患者では、カプセル(またはその他の単位投薬製剤)数を増加させることができ、一実施形態では、患者により実際の調製中にそのように行われ、したがって「段階的投薬」概念が組み込まれる。柔軟な頻繁に運動するこれらの患者では、カプセル数を減少させることができる。カプセルを用いる患者によって摂取される流体のタイプは、患者の裁量(例えば、お茶、ダイエットコーク、水、無糖ジュースまたは飲料)とすることができるが、砂糖および潜在的に揮発性の薬剤を含まないことを条件とする。これは、腸管前処理プロセスの嗜好性を大幅に改善し、したがって服薬遵守も改善される。理想的には、患者による摂取に要される流体は約2リットル(リッター)以下であり、組成物は、非常に満足のいく清浄化を、水様性の便および清浄な盲腸を伴って実現する。

一実施形態では、本発明は、10から70カプセル(またはその他の単位投薬製剤)の間でカプセル包封され(またはその他の方法で同等の単位投薬製剤、例えばゲルタブレットに製造され)、かつ個体(例えば患者)により様々なタイミング構成で摂取される、乾燥組成物を提供する。組成物は、毎時約2から10の間、もしくは約6から8カプセル(またはその他の単位投薬製剤)の間、または1時間当たり約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20カプセル(またはその他の単位投薬製剤)もしくはそれ以上で、患者が選択した経口流体と併せて摂取することができ、結腸鏡検査前処理または手術もしくはその他の処置の前処理に使用することができる。

代替の実施形態では、本発明は、長期間治療がなされる障害としての便秘または腹部膨満の患者の、結腸用の清浄化溶液を提供する。個体(例えば患者)は、規則的な腸の動作を引き起こすのを助けるため、1日当たり5から15カプセル(またはその他の単位投薬製剤)の間で摂取することができる。この治療は、安全性に基づいて長期間行うことができる。

エリスリトール
代替の実施形態では、本発明は、エリスリトールまたは(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオールまたは等価な異性体または糖置換アイソフォームを含む組成物を提供する。エリスリトール成分は、この前処理においていくつかのレベルで寄与することができる。例えば、本発明は任意の特定の動作メカニズムにより限定されるものではないが、エリスリトールは小腸での電解質の吸収を促進させることができ、他の腸洗浄液では、この電解質は一般に患者において消費されるものである。これは、不飽和性動態を利用する近位小腸受動拡散を経て実現され、それによって、ポリオールエリスリトールだけではなく、共輸送電解質、特にナトリウムおよびカリウムの、より良好な再吸収において明らかな利点が提供される;例えば、Ross (1972) J. of Clin. Invest. 51:2414; Bernt (1996) Reg. Toxicol, and Pharmacol. 24:S191-S197を参照されたい。代替の実施形態では、組成物が追加のカリウム、ナトリウム、およびマグネシウムを含有する場合、これらの電解質は、エリスリトールの作用により小腸に優先的に再吸収される。したがって、患者が頭痛および意識朦朧を含めた脱水に関してより少ないエピソードを有するので、腸管前処理に関する主な課題の1つは最小限に抑えることができる。通常なら多くの現行の腸管前処理を受けている患者が経験する悪心および嘔吐も低減させることができ、したがって、この前処理は、患者に非常によく受け入れられる。

第2に、本発明は任意の特定の動作メカニズムにより限定されるものではないが、エリスリトールは、浸透圧利尿を促進させることなく腎臓で主に***することによって、腎臓の恒常性を維持することができ、したがって、患者の脱水には至らない。確かに、エリスリトールは、より高い尿浸透圧を伴い、クレアチニン、シトレート、尿素、またはナトリウム、カリウム、塩化物およびリン酸塩を含めた電解質に影響を及ぼさない;例えばTetzloff (1996) Reg. Toxicol. & Pharmacol. 24:S286-S295; Bornet (1996) Reg. Toxicol. & Pharmacol. 24:S296-S302; Noda (1992) J. Nutri 122:1266〜1272を参照されたい。そのような電解質および体内水分の、正常な血清浸透圧による維持は、現在市場に出ているその他の調合物で一般に見られる低血圧、低ナトリウム血症、悪心および嘔吐の危険性を低下させることができる;例えば、前掲のBornet (1996)を参照されたい。低ナトリウム血症の低減は、リン酸塩の毒性に関連した痙攣および急性腎不全を含めた、その他の調合物のより重度の副作用の危険性も低下させることができる。

第3に、本発明は任意の特定の動作メカニズムにより限定されるものではないが、エリスリトールは、カロリー値が低くかつ血糖が影響を受けていない個体または患者において、代謝上不活性とすることができる。エリスリトールの安全性に関する研究の全ては、毒物学的な作用がないことを示し、エリスリトールには、いかなる発癌性、変異原性、または催奇性の可能性もない;例えばMunro (1998) Food Chem. Toxicol. 36:1139〜1174を参照されたい。

第4に、本発明は任意の特定の動作メカニズムにより限定されるものではないが、エリスリトールは、分解性および最小限の分解性の糖、例えばマンニトールとは異なり、腸細菌による代謝に耐性があり、最近の研究では、糞便菌叢による有意な代謝がないことが示されている;例えば、Hiele (1993) Br. J. Nutr. 69:169〜176; Arrigoni (2005) Br. J Nutr. 94:643〜646を参照されたい。したがって、代替の一実施形態(または使用)では、電気焼灼器を使用した結腸鏡検査法およびポリープ切除術中に、患者に爆発が生じる可能性はない。エリスリトールは、より容易に発酵可能な物質とは異なり、細菌侵襲に対して完全に耐性があり得る。さらに、本発明は任意の特定の動作メカニズムにより限定されるものではないが、この例示的な調合物中の、摂取されたエリスリトールの約10%のみが、実際に結腸に進入する;例えばArrigoni (2005) Br. J. Nutr. 94:643〜646を参照されたい。代替の実施形態では、個体(例えば患者)には、1日当たりエリスリトール(または等価な異性体または糖置換もしくは合成アイソフォーム)が約1から約40グラムの間、または約8から15グラムの間で投与され;または約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上のエリスリトール(または等価な異性体または糖置換もしくは合成アイソフォーム)が1日当たり投与される。

エリスリトールは、例えば米国特許第6,074,857号;第6,001,616号;第5,962,287号;第5,981,241号;第5,902,739号に記載されるように、例えば当技術分野で公知の任意の方法によって生成することができる。

いくつかの実施形態では、組成物は、糖またはポリオール置換アイソフォームを含む。適切な糖には、最小限の分解性の糖(例えば、胃腸管での内因的消化に対して実質的に耐性のある炭水化物部分を有する糖)、および分解性の糖が含まれる。適切な糖およびポリオール置換アイソフォームには、キシロース、キシロトリオース、オリゴ糖（例えば、キシロオリゴ糖、フルクトオリゴ糖、フルクトサン、ガラクトオリゴ糖）、マンニトール、グルコース、L-グルコース、スクロース、フルクトース、ガラクトース、ラクトースまたはラクツロースが含まれる。適切なポリオール置換アイソフォームには、グリコール、グリセロール、トレイトール、アラビトール、キシリトール、リビトール、マンニトール、ソルビトール、ズルシトール、イジトール、イソマルト、マルチトール、ラクチロールおよびポリグリシトールが含まれる。

ビサコジル
代替の実施形態では、本発明は、ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンを含む組成物を提供する。代替の実施形態では、ビサコジルまたは生物学的に等価なジフェニルメタンは、1回の投薬量当たり、約25mg以下、24mg、23mg、22mg、21mg、20mg、19mg、18mg、17mg、16mg、15mg、14mg、13mg、12mg、11mg、10mg、9mg、8mg、7mg、6mg、5mg、4mg、3mg、2mgまたは1mgもしくはそれ以下で、または約1から25mgの間で処方される。

代替の実施形態では、本発明の製剤または組成物は、便秘症患者の場合、約10mgから約1、2、3、4または5グラム(g)もしくはそれ以上の間のビサコジル、または約75、80、85、90または100mgから、約150から200mgの間(例えば、通常の患者の場合)のビサコジル、または約100、110、120、130、140または150mgから約1、2、3、4または4.5gもしくはそれ以上の間のビサコジルを含む。

一実施形態では、ビサコジルまたは生物学的に等価なジフェニルメタンは、摂取の全過程を経た後の最終用量が約10mgで、本発明の調合物に使用され;これは、副作用が生じるいかなるピーク投薬レベルも低減させることができ、胃は、結腸鏡検査前処理のためにまたは便秘もしくは腹部膨満の治療のために患者が現在入手可能なものよりも、非常に低い濃度のビサコジルに曝される。したがって、痙攣または悪影響の可能性が、この製剤により最小限に抑えられる。

代替の実施形態において、ビサコジルは、DULCOLAX(商標)、DUROLAX(商標)、FLEET(商標)、ALOPHEN(商標)またはCORRECTOL(商標)である。

ビソキサチン
代替の実施形態では、本発明は、ビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテート、または均等物を含む組成物を提供する。代替の実施形態では、本発明の製剤または組成物は、便秘症患者の場合、約10mgから約1、2、3、4または5グラム(g)もしくはそれ以上の間のビサコジル、または約75、80、85、90または100mgから、約150から200mg(例えば、通常の患者の場合)の間のビサコジル、または約100、110、120、130、140または150mgから約1、2、3、4または4.5gもしくはそれ以上の間のビサコジルを含む。

代替の実施形態では、ビソキサチンは、LAXONALIN(商標)、MARATAN(商標)、TALSIS(商標)、TASIS(商標)である。

追加の任意選択の成分
代替の実施形態では、ヘキサミノレブリネートまたはCYSVIEW(商標)またはヘキサミノレブリネートHClを、本発明の組成物、例えば前処理または投与計画において後半で摂取することができるカプセルまたは錠剤に添加する。必要とされる量は、約5mgから500gmの間、または約100gとすることができる。したがって、結腸内を通る大量のヘキサミノレブリネートにより、より大きな体積を含ませて、ポリープへの結合を増大させることができる。いくつかの実施形態では、ごく小さな体積のヘキサミノレブリネートしか必要とされず、900mgカプセル約2個分(例えば1.8gm)以下の体積が摂取されることになる。

代替の実施形態では、シメチコン(または、ポリジメチルシロキサンとシリカゲルとの任意の混合物)または類似の界面活性剤が本発明の組成物に添加され;任意選択で約5mgから450mgの間で添加することができる。特定の実施形態では、100mgのシメチコンが組成物に添加される。グリセロールまたはシリコーンなどの潤滑剤を製剤に添加することにより、結腸鏡の挿入および結腸鏡検査の性能の簡便化を助けることもできる。

単位剤形および製剤および送達賦形剤
代替の実施形態において、組成物は、液体、懸濁液、スプレー、ゲル、ゲルタブレット、半固体、錠剤、またはサッシェ、カプセル、ロゼンジ、咀嚼可能なもしくは吸引可能な単位剤形、または任意の薬学的に許容される製剤もしくは調合物として、製造され、ラベル付けされ、または処方される。代替の実施形態では、本発明の組成物は、食品、飼料、飲料、栄養または食品もしくは飼料用サプリメント(例えば、液体、半固体または固体)などに組み込まれる。

例えば、本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100297031号に記載される口腔内崩壊錠剤として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、米国特許第(USPN)6,979,674号;第6,245,740号に記載されるポリオール/濃化油懸濁液とすることができる。本発明の組成物は、カプセル包封することができ、例えば、米国特許出願公開第20100289164号;および米国特許第7,799,341号に記載されるガラス状の母材にカプセル包封することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100285164号に記載されるように、例えば、微結晶質セルロースなどのセルロース材料を、二酸化ケイ素、崩壊剤、およびポリオール、糖、またはポリオール/糖のブレンドと緊密に共同して含む、添加物粒子として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100278930号に記載される口腔内崩壊錠剤として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば結晶質セルロースおよび/または粉末化セルロースを含む、例えば米国特許出願公開第20100247665号に記載される球状粒子として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100233278号に記載されるように、例えば口腔内崩壊固体調合物として有用な素早く崩壊する固体調合物として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100226866号に記載されるように、トラガカントガムおよびポリリン酸またはその塩を含む、経口施用のための固体調合物として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100222311号に記載されるように、水溶性ポリヒドロキシ化合物、ヒドロキシカルボン酸および/またはポリヒドロキシカルボン酸を使用して、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100184785号に記載されるように、ロゼンジ、または咀嚼可能および吸引可能な錠剤またはその他の単位剤形として、製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100178349号に記載されるように、凝集体の形で製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20060275223号に記載されるように、ゲルまたはペーストの形で製造し、ラベル付けし、または処方することができる。本発明の組成物は、例えば米国特許第7,846,475号または第7,763,276号に記載されるように、軟質カプセルの形で製造し、ラベル付けし、または処方することができる。

一実施形態では、本発明の組成物は、例えば米国特許出願公開第20100178413号に記載されるように、食品、飼料、飲料、栄養または食品もしくは飼料用サプリメント(例えば、液体、半固体または固体)などに組み込まれる。一実施形態では、本発明の組成物は、例えば米国特許第7,815,956号に記載されるように、飲料に組み込まれる(飲料として製造される)。例えば、本発明の組成物は、ヨーグルト、アイスクリーム、ミルクもしくはミルクシェーク、「フロスティ(frosty)」、「スノーコーン(snow-cone)」、またはその他の氷をベースにしたミックスなどに組み込まれる。

本発明の組成物に使用されるポリオールは、微細化したポリオール、例えば米国特許出願公開第20100255307号に例えば記載されるような、例えば微細化したポリオールであって、例えば20から60μmの粒度分布(d₅₀)、および5s/100g以下または5s/100gよりも低い流動性を有するものとすることができる。

本発明について、以下の実施例を参照しながらさらに記述する;しかしながら、本発明は、そのような実施例に限定されないことが理解されるべきである。

(実施例)
(実施例1)
本発明の例示的な製剤
例示的な製剤1は、以下を含む:
ビサコジルまたはビソキサチン 10mg、
硫酸マグネシウム 10.24gm、
硫酸ナトリウム 5.76gm、
グルコン酸カリウム 4.4gm、
エリスリトール 10.24gm。

代替の実施形態では、製剤1および本発明のその他の製剤について、カプセルおよびその他の単位剤形および製剤を、本明細書に記述されるように処方する。

例えば下痢に関する一実施形態では、20分ごとに4カプセルという投薬スケジュールでカプセル(または錠剤など)が投与され(例えば、患者により自己投与され);一実施形態では、約25から約35の間の合計カプセル(または錠剤など)が投与される(例えば、患者により自己投与される)。

結腸鏡検査前処理に使用される一実施形態では、24個のカプセルは、1時間当たり、ほぼ液体(例えば、コップ2杯の水または均等物)を用いて、約5から15個の間の個数ずつ、錠剤カプセル(または錠剤など)が摂取される。

カプセル内視鏡法(例えば、貧血の調査のため)の前処理で使用される一実施形態では、カプセル(または錠剤など)が約15から約35カプセルの間で投与され、例えば自己投与され;一実施形態では、ほぼ半時間ごとに、または約15から45分ごとに、患者が下痢を発症するまで約5個のカプセル(または錠剤など)が摂取され、または約1、2、3、4、5、6、7、8、9または10個もしくはそれ以上のカプセル(または錠剤など)が摂取される。

バーチャルコログラフィー(virtual colography)前処理に使用される一実施形態では、患者には、約2リットルの水またはその他の流体(またはこれらの混合物)と共に、約8カプセル(または錠剤など)が約1時間ごとに投与され(または、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11または12個もしくはそれ以上のカプセル(または錠剤など)が約1時間ごとに摂取され)、例えば自己投与される。下痢は、2時間位で開始すると予測され;次いでかなり水様状態になり;実際のバーチャルコログラフィーは後日実施することができる。

例示的な製剤2は、以下を含む:
10.0mg ビサコジルまたはビソキサチン
10.24gm 硫酸マグネシウム
5.76gm 硫酸ナトリウム
4.48gm グルコン酸カリウム
4.48gm 塩化ナトリウム
10.24gm エリスリトール

7名の患者が、例示的な製剤2を使用して腸管前処理を受けた;評価の結果:2名は優れたスコアを有し、2名は良好なスコアを有し、3名にはまずまずのスコアが与えられ、その中の1名は閉塞性直腸癌を有し、その他は重度の便秘の履歴を有していた。

副作用の観点から、フィードバックが再確認されており、即ち、わずかな副作用またはそれほど重度ではない副作用が報告された。全ての患者、特に以前の腸管前処理生成物を使用してきた者は、カプセルが摂取するのに非常に快適であることを認め(サイズがかなりのものであっても):予測された軽度の腹痛は別にして、悪影響を経験することがなく、7名のうち2名は軽度から重度の頭痛を経験するが、これはカプセルそのものの結果としてではなく、食物の不足に起因するものである。ほとんどの患者は、この方法に従うことが容易であり、価値があることも認める。

全体としてカプセルは、通常なら患者がその処置をできる限り先送りしようとする原因になる不要かつ不愉快な副作用を排除するのに成功した。これは、ポリープおよびその他の潜在的な脅威が、生命を脅かすようになる前に突き止められかつ除去することができるので、患者の安寧に著しい影響を及ぼす。

カプセルは、「不満」(不平)因子を低減させることにも成功した。(一実施形態において)調合物がカプセル状の形になることは、サッシェ形態の調合物を用いた前述の病気の経験を持つ患者の関心を引く。全員が、カプセルを好みかつ再度使用しようとすることを認めるので、カプセルは、この点に関しても成功した。

現在のところ、本発明のこれらのエリスリトール腸管前処理製剤(例えば、カプセルとして)は、副作用がほとんどまたは全くない状態で十分腸内が一掃されることを示しており、患者は、この形をしたこの例示的な調合物を、再び摂取しようとする意欲をみせた。

他の例示的な製剤は、以下を含む(本発明の全ての製剤は、任意選択で、食品または飲料サプリメント、栄養補助食品、液体、エマルジョン、溶液、丸薬、錠剤、カプセル、粉末、または均等物として処方することができる):

例示的な製剤3は、以下を含む:
10mg ビサコジルまたはビソキサチン
7.0g 硫酸マグネシウム
15.0g 硫酸ナトリウム
3.0g グルコン酸カリウム
3.0g 塩化ナトリウム
3.0g エリスリトール

例示的な製剤4は、以下を含む:
10mg ビサコジルまたはビソキサチン
7g 硫酸マグネシウム
6g 硫酸ナトリウム
3.0g グルコン酸カリウム
3.0g 塩化ナトリウム
6g エリスリトール

例示的な製剤5は、以下を含む(追加的なMgSO₄を使用):
10.0mg ビサコジルまたはビソキサチン
13.24gm 硫酸マグネシウム
5.76gm 硫酸ナトリウム
4.48gm グルコン酸カリウム
4.48gm 塩化ナトリウム
7.24gm エリスリトール

例示的な製剤6は、以下を含む:
10. 0mg ビサコジルまたはビソキサチン
10.24gm 硫酸マグネシウム
5.76gm 硫酸ナトリウム
4.48gm グルコン酸カリウム
4.48gm 塩化ナトリウム
10.24gm エリスリトール

例示的な製剤7は、以下を含む:
ビサコジルまたはビソキサチン 10mg
硫酸Mg 7g
硫酸ナトリウム 15g
グルコン酸カリウム 3g
塩化ナトリウム 3g
エリスリトール 3g

代替の実施形態では、本発明は、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次摂取されるように設計された、例示的な製剤の組合せを提供する。例えば一実施形態は、第1の容器(例えば、瓶およびブリスターパックなど)の内容物を患者に摂取させ、その後、第2の容器の内容物を摂取させてもよい。一実施形態では、第1の容器の内容物は、以下の例示的な製剤:ビサコジル、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、例えば以下の例示的な量で含む、カプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなるものであってもよい:

例示的な製剤11は、以下を含む:
第1の瓶(例えば、約16カプセルを有する)
ビサコジルまたはビソキサチン 10mg
硫酸マグネシウム 2.95g
硫酸ナトリウム 6.32g
グルコン酸カリウム 1.26g
塩化ナトリウム 1.26g
エリスリトール 1.26g

一実施形態では、これらのカプセルは、第2の製剤(第2の容器に含有される)中のカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)とは異なる色および/または形状とすることができる。一実施形態では、第1の容器(例えば、瓶)は、約10から40カプセルもしくはそれ以上の間、例えば10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32カプセルまたはそれ以上を有していてもよい。一実施形態では、第2の容器は、約2から30カプセルもしくはそれ以上の間、例えば2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32カプセルまたはそれ以上を有していてもよい。

一実施形態では、第2の容器(例えば、瓶)は、以下の例示的な製剤:硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを、例えば以下の例示的な量で含む、カプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなるものであってもよい:

例示的な製剤12は、以下を含む:
第2の瓶(例えば、約22カプセルを有する)
硫酸マグネシウム 4.05g
硫酸ナトリウム 8.68g
グルコン酸カリウム 1.74g
塩化ナトリウム 1.74g
エリスリトール 1.74g

一実施形態では、本発明は、第1の容器の内容物を投与し(または自己投与するように患者に指示し)、次いで数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)に第2の容器の内容物を投与するステップを含む、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次(いわゆる「分割プロトコル」)摂取されるように設計された例示的な製剤の組合せを投与するための方法を提供する。

代替の実施形態では、第1の容器(例えば瓶)は、例示的な製剤11を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第2の容器(例えば瓶)は、例示的な製剤12を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約16カプセルを有し、第2の容器は、後で、例えば数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)に摂取される、約22カプセルを有する。

別の実施形態では、第1の容器は、例示的な製剤11を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第2の容器は、例示的な製剤12を有するカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約32カプセルを有し、第2の容器(例えば瓶)は、後で、例えば数時間後(例えば、約6から24時間後の間)または翌日(例えば処置(例えば結腸鏡検査)の朝)に摂取される、約6カプセルを有する。

別の実施形態では、キットは、以下の例示的な製剤:ビソキサチン、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウム、エリスリトールおよびシメチコンを、例えば以下の例示的な量で含んだカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなる容器(例えば瓶)を含む:

例示的な製剤13は、以下を含む(24カプセル当たり)
硫酸マグネシウム 7gm
硫酸ナトリウム 3gm
グルコン酸カリウム 3gm
塩化ナトリウム 4gm
エリスリトール 2gm
ビソキサチン 240mg
シメチコン 100mg

(実施例2)
本発明の例示的な製剤の臨床調査
以下の実施例は、本発明の組成物が有効であり、結腸鏡検査前処理での使用に十分耐えることを実証する。

上記組成物(実施例1の例示的な処方)を含む、男性ボランティアにおける臨床調査を実施した。結腸鏡検査前処理の順序に従って、軽い朝食をとり、その後、腸洗浄液を摂取した。上記製剤の24カプセルを、おおよそ1時間当たり、コップ2杯の水と共に8カプセルずつ摂取した。最初の腸運動は、2回目に8カプセルを投与してから約30分後に観察され、認識できる形のない透明な水様便と定義される所望の糞便の堅さは、最後の用量摂取から約2時間後に観察された。製剤は、十分耐容性があり、腸洗浄前処理を行っている間に、頭痛、悪心またはその他の悪影響は観察されなかった。

(実施例3)
非特異的腹痛「症候群」を治療するための、本発明の例示的な製剤の使用
以下の実施例は、本発明の組成物が、非特異的腹痛症候群の治療または寛解に有効であることを実証する。

32才の女性患者が再発性腹痛により入院した;しかし、このとき重症度がよりひどかったので、救急部に入院した。痛みは全身にわたるもので、左腸骨窩がより気になるとされるが、背中に突き抜けるようでもあり、食べることにより時々悪化した。CTスキャン、MRI、β-HCGおよび血液検査を含めた数多くの調査は、根本的原因を示すことができなかった。彼女は、非特異的腹痛(症候群)と診断された。

その他の診断がない状態で、患者には、痛みを低減させる試みとして、腸内細菌叢を一掃する治療を行った。彼女には、エリスリトールおよびビサコジルを含む本発明の例示的な処方である実施例1の処方の8カプセルを与えると、1時間半以内に水様便を排便し始めた。痛みの低減は約2〜3時間要し、彼女が11回の用便を済ませたときまでに、痛みは事実上消えた。この診断療法により、さらなる調査のために彼女を胃腸科医に委ねることができた。

(実施例4)
便秘の急性症例における、本発明の例示的な製剤の使用
以下の実施例は、本発明の組成物が、便秘または腹部膨満の急性症例の治療または寛解に有効であることを実証する。

コデイン関連の薬物治療がなされている、最近発症した背部痛がありそれ以外は異常のない73才の男性患者が、便秘の急性症例を呈した。彼を主治医が診察し、緩下剤を与えたが、これは彼を治すには役立たなかった。検査では、彼の腹部は柔らかく、直腸検査は正常で、腹部x線は、腸閉塞のない状態で上行結腸に糞便が導入されていることを示した。

実施例1に列挙される腸管前処理組成物を8時間ごとに8カプセルを使用して、患者を治療した。彼の最初の排便は4時間半遅れたが、その後、15〜20分ごとに彼は用便をして、便は最終的には水様性になった。彼の症状は、事実上一晩で消え、次の4週間、同じ製品を毎日2回、8カプセルずつ続け、与え、容易に排便できるようになった。

(実施例5)
旅行者下痢症の治療における、本発明の例示的な製剤の使用
34才の男性に、32カプセルと、この32カプセル全体を通して合計で1gm用量になるリファキシミン(例えばXIFAXAN(商標))とを用いて、腸管前処理を行った。これは、ベトナムへの海外旅行に備えたものであった。ベトナムから戻った後、彼は、数日間続いた重度の痛みを伴う痙攣および下痢がどのように発症したかを詳しく説明した。当初はカプセルを摂取することを嫌ったが、彼は最終的に、終了するまで20分ごとに4カプセルずつという投薬スケジュールで、カプセルを摂取し始めた。カプセルに続く下痢の流れが始まることによって、彼の腸内は一掃され、痛みは4から6時間以内に完全に緩和され、彼はさらに発症することなく引き続きアジアの旅行を続けた。

(実施例6)
カプセル内視鏡法に備えた本発明の例示的な製剤の使用
72才の患者に、貧血の調査をするためにカプセル内視鏡法を行った。彼は以前、通常の内視鏡法および結腸鏡検査法を受けており、出血部位が小腸に認められた。患者には、実施例1で列挙された組成物の25個のカプセルが与えられた。彼は、下痢が発症するまで半時間ごとに5カプセルを摂取した。

カプセル内視鏡法では、カプセルを小腸全体に行き渡らせることが首尾良く行われ、それに対して過去のカプセルは、小腸の中ほどでバッテリーの寿命が切れていた。患者は小腸内の動きが遅かったが、腸を前処理すると、カプセルは、腸内をより素早く移動することができ、小腸全体からの写真を記録した。したがって、通常ならば小腸内の移動が遅い患者において完全な小腸検査を実現する際の、腸管前処理の有用性に関する実施例である。

(実施例7)
バーチャルコログラフィーでの、本発明の例示的な製剤の使用
54才の患者には、直腸を経た出血があった。彼は、結腸鏡検査を受けることを望まず、バーチャルコログラフィーを受けることを選んだ。彼は、実施例1に含まれる調合物を与えられ、2リットルの水またはその他の流体と共に、毎時間8カプセルを摂取した。彼の下痢は、2時間程度で始まり、次いでかなり水様状態になり、次いで彼はバーチャルコログラフィーを受けるための十分な準備ができ、このバーチャルコログラフィーは、翌日、放射線科で首尾良く実施された。バーチャルコログラフィー中、粒状の便の物質は、視野に存在しなかった。

(実施例8)
本発明の例示的な製剤の使用、または結腸鏡検査の前の結腸前処理
以下の実施例は、本発明の組成物が、結腸鏡検査の前の結腸前処理に有効であることを実証する。この実施例は、結腸鏡検査の前の結腸前処理での、ピコスルファートカプセルの有効な使用について記述したものである:

この実施例で記述される研究は、腸管前処理としてのピコスルファートカプセルの効力および安全性を評価したものであり;腸管前処理としてのピコスルファートカプセルの副作用および耐容性について評価したものである。

患者は、結腸鏡検査を受けることが予定されている者で、診療所から来た。サンプルサイズ:55名の患者が、終了まで全ての前処理手順に正確に従った。治療および投薬:「24カプセル」バージョン(上に記載)のピコスルファートカプセルを23名の患者に投与し;「32カプセル」バージョン(上に記載)のピコスルファートカプセルを32名の患者に投与した。

効力データ:患者評価用紙は、スコア採点を使用して、服薬遵守および耐性について評価した。医師評価用紙および麻酔医評価用紙は、結腸鏡検査中の結腸清浄化の効率を評価するのに使用した。

安全性データ:有害事象(AE)を、患者評価用紙を使用して患者が記した。

結腸鏡検査サーベイランスを、この研究で使用した:これは、結腸粘膜を評価する際の至適基準と見なされている。腸癌の早期検出および予防は、結腸鏡検査と適切に前処理された腸とに、全体的に依存する。腸の前処理が不十分であると、病巣を見逃し、処置の所要時間が長くなり、かつ結腸鏡検査を繰り返す必要が大きくなるという危険性が増す。¹

代替の実施形態では、本発明の製剤は、高い効力と改善された耐容性および快適さとを組み合わせ、それと共に電解質障害を防止し;これらの性質は:不十分な快適さ、不十分な患者の耐容性、および/または重度の電解質障害を引き起こすという腸管前処理の課題に対処することができる。

代替の実施形態では、本発明の製剤は、結腸粘膜の肉眼的なまたは組織的な変化がない状態で、結腸から全ての(または実質的に全ての)糞便物質を確実に排出することにより、結腸鏡検査のための結腸の前処理をする。代替の実施形態では、本発明の製剤は、患者による十分な耐性があり、快適さがあり、いかなる電解質のシフトも引き起こさない。

代替の実施形態では、本発明の製剤、例えば本発明のピコスルファートカプセルの実施形態は、カプセル包封されたピコスルファートナトリウムを、最小限に抑えられた分解性の糖マンニトールと共に使用して(含んで)、腸内を一掃する。本発明は、任意の特定の動作メカニズムによっても限定されるものではないが、ピコスルファートナトリウムは、腸壁の神経末端を刺激することによって作用することができ、したがって、結腸運動を促進させ、電解質および水の再吸収を阻止し;さらにマンニトールは、腸を浸透圧によって一掃するように作用することができる。本発明は、任意の特定の動作メカニズムによっても限定されるものではないが、マンニトールが結腸壁を通して細胞外流体流出を引き付けることができかつ管腔内に経口流体を維持することができるので、含水量が結腸内で増加する。

代替の実施形態では、本発明の製剤はカプセル包封され、これらの例示的な製剤のカプセル包封は、前処理の快適さを著しく増大させることができる。代替の実施形態では、本発明の製剤は、快適さについて繰り返し生じる課題を解決する(腸管前処理では、非常に塩辛い味がし、または消費される大量の液体が必要である)。代替の実施形態の本発明の製剤では、これは、成分のカプセル包封;患者の服薬遵守を増大させ得る非常に快適な送達システムによって克服される。

代替の実施形態では、例示的な製剤のカプセル包封は、ピコスルファートナトリウムが腸に到達するまで作用を開始しないので、腸管前処理の効力の維持も支援する。これは主に、有効な清浄化に最も必要とされる小腸で吸収される。

代替の実施形態では、電解質は例示的な調合物に含まれて、腸瀉下中の電解質の損失を低減させ、等張性環境を生成し、それによって、電解質障害の危険性が低減される。代替の実施形態では、様々な塩を使用して、脱水およびその他の副作用の症状を低下させ、したがって腸管前処理の耐容性が改善される。

方法
参加者:55名の患者が、終了まで全ての前処理手順に正確に従った。55名の患者全ては、18から70才の間であり、診療所で結腸鏡検査を受ける予定であった。

調査手順:診療所で結腸鏡検査を受ける予定の18から70才の患者に、現在販売されている腸管調合物の新たな調査代替例を知らせた。完全なインフォームドコンセントを得、患者には、「24」製剤または「32」製剤(上に記述)ピコスルファートカプセルを与えた。投与プロトコルならびに患者の服薬遵守および耐容性を評価する患者評価用紙も、患者に与えた。

次いで、患者をそれぞれ予定されている結腸鏡検査のために診療所に戻した。記入された患者評価用紙を回収し、結腸鏡検査を行った。医師および麻酔医が、医師評価用紙および麻酔医評価用紙を使用してピコスルファートカプセルの効力を評価し;両方の用紙はオタワ腸管前処理スケールを基にした。医師および麻酔医は、腸の5つの部分、つまり、直腸、S字/下行結腸、横行結腸、上行結腸/右結腸曲、および盲腸の清浄さについて評価した。結腸内の流体の体積も評価した。

評価のスコアリング:用いられた腸管前処理評価スコアリング法は、オタワ腸管前処理スケールに基づき、5点評価法を使用した。腸の5つの部分(直腸、S字/下行結腸、横行結腸、上行結腸/右結腸曲、および盲腸)を、医師および麻酔医が独立して、清浄さに関して0〜4に採点した(0=優、1=良、2=可、3=不十分、4=不適切)。

結腸全体に存在する流体の体積も、3点評価法を使用して評価した。流体の体積は、医師および麻酔医が独立して、0〜2に採点した(0=少量、1=中量、2=大量)。

次いで、結腸の各部分の清浄さおよび存在する流体の体積に関するスコアの採点を、患者ごとに組み合わせて、総スコアを出した。次いで、平均を、医師および麻酔医の総スコアから得、全体的な評価グレードを、下記のグレード分けシステムに基づいて割り当てた:

結果
患者の評価:
55名の全ての患者は、ピコスルファートカプセルによる前処理を難なく終了することができ、43/55名(78.2%)の患者および12/55名(21.8%)の患者はそれぞれ、前処理の終了が「容易である」ことおよび「いくらか容易である」ことを見出した。

54/55名(98.2%)の患者は、将来の処置においてもやはりピコスルファートカプセルを摂取することが好ましいと考えられると報告した。ピコスルファートカプセルを再び使用してもよいと述べたこれらの患者の中で、42名(77.8%)は以前、他の腸管調合物を摂取していた。

患者の服薬遵守も、55名の患者全てで高く、ピコスルファートカプセル投与プロトコルに正確に従った。

医師および麻酔医の評価:
ピコスルファートカプセルを試みた47/55名(85.5%)の患者は、腸全体の清浄さに関して優/良の全体的評価グレード(平均総スコア0〜9)を実現した。結腸鏡検査中の、直腸、S字/下行結腸、横行結腸、上行結腸/右結腸曲、および盲腸の清浄さの採点に関する、平均の医師および麻酔医によるスコアは、それぞれ0.69、0.71、0.70、0.91および1.17であった(0=優、1=良)。結腸全体に存在する流体の体積の採点に関する、平均の医師および麻酔医によるスコアは、0.57であり、少量から中量であることを表している。

有害事象:
深刻な有害事象は報告されず、カプセルは、患者により十分耐え得るものであった。経験した有害事象の中で、影響は軽く、本質的に一時的なものであった。22名の患者は軽い頭痛があったことを報告し、19名の患者は悪心を報告し、2名の患者はめまいおよび嘔吐を報告した。8名の患者は副作用を全く経験しなかった。

考察および結論
結腸鏡検査法の前に結腸全体を清浄化した場合、ピコスルファートカプセルは大多数の患者(85.5%)で有効であり、優/良の全体評価グレードを実現した。医師および麻酔医による直腸、S字/下行結腸、横行結腸、上行結腸、および盲腸のスコアの採点は、結腸の異なる部分を有効に清浄化するというピコスルファートの能力について、いかなる有意な相違も反映しなかった。結腸の全ての部分は、0.69から1.17の間の平均をスコアし、優から良の評価スコアを表している。結腸全体に存在する流体の体積は、0.57の平均をスコアし、少量から中量の流体が存在することを表している。

5名の患者は「可」の評価グレードをスコアし、そのうち4名は、異なる調合物を使用したにも関わらず不十分に前処理された腸を常に呈する。3名の患者は、「不十分」という評価グレードをスコアし、そのうち2名は、重度な便秘が進行している履歴を有していた。

全ての有害事象は本質的に軽く、一時的であった。報告された全ての有害事象は、やはり予測されたものであり、現在販売されている腸管調合物の終了後に頻繁に報告されている。² 8/55名(14.5%)の患者は、ピコスルファートカプセルの終了後に副作用を全く報告しなかった。

有害事象にも関わらず、ピコスルファートカプセルの耐容性および快適さは、全ての患者で著しく高く、患者の100%(55/55)は、カプセルの摂取が容易、またはいくらか容易であることを見出し、患者の98.2%(54/55)は、代替の腸管調合物よりもピコスルファートカプセルを好むことを報告した。これは、高い患者の服薬遵守にも反映され、55名の患者全てが、正確にかつうまく、ピコスルファート前処理プロトコルに従った。

結論として、これらの臨床観察は、ピコスルファートカプセルが、患者にとって代替例となる、有効であり安全でありかつ耐性のある新しい腸管調合物であることを実証した。

(実施例9)
例示的な製剤-臨床観察:
この実施例は、本発明の例示的な製剤13の効力を実証する、情報および臨床結果を提供するものである:
ビソキサチン 240mg
硫酸マグネシウム 7gm
硫酸ナトリウム 3gm
グルコン酸カリウム 3gm
塩化ナトリウム 4gm
エリスリトール 2gm

結腸鏡検査を受ける予定の18から70才の間の32名の患者には、現在販売されている腸管下剤の代替例を提供する新規な腸管調合物(本発明の例示的な製剤13)について知らせた後、カプセル前処理を行った。書面にされたインフォームドコンセントを得、患者には、240mgのビソキサチンを含有する23個のカプセル製剤を与えた。患者には、投与プロトコル、患者アンケート、および終了までの飲料ログも与えた。患者は、午後2時に腸管下剤の使用を始め、流体のみの食餌において、人工的に甘くした炭酸飲料を許可した。

患者を、結腸鏡検査のために診療所に戻し、記入された患者のアンケートを回収した。医師および麻酔医は、5点評価法を使用し、かつ直腸、S字/下行結腸、横行結腸、上行/右結腸曲、および盲腸といった腸の5つの部分を評価する、修正されたオタワ腸スケールをもう一度使用し、独立して腸の清浄さを評価した。

30/32名の患者には、「優/良」の評価が与えられ、31/32名の患者は、再びカプセルを摂取することを好むと報告し、そのうち、14/31名の患者は、以前、他の腸管下剤を摂取していたことを報告した。

最も一般的に存在する悪心および頭痛に関し、深刻な有害事象は報告されておらず、しかし、これらの悪影響は、本質的に一時的であると見なされた。
(参考文献)

本発明の多数の実施形態について記述してきた。それにも関わらず、本発明の精神および範囲から逸脱することなく様々な修正を行ってもよいことが理解されよう。したがって、その他の実施形態は、以下の特許請求の範囲内にある。

Claims

(i)ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテート、または均等物
(ii)エリスリトール、または(2R,3S)-ブタン-1,2,3,4-テトラオール、または等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォーム、および
(iii)薬学的に許容される塩
を含む組成物。
ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物を、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45から50ミリグラム(mg)から、約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000ミリグラム(mg)もしくはそれ以上の間、または約5ミリグラム(mg)から約15ミリグラム(mg)の間で含み、または、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、54、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450または500mgもしくはそれ以上で含む、請求項1に記載の組成物。
ビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテート、または均等物を、約1、5、10、15、20、25、30、35、40、45から50ミリグラム(mg)から、約100、150、200、250、300、350、400、450、500、550、600、650、700、750、800、850、900、950または1000ミリグラム(mg)もしくはそれ以上の間、または約5ミリグラム(mg)から約15ミリグラム(mg)の間で含み、または、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100、105、110、115、120、130、140、150、160、170、180、190、200、210、220、230、240、250、275、300、350、400、450または500mgもしくはそれ以上で含む、請求項1に記載の組成物。
ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテート、または均等物ビサコジルを、ビサコジル、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を約10mgから約1、2、3、4または5グラム(g)もしくはそれ以上の間で、ビサコジル、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、約75、80、85、90または100mgから、約150から200mgの間で(例えば、通常の患者に対し)、または、便秘症の患者に対して、ビサコジル、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、約100、110、120、130、140または150mgから約1、2、3、4または4.5gもしくはそれ以上の間で含む、請求項1に記載の組成物。
ビサコジル、またはピリジン-2-イルメタンジイル)ジベンゼン-4,1-ジイルジアセテート、または4,4'-(ピリジン-2-イルメチレン)ビス(4,1-フェニレン)ジアセテート、または生物学的に等価なジフェニルメタンもしくは均等物、またはビソキサチン(または2,2-ビス(4-ヒドロキシフェニル)-2H-ベンゾ[b][1,4]オキサジン-3(4H)-オン)、またはビソキサチンアセテートもしくは均等物を、約10、20、30、40、50、75、80、85、90、100、または150mgから約100、150、200、250、300、350、400、450、または500mgもしくはそれ以上の間、または約50、75、80、85、90、100、または150mgから約150から200mgの間(例えば、通常の患者に対し)、または、便秘症の患者に対して、約100から250mgの間、または約100、110、120、130、140、または150mgから約1、2、3、4、または4.5gもしくはそれ以上の間で含む、請求項1に記載の組成物。
下剤、結腸清浄剤として使用するために、または立位洗浄のために処方される、請求項1に記載の組成物。
エリスリトール(または等価な異性体、または糖置換もしくは合成アイソフォーム)を、約1から約40グラムの間、または約8から15グラムの間で含み;またはエリスリトール(または等価な異性体、または糖置換もしくは合成アイソフォーム)を、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上で含む、請求項1に記載の組成物。
エリスリトール、等価な異性体、または糖もしくはポリオール置換アイソフォームが、前記組成物(の各単位用量)中の塩イオンの重量の約1から約3倍の重量で存在する、請求項7に記載の組成物。
1種または複数の塩を、1日当たり、約1から約40グラムの間、または約8から15グラムの間、または約15から28グラムの間で含み;1種または複数の塩を、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40グラムもしくはそれ以上で含む、請求項1に記載の組成物。
前記塩が水溶性塩である、請求項9に記載の組成物。
前記塩が、水溶性カリウム塩を、前記組成物中のナトリウム塩の重量の約0.05から約1倍の重量で含む、請求項10に記載の組成物。
前記塩が水溶性マグネシウム塩を含む、請求項11に記載の組成物。
前記組成物中の前記マグネシウム塩のマグネシウムイオンの重量が、前記組成物中のナトリウムイオンの重量の約0.1から約10倍である、請求項12に記載の組成物。
前記塩が、カルシウム塩、炭酸カルシウム、酢酸カルシウム、クエン酸塩、クエン酸カルシウム、マグネシウム塩、硫酸マグネシウム、クエン酸マグネシウム、一塩基性リン酸ナトリウム、二塩基性リン酸ナトリウムおよび/または三塩基性リン酸ナトリウム、リン酸マグネシウム、ナトリウム塩、硫酸ナトリウム、塩化ナトリウム、グルコン酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム、アスパラギン酸ナトリウム、カリウム塩、グルコン酸カリウム、酒石酸カリウム、塩化カリウム、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、ジグルコン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、2-ヒドロキシエタンスルホン酸(イソチオン酸)塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2-ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、3-フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、リン酸塩、グルタミン酸塩、重炭酸塩、p-トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、または任意の等価な塩、または「Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use」、Weinheim, N.Y.: VHCA; Wiley-VCH, 2002に記載されている任意の塩、またはこれらの任意の混合物からなる塩を含む、請求項10に記載の組成物。
ピコスルファートナトリウムまたは均等物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
ピコスルファートナトリウムまたは均等物を、約1ミリグラム(mg)から約100ミリグラム(mg)の間、もしくは約5ミリグラム(mg)から約15ミリグラム(mg)の間で含み、または、約1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39または40mgもしくはそれ以上で含む、請求項15に記載の組成物。
ヒトまたは動物で使用するための調合物、医薬品または製剤として、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項1に記載の組成物。
動物での使用が獣医学的使用である、請求項1に記載の組成物。
下剤として使用するためにまたは立位洗浄のために、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項1に記載の組成物。
液体、懸濁液、スプレー、ゲル、ゲルタブレット、半固体、錠剤、ロゼンジ、サッシェまたはカプセルとして、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項1に記載の組成物。
ビサコジルがDULCOLAX(商標)、DUROLAX(商標)、FLEET(商標)、ALOPHEN(商標)、CORRECTOL(商標)であり、任意選択で、ビソキサチンがLAXONALIN(商標)、MARATAN(商標)、TALSIS(商標)、TASIS(商標)である、請求項1に記載の組成物。
消泡剤、界面活性剤、潤滑剤、酸中和剤、マーカー、細胞マーカー、薬物、抗生剤および/または造影剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
前記マーカーが、ヘキサミノレブリネート、インジゴカルミンまたはメチレンブルー、または等価な細胞マーカーを含む、請求項22に記載の組成物。
前記マーカーが、正常なもしくは異常な細胞表現型もしくは遺伝子型、または癌細胞もしくはポリープに特異的な抗体を含む、請求項22に記載の組成物。
前記界面活性剤が、シメチコン、またはポリジメチルシロキサンとシリカゲルとの任意の混合物、または均等物を含む、請求項22に記載の組成物。
前記潤滑剤がステアリン酸マグネシウム、ヒアルロン酸、グリセロールおよび/もしくはシリコーンを含み、かつ/または、前記潤滑剤が、カプセルとして働くもしくは前記組成物の調合物を覆うカプセル包封材を含み;
(a)の組成物では、前記消泡剤がシリコーンおよび/またはグリセロールを含む、請求項26に記載の組成物。
前記酸中和剤が、トロメタミン、メグルミン、重炭酸ナトリウム、炭酸ナトリウム、もしくはこれらの任意の組合せを任意選択で含む水溶性の酸中和剤を含み、または前記酸中和剤が、水酸化マグネシウム、水酸化アルミニウム、ジヒドロキシアルミニウム炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、およびこれらの任意の組合せを任意選択で含む水不溶性の酸中和剤を含む、請求項22に記載の組成物。
前記抗生剤が、リファマイシン、アミノグリコシド、アンフェニコール、アンサマイシン、ベータ-ラクタム(β-ラクタム)、カルバペネム、セファロスポリン、セファマイシン、モノバクタム、オキサセフェム、リンコサミド抗生剤(例えば、クリンダマイシン、リンコマイシン)、マクロライド抗生剤(例えば、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、ジリスロマイシン、エリスロマイシン)、グリコペプチド抗生剤(例えば、バンコマイシン、テイコプラニン、テラバンシン、ブレオマイシン、ラモプラニン、および/またはデカプラニン)、ポリペプチド抗生剤(例えば、アクチノマイシンDなどのアクチノマイシン;バシトラシン;バシトラシン)、テトラサイクリン、または2,4-ジアミノピリミジンクラス抗生剤の、1種または複数である、請求項22に記載の組成物。
少なくとも1種の非浸透圧性下剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
前記非浸透圧性下剤が、鉱油、アロエ、ビサコジル、ピコスルファートナトリウム、カサントラノール、カスカラ、ヒマシ油、ダントロン、デヒドロコール酸、フェノールフタレイン、センノシド、ドキュセート、ベタナコール、コルヒチン、ミソプロストール、シサプリド、ノルシサプリド、パラフィン、レインおよび/またはテガセロッドの1種または複数を含み;かつ/または、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ブラン、サイリウム、ステルキュリアおよび/またはイスパギュラ種皮を任意選択で含む少なくとも1種の膨張性下剤をさらに含む、請求項29に記載の組成物。
少なくとも1種のハロゲン化炭水化物をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
前記ハロゲン化炭水化物が、ハロゲン化単糖、ハロゲン化多糖、ハロゲン化オリゴ糖、ハロゲン化二糖および/またはハロゲン化三糖の1種または複数を含み、前記ハロゲンが、任意選択で、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素および/またはアスタチンを含む、請求項31に記載の組成物。
少なくとも1種の分散剤、緩衝剤、甘味剤、脱苦味剤、香料、pH安定化剤、酸性化剤、保存剤、脱甘味剤および/または着色剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
少なくとも1種の崩壊剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
前記崩壊剤が、天然デンプン、トウモロコシデンプンもしくはジャガイモデンプン;直接圧縮可能なデンプン;加工もしくはα化デンプン、カルボキシメチルデンプン、ナトリウムデンプングリコレート;天然もしくは化学修飾セルロース、架橋ナトリウムカルボキシメチルセルロース、クロスカルメロースナトリウム、低置換ヒドロキシプロピルセルロース;微結晶質セルロース;ガム、寒天ガム、グアーガム;アルギン酸もしくはその塩;酢酸塩もしくはクエン酸塩;酸化アルミニウム;合成ポリマー;架橋ポリビニルピロリドン、および/またはクロスポビドンを含む、請求項34に記載の組成物。
少なくとも1種のビタミン、ミネラルおよび/または栄養補助食品をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
前記ビタミンが、チアミン、リボフラビン、ニコチン酸、パントテン酸、ピリドキシン、ビオチン、葉酸、ビタミンB₁₂、リポ酸、アスコルビン酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、ビタミンK、コリン、カルニチン、ならびに/またはα、βおよび/もしくはγカロテンを含む、請求項36に記載の組成物。
請求項1に記載の組成物を含む、製造物品。
請求項1に記載の組成物を含む、医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物。
前記組成物が、液体、懸濁液、ゲル、ゲルタブレット、半固体、錠剤、サッシェ、ロゼンジもしくはカプセルとしてまたは経腸製剤として、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
前記医薬品組成物または製剤が、カプセル包封材を用いて製造される、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
前記カプセル包封材が潤滑剤を含む、請求項41に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
ヒトまたは動物での使用のために製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
前記動物での使用が獣医学的使用である、請求項43に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
下剤として使用するためにもしくは立位洗浄のために;または、結腸鏡検査法;腸鏡検査法もしくは内視鏡検査法;カプセル内視鏡法;腸および結腸の粘膜の観察;腸もしくは結腸に関する外科的もしくは調査的な、治療的もしくは寛解的な、予防的もしくは放射線学的な処置で使用するために(例えば、これらの使用に備えて)、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のために、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素または感染症によって引き起こされた下痢（例えば毒素媒介性旅行者下痢症）も含めた下痢の治療ために、製造され、ラベル付けされ、または処方される、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
腸疾患の寛解または治療のために製造され、ラベル付けされ、または処方され、任意選択で、前記腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである、請求項39に記載の医薬品組成物、調合物または製剤。
結腸鏡検査法;腸鏡検査法または内視鏡検査法;カプセル内視鏡法;腸および結腸の粘膜の観察;腸または結腸に関する外科的または調査的な、治療的または寛解的な、予防的または放射線学的な処置を行うための方法であって:請求項1に記載の組成物、または請求項38に記載の製造物品、または請求項39に記載の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含み、(a)の方法では個体がヒトまたは動物である、方法。
便秘または腹部膨満の寛解、治療および/または予防のため、腹痛、特に非特異的腹痛、および、薬物の副作用、心理的状態、クローン病などの疾患もしくは状態、毒物、毒素、または感染症によって引き起こされた下痢（例えば毒素媒介性旅行者下痢症）も含めた下痢の治療のための方法であって、請求項1に記載の組成物、または請求項38に記載の製造物品、または請求項39に記載の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含む方法。
前記便秘または腹部膨満が:旅行;日常業務の変化;運動不足;怪我、病気または老化により引き起こされる不動状態;脱水;過敏性腸症候群;妊娠;糖尿病;甲状腺機能低下症;高カルシウム血症;結腸または直腸の癌;子宮脱;膣円蓋脱;直腸脱;手術による瘢痕;結腸または直腸の損傷;パーキンソン病;多発性硬化症;卒中;痔もしくは裂肛;便通の遅れ;不安症;うつ病;摂食障害;および/または強迫性障害、セリアック病、筋ジストロフィー、筋緊張性ジストロフィー、非特異的腹痛、または便秘の神経学的状態もしくは任意の原因の、少なくとも1つに起因する、請求項49に記載の方法。
請求項1に記載の組成物、請求項38に記載の製造物品、または請求項39に記載の医薬品組成物、調合物もしくは製剤、または食品、飼料、サプリメントもしくは添加物を、その必要がある個体に投与するステップを含む、腸疾患の寛解または治療のための方法であって、
前記腸疾患または腸機能不全要素を有する状態が:炎症性腸疾患(IBD)、クローン病、肝性脳症、腸炎、大腸炎、過敏性腸症候群(IBS)、線維筋痛症(FM)、慢性疲労症候群(CFS)、うつ病、注意欠陥/多動性障害(ADHD)、多発性硬化症(MS)、全身性エリテマトーデス(SLE)、旅行者下痢症、小腸細菌過剰繁殖、慢性膵炎または膵機能不全を含むものである方法。
少なくとも2種の製剤の組合せを含むパッケージまたはキットであって、1種(第1)の製剤が第1の容器(例えば、瓶もしくはブリスターパックまたは均等物)に含有され、第2の製剤が第2の容器(例えば、瓶もしくはブリスターパックまたは均等物)に含有され、前記製剤は、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次摂取されるように設計されており、患者には、第2の容器の内容物の前に第1の容器(例えば、瓶およびブリスターパックなど)の内容物が投与されまたは摂取するように指示される、パッケージまたはキット。
前記第1の容器の内容物が、以下の製剤:ビサコジルまたはビソキサチン、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなる、請求項52に記載のパッケージまたはキット。
下記の量:
第1の容器
ビサコジルまたはビソキサチン 10mg
硫酸マグネシウム 2.95g
硫酸ナトリウム 6.32g
グルコン酸カリウム 1.26g
塩化ナトリウム 1.26g
エリスリトール 1.26g；または
ビソキサチン 240mg
硫酸マグネシウム 7gm
硫酸ナトリウム 3gm
グルコン酸カリウム 3gm
塩化ナトリウム 4gm
エリスリトール 2gm
を含む、請求項53に記載のパッケージまたはキット。
前記カプセルが、前記第2の製剤(第2の容器に含有される)におけるカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)とは異なる色および/または形状である、請求項54に記載のパッケージまたはキット。
前記第1の容器が、約10から40個またはそれ以上の間のカプセルを含む、請求項55に記載のパッケージまたはキット。
前記第1の容器が、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む、請求項56に記載のパッケージまたはキット。
前記第2の容器の内容物が、以下の製剤:硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含む、または該カプセルからなる、請求項52に記載のパッケージまたはキット。
以下の量:
第2の容器
硫酸マグネシウム 4.05g
硫酸ナトリウム 8.68g
グルコン酸カリウム 1.74g
塩化ナトリウム 1.74g
エリスリトール 1.74g
を含む、請求項58に記載のパッケージまたはキット。
前記第1の容器が、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む、請求項58に記載のパッケージまたはキット。
容器(例えば、瓶もしくはブリスターパックまたは均等物)に含有される製剤を含む、パッケージまたはキットであって、患者は、前記容器の内容物を投与されまたはその内容物を摂取するように指示される、パッケージまたはキット。
前記容器の内容物が、以下の製剤:ビソキサチン、硫酸マグネシウム、硫酸ナトリウム、グルコン酸カリウム、塩化ナトリウムおよびエリスリトールを含むカプセル(または丸薬、錠剤、ゲルタブレットなど)を含み、または該カプセルからなる、請求項61に記載のパッケージまたはキット。
以下の量:
ビソキサチン 240mg
硫酸マグネシウム 7gm
硫酸ナトリウム 3gm
グルコン酸カリウム 3gm
塩化ナトリウム 4gm
エリスリトール 2gm
を含む、請求項62に記載のパッケージまたはキット。
前記容器が、約10から40個もしくはそれ以上の間のカプセルを含む、請求項63に記載のパッケージまたはキット。
前記第1の容器が、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32個またはそれ以上のカプセルを含む、請求項64に記載のパッケージまたはキット。
第1の容器の内容物を投与し、次いで数時間後または翌日に第2の容器の内容物を投与するステップを含み、前記第1および第2の容器が請求項52から60のいずれかに記載のパッケージまたはキット内にある、治療または結腸鏡検査前処理計画の一部として順次摂取されるように設計された(少なくとも2種の)異なる製剤の組合せを投与するための方法。
前記第1の容器が、カプセル、丸薬、錠剤またはゲルタブレットなどを含み、前記第2の容器が、カプセル、丸薬、錠剤またはゲルタブレットなどを含み、前記第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約16カプセルを含み、前記第2の容器は、後でまたは翌日に摂取される約22カプセルを含む、請求項66に記載の方法。
前記第1の容器が、カプセル、丸薬、錠剤またはゲルタブレットなどを含み、前記第2の容器が、カプセル、丸薬、錠剤またはゲルタブレットなどを含み、前記第1の容器は、最初に摂取されまたは投与される約32カプセルを含み、前記第2の容器は、後でまたは翌日に摂取される約6カプセルを含む、請求項62に記載の方法。