JP2014501733A - Topical composition for preserving or restoring the intact state of the mucosa - Google Patents

Topical composition for preserving or restoring the intact state of the mucosa Download PDF

Info

Publication number
JP2014501733A
JP2014501733A JP2013541459A JP2013541459A JP2014501733A JP 2014501733 A JP2014501733 A JP 2014501733A JP 2013541459 A JP2013541459 A JP 2013541459A JP 2013541459 A JP2013541459 A JP 2013541459A JP 2014501733 A JP2014501733 A JP 2014501733A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
topical composition
choline
mucosa
composition according
appropriate amount
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
JP2013541459A
Other languages
Japanese (ja)
Other versions
JP5847833B2 (en
Inventor
シエナ、 ミケーレ ジュゼッペ ディ
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Ricerfarma Srl
Original Assignee
Ricerfarma Srl
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Ricerfarma Srl filed Critical Ricerfarma Srl
Publication of JP2014501733A publication Critical patent/JP2014501733A/en
Application granted granted Critical
Publication of JP5847833B2 publication Critical patent/JP5847833B2/en
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
    • A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
    • A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
    • A61K31/728—Hyaluronic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0031—Rectum, anus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
    • A61K9/0036—Devices retained in the vagina or cervix for a prolonged period, e.g. intravaginal rings, medicated tampons, medicated diaphragms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0046—Ear
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)

Abstract

本発明は、粘膜の無傷の状態を維持および回復するのに使用するためのコリンアルホスセラートを含有する局所用組成物に関する。The present invention relates to a topical composition containing choline alphosphatenate for use in maintaining and restoring the intact state of the mucosa.

Description

発明の分野
本発明は、粘膜の無傷の状態(integrity)を維持および回復するのに有用であるコリンアルホスセラートを含有する局所用組成物に関する。 FIELD OF THE INVENTION This invention relates to topical compositions containing choline alphosphates that are useful for maintaining and restoring mucosal integrity.

技術水準(State of the art)
コリンアルホスセラートは、向知性物質、すなわち、（血液の供給および細胞の代謝を活性化することによって）脳細胞の基礎栄養を高め、その結果として知的機能を高める物質として知られている。 State of the art
Choline alphosserate is known as a nootropic substance, ie, a substance that enhances the basic nutrition of brain cells (by activating the blood supply and cell metabolism) and consequently enhances intellectual function.

ＷＯ９３／１９７３０（特許文献１）に開示されているように、コリンアルホスセラートは、全身毒性がほとんどなく、顕著な局所忍容性を有し、皮膚への刺激、眼への刺激および皮膚感作の発生率が低い。   As disclosed in WO 93/19730 (patent document 1), choline alphosserate has almost no systemic toxicity and remarkable local tolerability, irritation to the skin, irritation to the eyes and skin feeling. The incidence of crops is low.

コリンアルホスセラートは、認知機能の変化の治療のための注射可能な組成物中および経口組成物中へのその使用に関してならびに成長ホルモン分泌因子になり得るものとして、医薬分野において知られている。   Choline alphosserate is known in the pharmaceutical field for its use in injectable and oral compositions for the treatment of changes in cognitive function and as it can be a growth hormone secretion factor.

製薬業界では、記載されているのと同一の目的のための、ダイエットサプリメント中へのコリンアルホスセラートの使用も知られている。   It is also known in the pharmaceutical industry to use choline alphosphates in dietary supplements for the same purpose as described.

皮膚科学分野および化粧品分野において、例えばＷＯ９３／１９７３０において、保湿、皮膚軟化、弾性、回復およびボリューム増加作用に関する、皮膚および毛髪へのコリンアルホスセラートの使用が開示されている。   In the field of dermatology and cosmetics, for example in WO 93/19730, the use of choline alphosphates on the skin and hair for moisturizing, emollient, elasticity, recovery and volume increasing action is disclosed.

粘膜の無傷の状態は、ビタミン欠乏症、誤ったダイエット、悪い衛生状態、細菌、ウイルスまたは真菌感染症、腸内環境異常(intestinal dysbiosis)、粘膜の微生物叢の変化、内分泌系平衡失調、衰弱性疾患、遺伝的要因、機械的、物理的、化学的および外傷性要因、放射線などの、種々の外因性および内因性の原因によって影響を受け得る。   Mucosal intact conditions include vitamin deficiency, incorrect diet, poor hygiene, bacterial, viral or fungal infection, intestinal dysbiosis, changes in mucosal microflora, endocrine imbalance, debilitating disease Can be affected by a variety of exogenous and intrinsic causes, such as genetic factors, mechanical, physical, chemical and traumatic factors, radiation, and the like.

粘膜の無傷の状態を維持および回復するのに有用な新規な組成物が、依然として必要とされている。   There remains a need for new compositions useful for maintaining and restoring the intact state of the mucosa.

国際公開第９３／１９７３０号パンフレットInternational Publication No. 93/19730 Pamphlet

１％ＨＡおよび０．３％コリンアルホスセラートを含有する溶液Ｇ７９３３について行った実験の結果を示す図である。It is a figure which shows the result of the experiment conducted about the solution G7933 containing 1% HA and 0.3% choline alphosphate. １％ＨＡを含有する溶液Ｇ７９３４について行った、同一の実験の結果を示す図である。It is a figure which shows the result of the same experiment conducted about the solution G7934 containing 1% HA. 等容量の２つの試験溶液と、３つの異なる百分率（１％、２％および３％ｗ／ｖ）を有するムチン溶液との混合物によって形成される系の粘度を測定した結果を示す図である。FIG. 3 shows the results of measuring the viscosity of a system formed by a mixture of two test solutions of equal volume and a mucin solution having three different percentages (1%, 2% and 3% w / v).

発明の説明
驚いたことに、コリンアルホスセラートの粘膜上への局所使用は、その細胞の基礎栄養を補助し、したがって粘膜組織の無損傷を維持し、回復させることが見出された。 DESCRIPTION OF THE INVENTION Surprisingly, it has been found that the topical use of choline alphosserate on the mucosa assists in the basal nutrition of the cells and thus maintains and restores intact mucosal tissue.

「基礎栄養」という用語は、有機体またはその部分の一般的な栄養状態を意味する。   The term “basic nutrition” means the general nutritional state of an organism or part thereof.

したがって、本発明は、粘膜の無傷の状態の維持および回復に使用するためのコリンアルホスセラートを含有する局所用組成物に関する。   Accordingly, the present invention relates to a topical composition containing choline alphosphatenate for use in maintaining and restoring the intact state of the mucosa.

粘膜は、好ましくは、一般的には口および口腔の粘膜、鼻粘膜、眼粘膜、耳粘膜、男性および女性生殖器の粘膜ならびに肛門および直腸の粘膜などの、一般に外部粘膜と呼ばれているものである。   The mucosa is preferably what is commonly referred to as the external mucosa, such as the mucosa of the mouth and mouth, nasal mucosa, ocular mucosa, ear mucosa, male and female genital mucosa and the mucous membrane of the anus and rectum. is there.

本発明の好ましい態様によると、コリンアルホスセラートを含有する局所用組成物は、例えば、口腔粘膜の炎症性障害および／または病変の予防および治療ならびに歯肉の損傷および／または炎症の予防および治療に有用である。   According to a preferred embodiment of the present invention, a topical composition containing choline alphosserate is useful for the prevention and treatment of inflammatory disorders and / or lesions of the oral mucosa and the prevention and treatment of gingival damage and / or inflammation, for example. Useful.

口腔粘膜の炎症および病変は、例えば、歯肉炎、粘膜炎（再発性口腔内潰瘍を含む口腔内潰瘍）、口内炎、舌炎などを意味する。これらの障害は、異なる病因を有し得る；例えば、それらは、機械的、化学的または病理学的原因（感染症、口腔の環境異常または腸内環境異常）を有し得る。   Inflammation and lesions of the oral mucosa mean, for example, gingivitis, mucositis (oral ulcer including recurrent oral ulcer), stomatitis, glossitis and the like. These disorders can have different etiologies; for example, they can have mechanical, chemical or pathological causes (infections, oral environmental abnormalities or intestinal environmental abnormalities).

コリンアルホスセラートの局所使用は、口腔粘膜の正常なｐＨ値を維持するのに有用であることも見出された。   It has also been found that topical use of choline alphosserate is useful for maintaining normal pH values of the oral mucosa.

本発明のさらなる態様によると、組成物は、ヒトまたは動物に使用するのに適している。   According to a further aspect of the invention, the composition is suitable for use in humans or animals.

コリンアルホスセラートは、Ｌ−α−グリセリルホスホリルコリンの内部塩である；それは、両性電解質であり、水およびエタノールに非常に溶けやすく、高い化学的および微生物学的安定性を所有し、ほとんど無味、無臭および無色であるという点で特別な感覚受容性を有する。   Choline alphosserate is an internal salt of L-α-glycerylphosphorylcholine; it is an ampholyte, very soluble in water and ethanol, possesses high chemical and microbiological stability, is almost tasteless, It has special sensory receptivity in that it is odorless and colorless.

これらの感覚受容性は、本発明が関する、口および口腔の粘膜ならびに特に鼻粘膜の治療に有用である局所用組成物中へのその使用を容易にする。   These sensory receptivity facilitates their use in topical compositions that are useful for the treatment of the oral and oral mucosa and especially the nasal mucosa with which the present invention is concerned.

コリンアルホスセラートは、無水形および水和形の両方で市販されているが、化合物は著しく吸湿性であり、好ましい形態は水和形である。   Although choline alphosserate is commercially available in both anhydrous and hydrated forms, the compound is extremely hygroscopic and the preferred form is the hydrated form.

市販されている医薬品グレードのコリンアルホスセラート水和物は、以下の物理化学的特性を有し、好ましくは組成物を調製するために使用され得る
外観：透明で、非常に粘稠な流体
滴定濃度：９８．０〜１０２．０％（無水ベースで）
水分（Ｋ．Ｆ．）：１３．５％〜１６．５％
比旋光度：２．４０°から２．９５°の間（無水ベースで）
溶解度（水中１０％ｗ／ｖ）：完全
ｐＨ：５．０〜７．０。 Commercially available pharmaceutical grade choline alphosphatese hydrate has the following physicochemical properties and can preferably be used to prepare compositions Appearance: Transparent, very viscous fluid Titration Concentration: 98.0-102.0% (on an anhydrous basis)
Moisture (K.F.): 13.5% to 16.5%
Specific rotation: between 2.40 ° and 2.95 ° (on an anhydrous basis)
Solubility (10% w / v in water): complete pH: 5.0-7.0.

本発明による局所用組成物中のコリンアルホスセラートの濃度は、治療される粘膜のタイプおよび組成物のタイプに基づいて選択することができ；例えば、０．００１％ｗ／ｖから９９％ｗ／ｖの間であり得る。   The concentration of choline alphosserate in the topical composition according to the invention can be selected based on the type of mucosa to be treated and the type of composition; for example, 0.001% w / v to 99% w / V.

コリンアルホスセラートの濃度は、好ましくは、０．０１０％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖの間である。   The concentration of choline alphosserate is preferably between 0.010% w / v and 50% w / v.

さらなる態様によると、本発明が関する局所用組成物はまた、Ｍａｒｔｉｎｄａｌｅ，Ｔｈｅ Ｃｏｍｐｌｅｔｅ Ｄｒｕｇ Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ，第３４版に記載されているものなどの、粘膜の局所治療で知られているさらなる活性成分を含むことができる。   According to a further aspect, the topical composition to which the present invention relates also comprises additional active ingredients known for topical treatment of mucosa, such as those described in Martindale, The Complete Drug Reference, 34th edition. Can do.

さらなる活性成分は、好ましくは、メサラジン、甘草およびその誘導体、銀およびその誘導体、アロエベラ(aloe vera)、アラントインおよびその誘導体、クロルヘキシジンならびに塩化ベンザルコニウムである。   Further active ingredients are preferably mesalazine, licorice and its derivatives, silver and its derivatives, aloe vera, allantoin and its derivatives, chlorhexidine and benzalkonium chloride.

コリンアルホスセラートおよびメサラジンを含有する肛門直腸浣腸剤または直腸浣腸剤の形態の局所用組成物は、例えば、潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防および治療に、有利に使用することができる。   A topical composition in the form of an anorectal enema or rectal enema containing choline alphosserate and mesalazine can be advantageously used, for example, in the prevention and treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease.

本発明による組成物は、局所投与に適したやり方で製剤することができ、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ，Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙ，第２０版に記載されているものなどの、先行技術にはよく知られている従来の方法に従って調製することができる。   The compositions according to the invention can be formulated in a manner suitable for topical administration and are well known in the prior art, such as those described in Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 20th edition. It can be prepared according to conventional methods.

Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，第６版，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓに記載されているものなどの、例えば、膜形成剤などを含む、知られている添加剤(excipient)または担体を加えて、組成物の特定の使用を最適化することもできる。   Specific uses of the composition in addition to known additives or carriers, including, for example, film-forming agents, such as those described in Handbook of Pharmaceutical Excipients, 6th Edition, Pharmaceutical Press Can also be optimized.

本発明による好ましい製剤の例は、ゲル剤、乳剤（水中油(o/w)または油中水(w/o)）、クリーム剤、軟膏剤、スプレー剤、散剤、ローション剤、ムース剤およびうがい薬である。   Examples of preferred formulations according to the invention are gels, emulsions (oil-in-water (o / w) or water-in-oil (w / o)), creams, ointments, sprays, powders, lotions, mousses and gargles. It is a medicine.

組成物は、より好ましくは水性ゲルの形態をとる。   The composition is more preferably in the form of an aqueous gel.

水性ゲルは、かなりの量の水を吸収することが可能であり、したがって粘膜に付着することが可能な(粘膜付着)、薬学的に許容されるポリマーとともに調製することができる。   Aqueous gels can be prepared with pharmaceutically acceptable polymers that can absorb significant amounts of water and therefore can adhere to the mucosa (mucoadhesion).

本発明による組成物の粘膜付着は、粘膜上の適切な滞留時間を保証するが、それは、例えば口腔粘膜の場合、有効成分の滞留時間を減少させ得る物理的および機械的要因による浸出作用の影響を受けやすいものである。   The mucoadhesion of the composition according to the invention ensures an adequate residence time on the mucosa, which, for example in the case of the oral mucosa, is the influence of the leaching action due to physical and mechanical factors that can reduce the residence time of the active ingredient. It is easy to receive.

本発明のさらなる態様によると、組成物はまた、ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を、粘膜付着性ポリマーとして含有し得る。   According to a further aspect of the invention, the composition may also contain hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a mucoadhesive polymer.

８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有するヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩を好ましくは使用することができる
さらに好ましくは、ヒアルロン酸の薬学的に許容される塩はナトリウム塩である。 Hyaluronic acid having a molecular weight between 800.000 and 4,000.000 Da or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be preferably used. More preferably, the pharmaceutically acceptable salt of hyaluronic acid is sodium. Salt.

ヒアルロン酸は、ヒトおよび動物の体のさまざまな組織に、広範囲にわたって存在しており；その上、水中でその重量の１０００倍まで保持することが可能であり、高い粘弾性レベルを有する。   Hyaluronic acid is present extensively in various tissues of the human and animal bodies; moreover, it can be held up to 1000 times its weight in water and has a high viscoelastic level.

驚いたことに、コリンアルホスセラートは、ヒアルロン酸の水性ゲルの粘膜付着性を著しく向上させ、ヒアルロン酸、特にヒアルロン酸ナトリウム塩、さらに特に８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有するヒアルロン酸の粘膜付着の増強剤の役割を果たし、また逆のことが見出された。   Surprisingly, choline alphosserate significantly improves the mucoadhesive properties of aqueous gels of hyaluronic acid and has a molecular weight of hyaluronic acid, especially hyaluronic acid sodium salt, more particularly between 800.000 and 4,000.000 Da. It has been found to serve as an enhancer of mucoadhesion of hyaluronic acid with it and vice versa.

２つの化合物のこの特別な相乗作用が、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸の両方の、より大きな治療効果につながる。   This special synergy of the two compounds leads to a greater therapeutic effect of both choline alphosserate and hyaluronic acid.

本発明による組成物を用いて得られた結果を考慮すると、例としてであり、限定ではないが、本発明による組成物の材料は、相互の相乗機序によって作用する；例えば、コリンアルホスセラートは、その高レベルの吸湿性のおかげで、ヒアルロン酸を含有する、例えばゲルの形態の組成物を安定化することができ、このことによって、ヒアルロン酸は、その粘膜付着性を可能な限り良好に発揮することができ、コリンアルホスセラートは、より治療的に有効であることができると仮定することができる。   In view of the results obtained with the composition according to the invention, by way of example and not limitation, the materials of the composition according to the invention act by a reciprocal synergistic mechanism; Thanks to its high level of hygroscopicity, it can stabilize compositions containing hyaluronic acid, for example in the form of gels, so that hyaluronic acid has as good a mucoadhesiveness as possible. It can be hypothesized that choline alphosserate can be more therapeutically effective.

その上、水性系では、相互作用は、ヒアルロン酸の陰イオン機能とコリンアルホスセラートの陽イオン機能との間で起こり得、このことが、ヒアルロン酸の粘膜付着をさらに向上させるのに役立ち、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸の粘膜上への居留を促進し得る。   Moreover, in aqueous systems, the interaction can occur between the anion function of hyaluronic acid and the cation function of choline alphosphatese, which helps to further improve the mucoadhesion of hyaluronic acid, It may promote the residence of choline alphosphates and hyaluronic acid on the mucosa.

以下に示す例は、本発明をさらに説明する
百分率は、組成物の全容量の重量部として表される。 The following examples further illustrate the invention. The percentages are expressed as parts by weight of the total volume of the composition.

例１
口腔粘膜のための液体組成物
コリンアルホスセラート １０．００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 1
Liquid composition for oral mucosa Choline alphosserate 10.00%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例２
口腔粘膜のための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート １．０００％
ヒアルロン酸ナトリウム(平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ) ０．２００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 2
Mucoadhesive liquid composition for oral mucosa Choline alphosserate 1.000%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.200%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例３
口腔内潰瘍の治療のためのゲル組成物
コリンアルホスセラート ５．０００％
アルギン酸ナトリウム ０．７００％
ソルビトール ７．０００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 3
Gel composition for the treatment of oral ulcers Choline alphosserate 5.000%
Sodium alginate 0.700%
Sorbitol 7.000%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例４
口腔内潰瘍の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム(平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ) ０．１００％
アルギン酸ナトリウム ０．６００％
ソルビトール ５．０００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 4
Mucoadhesive gel composition for the treatment of oral ulcers Choline Alphosphatenate 0.500%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.100%
Sodium alginate 0.600%
Sorbitol 5.000%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例５
鼻粘膜上に使用するための滴剤の形態の液体組成物
コリンアルホスセラート ０．１００％
カモミール蒸留水 １０．０００％
塩化ナトリウム ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．０３０％
保存剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 5
Liquid composition in the form of drops for use on the nasal mucosa Choline Alphosphatenato 0.100%
Chamomile distilled water 10.000%
Sodium chloride 0.800%
Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 0.300%
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate 0.030%
Preservative appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例６
鼻粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲルの形態の液体組成物
コリンアルホスセラート ０．０５０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２００％
コゴメグサ蒸留水 １０．０００％
塩化ナトリウム ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．０３０％
保存剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 6
Liquid composition in the form of a mucoadhesive gel for use on the nasal mucosa Choline Alphosphatenate 0.050%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.200%
Kogomegusa distilled water 10.000%
Sodium chloride 0.800%
Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 0.300%
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate 0.030%
Preservative appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例７
眼粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート ０．０１０％
マンサク蒸留水 １０．０００％
カモミール蒸留水 １０．０００％
塩化ナトリウム ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．０３０％
ＥＤＴＡ ０．０５０％
精製水 １００％までの適量。 Example 7
Liquid composition for use on the ocular mucosa Choline Alphosphatenato 0.010%
Witch hazel distilled water 10.000%
Chamomile distilled water 10.000%
Sodium chloride 0.800%
Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 0.300%
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate 0.030%
EDTA 0.050%
Purified water up to 100%.

例８
眼粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート ０．０１０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．０５０％
マンサク蒸留水 １０．０００％
カモミール蒸留水 １０．０００％
塩化ナトリウム ０．８００％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ０．３００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．０３０％
ＥＤＴＡ ０．０５０％
精製水 １００％までの適量。 Example 8
Mucoadhesive liquid composition for use on the ocular mucosa Choline Alphosphatenato 0.010%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.050%
Witch hazel distilled water 10.000%
Chamomile distilled water 10.000%
Sodium chloride 0.800%
Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 0.300%
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate 0.030%
EDTA 0.050%
Purified water up to 100%.

例９
耳粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート ０．１００％
グリセロール ５０．０００％
精製水 １００％までの適量。 Example 9
Liquid composition for use on the otic mucosa Choline Alphosphatenato 0.100%
Glycerol 50.000%
Purified water up to 100%.

例１０
耳粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート ０．１００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．１００％
グリセロール ５０．０００％
精製水 １００％までの適量。 Example 10
Mucoadhesive liquid composition for use on the otic mucosa Choline Alphosphatenato 0.100%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.100%
Glycerol 50.000%
Purified water up to 100%.

例１１
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための液体組成物
コリンアルホスセラート ０．１００％
塩化ナトリウム ０．８００％
保存剤 適量
香料 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 11
Liquid composition for use on vaginal mucosa and vulva mucosa Choline Alphosphatenato 0.100%
Sodium chloride 0.800%
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１２
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための粘膜付着性液体組成物
コリンアルホスセラート ０．０５０％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２００％
塩化ナトリウム ０．８００％
保存剤 適量
香料 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 12
Mucoadhesive liquid composition for use on vaginal mucosa and vulva mucosa Choline Alphosphatenato 0.050%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.200%
Sodium chloride 0.800%
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１３
膣粘膜および外陰粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート ０．０２５％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．１５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ４．５００％
塩化ナトリウム ０．８００％
保存剤 適量
香料 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 13
Mucoadhesive gel composition for use on vaginal mucosa and vulva mucosa Choline Alphosphatenato 0.025%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.150%
Carboxymethylcellulose sodium salt 4.500%
Sodium chloride 0.800%
Preservative Appropriate amount Perfume Appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１４
***の粘膜上に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ４．５００％
塩化ナトリウム ０．８００％
保存剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 14
Mucoadhesive gel composition for use on the mucous membranes of male genital organs choline alphosphatenate 0.500%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.250%
Carboxymethylcellulose sodium salt 4.500%
Sodium chloride 0.800%
Preservative appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１５
肛門直腸に使用するための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２５０％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ４．５００％
ホワイトタイム蒸留水 １０．０００％
ラベンダー蒸留水 １０．０００％
ヤグルマソウ蒸留水 １０．０００％
塩化ナトリウム ０．８００％
保存剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 15
Mucoadhesive gel composition for use in the anorectum Choline Alphosphatenate 0.500%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.250%
Carboxymethylcellulose sodium salt 4.500%
Whitetime distilled water 10.000%
Lavender distilled water 10.000%
Cornflower distilled water 10.000%
Sodium chloride 0.800%
Preservative appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１６
炎症を起こした歯肉の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート １．０００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２００％
キシリトール ３．５００％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ３．５００％
ポリビニルアルコール ０．３００％
ポリカルボフィル ０．３００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
着色剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 16
Mucoadhesive gel composition for the treatment of inflamed gingiva Choline alphosserate 1.000%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.200%
Xylitol 3.500%
Carboxymethylcellulose sodium salt 3.500%
Polyvinyl alcohol 0.300%
Polycarbophil 0.300%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Colorant appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１７
損傷した歯肉の治療のための粘膜付着性ゲル組成物
コリンアルホスセラート ０．５００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２４０％
キシリトール ３．５００％
カルボキシメチルセルロースナトリウム塩 ３．７００％
ＰＥＧ４０水添ヒマシ油 ０．５００％
ポリビニルアルコール ０．１００％
ポリカルボフィル ０．１００％
プロピレングリコール ７．０００％
安息香酸ナトリウム １．０００％
保存剤 適量
矯味矯臭剤 適量
着色剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 17
Mucoadhesive gel composition for the treatment of damaged gingiva Choline alphosserate 0.500%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.240%
Xylitol 3.500%
Carboxymethylcellulose sodium salt 3.700%
PEG40 hydrogenated castor oil 0.500%
Polyvinyl alcohol 0.100%
Polycarbophil 0.100%
Propylene glycol 7.000%
Sodium benzoate 1.000%
Preservative appropriate amount Flavoring agent appropriate amount Colorant appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例１８
膣ペッサリーの形態の粘膜付着性組成物
コリンアルホスセラート ０．１００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．２００％
ゼラチン ２０．０００％
グリセロール ７０．０００％
精製水 １００％までの適量。 Example 18
Mucoadhesive composition in the form of vaginal pessary Choline Alphosphatenato 0.100%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.200%
Gelatin 20.000%
Glycerol 70.000%
Purified water up to 100%.

例１９
粘膜付着性肛門直腸浣腸剤組成物
コリンアルホスセラート ０．３００％
ヒアルロン酸ナトリウム（平均ＭＷ 1,500.000 Ｄａ） ０．３００％
コロイド状二酸化ケイ素 １．７００％
ポリビニルピロリドン ０．８４０％
メチルセルロース ０．８４０％
安息香酸ナトリウム ０．４００％
メタ重亜硫酸カリウム ０．２５０％
リン酸 ０．１００％
精製水 １００％までの適量。 Example 19
Mucoadhesive anorectal enema composition Choline alphosserate 0.300%
Sodium hyaluronate (average MW 1,500.000 Da) 0.300%
Colloidal silicon dioxide 1.700%
Polyvinylpyrrolidone 0.840%
Methylcellulose 0.840%
Sodium benzoate 0.400%
Potassium metabisulfite 0.250%
Phosphoric acid 0.100%
Purified water up to 100%.

例２０
直腸浣腸剤組成物（潰瘍性大腸炎／クローン病）
コリンアルホスセラート ０．０５０％
メサラジン ４．０００％
リン酸二水素ナトリウム一水和物 ０．０４５％
リン酸水素二ナトリウム十二水和物 ０．６２０％
塩化ナトリウム ０．９００％
トラガカントガム ０．４００％
保存剤 適量
精製水 １００％までの適量。 Example 20
Rectal enema composition (ulcerative colitis / Crohn's disease)
Colin Alphoscerate 0.050%
Mesalazine 4.000%
Sodium dihydrogen phosphate monohydrate 0.045%
Disodium hydrogen phosphate dodecahydrate 0.620%
Sodium chloride 0.900%
Tragacanth gum 0.400%
Preservative appropriate amount Purified water Appropriate amount up to 100%.

例２１
ヒアルロン酸の水性溶液の粘度流動性測定(viscometric rheological measurement）
分析されるサンプルの一覧：
１．溶液Ｂ１：１．０％ヒアルロン酸(ＨＡ)、０．３％コリンアルホスセラート(Ｃｏ)：Ｇ７９３３
２．溶液Ｂ２：１．０％ヒアルロン酸(ＨＡ)：Ｇ７９３４
計測
機器：Ｐａａｒ Ｐｈｙｓｉｃａ，ｍｏｄ．ＲＨＥＯＬＡＢ ＭＣ１
ジオメトリー：Ｚ１ＤＩＮ二重ギャップ(double gap)、サンプル容量 約２０ｍｌ
剪断速度：１〜１５０ｓ−１（対数目盛）
測定点の数：２０（各測定点で３０秒の継続時間）
温度：２５℃
実験は、応力下での溶液の安定性を検証するようなやり方で、剪断速度を増加させること（上昇曲線）およびそのパラメータを減少させること（下降曲線）によって行われた。 Example 21
Viscometric rheological measurement of aqueous solution of hyaluronic acid
List of samples to be analyzed:
1. Solution B1: 1.0% hyaluronic acid (HA), 0.3% choline alphosphatelato (Co): G7933
2. Solution B2: 1.0% hyaluronic acid (HA): G7934
Measuring instrument: Paar Physica, mod. RHEOLAB MC1
Geometry: Z1DIN double gap, sample volume about 20ml
Shear rate: 1 to 150 s −1 (logarithmic scale)
Number of measurement points: 20 (30 seconds duration at each measurement point)
Temperature: 25 ° C
The experiment was performed by increasing the shear rate (up curve) and decreasing its parameter (down curve) in such a way as to verify the stability of the solution under stress.

サンプルの調製
試験溶液を、測定用ロータの中に直接入れ、サンプルを恒温槽に所要時間放置した。 Sample Preparation The test solution was placed directly into the measuring rotor, and the sample was left in the thermostat for the required time.

ニュートン流体の粘度は一定であるのに対し、非ニュートン流体の粘度は速度勾配の関数である。ヒアルロン酸などの高分子系では、擬塑性挙動が観察されることが多く、これによって、速度勾配が増加するにつれて粘度が低下する；このことは、これらの流体が、低い変形速度では非常に粘稠であり、高速度では可動性となることを意味する。   The viscosity of a Newtonian fluid is constant, whereas the viscosity of a non-Newtonian fluid is a function of the velocity gradient. In polymer systems such as hyaluronic acid, pseudoplastic behavior is often observed, which decreases the viscosity as the velocity gradient increases; this indicates that these fluids are very viscous at low deformation rates. It means thick and mobile at high speeds.

結果
図１は、１％ＨＡおよび０．３％コリンアルホスセラートを含有する溶液Ｇ７９３３について行った実験を示しており、ここでは、変形速度を変化させ、応力および粘度を測定した。 Results FIG. 1 shows an experiment performed on solution G7933 containing 1% HA and 0.3% choline alphosaterate, where the deformation rate was varied and the stress and viscosity were measured.

擬塑性流体について予想されるように、溶液の粘度は、変形速度が増加するにつれて低下し、約２．７Ｐａ・ｓの値から０．３Ｐａ・ｓの値まで減少した。   As expected for the pseudoplastic fluid, the viscosity of the solution decreased as the deformation rate increased and decreased from a value of about 2.7 Pa · s to a value of 0.3 Pa · s.

１％ＨＡを含有する溶液Ｇ７９３４について、同一の実験を行った：その結果を図２に示す。   The same experiment was performed on solution G7934 containing 1% HA: the results are shown in FIG.

先の溶液とは異なり、サンプルの粘度は、低い変形速度で増加し、その後、ほとんど一定の状態を保っており、またはγが増加するにつれて、非常にゆっくりと低下する。その上、粘度値は、速度勾配が適用されているにもかかわらず、Ｇ７９３４に比べてかなり低く、０．１Ｐａ・ｓの値を超えない。   Unlike the previous solution, the viscosity of the sample increases at a low deformation rate and then remains almost constant or decreases very slowly as γ increases. Moreover, the viscosity value is considerably lower than G7934 and does not exceed a value of 0.1 Pa · s, despite the application of a velocity gradient.

したがって、コリンアルホスセラートの追加によって、ヒアルロン酸溶液の流動性が改変され、流体の粘度がかなり増加する。   Thus, the addition of choline alphosserate modifies the fluidity of the hyaluronic acid solution and significantly increases the viscosity of the fluid.

これらの所見を考慮して、回転式粘度計を再度用いて流動学的試験を行い、２つの溶液Ｇ７９３４およびＧ７９３３ならびにムチンを含有する混合物の粘度における変化量（Ｐａ．ｓで表される）を決定し、２つの溶液およびムチンによる単独での寄与の和と比較した。この変化量は、流動学的相乗効果と呼ばれており、以下の式：
Δη（混合物）−［η（溶液）＋η（ムチン）］
に従って算出される。 Considering these findings, a rheological test was performed again using the rotary viscometer, and the change in viscosity (expressed in Pa.s) of the two solutions G7934 and G7933 and the mixture containing mucin was measured. Determined and compared to the sum of the two solutions and mucin alone. This amount of change is called rheological synergistic effect and has the following formula:
Δη (mixture)-[η (solution) + η (mucin)]
Is calculated according to

溶液の粘度値が、異なる次数の規模を提示しているため、データを比較可能にするために、正規化された流動学的相乗効果：
Δη／η＝正規化された流動学的相乗効果
を使用する。 Since the viscosity values of the solutions present different orders of magnitude, normalized rheological synergies to make the data comparable:
Δη / η = Use normalized rheological synergy.

溶液とムチンとの間の相互作用の存在下では、パラメータは正の値を得、生体付着の指標である（Ｓ．Ｒｏｓｓｉ，Ｆ．Ｆｅｒｒａｒｉ，Ｍ．Ｃ．Ｂｏｎｆｅｒｏｎｉ ａｎｄ Ｃ．Ｃａｒａｍｅｌｌａ−“Ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｉｔｏｓａｎ ｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ−ｍｕｃｉｎ ｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎ ｂｙ ｍｅａｎｓ ｏｆ ｖｉｓｃｏｓｉｍｅｔｒｉｃ ａｎｄ ｔｕｒｂｉｄｉｍｅｔｒｉｃ ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ”．−Ｅｕｒ Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ．２０００；１０（４）：２５１〜７）。   In the presence of the interaction between solution and mucin, the parameter takes a positive value and is an indicator of bioadhesion (S. Rossi, F. Ferrari, MC Bonferroni and C. Caramella-“Characterization of chitosan hydrochloride-mucin interaction by means of viscometric and turbidimetric measurements ".- Eur J Pharm Sci. 2000; 10 (4): 251-7).

等容量の２つの試験溶液と、３つの異なる百分率（１％、２％および３％ｗ／ｖ）を有するムチン溶液との混合物によって形成される系の粘度を測定した（図３）。   The viscosity of the system formed by a mixture of equal volumes of two test solutions and mucin solutions with three different percentages (1%, 2% and 3% w / v) was measured (FIG. 3).

以上のグラフから分かるように、ＨＡの２つのポリマーの濃度が等しい場合、コリンアルホスセラートの追加が、流動学的相乗効果の比例的増加につながり、したがって、混合物の生体付着性が増加する。   As can be seen from the above graph, when the concentrations of the two polymers of HA are equal, the addition of choline alphosserate leads to a proportional increase in rheological synergy, thus increasing the bioadhesiveness of the mixture.

Claims (12)

粘膜の無傷の状態を維持および回復するのに使用するための、コリンアルホスセラートおよびヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩ならびに少なくとも１種の薬学的に許容される添加剤または担体を含有する局所用組成物。   Contains choline alphosphatese and hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and at least one pharmaceutically acceptable additive or carrier for use in maintaining and restoring the intact state of the mucosa A topical composition. コリンアルホスセラートの濃度が０．００１％ｗ／ｖから９９％ｗ／ｖの間である、請求項１に記載の局所用組成物。   The topical composition according to claim 1, wherein the concentration of choline alphosserate is between 0.001% w / v and 99% w / v. コリンアルホスセラートの濃度が０．０１０％ｗ／ｖから５０％ｗ／ｖの間である、請求項２に記載の局所用組成物。   The topical composition according to claim 2, wherein the concentration of choline alphosserate is between 0.010% w / v and 50% w / v. ヒアルロン酸がナトリウム塩の形態である、請求項１に記載の局所用組成物。   The topical composition of claim 1 wherein the hyaluronic acid is in the form of a sodium salt. ヒアルロン酸またはその薬学的に許容される塩が８００．０００から４，０００．０００Ｄａの間の分子量を有する、請求項１または４に記載の局所用組成物。   The topical composition according to claim 1 or 4, wherein the hyaluronic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof has a molecular weight between 800.000 and 4,000.000 Da. メサラジン、甘草およびその誘導体、銀およびその誘導体、アロエベラ、アラントインおよびその誘導体、クロルヘキシジンならびに塩化ベンザルコニウムからなる群から選択される少なくとも１種のさらなる有効成分を含有する、請求項１から５のいずれかに記載の局所用組成物。   6. Any one of the further active ingredients selected from the group consisting of mesalazine, licorice and its derivatives, silver and its derivatives, aloe vera, allantoin and its derivatives, chlorhexidine and benzalkonium chloride. A topical composition according to claim 1. 有効成分がメサラジンである、請求項６に記載の局所用組成物。   The topical composition according to claim 6, wherein the active ingredient is mesalazine. 水性ゲルの形態である、請求項１から７のいずれかに記載の局所用組成物。   The topical composition according to any one of claims 1 to 7, which is in the form of an aqueous gel. ヒトまたは動物に使用するための請求項１から８のいずれかに記載の局所用組成物。   A topical composition according to any of claims 1 to 8 for use in humans or animals. 口腔粘膜の炎症性障害および／または病変の予防および治療に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の局所用組成物。   10. A topical composition according to any of claims 1 to 9 for use in the prevention and treatment of inflammatory disorders and / or lesions of the oral mucosa. 歯肉の損傷および／または炎症の予防および治療に使用するための、請求項１から９のいずれかに記載の局所用組成物。   10. A topical composition according to any one of claims 1 to 9 for use in the prevention and treatment of gingival damage and / or inflammation. 潰瘍性大腸炎およびクローン病の予防および治療に使用するための、請求項９に記載の局所用組成物。   The topical composition of claim 9 for use in the prevention and treatment of ulcerative colitis and Crohn's disease.
JP2013541459A 2010-11-30 2011-11-29 Topical composition for preserving or restoring the intact state of the mucosa Active JP5847833B2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI2010A002218 2010-11-30
ITMI2010A002218A IT1402907B1 (en) 2010-11-30 2010-11-30 TOPIC COMPOSITIONS TO MAINTAIN OR RESTORE THE INTEGRITY OF THE MUCOSE.
PCT/IB2011/055364 WO2012073191A1 (en) 2010-11-30 2011-11-29 Topical compositions for preserving or restoring the integrity of mucosae

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2014501733A true JP2014501733A (en) 2014-01-23
JP5847833B2 JP5847833B2 (en) 2016-01-27

Family

ID=43742830

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2013541459A Active JP5847833B2 (en) 2010-11-30 2011-11-29 Topical composition for preserving or restoring the intact state of the mucosa

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9050351B2 (en)
EP (1) EP2646036B1 (en)
JP (1) JP5847833B2 (en)
KR (1) KR101845472B1 (en)
CN (1) CN103313716B (en)
AU (1) AU2011336166B2 (en)
BR (1) BR112013013351B1 (en)
CA (1) CA2819307C (en)
CY (1) CY1115708T1 (en)
DK (1) DK2646036T3 (en)
ES (1) ES2521065T3 (en)
HK (1) HK1185008A1 (en)
HR (1) HRP20141099T1 (en)
IL (1) IL226638A (en)
IT (1) IT1402907B1 (en)
MX (1) MX337437B (en)
PL (1) PL2646036T3 (en)
PT (1) PT2646036E (en)
RS (1) RS53598B1 (en)
RU (1) RU2013125021A (en)
SI (1) SI2646036T1 (en)
WO (1) WO2012073191A1 (en)
ZA (1) ZA201303910B (en)

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021505678A (en) * 2017-12-11 2021-02-18 ナノステム カンパニー リミテッド Compositions and Methods for Treatment, Improvement or Prevention of Muscle Spasms Containing Choline Alphos Serato as an Active Ingredient
JP2022535942A (en) * 2019-06-14 2022-08-10 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Leave-in oral care composition
JP2022538521A (en) * 2019-06-14 2022-09-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Leave-in oral care composition
US11883368B2 (en) 2019-06-14 2024-01-30 The Procter & Gamble Company Leave-on oral care compositions

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN102940724A (en) * 2012-08-16 2013-02-27 江西普正制药有限公司 Preparation method of traditional Chinese medicine compound capsule for diminishing inflammation
ITMI20131219A1 (en) * 2013-07-19 2015-01-20 Ricerfarma Srl ALPHOSCERATED COLINA AS IALURONIDASE INHIBITOR
RU2551312C1 (en) * 2014-04-24 2015-05-20 Людмила Владимировна Уварова Method for dentofacial tissue repair
KR101853347B1 (en) * 2014-08-29 2018-04-30 주식회사유한양행 Choline alfoscerate-containing tablet and process for preparing the same
PL3072503T3 (en) * 2015-03-26 2021-01-11 D.M.G. Italia Srl Ophthalmic composition for the corneal protection
CZ28634U1 (en) 2015-05-05 2015-09-14 Contipro Pharma A.S. Hyaluronan and octenidine dihydrochloride-based dental composition
RU2632718C2 (en) * 2015-12-25 2017-10-09 Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" Spray for oral application, containing choline alfoscerate
KR101744538B1 (en) * 2017-03-17 2017-06-09 주식회사 대웅제약 Aqueous liquid formulation containing choline alfoscerate
IT201700048750A1 (en) * 2017-05-05 2018-11-05 Farm Procemsa S P A COMPOSITION FOR THE TREATMENT OF AFTE AND BUCCALE ULCERS
RU2684118C2 (en) * 2017-09-27 2019-04-04 Общество с ограниченной ответственностью "Фармамед" Spray for oral application containing choline alphocerate
WO2019208898A1 (en) * 2018-04-24 2019-10-31 한국유나이티드제약 주식회사 Liquid syrup preparation containing choline alfoscerate
CN108452291A (en) * 2018-07-04 2018-08-28 西南大学 The method for treating ulcerative colitis with natural sericin
IT202000004069A1 (en) * 2020-02-27 2021-08-27 Ricerfarma Srl TOPICAL COMPOSITIONS FOR THE MAINTENANCE AND / OR RESTORATION OF THE INTEGRITY OF THE MUCOSA AND THE INJURED SKIN
IT202000022042A1 (en) * 2020-09-18 2022-03-18 Ricerfarma Srl TOPICAL ANTIVIRAL COMPOSITIONS INCLUDING HYALURONIC ACID AND CARRAGEAN

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0444492A1 (en) * 1990-02-21 1991-09-04 RICERFARMA Srl Topically administered compositions based on high molecular weight hyaluronic acid for treating inflammations of the oral cavity, and for oral cavity hygiene and cosmetic treatment
JPH06107550A (en) * 1992-09-29 1994-04-19 Yutaka Kurachi Anti-inflammatory agent for oral administration
JPH07506348A (en) * 1992-03-30 1995-07-13 フレイラー　エス．エー．ファーマスィーティカル　ファイン　ケミカルズ Cosmetic or pharmaceutical compositions containing deacylated glycerophospholipids suitable for topical use
WO2000056344A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Seikagaku Corporation Artificial saliva
WO2003033004A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Seikagaku Corporation Agents for treating inflammatory bowel diseases
JP2009155337A (en) * 2009-03-31 2009-07-16 Tsujido Chemical Corp Treating agent
JP2009203190A (en) * 2008-02-28 2009-09-10 Kose Corp Cell activator and anti-aging skin preparation for external use

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020049422A1 (en) * 1994-03-31 2002-04-25 Brewitt Barbara A. Homeopathic preparations
US20060014813A1 (en) * 2003-11-26 2006-01-19 Patrick Connelly Pharmaceutical compounds that regenerate in vivo
US20050143343A1 (en) * 2003-12-30 2005-06-30 Nerenberg Arnold P. Nutritional supplement for enhancing the production and effect of natural human growth hormone
ITMI20061932A1 (en) * 2006-10-09 2008-04-10 Carlo Ghisalberti CHARGE TRANSFER COMPLEXES FOR MEDICAL USE

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0444492A1 (en) * 1990-02-21 1991-09-04 RICERFARMA Srl Topically administered compositions based on high molecular weight hyaluronic acid for treating inflammations of the oral cavity, and for oral cavity hygiene and cosmetic treatment
JPH07506348A (en) * 1992-03-30 1995-07-13 フレイラー　エス．エー．ファーマスィーティカル　ファイン　ケミカルズ Cosmetic or pharmaceutical compositions containing deacylated glycerophospholipids suitable for topical use
JPH06107550A (en) * 1992-09-29 1994-04-19 Yutaka Kurachi Anti-inflammatory agent for oral administration
WO2000056344A1 (en) * 1999-03-24 2000-09-28 Seikagaku Corporation Artificial saliva
WO2003033004A1 (en) * 2001-10-18 2003-04-24 Seikagaku Corporation Agents for treating inflammatory bowel diseases
JP2009203190A (en) * 2008-02-28 2009-09-10 Kose Corp Cell activator and anti-aging skin preparation for external use
JP2009155337A (en) * 2009-03-31 2009-07-16 Tsujido Chemical Corp Treating agent

Cited By (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2021505678A (en) * 2017-12-11 2021-02-18 ナノステム カンパニー リミテッド Compositions and Methods for Treatment, Improvement or Prevention of Muscle Spasms Containing Choline Alphos Serato as an Active Ingredient
JP2022535942A (en) * 2019-06-14 2022-08-10 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Leave-in oral care composition
JP2022538521A (en) * 2019-06-14 2022-09-05 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Leave-in oral care composition
JP7237207B2 (en) 2019-06-14 2023-03-10 ザ プロクター アンド ギャンブル カンパニー Leave-in oral care composition
US11883520B2 (en) 2019-06-14 2024-01-30 The Procter & Gamble Company Leave-on oral care compositions
US11883368B2 (en) 2019-06-14 2024-01-30 The Procter & Gamble Company Leave-on oral care compositions
US11904041B2 (en) 2019-06-14 2024-02-20 The Procter & Gamble Company Leave-on oral care compositions

Also Published As

Publication number Publication date
US9050351B2 (en) 2015-06-09
MX2013006045A (en) 2013-10-25
JP5847833B2 (en) 2016-01-27
ITMI20102218A1 (en) 2012-05-31
HRP20141099T1 (en) 2014-12-19
MX337437B (en) 2016-03-03
SI2646036T1 (en) 2014-12-31
IL226638A (en) 2016-08-31
RU2013125021A (en) 2014-12-10
EP2646036A1 (en) 2013-10-09
KR20140020838A (en) 2014-02-19
KR101845472B1 (en) 2018-04-04
AU2011336166A1 (en) 2013-06-20
HK1185008A1 (en) 2014-02-07
AU2011336166B2 (en) 2016-03-24
CA2819307C (en) 2018-08-14
BR112013013351A2 (en) 2016-09-13
PT2646036E (en) 2014-11-03
ZA201303910B (en) 2014-07-30
US20120135087A1 (en) 2012-05-31
DK2646036T3 (en) 2014-10-06
WO2012073191A1 (en) 2012-06-07
EP2646036B1 (en) 2014-08-27
CN103313716B (en) 2016-06-01
BR112013013351B1 (en) 2019-09-03
IT1402907B1 (en) 2013-09-27
ES2521065T3 (en) 2014-11-12
RS53598B1 (en) 2015-02-27
PL2646036T3 (en) 2015-02-27
CA2819307A1 (en) 2012-06-07
CY1115708T1 (en) 2017-01-25
CN103313716A (en) 2013-09-18

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP5847833B2 (en) Topical composition for preserving or restoring the intact state of the mucosa
AU2008317965C1 (en) Osmolyte-containing preparation for use in case of dry mucous membranes
JP5118633B2 (en) Mucoadhesive xyloglucan-containing preparations useful in medical devices and pharmaceutical preparations
US5376365A (en) Method of the treatment of dry nose syndrome
JP5462476B2 (en) Oral composition
JP2016507534A (en) Oral bactericidal composition for treating oral mucositis
EP1638582B1 (en) Use of hyaluronic acid for preparing compositions for treating recurrent oral cavity aphthas
US11623008B2 (en) Excipient compositions for mucoadhesive pharmaceutical compositions including a synergistic combination of amylopectin, pullulan, hyaluronic acid, and xyloglucan
TW201836599A (en) Aqueous formulation
US20180344696A1 (en) Synergistic combination of pyrrolidone carboxylic acid and/or salts thereof and hyaluronic acid and/or salts thereof, for use in the treatment and/or prevention of dryness and irritation of the mucosae, and related pharmaceutical formulations
JP6822648B2 (en) Tryptase inhibitor composition
JP2017088559A (en) Filaggrin production enhancer
TW202228664A (en) Oral composition
TW202214267A (en) Method for treating oral mucositis and aqueous gel for the same
JPH0446B2 (en)

Legal Events

Date Code Title Description
RD04 Notification of resignation of power of attorney

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7424

Effective date: 20140519

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20141117

TRDD Decision of grant or rejection written
A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20151030

A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20151110

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20151125

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 5847833

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250

R250 Receipt of annual fees

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250