RU2632718C2 - Spray for oral application, containing choline alfoscerate - Google Patents
Spray for oral application, containing choline alfoscerate Download PDFInfo
- Publication number
- RU2632718C2 RU2632718C2 RU2015155975A RU2015155975A RU2632718C2 RU 2632718 C2 RU2632718 C2 RU 2632718C2 RU 2015155975 A RU2015155975 A RU 2015155975A RU 2015155975 A RU2015155975 A RU 2015155975A RU 2632718 C2 RU2632718 C2 RU 2632718C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- choline
- spray
- choline alfoscerate
- alfoscerate
- solution
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/66—Phosphorus compounds
- A61K31/683—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols
- A61K31/685—Diesters of a phosphorus acid with two hydroxy compounds, e.g. phosphatidylinositols one of the hydroxy compounds having nitrogen atoms, e.g. phosphatidylserine, lecithin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/12—Aerosols; Foams
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Изобретение относится к медицине и пищевой промышленности, а именно к новой форме холина альфосцерата в виде спрея для орального применения.The invention relates to medicine and the food industry, in particular to a new form of choline alfoscerate in the form of a spray for oral use.
Отличительной особенностью новой формы является улучшенная биодоступность и удобство применения, обусловленное компактностью флакона и возможностью микродозирования.A distinctive feature of the new form is improved bioavailability and ease of use, due to the compactness of the vial and the possibility of microdosing.
Изобретение может быть использовано в качестве биологически активной добавки к пище в качестве источника холина, улучшающего когнитивные функции (память, концентрацию внимания, способность к обучению), а также в качестве лекарственного средства для лечения или профилактики заболеваний ЦНС и последствий черепно-мозговых травм.The invention can be used as a biologically active food supplement as a source of choline that improves cognitive functions (memory, concentration, learning ability), and also as a medicine for the treatment or prevention of central nervous system diseases and the effects of traumatic brain injuries.
Уровень техникиState of the art
Холина альфосцерат - активный ингридиент, входящий в состав лекарственных препаратов («Глиатилин», Italfarmaco и дженерики) и биологически активных добавок к пище («AlphaSize® A-GPC», ChemiNutra, Inc., «Alpha GPC», NOW Foods, «HGHpro», Anabolic Innovations и др.). Фармакологическую активность холина альфосцерат проявляет в дозе (800 - 1200 мг в сутки), значительно превышающей его дозу при применении в качестве биологически активной добавки в пищу (300-600 мг в сутки).Choline Alfoscerate is an active ingredient in medicines (Gliatilin, Italfarmaco and Generics) and dietary supplements (AlphaSize® A-GPC, ChemiNutra, Inc., Alpha GPC, NOW Foods, HGHpro ”, Anabolic Innovations, etc.). Alfoscerate exhibits pharmacological activity in choline at a dose (800 - 1200 mg per day), significantly exceeding its dose when used as a biologically active food supplement (300-600 mg per day).
Холина альфосцерат относится к ноотропам, обладает холиномиметическим действием, стимулирует преимущественно центральные холинорецепторы. В составе холина альфосцерата содержится 40,5% метаболически защищенного холина. В организме расщепляется на холин и глицерофосфат. Метаболическая защита способствует выделению холина в головном мозге. Холина альфосцерат обеспечивает синтез ацетилхолина и фосфатидилхолина нейрональных мембран, улучшает функции рецепторов и мембран в холинергических нейронах. Активирует церебральный кровоток, стимулирует метаболизм ЦНС, возбуждает ретикулярную формацию. Повышает настроение, стимулирует умственную деятельность, улучшает концентрацию внимания, способность к запоминанию и воспроизведению полученной информации, оптимизирует познавательные и поведенческие реакции, устраняет апатию [Регистр лекарственных средств России (РЛС 2007 (15). М.: «РЛС», 2007, с. 973].Choline alfoscerate refers to nootropics, has a cholinomimetic effect, stimulates mainly central cholinergic receptors. Choline alfoscerate contains 40.5% metabolically protected choline. In the body, it is split into choline and glycerophosphate. Metabolic protection promotes the release of choline in the brain. Choline alfoscerate provides the synthesis of acetylcholine and phosphatidylcholine neuronal membranes, improves the functions of receptors and membranes in cholinergic neurons. It activates cerebral blood flow, stimulates the central nervous system metabolism, and stimulates the reticular formation. It improves mood, stimulates mental activity, improves concentration, the ability to remember and reproduce the information received, optimizes cognitive and behavioral reactions, and eliminates apathy [Russian Medicines Register (RLS 2007 (15). M.: RLS, 2007, p. 973].
Спектр фармакологического действия холина альфосцерата достаточно широк, однако наиболее часто препараты на базе данной субстанции применяются в терапии пациентов с инволюционными или дегенеративными психоорганическими нарушениями. Препарат также может быть назначен в комплексном лечении пациентов с острой фазой черепно-мозговой травмы с преимущественно стволовым поражением, которая сопровождается нарушением сознания, симптомами поражения ствола мозга, коматозным состоянием и очаговой полушарной симптоматикой. Кроме того, препарат может применяться у пациентов с ишемическим и геморрагическим инсультом.The spectrum of pharmacological action of choline alfoscerate is quite wide, but most often drugs based on this substance are used in the treatment of patients with involutional or degenerative psycho-organic disorders. The drug can also be prescribed in the complex treatment of patients with the acute phase of traumatic brain injury with predominantly stem lesion, which is accompanied by impaired consciousness, symptoms of damage to the brain stem, coma, and focal hemispheric symptoms. In addition, the drug can be used in patients with ischemic and hemorrhagic stroke.
Как лекарственное средство холина альфосцерат применяется в виде внутримышечных и внутривенных иньекций (1000 мг/4 мл), капсул (400 мг/капсула) и раствора для приема внутрь (600 мг/7 мл). Как биологически активная добавка к пище холина альфосцерат применяется в виде капсул (285-500 мг/капсула).As a medicine, choline alfoscerate is used in the form of intramuscular and intravenous injections (1000 mg / 4 ml), capsules (400 mg / capsule) and oral solution (600 mg / 7 ml). As a biologically active food supplement, choline alfoscerate is used in capsule form (285-500 mg / capsule).
Широко известно, что всасывание препаратов через слизистые носа или ротовой полости происходит значительно быстрее, чем через слизистую желудка. Терапевтические эффекты при этом достигаются быстрее, а дозы требуются меньшие. В патенте ЕА 017094 показано, что холиновые соли янтарной кислоты при интраназальном введении жидких композиций оказывают выраженное воздействие на функции головного мозга, и эти эффекты достигаются при применении доз, значительно меньших по сравнению с дозами, которые требуются для достижения такого же или даже меньшего эффекта при внутрибрюшинном введении этих солей. Более того, интраназальный способ введения позволяет избежать нежелательных системных эффектов, например секреции инсулина в ответ на иньекций холиновых солей.It is widely known that the absorption of drugs through the mucous membranes of the nose or mouth occurs much faster than through the gastric mucosa. Therapeutic effects are achieved faster, and smaller doses are required. In patent EA 017094 it is shown that choline salts of succinic acid when administered intranasally in liquid compositions have a pronounced effect on brain function, and these effects are achieved when doses are used that are significantly lower compared to doses that are required to achieve the same or even less effect intraperitoneal administration of these salts. Moreover, the intranasal route of administration avoids undesirable systemic effects, for example, insulin secretion in response to choline salt injections.
В патенте RU 2391095 приведен пример комбинированной сублингвальной таблетки, содержащей холина альфосцерат и гопантеновую кислоту, однако нет данных по сравнению эффективности сублингвальной формы с пероральными формами.RU 2391095 gives an example of a combined sublingual tablet containing choline alfoscerate and hopantenic acid, but there is no data comparing the effectiveness of the sublingual form with oral forms.
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Задача настоящего изобретения заключается в создании новой формы холина альфосцерата - спрея для орального применения, предназначенного для всасывания через слизистую полости рта. Предлагаемая форма представляет собой 30-70% масс, водный или водно-спиртовый раствор холина альфосцерата, помещенный в компактный флакон для многократного использования со спрей-дозатором.The objective of the present invention is to create a new form of choline alfoscerate - an oral spray intended for absorption through the oral mucosa. The proposed form is a 30-70% of the mass, an aqueous or aqueous-alcoholic solution of choline alfoscerate, placed in a compact bottle for repeated use with a spray dispenser.
В качестве прототипа принят существующий на рынке препарат холина альфосцерата в форме раствора для приема внутрь, который представляет собой 8-9% мас. раствор (600 мг/7 мл/флакон), расфасованный во флаконы объемом более 10 мл. Каждый флакон предназначен на 1 прием препарата. В одной упаковке 10 флаконов. Такая форма не всегда удобна в применении. К тому же применение препарата предусматривает глотание 7 мл жидкости, что может быть неприемлемо для больных с нарушением мозговых функций.As a prototype adopted the existing drug on the market choline alfoscerate in the form of a solution for oral administration, which is 8-9% wt. solution (600 mg / 7 ml / vial), packaged in vials with a volume of more than 10 ml. Each bottle is intended for 1 dose. In one package of 10 bottles. This form is not always convenient to use. In addition, the use of the drug involves swallowing 7 ml of fluid, which may not be acceptable for patients with impaired brain function.
По сравнению с существующей на рынке лекарственной формой в виде раствора для приема внутрь предлагаемая форма обладает лучшей биодоступностью за счет эффективного всасывания действующего вещества через слизистую ротовой полости. Высокая концентрация действующего вещества (30-70%), обусловленная требованием к микродозированию (150-900 мкл) распыляемых во рту композиций, обеспечивает компактность флакона, что позволяет иметь его всегда под рукой и соблюдать режим приема препарата.Compared with the existing dosage form in the form of a solution for oral administration, the proposed form has better bioavailability due to the effective absorption of the active substance through the mucous membrane of the oral cavity. A high concentration of the active substance (30-70%), due to the requirement for microdosing (150-900 μl) of the compositions sprayed in the mouth, ensures the compactness of the bottle, which allows you to always have it at hand and observe the regimen of the drug.
Решение задачи достигается экспериментальным подбором состава стабильных композиций, содержащих холина альфосцерат в концентрации 30-70% мас. Нижняя граница концентрации холина альфосцерата обусловлена требованием к микрообъемам при дозировании, верхняя - ограничением вязкости композиции. Предпочтительная концентрация холина альфосцерата в композициях - 50-60% мас.The solution to the problem is achieved by experimental selection of the composition of stable compositions containing choline alfoscerate in a concentration of 30-70% wt. The lower limit of the concentration of choline alfoscerate is due to the requirement for microvolumes during dosing, the upper one is due to the limitation of the viscosity of the composition. The preferred concentration of choline alfoscerate in the compositions is 50-60% by weight.
Подходящие растворители для предлагаемых композиций - вода, этанол и другие фармацевтически приемлемые растворители или их смесь в любом соотношении. Предпочтительным растворителем является вода.Suitable solvents for the compositions are water, ethanol and other pharmaceutically acceptable solvents, or a mixture thereof in any ratio. A preferred solvent is water.
Фармацевтическая композиция может содержать корригенты цвета, вкуса и запаха, разрешенные для фармацевтического применения: красители, органические кислоты (янтарная, лимонная, молочная и др.), подсластители (сахарин, аспартам, сукралоза, цикламаты и др.), эфирные масла, искусственные ароматизаторы.The pharmaceutical composition may contain color, taste and odor flavoring agents approved for pharmaceutical use: colorants, organic acids (succinic, citric, lactic, etc.), sweeteners (saccharin, aspartame, sucralose, cyclamates, etc.), essential oils, artificial flavors .
Заявляемая композиция может содержать консерванты, разрешенные для лекарственных форм, предназначенных для приема внутрь, в допустимых количествах.The inventive composition may contain preservatives that are approved for dosage forms intended for oral administration in acceptable quantities.
В качестве первичной упаковки может быть использован флакон с насосом-дозатором, который обеспечивает удобную доставку раствора в ротовую полость и возможность подбора индивидуальной дозы активного компонента. Тип механического насоса может быть выбран из уже существующих и используемых в фармацевтической (или пищевой) промышленности.As a primary package, a bottle with a metering pump can be used, which ensures convenient delivery of the solution to the oral cavity and the ability to select an individual dose of the active component. The type of mechanical pump can be selected from existing and used in the pharmaceutical (or food) industry.
Предпочтительная упаковка для лекарственного средства - флакон объемом 15 мл из темного стекла 1-го гидролитического класса (например, «Gerresheimer», Польша), снабженный насосом-дозатором с системой защиты от микробного загрязнения в процессе применения препарата, например, с фильтрацией входящего воздуха типа APF+, с объемом распылителя 0,15 мл («Aptar Pharma», Германия).The preferred medicine package is a 15 ml dark glass bottle of the 1st hydrolytic class (for example, Gerresheimer, Poland) equipped with a metering pump with a microbial contamination protection system during the use of the drug, for example, with incoming air filtering of the type APF +, with a spray volume of 0.15 ml (Aptar Pharma, Germany).
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
Ниже приведены составы и способы получения фармацевтических композиций (лекарственных средств), основное отличие которых заключается в выборе допустимого консерванта и подборе рН среды для его эффективного действия в композиции.The following are the compositions and methods for producing pharmaceutical compositions (drugs), the main difference of which is the selection of an acceptable preservative and the selection of the pH of the medium for its effective action in the composition.
Стабильность композиций определяли в условиях, соответствующих руководству ICH Q1 А «Испытания стабильности новых лекарственных веществ и препаратов». Долгосрочные испытания были проведены при (25±2)°С в течение двух лет, ускоренные - при (40±2)°С и относительной влажности (60±5)% в течение 6 месяцев.The stability of the compositions was determined under conditions consistent with the guidelines of ICH Q1 A, “Testing the Stability of New Drugs and Preparations”. Long-term tests were carried out at (25 ± 2) ° C for two years, accelerated tests at (40 ± 2) ° C and relative humidity (60 ± 5)% for 6 months.
Количественное определение холина альфосцерата проводили методом неводного титрования хлорной кислотой с использованием в качестве индикатора кристаллического фиолетового.Quantitative determination of choline alfoscerate was performed by non-aqueous titration with perchloric acid using crystalline violet as an indicator.
Определение посторонних примесей проводили методом ТСХ.Impurities were determined by TLC.
Основными примесями синтеза/хранения холина альфосцерата являются глицерофосфат и глицерин. Для идентификации основного вещества и примесей использовали РСО холина альфосцерата, глицерофосфата, глицерина. Пригодность хроматографической системы оценивали по разделению пятен основного вещества и идентифицированных примесей.The main impurities of the synthesis / storage of choline alfoscerate are glycerophosphate and glycerin. To identify the main substance and impurities, the RNO of choline alfoscerate, glycerophosphate, glycerol was used. The suitability of the chromatographic system was evaluated by separating the stains of the basic substance and the identified impurities.
Процесс хроматографирования фармацевтических композиций осуществляли на пластине TLC Silica gel Р 5×15 см (например, Supelco Analitical) восходящим методом. Подвижная фаза: ацетон - метанол - вода - уксусная кислота ледяная (5:4:2:2). Детектирование: проявление щелочным раствором перманганата калия.The chromatographic process of the pharmaceutical compositions was carried out on a TLC Silica gel P 5 × 15 cm plate (e.g., Supelco Analitical) using an ascending method. Mobile phase: acetone - methanol - water - glacial acetic acid (5: 4: 2: 2). Detection: the manifestation of an alkaline solution of potassium permanganate.
Пример 1. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 56% мас.Example 1. A pharmaceutical composition in the form of a metered-dose oral spray with a choline content of alfoscerate of 56% wt.
В аппарат с мешалкой загружают 350 мл воды очищенной, метилпарабен и пропилпарабен. Перемешивают со средней интенсивностью при нагреве не более 50°С в течение около 60 минут до полного растворения парабенов. В полученный раствор при перемешивании порционно добавляют расчетное количество холина альфосцерата. Перемешивают до получения однородного раствора, доводят объем раствора при перемешивании до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,15 мл. Плотность полученного раствора 1,17-1,21 г/см3.350 ml of purified water, methylparaben and propylparaben are loaded into the apparatus with a stirrer. Stirred with medium intensity when heated no more than 50 ° C for about 60 minutes until the parabens are completely dissolved. The calculated amount of choline alfoscerate is added portionwise to the resulting solution with stirring. It is mixed until a homogeneous solution is obtained, the solution volume is adjusted to 1000 ml with stirring, and then it is sent for packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.15 ml. The density of the resulting solution is 1.17-1.21 g / cm 3 .
Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 1). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.The pharmaceutical composition is stable during storage (see table. 1). Each portion of the spray emitted by the metering pump with proper handling contains a predetermined amount of active ingredient.
Пример 2. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 30% мас.Example 2. A pharmaceutical composition in the form of a metered-dose oral spray with a choline content of alfoscerate of 30% by weight.
В аппарат с мешалкой загружают 300 мл воды очищенной, 200 мл 95% этилового спирта, перемешивают, растворяют в полученной смеси 7 г лимонной кислоты и 0,35 г лимонного масла. В полученный раствор при перемешивании порционно добавляют расчетное количество холина альфосцерата. Перемешивают до получения однородного раствора, доводят объем раствора водой очищенной при перемешивании до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,5 мл. Плотность полученного раствора 1,04-1,08 г/см3.300 ml of purified water, 200 ml of 95% ethanol are loaded into the apparatus with a stirrer, stirred, 7 g of citric acid and 0.35 g of lemon oil are dissolved in the resulting mixture. The calculated amount of choline alfoscerate is added portionwise to the resulting solution with stirring. It is mixed until a homogeneous solution is made, the volume of the solution is adjusted to 1000 ml with purified water with stirring, and then it is sent for packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.5 ml. The density of the resulting solution is 1.04-1.08 g / cm 3 .
Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 2). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.The pharmaceutical composition is stable during storage (see table. 2). Each portion of the spray emitted by the metering pump with proper handling contains a predetermined amount of active ingredient.
Пример 3. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 70% мас.Example 3. A pharmaceutical composition in the form of a metered-dose oral spray with a choline content of alfoscerate of 70% by weight.
Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре бензоат натрия в 50 мл воды, в полученном растворе растворяют сорбат калия, значение рН раствора доводят молочной кислотой до 5,5-6,5.Sodium benzoate is dissolved in 50 ml of water in an auxiliary vessel at room temperature, potassium sorbate is dissolved in the resulting solution, the pH of the solution is adjusted to 5.5-6.5 with lactic acid.
В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 100 мл воды очищенной и полученный раствор консервантов. Продолжают перемешивание до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем раствора до 1000 мл, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,4 мл. Плотность полученного раствора 1,23-1,27 г/см3.The calculated amount of the substance of choline alfoscerate is loaded into the apparatus with a stirrer, then 100 ml of purified water and the resulting preservative solution are added with stirring. Mixing is continued until a uniform transparent solution is obtained, the volume of the solution is adjusted to 1000 ml with stirring, and then it is sent for packaging in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.4 ml. The density of the resulting solution is 1.23-1.27 g / cm 3 .
Композиция стабильна при хранении (см. табл. 3).The composition is stable during storage (see table. 3).
Пример 4. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 43,5% мас. (75 мг/доза)Example 4. A pharmaceutical composition in the form of a metered-dose spray for oral administration with a choline content of alfoscerate of 43.5% by weight. (75 mg / dose)
Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре аспартам, бензоат натрия и сорбат калия в 50-100 мл воды.In an auxiliary vessel, aspartame, sodium benzoate and potassium sorbate are dissolved in 50-100 ml of water at room temperature.
В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 400 мл воды очищенной и полученный раствор подсластителя и консервантов, перемешивают до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем полученного раствора до 1000 мл водой очищенной, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,15 мл. Плотность полученного раствора 1,13-1,17 г/см3.The calculated amount of the substance of choline alfoscerate is loaded into the apparatus with a stirrer, then 400 ml of purified water and the resulting solution of sweetener and preservatives are added with stirring, mixed until a uniform transparent solution is obtained, the volume of the resulting solution is adjusted to 1000 ml with purified water with stirring, and then it is sent to packaging into aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.15 ml. The density of the resulting solution is 1.13-1.17 g / cm 3 .
Композиция стабильна при хранении (см. табл. 4).The composition is stable during storage (see table. 4).
Пример 5. Фармацевтическая композиция в виде дозированного спрея для орального применения с содержанием холина альфосцерата 43,5% мас. (100 мг/доза)Example 5. A pharmaceutical composition in the form of a metered-dose oral spray with a choline content of alfoscerate of 43.5% by weight. (100 mg / dose)
Во вспомогательной емкости растворяют при комнатной температуре сукралозу, тартразин, бензоат натрия и сорбат калия в 50-100 мл воды.Sucralose, tartrazine, sodium benzoate and potassium sorbate are dissolved in 50-100 ml of water in an auxiliary container at room temperature.
В аппарат с мешалкой загружают расчетное количество субстанции холина альфосцерата, далее при перемешивании добавляют 400 мл воды очищенной, янтарную кислоту, ароматизатор и полученный раствор подсластителя, красителя и консервантов, перемешивают до получения однородного прозрачного раствора, доводят при перемешивании объем полученного раствора до 1000 мл водой очищенной, после чего отправляют на фасовку в аэрозольные баллоны (флаконы), которые снабжены механическим насосом-дозатором с объемом распылителя 0,2 мл. Плотность полученного раствора 1,13-1,17 г/см3.The calculated amount of the substance of choline alfoscerate is loaded into the apparatus with a stirrer, then 400 ml of purified water, succinic acid, flavor and the resulting solution of sweetener, dye and preservatives are added with stirring, mixed until a uniform transparent solution is obtained, the volume of the resulting solution is adjusted to 1000 ml with water with stirring purified, and then sent for packing in aerosol cans (bottles), which are equipped with a mechanical metering pump with a spray volume of 0.2 ml. The density of the resulting solution is 1.13-1.17 g / cm 3 .
Фармацевтическая композиция стабильна при хранении (см. табл. 5). В каждой порции спрея, выбрасываемой насосом-дозатором при надлежащем обращении с ним, содержится заданное количество действующего вещества.The pharmaceutical composition is stable during storage (see table. 5). Each portion of the spray emitted by the metering pump with proper handling contains a predetermined amount of active ingredient.
Все представленные фармацевтические композиции по примерам №№1-5 могут представлять собой лекарственное средство.All presented pharmaceutical compositions according to examples No. 1-5 may be a drug.
Лечебная активность некоторых из фармацевтических композиций представлена ниже.The therapeutic activity of some of the pharmaceutical compositions is presented below.
Пример 6. Лечебная активность композиций холина альфосцерата в форме спрея для орального примененияExample 6. Therapeutic activity of the compositions of choline alfoscerate in the form of a spray for oral administration
Данный пример демонстрирует способы лечения нейродегенеративных нарушений у нуждающихся в таком лечении млекопитающих.This example demonstrates methods of treating neurodegenerative disorders in mammals in need of such treatment.
Исследования выполнены на 100 самцах крысы Вистар со средней массой 250±50 г, разделенных на 10 групп (n=10). В базальное гигантоклеточное ядро головного мозга крысы выполняли двустороннюю инъекцию бета-амилоидного пептида 25-35 (бета-амилоида) в дозе 2 мкг с каждой стороны, как описано в статье Harkany Т. et al., опубликованной в Behav Brain Res. 1998, 90 (2), p. 133-45 для вызывания болезни, релевантной болезни Альцгеймера у человека.Studies were performed on 100 male Wistar rats with an average weight of 250 ± 50 g, divided into 10 groups (n = 10). Bilateral injection of 25-35 beta-amyloid peptide (amyloid beta) at a dose of 2 μg on each side was performed in the basal giant cell nucleus of the rat brain, as described in T. Harkany et al. Published in Behav Brain Res. 1998, 90 (2), p. 133-45 for causing a disease relevant Alzheimer's disease in humans.
Начиная с 16-х суток после инъекций амилоида крысам 1 раз в течение 7 дней в дозе 5 мг/кг вводили внутрибрюшинно или наносили на слизистую полости рта композиции, приготовленные по примерам 1-4, а также имеющийся в продаже раствор холина альфосцерата для приема внутрь (8-9% масс). Контрольным крысам на слизистую полости рта наносили изотонический раствор натрия хлорида. На следующий день после завершения лечения у крыс в течение 2 последующих дней оценивали реакцию пассивного избегания. Для изучения рефлекса пассивного избегания использовали двухкамерный открытый аппарат, состоящий из освещенной (25×40×25 см) и темной (25×40×25 см) камер, соединенных с электризуемым сетчатым полом и подъемной дверью (8×8 см). В эксперименте по овладению информацией крысу помещали в освещенную камеру таким образом, что хвост был направлен к закрытой двери в течение 2 мин, для привыкания животного к аппарату. При открытой подъемной двери регистрировали время до вхождения крысы в темную камеру. Когда крыса полностью входила в темную камеру (все 4 конечности оказывались в темной камере), подъемную дверь закрывали и крыса получала электрический удар силой 0,8 мА в течение 3 с через сетчатый пол. После электрического удара крысу немедленно возвращали в обычную клетку. В эксперименте на проверку памяти, который проводили через 24 часа после эксперимента по овладению информацией, крысу помещали в освещенную камеру и в течение 180 с регистрировали латентный период ожидания перед вхождением крысы в темную камеру. Если в течение 180 с крыса не входила в темную камеру, латентный период считали равным 180 с. В табл. 5 показана средняя продолжительность латентного периода ± стандартная ошибка (n=10).Starting from the 16th day after the injection of amyloid in rats, 1 time for 7 days at a dose of 5 mg / kg was administered intraperitoneally or applied to the oral mucosa of the composition prepared according to examples 1-4, as well as a commercially available solution of choline alfoscerate for oral administration (8-9% of the mass). Control rats received an isotonic sodium chloride solution on the oral mucosa. The day after completion of treatment in rats, the reaction of passive avoidance was evaluated over the next 2 days. To study the passive avoidance reflex, a two-chamber open apparatus was used, consisting of illuminated (25 × 40 × 25 cm) and dark (25 × 40 × 25 cm) cameras connected to an electrified mesh floor and a lifting door (8 × 8 cm). In the experiment on mastering information, the rat was placed in an illuminated chamber so that the tail was directed to the closed door for 2 minutes, for the animal to get used to the apparatus. With the lifting door open, the time until the rat entered the dark chamber was recorded. When the rat fully entered the dark chamber (all 4 limbs ended up in the dark chamber), the lift door was closed and the rat received an electric shock of 0.8 mA for 3 s through the net floor. After an electric shock, the rat was immediately returned to its normal cage. In the memory test experiment, which was performed 24 hours after the information acquisition experiment, the rat was placed in an illuminated chamber and the latent waiting period before the rat entered the dark chamber was recorded for 180 s. If the rat did not enter the dark chamber for 180 s, the latent period was considered equal to 180 s. In the table. 5 shows the average latency period ± standard error (n = 10).
Таким образом, распыление в полости рта композиций, содержащих холина альфосцерат, значительно более эффективно по сравнению с внутрибрюшинным введением. У крыс, пролеченных с помощью распыляемых во рту композиций, было продемонстрировано значимое улучшение обучения и памяти по сравнению с контрольными крысами, тогда как у крыс, пролеченных внутрибрюшинно, такое улучшение было незначительным.Thus, nebulization of compositions containing choline alfoscerate in the oral cavity is significantly more effective than intraperitoneal administration. In rats treated with the compositions sprayed in the mouth, a significant improvement in learning and memory was shown compared with control rats, while in rats treated intraperitoneally, this improvement was not significant.
Claims (2)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015155975A RU2632718C2 (en) | 2015-12-25 | 2015-12-25 | Spray for oral application, containing choline alfoscerate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015155975A RU2632718C2 (en) | 2015-12-25 | 2015-12-25 | Spray for oral application, containing choline alfoscerate |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017135069A Division RU2684118C2 (en) | 2017-09-27 | 2017-09-27 | Spray for oral application containing choline alphocerate |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015155975A RU2015155975A (en) | 2017-06-30 |
| RU2632718C2 true RU2632718C2 (en) | 2017-10-09 |
Family
ID=59309573
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015155975A RU2632718C2 (en) | 2015-12-25 | 2015-12-25 | Spray for oral application, containing choline alfoscerate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2632718C2 (en) |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2380095C1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-01-27 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition of choline alphocerate expressing nootropic activity and cholinomimetic action, method for making thereof |
| RU2008134143A (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CITYCOLINE, CHOLIN ALPHOSCERATE AND L-CARNITINE (OR ACETYL-L-CARNITINE) FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND METHOD |
| RU2391095C1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-06-10 | Закрытое акционерное общество "Березовский фармацевтический завод" | Pharmaceutical composition including choline alfoscerate and hopantenic acid (or its salt) for treatment of cerebral circulatory insufficience and erectal dysfunction |
| RU2406506C1 (en) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition choline alphoscerate in form of solution for injections (cholitiline®) exhibiting nootropic activity and cholinomimetic action, method for treatment/prevention of cns diseases and effects of craniocereberal injures |
| WO2012073191A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Ricerfarma S.R.L. | Topical compositions for preserving or restoring the integrity of mucosae |
| RU2011151678A (en) * | 2011-12-19 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармИнтеллект" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF INJECTION SOLUTION Possessing Nootropic, Neuroprotective and Anti-Alcoholic Activity and Method for its Preparation |
-
2015
- 2015-12-25 RU RU2015155975A patent/RU2632718C2/en active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2008134143A (en) * | 2008-08-21 | 2010-02-27 | Тимофей Георгиевич Кожока (RU) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF CITYCOLINE, CHOLIN ALPHOSCERATE AND L-CARNITINE (OR ACETYL-L-CARNITINE) FOR THE TREATMENT AND PREVENTION OF DISEASES OF THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM AND METHOD |
| RU2380095C1 (en) * | 2008-09-24 | 2010-01-27 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition of choline alphocerate expressing nootropic activity and cholinomimetic action, method for making thereof |
| RU2391095C1 (en) * | 2009-02-05 | 2010-06-10 | Закрытое акционерное общество "Березовский фармацевтический завод" | Pharmaceutical composition including choline alfoscerate and hopantenic acid (or its salt) for treatment of cerebral circulatory insufficience and erectal dysfunction |
| RU2406506C1 (en) * | 2009-08-17 | 2010-12-20 | Мераб Ревазович Кокеладзе | Pharmaceutical composition choline alphoscerate in form of solution for injections (cholitiline®) exhibiting nootropic activity and cholinomimetic action, method for treatment/prevention of cns diseases and effects of craniocereberal injures |
| WO2012073191A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-06-07 | Ricerfarma S.R.L. | Topical compositions for preserving or restoring the integrity of mucosae |
| RU2011151678A (en) * | 2011-12-19 | 2013-09-27 | Общество с ограниченной ответственностью "ФармИнтеллект" | PHARMACEUTICAL COMPOSITION IN THE FORM OF INJECTION SOLUTION Possessing Nootropic, Neuroprotective and Anti-Alcoholic Activity and Method for its Preparation |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015155975A (en) | 2017-06-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2022169734A (en) | Pharmaceutical solutions, process of preparation, and therapeutic uses | |
| RU2334514C1 (en) | REMEDY FOR IMPROVEMENT OF COGNITIVE FUNCTIONS AND MEMORY BASED ON HYDRATED PYRIDO (4,3-b) INDOLES (VERSIONS), PHARMACOLOGICAL REMEDY BASED THEREON AND METHOD OF APPLICATION THEREOF | |
| ES2691309T3 (en) | Stable oral solutions for APIs combined | |
| KR20130135296A (en) | Bepotastine compositions | |
| CN106573029B (en) | Composition of valerian root extract and lavender oil for the treatment of sleep disorders | |
| KR101744538B1 (en) | Aqueous liquid formulation containing choline alfoscerate | |
| CN110693820A (en) | Pregabalin oral solution and preparation method thereof | |
| GB2577363A (en) | Liquid pharmaceutical composition for oral administration comprising paracetamol and codeine phosphate | |
| RU2632718C2 (en) | Spray for oral application, containing choline alfoscerate | |
| RU2684118C2 (en) | Spray for oral application containing choline alphocerate | |
| CN106507666A9 (en) | 1,3 third disulfonic acid or its pharmaceutically acceptable salt are used to treat the purposes of sarcoidosis | |
| US7632853B2 (en) | Soluble, stable and concentrated pharmaceutical composition compromising ritonavir and process for preparing thereof | |
| US11690829B2 (en) | Use of gaboxadol for the treatment of non-24 hour sleep-wake disorder | |
| ES2338972B1 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF IBUPROFEN AND CODEINA LIQUID FOR ADMINISTRATION BY ORAL ROUTE, ITS PROCEDURE FOR PREPARATION AND USE OF THE SAME. | |
| JP2011136931A (en) | Composition for improving cerebral function and method for improving cerebral function | |
| US20060217320A1 (en) | Soft gel formulations for saquinavir | |
| KR20180106786A (en) | Aqueous liquid formulation containing choline alfoscerate | |
| JPH01305032A (en) | Remedy and preventive for hypofunctional exhaustion and food, drink and tasteful material | |
| TR201613300A1 (en) | ANTIMUSCARINIC PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS | |
| EA009896B1 (en) | Composition for the treatment of influenza, method for stabilizing thereof |