JP2014118401A - Furan derivative having tlr inhibition effect - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To provide an agent excellent in preventive and/or therapeutic effects of cardiomyopathy due to autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis by inhibiting TLR3, 7 and/or 9.SOLUTION: There is provided a compound of the general formula (1) or a salt thereof or a solvate thereof. (1), where R represents a hydrogen atom or a Calkyl group, Q represents a Calkylene group, ring S, ring T and ring U represent each independently 5- or 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic rings, and the 5- or 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic rings are the same or different and may have 1 and/or 3 substituents selected from a group consisting of a Calkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group and a Calkoxy group.

Description

本発明は核酸受容体阻害作用を有し、核酸受容体下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。   The present invention has a nucleic acid receptor inhibitory action and is caused by inhibition of a signal downstream of the nucleic acid receptor, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis ( MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis cardiomyopathy The present invention relates to a novel compound useful as a prophylactic and / or therapeutic agent.

病原体が生体に進入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることが出来る。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。   As pathogens enter the body, the immune system quickly identifies and eliminates them. In mammals, the immune system can be broadly divided into innate immunity and acquired immunity. In acquired immunity, a myriad of receptors having different antigen specificities are expressed on the surface of T cells and B cells by a method called gene rearrangement, and deal with any unknown foreign antigen (Non-patent Document 1).

一方で、マクロファージや樹状細胞などによって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ−ｌｉｋｅ ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）の発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。   On the other hand, the innate immune system carried by macrophages, dendritic cells, etc. was thought to eliminate microorganisms with a nonspecific immune response, but discovery of a Toll-like receptor (TLR) As a result of the rapid progress of various researches centering on cells and dendritic cells, it has become clear that there is a characteristic microbial recognition mechanism that does not have as high affinity and specificity as antigen recognition in the adaptive immune system. (Non-Patent Document 2). In particular, nucleic acid recognition receptors that transmit signals into cells typified by TLR not only play a role in catching infection at the front line, but also transmit signals to cells and turn on the activation of the innate immune system. There is an important role to do. In that sense, induction of gene expression of cytokines and chemokines such as type I interferon and the group of molecules involved in antigen presentation induced by activation of the innate immune system known so far, and subsequent activity of the adaptive immune system It has become clear that the pathway leads to activation of specific immune responses by coordinating with the development (Non-patent Document 2).

核酸受容体のうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。   Of the nucleic acid receptors, TLR3 recognizes virus-derived double-stranded RNA, and TLR7 similarly recognizes virus-derived single-stranded RNA. TLR9 recognizes and activates bacterial CpG DNA. CpG DNA repeats at a certain frequency with a characteristic sequence of bacterial genomic DNA that is unmethylated CpG sequences. In mammalian genomic DNA, the frequency of CpG sequences is low and methylated frequently, so there is no immunostimulatory effect (Non-patent Document 3).

これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７及び９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７及び９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα−ＩＲＦ−７が関与するのに対し，後者では、ＮＦ−κＢやＩＲＦ−５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する、ＭｙＤ８８にはＩＲＦ−７やＩＲＦ−５の他に、ＩＲＦ−１やＩＲＦ−４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。   Much research has been conducted on TLRs 7 and 9 that have been reported as RNA and DNA sensors so far, and the details have become quite clear. TLRs 7 and 9 function as receptors for recognizing RNA and DNA existing outside the cell in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferon and inflammatory cytokines. Both of these are via a MyD88-dependent signal transduction pathway, whereas the former involves IRAK1 / IKKα-IRF-7, while the latter involves MyD88, which involves NF-κB, IRF-5, and MAP kinase pathways. Is known to associate with IRF-1 and IRF-4 in addition to IRF-7 and IRF-5 (Non-Patent Documents 4, 5, and 6), but IRF transcription factors involved downstream of TLR9 The type and role differ depending on the cell type.

上記に示したように核酸受容体はＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼにより核酸受容体により認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も自己核酸を認識しない機構として考えられている。しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、核酸受容体シグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。   As shown above, the nucleic acid receptor recognizes RNA or DNA as a ligand, but under normal conditions, the self-nucleic acid is not recognized as a ligand and does not activate innate immunity. This is because the self-nucleic acid released by cell death is degraded before being recognized by the nucleic acid receptor by a nuclease in the serum. In addition, intracellular localization not in the cell surfaces of TLR3, 7 and 9 but in endosomes is considered as a mechanism that does not recognize self-nucleic acids. However, under the circumstances where autoimmune reactions and inflammation are occurring, such a defense mechanism may be disrupted, forming a complex with an endogenous protein and activating a nucleic acid receptor signal (Non-Patent Document). 7).

これらのことから核酸受容体を阻害することにより、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ及び敗血症による心筋症の病態を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。   By inhibiting nucleic acid receptors from these, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD and It is considered possible to improve the pathology of cardiomyopathy due to sepsis. As shown below, these several diseases have a specific relationship with TLR.

ＲＡについてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。   Regarding RA, it has been reported that onset and pathology were suppressed in a pristane-induced rat arthritis model by inhibiting TLR9 using a nucleic acid sequence having a TLR9 inhibitory effect (Non-patent Document 8). In addition, hydroxychloroquine, an antimalarial drug, is known to have an inhibitory action on TLR7 and 9 by suppressing acidification of endosomes, and is approved as a therapeutic drug for RA and SLE in most countries except Japan ( Non-patent document 9).

ＳＬＥについてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。   Regarding SLE, the attenuation of antinuclear antibodies observed in SLE-like pathogens in TLR9 knockout mice has been reported (Non-patent Document 10), and similar results have been reported in experiments using TLR9-inhibiting nucleic acids. (Non-Patent Document 11). Furthermore, a low molecular weight compound having a similar action has also been reported (CPG 52364: Patent Document 1).

ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少などＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。   In TLR7 knockout mice (MRL / lpr mice that spontaneously develop SLE-like symptoms), it is known that the onset of SLE-like symptoms such as a decrease in urinary protein and blood IgG is suppressed (non-patented) Reference 12, 13). Furthermore, suppression of SLE-like symptoms has also been reported by administering an inhibitory nucleic acid (Non-patent Document 11). From these reports, it is inferred that TLR7 is also very useful as a target of SLE.

マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。   In the EAE model, which is a model of MS in mice, there is a report that TLR2 and TLR9 knockout mice have a weak pathological condition, and the involvement of TLR has been shown (Non-Patent Document 14).

ＳＳ患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。   It has been reported that salivary gland epithelial cells of SS patients are highly sensitive to apoptosis due to activation of TLR3, and TLR is considered to be involved (Non-patent Document 15).

ＩＢＤなどの腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。   In enteritis such as IBD, it has been shown that various TLRs are involved in inflammation using a mouse enteritis model. When TLR inhibition acts on a diseased body, TLR activation is suppressed on the diseased body. Although the case where it works is reported and it is generally not thought that only an inhibitory effect functions in a pathological condition recovery | restoration, involvement with TLR is shown (nonpatent literature 16).

リガンドであるＣｐＧ−Ｂ ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症による心筋症に関与していると考えられる。   There was a report that the contractility of cardiomyocytes was lost by the inflammatory cytokine produced by the ligand CpG-B DNA, and its effect was attenuated in TLR9 knockout mice (Non-patent Document 17). From these facts, it is considered to be involved in cardiomyopathy due to sepsis.

ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症などの副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。   Hydroxychloroquine is known to have a TLR9 inhibitory action and is already used in clinical practice, but it is not so strong as a TLR9 inhibitory action, and a drug having a stronger TLR9 inhibitory action has a stronger drug effect. I can expect. Hydroxychloroquine has concerns about side effects such as chloroquine retinopathy, but there is a possibility that such side effects may be eliminated by compounds having different skeletons.

したがって、強い核酸受容体阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後のＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療において有用であると考えられる。   Therefore, a low molecular weight drug that exhibits a strong nucleic acid receptor inhibitory action and can be administered orally will be used in future RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation It is considered useful in the prevention and / or treatment of cardiomyopathy due to allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.

一方、フラン誘導体としては、例えば、５−ＨＴ_１アンタゴニスト作用を有し、片頭痛、うつ病及びその他の中枢疾患の治療薬としての効果が知られている（特許文献２）。しかしながら、当該文献に開示されている化合物は、フラン環上の置換基の組み合わせが本発明の化合物と異なり、さらに、ＴＬＲ阻害作用に関連する記載や示唆はない。 On the other hand, as a furan derivative, for example, it has a 5-HT ₁ antagonistic action and is known to be effective as a therapeutic agent for migraine, depression and other central diseases (Patent Document 2). However, the compound disclosed in the document differs from the compound of the present invention in the combination of substituents on the furan ring, and there is no description or suggestion related to the TLR inhibitory action.

国際公開第２００８／１５２４７１号International Publication No. 2008/152471 特開平１１−３２２７１１号公報JP-A-11-322711

植松智ら ウイルス、５４：１４５−１５２（２００４）Satoshi Uematsu et al. Virus, 54: 145-152 (2004) 高岡晃教ら ウイルス、５８：３７−４６（２００８）Takaoka Yunkyo et al. Virus, 58: 37-46 (2008) Ｔａｋｅｄａ Ｋ ｅｔ ａｌ．,Ａｎｎｕ．,Ｒｅｖ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．,２１： ３３５−３７６（２００３）Takeda K et al. , Annu. Rev. Immunol. , 21: 335-376 (2003) Ｈｏｎｄａ Ｋ ｅｔ ａｌ．,Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ,１０１： １５４１６−１５４２１（２００４）Honda K et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 101: 15416-15421 (2004) Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．,Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ,１０２： １５９８９−１５９９４（２００５）Negishi H et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102: 15989-15994 (2005) Ｎｅｇｉｓｈｉ Ｈ ｅｔ ａｌ．,Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ,１０３： １５１３６−１５１４１（２００６）Negishi H et al. , Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103: 15136-15141 (2006) Ｋｉｍ,Ｙ．Ｍ ｅｔ ａｌ．,Ｎａｔｕｒｅ，４５２： ２３４−２３８（２００８）Kim, Y .; M et al. , Nature, 452: 234-238 (2008). Ｓ Ｈｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ．,Ａｎｎ．Ｒｈｅｕｍ．Ｄｉｓ．,７０ ：Ａ３９ ｄｏｉ：１０．１１３６／ａｒｄ．２０１０．１４８９７３．８（２０１１）S Herman et al. , Ann. Rheum. Dis. , 70: A39 doi: 10.136 / ard. 2010.148973.8 (2011) 横川直人、Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｔｈｅｒａｐｙ,２８： ８５−９１（２０１０）Naoto Yokogawa, Current Therapy, 28: 85-91 (2010) Ｓｅａｎ Ｒ．Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎ ｅｔ ａｌ．,Ｊ．Ｅｘｐ．Ｍｅｄ．,２０２： ３２１−３３１（２００５）Sean R. Christensen et al. , J .; Exp. Med. 202: 321-331 (2005) Ｒａｈｕｌ Ｄ． Ｐａｗａｒｅｔ ａｌ．,Ｊ Ａｍ Ｓｏｃ Ｎｅｐｈｒｏｌ １８： １７２１−１７３１（２００７）Rahul D. Poweret al. , J Am Soc Nephrol 18: 1721-1731 (2007) Ｓｅａｎ Ｒ． Ｃｈｒｉｓｔｅｎｓｅｎｅｔ ａｌ．，Ｉｍｍｕｎｉｔｙ， ２５： ４１７-４２８ （２００６）Sean R. Christensen et al. , Immunity, 25: 417-428 (2006). Ｋｅｖｉｎ Ｍ． Ｎｉｃｋｅｒｓｏｎ ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８４： １８４０−１８４８ （２０１０）Kevin M. Nickerson al. , J .; Immunol. , 184: 1840-1848 (2010) Ｓｏｃｏｒｒｏ Ｍｉｒａｎｄａ−Ｈｅｒｎａｎｄｅｚ， ａｌ．，Ｊ． Ｉｍｍｕｎｏｌ．， １８７： ７９１−８０４ （２０１１）Socorro Miranda-Hernandez, al. , J .; Immunol. , 187: 791-804 (2011) Ｍａｎｏｕｓｓａｋｉｓ ＭＮ， ａｌ．， Ｊ． Ａｕｔｏｉｍｍｕｎ．， ３５（３）： ２１２−２１８ （２０１０）Manoussakis MN, al. , J. et al. Autoimmun. , 35 (3): 212-218 (2010) Ｅｌｋｅ Ｃａｒｉｏ， Ｉｎｆｌａｍｍ． Ｂｏｗｅｌ． Ｄｉｓ．， １４（３）： ４１１−２１ （２００８）Elke Cario, Inflamm. Bowel. Dis. , 14 (3): 411-21 (2008) Ｐａｓｃａｌ Ｋｎｕｅｆｅｒｍａｎｎａｌ．， Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， ７８： ２６-３５ （２００８）Pascal Knefermannal. , Cardiovascular Research, 78: 26-35 (2008)

本発明の目的は、低分子性の核酸受容体阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。   An object of the present invention is to provide a novel compound having a low molecular weight nucleic acid receptor inhibitory action. More particularly, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis prevention and / or cardiomyopathy Another object is to provide a medicament useful for treatment.

上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるピロール誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験において核酸受容体阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。   In view of the above situation, as a result of searching for compounds having an inhibitory action on TLR3, 7 and / or 9, the present inventors have found that a pyrrole derivative represented by the following general formula (1) expresses human TLR3 endogenously. Test using ECV304 derived from human vascular endothelial cells, test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR7, HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR9 And the present invention has been completed.

すなわち本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］次の一般式（１）： That is, this invention relates to the invention shown below.
[1] The following general formula (1):

［式中、
Ｒは、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示し、
Ｑは、Ｃ_１−６アルキレン基を示し、
環Ｓ、環Ｔ及び環Ｕは、それぞれ独立して、５乃至７員の含窒素飽和複素環を示し、
ここで前記５乃至７員の含窒素飽和複素環は、同一又は異なって、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、水酸基及びＣ_１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を１乃至３個有しても良い］
で示される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 [Where:
R represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
Q represents a C _1-6 alkylene group,
Ring S, Ring T and Ring U each independently represent a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring,
Here, the 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle is the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C _1-3 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and a C _1-3 alkoxy group. You may have it]
Or a salt thereof, or a solvate thereof.

［２］一般式（１）で表される化合物が、
Ｎ−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
である、前記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 [2] The compound represented by the general formula (1) is:
N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide, 1] or a salt thereof, or a solvate thereof.

［３］前記［１］又は［２］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の、特にＴＬＲ９の阻害剤。 [3] At least one, particularly TLR9, selected from the group consisting of TLR3, TLR7, and TLR9, comprising the compound or salt thereof according to [1] or [2], or a solvate thereof as an active ingredient Inhibitors.

［４］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤。 [4] Autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host, comprising as an active ingredient the compound according to [1] or [2], or a salt thereof, or a solvate thereof. A prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to disease or sepsis.

［５］自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、前記［４］に記載の予防及び／又は治療剤。 [5] The prevention and / or prevention according to [4] above, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis. Or a therapeutic agent.

［６］ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の、特にＴＬＲ９のシグナル活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤の製造のための、前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用。 [6] At least one disease selected from the group consisting of TLR3, TLR7, and TLR9, particularly a disease caused by signal activation of TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) ), Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) ) Or use of the compound according to [1] or [2] above, or a salt thereof, or a solvate thereof for the manufacture of an agent for preventing and / or treating cardiomyopathy due to sepsis.

［７］前記［１］又は［２］に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種の、特にＴＬＲ９のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療方法。 [7] Selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, wherein an effective amount of the compound according to [1] or [2] above, or a salt thereof, or a solvate thereof is administered to a patient Diseases caused by activation of at least one TLR9 signal, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel Diseases (IBD), autoimmune diseases such as psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft versus host disease (GvHD or cardiomyopathy due to sepsis and / or treatment method.

ＴＬＲ３、７及び９からなる群から選ばれる少なくとも１種の阻害剤の有効成分である、本発明のフラン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤として有用である。   The furan derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof, which is an active ingredient of at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, 7, and 9, is RA, SLE, SS, MS, IBD. It is useful as a preventive and / or therapeutic agent for autoimmune diseases such as psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, cardiomyopathy due to GvHD or sepsis, and the like.

以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。   Hereinafter, the present invention will be described in detail. The definitions of terms in the present invention are as follows.

本明細書中で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。   As used herein, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.

本明細書で使用するとき、「Ｃ_１−６アルキル基」とは、炭素数１乃至６の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、２−メチルブチル基、ネオペンチル基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキシル基、４−メチルペンチル基、３−メチルペンチル基、２−メチルペンチル基、１−メチルペンチル基、３，３−ジメチルブチル基、２，２−ジメチルブチル基、１，１−ジメチルブチル基、１，２−ジメチルブチル基、１，３−ジメチルブチル基、２，３−ジメチルブチル基、１−エチルブチル基又は２−エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “C _1-6 alkyl group” means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, n-pentyl group, isopentyl group, 2-methylbutyl Group, neopentyl group, 1-ethylpropyl group, n-hexyl group, isohexyl group, 4-methylpentyl group, 3-methylpentyl group, 2-methylpentyl group, 1-methylpentyl group, 3,3-dimethylbutyl group 2,2-dimethylbutyl group, 1,1-dimethylbutyl group, 1,2-dimethylbutyl group, 1,3-dimethylbutyl group, 2,3-dimethylbutyl group, 1-ethylbutyl group or 2-ethylbutyl group Etc.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_１−３アルキル基」とは、炭素数１乃至３の直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, “C _1-3 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, and an isopropyl group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_１−３アルコキシ基」とは、前記Ｃ_１−３アルキル基が酸素原子に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。 As used herein, the “C _1-3 alkoxy group” means a group in which the C _1-3 alkyl group is bonded to an oxygen atom. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.

本明細書中で使用するとき、「Ｃ_１−６アルキレン基」とは、２価であって、炭素数１乃至６の、直鎖又は分岐鎖の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、ｎ−プロピレン基、イソプロピレン基、ｎ−ブチレン基、イソブチレン基、ｔ−ブチレン基、ｎ−ペンチレン基、２−メチルブチレン基、２，２−ジメチルプロピレン基、ｎ−ヘキシレン基などが挙げられる。 As used herein, “C _1-6 alkylene group” means a divalent, straight-chain or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methylene group, ethylene group, n-propylene group, isopropylene group, n-butylene group, isobutylene group, t-butylene group, n-pentylene group, 2-methylbutylene group, 2,2- Examples thereof include a dimethylpropylene group and an n-hexylene group.

本明細書中で使用するとき、「５乃至７員の含窒素飽和複素環」とは、隣接する環員原子間で多重結合を有さず、環員原子として窒素原子を少なくとも１つ含有する、５乃至７員の複素環を意味する。具体的には、例えば、ピロリジン環、ピペリジン環、アゼパン環、モルホリン環、チオモルホリン環、チオモルホリン １−オキシド環、チオモルホリン １，１−ジオキシド環、ピペラジン環、ホモピペラジン環等が挙げられる。   As used herein, a “5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring” does not have multiple bonds between adjacent ring member atoms, and contains at least one nitrogen atom as a ring member atom. Means a 5- to 7-membered heterocycle; Specific examples include pyrrolidine ring, piperidine ring, azepane ring, morpholine ring, thiomorpholine ring, thiomorpholine 1-oxide ring, thiomorpholine 1,1-dioxide ring, piperazine ring, and homopiperazine ring.

式（１）中、環Ｕの環員原子、特に窒素原子は、環Ｔの任意の環員原子の炭素原子と結合する。但し、Ｑが結合する環Ｔの環員原子とは結合しない。   In formula (1), the ring member atom of ring U, particularly the nitrogen atom, is bonded to the carbon atom of any ring member atom of ring T. However, it is not bonded to the ring member atom of ring T to which Q is bonded.

式（１）中、Ｃ_１−３アルキル基としては、メチル基が好ましい。 In formula (1), the C _1-3 alkyl group is preferably a methyl group.

式（１）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子及び塩素原子が好ましい。   In formula (1), the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.

式（１）中、Ｃ_１−３アルコキシ基としては、メトキシ基が好ましい。 In formula (1), the C _1-3 alkoxy group is preferably a methoxy group.

式（１）中、５乃至７員の含窒素飽和複素環としては、ピペリジン環及びピペラジン環が好ましい。   In formula (1), the 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring is preferably a piperidine ring or a piperazine ring.

式（１）中、Ｑとしては、ｎ−プロピレン基が好ましい。   In formula (1), as Q, n-propylene group is preferable.

式（１）中、Ｒとしては、水素原子が好ましい。   In formula (1), R is preferably a hydrogen atom.

式（１）中、環Ｓとしては、ピペラジン環が好ましい。   In the formula (1), the ring S is preferably a piperazine ring.

式（１）中、環Ｔとしては、ピペリジン環が好ましい。   In the formula (1), the ring T is preferably a piperidine ring.

式（１）中、環Ｕとしては、ピペリジン環が好ましい。   In the formula (1), the ring U is preferably a piperidine ring.

式（１）中、環Ｓは、フラン環の結合位置に対して４位でベンゼン環と結合することが好ましい。   In the formula (1), the ring S is preferably bonded to the benzene ring at the 4-position with respect to the bonding position of the furan ring.

式（１）中、環Ｔがピペリジン環を示す時、環Ｕの環員原子である窒素原子は、Ｑの結合位置に対して４位で当該ピペリジン環と結合することが好ましい。   In the formula (1), when the ring T represents a piperidine ring, the nitrogen atom which is a ring member atom of the ring U is preferably bonded to the piperidine ring at the 4-position with respect to the bonding position of Q.

式（１）中、Ｑは環Ｔの環員原子である窒素原子と結合することが好ましい。   In formula (1), Q is preferably bonded to a nitrogen atom which is a member atom of ring T.

式（１）中、環Ｓ上の置換基としては、Ｃ_１−３アルキル基が好ましく、メチル基がより好ましい。 In the formula (1), the substituent on the ring S is preferably a C _1-3 alkyl group, and more preferably a methyl group.

式（１）中、Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ、及びＵの組み合わせとしては、以下のものが好ましい。
Ｑ＝ｎ−プロピレン基、Ｒ＝水素原子、Ｓ＝ピペラジン環、Ｔ＝ピペリジン環、Ｕ＝ピペリジン環。 In the formula (1), the combination of Q, R, S, T, and U is preferably the following.
Q = n-propylene group, R = hydrogen atom, S = piperazine ring, T = piperidine ring, U = piperidine ring.

本発明のフラン誘導体の具体例として、
Ｎ−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミドを挙げることができる。 As a specific example of the furan derivative of the present invention,
Mention may be made of N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide. .

本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤の有効成分の具体例として、
Ｎ−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
を挙げることができる。 As a specific example of the active ingredient of at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 of the present invention,
Mention may be made of N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide. .

本発明のフラン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のフラン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、及び結晶多形を有する物質、及びこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。   The furan derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the furan derivative of the present invention but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, various hydrates and solvates thereof, It includes substances that have a form, and substances that are prodrugs of these substances.

本発明のフラン誘導体において許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。   Specific examples of the salt allowed in the furan derivative of the present invention include inorganic acids (for example, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (for example, methane). And acid addition salts with sulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.

本発明のフラン誘導体、及びその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。   Examples of the solvate of the furan derivative of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrates and various solvates (for example, solvates with alcohols such as ethanol).

本発明のフラン誘導体は、公知の方法を組み合わせて製造することができる。フラン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。下記一般式における置換基等は必要に応じ一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ， Ａ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させてもよい。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ＆Ｓｏｎｓ， Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。   The furan derivative of the present invention can be produced by combining known methods. Although the manufacturing method of a furan derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this. Substituents and the like in the following general formulas are oxidized, reduced, alkylated, amidated, esterified, hydrolyzed, reduced with reference to commonly used methods (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, A John Wiley & Sons, Inc.). It may be appropriately converted by mechanical amination or the like. In addition, when a protecting group is used, the protecting group is not particularly limited, but those that can be introduced by a generally used method (Green's Protective Groups in Organic Synthesis Fourth Edition, A John Wiley & Sons, Inc.) or the like are appropriately used. Although it can be used, it is not limited to this.

本発明の一般式（１）の化合物は、以下のスキームにしたがって、フラン誘導体（２）から製造することができる。   The compound of the general formula (1) of the present invention can be produced from the furan derivative (2) according to the following scheme.

［式中、
Ｑ、Ｒ、Ｓ、Ｔ及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅは、ハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｒ^１及びＲ^２は水素原子又はＣ_１−６アルキル基を示し、ここでＲ^１とＲ^２は一緒になって環を形成してもよい。］ [Where:
Q, R, S, T and U are as defined above, E is a leaving group such as a halogen atom or a triflate group, R ¹ and R ² are a hydrogen atom or C _1-6 alkyl R ¹ and R ² may be combined to form a ring. ]

［工程１］
フラン誘導体（２）とアミン誘導体（３）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、フラン誘導体（４）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２−ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、コリジン、ルチジン、１，８−ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）、１，５−ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ−５−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（ＤＡＢＣＯ）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応温度は、−２０〜１００℃、好ましくは０〜４０℃である。反応時間は、５分〜２日、好ましくは１０分〜２４時間である。上記反応で用いるフラン誘導体（２）及びアミン誘導体（３）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 1]
The dehydration condensation reaction of the furan derivative (2) and the amine derivative (3) is carried out using a condensing agent in the presence or absence of a base and in the presence or absence of a condensation accelerator in a solvent, whereby a furan derivative (4) can be manufactured. The solvent is not particularly limited. For example, halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; tetrahydrofuran Ethers such as 1,4-dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination. The base is not particularly limited, and examples thereof include pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5. Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine , Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Alkali carbonates such as sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate It can be used alkali metal bicarbonate or the like the like. Although there is no restriction | limiting in particular as a condensation promoter, DMAP, HOAt, HOBt, HODhbt, HONB, HOPfp, HOPht, HOSu etc. can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a condensing agent, DCC, DIPCI, WSCI, WSC * HCl, DEPC, BOP, PyBOP, TBTU etc. can be used. The reaction temperature is -20 to 100 ° C, preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is 5 minutes to 2 days, preferably 10 minutes to 24 hours. As the furan derivative (2) and the amine derivative (3) used in the above reaction, commercially available ones can be used as they are or can be appropriately produced by known methods, but are not limited thereto.

［工程２］
フラン誘導体（４）とボラン化合物（５）との鈴木−宮浦カップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木−宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばＮ．Ｍｉｙａｕｒａ，Ａ．Ｓｕｚｕｋｉ，Ｃｈｅｍ．Ｒｅｖ．１９９５，９５，２４５７−２４８３，（１９９５）等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロリド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ−ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ−ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、１，４−ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０〜２００℃、好ましくは６０℃〜１５０℃である。反応時間は、１時間〜４８時間、好ましくは３０分間〜２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（５）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、或いは、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 2]
The compound (1) of the present invention can be produced by a Suzuki-Miyaura coupling reaction between a furan derivative (4) and a borane compound (5). The metal catalyst, base and reaction conditions to be used are not particularly limited as long as they are reagents and conditions usually used for the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Miyaura, A .; Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995) etc. can be used. The metal catalyst to be used is not particularly limited. For example, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) Palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) Palladium complexes such as dichloride and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0). The base is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium. Sodium carbonate and cesium carbonate. Although there is no restriction | limiting in particular as a solvent, For example, Ethers, such as tetrahydrofuran, 1, 4- dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; Aromatic hydrocarbons, such as toluene; Amides, such as N, N- dimethylformamide, N-methylpyrrolidone Dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination. Preferred are tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide, water, and a mixed solvent thereof. The reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 60 to 150 ° C. The reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours. As the borane compound (5) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.

前記の各反応で得られた中間体及び目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。   Intermediates and target products obtained in the above reactions are necessary for purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. Can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.

さらに、各種の異性体は、異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的なラセミ混合物の分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は、適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。   Furthermore, various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture is divided into common diastereomeric salts with a common optically active acid such as tartaric acid, or a method of optical resolution or a method using optically active column chromatography. The method can lead to optically pure isomers. Further, the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.

本発明のＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤、並びに自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるフラン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、及び／又は希釈剤を配合して使用される。   The TLR3, 7 and / or 9 inhibitor of the present invention and the preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis are represented by the general formula (1). Containing a furan derivative, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and can be used as a pharmaceutical composition. In that case, the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.

投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。   The administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used. Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.

経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。   When preparing an oral solid preparation, the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent. After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods. The additive may be one commonly used in the art. Examples of excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like. Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like. . Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.

経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。   When preparing an oral liquid preparation, an oral solution, syrup, etc. are added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using a conventional method. An elixir or the like can be produced. Examples of the flavoring agent include those listed above. Examples of the buffering agent include sodium citrate, and examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.

注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉及び静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤及び緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。   When preparing an injection, a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method. Intramuscular and intravenous injections can be manufactured. Examples of the pH adjusting agent and buffer include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (sodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid. Examples of the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of the isotonic agent include sodium chloride and glucose.

坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。   When preparing a suppository, a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.

上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。   In addition to the above, it is possible to appropriately prepare a preferable preparation using a conventional method.

本発明の一般式（１）で表されるフラン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態及び投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ〜５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。   The dosage of the furan derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptoms, dosage form, number of administrations, etc. 0.1 mg to 1000 mg per day, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg is preferably administered orally or parenterally in one or several divided doses.

次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
d：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
m：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
brs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
J：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Hz：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
CDCl₃：重クロロホルム
¹H-NMR：プロトン核磁気共鳴
WSC・HCl：１−エチル−3−[３−(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBt・H₂O：1-ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物
PLC：分取用薄層クロマトグラフィー EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is further demonstrated, this invention is not limited to these Examples. In addition, the symbol used in the following Example shows the following meaning.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
m: multiplet
brs: broad singlet
J: Coupling constant
Hz: Hertz
CDCl ₃ : Deuterated chloroform
¹ H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
WSC · HCl: 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride
HOBt · H ₂ O: 1-Hydroxybenzotriazole monohydrate
PLC: preparative thin layer chromatography

実施例１
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミドの製造 Example 1
Preparation of N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide

工程１
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-5-ブロモフラン-2-カルボキサミドの製造 Process 1
Preparation of N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5-bromofuran-2-carboxamide

5-ブロモ-2-フランカルボン酸（200 mg, 1.05 mmol）、3-([1,4’-ビピペリジン]-1’-プロパン)-1-アミン 3塩酸塩（456 mg, 1.37 mmol）、WSC・HCl（301 mg, 1.56 mmol）、HOBt・H₂O（212 mg, 1.56 mmol）及びトリエチルアミン（425 mg, 4.2 mmol）を塩化メチレン（5 mL）に加え、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝98：2→90：10、グラジエント)を用いて精製し、表題化合物（512 mg）を淡黄色アモルファスとして得た。 5-Bromo-2-furancarboxylic acid (200 mg, 1.05 mmol), 3-([1,4'-bipiperidine] -1'-propane) -1-amine trihydrochloride (456 mg, 1.37 mmol), WSC · HCl (301 mg, 1.56 mmol ), HOBt · H 2 O (212 mg, 1.56 mmol) and triethylamine (425 mg, 4.2 mmol) was added in methylene chloride (5 mL), and stirred overnight at room temperature. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ammonia saturated methanol = 98: 2 → 90: 10, gradient) to obtain the title compound (512 mg) as a pale yellow amorphous.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃)δ: 1.38-1.46 (2H, m), 1.54-1.86 (10H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.47 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.49-2.56 (4H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.50 (2H, td, J = 5.4, 5,4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.77 (1H, brs). ¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.38-1.46 (2H, m), 1.54-1.86 (10H, m), 1.88-1.97 (2H, m), 2.22-2.32 (1H, m), 2.47 ( 2H, t, J = 6.1 Hz), 2.49-2.56 (4H, m), 3.00-3.08 (2H, m), 3.50 (2H, td, J = 5.4, 5,4 Hz), 6.42 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.03 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.77 (1H, brs).

工程２
N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-5-(4-(4-メチルピペラジン-1-イル)フェニル)フラン-2-カルボキサミドの製造 Process 2
Preparation of N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide

N-(3-([1,4'-ビピペリジン]-1'-イル)プロピル)-5-ブロモフラン-2-カルボキサミド（97.6 mg, 約0.2 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（12 mg, 0.01 mmol）、1-メチル-4-(4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)フェニル)ピペラジン（79 mg, 0.26 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（0.26 mL）を1,4-ジオキサン(2 mL)に混合し、還流下で一晩攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルムで抽出を行い、有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝11：1）を用いて精製し、さらにPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（58.3 mg, 2工程収率59%）を淡黄色固体して得た。   N- (3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl) -5-bromofuran-2-carboxamide (97.6 mg, about 0.2 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) ( 12 mg, 0.01 mmol), 1-methyl-4- (4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl) piperazine (79 mg, 0.26 mmol) 2M aqueous sodium carbonate solution (0.26 mL) was mixed with 1,4-dioxane (2 mL) and stirred overnight under reflux. The temperature was returned to room temperature, water was added, extraction was performed with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: ammonia saturated methanol = 11: 1), and further purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1) to give the title compound (58.3 mg, yield in 2 steps) 59%) was obtained as a pale yellow solid.

¹H-NMR (400MHz, CDCl₃) δ: 1.31-1.83 (12H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 2.36 (3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.00-3.07 (2H, m), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.21 (1H, t, J = 5.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz). ¹ H-NMR (400MHz, CDCl ₃ ) δ: 1.31-1.83 (12H, m), 1.86-1.95 (2H, m), 2.17-2.29 (1H, m), 2.34-2.39 (4H, m), 2.36 ( 3H, s), 2.46 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.58 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.00-3.07 (2H, m), 3.28 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.50-3.57 (2H, m), 6.54 (1H, d, J = 3.4 Hz), 6.93 (2H, d, J = 9.0 Hz), 7.12 (1H, d, J = 3.4 Hz), 7.21 (1H, t , J = 5.4 Hz), 7.59 (2H, d, J = 9.0 Hz).

［試験例１］ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ社））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ社）を、Ｆｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ社）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９ ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
ｈＴＬＲ９ ＮＦκＢ−ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０^４／８０μＬで播き、ＣＯ_２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ−Ｂ ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ_２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ_５０値）を計算した。 [Test Example 1] TLR9 activation inhibition test using TLR9-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR9-expressing reporter cells Human TLR9-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR9 in human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR9 / 293xL). hTLR9 / 293 × L was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (Sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NFκB recognition sequence four times was introduced by lipofection using Fugene 6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR9 expression reporter cells (hTLR9 NFκB-luc / 293 × L).
2) TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NFκB-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate ^{1.0 × 10 4 / 80μL, 37} ℃ in CO ₂ incubator, and cultured overnight. A test compound (10 μL) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 μM. One hour later, CpG-B DNA (ODN2006) (Invivogen) as a TLR9 ligand was added to a final concentration of 1 μM (10 μL). Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO ₂ incubator for a total of 100 μL for 4 hours. Luciferase activity was measured by adding 60 μL of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.

３）結果
上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ_５０値）を表１に示す。 3) Results Table 1 shows the activity values (IC ₅₀ values) of the compounds obtained in the above examples.

以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるフラン誘導体は、ＴＬＲ９阻害剤として、ＴＬＲ９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。   From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong TLR9 inhibitory action. Therefore, the furan derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR9 inhibitor as a disease associated with activation of TLR9 signal, such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It has been found useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.

本発明のフラン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有しており、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤への使用に有用である。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。   The furan derivative of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent TLR3, 7 and / or 9 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or It is useful for use as a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to sepsis. The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis, and is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. doing.

Claims (5)

次の一般式（１）：

［式中、
Ｒは、水素原子又はＣ_１−３アルキル基を示し、
ＱはＣ_１−６アルキレン基を示し、
環Ｓ、環Ｔ及び環Ｕは、それぞれ独立して、５乃至７員の含窒素飽和複素環を示し、
ここで前記５乃至７員の含窒素飽和複素環は、同一又は異なって、Ｃ_１−３アルキル基、ハロゲン原子、水酸基及びＣ_１−３アルコキシ基からなる群から選ばれる置換基を１乃至３個有しても良い］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 The following general formula (1):

[Where:
R represents a hydrogen atom or a C _1-3 alkyl group,
Q represents a C _1-6 alkylene group,
Ring S, Ring T and Ring U each independently represent a 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocyclic ring,
Here, the 5- to 7-membered nitrogen-containing saturated heterocycle is the same or different and has 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a C _1-3 alkyl group, a halogen atom, a hydroxyl group, and a C _1-3 alkoxy group. You may have it]
Or a salt thereof, or a solvate thereof. 一般式（１）で示される化合物が、
Ｎ−（３−（［１，４’−ビピペリジン］−１’−イル）プロピル）−５−（４−（４−メチルピペラジン−１−イル）フェニル）フラン−２−カルボキサミド
である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 The compound represented by the general formula (1) is
N- (3-([1,4'-bipiperidin] -1'-yl) propyl) -5- (4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl) furan-2-carboxamide. 2. The compound according to 1, or a salt thereof, or a solvate thereof. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。   At least 1 type of inhibitor selected from the group which consists of TLR3, TLR7, and TLR9 which uses the compound of Claim 1 or 2 or its salt, or those solvates as an active ingredient. 請求項１又は２に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤。   A cardiomyopathy caused by autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease or sepsis, comprising the compound according to claim 1 or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Prophylactic and / or therapeutic agent. 自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項４に記載の予防及び／又は治療剤。   The preventive and / or therapeutic agent according to claim 4, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis.