WO2014034719A1 - Quinoline derivative having tlr inhibitory activity - Google Patents

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methyl
quinolin
amino
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俊司 竹村
祥元 三宅
章泰 纐纈
宙久 徳田
正教 芦川
達明 西山
哲 合田
裕一朗 天竺桂
正毅 山火
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興和株式会社
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    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings

Definitions

  • the present invention has a nucleic acid receptor inhibitory action and is caused by inhibition of a signal downstream of the nucleic acid receptor, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis ( MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis cardiomyopathy
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Behcet's syndrome autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis cardiomyopathy
  • the immune system When the pathogen enters the living body, the immune system immediately identifies and eliminates the pathogen.
  • the immune system can be broadly divided into innate immunity and acquired immunity.
  • acquired immunity a myriad of receptors having different antigen specificities are expressed on the surface of T cells and B cells by a method called gene rearrangement, and deal with any unknown foreign antigen (Non-patent Document 1).
  • TLR Toll-like receptor
  • Non-patent Document 2 In that sense, induction of gene expression of cytokines and chemokines such as type I interferon and the group of molecules involved in antigen presentation induced by activation of the innate immune system known so far, and subsequent activity of the adaptive immune system It has become clear that the pathway leads to activation of specific immune responses by coordinating with the development (Non-patent Document 2).
  • TLR3 recognizes virus-derived double-stranded RNA
  • TLR7 similarly recognizes virus-derived single-stranded RNA
  • TLR9 recognizes and activates bacterial CpG DNA.
  • CpG DNA repeats at a certain frequency with a characteristic sequence of bacterial genomic DNA that is not methylated. In mammalian genomic DNA, the frequency of CpG sequences is low and methylated frequently, so there is no immunostimulatory effect (Non-patent Document 3).
  • TLRs 7 and 9 function as receptors that recognize extracellular RNA and DNA in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferons and inflammatory cytokines. Both are mediated by a MyD88-dependent signal transduction pathway, whereas the former involves IRAK1 / IKK ⁇ -IRF-7, while the latter involves MyD88, which involves NF- ⁇ B, IRF-5, and MAP kinase pathways.
  • Is known to associate with IRF-1 and IRF-4 in addition to IRF-7 and IRF-5 Non-Patent Documents 4, 5, and 6
  • IRF transcription factors involved downstream of TLR9 The type and role differ depending on the cell type.
  • the nucleic acid receptor recognizes RNA or DNA as a ligand, but under normal conditions, the self-nucleic acid is not recognized as a ligand and does not activate innate immunity. This is because the self-nucleic acid released by cell death is degraded before being recognized by the nucleic acid receptor by a nuclease in the serum.
  • intracellular localization not in the cell surfaces of TLR3, 7 and 9 but in endosomes is considered as a mechanism that does not recognize self-nucleic acids.
  • a defense mechanism may be disrupted, forming a complex with an endogenous protein and activating a nucleic acid receptor signal (Non-Patent Document). 7).
  • RA nucleic acid receptor
  • SLE SLE
  • SS SS
  • MS psoriatic arthritis
  • Behcet's syndrome autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or It is considered possible to improve cardiomyopathy due to sepsis.
  • these several diseases have a specific relationship with TLR.
  • Non-patent Document 8 hydroxychloroquine, an antimalarial drug, is known to have an inhibitory action on TLR7 and 9 by suppressing acidification of endosomes, and is approved as a therapeutic drug for RA and SLE in most countries except Japan ( Non-patent document 9).
  • Non-patent Document 10 the attenuation of antinuclear antibodies observed in SLE-like pathogens in TLR9 knockout mice has been reported (Non-patent Document 10), and similar results have been reported in experiments using TLR9-inhibiting nucleic acids.
  • Non-Patent Document 11 the attenuation of antinuclear antibodies observed in SLE-like pathogens in TLR9 knockout mice has been reported (Non-patent Document 10), and similar results have been reported in experiments using TLR9-inhibiting nucleic acids.
  • Non-Patent Document 11 Furthermore, a low molecular weight compound having the same action has also been reported (CPG 52364: Patent Document 1).
  • TLR7 knockout mice MRL / lpr mice that spontaneously develop SLE-like symptoms
  • SLE-like symptoms such as a decrease in urinary protein and blood IgG
  • Non-patent Document 11 suppression of SLE-like symptoms has also been reported by administering an inhibitory nucleic acid
  • TLR7 is also very useful as a target of SLE.
  • EAE model which is a model of MS in mice
  • the pathogenesis of the disease is weak in TLR2 and TLR9 knockout mice, and the involvement of TLR has been shown (Non-patent Document 14).
  • Non-patent Document 15 It has been reported that salivary gland epithelial cells of SS patients are highly sensitive to apoptosis due to activation of TLR3, and TLR is considered to be involved.
  • TLR inhibition acts on a diseased body
  • TLR activation is suppressed on the diseased body.
  • Non-patent Document 17 There has been a report that the contractility of cardiomyocytes has been lost by inflammatory cytokines produced by the ligand CpG-B DNA, and its action was attenuated in TLR9 knockout mice. From these facts, it is considered to be involved in cardiomyopathy due to sepsis.
  • Hydroxychloroquine is known to have a TLR9 inhibitory action and is already used in clinical practice, but it is not so strong as a TLR9 inhibitory action, and a drug having a stronger TLR9 inhibitory action has a stronger drug effect. I can expect. Hydroxychloroquine has concerns about side effects such as chloroquine retinopathy, but there is a possibility that such side effects may be eliminated by compounds having different skeletons.
  • a low molecular weight drug that exhibits a strong nucleic acid receptor inhibitory action and can be administered orally will be used in future RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation It is considered useful in the treatment of cardiomyopathy due to allergies, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
  • NK-3 receptor modulator characterized by having an aryl or heteroarylalkylcarbamoyl group at the 4-position of quinoline
  • MCH melanin-concentrating hormone
  • Non-Patent Document 6 has the ability to inhibit VLA-4 (Patent Document 6) and the effect of suppressing immunostimulatory action by oligodeoxynucleotides having a CpG motif.
  • Non-Patent Documents 18 and 19, and Patent Documents 7 and 8) differ from the group of compounds contained in the present invention in terms of the substitution mode.
  • An object of the present invention is to provide a novel compound having a low molecular weight nucleic acid receptor inhibitory action. More particularly, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis prevention and / or cardiomyopathy. Another object is to provide a medicament useful for treatment.
  • the present inventors have found that the quinoline derivative represented by the following general formula (1) expresses human TLR3 endogenously.
  • Test using ECV304 derived from human vascular endothelial cells test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR7, HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR9 And the present invention has been completed.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl.
  • C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Y represents a bond or a phenylene group; Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group, Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
  • Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
  • T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group
  • Ring B is a piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group
  • Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group or piperazinyl group The compound or a salt thereof, or a solvate thereof according to the above [1], which is a group.
  • Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl.
  • C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of Y represents a bond or a phenylene group; Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom, R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group, Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
  • Ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
  • T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
  • R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group
  • ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group
  • R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group
  • Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group
  • Ring B is a phenyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group
  • Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group
  • autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis .
  • the present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS). ), Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and graft-versus-host disease (GvHD) And the like, or a salt thereof, or a solvate thereof, for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS Multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • Behcet's syndrome psoriatic arthritis
  • Behcet's syndrome
  • the present invention provides a TLR3, characterized by administering an effective amount of the compound according to any one of the above [4] to [6], or a salt thereof, or a solvate thereof, Diseases resulting from activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS) , Prevention and / or treatment methods for inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and graft-versus-host disease (GvHD) About.
  • RA rheumatoid arthritis
  • SLE systemic lupus erythematosus
  • SS Sjogren's syndrome
  • MS multiple sclerosis
  • IBD inflammatory bowel disease
  • the present invention also relates to the compound according to any one of the above [4] to [6], or a salt thereof, or a solvate thereof for use as a medicine.
  • the present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD)
  • the present invention relates to the compound according to any one of [4] to [6] above, or a salt thereof, or a solvate thereof for use in prevention and / or treatment of cardiomyopathy due to sepsis.
  • the quinoline derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof, which is an active ingredient of a TLR3, 7, and / or 9 inhibitor, is RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, It is useful as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or cardiomyopathy due to sepsis.
  • FIG. 14 shows the anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after additional sensitization with the compound of Example 19.
  • ** indicates that the risk rate is less than 1% (p ⁇ 0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
  • ** indicates that the time-dependent change of the arthritis score by the compound of Example 39.
  • ** indicates that the risk rate is less than 1% (p ⁇ 0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
  • 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group refers to a monocyclic 5- or 6-membered saturated cyclic group containing one or more nitrogen atoms. Specifically, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, etc. are mentioned, for example.
  • C 6-10 aryl group means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Specifically, a phenyl group, an azulenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned, for example.
  • halogen atom examples include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • C 1-6 alkyl group means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group.
  • C 1-3 alkyl group means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl groups and the like.
  • amino C 1-6 alkyl group means the above C 1-6 alkyl group substituted with an amino group. Specifically, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminoisopropyl, aminobutyl, aminoisobutyl, amino-sec-butyl, amino-tert-butyl, aminopentyl, aminoisopentyl, amino-2- Methylbutyl, aminoneopentyl, amino-1-ethylpropyl, aminohexyl, aminoisohexyl, amino-4-methylpentyl, amino-3-methylpentyl, amino-2-methylpentyl, amino-1-methylpentyl, amino- 3,3-dimethylbutyl, amino-2,2-dimethylbutyl, amino-1,1-dimethylbutyl, amino-1,2-dimethylbutyl, amino-1,3-dimethylbutyl, amino-2,3-dimethyl Butyl, amino-1-1,1-dimethylbut
  • C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group means the above amino C 1-6 alkyl group in which a C 1-3 alkyl group is substituted at the amino group site. Specifically, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, methylaminoisopropyl, methylaminobutyl, methylaminoisobutyl, methylamino-sec-butyl, methylamino-tert-butyl, methylaminopentyl, methylamino Isopentyl, methylamino-2-methylbutyl, methylaminoneopentyl, methylamino-1-ethylpropyl, methylaminohexyl, methylaminoisohexyl, methylamino-4-methylpentyl, methylamino-3-methylpentyl, methylamino -2-methylpent
  • hydroxy C 1-3 alkyl group means the above C 1-3 alkyl group substituted with a hydroxyl group. Specific examples include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl groups and the like.
  • C 1-6 alkyloxy group means a group to which the C 1-6 alkyl group is bonded via an oxygen atom. Specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyl Oxy, isohexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy or 2-ethylbutoxy group.
  • C 1-6 alkyloxycarbonyl group means a group in which the C 1-6 alkyloxy group is bonded to a carbonyl group. Specifically, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, 2-methylbutoxy Carbonyl, neopentyloxycarbonyl, 1-ethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl, 3-methylpentyloxycarbonyl, 2-methylpentyloxycarbonyl, 1-methylpentyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylmethylmethylbutoxycarbony
  • benzyloxy C 1-6 alkyl group means the C 1-6 alkyl group substituted with a benzyloxy group. Specifically, for example, benzyloxymethyl, benzyloxyethyl, benzyloxypropyl, benzyloxyisopropyl, benzyloxybutyl, benzyloxyisobutyl, benzyloxy-sec-butyl, benzyloxy-tert-butyl, benzyloxypentyl, benzyl Oxyisopentyl, benzyloxy-2-methylbutyl, benzyloxyneopentyl, benzyloxy-1-ethylpropyl, benzyloxyhexyl, benzyloxyisohexyl, benzyloxy-4-methylpentyl, benzyloxy-3-methylpentyl, benzyl Oxy-2-methylpentyl, benzyloxymethylpentyl
  • benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group means the C 1-6 alkyl group substituted with a benzyloxycarbonyl group. Specifically, for example, benzyloxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylpropyl, benzyloxycarbonylsopropyl, benzyloxycarbonylbutyl, benzyloxycarbonylsobutyl, benzyloxycarbonyl sec-butyl, benzyloxycarbonyl tert -Butyl, benzyloxycarbonylpentyl, benzyloxycarbonylsopentyl, benzyloxycarbonyl 2-methylbutyl, benzyloxycarbonylneopentyl, benzyloxycarbonyl 1-ethylpropyl, benzyloxycarbonylhexyl, benzyloxycarbonylsohexyl
  • C 1-3 alkylcarbamoyl group means a carbamoyl group substituted with the C 1-3 alkyl group. Specific examples include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl groups and the like.
  • C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group means the C 1-6 alkyl group substituted with the C 1-3 alkylcarbamoyl group. Specifically, for example, methylcarbamoylmethyl, ethylcarbamoylmethyl, propylcarbamoylmethyl, isopropylcarbamoylmethyl, methylcarbamoylethyl, ethylcarbamoylethyl, propylcarbamoylethyl, isopropylcarbamoylethyl, methylcarbamoyl-n-propyl, ethylcarbamoyl-n -Propyl, propylcarbamoyl-n-propyl, isopropylcarbamoyl-n-propyl, methylcarbamoylisopropyl, ethylcarbamoyl
  • C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group means a group in which a carbonyl group is bonded to the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group.
  • C 1-3 alkyloxy C 1-3 alkyl group a hydroxyl group means said hydroxy C 1-3 alkyl group substituted with a C 1-3 alkyl group.
  • methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl isopropoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, isopropoxypropyl, methoxyisopropyl, ethoxy
  • Examples include isopropyl, propoxyisopropyl, isopropoxyisopropyl groups and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl group means a monocyclic 3- to 8-membered saturated cyclic group in which all of the atoms constituting the ring are carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
  • C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group means the above C 1-3 alkyl group substituted with the above C 3-8 cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and a cyclooctylmethyl group.
  • C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group means the above C 1-3 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group.
  • Specific examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, azulenylmethyl, azulenylethyl, azulenylpropyl, azulenylisopropyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylisopropyl and the like.
  • C 6-10 aryloxy C 1-3 alkyl group means the above hydroxy C 1-3 alkyl group in which the hydroxyl group is substituted with a C 6-10 aryl group.
  • the “5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” includes at least one nitrogen atom and may contain one or more heteroatoms other than nitrogen atoms. A good monocyclic, polycyclic or condensed aromatic heterocyclic group is shown.
  • pyridyl group pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl Group, indazolyl group, purinyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group and the like.
  • 5- or 6-membered saturated heterocyclic group refers to a 5- or 6-membered saturated cyclic group containing one or more heteroatoms.
  • C 1-3 alkyloxy group means a group to which the C 1-3 alkyl group is bonded via an oxygen atom. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
  • C 1-6 alkylene group means a divalent straight chain or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methylene group, ethylene group, trimethylene group, isopropylene group, n-butylene group, isobutylene group, tert-butylene group, n-pentylene group, 2-methylbutylene group, 2,2-dimethyltrimethyl group. Examples include a methylene group and an n-hexylene group.
  • C 2-6 alkenylene group means a divalent, linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond.
  • vinylene group 1-propenylene group, 2-propenylene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene group, 3-pentenylene group
  • Examples include 4-pentenylene group, 4-methyl-3-pentenylene group, 1-hexenylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4-hexenylene group, 5-hexenylene group, and the like.
  • the 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group or a morpholinyl group.
  • the 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is preferably a pyridyl group or a quinolyl group.
  • the C 6-10 aryl group is preferably a phenyl group.
  • the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
  • the C 1-6 alkyl group is preferably a methyl group.
  • the C 1-3 alkyl group is preferably a methyl group.
  • the amino C 1-6 alkyl group is preferably an aminobutyl group or an aminohexyl group.
  • the C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group is preferably a methylaminobutyl group or a methylaminohexyl group.
  • the hydroxy C 1-3 alkyl group is preferably a hydroxyethyl group.
  • the C 1-3 alkyloxy group is preferably a methoxy group.
  • the C 1-6 alkyloxycarbonyl group is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
  • the benzyloxy C 1-6 alkyl group is preferably a benzyloxyethyl group.
  • the benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group is preferably a benzyloxycarbonylpentyl group.
  • the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group is preferably a methylcarbamoylpentyl group.
  • the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group is preferably a methylcarbamoylethylcarbonyl group.
  • the C 3-8 cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group.
  • the C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group is preferably a benzyl group.
  • the saturated heterocyclic group of C 1-3 alkyl may also be 5 or 6 membered substituted with group may piperazinyl group is preferable be substituted with C 1-3 alkyl groups, a methyl group A substituted piperazinyl group is more preferred.
  • the C 1-6 alkylene group is preferably a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a pentylene group.
  • the C 2-6 alkenylene group is preferably a vinylene group or a 1-propenylene group.
  • ring A a piperazinyl group, a piperidinyl group and a morpholinyl group are preferable.
  • Ring A may have include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, and a C 1-3 alkyl.
  • a carbamoyl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, a benzyloxy C 1-6 alkyl group, a benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group and a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group are preferred, More preferred are methyl, phenyl, hydroxyethyl, methylcarbamoylethylcarbonyl, methylcarbamoylpentyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxyethyl, benzyloxycarbonylpentyl and benzyl.
  • ring B a phenyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group and a quinolyl group are preferable.
  • the substituent that the ring B may have, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group and a group represented by the formula (3) are preferable, and a methyl group, cyclopropylmethyl, The group and the group represented by the formula (3) are more preferable.
  • the ring C is preferably a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, and a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, a cyclopropyl group, a phenyl group, piperidinyl More preferred are groups and piperazinyl groups.
  • the substituent that the ring C may have, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-3 alkyloxy group are preferable, and a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group are more preferable.
  • Z is preferably a bond, a C 1-6 alkylene group and an oxygen atom, and more preferably a bond, a trimethylene group and an oxygen atom.
  • Z is preferably a bond and N—R 7 (wherein R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group), Bonds and NH groups are more preferred.
  • T is preferably a bond, a C 1-6 alkylene group or an NH alkylene group, more preferably a bond, a methylene group or an NHCH 2 group.
  • the combination of X, W, V and U is preferably the following.
  • N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N
  • N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide, N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, N 1 - [1
  • the quinoline derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the quinoline derivative of the present invention but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, various hydrates and solvates thereof, Substances having a form, and substances that are prodrugs of these substances are included.
  • acceptable salts in the quinoline derivative of the present invention include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, methane). And acid addition salts with sulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
  • solvates of the quinoline derivative of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrates and various solvates (for example, solvates with alcohols such as ethanol).
  • the quinoline derivative of the present invention can be produced by combining known methods. Although the manufacturing method of a quinoline derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this. Moreover, you may perform each reaction, protecting a functional group as needed. The protection and deprotection conditions can be performed with reference to generally used methods (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the quinoline derivative of the present invention can be produced by combining known methods. Although the manufacturing method of a quinoline derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , W, V, U, A, B, Y, and Z are the same as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
  • the quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (6) with the amine derivative (7). If necessary, sodium iodide or potassium iodide may be added and reacted.
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • the reaction temperature is room temperature to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the amine derivative (7) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but is not limited thereto.
  • Step 2 The nitro group of the quinoline derivative (8) can be reacted in a solvent in the presence of a reducing agent to produce the quinoline derivative (9).
  • This reduction reaction may be performed by (a) catalytic hydrogenation in which a nitro group is reduced using a catalytic hydrogen reduction catalyst in a suitable inert solvent under a hydrogen atmosphere, or (b) a metal or metal salt in a suitable inert solvent. It is carried out by metal reduction in which the nitro group is reduced using a mixture of acid, metal, metal or metal salt and alkali metal hydroxide, sulfide or ammonium salt as a reducing agent.
  • examples of the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane; dioxane and tetrahydrofuran.
  • Ether solvents such as diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the solvent examples include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol or ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane.
  • the reaction temperature is, for example, 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C. when zinc and acetic acid are used as the reducing agent.
  • the reaction time is 1 minute to 12 hours, preferably 1 minute to 6 hours.
  • Step 3 The dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (10) is performed using a condensing agent in the presence or absence of a base in the solvent and in the presence or absence of a condensation accelerator.
  • a condensing agent in the presence or absence of a base in the solvent and in the presence or absence of a condensation accelerator.
  • the solvent is not particularly limited.
  • halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine , Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Alkali carbonates such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • the compound (1) of the present invention can also be produced by performing a condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (11) in the presence of a base in a solvent.
  • the solvent is not particularly limited.
  • halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane
  • ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • tetrahydrofuran And ethers such as dioxane
  • nitriles such as acetonitrile and propionitrile
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination.
  • the base is not particularly limited.
  • organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate, An alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate can be used.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • R 2 represents R 8
  • R 8 represents a C 1-3 alkyl group
  • R 4 represents the formula (2)
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , A, Y, and Z are the same as defined above, and E is independently a leaving group such as a halogen atom or a triflate group.
  • R 12 represents a C 1-3 alkyl group.
  • the quinoline derivative (13) can be produced by reacting the quinoline derivative (12) having a leaving group with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
  • the quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (13) with the alcohol derivative (14). If necessary, a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium sulfate may be added and reacted.
  • the base is not particularly limited.
  • pyridine 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine; sodium methoxide, potassium Alcoholates such as methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide; inorganics such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Bases, preferably sodium hydroxide, sodium methoxide That.
  • DMAP dimethylaminopyridine
  • collidine lutidine
  • DBU 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-
  • the reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol
  • amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane
  • sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane
  • halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane
  • water and mixed solvents thereof The reaction temperature is room temperature to 120 ° C., preferably 50 ° C.
  • reaction time is 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours.
  • the alcohol derivative (14) used in the above reaction a commercially available product can be used as it is or can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • R 2 represents R 8
  • R 8 represents a saturated heterocyclic group may 5 or 6 membered substituted by a C 1-3 alkyl group
  • Ring A is a 5 or 6-membered
  • R 4 represents formula (2)
  • Y and Z represent a bond
  • the quinoline derivative (8) can be produced from the quinoline derivative (12).
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , and A are the same as defined above, and E independently represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group.
  • the quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (12) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents the formula (2)
  • X represents N-R 11
  • R 11 represents a C 1-6 alkyl group
  • X and W When the bond is an amide bond, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (9).
  • R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , R 11 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above.
  • the quinoline derivative (13) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of the amino group of the quinoline derivative (9). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the quinoline derivative (15) can be produced by Mitsunobu reaction between the quinoline derivative (13) and the alcohol derivative (14).
  • Reagents, bases and reaction conditions used are not particularly limited as long as they are usually used for Mitsunobu reaction. For example, as described in Swamy, KCK et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551, etc. Can be used.
  • the solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile;
  • reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvent to be used, it is generally ⁇ 20 to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 minutes. ⁇ 6 hours.
  • the alcohol derivative (14) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but is not limited thereto.
  • the quinoline derivative (16) can be produced by deprotecting the Ns group of the quinoline derivative (15). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (16) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents formula (2)
  • X represents a NHC (O) group
  • Z represents a N—R 7 group
  • V represents a N—R
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
  • the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the quinoline derivative (17). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • E represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group.
  • the quinoline derivative (19) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (18) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by an amino coupling reaction of the quinoline derivative (19) and the amine derivative (20).
  • the metal catalyst, ligand, base, and reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions that are usually used in amination reactions. For example, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem ., 219, 131-209, (2002) etc. can be used. It is also possible to apply a method of an amination reaction performed in a solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base, and in the presence of a metal catalyst. In that case, microwave irradiation may be performed.
  • the metal catalyst is not particularly limited.
  • palladium (II) acetate palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc.
  • Monovalent copper reagents such as cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous cyanide may be used alone, but (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, (2- Biphenyl) dicyclohexylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenyl) Suphono) propane, 2,2'-bis (diphenylphosphanyl) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphono) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl , Tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine and the like can also be used in combination.
  • Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metals, such as metallic lithium, metallic sodium, metallic potassium; Lithium hydroxide, Hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, Sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.
  • the solvent is not particularly limited.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • dimethyl sulfoxide amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone
  • ethers such as dioxane and tetrahydrofuran
  • aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 5 days, more preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (19). .
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, Y, and Z are the same as defined above, and E is elimination of a halogen atom or a triflate group, etc.
  • R 13 and R 14 represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 13 and R 14 may be combined to form a ring.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by the Suzuki-Miyaura coupling reaction of the quinoline derivative (19) and the borane compound (21).
  • the metal catalyst, base and reaction conditions used are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used for the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995), etc. can be used.
  • the metal catalyst to be used is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium. Sodium carbonate and cesium carbonate.
  • the solvent is not particularly limited. For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide Water or the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 60 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the borane compound (21) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
  • the quinoline derivative (24) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (22) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (23). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the quinoline derivative (25) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (24).
  • the deprotection reaction can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (25) and the amine derivative (26) or amine derivative (27). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
  • the quinoline derivative (30) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (28) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (29). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the quinoline derivative (31) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (30). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (31) and the carboxylic acid derivative (32). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and W are the same as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group. And the like. ]
  • the quinoline derivative (35) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (33) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (34). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (35) with the amine derivative (26) or the amine derivative (27).
  • Alkylation can be performed in a solvent in the presence of a base.
  • the solvent is not particularly limited.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propionitrile alone or
  • the base can be used in combination, and is not particularly limited.
  • alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, alkali metals such as lithium metal, sodium metal and potassium metal Metals, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide and potassium dioxide Isop Use pyramide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, tert-butoxysodium, tert-butoxypotassium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc.
  • the reaction temperature is ⁇ 10 to 200 ° C., and varies depending on the reaction conditions, but is preferably 0 ° C. to 120 ° C.
  • the reaction time varies from 1 hour to 72 hours depending on the reaction conditions, but is preferably 1 hour to 36 hours.
  • the amine derivative (24) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown.
  • the quinoline derivative (36) can be produced by Sandmeyer reaction of the quinoline derivative (9) (Chem. Rev., 40, 251-277, 1947). Diazotization can be carried out by reacting sodium nitrite, amyl nitrite or the like under acidic conditions. As the acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like can be used. A quinoline derivative (36) can be obtained by allowing a halogenating agent to act on the obtained diazonium salt. As the halogenating agent, copper chloride, copper bromide, potassium iodide, iodine or the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, water and the like can be used alone or in combination. Preferably it is water.
  • the reaction temperature is generally ⁇ 10 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 1 to 12 hours.
  • the quinoline derivative (36) can be lithiated and then reacted with carbon dioxide to produce the carboxylic acid derivative (37).
  • the lithiation reagent n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, or the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether can be used alone or in combination. Tetrahydrofuran is preferred.
  • the reaction temperature is ⁇ 100 to 30 ° C., preferably ⁇ 80 ° C. to 0 ° C.
  • the reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (37) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (9) and the alkyl derivative (39). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are the same as defined above; Independently, a protecting group is shown. ]
  • the quinoline derivative (41) can be produced by Mitsunobu reaction between the quinoline derivative (13) and the carboxylic acid derivative (40). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
  • the quinoline derivative (42) can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (41). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the quinoline derivative (44) can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (42) and the amine derivative (43). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (44). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are the same as defined above, and P is a protecting group Indicates.
  • the quinoline derivative (46) can be produced by Mitsunobu reaction of the quinoline derivative (13) and the alcohol derivative (45). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the quinoline derivative (46). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents formula (2)
  • Y and Z represent a bond
  • X represents an oxygen atom
  • V represents a N—R 11 group
  • U represents a bond
  • the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (47).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown.
  • the quinoline derivative (51) can be produced by Mitsunobu reaction of the quinoline derivative (47) and the alcohol derivative (50). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
  • the alcohol derivative (50) can be produced by Mitsunobu reaction of the amine derivative (48) and the alcohol derivative (49). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by reacting the quinoline derivative (51) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents formula (2)
  • X represents an NHC (O) group
  • Y represents a bond
  • Z represents a C 1-6 alkylene group.
  • the compound (1) of the present invention can be prepared from the quinoline derivative (6).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or, it represents a leaving group such as a triflate group, and n represents an integer of 1 to 4. ]
  • the quinoline derivative (53) can be produced by the Sonogashira reaction of the quinoline derivative (6) and the alkyne derivative (52).
  • the palladium catalyst, the copper catalyst, the base, and the reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used in a normal Sonogashira reaction. For example, Heravi, Majid M .; 7761-7775, Sakai (2009) and the like can be used.
  • the palladium catalyst is not particularly limited.
  • bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), Bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (Triphenylphosphine) palladium (0) or the like can be used.
  • the copper catalyst is not particularly limited, but copper (I) iodide is preferable.
  • the base is not particularly limited, but pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo Use organic bases such as [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine be able to.
  • the solvent is not particularly limited.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 120 ° C, more preferably 0 ° C to 60 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 3 days, more preferably 1 hour to 24 hours.
  • the alkyne derivative (52) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • the quinoline derivative (54) can be produced by the methanesulfonyl (Ms) reaction of the hydroxyl group of the quinoline derivative (53). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the quinoline derivative (55) can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (54) and the amine derivative (7). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
  • the quinoline derivative (56) can be produced by the reduction reaction of the quinoline derivative (55). It can be performed in the same manner as in Step 2 described above.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (56) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents formula (2)
  • X represents a bond
  • W represents a C 2-6 alkenylene group
  • V represents a C (O) NH group.
  • the present compound (1) can be produced from the quinoline derivative (36).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and U are as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group. And n represents an integer of 0 to 4. ]
  • the quinoline derivative (58) can be produced by the Heck reaction of the quinoline derivative (36) and the alkene derivative (57).
  • the palladium catalyst, ligand, base, and reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used in a normal Hecking reaction. For example, McCartney, Dennis; Guiry, Patrick J. ), 5122-5150, (2011) etc. can be used. Microwave irradiation may be performed.
  • the palladium catalyst is not particularly limited.
  • the base is not particularly limited, but pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo Use organic bases such as [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine be able to.
  • DMAP 4-dimethylaminopyridine
  • collidine lutidine
  • DBU 1,5-diazabicyclo
  • Use organic bases such as [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropyle
  • the ligand is not particularly limited, but tri-o-tolylphosphine, (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenylphosphones) C) Propane, 2,2'-bis (diphenylphosphanyl) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphono) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl , Tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine, and other ligands can be used.
  • the solvent is not particularly limited.
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination.
  • the reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 100 ° C to 150 ° C.
  • the reaction time is preferably 1 minute to 5 days, more preferably 30 minutes to 6 hours.
  • the alkene derivative (57) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • the quinoline derivative (59) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (58). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (59) and the amine derivative (26). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 2 represents R 8
  • R 4 represents formula (2)
  • X represents a bond
  • W represents a C 2-6 alkenylene group
  • V represents an NR 11 group.
  • U represents a bond
  • the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (36).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and U are as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group.
  • P represents a protecting group, and n represents an integer of 0-4.
  • the quinoline derivative (62) can be produced by the Heck reaction of the quinoline derivative (36) and the alkene derivative (61). This can be performed in the same manner as in the above-described step 41.
  • the alkene derivative (61) can be produced by the protection reaction of the alkene derivative (60). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (62). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention is It can be produced from the quinoline derivative (63).
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, V, and U are the same as defined above, and n is 0 to 4] Indicates an integer. ]
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a catalytic hydrogen reduction reaction of the quinoline derivative (63).
  • the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether.
  • System solvents ; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof can be used.
  • the catalyst for example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum-carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C.
  • the reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
  • the compound (1) of the present invention is derived from the isatin derivative (64). Can be manufactured.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above.
  • the quinoline derivative (66) can be produced by reacting the isatin derivative (64) with the ketone derivative (65).
  • the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
  • An alkali metal bicarbonate or the like can be used.
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and ethylene glycol dimethyl ether Etc .; Aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 0 to 120 ° C., preferably 60 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 12 hours to 24 hours.
  • isatin derivative (64) and the ketone derivative (65) used in the above reaction commercially available ones can be used as they are or can be appropriately produced by known methods, but are not limited thereto.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (66) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the quinoline derivative (66) can be produced by reacting the aniline derivative (67) with the aldehyde derivative (68) and the ⁇ -ketocarboxylic acid derivative (69).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and ethylene glycol dimethyl ether Etc .; Aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is usually ⁇ 0 to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 6 hours.
  • aniline derivative (67), aldehyde derivative (68) and ⁇ -ketocarboxylic acid derivative (69) used in the above reaction commercially available ones can be used as they are, or they can be appropriately produced by known methods. It is not limited to.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown.
  • the quinoline derivative (71) can be produced by reacting the quinoline derivative (70) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
  • the quinoline derivative (72) can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (71). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (72) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, W, V, U, Y and Z are the same as defined above, and E is a halogen atom or A leaving group such as a triflate group is shown.
  • the quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (6) with the alcohol derivative (73). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
  • the quinoline derivative (9) can be produced by the reduction reaction of the quinoline derivative (8). It can be performed in the same manner as in Step 2 described above.
  • the compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • ring A may be converted as follows.
  • R 15 represents hydrogen or a C 1-5 alkyl group
  • P represents a protecting group
  • the amine derivative (75) can be produced by deprotecting the protecting group of the protected amine (74). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the amine derivative (77) can be produced by reductive alkylation of the amine derivative (75) and the aldehyde derivative (76).
  • the reductive alkylation reaction can be performed using a reducing reagent in a solvent in the presence or absence of an acid.
  • the dehydration operation may be performed using a Dean-Stark apparatus or the like.
  • the solvent is not particularly limited.
  • 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, Fluoroacetic acid or the like can be used alone or in combination.
  • Lewis acids such as proton acids, such as propionic acid and benzoic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride, can be used.
  • a reducing reagent for example, sodium triacetoxyborohydride, tetramethylammonium borohydride tetramethylammonium, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride,
  • borohydride reagents such as lithium triethylborohydride, lithium hydride lithium, diisopropylaluminum hydride, aluminum hydride reagents such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, metal catalyst and hydrogen source Reduction can be used.
  • a hydrogen source for catalytic reduction for example, hydrogen, cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate and the like can be used, and as a metal catalyst, for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum dioxide, platinum Black etc. can be used.
  • a metal catalyst for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum dioxide, platinum Black etc.
  • the aldehyde derivative (76) used in the above reaction a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
  • ring A may be converted as follows.
  • R 16 represents a C 1-6 alkyl group
  • E represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group.
  • the ring A derivative (79) can be produced by an alkylation reaction between the ring A derivative (75) and the alkyl halide derivative (78). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
  • ring A may be converted as follows.
  • R 17 and R 18 represent a C 1-3 alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6.
  • Carboxylic acid derivative (81) can be produced by reacting ring A derivative (75) with acid anhydride (80).
  • the solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction.
  • ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide, N-methyl Amides such as pyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 12 hours to 24 hours.
  • the ring A derivative (83) can be produced by a dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (81) and the amine derivative (82). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • ring B may be converted as follows.
  • R 19 represents hydrogen, a C 1-5 alkyl group, or the same ring C as defined above, and P represents a protecting group.
  • An amine derivative (85) can be produced by deprotecting the ring B derivative (84). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • the ring B derivative (87) can be produced by a reductive alkylation reaction between the amine derivative (85) and the aldehyde derivative (86). This can be performed in the same manner as in step 58 described above.
  • amine derivative (38) used in the above production method a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, and when V represents an NHC (O) group and U represents a bond, For example, it can be produced by the following method, but is not limited thereto.
  • the amide derivative (90) can be produced by a dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (88) and the amine derivative (89). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
  • the amine derivative (38) can be produced by deprotecting the protecting group of the amine derivative (90). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • carboxylic acid derivative (11) used in the above production method a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, and for example, it can be produced by the following method.
  • Carboxylic acid derivative (11) can be produced by acid chloride reaction of carboxylic acid derivative (10).
  • the solvent is not particularly limited.
  • halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane
  • aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene
  • ethers such as tetrahydrofuran and dioxane
  • acetonitrile and propio Nitriles such as nitriles
  • amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone can be used alone or in combination.
  • the reaction temperature is ⁇ 20 to 100 ° C., preferably ⁇ 20 to 60 ° C.
  • the reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
  • carboxylic acid derivative (10) is used in the production method as they use a commercial available or can be suitably prepared by a known method, V represents N-R 11, R 11 is 2-nitro-sulfonyl When a group is represented and U represents a bond, it can be produced, for example, by the following method.
  • P represents a protecting group
  • E represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group.
  • An amine derivative (95) can be produced by a reductive alkylation reaction between a ketone derivative (91) and an amine derivative (92). This can be performed in the same manner as in step 58 described above.
  • the amine derivative (95) can be produced by an alkylation reaction of the amine derivative (93) and the carboxylic acid derivative (94). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
  • the amine derivative (96) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of the amino group of the amine derivative (95). This can be carried out in the same manner as in step 7 described above.
  • Carboxylic acid derivative (10) can be produced by deprotecting the protecting group of amine derivative (96). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
  • carboxylic acid derivative (96) a commercially available product can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method. For example, it can also be produced by the following method, but it is limited thereto. It is not a thing.
  • Amine derivative (97) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of amine derivative (93). This can be carried out in the same manner as in step 7 described above.
  • Carboxylic acid derivative (96) can be produced by Mitsunobu reaction of amine derivative (97) and alcohol derivative (98). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
  • Substituents and the like in the above general formula are oxidized, reduced, alkylated, amidated, esterified, hydrolyzed with reference to methods generally used as necessary (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.), The desired product can be obtained by appropriate conversion by reductive amination or the like.
  • the protecting group is not particularly limited, but those that can be introduced by a generally used method (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be used as appropriate.
  • the present invention is not limited to this.
  • various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers.
  • a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography.
  • the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography.
  • An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
  • the TLR3, 7 and / or 9 inhibitor of the present invention and the preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis are represented by the general formula (1). Containing a quinoline derivative, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and can be used as a pharmaceutical composition. In that case, the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
  • the administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment.
  • any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used.
  • Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
  • the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent.
  • a flavoring agent After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods.
  • the additive may be one commonly used in the art.
  • excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like.
  • binder examples include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like.
  • disintegrant examples include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose.
  • lubricant examples include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol.
  • corrigent examples include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
  • an oral solution, syrup, etc. are added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using a conventional method.
  • An elixir or the like can be produced.
  • the flavoring agent include those listed above.
  • the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
  • a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method.
  • Intramuscular and intravenous injections can be manufactured.
  • the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (sodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid.
  • the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride.
  • the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
  • a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
  • a surfactant for example, , Tween (registered trademark)
  • the dose of the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually a compound represented by the general formula (1) for adults.
  • 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg per day is orally or parenterally administered in one or several divided doses.
  • Example 1 N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide manufacturing 4-oxo-4- (quinolin-6-ylamino) butyric acid (70 mg, 0.27 mmol), 1 -Benzylpiperidin-4-amine (77 mg, 0.41 mmol), WSC ⁇ HCl (78 mg, 0.41 mmol), HOBT ⁇ H 2 O (62 mg, 0.41 mmol) dissolved in methylene chloride (3 mL) at room temperature Stir overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform.
  • Example 6 N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using ⁇ [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (26%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 7 N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using ⁇ [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1- (3-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (27%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 8 N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using ⁇ [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1- (4-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (6%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 9 N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using ⁇ [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (9%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 10 N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] Production of succinamide 4- ⁇ [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1- (2,4-difluorobenzyl) piperidin-4-amine Used to give the title compound (24%) as a yellow solid as in Example 1.
  • Example 11 Process for producing 4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide 1 Preparation of tert-butyl 4- (N-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamido) piperidine-1-carboxylate
  • Example 15 Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6- ⁇ [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ hexanamide 4-methyl-2
  • Step 2 of Example 14 using-(4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-bromohexanamide
  • the title compound (32%) was obtained as a brown amorphous.
  • Example 16 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide 4-Methyl- Similar to Example 1 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine To give the title compound (52%) as a yellow oil.
  • reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure.
  • Example 21 N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine of the manufacturing process 1 N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide, and N, N ′-(propane- 1,3-diyl) bis ⁇ N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide ⁇
  • N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide and N- (1-benzylpiperidine-4 -Il) -2-Nitrobenzenesulfonamide was used in the same manner as in Step 2 of Example 20 to obtain the title compound (52%) as a yellow amorphous.
  • Example 22 Preparation of N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine N, N ′-(propane-1,3 -Diyl) bis ⁇ N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide ⁇ in the same manner as in Example 19 The compound (70%) was obtained as a yellow solid.
  • Example 23 Process for producing N- ⁇ 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl ⁇ -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide 1 Preparation of 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid
  • Example 25 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide 2- [ Example 1 using 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine In the same manner as described above, the title compound (2 step yield: 44%) was obtained as a yellow amorphous substance. Maleic acid (90 mg, 0.69 mmol) was added to an ethanol (1 mL) solution of the obtained title compound (125 mg, 0.23 mmol), recrystallized, and the title compound trimaleate (158 mg, 73% )
  • Example 26 Preparation of N- ⁇ 3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl ⁇ -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide 2- (4-Methyl).
  • the title compound (2-step yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using piperazin-1-yl) quinoline-4-carboxylic acid and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propionamide. 50%) was obtained as a slightly yellow solid.
  • Example 28 Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-4-carboxamide 2- (4-Methylpiperazine- Using 1-yl) quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine in the same manner as in Example 1, the title compound (2 steps) Yield 52%) was obtained as a yellow amorphous.
  • Example 30 N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Preparation of carboxamide 6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) The title compound (71%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 1 using propan-1-amine.
  • N 1 (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - producing N 1 of ⁇ 4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl ⁇ succinamide - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (2-chloro-4-methyl-6-yl) succinamide (100 mg, 0.22 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (25 mg, 0.02 mmol), 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (98 mg, 0.32 mmol), 2M aqueous sodium carbonate solution (2 mL) was mixed with THF (4 mL), and the mixture was stirred at reflux for 5 hours.
  • Example 34 Process for producing 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- ⁇ 4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl ⁇ acetamide 1
  • Example 35 N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - ⁇ [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino ⁇ quinolin-6-yl) succinamide of producing N 1 - (4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (2-chloro-4-methyl-6-yl) succinamide (100 mg, 0.22 mmol), 4- (4- methylpiperazin -1 -Il) aniline (49 mg, 0.26 mmol), palladium (II) acetate (5 mg, 0.02 mmol), BINAP (27 mg, 0.04 mmol), cesium carbonate (140 mg, 0.43 mmol) in dioxane (2 mL) Mix and stir overnight with reflux.
  • Example 40 Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide 4-Methyl- In the same manner as in Example 1 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetic acid, the title compound (30%) was obtained as a light brown solid.
  • Methyl 2- ⁇ N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamide ⁇ acetate is used to produce the title compound (crude) in the same manner as in Step 2 of Example 2. Obtained as a pale yellow solid.
  • Example 1 using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as above, the title compound (crude) was obtained as a light brown amorphous.
  • Example 43 4- [4- (6- ⁇ 2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido ⁇ -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide production process 1 tert-Butyl 4- (6- ⁇ 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido ⁇ -4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate Manufacturing of
  • Example 45 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide
  • 2- [N- (1-benzyl) Piperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide was used in the same manner as in Example 19, The title compound (78%) was obtained as a brown amorphous.
  • Example 46 Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 4-methyl Step 1 and step of Example 38 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] acetic acid. Similar to 2, the title compound (42%) was obtained as a tan oil.
  • Example 49 Process for producing N- ⁇ 2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl ⁇ -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide 1 tert-Butyl 4- (4-methyl-6- ⁇ 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido ⁇ quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate Manufacturing of
  • Step 6 Preparation of N- ⁇ 4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl ⁇ -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N- ⁇ 4-Methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl ⁇ -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide In the same manner as in Example 19, the title compound (3 step yield: 41%) was obtained as a pale yellow amorphous.
  • Example 54 Process for producing 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide 1 Preparation of (E) -tert-butyl 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acrylate
  • 6-iodo-4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline 400 mg, 1.08 mmol
  • tert-butyl acrylate (0.78 mL, 5.4 mmol)
  • tris (dibenzylideneacetone) dipalladium 104 mg, 0.108 mmol
  • tri (o-tolyl) phosphine (191 mg, 0.65 mmol)
  • diisopropylethylamine (0.73 mL, 4.32 mmol
  • Example 55 Preparation of 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide (E) -3- [4 Using -methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide in the same manner as in Step 2 of Example 5, The title compound (46%) was obtained as a pale yellow solid.
  • N-allyl-1-methylpiperidin-4-amine 800 mg, 5.16 mmol
  • Boc 2 O 1.12 g, 5.16 mmol
  • THF 10 mL
  • Example 58 Preparation of 1-methyl-N- ⁇ 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl ⁇ piperidin-4-amine (E) -1-Methyl-N In the same manner as in Step 2 of Example 5, using — ⁇ 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl ⁇ piperidin-4-amine, The compound (64%) was obtained as a pale yellow oil.
  • Example 60 Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide 4-Methyl-2- In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38, using (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetic acid, The title compound (95%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Example 61 Preparation of 2- ⁇ [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy ⁇ -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide N- Using [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide and cyclopropanecarboxaldehyde, step 1 of Example 36 and Similarly, the title compound (87%) was obtained as a pale yellow solid.
  • Step 6 Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- ⁇ 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido ⁇ quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- ⁇ 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetamido ⁇ quinolin-2-yl ) Piperazin-1-yl] hexanamide was used in the same manner as in Step 4 of Example 11 to obtain the title compound (77%) as a brown amorphous.
  • Example 64 (N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide) of Preparation 4 - ⁇ [4 -Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 1-benzylpiperidin-4-amine are prepared in the same manner as in Example 1. be able to. It can also be purchased from Aurora Fine Chemical.
  • Example 65 N 1 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) succinamide manufacturing 4 - ⁇ [4-methyl-2- ( 4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino ⁇ -4-oxobutyric acid and 2-morpholinoethanamine can be used in the same manner as in Example 1. It can also be purchased from Aurora Fine Chemical.
  • Example 68 Preparation of N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine 4-chloro-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline ( 50 mg, 0.15 mmol) in toluene (1.5 mL) was added 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (34 mg, 0.18 mmol), tri-tert-butylphosphine (13.4 mg, 0.045 mmol), tris (Dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (9 mg, 0.015 mmol) and tert-butoxy sodium (29 mg, 0.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C.
  • TLR9 activation inhibition test using TLR9-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR9-expressing reporter cells Human TLR9-expressing cells were obtained by expressing cells expressing human TLR9 in HEK293, a human fetal kidney cell line, from Invivogen. (HTLR9 / 293xL). hTLR9 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence 4 times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR9 expression reporter cells (hTLR9 NF ⁇ B-luc / 293xL). 2) TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NF ⁇ B-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L, 37 °C in CO 2 incubator, and cultured overnight. A test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 ⁇ M. One hour later, CpG-B DNA (ODN2006) (Invivogen) as a TLR9 ligand was added to a final concentration of 1 ⁇ M (10 ⁇ L).
  • Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours. Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
  • the compound of the present invention has a strong TLR9 inhibitory action. Therefore, the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR9 inhibitor as a disease associated with activation of TLR9 signal, such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It has been found useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
  • autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
  • TLR7 activation inhibition test using TLR7-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR7-expressing reporter cells Human TLR7-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR7 in a human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR7 / 293xL). hTLR7 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NF ⁇ B recognition sequence 4 times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche).
  • DMEM Dulbecco's modified Eagle medium
  • Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR7 expression reporter cells (hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293 ⁇ L). 2) The TLR7 activation Inhibition Test hTLR7 NF ⁇ B-luc / 293xL plated at 1.0 ⁇ 10 4 / 80 ⁇ L in a 96 well white microtiter plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator, and cultured overnight. A test compound (10 ⁇ L) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 ⁇ M. One hour later, Imiquimod (Invivogen), a TLR7 ligand, was added to a final concentration of 10 ⁇ M (10 ⁇ L).
  • Luciferase activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 ⁇ L for 4 hours. Luciferase activity was measured by adding 60 ⁇ L of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%. 3) Results Table 2 shows the activity values (IC 50 values) of the compounds obtained in the above examples.
  • the compound of the present invention has a strong TLR7 inhibitory action. Therefore, the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR7 inhibitor for diseases associated with activation of TLR7 signal such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It was found to be useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
  • diseases associated with activation of TLR7 signal such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It was found to be useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
  • mice Male DBA / 1J mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used. The body weight of 7-week-old DBA / 1J mice was measured, and grouping was performed using a single-block blocking assignment using this as an index.
  • the group composition is as follows: control group (administration medium (0.5% hydroxymethylpropylcellulose aqueous solution) administration group), Example 19 or 39 compound 25 mg / kg administration group, Example 19 or 39 compound 50 mg / kg administration Grouped.
  • test method A 0.2% type 2 collagen solution is prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution (collagen technical workshop) and physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) in a ratio of 2: 1. did. Next, an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Complete Freund (DIFCO) were mixed, and a first-sensitized emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E (Microtech Nithion) under ice cooling. After shaving the ridges of the animals with clippers, 0.05 mL each of the first sensitizing emulsion was intradermally administered to the left and right sides of the ridges. After the completion of the first sensitization, the drug solution was orally administered once a day until 34 days after the first sensitization (14 days after the additional sensitization).
  • DIFCO Adjuvant Complete Freund
  • the additional sensitization was performed in the following procedure 20 days after the first sensitization.
  • a 0.2% type 2 collagen solution was prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution and physiological saline at a ratio of 2: 1.
  • an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Incomplete Freund (DIFCO) were mixed, and an additional sensitive emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E under ice cooling.
  • Additional sensitization was performed by administering 0.1 mL of the prepared additional sensitizing emulsion into the ridge skin, and arthritis was induced.
  • the primary endpoint, limb swelling, was determined by arthritis by three judges in a blinded manner, 3 times: initial assessment 7 days after additional sensitization, intermediate assessment 10 or 11 days later, and final assessment 14 days later.
  • the score was determined.
  • As the evaluation criteria for swelling the following four criteria were applied to each limb, and the total of the limbs was used as the individual arthritis score.
  • plasma anti-type 2 collagen IgG antibody titer was measured by ELISA using an orbital blood sample 15 days after additional sensitization.
  • FIG. 15 is a graph showing changes over time in arthritis scores of a mouse collagen-induced arthritis model in a control group (drug non-administered group), a compound of Example 19 administered with a 25 mg / kg compound and a 50 mg / kg administered group
  • a control group drug non-administered group
  • a compound of Example 19 administered with a 25 mg / kg compound
  • a 50 mg / kg administered group In the control group, an increase in the arthritis score was observed after 7 days from the additional sensitization.
  • the administration group of the compound of Example 19 exhibited a significant inhibitory effect suggesting dose dependency at a dose of 50 mg / kg.
  • ** and *** indicate a risk rate of less than 1% (p ⁇ 0.01) and less than 0.1% (p ⁇ 0.01), respectively, in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparative control. 0.001).
  • FIG. 2 shows the average value of anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization.
  • ** indicates that the risk rate is less than 1% (p ⁇ 0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
  • FIG. 3 shows the change over time in the arthritis score as an average value.
  • FIG. 4 is a graph showing changes over time in arthritis scores of a mouse collagen-induced arthritis model in a control group (drug non-administered group), a compound of Example 39 administered with 25 mg / kg and a group administered with 50 mg / kg.
  • the control group an increase in the arthritis score was observed after 7 days from the additional sensitization.
  • the administration group of the compound of Example 39 showed a significant inhibitory effect at a dose of 50 mg / kg, suggesting dose dependency.
  • ** indicates that the risk rate is less than 1% (p ⁇ 0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
  • FIG. 4 shows the average value of anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization.
  • * in a figure shows that a risk rate is less than 5% (p ⁇ 0.05) in Steel multiple comparison test which made the control group the comparison control.
  • the compounds of Examples 19 and 39 are effective as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
  • the quinoline derivative of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent TLR3, 7 and / or 9 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection or GvHD.
  • Useful for prophylactic and / or therapeutic agents Useful for prophylactic and / or therapeutic agents.
  • the present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis, and is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. is doing.

Abstract

A compound represented by general formula (1), a salt of the compound, or a solvate of the compound or the salt, which can inhibit TLR3, 7 and/or 9 and has an excellent prophylactic and/or therapeutic effect on autoimmune diseases, inflammations, allergies, asthma, graft rejection, GvHD or cardiomyopathy associated with sepsis. A: a (substituted) 5- to 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring; Y: a bond or a phenylene group; Z: a bond, a C1-6 alkylene group, N-R7 or O; R1, R3 and R5 to R8: H, a C1-3 alkyl group or the like; R7: H, a C1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group; and R2 and R4: one represents R8 and the other represents a group represented by formula (2) (wherein B: a (substituted) carbocyclic/heterocyclic ring, W: a C2-6 alkenylene group or the like, X, V: a bond, C(O)NH, NHC(O) or the like, and U: a bond or a C1-6 alkylene group; wherein a case in which each of X, V and U is a bond is excluded).

Description

ＴＬＲ阻害作用を有するキノリン誘導体Quinoline derivative having TLR inhibitory action
　本発明は核酸受容体阻害作用を有し、核酸受容体下流のシグナルの阻害に起因する疾患、例えば関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤として有用な新規化合物に関する。 The present invention has a nucleic acid receptor inhibitory action and is caused by inhibition of a signal downstream of the nucleic acid receptor, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis ( MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) or sepsis cardiomyopathy The present invention relates to a novel compound useful as a prophylactic and / or therapeutic agent.
　病原体が生体に進入すると、免疫系はそれらの病原体をすみやかに識別し排除する。哺乳類では免疫系は大きく自然免疫と獲得免疫に分けることができる。獲得免疫では、遺伝子再構成という方法で無数の個々に異なる抗原特異性を有する受容体がＴ細胞やＢ細胞表面に発現され、あらゆる未知の外来抗原に対処する（非特許文献１）。 When the pathogen enters the living body, the immune system immediately identifies and eliminates the pathogen. In mammals, the immune system can be broadly divided into innate immunity and acquired immunity. In acquired immunity, a myriad of receptors having different antigen specificities are expressed on the surface of T cells and B cells by a method called gene rearrangement, and deal with any unknown foreign antigen (Non-patent Document 1).
　一方で、マクロファージや樹状細胞などによって担われる自然免疫系は非特異的な免疫応答で微生物の排除が行われると考えられていたが、Ｔｏｌｌ様受容体（Ｔｏｌｌ－ｌｉｋｅ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ；ＴＬＲ）の発見や樹状細胞を中心とした諸研究の急速な進展により、適応免疫系における抗原認識ほどの親和性や特異性は高くない、特徴的な微生物認識機構が存在していることが明らかになってきた（非特許文献２）。とくにＴＬＲに代表される細胞内にシグナルを伝達する核酸認識受容体は、感染をいち早く前線においてキャッチするという役割のみならず、その後、細胞内にシグナルを伝え、自然免疫系活性化のスイッチをオンにする重要な役割がある。その意味において、これまで知られていた自然免疫系の活性化によって誘導されるＩ型インターフェロン等のサイトカインやケモカイン、そして抗原提示に関与する分子群の遺伝子発現誘導と、その後の適応免疫系の活性化へと連携させて特異的な免疫応答発動へと導くという経路が明らかとなった（非特許文献２）。 On the other hand, the innate immune system carried by macrophages and dendritic cells was thought to eliminate microorganisms by non-specific immune response, but discovery of Toll-like receptor (TLR) As a result of the rapid progress of various researches centering on cells and dendritic cells, it has become clear that there is a characteristic microbial recognition mechanism that does not have as high affinity and specificity as antigen recognition in the adaptive immune system. (Non-Patent Document 2). In particular, nucleic acid recognition receptors that transmit signals into cells typified by TLR not only play a role in catching infection at the front line, but also transmit signals to cells and turn on the activation of the innate immune system. There is an important role to do. In that sense, induction of gene expression of cytokines and chemokines such as type I interferon and the group of molecules involved in antigen presentation induced by activation of the innate immune system known so far, and subsequent activity of the adaptive immune system It has become clear that the pathway leads to activation of specific immune responses by coordinating with the development (Non-patent Document 2).
　核酸受容体のうちＴＬＲ３はウイルス由来の二本鎖ＲＮＡを認識し、ＴＬＲ７は同様にウイルス由来の一本鎖ＲＮＡを認識することが明らかとなっている。ＴＬＲ９は細菌のＣｐＧ　ＤＮＡを認識して活性化される。ＣｐＧ　ＤＮＡは細菌のゲノムＤＮＡの特徴的な配列でメチル化されてないＣｐＧ配列がある頻度で繰り返されている。哺乳類のゲノムＤＮＡではＣｐＧ配列の頻度が少なく高頻度にメチル化されているため、免疫賦活作用はない（非特許文献３）。 Among the nucleic acid receptors, TLR3 recognizes virus-derived double-stranded RNA, and TLR7 similarly recognizes virus-derived single-stranded RNA. TLR9 recognizes and activates bacterial CpG DNA. CpG DNA repeats at a certain frequency with a characteristic sequence of bacterial genomic DNA that is not methylated. In mammalian genomic DNA, the frequency of CpG sequences is low and methylated frequently, so there is no immunostimulatory effect (Non-patent Document 3).
　これまでＲＮＡやＤＮＡセンサーとして報告されてきたＴＬＲ７、９に関しては多くの研究がなされ、その詳細がかなり明らかになってきている。ＴＬＲ７、９はエンドソームやライソソームにおいて細胞外に存在するＲＮＡやＤＮＡを認識する受容体として機能し、Ｉ型インターフェロンや炎症性サイトカインの遺伝子発現を誘導する。この両者ともＭｙＤ８８依存性のシグナル伝達経路を介するが、前者がＩＲＡＫ１／ＩＫＫα－ＩＲＦ－７が関与するのに対し，後者では、ＮＦ－κＢやＩＲＦ－５やＭＡＰキナーゼの経路が関与する、ＭｙＤ８８にはＩＲＦ－７やＩＲＦ－５の他に、ＩＲＦ－１やＩＲＦ－４が会合することが知られているが（非特許文献４、５、６）、ＴＬＲ９下流で関与するＩＲＦ転写因子の種類や役割は細胞の種類によって異なっている。 Much research has been done on TLRs 7 and 9 that have been reported as RNA and DNA sensors so far, and the details have become quite clear. TLRs 7 and 9 function as receptors that recognize extracellular RNA and DNA in endosomes and lysosomes, and induce gene expression of type I interferons and inflammatory cytokines. Both are mediated by a MyD88-dependent signal transduction pathway, whereas the former involves IRAK1 / IKKα-IRF-7, while the latter involves MyD88, which involves NF-κB, IRF-5, and MAP kinase pathways. Is known to associate with IRF-1 and IRF-4 in addition to IRF-7 and IRF-5 ( Non-Patent Documents 4, 5, and 6), but IRF transcription factors involved downstream of TLR9 The type and role differ depending on the cell type.
　上記に示したように核酸受容体はＲＮＡやＤＮＡをリガンドとして認識するが、正常な状態では自己核酸はリガンドとして認識されず、自然免疫を活性化しない。これは細胞死により放出された自己核酸は血清中のヌクレアーゼにより核酸受容体により認識される前に分解されるからである。またＴＬＲ３、７及び９の細胞表面ではなく、エンドソームでの細胞内局在も自己核酸を認識しない機構として考えられている。　しかしながら、自己免疫反応や炎症が起こっている状況下ではこのような防御機構が破綻し、内在性のタンパク質と複合体を形成し、核酸受容体シグナルを活性化することが考えられる（非特許文献７）。 As described above, the nucleic acid receptor recognizes RNA or DNA as a ligand, but under normal conditions, the self-nucleic acid is not recognized as a ligand and does not activate innate immunity. This is because the self-nucleic acid released by cell death is degraded before being recognized by the nucleic acid receptor by a nuclease in the serum. In addition, intracellular localization not in the cell surfaces of TLR3, 7 and 9 but in endosomes is considered as a mechanism that does not recognize self-nucleic acids. However, under the circumstances where autoimmune reactions and inflammation are occurring, such a defense mechanism may be disrupted, forming a complex with an endogenous protein and activating a nucleic acid receptor signal (Non-Patent Document). 7).
　これらのことから核酸受容体を阻害することにより、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症を改善することが可能であると考えられる。以下に示すようにこれらのいくつかの疾患についてはＴＬＲと具体的な関係が示されている。 By inhibiting nucleic acid receptors from these, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or It is considered possible to improve cardiomyopathy due to sepsis. As shown below, these several diseases have a specific relationship with TLR.
　ＲＡについてはＴＬＲ９阻害作用を有する核酸配列を用いて、ＴＬＲ９を阻害することによりプリスタン誘導性ラット関節炎モデルにおいて発症と病態が抑制されたことが報告されている（非特許文献８）。また抗マラリア薬であるヒドロキシクロロキンはエンドソームの酸性化抑制によりＴＬＲ７及び９の阻害作用を有していることが知られ、日本を除くほとんどの国でＲＡ及びＳＬＥの治療薬として承認されている（非特許文献９）。
　ＳＬＥについてはＴＬＲ９ノックアウトマウスにおいてＳＬＥ様の病体において見られる抗核抗体の減弱が報告されており（非特許文献１０）、ＴＬＲ９阻害作用を有する核酸を用いた実験においても同様の結果が報告されている（非特許文献１１）。さらに同様の作用を有する低分子化合物についても報告されている（ＣＰＧ５２３６４：特許文献１）。 Regarding RA, it has been reported that onset and pathology were suppressed in a pristane-induced rat arthritis model by inhibiting TLR9 using a nucleic acid sequence having a TLR9 inhibitory effect (Non-patent Document 8). In addition, hydroxychloroquine, an antimalarial drug, is known to have an inhibitory action on TLR7 and 9 by suppressing acidification of endosomes, and is approved as a therapeutic drug for RA and SLE in most countries except Japan ( Non-patent document 9).
Regarding SLE, the attenuation of antinuclear antibodies observed in SLE-like pathogens in TLR9 knockout mice has been reported (Non-patent Document 10), and similar results have been reported in experiments using TLR9-inhibiting nucleic acids. (Non-Patent Document 11). Furthermore, a low molecular weight compound having the same action has also been reported (CPG 52364: Patent Document 1).
　ＴＬＲ７ノックアウトマウス（ＳＬＥ様の症状を自然発症するＭＲＬ／ｌｐｒマウス）においても尿中タンパク質の減少、血中ＩｇＧの減少などＳＬＥ様の症状の発症が抑制されることが知られている（非特許文献１２、１３）。さらに抑制性の核酸を投与することによりＳＬＥ様の症状の抑制も報告されている（非特許文献１１）。これらの報告からはＴＬＲ７もＳＬＥのターゲットとして非常に有用であることが推察される。　マウスにおけるＭＳのモデルであるＥＡＥモデルにおいては、ＴＬＲ２及びＴＬＲ９ノックアウトマウスで病態の発症が弱いという報告があり、ＴＬＲの関与が示されている（非特許文献１４）。 In TLR7 knockout mice (MRL / lpr mice that spontaneously develop SLE-like symptoms), it is known that the onset of SLE-like symptoms such as a decrease in urinary protein and blood IgG is suppressed (non-patented) Reference 12, 13). Furthermore, suppression of SLE-like symptoms has also been reported by administering an inhibitory nucleic acid (Non-patent Document 11). From these reports, it is inferred that TLR7 is also very useful as a target of SLE. In the EAE model, which is a model of MS in mice, it has been reported that the pathogenesis of the disease is weak in TLR2 and TLR9 knockout mice, and the involvement of TLR has been shown (Non-patent Document 14).
　ＳＳ患者の唾液腺上皮細胞では、ＴＬＲ３の活性化によるアポトーシスに感受性が高いという報告がなされており、ＴＬＲの関与が考えられる（非特許文献１５）。 It has been reported that salivary gland epithelial cells of SS patients are highly sensitive to apoptosis due to activation of TLR3, and TLR is considered to be involved (Non-patent Document 15).
　ＩＢＤなどの腸炎では様々なＴＬＲが炎症に関与していることがマウスの腸炎モデルを用いて示されており、ＴＬＲ阻害により病体に抑制的に働く場合、ＴＬＲの活性化が病体に抑制的に働く場合が報告されており、一概に阻害作用のみが病態回復に機能するとは考えられないが、ＴＬＲとの関与は示されている（非特許文献１６）。 In enteritis such as IBD, it has been shown that various TLRs are involved in inflammation using a mouse enteritis model. When TLR inhibition acts on a diseased body, TLR activation is suppressed on the diseased body. Although the case where it works is reported and it is generally not thought that only an inhibitory effect functions in a pathological condition recovery | restoration, involvement with TLR is shown (nonpatent literature 16).
　リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡにより産生される炎症性サイトカインにより、心筋細胞の収縮性が失われたとされる報告があり、ＴＬＲ９ノックアウトマウスではその作用が減弱された（非特許文献１７）。このようなことから敗血症による心筋症に関与していると考えられる。 There has been a report that the contractility of cardiomyocytes has been lost by inflammatory cytokines produced by the ligand CpG-B DNA, and its action was attenuated in TLR9 knockout mice (Non-patent Document 17). From these facts, it is considered to be involved in cardiomyopathy due to sepsis.
　ヒドロキシクロロキンはＴＬＲ９阻害作用を有することが公知であり、すでに臨床でも使用されている薬剤であるが、ＴＬＲ９阻害作用としてはそれほど強くなく、さらに強いＴＬＲ９阻害作用を有する薬剤により、より強力な薬効が期待できる。またヒドロキシクロロキンはクロロキン網膜症などの副作用の懸念があるが、異なる骨格の化合物により、このような副作用の懸念は払拭できる可能性も考えられる。 Hydroxychloroquine is known to have a TLR9 inhibitory action and is already used in clinical practice, but it is not so strong as a TLR9 inhibitory action, and a drug having a stronger TLR9 inhibitory action has a stronger drug effect. I can expect. Hydroxychloroquine has concerns about side effects such as chloroquine retinopathy, but there is a possibility that such side effects may be eliminated by compounds having different skeletons.
　したがって、強い核酸受容体阻害作用を示し、経口投与可能な低分子性の薬剤が、今後のＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の治療において有用であると考えられる。 Therefore, a low molecular weight drug that exhibits a strong nucleic acid receptor inhibitory action and can be administered orally will be used in future RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation It is considered useful in the treatment of cardiomyopathy due to allergies, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
　キノリン誘導体としては、キノリンの４位にアリール又はヘテロアリールアルキルカルバモイル基を持つことを特徴とするニューロキニン３（ＮＫ－３）受容体モジュレーターが知られており、その中枢疾患や炎症疾患治療効果が知られている（特許文献２）。また、メラニン凝集ホルモン（ＭＣＨ）受容体のモジュレート能を有し、糖尿病や肥満治療薬としての効果を持つことが知られている（特許文献３、４、５）。さらに炎症性疾患治療薬としての効果も知られており、例えば、ＶＬＡ－４阻害能を有することや（特許文献６）、ＣｐＧモチーフをもつオリゴデオキシヌクレオチドによる免疫刺激作用を抑制する効果が知られている（非特許文献１８、１９、特許文献７、８）が、本発明に含有される化合物群とは置換様式の点で異なる。 As a quinoline derivative, a neurokinin 3 (NK-3) receptor modulator characterized by having an aryl or heteroarylalkylcarbamoyl group at the 4-position of quinoline is known, and its therapeutic effect on central diseases and inflammatory diseases is known. Known (Patent Document 2). In addition, it has been known that it has the ability to modulate melanin-concentrating hormone (MCH) receptor and has an effect as a therapeutic agent for diabetes and obesity ( Patent Documents 3, 4, and 5). Furthermore, it is also known to have an effect as a therapeutic agent for inflammatory diseases. For example, it has the ability to inhibit VLA-4 (Patent Document 6) and the effect of suppressing immunostimulatory action by oligodeoxynucleotides having a CpG motif. (Non-Patent Documents 18 and 19, and Patent Documents 7 and 8) differ from the group of compounds contained in the present invention in terms of the substitution mode.
国際公開第２００８／１５２４７１号International Publication No. 2008/152471 国際公開第２０００／０６４８７７号International Publication No. 2000/064877 国際公開第２００４／０５２３７０号International Publication No. 2004/052370 国際公開第２００４／０５２３７１号International Publication No. 2004/052371 特表２００５－５１９８７６号公報JP 2005-519876 Gazette 特表２００５－５３５５８３号公報JP 2005-535583 A 国際公開第２０００／０７６９８２号International Publication No. 2000/076982 国際公開第２００８／０３０４５５号International Publication No. 2008/030455
　本発明の目的は、低分子性の核酸受容体阻害作用を有する新規化合物を提供することにある。さらに詳細には、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療に有用な医薬を提供することにある。 An object of the present invention is to provide a novel compound having a low molecular weight nucleic acid receptor inhibitory action. More particularly, RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis prevention and / or cardiomyopathy Another object is to provide a medicament useful for treatment.
　上記実情に鑑み、本発明者らは、鋭意ＴＬＲ３，７及び／又は９阻害作用を持つ化合物を探索した結果、下記一般式（１）で表されるキノリン誘導体が、内在的にヒトＴＬＲ３を発現しているヒト血管内皮細胞由来のＥＣＶ３０４を用いた試験、ヒトＴＬＲ７を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験、ヒトＴＬＲ９を発現させたヒト胎児腎臓細胞由来のＨＥＫ２９３細胞を用いた試験において核酸受容体阻害作用を有することを見出し、本発明を完成するに至った。 In view of the above situation, as a result of searching for compounds having an inhibitory action on TLR3, 7, and / or 9, the present inventors have found that the quinoline derivative represented by the following general formula (1) expresses human TLR3 endogenously. Test using ECV304 derived from human vascular endothelial cells, test using HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR7, HEK293 cells derived from human fetal kidney cells expressing human TLR9 And the present invention has been completed.
　即ち、本発明は、以下に示す発明に関する。
［１］
　次の一般式（１）： That is, this invention relates to the invention shown below.
[1]
The following general formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１－６アルキレン基、Ｎ－Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl. From carbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
Y represents a bond or a phenylene group;
Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom,
R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
｛式中、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（３）： {Where,
Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ－Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
ここで環Ｂが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｕは、結合又はＣ１－６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはなく、
ここで環Ｂが５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基であるとき、
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合を示すか、或いは
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１－６アルキレン基を示す｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１－３アルキル基；Ｃ１－３アルキルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）： (Where
T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
X and V are the same or different and represent a bond, an oxygen atom, N—R 11 , a C (O) NH group or a NHC (O) group,
Here, R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Here, when ring B is a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
U represents a bond or a C 1-6 alkylene group,
W represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group, wherein the C 1-6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group may have one or two oxo groups,
However, X, V and U do not show a bond at the same time,
Here, when ring B is a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, and U = bond, or X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, And U = C 1-6 represents an alkylene group}
Indicate
R 1 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-3 alkyl group; a C 1-3 alkyloxy group; a C 1-3 alkyl group. A good 5- or 6-membered saturated heterocyclic group; or a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group,
However,
Y represents a phenylene group,
Z represents a bond, and R 2 represents formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
｛式中、
ＷはＣ１－６アルキレン基を示し、
環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（５）： {Where,
W represents a C 1-6 alkylene group,
Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよい｝
を示す場合を除き、
さらに、Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、および
Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミドを除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 (Where
T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
Unless indicated
Additionally, N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, and N 1 - [4 - methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) except succinamide]
Or a salt thereof, or a solvate thereof.
［２］
　環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、上記［１］に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 [2]
Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group, Ring B is a piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group, and Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group or piperazinyl group The compound or a salt thereof, or a solvate thereof according to the above [1], which is a group.
［３］
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
及び
Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。 [3]
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
(E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
(E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
And a compound selected from the group consisting of N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine, or a salt thereof, or a solvate thereof.
［４］
　次の一般式（１）： [4]
The following general formula (1):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［式中、
環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ａは、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
Ｚは、結合、Ｃ１－６アルキレン基、Ｎ－Ｒ７基又は酸素原子を示し、
ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）： [Where:
Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl. From carbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
Y represents a bond or a phenylene group;
Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom,
R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
｛式中、
環Ｂは、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（３）： {Where,
Ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよく、
Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ－Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
Ｕは、結合又はＣ１－６アルキレン基を示し、
Ｗは、Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはない｝
を示し、
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１－３アルキル基；Ｃ１－３アルキルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基を示し、
但し、
Ｙがフェニレン基を示し、
Ｚが結合を示し、そして
Ｒ２が式（４）： (Where
T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
X and V are the same or different and represent a bond, an oxygen atom, N—R 11 , a C (O) NH group or a NHC (O) group,
Here, R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
U represents a bond or a C 1-6 alkylene group,
W represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group, wherein the C 1-6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group may have one or two oxo groups,
However, X, V and U do not indicate a bond at the same time}
Indicate
R 1 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-3 alkyl group; a C 1-3 alkyloxy group; a C 1-3 alkyl group. A good 5- or 6-membered saturated heterocyclic group; or a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group,
However,
Y represents a phenylene group,
Z represents a bond, and R 2 represents formula (4):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
｛式中、
ＷはＣ１－６アルキレン基を示し、環Ｂは、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（５）： {Where,
W represents a C 1-6 alkylene group, ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
（式中、
Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよい｝
を示す場合を除く］
で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。 (Where
T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
Except when indicating
Or at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7, and TLR9, which comprises a compound represented by the above or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
［５］
　環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがフェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、上記［４］に記載の阻害剤。 [5]
Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group, Ring B is a phenyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group, and Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group The inhibitor according to the above [4], which is a group or a piperazinyl group.
［６］
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
及び
Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。 [6]
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
(E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
(E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [4- methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) succinamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
And N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine or a salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient, At least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9;
［７］
　上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防および／又は治療剤。 [7]
Autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft containing the compound according to any one of [4] to [6] above, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient A preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to host disease or sepsis.
［８］
　自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、上記［７］に記載の予防及び／又は治療剤。 [8]
The preventive and / or therapeutic agent according to [7] above, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis .
　また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）等の予防及び／又は治療剤の製造のための、上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の使用に関する。 The present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS). ), Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, vasculitis and other autoimmune diseases, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and graft-versus-host disease (GvHD) And the like, or a salt thereof, or a solvate thereof, for the manufacture of a preventive and / or therapeutic agent.
　また、本発明は、上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物の有効量を患者に投与することを特徴とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶および移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）等の予防及び／又は治療方法に関する。 Further, the present invention provides a TLR3, characterized by administering an effective amount of the compound according to any one of the above [4] to [6], or a salt thereof, or a solvate thereof, Diseases resulting from activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS), multiple sclerosis (MS) , Prevention and / or treatment methods for inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection and graft-versus-host disease (GvHD) About.
　また、本発明は、医薬としての使用のための上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 The present invention also relates to the compound according to any one of the above [4] to [6], or a salt thereof, or a solvate thereof for use as a medicine.
　また、本発明は、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選ばれる少なくとも１種のシグナルの活性化に起因する疾患、例えば、関節リウマチ（ＲＡ）、全身性エリテマトーデス（ＳＬＥ）、シェーグレン症候群（ＳＳ）、多発性硬化症（ＭＳ）、炎症性腸疾患（ＩＢＤ）、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病（ＧｖＨＤ）又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療における使用のための、上記［４］～［６］のいずれか１つに記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物に関する。 The present invention also relates to a disease caused by activation of at least one signal selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9, such as rheumatoid arthritis (RA), systemic lupus erythematosus (SLE), Sjogren's syndrome (SS) , Multiple sclerosis (MS), inflammatory bowel disease (IBD), psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease (GvHD) Alternatively, the present invention relates to the compound according to any one of [4] to [6] above, or a salt thereof, or a solvate thereof for use in prevention and / or treatment of cardiomyopathy due to sepsis.
　ＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤の有効成分である、本発明のキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症等の予防及び／又は治療剤として有用である。 The quinoline derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof, which is an active ingredient of a TLR3, 7, and / or 9 inhibitor, is RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome, It is useful as an agent for preventing and / or treating autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or cardiomyopathy due to sepsis.
実施例１９の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊＊と＊＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ１％未満（ｐ＜０．０１）および０．１％未満（ｐ＜０．００１）であることを示す。It is a figure which shows the time-dependent change of the arthritis score by the compound of Example 19. In the figure, ** and *** indicate a risk rate of less than 1% (p <0.01) and less than 0.1% (p <0. 001). 実施例１９の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。FIG. 14 shows the anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after additional sensitization with the compound of Example 19. In the figure, ** indicates that the risk rate is less than 1% (p <0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control. 実施例３９の化合物による関節炎スコアの経時変化を示す図である。図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。It is a figure which shows the time-dependent change of the arthritis score by the compound of Example 39. In the figure, ** indicates that the risk rate is less than 1% (p <0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control. 実施例３９の化合物による追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。It is a figure which shows the anti- type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization by the compound of Example 39. In the figure, * indicates that each of the risk ratios is less than 5% (p <0.05) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
　以下、本発明について詳細に説明する。本発明における用語の定義は以下のとおりである。 Hereinafter, the present invention will be described in detail. The definitions of terms in the present invention are as follows.
　本明細書で使用するとき、「５又は６員飽和含窒素ヘテロ環基」とは、１個以上の窒素原子を含有する単環の５又は６員のの飽和環状基を示す。具体的には、例えば、ピロリジニル基、ピペリジニル基、ピペラジニル基ならびにモルホリニル基等が挙げられる。 As used herein, “5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group” refers to a monocyclic 5- or 6-membered saturated cyclic group containing one or more nitrogen atoms. Specifically, a pyrrolidinyl group, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a morpholinyl group, etc. are mentioned, for example.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリール基」とは、炭素数６～１０個のアリール基を意味する。具体的には、例えば、フェニル基、アズレニル基、ナフチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 6-10 aryl group” means an aryl group having 6 to 10 carbon atoms. Specifically, a phenyl group, an azulenyl group, a naphthyl group, etc. are mentioned, for example.
　本明細書で使用するとき、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられる。 As used herein, examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、２－メチルブチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル又は２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-6 alkyl group” means a straight or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, 2-methylbutyl, neopentyl, 1-ethylpropyl, hexyl, isohexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3,3-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-dimethylbutyl 2,3-dimethylbutyl, 1-ethylbutyl or 2-ethylbutyl group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキル基」とは、直鎖又は分岐鎖の炭素数１～３の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-3 alkyl group” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 3 carbon atoms. Specific examples include methyl, ethyl, propyl, isopropyl groups and the like.
　本明細書で使用するとき、「アミノＣ１－６アルキル基」とは、アミノ基が置換した上記Ｃ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、例えば、アミノメチル、アミノエチル、アミノプロピル、アミノイソプロピル、アミノブチル、アミノイソブチル、アミノ－ｓｅｃ－ブチル、アミノ－ｔｅｒｔ－ブチル、アミノペンチル、アミノイソペンチル、アミノ－２－メチルブチル、アミノネオペンチル、アミノ－１－エチルプロピル、アミノヘキシル、アミノイソヘキシル、アミノ－４－メチルペンチル、アミノ－３－メチルペンチル、アミノ－２－メチルペンチル、アミノ－１－メチルペンチル、アミノ－３，３－ジメチルブチル、アミノ－２，２－ジメチルブチル、アミノ－１，１－ジメチルブチル、アミノ－１，２－ジメチルブチル、アミノ－１，３－ジメチルブチル、アミノ－２，３－ジメチルブチル、アミノ－１－エチルブチル、アミノ－２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “amino C 1-6 alkyl group” means the above C 1-6 alkyl group substituted with an amino group. Specifically, for example, aminomethyl, aminoethyl, aminopropyl, aminoisopropyl, aminobutyl, aminoisobutyl, amino-sec-butyl, amino-tert-butyl, aminopentyl, aminoisopentyl, amino-2- Methylbutyl, aminoneopentyl, amino-1-ethylpropyl, aminohexyl, aminoisohexyl, amino-4-methylpentyl, amino-3-methylpentyl, amino-2-methylpentyl, amino-1-methylpentyl, amino- 3,3-dimethylbutyl, amino-2,2-dimethylbutyl, amino-1,1-dimethylbutyl, amino-1,2-dimethylbutyl, amino-1,3-dimethylbutyl, amino-2,3-dimethyl Butyl, amino-1-ethylbutyl, amino-2-ethyl Butyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基」とは、アミノ基部位にＣ１－３アルキル基が置換した上記アミノＣ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えばメチルアミノメチル、メチルアミノエチル、メチルアミノプロピル、メチルアミノイソプロピル、メチルアミノブチル、メチルアミノイソブチル、メチルアミノ－ｓｅｃ－ブチル、メチルアミノ－ｔｅｒｔ－ブチル、メチルアミノペンチル、メチルアミノイソペンチル、メチルアミノ－２－メチルブチル、メチルアミノネオペンチル、メチルアミノ－１－エチルプロピル、メチルアミノヘキシル、メチルアミノイソヘキシル、メチルアミノ－４－メチルペンチル、メチルアミノ－３－メチルペンチル、メチルアミノ－２－メチルペンチル、メチルアミノ－１－メチルペンチル、メチルアミノ－３，３－ジメチルブチル、メチルアミノ－２，２－ジメチルブチル、メチルアミノ－１，１－ジメチルブチル、メチルアミノ－１，２－ジメチルブチル、メチルアミノ－１，３－ジメチルブチル、メチルアミノ－２，３－ジメチルブチル、メチルアミノ－１－エチルブチル、メチルアミノ－２－エチルブチル、エチルアミノメチル、エチルアミノエチル、エチルアミノプロピル、エチルアミノイソプロピル、エチルアミノブチル、エチルアミノイソブチル、エチルアミノ－ｓｅｃ－ブチル、エチルアミノ－ｔｅｒｔ－ブチル、エチルアミノペンチル、エチルアミノイソペンチル、エチルアミノ－２－メチルブチル、エチルアミノネオペンチル、エチルアミノ－１－エチルプロピル、エチルアミノヘキシル、エチルアミノイソヘキシル、エチルアミノ－４－メチルペンチル、エチルアミノ－３－メチルペンチル、エチルアミノ－２－メチルペンチル、エチルアミノ－１－メチルペンチル、エチルアミノ－３，３－ジメチルブチル、エチルアミノ－２，２－ジメチルブチル、エチルアミノ－１，１－ジメチルブチル、エチルアミノ－１，２－ジメチルブチル、エチルアミノ－１，３－ジメチルブチル、エチルアミノ－２，３－ジメチルブチル、エチルアミノ－１－エチルブチル、エチルアミノ－２－エチルブチル、プロピルアミノメチル、プロピルアミノエチル、プロピルアミノプロピル、プロピルアミノイソプロピル、プロピルアミノブチル、プロピルアミノイソブチル、プロピルアミノ－ｓｅｃ－ブチル、プロピルアミノ－ｔｅｒｔ－ブチル、プロピルアミノペンチル、プロピルアミノイソペンチル、プロピルアミノ－２－メチルブチル、プロピルアミノネオペンチル、プロピルアミノ－１－エチルプロピル、プロピルアミノヘキシル、プロピルアミノイソヘキシル、プロピルアミノ－４－メチルペンチル、プロピルアミノ－３－メチルペンチル、プロピルアミノ－２－メチルペンチル、プロピルアミノ－１－メチルペンチル、プロピルアミノ－３，３－ジメチルブチル、プロピルアミノ－２，２－ジメチルブチル、プロピルアミノ－１，１－ジメチルブチル、プロピルアミノ－１，２－ジメチルブチル、プロピルアミノ－１，３－ジメチルブチル、プロピルアミノ－２，３－ジメチルブチル、プロピルアミノ－１－エチルブチル、プロピルアミノ－２－エチルブチル、イソプロピルアミノメチル、イソプロピルアミノエチル、イソプロピルアミノプロピル、イソプロピルアミノイソプロピル、イソプロピルアミノブチル、イソプロピルアミノイソブチル、イソプロピルアミノ－ｓｅｃ－ブチル、イソプロピルアミノ－ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピルアミノペンチル、イソプロピルアミノイソペンチル、イソプロピルアミノ－２－メチルブチル、イソプロピルアミノネオペンチル、イソプロピルアミノ－１－エチルプロピル、イソプロピルアミノヘキシル、イソプロピルアミノイソヘキシル、イソプロピルアミノ－４－メチルペンチル、イソプロピルアミノ－３－メチルペンチル、イソプロピルアミノ－２－メチルペンチル、イソプロピルアミノ－１－メチルペンチル、イソプロピルアミノ－３，３－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－２，２－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－１，１－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－１，２－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－１，３－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－２，３－ジメチルブチル、イソプロピルアミノ－１－エチルブチル又はイソプロピルアミノ－２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group” means the above amino C 1-6 alkyl group in which a C 1-3 alkyl group is substituted at the amino group site. Specifically, for example, methylaminomethyl, methylaminoethyl, methylaminopropyl, methylaminoisopropyl, methylaminobutyl, methylaminoisobutyl, methylamino-sec-butyl, methylamino-tert-butyl, methylaminopentyl, methylamino Isopentyl, methylamino-2-methylbutyl, methylaminoneopentyl, methylamino-1-ethylpropyl, methylaminohexyl, methylaminoisohexyl, methylamino-4-methylpentyl, methylamino-3-methylpentyl, methylamino -2-methylpentyl, methylamino-1-methylpentyl, methylamino-3,3-dimethylbutyl, methylamino-2,2-dimethylbutyl, methylamino-1,1-dimethylbutyl, methylamino-1 2-dimethylbutyl, methylamino-1,3-dimethylbutyl, methylamino-2,3-dimethylbutyl, methylamino-1-ethylbutyl, methylamino-2-ethylbutyl, ethylaminomethyl, ethylaminoethyl, ethylaminopropyl Ethylaminoisopropyl, ethylaminobutyl, ethylaminoisobutyl, ethylamino-sec-butyl, ethylamino-tert-butyl, ethylaminopentyl, ethylaminoisopentyl, ethylamino-2-methylbutyl, ethylaminoneopentyl, ethylamino -1-ethylpropyl, ethylaminohexyl, ethylaminoisohexyl, ethylamino-4-methylpentyl, ethylamino-3-methylpentyl, ethylamino-2-methylpentyl, ethylamino-1-methyl Rupentyl, ethylamino-3,3-dimethylbutyl, ethylamino-2,2-dimethylbutyl, ethylamino-1,1-dimethylbutyl, ethylamino-1,2-dimethylbutyl, ethylamino-1,3-dimethyl Butyl, ethylamino-2,3-dimethylbutyl, ethylamino-1-ethylbutyl, ethylamino-2-ethylbutyl, propylaminomethyl, propylaminoethyl, propylaminopropyl, propylaminoisopropyl, propylaminobutyl, propylaminoisobutyl, Propylamino-sec-butyl, propylamino-tert-butyl, propylaminopentyl, propylaminoisopentyl, propylamino-2-methylbutyl, propylaminoneopentyl, propylamino-1-ethylpropyl, Propylaminohexyl, propylaminoisohexyl, propylamino-4-methylpentyl, propylamino-3-methylpentyl, propylamino-2-methylpentyl, propylamino-1-methylpentyl, propylamino-3,3-dimethyl Butyl, propylamino-2,2-dimethylbutyl, propylamino-1,1-dimethylbutyl, propylamino-1,2-dimethylbutyl, propylamino-1,3-dimethylbutyl, propylamino-2,3-dimethyl Butyl, propylamino-1-ethylbutyl, propylamino-2-ethylbutyl, isopropylaminomethyl, isopropylaminoethyl, isopropylaminopropyl, isopropylaminoisopropyl, isopropylaminobutyl, isopropylaminoisobuty , Isopropylamino-sec-butyl, isopropylamino-tert-butyl, isopropylaminopentyl, isopropylaminoisopentyl, isopropylamino-2-methylbutyl, isopropylaminoneopentyl, isopropylamino-1-ethylpropyl, isopropylaminohexyl, isopropylamino Isohexyl, isopropylamino-4-methylpentyl, isopropylamino-3-methylpentyl, isopropylamino-2-methylpentyl, isopropylamino-1-methylpentyl, isopropylamino-3,3-dimethylbutyl, isopropylamino-2, 2-dimethylbutyl, isopropylamino-1,1-dimethylbutyl, isopropylamino-1,2-dimethylbutyl, isopropylamino-1 3-dimethylbutyl, isopropyl-amino-2,3-dimethylbutyl, and isopropyl amino-1-ethylbutyl or isopropylamino-2-ethylbutyl group.
　本明細書で使用するとき、「ヒドロキシＣ１－３アルキル基」とは、水酸基が置換した上記Ｃ１－３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、ヒドロキシプロピル、ヒドロキシイソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, “hydroxy C 1-3 alkyl group” means the above C 1-3 alkyl group substituted with a hydroxyl group. Specific examples include hydroxymethyl, hydroxyethyl, hydroxypropyl, hydroxyisopropyl groups and the like.
本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルオキシ基」とは、前記Ｃ１－６アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペンチルオキシ、イソペンチルオキシ、２－メチルブトキシ、ネオペンチルオキシ、１－エチルプロポキシ、ヘキシルオキシ、イソヘキシルオキシ、４－メチルペンチルオキシ、３－メチルペンチルオキシ、２－メチルペンチルオキシ、１－メチルペンチルオキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ、１，３－ジメチルブトキシ、２，３－ジメチルブトキシ、１－エチルブトキシ又は２－エチルブトキシ基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-6 alkyloxy group” means a group to which the C 1-6 alkyl group is bonded via an oxygen atom. Specifically, for example, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, isopentyloxy, 2-methylbutoxy, neopentyloxy, 1-ethylpropoxy, hexyl Oxy, isohexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2-dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy 1,2-dimethylbutoxy, 1,3-dimethylbutoxy, 2,3-dimethylbutoxy, 1-ethylbutoxy or 2-ethylbutoxy group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基」とは、前記Ｃ１－６アルキルオキシ基がカルボニル基に結合した基を意味する。具体的には、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、ｓｅｃ－ブトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル、ペンチルオキシカルボニル、イソペンチルオキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、ネオペンチルオキシカルボニル、１－エチルプロポキシカルボニル、ヘキシルオキシカルボニル、イソヘキシルオキシカルボニル、４－メチルペンチルオキシカルボニル、３－メチルペンチルオキシカルボニル、２－メチルペンチルオキシカルボニル、１－メチルペンチルオキシカルボニル、３，３－ジメチルブトキシカルボニル、２，２－ジメチルブトキシカルボニル、１，１－ジメチルブトキシカルボニル、１，２－ジメチルブトキシカルボニル、１，３－ジメチルブトキシカルボニル、２，３－ジメチルブトキシカルボニル、１－エチルブトキシカルボニル又は２－エチルブトキシカルボニル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-6 alkyloxycarbonyl group” means a group in which the C 1-6 alkyloxy group is bonded to a carbonyl group. Specifically, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl, sec-butoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, pentyloxycarbonyl, isopentyloxycarbonyl, 2-methylbutoxy Carbonyl, neopentyloxycarbonyl, 1-ethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, isohexyloxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl, 3-methylpentyloxycarbonyl, 2-methylpentyloxycarbonyl, 1-methylpentyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, , 2-dimethyl-butoxycarbonyl, 1,3-dimethyl-butoxycarbonyl, 2,3-dimethyl-butoxycarbonyl, 1-ethyl-butoxycarbonyl or 2-ethyl-butoxycarbonyl group.
　本明細書で使用するとき、「ベンジルオキシＣ１－６アルキル基」とは、ベンジルオキシ基で置換された前記Ｃ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジルオキシメチル、ベンジルオキシエチル、ベンジルオキシプロピル、ベンジルオキシイソプロピル、ベンジルオキシブチル、ベンジルオキシイソブチル、ベンジルオキシ－ｓｅｃ－ブチル、ベンジルオキシ－ｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルオキシペンチル、ベンジルオキシイソペンチル、ベンジルオキシ－２－メチルブチル、ベンジルオキシネオペンチル、ベンジルオキシ－１－エチルプロピル、ベンジルオキシヘキシル、ベンジルオキシイソヘキシル、ベンジルオキシ－４－メチルペンチル、ベンジルオキシ－３－メチルペンチル、ベンジルオキシ－２－メチルペンチル、ベンジルオキシ－１－メチルペンチル、ベンジルオキシ－３，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－２，２－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－１，１－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－１，２－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－１，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－２，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシ－１－エチルブチル又はベンジルオキシ－２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “benzyloxy C 1-6 alkyl group” means the C 1-6 alkyl group substituted with a benzyloxy group. Specifically, for example, benzyloxymethyl, benzyloxyethyl, benzyloxypropyl, benzyloxyisopropyl, benzyloxybutyl, benzyloxyisobutyl, benzyloxy-sec-butyl, benzyloxy-tert-butyl, benzyloxypentyl, benzyl Oxyisopentyl, benzyloxy-2-methylbutyl, benzyloxyneopentyl, benzyloxy-1-ethylpropyl, benzyloxyhexyl, benzyloxyisohexyl, benzyloxy-4-methylpentyl, benzyloxy-3-methylpentyl, benzyl Oxy-2-methylpentyl, benzyloxy-1-methylpentyl, benzyloxy-3,3-dimethylbutyl, benzyloxy-2,2-dimethylbutyl, benzyloxy Ci-1,1-dimethylbutyl, benzyloxy-1,2-dimethylbutyl, benzyloxy-1,3-dimethylbutyl, benzyloxy-2,3-dimethylbutyl, benzyloxy-1-ethylbutyl or benzyloxy-2 -Ethylbutyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「ベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基」とは、ベンジルオキシカルボニル基で置換された前記Ｃ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジルオキシカルボニルメチル、ベンジルオキシカルボニルエチル、ベンジルオキシカルボニルプロピル、ベンジルオキシカルボニルソプロピル、ベンジルオキシカルボニルブチル、ベンジルオキシカルボニルソブチル、ベンジルオキシカルボニルｓｅｃ－ブチル、ベンジルオキシカルボニルｔｅｒｔ－ブチル、ベンジルオキシカルボニルペンチル、ベンジルオキシカルボニルソペンチル、ベンジルオキシカルボニル２－メチルブチル、ベンジルオキシカルボニルネオペンチル、ベンジルオキシカルボニル１－エチルプロピル、ベンジルオキシカルボニルヘキシル、ベンジルオキシカルボニルソヘキシル、ベンジルオキシカルボニル４－メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル３－メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル２－メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル１－メチルペンチル、ベンジルオキシカルボニル３，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル２，２－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，１－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，２－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル２，３－ジメチルブチル、ベンジルオキシカルボニル１－エチルブチル又はベンジルオキシカルボニル２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group” means the C 1-6 alkyl group substituted with a benzyloxycarbonyl group. Specifically, for example, benzyloxycarbonylmethyl, benzyloxycarbonylethyl, benzyloxycarbonylpropyl, benzyloxycarbonylsopropyl, benzyloxycarbonylbutyl, benzyloxycarbonylsobutyl, benzyloxycarbonyl sec-butyl, benzyloxycarbonyl tert -Butyl, benzyloxycarbonylpentyl, benzyloxycarbonylsopentyl, benzyloxycarbonyl 2-methylbutyl, benzyloxycarbonylneopentyl, benzyloxycarbonyl 1-ethylpropyl, benzyloxycarbonylhexyl, benzyloxycarbonylsohexyl, benzyloxycarbonyl 4 -Methylpentyl, benzyloxycarbonyl 3-methylpentyl, benzyloxy Carbonyl 2-methylpentyl, benzyloxycarbonyl 1-methylpentyl, benzyloxycarbonyl 3,3-dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 2,2-dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 1,1-dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 1,2 -Dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 1,3-dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 2,3-dimethylbutyl, benzyloxycarbonyl 1-ethylbutyl, benzyloxycarbonyl 2-ethylbutyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルカルバモイル基」とは、前記Ｃ１－３アルキル基で置換されたカルバモイル基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-3 alkylcarbamoyl group” means a carbamoyl group substituted with the C 1-3 alkyl group. Specific examples include methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, isopropylcarbamoyl groups and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基」とは、前記Ｃ１－３アルキルカルバモイル基で置換された前記Ｃ１－６アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メチルカルバモイルメチル、エチルカルバモイルメチル、プロピルカルバモイルメチル、イソプロピルカルバモイルメチル、メチルカルバモイルエチル、エチルカルバモイルエチル、プロピルカルバモイルエチル、イソプロピルカルバモイルエチル、メチルカルバモイル－ｎ－プロピル、エチルカルバモイル－ｎ－プロピル、プロピルカルバモイル－ｎ－プロピル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－プロピル、メチルカルバモイルイソプロピル、エチルカルバモイルイソプロピル、プロピルカルバモイルイソプロピル、イソプロピルカルバモイルイソプロピル、メチルカルバモイル－ｎ－ブチル、エチルカルバモイル－ｎ－ブチル、プロピルカルバモイル－ｎ－ブチル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－ブチル、メチルカルバモイルイソブチル、エチルカルバモイルイソブチル、プロピルカルバモイルイソブチル、イソプロピルカルバモイルイソブチル、メチルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチル、エチルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチル、プロピルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチル、イソプロピルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチル、メチルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチル、エチルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチル、プロピルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチル、イソプロピルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチル、メチルカルバモイルペンチル、エチルカルバモイルペンチル、プロピルカルバモイルペンチル、イソプロピルカルバモイルペンチル、メチルカルバモイルイソペンチル、エチルカルバモイルイソペンチル、プロピルカルバモイルイソペンチル、イソプロピルカルバモイルイソペンチル、メチルカルバモイル－２－メチルブチル、エチルカルバモイル－２－メチルブチル、プロピルカルバモイル－２－メチルブチル、イソプロピルカルバモイル－２－メチルブチル、メチルカルバモイルネオペンチル、エチルカルバモイルネオペンチル、プロピルカルバモイルネオペンチル、イソプロピルカルバモイルネオペンチル、メチルカルバモイル１－エチルプロピル、エチルカルバモイル１－エチルプロピル、プロピルカルバモイル１－エチルプロピル、イソプロピルカルバモイル１－エチルプロピル、メチルカルバモイル－ｎ－ヘキシル、エチルカルバモイル－ｎ－ヘキシル、プロピルカルバモイル－ｎ－ヘキシル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－ヘキシル、メチルカルバモイルイソヘキシル、エチルカルバモイルイソヘキシル、プロピルカルバモイルイソヘキシル、イソプロピルカルバモイルイソヘキシル、メチルカルバモイル－４－メチルペンチル、エチルカルバモイル－４－メチルペンチル、プロピルカルバモイル－４－メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル－４－メチルペンチル、メチルカルバモイル－３－メチルペンチル、エチルカルバモイル－３－メチルペンチル、プロピルカルバモイル－３－メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル－３－メチルペンチル、メチルカルバモイル－２－メチルペンチル、エチルカルバモイル－２－メチルペンチル、プロピルカルバモイル－２－メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル－２－メチルペンチル、メチルカルバモイル－１－メチルペンチル、エチルカルバモイル－１－メチルペンチル、プロピルカルバモイル－１－メチルペンチル、イソプロピルカルバモイル－１－メチルペンチル、メチルカルバモイル－３，３－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－３，３－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－３，３－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－３，３－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－２，２－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－２，２－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－２，２－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－２，２－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－１，１－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－１，１－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－１，１－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－１，１－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－１，２－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－１，２－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－１，２－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－１，２－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－１，３－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－１，３－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－１，３－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－１，３－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－２，３－ジメチルブチル、エチルカルバモイル－２，３－ジメチルブチル、プロピルカルバモイル－２，３－ジメチルブチル、イソプロピルカルバモイル－２，３－ジメチルブチル、メチルカルバモイル－１－エチルブチル、エチルカルバモイル－１－エチルブチル、プロピルカルバモイル－１－エチルブチル、イソプロピルカルバモイル－１－エチルブチル、メチルカルバモイル－２－エチルブチル、エチルカルバモイル－２－エチルブチル、プロピルカルバモイル－２－エチルブチル、イソプロピルカルバモイル－２－エチルブチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group” means the C 1-6 alkyl group substituted with the C 1-3 alkylcarbamoyl group. Specifically, for example, methylcarbamoylmethyl, ethylcarbamoylmethyl, propylcarbamoylmethyl, isopropylcarbamoylmethyl, methylcarbamoylethyl, ethylcarbamoylethyl, propylcarbamoylethyl, isopropylcarbamoylethyl, methylcarbamoyl-n-propyl, ethylcarbamoyl-n -Propyl, propylcarbamoyl-n-propyl, isopropylcarbamoyl-n-propyl, methylcarbamoylisopropyl, ethylcarbamoylisopropyl, propylcarbamoylisopropyl, isopropylcarbamoylisopropyl, methylcarbamoyl-n-butyl, ethylcarbamoyl-n-butyl, propylcarbamoyl- n-butyl, isopropylcarbamoyl-n-butyl, methyl Rubamoyl isobutyl, ethylcarbamoylisobutyl, propylcarbamoylisobutyl, isopropylcarbamoylisobutyl, methylcarbamoyl-sec-butyl, ethylcarbamoyl-sec-butyl, propylcarbamoyl-sec-butyl, isopropylcarbamoyl-sec-butyl, methylcarbamoyl-tert-butyl , Ethylcarbamoyl-tert-butyl, propylcarbamoyl-tert-butyl, isopropylcarbamoyl-tert-butyl, methylcarbamoylpentyl, ethylcarbamoylpentyl, propylcarbamoylpentyl, isopropylcarbamoylpentyl, methylcarbamoylisopentyl, ethylcarbamoylisopentyl, propylcarbamoyl Isopentyl, isopropylca Vamoylisopentyl, methylcarbamoyl-2-methylbutyl, ethylcarbamoyl-2-methylbutyl, propylcarbamoyl-2-methylbutyl, isopropylcarbamoyl-2-methylbutyl, methylcarbamoylneopentyl, ethylcarbamoylneopentyl, propylcarbamoylneopentyl, isopropylcarbamoyl Neopentyl, methylcarbamoyl 1-ethylpropyl, ethylcarbamoyl 1-ethylpropyl, propylcarbamoyl 1-ethylpropyl, isopropylcarbamoyl 1-ethylpropyl, methylcarbamoyl-n-hexyl, ethylcarbamoyl-n-hexyl, propylcarbamoyl-n- Hexyl, isopropylcarbamoyl-n-hexyl, methylcarbamoylisohexyl, ethylcarba Moylisohexyl, propylcarbamoylisohexyl, isopropylcarbamoylisohexyl, methylcarbamoyl-4-methylpentyl, ethylcarbamoyl-4-methylpentyl, propylcarbamoyl-4-methylpentyl, isopropylcarbamoyl-4-methylpentyl, methylcarbamoyl-3 -Methylpentyl, ethylcarbamoyl-3-methylpentyl, propylcarbamoyl-3-methylpentyl, isopropylcarbamoyl-3-methylpentyl, methylcarbamoyl-2-methylpentyl, ethylcarbamoyl-2-methylpentyl, propylcarbamoyl-2-methyl Pentyl, isopropylcarbamoyl-2-methylpentyl, methylcarbamoyl-1-methylpentyl, ethylcarbamoyl-1-methyl Nyl, propylcarbamoyl-1-methylpentyl, isopropylcarbamoyl-1-methylpentyl, methylcarbamoyl-3,3-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl-3,3-dimethylbutyl, propylcarbamoyl-3,3-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl -3,3-dimethylbutyl, methylcarbamoyl-2,2-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl-2,2-dimethylbutyl, propylcarbamoyl-2,2-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl-2,2-dimethylbutyl, methylcarbamoyl -1,1-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl-1,1-dimethylbutyl, propylcarbamoyl-1,1-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl-1,1-dimethylbutyl, methylcarbamoy -1,2-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl-1,2-dimethylbutyl, propylcarbamoyl-1,2-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl-1,2-dimethylbutyl, methylcarbamoyl-1,3-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl -1,3-dimethylbutyl, propylcarbamoyl-1,3-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl-1,3-dimethylbutyl, methylcarbamoyl-2,3-dimethylbutyl, ethylcarbamoyl-2,3-dimethylbutyl, propylcarbamoyl -2,3-dimethylbutyl, isopropylcarbamoyl-2,3-dimethylbutyl, methylcarbamoyl-1-ethylbutyl, ethylcarbamoyl-1-ethylbutyl, propylcarbamoyl-1-ethylbutyl, isopropylcarb Examples include vamoyl-1-ethylbutyl, methylcarbamoyl-2-ethylbutyl, ethylcarbamoyl-2-ethylbutyl, propylcarbamoyl-2-ethylbutyl, and isopropylcarbamoyl-2-ethylbutyl groups.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基」とは、前記Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基にカルボニル基が結合した基を意味する。具体的には、例えばメチルカルバモイルメチルカルボニル、エチルカルバモイルメチルカルボニル、プロピルカルバモイルメチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルメチルカルボニル、メチルカルバモイルエチルカルボニル、エチルカルバモイルエチルカルボニル、プロピルカルバモイルエチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルエチルカルボニル、メチルカルバモイル－ｎ－プロピルカルボニル、エチルカルバモイル－ｎ－プロピルカルボニル、プロピルカルバモイル－ｎ－プロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－プロピルカルボニル、メチルカルバモイルイソプロピルカルボニル、エチルカルバモイルイソプロピルカルボニル、プロピルカルバモイルイソプロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソプロピルカルボニル、メチルカルバモイル－ｎ－ブチルカルボニル、エチルカルバモイル－ｎ－ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－ｎ－ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－ブチルカルボニル、メチルカルバモイルイソブチルカルボニル、エチルカルバモイルイソブチルカルボニル、プロピルカルバモイルイソブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソブチルカルボニル、メチルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチルカルボニル、エチルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－ｓｅｃ－ブチルカルボニル、メチルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、エチルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－ｔｅｒｔ－ブチルカルボニル、メチルカルバモイルペンチルカルボニル、エチルカルバモイルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルペンチルカルボニル、メチルカルバモイルイソペンチルカルボニル、エチルカルバモイルイソペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルイソペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソペンチルカルボニル、メチルカルバモイル－２－メチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－２－メチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－２－メチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－２－メチルブチルカルボニル、メチルカルバモイルネオペンチルカルボニル、エチルカルバモイルネオペンチルカルボニル、プロピルカルバモイルネオペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイルネオペンチルカルボニル、メチルカルバモイル１－エチルプロピルカルボニル、エチルカルバモイル１－エチルプロピルカルボニル、プロピルカルバモイル１－エチルプロピルカルボニル、イソプロピルカルバモイル１－エチルプロピルカルボニル、メチルカルバモイル－ｎ－ヘキシルカルボニル、エチルカルバモイル－ｎ－ヘキシルカルボニル、プロピルカルバモイル－ｎ－ヘキシルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－ｎ－ヘキシルカルボニル、メチルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、エチルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、プロピルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、イソプロピルカルバモイルイソヘキシルカルボニル、メチルカルバモイル－４－メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル－４－メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル－４－メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－４－メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル－３－メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル－３－メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル－３－メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－３－メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル－２－メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル－２－メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル－２－メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－２－メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル－１－メチルペンチルカルボニル、エチルカルバモイル－１－メチルペンチルカルボニル、プロピルカルバモイル－１－メチルペンチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－１－メチルペンチルカルボニル、メチルカルバモイル－３，３－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－３，３－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－３，３－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－３，３－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－２，２－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－２，２－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－２，２－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－２，２－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－１，１－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－１，１－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－１，１－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－１，１－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－１，２－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－１，２－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－１，２－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－１，２－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－１，３－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－１，３－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－１，３－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－１，３－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－２，３－ジメチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－２，３－ジメチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－２，３－ジメチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－２，３－ジメチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－１－エチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－１－エチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－１－エチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－１－エチルブチルカルボニル、メチルカルバモイル－２－エチルブチルカルボニル、エチルカルバモイル－２－エチルブチルカルボニル、プロピルカルバモイル－２－エチルブチルカルボニル、イソプロピルカルバモイル－２－エチルブチルカルボニル基等が挙げられる。 As used herein, the “C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group” means a group in which a carbonyl group is bonded to the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group. Specifically, for example, methylcarbamoylmethylcarbonyl, ethylcarbamoylmethylcarbonyl, propylcarbamoylmethylcarbonyl, isopropylcarbamoylmethylcarbonyl, methylcarbamoylethylcarbonyl, ethylcarbamoylethylcarbonyl, propylcarbamoylethylcarbonyl, isopropylcarbamoylethylcarbonyl, methylcarbamoyl-n -Propylcarbonyl, ethylcarbamoyl-n-propylcarbonyl, propylcarbamoyl-n-propylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-n-propylcarbonyl, methylcarbamoylisopropylcarbonyl, ethylcarbamoylisopropylcarbonyl, propylcarbamoylisopropylcarbonyl, isopropylcarbamoylisopro Carbonyl, methylcarbamoyl-n-butylcarbonyl, ethylcarbamoyl-n-butylcarbonyl, propylcarbamoyl-n-butylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-n-butylcarbonyl, methylcarbamoylisobutylcarbonyl, ethylcarbamoylisobutylcarbonyl, propylcarbamoylisobutylcarbonyl, Isopropylcarbamoylisobutylcarbonyl, methylcarbamoyl-sec-butylcarbonyl, ethylcarbamoyl-sec-butylcarbonyl, propylcarbamoyl-sec-butylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-sec-butylcarbonyl, methylcarbamoyl-tert-butylcarbonyl, ethylcarbamoyl-tert- Butylcarbonyl, propylcarbamo -Tert-butylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-tert-butylcarbonyl, methylcarbamoylpentylcarbonyl, ethylcarbamoylpentylcarbonyl, propylcarbamoylpentylcarbonyl, isopropylcarbamoylpentylcarbonyl, methylcarbamoylisopentylcarbonyl, ethylcarbamoylisopentylcarbonyl, propylcarbamoylisopentyl Carbonyl, isopropylcarbamoylisopentylcarbonyl, methylcarbamoyl-2-methylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-2-methylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-2-methylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-2-methylbutylcarbonyl, methylcarbamoylneopentylcarbonyl, Echi Rucarbamoyl neopentylcarbonyl, propylcarbamoyl neopentylcarbonyl, isopropylcarbamoyl neopentylcarbonyl, methylcarbamoyl 1-ethylpropylcarbonyl, ethylcarbamoyl 1-ethylpropylcarbonyl, propylcarbamoyl 1-ethylpropylcarbonyl, isopropylcarbamoyl 1-ethylpropylcarbonyl, methyl Carbamoyl-n-hexylcarbonyl, ethylcarbamoyl-n-hexylcarbonyl, propylcarbamoyl-n-hexylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-n-hexylcarbonyl, methylcarbamoylisohexylcarbonyl, ethylcarbamoylisohexylcarbonyl, propylcarbamoylisohexylcarbonyl, isopropyl Carbamoyl Sohexylcarbonyl, methylcarbamoyl-4-methylpentylcarbonyl, ethylcarbamoyl-4-methylpentylcarbonyl, propylcarbamoyl-4-methylpentylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-4-methylpentylcarbonyl, methylcarbamoyl-3-methylpentylcarbonyl, ethyl Carbamoyl-3-methylpentylcarbonyl, propylcarbamoyl-3-methylpentylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-3-methylpentylcarbonyl, methylcarbamoyl-2-methylpentylcarbonyl, ethylcarbamoyl-2-methylpentylcarbonyl, propylcarbamoyl-2-methyl Pentylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-2-methylpentylcarbonyl, methylcarbamoyl 1-methylpentylcarbonyl, ethylcarbamoyl-1-methylpentylcarbonyl, propylcarbamoyl-1-methylpentylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-1-methylpentylcarbonyl, methylcarbamoyl-3,3-dimethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-3,3 -Dimethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-3,3-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-3,3-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-2,2-dimethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-2,2-dimethylbutylcarbonyl, propyl Carbamoyl-2,2-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-2,2-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-1,1-di Methylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-1,1-dimethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-1,1-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-1,1-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-1,2-dimethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl -1,2-dimethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-1,2-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-1,2-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-1,3-dimethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-1,3-dimethyl Butylcarbonyl, propylcarbamoyl-1,3-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-1,3-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-2, -Dimethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-2,3-dimethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-2,3-dimethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-2,3-dimethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-1-ethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl- 1-ethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-1-ethylbutylcarbonyl, isopropylcarbamoyl-1-ethylbutylcarbonyl, methylcarbamoyl-2-ethylbutylcarbonyl, ethylcarbamoyl-2-ethylbutylcarbonyl, propylcarbamoyl-2-ethylbutylcarbonyl And isopropylcarbamoyl-2-ethylbutylcarbonyl group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルオキシＣ１－３アルキル基」とは、水酸基がＣ１－３アルキル基で置換された上記ヒドロキシＣ１－３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、メトキシエチル、エトキシエチル、プロポキシエチル、イソプロポキシエチル、メトキシプロピル、エトキシプロピル、プロポキシプロピル、イソプロポキシプロピル、メトキシイソプロピル、エトキシイソプロピル、プロポキシイソプロピル、イソプロポキシイソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, the term "C 1-3 alkyloxy C 1-3 alkyl group", a hydroxyl group means said hydroxy C 1-3 alkyl group substituted with a C 1-3 alkyl group. Specifically, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, propoxymethyl, isopropoxymethyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, propoxyethyl, isopropoxyethyl, methoxypropyl, ethoxypropyl, propoxypropyl, isopropoxypropyl, methoxyisopropyl, ethoxy Examples include isopropyl, propoxyisopropyl, isopropoxyisopropyl groups and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－８シクロアルキル基」とは、環を構成する原子がすべて炭素原子である単環の３～８員の飽和環状基を意味する。具体的には、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘプチル基、シクロオクチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 3-8 cycloalkyl group” means a monocyclic 3- to 8-membered saturated cyclic group in which all of the atoms constituting the ring are carbon atoms. Specific examples include a cyclopropyl group, a cyclobutyl group, a cyclopentyl group, a cyclohexyl group, a cycloheptyl group, a cyclooctyl group, and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基」とは、上記Ｃ３－８シクロアルキル基で置換された上記Ｃ１－３アルキル基を意味する。具体的には、例えばシクロプロピルメチル基、シクロブチルメチル基、シクロペンチルメチル基、シクロヘキシルメチル基、シクロヘプチルメチル基、シクロオクチルメチル基等が挙げられる。 As used herein, “C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group” means the above C 1-3 alkyl group substituted with the above C 3-8 cycloalkyl group. Specific examples include a cyclopropylmethyl group, a cyclobutylmethyl group, a cyclopentylmethyl group, a cyclohexylmethyl group, a cycloheptylmethyl group, and a cyclooctylmethyl group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基」とは、Ｃ６－１０アリール基で置換された上記Ｃ１－３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、ベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル、フェニルイソプロピル、アズレニルメチル、アズレニルエチル、アズレニルプロピル、アズレニルイソプロピル、ナフチルメチル、ナフチルエチル、ナフチルプロピル、ナフチルイソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, “C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group” means the above C 1-3 alkyl group substituted with a C 6-10 aryl group. Specific examples include benzyl, phenylethyl, phenylpropyl, phenylisopropyl, azulenylmethyl, azulenylethyl, azulenylpropyl, azulenylisopropyl, naphthylmethyl, naphthylethyl, naphthylpropyl, naphthylisopropyl and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ６－１０アリールオキシＣ１－３アルキル基」とは、水酸基部位がＣ６－１０アリール基で置換された上記ヒドロキシＣ１－３アルキル基を意味する。具体的には、例えば、フェニルオキシメチル、フェニルオキシエチル、フェニルオキシプロピル、フェニルオキシイソプロピル、アズレニルオキシメチル、アズレニルオキシエチル、アズレニルオキシプロピル、アズレニルオキシイソプロピル、ナフチルオキシメチル、ナフチルオキシエチル、ナフチルオキシプロピル、ナフチルオキシイソプロピル基等が挙げられる。 As used herein, “C 6-10 aryloxy C 1-3 alkyl group” means the above hydroxy C 1-3 alkyl group in which the hydroxyl group is substituted with a C 6-10 aryl group. Specifically, for example, phenyloxymethyl, phenyloxyethyl, phenyloxypropyl, phenyloxyisopropyl, azulenyloxymethyl, azulenyloxyethyl, azulenyloxypropyl, azulenyloxyisopropyl, naphthyloxymethyl, naphthyloxyethyl Naphthyloxypropyl, naphthyloxyisopropyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基」とは、少なくとも１個以上の窒素原子を含有し、窒素原子以外のヘテロ原子を１個以上有してもよい単環式、多環式又は縮合環式の芳香族ヘテロ環基を示す。具体的には、例えば、ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジニル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イソオキサゾリル基、オキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアゾリル基、オキサジアゾリル基、チアジアゾリル基、インドリル基、インダゾリル基、プリニル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、キノリル基、イソキノリル基、フタラジニル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、キナゾリニル基等が挙げられる。 As used herein, the “5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group” includes at least one nitrogen atom and may contain one or more heteroatoms other than nitrogen atoms. A good monocyclic, polycyclic or condensed aromatic heterocyclic group is shown. Specifically, for example, pyridyl group, pyridazinyl group, pyrimidinyl group, pyrazinyl group, triazolyl group, tetrazolyl group, pyrrolyl group, pyrazolyl group, isoxazolyl group, oxazolyl group, isothiazolyl group, thiazolyl group, oxadiazolyl group, thiadiazolyl group, indolyl Group, indazolyl group, purinyl group, benzoxazolyl group, benzothiazolyl group, quinolyl group, isoquinolyl group, phthalazinyl group, naphthyridinyl group, quinoxalinyl group, quinazolinyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「５又は６員の飽和ヘテロ環基」とは、１個以上のヘテロ原子を含有する５又は６員のの飽和環状基を示す。具体的には、例えば、ピロリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラニル、テトラヒドロチエニル、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラニル、ピラゾリジニル、イミダゾリジニル、ピペラジニル、ヘキサヒドロピリミジニル、ヘキサヒドロピリダジニル、１，３－ジオキソラニル、１，２－ジオキサニル、１，３－ジオキサニル、１，４－ジオキサニル、１，２－ジチオラニル、１，３－ジチオラニル、１，２－ジチアニル、１，３－ジチアニル、１，４－ジチアニル、モルホリニル、１，２－オキサジナニル、１，３－オキサジナニル、チオモルホリニル、１，２－チアジナニル、１，３－チアジナニル、１，２－オキサチアニル、１，３－オキサチアニル、イソチアゾリジニル、チアゾリジニル、イソキサゾリジニル、オキサゾリジニル、１，２，３－トリアゾリジニル、１，２，４－トリアゾリジニル、１，２，３－オキサジアゾリジニル、１，３，４－オキサジアゾリジニル、１，２，３－チアジアゾリジニル、１，３，４－チアジアゾリジニル、１，２，３－ジオキサゾリジニル、１，２，４－ジオキサゾリジニル、１，２，３－ジオキサチオラニル、１，２，４－ジオキサチオラニル基等が挙げられる。 As used herein, “5- or 6-membered saturated heterocyclic group” refers to a 5- or 6-membered saturated cyclic group containing one or more heteroatoms. Specifically, for example, pyrrolidinyl, piperidinyl, tetrahydrofuranyl, tetrahydro-2H-pyranyl, tetrahydrothienyl, tetrahydro-2H-thiopyranyl, pyrazolidinyl, imidazolidinyl, piperazinyl, hexahydropyrimidinyl, hexahydropyridazinyl, 1,3- Dioxolanyl, 1,2-dioxanyl, 1,3-dioxanyl, 1,4-dioxanyl, 1,2-dithiolanyl, 1,3-dithiolanyl, 1,2-dithianyl, 1,3-dithianyl, 1,4-dithianyl, Morpholinyl, 1,2-oxadinanyl, 1,3-oxadinanyl, thiomorpholinyl, 1,2-thiadinanyl, 1,3-thiadinanyl, 1,2-oxathianyl, 1,3-oxathianyl, isothiazolidinyl, thiazolidinyl, isoxa Lydinyl, oxazolidinyl, 1,2,3-triazolidinyl, 1,2,4-triazolidinyl, 1,2,3-oxadiazolidinyl, 1,3,4-oxadiazolidinyl, 1,2,3-thiadiazo Lysinyl, 1,3,4-thiadiazolidinyl, 1,2,3-dioxazolidinyl, 1,2,4-dioxazolidinyl, 1,2,3-dioxathiolanyl, 1 2,4-dioxathiolanyl group and the like.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－３アルキルオキシ基」とは、前記Ｃ１－３アルキル基が酸素原子を介して結合する基を意味する。具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基等が挙げられる。 As used herein, “C 1-3 alkyloxy group” means a group to which the C 1-3 alkyl group is bonded via an oxygen atom. Specific examples include a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, and an isopropoxy group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ１－６アルキレン基」とは、２価の直鎖又は分岐鎖の炭素数１～６の飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基、イソプロピレン基、ｎ－ブチレン基、イソブチレン基、ｔｅｒｔ－ブチレン基、ｎ－ペンチレン基、２－メチルブチレン基、２，２－ジメチルトリメチレン基、ｎ－ヘキシレン基などが挙げられる。 As used herein, “C 1-6 alkylene group” means a divalent straight chain or branched chain saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Specifically, for example, methylene group, ethylene group, trimethylene group, isopropylene group, n-butylene group, isobutylene group, tert-butylene group, n-pentylene group, 2-methylbutylene group, 2,2-dimethyltrimethyl group. Examples include a methylene group and an n-hexylene group.
　本明細書で使用するとき、「Ｃ２－６アルケニレン基」とは、二重結合を１個有する、２価の、直鎖又は分岐鎖の炭素数２～６の不飽和炭化水素基を意味する。具体的には、例えば、ビニレン基、１－プロペニレン基、２－プロペニレン基、１－ブテニレン基、２－ブテニレン基、３－ブテニレン基、１－ペンテニレン基、２－ペンテニレン基、３－ペンテニレン基、４－ペンテニレン基、４－メチル－３－ペンテニレン基、１－ヘキセニレン基、２－ヘキセニレン基、３－ヘキセニレン基、４－ヘキセニレン基、５－ヘキセニレン基、などが挙げられる。 As used herein, “C 2-6 alkenylene group” means a divalent, linear or branched unsaturated hydrocarbon group having 2 to 6 carbon atoms having one double bond. To do. Specifically, for example, vinylene group, 1-propenylene group, 2-propenylene group, 1-butenylene group, 2-butenylene group, 3-butenylene group, 1-pentenylene group, 2-pentenylene group, 3-pentenylene group, Examples include 4-pentenylene group, 4-methyl-3-pentenylene group, 1-hexenylene group, 2-hexenylene group, 3-hexenylene group, 4-hexenylene group, 5-hexenylene group, and the like.
　式（１）、（２）、（３）中、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基としては、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基が好ましい。 In formulas (1), (2) and (3), the 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group is preferably a piperazinyl group, a piperidinyl group or a morpholinyl group.
　式（２）、（３）中、５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基としては、ピリジル基、キノリル基が好ましい。 In formulas (2) and (3), the 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group is preferably a pyridyl group or a quinolyl group.
　式（２）、（３）中、Ｃ６－１０アリール基としては、フェニル基が好ましい。 In formulas (2) and (3), the C 6-10 aryl group is preferably a phenyl group.
　式（２）、（３）中、ハロゲン原子としては、フッ素原子、塩素原子が好ましい。 In formulas (2) and (3), the halogen atom is preferably a fluorine atom or a chlorine atom.
　式（１）、（２）中、Ｃ１－６アルキル基としては、メチル基が好ましい。 In formulas (1) and (2), the C 1-6 alkyl group is preferably a methyl group.
　式（１）中、Ｃ１－３アルキル基としては、メチル基が好ましい。 In formula (1), the C 1-3 alkyl group is preferably a methyl group.
　式（１）中、アミノＣ１－６アルキル基としては、アミノブチル基、アミノヘキシル基が好ましい。 In formula (1), the amino C 1-6 alkyl group is preferably an aminobutyl group or an aminohexyl group.
　式（１）中、Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基としては、メチルアミノブチル基、メチルアミノヘキシル基が好ましい。 In the formula (1), the C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group is preferably a methylaminobutyl group or a methylaminohexyl group.
　式（１）中、ヒドロキシＣ１－３アルキル基としては、ヒドロキシエチル基が好ましい。 In formula (1), the hydroxy C 1-3 alkyl group is preferably a hydroxyethyl group.
　式（１）、（２）、（３）中、Ｃ１－３アルキルオキシ基としては、メトキシ基が好ましい。 In formulas (1), (2) and (3), the C 1-3 alkyloxy group is preferably a methoxy group.
　式（１）中、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基としては、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基が好ましい。 In the formula (1), the C 1-6 alkyloxycarbonyl group is preferably a tert-butoxycarbonyl group.
　式（１）中、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基としては、ベンジルオキシエチル基が好ましい。 In the formula (1), the benzyloxy C 1-6 alkyl group is preferably a benzyloxyethyl group.
　式（１）中、ベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基としては、ベンジルオキシカルボニルペンチル基が好ましい。 In the formula (1), the benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group is preferably a benzyloxycarbonylpentyl group.
　式（１）中、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基としては、メチルカルバモイルペンチル基が好ましい。 In formula (1), the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group is preferably a methylcarbamoylpentyl group.
　式（１）中、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基としては、メチルカルバモイルエチルカルボニル基が好ましい。 In formula (1), the C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group is preferably a methylcarbamoylethylcarbonyl group.
　式（３）中、Ｃ３－８シクロアルキル基としては、シクロプロピル基が好ましい。 In formula (3), the C 3-8 cycloalkyl group is preferably a cyclopropyl group.
　式（１）中、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基としては、ベンジル基が好ましい。 In the formula (1), the C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group is preferably a benzyl group.
　式（１）中、Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基としては、Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよいピペラジニル基が好ましく、メチル基で置換されたピペラジニル基がより好ましい。 In the formula (1), the saturated heterocyclic group of C 1-3 alkyl may also be 5 or 6 membered substituted with group may piperazinyl group is preferable be substituted with C 1-3 alkyl groups, a methyl group A substituted piperazinyl group is more preferred.
　式（１）、（２）、（３）中、Ｃ１－６アルキレン基としては、メチレン基、エチレン基、トリメチレン基及びペンチレン基が好ましい。 In the formulas (1), (2) and (3), the C 1-6 alkylene group is preferably a methylene group, an ethylene group, a trimethylene group or a pentylene group.
　式（２）中、Ｃ２－６アルケニレン基としては、ビニレン基及び１－プロペニレン基が好ましい。 In the formula (2), the C 2-6 alkenylene group is preferably a vinylene group or a 1-propenylene group.
　式（１）中、環Ａとしては、ピペラジニル基、ピペリジニル基及びモルホリニル基が好ましい。 In formula (1), as ring A, a piperazinyl group, a piperidinyl group and a morpholinyl group are preferable.
　環Ａが有してもよい置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基、ベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基及びＣ６－１０アリールＣ１－３アルキル基が好ましく、メチル基、フェニル基、ヒドロキシエチル基、メチルカルバモイルエチルカルボニル基、メチルカルバモイルペンチル基、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル基、ベンジルオキシエチル基、ベンジルオキシカルボニルペンチル基及びベンジル基がより好ましい。 Examples of the substituent that Ring A may have include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, a C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, and a C 1-3 alkyl. A carbamoyl C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkyloxycarbonyl group, a benzyloxy C 1-6 alkyl group, a benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group and a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group are preferred, More preferred are methyl, phenyl, hydroxyethyl, methylcarbamoylethylcarbonyl, methylcarbamoylpentyl, tert-butoxycarbonyl, benzyloxyethyl, benzyloxycarbonylpentyl and benzyl.
　式（２）中、環Ｂとしては、フェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基及びキノリル基が好ましい。 In formula (2), as ring B, a phenyl group, a piperazinyl group, a piperidinyl group, a morpholinyl group, a pyridyl group and a quinolyl group are preferable.
　環Ｂが有してもよい置換基としては、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基及び式（３）で示される基が好ましく、メチル基、シクロプロピルメチル基及び式（３）で示される基がより好ましい。 As the substituent that the ring B may have, a C 1-6 alkyl group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group and a group represented by the formula (3) are preferable, and a methyl group, cyclopropylmethyl, The group and the group represented by the formula (3) are more preferable.
　式（３）中、環Ｃとしては、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、及び、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基が好ましく、シクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基及びピペラジニル基がより好ましい。 In the formula (3), the ring C is preferably a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, and a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, a cyclopropyl group, a phenyl group, piperidinyl More preferred are groups and piperazinyl groups.
　環Ｃが有してもよい置換基としては、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基及びＣ１－３アルキルオキシ基が好ましく、フッ素原子、塩素原子、メチル基及びメトキシ基がより好ましい。 As the substituent that the ring C may have, a halogen atom, a C 1-6 alkyl group and a C 1-3 alkyloxy group are preferable, and a fluorine atom, a chlorine atom, a methyl group and a methoxy group are more preferable.
　式（１）中、Ｙが結合を示すとき、Ｚは結合、Ｃ１－６アルキレン基及び酸素原子が好ましく、結合、トリメチレン基及び酸素原子がより好ましい。 In formula (1), when Y represents a bond, Z is preferably a bond, a C 1-6 alkylene group and an oxygen atom, and more preferably a bond, a trimethylene group and an oxygen atom.
　式（１）中、Ｙがフェニレン基を示すとき、Ｚは結合及びＮ－Ｒ７（ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）が好ましく、結合及びＮＨ基がより好ましい。 In the formula (1), when Y represents a phenylene group, Z is preferably a bond and N—R 7 (wherein R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group), Bonds and NH groups are more preferred.
　式（３）中、Ｔとしては、結合、Ｃ１－６アルキレン基及びＮＨアルキレン基が好ましく、結合、メチレン基及びＮＨＣＨ２基がより好ましい。 In formula (3), T is preferably a bond, a C 1-6 alkylene group or an NH alkylene group, more preferably a bond, a methylene group or an NHCH 2 group.
　式（２）中、Ｘ、Ｗ、Ｖ及びＵの組み合わせとしては、以下のものが好ましい。
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ２－６アルケニレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ２－６アルケニレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝結合、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝酸素原子、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｎ（２－ニトロベンゼンスルホニル）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝酸素原子、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個又は２個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１－６アルキレン基；
Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＭｅ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＭｅ、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｎ（２－ニトロベンゼンスルホニル）基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝酸素原子、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１－６アルキレン基；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＭｅ基、及びＵ＝結合；
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝Ｃ（Ｏ）ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１－６アルキレン基；並びに
Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝オキソ基を１個有するＣ１－６アルキレン基、Ｖ＝結合、及びＵ＝結合。 In the formula (2), the combination of X, W, V and U is preferably the following.
X = bond, W = C 2-6 alkenylene group, V = C (O) NH, and U = bond;
X = bond, W = C 1-6 alkylene group, V = C (O) NH, and U = bond;
X = bond, W = C 2-6 alkenylene group, V = NH, and U = bond;
X = bond, W = C 1-6 alkylene group, V = NH, and U = bond;
X = oxygen atom, W = C 1-6 alkylene group, V = NH, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = C (O) NH group, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one or two oxo groups, V = NH group, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one oxo group, V = NHC (O) group, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one oxo group, V = N (2-nitrobenzenesulfonyl) group, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one oxo group, V = oxygen atom, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one or two oxo groups, V = bond, and U = bond;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one or two oxo groups, V = NH group, and U = C 1-6 alkylene group;
X = NH group, W = C 1-6 alkylene group having one oxo group, V = NMe group, and U = bond;
X = NMe, W = C 1-6 alkylene group having one oxo group, V = NH, and U = bond;
X = C (O) NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = bond, and U = bond;
X = C (O) NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = NHC (O) group, and U = bond;
X = C (O) NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = C (O) NH group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = C (O) NH group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NHC (O) group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = N (2-nitrobenzenesulfonyl) group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = oxygen atom, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = bond, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, and U = C 1-6 alkylene group;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NMe group, and U = bond;
X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = C (O) NH group, and U = C 1-6 alkylene group; and X = NHC (O) group, W = oxo group One C 1-6 alkylene group, V = bond, and U = bond.
　本発明のキノリン誘導体の具体例として、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
及び
Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
を挙げることができる。 As a specific example of the quinoline derivative of the present invention,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
(E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
(E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
And N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine.
　本発明のＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤の有効成分の具体例として、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
及び
Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
を挙げることができる。 As a specific example of the active ingredient of at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9 of the present invention,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
(E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
(E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
N 1 - [4- methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) succinamide,
N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
And N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine.
　本発明のキノリン誘導体、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、本発明のキノリン誘導体のみならず、その医薬として許容される塩、それらの各種の水和物や溶媒和物、および結晶多形を有する物質、およびこれらの物質のプロドラッグとなる物質を包含している。 The quinoline derivative of the present invention, or a salt thereof, or a solvate thereof includes not only the quinoline derivative of the present invention but also a pharmaceutically acceptable salt thereof, various hydrates and solvates thereof, Substances having a form, and substances that are prodrugs of these substances are included.
　本発明のキノリン誘導体において許容される塩としては、具体的には、無機酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等）や有機酸（例えば、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等）との酸付加塩等が挙げられる。 Specific examples of acceptable salts in the quinoline derivative of the present invention include inorganic acids (eg, hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, phosphoric acid, etc.) and organic acids (eg, methane). And acid addition salts with sulfonic acid, ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and the like.
　本発明のキノリン誘導体、及びその医薬として許容される塩の溶媒和物としては、水和物や各種の溶媒和物（例えば、エタノール等のアルコールとの溶媒和物等）が挙げられる。 Examples of solvates of the quinoline derivative of the present invention and pharmaceutically acceptable salts thereof include hydrates and various solvates (for example, solvates with alcohols such as ethanol).
　本発明のキノリン誘導体は、公知の方法を組み合わせ製造することができる。キノリン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。また、必要に応じて官能基を保護して各反応を行ってもよい。保護、脱保護条件としては一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）を参考にして行うことができる。 The quinoline derivative of the present invention can be produced by combining known methods. Although the manufacturing method of a quinoline derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this. Moreover, you may perform each reaction, protecting a functional group as needed. The protection and deprotection conditions can be performed with reference to generally used methods (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　本発明のキノリン誘導体は、公知の方法を組み合わせて製造することができる。キノリン誘導体の製造方法を下記反応工程図に示すが、製造法はこれに限定されるものではない。 The quinoline derivative of the present invention can be produced by combining known methods. Although the manufacturing method of a quinoline derivative is shown in the following reaction process drawing, a manufacturing method is not limited to this.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, and Y and Z represent a bond, the compound (1) of the present invention Can be produced from the quinoline derivative (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ａ、Ｂ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , W, V, U, A, B, Y, and Z are the same as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
［工程１］キノリン誘導体（６）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。必要に応じて、ヨウ化ナトリウムやヨウ化カリウムを加え反応させてもよい。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド系溶媒；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒等が挙げられる。反応温度は、室温～１２０℃、好ましくは５０℃～１００℃であり、反応時間は、１時間～３日間、好ましくは３時間～２４時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（７）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 1] The quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (6) with the amine derivative (7). If necessary, sodium iodide or potassium iodide may be added and reacted. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; The reaction temperature is room temperature to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours. As the amine derivative (7) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but is not limited thereto.
［工程２］キノリン誘導体（８）のニトロ基を、還元剤の存在下、溶媒中で反応し、キノリン誘導体（９）を製造することができる。この還元反応は、（ａ）適当な不活性溶媒中、水素雰囲気下、接触水素還元触媒を用いてニトロ基を還元する接触水素付加、又は（ｂ）適当な不活性溶媒中、金属若しくは金属塩と酸又は金属若しくは金属塩とアルカリ金属水酸化物、硫化物若しくはアンモニウム塩等との混合物等を還元剤として用いてニトロ基を還元する金属還元により行われる。（ａ）接触水素付加の場合、溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。としては、例えば、パラジウム、パラジウム－黒、パラジウム－炭素、白金－炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、－２０～１５０℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。（ｂ）金属還元の場合、鉄、硫酸鉄、鉛、スズ、塩化スズと塩酸、硫酸等の無機酸類との混合物、鉄若しくは亜鉛と酢酸等の有機酸類との混合物、又は鉄、硫酸鉄、亜鉛若しくはスズと水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物、硫化アンモニウム等の硫化物、アンモニア水若しくは塩化アンモニウム等のアンモニウム塩との混合物が還元剤として用いられる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール又はエタノール等のアルコール系溶媒；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒等が挙げられる。反応温度は、例えば、亜鉛と酢酸とを還元剤として用いる場合、０～１５０℃、好ましくは５０～１２０℃である。反応時間は、１分～１２時間、好ましくは１分～６時間である。 [Step 2] The nitro group of the quinoline derivative (8) can be reacted in a solvent in the presence of a reducing agent to produce the quinoline derivative (9). This reduction reaction may be performed by (a) catalytic hydrogenation in which a nitro group is reduced using a catalytic hydrogen reduction catalyst in a suitable inert solvent under a hydrogen atmosphere, or (b) a metal or metal salt in a suitable inert solvent. It is carried out by metal reduction in which the nitro group is reduced using a mixture of acid, metal, metal or metal salt and alkali metal hydroxide, sulfide or ammonium salt as a reducing agent. (A) In the case of catalytic hydrogenation, examples of the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane; dioxane and tetrahydrofuran. Ether solvents such as diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide or a mixed solvent thereof. For example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum-carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like can be used alone or in combination. The reaction temperature is −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours. (B) In the case of metal reduction, a mixture of iron, iron sulfate, lead, tin, tin chloride and inorganic acids such as hydrochloric acid and sulfuric acid, a mixture of iron or zinc and organic acids such as acetic acid, or iron, iron sulfate, A mixture of zinc or tin and an alkali metal hydroxide such as sodium hydroxide, a sulfide such as ammonium sulfide, or an ammonium salt such as aqueous ammonia or ammonium chloride is used as the reducing agent. Examples of the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol or ethanol; ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane. The reaction temperature is, for example, 0 to 150 ° C., preferably 50 to 120 ° C. when zinc and acetic acid are used as the reducing agent. The reaction time is 1 minute to 12 hours, preferably 1 minute to 6 hours.
［工程３］キノリン誘導体（９）とカルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応を、溶媒中塩基の存在下又は非存在下、縮合促進剤の存在下又は非存在下において縮合剤を用いて行うことで、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（DBN）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。縮合促進剤としては特に制限はないが、ＤＭＡＰ、ＨＯＡｔ、ＨＯＢｔ、ＨＯＤｈｂｔ、ＨＯＮＢ、ＨＯＰｆｐ、ＨＯＰｈｔ、ＨＯＳｕ等を使用することができる。縮合剤としては特に制限はないが、ＤＣＣ、ＤＩＰＣＩ、ＷＳＣＩ、ＷＳＣ・ＨＣｌ、ＤＥＰＣ、ＢＯＰ、ＰｙＢＯＰ、ＴＢＴＵ等を使用することができる。反応温度は、－２０～１００℃、好ましくは０～４０℃である。反応時間は、５分～１日、好ましくは１０分～１２時間である。 [Step 3] The dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (10) is performed using a condensing agent in the presence or absence of a base in the solvent and in the presence or absence of a condensation accelerator. Thus, the present compound (1) can be produced. The solvent is not particularly limited. For example, halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination. The base is not particularly limited. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine , Alkali metal hydrides such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Alkali carbonates such as sodium bicarbonate, sodium bicarbonate, potassium bicarbonate, etc. It is possible to use the genus, and the like. Although there is no restriction | limiting in particular as a condensation promoter, DMAP, HOAt, HOBt, HODhbt, HONB, HOPfp, HOPht, HOSu etc. can be used. Although there is no restriction | limiting in particular as a condensing agent, DCC, DIPCI, WSCI, WSC * HCl, DEPC, BOP, PyBOP, TBTU etc. can be used. The reaction temperature is −20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
　また、キノリン誘導体（９）とカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応を、溶媒中塩基の存在下で行うことでも、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；水等を単独又は組み合わせて使用することができる。塩基としては特に制限はないが、例えば、ピリジン、ＤＭＡＰ、コリジン、ルチジン、ＤＢＵ、ＤＢＮ、ＤＡＢＣＯ、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。反応温度は、－２０～１００℃、好ましくは０～４０℃である。反応時間は、５分～１日、好ましくは１０分～１２時間である。 The compound (1) of the present invention can also be produced by performing a condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (11) in the presence of a base in a solvent. The solvent is not particularly limited. For example, halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; tetrahydrofuran And ethers such as dioxane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; water and the like can be used alone or in combination. The base is not particularly limited. For example, organic bases such as pyridine, DMAP, collidine, lutidine, DBU, DBN, DABCO, triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine, lithium hydride, sodium hydride, hydrogenated Alkali metal hydrides such as potassium, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium bicarbonate, An alkali metal bicarbonate such as potassium bicarbonate can be used. The reaction temperature is −20 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ８がＣ１－３アルキルオキシ基を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、キノリン誘導体（８）はキノリン誘導体（１２）から製造することができる。 In the general formula (1), R 2 represents R 8, R 8 represents a C 1-3 alkyl group, R 4 represents the formula (2), when the Y and Z represents a bond, quinoline derivatives ( 8) can be produced from the quinoline derivative (12).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｒ１２はＣ１－３アルキル基を示す。］ [Wherein R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , A, Y, and Z are the same as defined above, and E is independently a leaving group such as a halogen atom or a triflate group. R 12 represents a C 1-3 alkyl group. ]
［工程４］脱離基を有するキノリン誘導体（１２）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（１３）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。 [Step 4] The quinoline derivative (13) can be produced by reacting the quinoline derivative (12) having a leaving group with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
［工程５］キノリン誘導体（１３）とアルコール誘導体（１４）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。必要に応じて、硫酸テトラブチルアンモニウムなどの４級アンモニウム塩を加え反応させてもよい。塩基としては特に制限は無いが、例えば、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（DBN）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの有機塩基類；ナトリウムメトキシド、カリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシド、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド等のアルコラート類；水素化ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類であり、好ましくは水酸化ナトリウム、ナトリウムメトキシドである。反応溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド等のアミド系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン等のスルホキシド系溶媒；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素系溶媒；水及びそれらの混合溶媒等が挙げられる。反応温度は、室温～１２０℃、好ましくは５０℃～１００℃であり、反応時間は、１時間～３日間、好ましくは３時間～２４時間である。上記反応で用いるアルコール誘導体（１４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 5] The quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (13) with the alcohol derivative (14). If necessary, a quaternary ammonium salt such as tetrabutylammonium sulfate may be added and reacted. The base is not particularly limited. For example, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5 -Organic bases such as diazabicyclo [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine; sodium methoxide, potassium Alcoholates such as methoxide, sodium ethoxide, potassium ethoxide, potassium tert-butoxide; inorganics such as sodium hydride, lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate Bases, preferably sodium hydroxide, sodium methoxide That. The reaction solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; amide solvents such as N, N-dimethylformamide and N, N-dimethylacetamide Ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane; sulfoxide solvents such as dimethyl sulfoxide and sulfolane; halogenated hydrocarbon solvents such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; water and mixed solvents thereof. The reaction temperature is room temperature to 120 ° C., preferably 50 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is 1 hour to 3 days, preferably 3 hours to 24 hours. As the alcohol derivative (14) used in the above reaction, a commercially available product can be used as it is or can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ８がＣ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基を示し、環Ａが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示すとき、キノリン誘導体（８）はキノリン誘導体（１２）から製造することができる。 In the general formula (1), R 2 represents R 8, R 8 represents a saturated heterocyclic group may 5 or 6 membered substituted by a C 1-3 alkyl group, Ring A is a 5 or 6-membered When it represents a saturated nitrogen-containing heterocyclic group, R 4 represents formula (2), and Y and Z represent a bond, the quinoline derivative (8) can be produced from the quinoline derivative (12).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｅは、それぞれ独立して、ハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , and A are the same as defined above, and E independently represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group. ]
［工程６］キノリン誘導体（１２）とアミン誘導体（７）の反応により、キノリン誘導体（８）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。 [Step 6] The quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (12) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ－Ｒ１１を示し、Ｒ１１がＣ１－６アルキル基を示し、ＸとＷの結合がアミド結合であるとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In the general formula (1), R 2 represents R 8, R 4 represents the formula (2), X represents N-R 11, R 11 represents a C 1-6 alkyl group, X and W When the bond is an amide bond, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (9).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ１１、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］ [Wherein R 1 , R 3 , R 5 , R 6 , R 11 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above. ]
［工程７］キノリン誘導体（９）のアミノ基の２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、キノリン誘導体（１３）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 7] The quinoline derivative (13) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of the amino group of the quinoline derivative (9). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程８］キノリン誘導体（１３）とアルコール誘導体（１４）との光延反応によって、キノリン誘導体（１５）を製造することができる。使用される試薬、塩基ならびに反応条件は、通常、光延反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばSwamy, K. C. K. et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551 等に記載されている方法を用いることができる。試薬としては、ジエチルアゾジカルボキシレート、ジイソプロピルアゾジカルボキシレート等のアゾジカルボン酸試薬とＰＰｈ３の組合せ、又はシアノメチレントリメチルホスホランやシアノメチレントリブチルホスホランなどのシアノメチレンホスホラン試薬等を用いることができる。本工程で用いる溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン等のハロゲン化炭化水素類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類等が挙げられる。本工程における反応温度は、使用する原料、溶媒によって異なるが、通常、－２０～１２０℃、好ましくは０℃～６０℃であり、反応時間は、通常、１０分～１日間、好ましくは１０分～６時間である。上記反応で用いるアルコール誘導体（１４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 8] The quinoline derivative (15) can be produced by Mitsunobu reaction between the quinoline derivative (13) and the alcohol derivative (14). Reagents, bases and reaction conditions used are not particularly limited as long as they are usually used for Mitsunobu reaction. For example, as described in Swamy, KCK et al., Chem. Rev. 2009, 109, 2551, etc. Can be used. Reagents, diethyl azodicarboxylate, combinations of azodicarboxylic acid reagent and PPh 3, such as diisopropylazodicarboxylate, or the use of cyano methylene phosphorane reagents such as cyanomethylene trimethyl phosphorane or cyano methylene tributyl phosphorane Can do. The solvent used in this step is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and 1,2-dichloroethane; nitriles such as acetonitrile and propionitrile; While the reaction temperature in this step varies depending on the raw materials and solvent to be used, it is generally −20 to 120 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 minutes. ~ 6 hours. As the alcohol derivative (14) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, but is not limited thereto.
［工程９］キノリン誘導体（１５）のＮｓ基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（１６）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 9] The quinoline derivative (16) can be produced by deprotecting the Ns group of the quinoline derivative (15). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程１０］キノリン誘導体（１６）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 10] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (16) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＺがＮ－Ｒ７基を示し、ＶがＮ－Ｒ１１基を示し、Ｒ７及びＲ１１が水素原子を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１７）から製造することができる。 In general formula (1), R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents a NHC (O) group, Z represents a N—R 7 group, and V represents a N—R When 11 groups are represented and R 7 and R 11 represent a hydrogen atom, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (17).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
［工程１１］キノリン誘導体（１７）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 11] The compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the quinoline derivative (17). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＺがＮ－Ｒ７基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１８）から製造することができる。 In general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, and Z represents an NR 7 group, the compound of the present invention ( 1) can be produced from the quinoline derivative (18).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , A, B, Y, Z, W, V, and U are the same as defined above, E Represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group. ]
［工程１２］キノリン誘導体（１８）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、キノリン誘導体（１９）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 12] The quinoline derivative (19) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (18) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程１３］キノリン誘導体（１９）とアミン誘導体（２０）のアミノカップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。金属触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常アミノ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばA. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem., 219, 131-209, (2002) 等に記載されている方法を用いることができる。溶媒中又は無溶媒にて、塩基の存在下又は非存在下、金属触媒存在下にて行われるアミノ化反応の手法を適用することもできる。その際には、マイクロウェーブ照射を行ってもよい。金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体類；ヨウ化第一銅、臭化第一銅、青酸第一銅等の一価銅試薬類を単独として用いてもよいが、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（フェニルホスホノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン等の配位子を組み合わせて使用することもできる。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類；金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類；水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類；炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類；リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等を使用することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０～２００℃が好ましく、より好ましくは１００℃～１５０℃である。反応時間は、１分～５日間が好ましく、より好ましくは３０分間～６時間である。 [Step 13] The compound (1) of the present invention can be produced by an amino coupling reaction of the quinoline derivative (19) and the amine derivative (20). The metal catalyst, ligand, base, and reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions that are usually used in amination reactions. For example, A. R. Muci, S. L. Buchwald, Top. Curr. Chem ., 219, 131-209, (2002) etc. can be used. It is also possible to apply a method of an amination reaction performed in a solvent or without a solvent, in the presence or absence of a base, and in the presence of a metal catalyst. In that case, microwave irradiation may be performed. The metal catalyst is not particularly limited. For example, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc. Complexes: Monovalent copper reagents such as cuprous iodide, cuprous bromide, cuprous cyanide may be used alone, but (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, (2- Biphenyl) dicyclohexylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenyl) Suphono) propane, 2,2'-bis (diphenylphosphanyl) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphono) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl , Tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine and the like can also be used in combination. Although there is no restriction | limiting in particular as a base, For example, Alkali metal hydrides, such as lithium hydride, sodium hydride, potassium hydride; Alkali metals, such as metallic lithium, metallic sodium, metallic potassium; Lithium hydroxide, Hydroxide Alkali metal hydroxides such as sodium and potassium hydroxide; alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate; lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide, potassium diisopropylamide, lithium hexamethyldisilazide, Sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, tert-butoxy sodium, tert-butoxy potassium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc. can be used. . The solvent is not particularly limited. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination. The reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 100 ° C to 150 ° C. The reaction time is preferably 1 minute to 5 days, more preferably 30 minutes to 6 hours.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｚが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１９）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents the formula (2), and Z represents a bond, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (19). .
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｒ１３、Ｒ１４は水素原子又はＣ１－６アルキル基を示し、Ｒ１３とＲ１４が一緒になって環を形成してもよい。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, Y, and Z are the same as defined above, and E is elimination of a halogen atom or a triflate group, etc. R 13 and R 14 represent a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group, and R 13 and R 14 may be combined to form a ring. ]
［工程１４］キノリン誘導体（１９）とボラン化合物（２１）との鈴木－宮浦カップリング反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。使用される金属触媒、塩基ならびに反応条件は、通常、鈴木－宮浦カップリング反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばＮ．　Ｍｉｙａｕｒａ，　Ａ．　Ｓｕｚｕｋｉ，　Ｃｈｅｍ．　Ｒｅｖ．　１９９５，　９５，　２４５７－２４８３，　（１９９５）　等に記載されている方法を用いることができる。使用される金属触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等のパラジウム錯体であり、好ましくは、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）である。塩基としては特に制限は無いが、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム等であり、好ましくは炭酸ナトリウム、炭酸セシウムである。溶媒としては特に制限はないが、例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフラン、エチレングリコールジメチルエーテル、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、水、及びそれらの混合溶媒である。反応温度は、０～２００℃、好ましくは６０℃～１５０℃である。反応時間は、１時間～４８時間、好ましくは３０分間～２０時間である。上記反応で用いるボラン化合物（２１）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 14] The compound (1) of the present invention can be produced by the Suzuki-Miyaura coupling reaction of the quinoline derivative (19) and the borane compound (21). The metal catalyst, base and reaction conditions used are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used for the Suzuki-Miyaura coupling reaction. Miyaura, A. Suzuki, Chem. Rev. 1995, 95, 2457-2483, (1995), etc. can be used. The metal catalyst to be used is not particularly limited. For example, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) Palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), bis (triphenylphosphine) palladium (II) Palladium complexes such as dichloride and tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), preferably [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium ( 0). The base is not particularly limited, and examples thereof include lithium hydroxide, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate, cesium carbonate, tert-butoxy sodium, and tert-butoxy potassium. Sodium carbonate and cesium carbonate. The solvent is not particularly limited. For example, ethers such as tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether; aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide Water or the like can be used alone or in combination. Preferred are tetrahydrofuran, ethylene glycol dimethyl ether, N, N-dimethylformamide, water, and mixed solvents thereof. The reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 60 ° C to 150 ° C. The reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours. As the borane compound (21) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, and V represents a C (O) NH group, the compound of the present invention (1) can be produced from the quinoline derivative (9).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
［工程１５］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（２２）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（２３）の縮合反応によって、キノリン誘導体（２４）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 15] The quinoline derivative (24) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (22) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (23). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程１６］キノリン誘導体（２４）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（２５）を製造することができる。脱保護反応は、一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 16] The quinoline derivative (25) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (24). The deprotection reaction can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程１７］キノリン誘導体（２５）と、アミン誘導体（２６）又はアミン誘導体（２７）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 17] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (25) and the amine derivative (26) or amine derivative (27). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、ＶがＮＨＣ（Ｏ）基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, and V represents an NHC (O) group, the compound of the present invention ( 1) can be produced from the quinoline derivative (9).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, and U represent the same as defined above, and P represents a protecting group. . ]
［工程１８］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（２８）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（２９）の縮合反応によって、キノリン誘導体（３０）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 18] The quinoline derivative (30) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (28) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (29). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程１９］キノリン誘導体（３０）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（３１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 19] The quinoline derivative (31) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (30). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Groups Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程２０］キノリン誘導体（３１）と、カルボン酸誘導体（３２）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 20] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (31) and the carboxylic acid derivative (32). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents the formula (2), and X represents an NHC (O) group, the compound (1) of the present invention is produced from the quinoline derivative (9). can do.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＷは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and W are the same as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group. And the like. ]
［工程２１］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（３３）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（３４）の縮合反応によって、キノリン誘導体（３５）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 21] The quinoline derivative (35) can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (33) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (34). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程２２］キノリン誘導体（３５）と、アミン誘導体（２６）又はアミン誘導体（２７）のアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。アルキル化は、溶媒中、塩基の存在下により行うことができる。溶媒としては、特に制限は無いが、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類を単独又は組み合わせて使用することができ、塩基としては、特に制限は無いが、例えば、水素化リチウム、水素化ナトリウム、水素化カリウム等の水素化アルカリ金属類、金属リチウム、金属ナトリウム、金属カリウム等のアルカリ金属類、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、リチウムジイソプロピルアミド、ナトリウムジイソプロピルアミド、カリウムジイソプロピルアミド、リチウムヘキサメチルジシラジド、ナトリウムヘキサメチルジシラジド、カリウムヘキサメチルジシラジド、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム、ｔｅｒｔ－ブトキシカリウム、ｎ－ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム等を使用することができる。反応温度は、－１０～２００℃、反応条件によって異なるが好ましくは０℃～１２０℃である。反応時間は、１時間～７２時間、反応条件によって異なるが好ましくは１時間～３６時間である。上記反応で用いるアミン誘導体（２４）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 22] The compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (35) with the amine derivative (26) or the amine derivative (27). Alkylation can be performed in a solvent in the presence of a base. The solvent is not particularly limited. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; nitriles such as acetonitrile and propionitrile alone or The base can be used in combination, and is not particularly limited. For example, alkali metals such as lithium hydride, sodium hydride and potassium hydride, alkali metals such as lithium metal, sodium metal and potassium metal Metals, alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, lithium diisopropylamide, sodium diisopropylamide and potassium dioxide Isop Use pyramide, lithium hexamethyldisilazide, sodium hexamethyldisilazide, potassium hexamethyldisilazide, tert-butoxysodium, tert-butoxypotassium, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, etc. can do. The reaction temperature is −10 to 200 ° C., and varies depending on the reaction conditions, but is preferably 0 ° C. to 120 ° C. The reaction time varies from 1 hour to 72 hours depending on the reaction conditions, but is preferably 1 hour to 36 hours. As the amine derivative (24) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents the formula (2), and X represents a C (O) NH group, the compound (1) of the present invention is obtained from the quinoline derivative (9). Can be manufactured.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
［工程２３］キノリン誘導体（９）のＳａｎｄｍｅｙｅｒ反応によって、キノリン誘導体（３６）を製造することができる(Chem. Rev., 40, 251-277, 1947)。ジアゾ化は、酸性条件下、亜硝酸ナトリウム、亜硝酸アミルなどを作用させることで行うことができる。酸としては塩酸、臭化水素酸、硫酸などを用いることができる。得られたジアゾニウム塩にハロゲン化剤を作用させることでキノリン誘導体（３６）を得ることができる。ハロゲン化剤として、塩化銅、臭化銅、ヨウ化カリウム、ヨウ素などを用いることができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば良く、酢酸エチル、酢酸イソプロピル等のエステル系溶媒；ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル系溶媒や水等を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくは水である。反応温度は、一般に－１０～１００℃、好ましくは０～４０℃である。反応時間は、５分～１日、好ましくは1時間～１２時間である。 [Step 23] The quinoline derivative (36) can be produced by Sandmeyer reaction of the quinoline derivative (9) (Chem. Rev., 40, 251-277, 1947). Diazotization can be carried out by reacting sodium nitrite, amyl nitrite or the like under acidic conditions. As the acid, hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid and the like can be used. A quinoline derivative (36) can be obtained by allowing a halogenating agent to act on the obtained diazonium salt. As the halogenating agent, copper chloride, copper bromide, potassium iodide, iodine or the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction, and ester solvents such as ethyl acetate and isopropyl acetate; ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, water and the like can be used alone or in combination. Preferably it is water. The reaction temperature is generally −10 to 100 ° C., preferably 0 to 40 ° C. The reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 1 to 12 hours.
［工程２４］キノリン誘導体（３６）をリチオ化し、その後二酸化炭素と反応させることで、カルボン酸誘導体（３７）を製造することができる。リチオ化試薬としては、n-ブチルリチウム、ｓｅｃ－ブチルリチウム、ｔｅｒｔ－ブチルリチウム、リチウムヘキサメチルジシラジドなどを用いることができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒を単独又は組み合わせて使用することができる。好ましくはテトラヒドロフランである。反応温度は、－１００～３０℃、好ましくは－８０℃～０℃である。反応時間は、１時間～４８時間、好ましくは３０分間～２０時間である。 [Step 24] The quinoline derivative (36) can be lithiated and then reacted with carbon dioxide to produce the carboxylic acid derivative (37). As the lithiation reagent, n-butyllithium, sec-butyllithium, tert-butyllithium, lithium hexamethyldisilazide, or the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, ether solvents such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, and ethylene glycol dimethyl ether can be used alone or in combination. Tetrahydrofuran is preferred. The reaction temperature is −100 to 30 ° C., preferably −80 ° C. to 0 ° C. The reaction time is 1 hour to 48 hours, preferably 30 minutes to 20 hours.
［工程２５］キノリン誘導体（３７）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 25] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (37) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ－Ｒ１１基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（９）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2) and X represents an NR 11 group, the compound (1) of the present invention is produced from the quinoline derivative (9). can do.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
　［工程２６］キノリン誘導体（９）とアルキル誘導体（３９）のアルキル化反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。 [Step 26] The compound (1) of the present invention can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (9) and the alkyl derivative (39). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮ－Ｒ１１基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１３）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents the formula (2), X represents an NR 11 group, and V represents a C (O) NH group, the compound of the present invention (1) can be produced from the quinoline derivative (13).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは、それぞれ独立して、保護基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are the same as defined above; Independently, a protecting group is shown. ]
［工程２７］キノリン誘導体（１３）と、カルボン酸誘導体（４０）の光延反応によって、キノリン誘導体（４１）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。 [Step 27] The quinoline derivative (41) can be produced by Mitsunobu reaction between the quinoline derivative (13) and the carboxylic acid derivative (40). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
［工程２８］キノリン誘導体（４１）の保護基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（４２）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 28] The quinoline derivative (42) can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (41). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程２９］キノリン誘導体（４２）と、アミン誘導体（４３）の脱水縮合反応によって、キノリン誘導体（４４）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 29] The quinoline derivative (44) can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (42) and the amine derivative (43). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程３０］キノリン誘導体（４４）の保護基の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 30] The compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (44). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘ及びＶが同一又は異なってＮ－Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（１３）から製造することができる。 In general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X and V are the same or different and represent an NR 11 group, and U represents a bond, the present invention Compound (1) can be produced from the quinoline derivative (13).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are the same as defined above, and P is a protecting group Indicates. ]
［工程３１］キノリン誘導体（１３）と、アルコール誘導体（４５）の光延反応によって、キノリン誘導体（４６）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。 [Step 31] The quinoline derivative (46) can be produced by Mitsunobu reaction of the quinoline derivative (13) and the alcohol derivative (45). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
［工程３２］キノリン誘導体（４６）の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 32] The compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the quinoline derivative (46). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｙ及びＺが結合を示し、Ｘが酸素原子を示し、ＶがＮ－Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（４７）から製造することができる。 In general formula (1), R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), Y and Z represent a bond, X represents an oxygen atom, V represents a N—R 11 group, When U represents a bond, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (47).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｘ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, X, W, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
［工程３３］キノリン誘導体（４７）と、アルコール誘導体（５０）の光延反応によって、キノリン誘導体（５１）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。 [Step 33] The quinoline derivative (51) can be produced by Mitsunobu reaction of the quinoline derivative (47) and the alcohol derivative (50). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
［工程３４］アミン誘導体（４８）と、アルコール誘導体（４９）の光延反応によって、アルコール誘導体（５０）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。 [Step 34] The alcohol derivative (50) can be produced by Mitsunobu reaction of the amine derivative (48) and the alcohol derivative (49). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
［工程３５］キノリン誘導体（５１）とアミン誘導体（７）の反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。 [Step 35] The compound (1) of the present invention can be produced by reacting the quinoline derivative (51) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｙが結合を示し、ＺがＣ１－６アルキレン基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。 In general formula (1), R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, Y represents a bond, and Z represents a C 1-6 alkylene group. When shown, the compound (1) of the present invention can be prepared from the quinoline derivative (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、ｎは１～４の整数を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or, it represents a leaving group such as a triflate group, and n represents an integer of 1 to 4. ]
［工程３６］キノリン誘導体（６）と、アルキン誘導体（５２）の薗頭反応によって、キノリン誘導体（５３）を製造することができる。パラジウム触媒、銅触媒、塩基ならびに反応条件は、通常の薗頭反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばHeravi, Majid M.; Sadjadi, Sodeh, Tetrahedron, 65(37), 7761-7775, (2009)等に記載されている方法を用いることができる。パラジウム触媒としては特に制限は無いが、例えば、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。銅触媒としては特に制限はないが、ヨウ化銅（Ｉ）が好ましい。塩基としては特に制限は無いが、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（DBN）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０～１２０℃が好ましく、より好ましくは０℃～６０℃である。反応時間は、１分～３日間が好ましく、より好ましくは１時間～２４時間である。上記反応で用いるアルキン誘導体（５２）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 36] The quinoline derivative (53) can be produced by the Sonogashira reaction of the quinoline derivative (6) and the alkyne derivative (52). The palladium catalyst, the copper catalyst, the base, and the reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used in a normal Sonogashira reaction. For example, Heravi, Majid M .; 7761-7775, Sakai (2009) and the like can be used. The palladium catalyst is not particularly limited. For example, bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), Bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0), tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (Triphenylphosphine) palladium (0) or the like can be used. The copper catalyst is not particularly limited, but copper (I) iodide is preferable. The base is not particularly limited, but pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo Use organic bases such as [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine be able to. The solvent is not particularly limited. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination. The reaction temperature is preferably 0 to 120 ° C, more preferably 0 ° C to 60 ° C. The reaction time is preferably 1 minute to 3 days, more preferably 1 hour to 24 hours. As the alkyne derivative (52) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
［工程３７］キノリン誘導体（５３）の水酸基のメタンスルホニル（Ｍｓ）化反応によって、キノリン誘導体（５４）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 37] The quinoline derivative (54) can be produced by the methanesulfonyl (Ms) reaction of the hydroxyl group of the quinoline derivative (53). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程３８］キノリン誘導体（５４）と、アミン誘導体（７）のアルキル化反応によって、キノリン誘導体（５５）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。 [Step 38] The quinoline derivative (55) can be produced by an alkylation reaction of the quinoline derivative (54) and the amine derivative (7). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
［工程３９］キノリン誘導体（５５）の還元反応によって、キノリン誘導体（５６）を製造することができる。前述の工程２と同様に行うことができる。 [Step 39] The quinoline derivative (56) can be produced by the reduction reaction of the quinoline derivative (55). It can be performed in the same manner as in Step 2 described above.
［工程４０］キノリン誘導体（５６）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 40] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (56) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ２－６アルケニレン基を示し、ＶがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（３６）から製造することができる。 In general formula (1), R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents a bond, W represents a C 2-6 alkenylene group, and V represents a C (O) NH group. The present compound (1) can be produced from the quinoline derivative (36).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、ｎは０～４の整数を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and U are as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group. And n represents an integer of 0 to 4. ]
［工程４１］キノリン誘導体（３６）と、アルケン誘導体（５７）のＨｅｃｋ反応によって、キノリン誘導体（５８）を製造することができる。パラジウム触媒、配位子、塩基ならびに反応条件は、通常のＨｅｃｋ化反応に使用される試薬及び条件であれば特に限定されないが、例えばMcCartney, Dennis; Guiry, Patrick J. Chemical Society Reviews, 40(10), 5122-5150, (2011) 等に記載されている方法を用いることができる。マイクロウェーブ照射を行ってもよい。パラジウム触媒としては特に制限は無いが、例えば、酢酸パラジウム（ＩＩ）、パラジウム（０）ジベンジリデンアセトン、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）、ビス（トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン）パラジウム（０）、トリス（ジベンジリデンアセトン）（クロロホルム）ジパラジウム（０）、［１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（ＩＩ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）等を用いることができる。塩基としては特に制限は無いが、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（DMAP）、コリジン、ルチジン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（DBU）、１，５－ジアザビシクロ［４．３．０］ノナ－５－エン（DBN）、１，４－ジアザビシクロ［２．２．２］オクテン（DABCO）、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ジイソプロピルペンチルアミン、トリメチルアミン等の有機塩基類を用いることができる。配位子としては特に制限はないが、トリ－ｏ－トリルホスフィン、（２－ビフェニル）ジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン、（２－ビフェニル）ジシクロヘキシルホスフィン、トリシクロヘキシルホスフィン、１，３－ビス（フェニルホスホノ）プロパン、２，２’－ビス（ジフェニルホスファニル）－１，１’－ビナフチル、２－（ジシクロヘキシルホスホノ）ビフェニル、２－ジシクロヘキシルホスフィノ－２’－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ビフェニル、テトラメチルエチレンジアミン、Ｎ，Ｎ’－ジメチルエチレンジアミン、グリシン、Ｎ，Ｎ－ジメチルグリシン、Ｎ－メチルグリシン等の配位子を用いることができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド；ジオキサン、テトラヒドロフラン等のエーテル類；トルエン等の芳香族炭化水素類；水を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、０～２００℃が好ましく、より好ましくは１００℃～１５０℃である。反応時間は、１分～５日間が好ましく、より好ましくは３０分間～６時間である。上記反応で用いるアルケン誘導体（５７）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 41] The quinoline derivative (58) can be produced by the Heck reaction of the quinoline derivative (36) and the alkene derivative (57). The palladium catalyst, ligand, base, and reaction conditions are not particularly limited as long as they are reagents and conditions used in a normal Hecking reaction. For example, McCartney, Dennis; Guiry, Patrick J. ), 5122-5150, (2011) etc. can be used. Microwave irradiation may be performed. The palladium catalyst is not particularly limited. For example, palladium (II) acetate, palladium (0) dibenzylideneacetone, tris (dibenzylideneacetone) dipalladium (0), bis (tri-tert-butylphosphine) palladium (0 ), Tris (dibenzylideneacetone) (chloroform) dipalladium (0), [1,1′-bis (diphenylphosphino) ferrocene] dichloropalladium (II), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0), etc. be able to. The base is not particularly limited, but pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), collidine, lutidine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), 1,5-diazabicyclo Use organic bases such as [4.3.0] non-5-ene (DBN), 1,4-diazabicyclo [2.2.2] octene (DABCO), triethylamine, diisopropylethylamine, diisopropylpentylamine, trimethylamine be able to. The ligand is not particularly limited, but tri-o-tolylphosphine, (2-biphenyl) di-tert-butylphosphine, (2-biphenyl) dicyclohexylphosphine, tricyclohexylphosphine, 1,3-bis (phenylphosphones) C) Propane, 2,2'-bis (diphenylphosphanyl) -1,1'-binaphthyl, 2- (dicyclohexylphosphono) biphenyl, 2-dicyclohexylphosphino-2 '-(N, N-dimethylamino) biphenyl , Tetramethylethylenediamine, N, N′-dimethylethylenediamine, glycine, N, N-dimethylglycine, N-methylglycine, and other ligands can be used. The solvent is not particularly limited. For example, amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide; ethers such as dioxane and tetrahydrofuran; aromatic hydrocarbons such as toluene; water alone Or they can be used in combination. The reaction temperature is preferably 0 to 200 ° C, more preferably 100 ° C to 150 ° C. The reaction time is preferably 1 minute to 5 days, more preferably 30 minutes to 6 hours. As the alkene derivative (57) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
［工程４２］キノリン誘導体（５８）の脱保護反応によって、キノリン誘導体（５９）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 42] The quinoline derivative (59) can be produced by deprotecting the quinoline derivative (58). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程４３］キノリン誘導体（５９）と、アミン誘導体（２６）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 43] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (59) and the amine derivative (26). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ２－６アルケニレン基を示し、ＶがＮ－Ｒ１１基を示し、Ｕが結合を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（３６）から製造することができる。 In general formula (1), R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents a bond, W represents a C 2-6 alkenylene group, and V represents an NR 11 group. When U represents a bond, the compound (1) of the present invention can be produced from the quinoline derivative (36).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示し、Ｐは保護基を示し、ｎは０～４の整数を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, and U are as defined above, and E is a halogen atom or a triflate group. P represents a protecting group, and n represents an integer of 0-4. ]
［工程４４］キノリン誘導体（３６）と、アルケン誘導体（６１）のＨｅｃｋ反応によって、キノリン誘導体（６２）を製造することができる。前述の工程４１と同様に行うことができる。 [Step 44] The quinoline derivative (62) can be produced by the Heck reaction of the quinoline derivative (36) and the alkene derivative (61). This can be performed in the same manner as in the above-described step 41.
［工程４５］アルケン誘導体（６０）の保護反応によって、アルケン誘導体（６１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 45] The alkene derivative (61) can be produced by the protection reaction of the alkene derivative (60). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程４６］キノリン誘導体（６２）の保護基の脱保護反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 46] The compound (1) of the present invention can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (62). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、Ｘが結合を示し、ＷがＣ１－６アルキレン基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６３）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents a bond, and W represents a C 1-6 alkylene group, the compound (1) of the present invention is It can be produced from the quinoline derivative (63).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、ｎは０～４の整数を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, V, and U are the same as defined above, and n is 0 to 4] Indicates an integer. ]
［工程４７］キノリン誘導体（６３）の接触水素還元反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。溶媒としては、例えば、水；酢酸等の有機酸溶媒；メタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒；ｎ－ヘキサン、シクロヘキサン等の炭化水素系溶媒；ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジエチレングリコールジメチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル系溶媒；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒等又はこれらの混合溶媒等を使用できる。触媒としては、例えば、パラジウム、パラジウム－黒、パラジウム－炭素、白金－炭素、白金、酸化白金、亜クロム酸銅、ラネーニッケル等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、－２０～１５０℃、好ましくは０～１００℃である。反応時間は、０．５～４８時間、好ましくは１～２４時間である。 [Step 47] The compound (1) of the present invention can be produced by a catalytic hydrogen reduction reaction of the quinoline derivative (63). Examples of the solvent include water; organic acid solvents such as acetic acid; alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropanol; hydrocarbon solvents such as n-hexane and cyclohexane; ethers such as dioxane, tetrahydrofuran, diethyl ether and diethylene glycol dimethyl ether. System solvents; ester solvents such as ethyl acetate and methyl acetate; aprotic polar solvents such as N, N-dimethylformamide, etc., or a mixed solvent thereof can be used. As the catalyst, for example, palladium, palladium-black, palladium-carbon, platinum-carbon, platinum, platinum oxide, copper chromite, Raney nickel and the like can be used alone or in combination. The reaction temperature is −20 to 150 ° C., preferably 0 to 100 ° C. The reaction time is 0.5 to 48 hours, preferably 1 to 24 hours.
　一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はイサチン誘導体（６４）から製造することができる。 In the general formula (1), when R 4 represents R 8 , R 2 represents the formula (2), and X represents a C (O) NH group, the compound (1) of the present invention is derived from the isatin derivative (64). Can be manufactured.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
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［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above. ]
［工程４８］イサチン誘導体（６４）とケトン誘導体（６５）の反応によって、キノリン誘導体（６６）を製造することができる。塩基としては、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の水酸化アルカリ金属類、炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等の炭酸アルカリ金属類、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の重炭酸アルカリ金属等を使用することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、－０～１２０℃、好ましくは６０℃～１２０℃であり、反応時間は、通常、１０分～３日間、好ましくは１２時間～２４時間である。上記反応で用いるイサチン誘導体（６４）、ケトン誘導体（６５）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 48] The quinoline derivative (66) can be produced by reacting the isatin derivative (64) with the ketone derivative (65). Examples of the base include alkali metal hydroxides such as lithium hydroxide, sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali metal carbonates such as lithium carbonate, sodium carbonate, potassium carbonate and cesium carbonate, sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate. An alkali metal bicarbonate or the like can be used. The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and ethylene glycol dimethyl ether Etc .; Aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination. The reaction temperature is usually −0 to 120 ° C., preferably 60 ° C. to 120 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 12 hours to 24 hours. As the isatin derivative (64) and the ketone derivative (65) used in the above reaction, commercially available ones can be used as they are or can be appropriately produced by known methods, but are not limited thereto.
［工程４９］キノリン誘導体（６６）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 49] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction between the quinoline derivative (66) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、化合物（６７）は以下の方法によっても製造することができる。 In general formula (1), when R 4 represents R 8 , R 2 represents formula (2), and X represents a C (O) NH group, compound (67) should also be produced by the following method. Can do.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
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［式中、Ｒ１、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｙ、及びＺは、前記定義と同じものを示す。］ [Wherein R 1 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, Y, and Z are the same as defined above. ]
［工程５０］アニリン誘導体（６７）とアルデヒド誘導体（６８）およびα－ケトカルボン酸酸誘導体（６９）との反応によって、キノリン誘導体（６６）を製造することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール等のアルコール系溶媒：ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；トルエン等の芳香族炭化水素類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド、水等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、－０～１２０℃、好ましくは４０℃～１００℃であり、反応時間は、通常、１０分～１日間、好ましくは１０分間～６時間である。上記反応で用いるアニリン誘導体（６７）、アルデヒド誘導体（６８）およびα－ケトカルボン酸誘導体（６９）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 50] The quinoline derivative (66) can be produced by reacting the aniline derivative (67) with the aldehyde derivative (68) and the α-ketocarboxylic acid derivative (69). The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, alcohol solvents such as methanol, ethanol and isopropyl alcohol: ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane and ethylene glycol dimethyl ether Etc .; Aromatic hydrocarbons such as toluene; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone; dimethyl sulfoxide, water and the like can be used alone or in combination. The reaction temperature is usually −0 to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 6 hours. As the aniline derivative (67), aldehyde derivative (68) and α-ketocarboxylic acid derivative (69) used in the above reaction, commercially available ones can be used as they are, or they can be appropriately produced by known methods. It is not limited to.
　一般式（１）中、Ｒ４がＲ８を示し、Ｒ２が式（２）を示し、ＹおよびＺが結合を示し、ＸがＣ（Ｏ）ＮＨ基を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（７０）から製造することができる。 In general formula (1), when R 4 represents R 8 , R 2 represents formula (2), Y and Z represent a bond, and X represents a C (O) NH group, the compound (1) ) Can be prepared from the quinoline derivative (70).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｙ、Ｚ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, Y, Z, W, V, and U are as defined above, and E is a halogen atom Or a leaving group such as a triflate group is shown. ]
［工程５１］キノリン誘導体（７０）と、アミン誘導体（７）の反応によって、キノリン誘導体（７１）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。 [Step 51] The quinoline derivative (71) can be produced by reacting the quinoline derivative (70) with the amine derivative (7). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
［工程５２］キノリン誘導体（７１）の保護基の脱保護反応によって、キノリン誘導体（７２）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 52] The quinoline derivative (72) can be produced by deprotecting the protecting group of the quinoline derivative (71). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程５３］キノリン誘導体（７２）と、アミン誘導体（３８）の脱水縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 53] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (72) and the amine derivative (38). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　一般式（１）中、Ｒ２がＲ８を示し、Ｒ４が式（２）を示し、ＸがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｚが酸素原子を示すとき、本発明化合物（１）はキノリン誘導体（６）から製造することができる。 In general formula (1), when R 2 represents R 8 , R 4 represents formula (2), X represents an NHC (O) group, and Z represents an oxygen atom, the compound (1) of the present invention is It can be produced from the quinoline derivative (6).
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
［式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａ、Ｂ、Ｗ、Ｖ、Ｕ、Ｙ及びＺは、前記定義と同じものを示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , A, B, W, V, U, Y and Z are the same as defined above, and E is a halogen atom or A leaving group such as a triflate group is shown. ]
［工程５４］キノリン誘導体（６）と、アルコール誘導体（７３）の反応によって、キノリン誘導体（８）を製造することができる。前述の工程１と同様に行うことができる。 [Step 54] The quinoline derivative (8) can be produced by reacting the quinoline derivative (6) with the alcohol derivative (73). It can be carried out in the same manner as the above-mentioned step 1.
［工程５５］キノリン誘導体（８）の還元反応によって、キノリン誘導体（９）を製造することができる。前述の工程２と同様に行うことができる。 [Step 55] The quinoline derivative (9) can be produced by the reduction reaction of the quinoline derivative (8). It can be performed in the same manner as in Step 2 described above.
［工程５６］キノリン誘導体（９）と、カルボン酸誘導体（１０）の脱水縮合反応、又はカルボン酸誘導体（１１）の縮合反応によって、本発明化合物（１）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 56] The compound (1) of the present invention can be produced by a dehydration condensation reaction of the quinoline derivative (9) and the carboxylic acid derivative (10) or a condensation reaction of the carboxylic acid derivative (11). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。 If necessary, ring A may be converted as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１５は水素又はＣ１－５アルキル基を示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein Y, Z and A represent the same as defined above, R 15 represents hydrogen or a C 1-5 alkyl group, and P represents a protecting group. ]
［工程５７］アミン保護体（７４）の保護基の脱保護反応によって、アミン誘導体（７５）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 57] The amine derivative (75) can be produced by deprotecting the protecting group of the protected amine (74). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程５８］アミン誘導体（７５）とアルデヒド誘導体（７６）の還元的アルキル化によって、アミン誘導体（７７）を製造することができる。還元的アルキル化反応は、溶媒中、酸の存在下又は非存在下にて還元試薬を用いて行うことができる。その際、Ｄｅａｎ－Ｓｔａｒｋ装置等を用いて脱水操作を行っても良い。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン、酢酸エチル、酢酸イソプロピル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸、トリフルオロ酢酸等を単独又は組み合わせて使用することができる。酸としては特に制限はないが、例えば、プロピオン酸、安息香酸等のプロトン酸、四塩化チタン、三フッ化ホウ素、塩化第二スズ等のルイス酸を使用することができる。還元試薬としては特に制限はないが、例えば、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリアセトキシ水素化ホウ素テトラメチルアンモニウム、シアノ水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウム、トリメトキシ水素化ホウ素ナトリウム、トリエチル水素化ホウ素リチウム等の水素化ホウ素系試薬、水素化アルミニウムリチウム、ジイソプロピル水素化アルミニウム、ビス（２－メトキシエトキシ）水素化アルミニウムナトリウム等の水素化アルミニウム試薬、金属触媒及び水素源を用いた接触還元を使用することができる。接触還元の水素源としては、例えば、水素、シクロヘキサジエン、ギ酸、ギ酸アンモニウム等を使用することができ、金属触媒としては、例えば、パラジウム炭素、パラジウム黒、水酸化パラジウム、ラネーニッケル、二酸化白金、白金黒等を使用することができる。上記反応で用いるアルデヒド誘導体（７６）は、市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造できるが、これに限定されるものではない。 [Step 58] The amine derivative (77) can be produced by reductive alkylation of the amine derivative (75) and the aldehyde derivative (76). The reductive alkylation reaction can be performed using a reducing reagent in a solvent in the presence or absence of an acid. At that time, the dehydration operation may be performed using a Dean-Stark apparatus or the like. The solvent is not particularly limited.For example, 1,2-dichloroethane, chloroform, dichloromethane, ethyl acetate, isopropyl acetate, toluene, benzene, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, propionitrile, methanol, ethanol, isopropanol, acetic acid, Fluoroacetic acid or the like can be used alone or in combination. Although there is no restriction | limiting in particular as an acid, For example, Lewis acids, such as proton acids, such as propionic acid and benzoic acid, titanium tetrachloride, boron trifluoride, and stannic chloride, can be used. There is no particular limitation as a reducing reagent, for example, sodium triacetoxyborohydride, tetramethylammonium borohydride tetramethylammonium, sodium cyanoborohydride, sodium borohydride, lithium borohydride, sodium trimethoxyborohydride, Contact using borohydride reagents such as lithium triethylborohydride, lithium hydride lithium, diisopropylaluminum hydride, aluminum hydride reagents such as sodium bis (2-methoxyethoxy) aluminum hydride, metal catalyst and hydrogen source Reduction can be used. As a hydrogen source for catalytic reduction, for example, hydrogen, cyclohexadiene, formic acid, ammonium formate and the like can be used, and as a metal catalyst, for example, palladium carbon, palladium black, palladium hydroxide, Raney nickel, platinum dioxide, platinum Black etc. can be used. As the aldehyde derivative (76) used in the above reaction, a commercially available one can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method, but is not limited thereto.
　必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。 If necessary, ring A may be converted as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１６はＣ１－６アルキル基を示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein, Y, Z, and A are as defined above, R 16 represents a C 1-6 alkyl group, and E represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group. ]
［工程５９］環Ａ誘導体（７５）とアルキルハライド誘導体（７８）とのアルキル化反応によって環Ａ誘導体（７９）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。 [Step 59] The ring A derivative (79) can be produced by an alkylation reaction between the ring A derivative (75) and the alkyl halide derivative (78). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
　必要に応じて環Ａの変換を以下のように行っても良い。 If necessary, ring A may be converted as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
［式中、Ｙ、Ｚ、Ａは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１７、Ｒ１８はＣ１－３アルキル基を示し、ｎは１～６の整数を示す。］ [Wherein Y, Z and A represent the same as defined above, R 17 and R 18 represent a C 1-3 alkyl group, and n represents an integer of 1 to 6. ]
［工程６０］環Ａ誘導体（７５）と酸無水物（８０）との反応によってカルボン酸誘導体（８１）を製造することができる。溶媒としては、反応を阻害しないものであれば特に制限はないが、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、エチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類等；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジメチルスルホキシド等を単独又は組み合わせて使用することができる。反応温度は、通常、０℃～１２０℃、好ましくは４０℃～１００℃であり、反応時間は、通常、１０分～３日間、好ましくは１２時間～２４時間である。 [Step 60] Carboxylic acid derivative (81) can be produced by reacting ring A derivative (75) with acid anhydride (80). The solvent is not particularly limited as long as it does not inhibit the reaction. For example, ethers such as diethyl ether, diisopropyl ether, tetrahydrofuran, dioxane, ethylene glycol dimethyl ether; N, N-dimethylformamide, N-methyl Amides such as pyrrolidone; dimethyl sulfoxide and the like can be used alone or in combination. The reaction temperature is usually 0 ° C. to 120 ° C., preferably 40 ° C. to 100 ° C., and the reaction time is usually 10 minutes to 3 days, preferably 12 hours to 24 hours.
［工程６１］カルボン酸誘導体（８１）と、アミン誘導体（８２）の脱水縮合反応によって、環Ａ誘導体（８３）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 61] The ring A derivative (83) can be produced by a dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (81) and the amine derivative (82). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
　必要に応じて環Ｂの変換を以下のように行っても良い。 If necessary, ring B may be converted as follows.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
［式中、Ｂ及びＶは、前記定義と同じものを示し、Ｒ１９は水素、Ｃ１-５アルキル基、又は前記定義と同じ環Ｃを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein, B and V are the same as defined above, R 19 represents hydrogen, a C 1-5 alkyl group, or the same ring C as defined above, and P represents a protecting group. ]
［工程６２］環Ｂ誘導体（８４）の脱保護反応によって、アミン誘導体（８５）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 62] An amine derivative (85) can be produced by deprotecting the ring B derivative (84). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
［工程６３］アミン誘導体（８５）とアルデヒド誘導体（８６）との還元的アルキル化反応によって環Ｂ誘導体（８７）を製造することができる。前述の工程５８と同様に行うことができる。 [Step 63] The ring B derivative (87) can be produced by a reductive alkylation reaction between the amine derivative (85) and the aldehyde derivative (86). This can be performed in the same manner as in step 58 described above.
　上記製造方法で用いるアミン誘導体（３８）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、ＶがＮＨＣ（Ｏ）基を示し、Ｕが結合を示すとき、例えば以下の方法により製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。 As the amine derivative (38) used in the above production method, a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, and when V represents an NHC (O) group and U represents a bond, For example, it can be produced by the following method, but is not limited thereto.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein, B, W, V and U are as defined above, and P represents a protecting group. ]
［工程６４］カルボン酸誘導体（８８）と、アミン誘導体（８９）の脱水縮合反応によって、アミド誘導体（９０）を製造することができる。前述の工程３と同様に行うことができる。 [Step 64] The amide derivative (90) can be produced by a dehydration condensation reaction between the carboxylic acid derivative (88) and the amine derivative (89). It can be performed in the same manner as in the above-described step 3.
［工程６５］アミン誘導体（９０）の保護基の脱保護反応によって、アミン誘導体（３８）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 65] The amine derivative (38) can be produced by deprotecting the protecting group of the amine derivative (90). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　上記製造方法で用いるカルボン酸誘導体（１１）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法により製造することが可能である。 As the carboxylic acid derivative (11) used in the above production method, a commercially available one can be used as it is, or it can be suitably produced by a known method, and for example, it can be produced by the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示す。］ [Wherein, B, W, V, and U are as defined above. ]
［工程６６］カルボン酸誘導体（１０）の酸クロライド化反応によって、カルボン酸誘導体（１１）を製造することができる。溶媒としては特に制限はないが、例えば、１，２－ジクロロエタン、クロロホルム、ジクロロメタン等のハロゲン炭化水素類；トルエン、ベンゼン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類；アセトニトリル、プロピオニトリル等のニトリル類；Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類等を単独又は組み合わせて使用することができる。試薬としては特に制限はないが、二塩化オキザリル、オキシ塩化リン、塩化チオニル等を使用することができる。必要であれば触媒として、DMF等を使用することができる。反応温度は、－２０～１００℃、好ましくは－２０～６０℃である。反応時間は、５分～１日、好ましくは１０分～１２時間である。 [Step 66] Carboxylic acid derivative (11) can be produced by acid chloride reaction of carboxylic acid derivative (10). The solvent is not particularly limited. For example, halogen hydrocarbons such as 1,2-dichloroethane, chloroform and dichloromethane; aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; acetonitrile and propio Nitriles such as nitriles; amides such as N, N-dimethylformamide and N-methylpyrrolidone can be used alone or in combination. Although there is no restriction | limiting in particular as a reagent, Oxalyl dichloride, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, etc. can be used. If necessary, DMF or the like can be used as a catalyst. The reaction temperature is −20 to 100 ° C., preferably −20 to 60 ° C. The reaction time is 5 minutes to 1 day, preferably 10 minutes to 12 hours.
　上記製造方法で用いるカルボン酸誘導体（１０）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、ＶがＮ－Ｒ１１を示し、Ｒ１１が２－ニトロスルホニル基を示し、Ｕが結合を示すとき、例えば以下の方法により製造することが可能である。 Or carboxylic acid derivative (10) is used in the production method as they use a commercial available or can be suitably prepared by a known method, V represents N-R 11, R 11 is 2-nitro-sulfonyl When a group is represented and U represents a bond, it can be produced, for example, by the following method.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
［式中、Ｂ、Ｗ、Ｖ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示し、Ｅはハロゲン原子又はトリフレート基などの脱離基を示す。］ [Wherein, B, W, V and U are as defined above, P represents a protecting group, and E represents a leaving group such as a halogen atom or a triflate group. ]
［工程６７］ケトン誘導体（９１）とアミン誘導体（９２）の還元的アルキル化反応によって、アミン誘導体（９５）を製造することができる。前述の工程５８と同様に行うことができる。 [Step 67] An amine derivative (95) can be produced by a reductive alkylation reaction between a ketone derivative (91) and an amine derivative (92). This can be performed in the same manner as in step 58 described above.
［工程６８］アミン誘導体（９３）とカルボン酸誘導体（９４）のアルキル化反応によって、アミン誘導体（９５）を製造することができる。前述の工程２２と同様に行うことができる。 [Step 68] The amine derivative (95) can be produced by an alkylation reaction of the amine derivative (93) and the carboxylic acid derivative (94). This can be performed in the same manner as in step 22 described above.
［工程６９］アミン誘導体（９５）のアミノ基の２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、アミン誘導体（９６）を製造することができる。前述の工程７と同様に行うことができる。 [Step 69] The amine derivative (96) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of the amino group of the amine derivative (95). This can be carried out in the same manner as in step 7 described above.
［工程７０］アミン誘導体（９６）の保護基の脱保護反応によって、カルボン酸誘導体（１０）を製造することができる。一般に用いられる方法（Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.）を参考にして行うことができる。 [Step 70] Carboxylic acid derivative (10) can be produced by deprotecting the protecting group of amine derivative (96). It can be performed with reference to commonly used methods (Protective Group Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.).
　上記カルボン酸誘導体（９６）は市販の入手可能なものをそのまま使用するか、又は、公知の方法により適宜製造でき、例えば以下の方法によっても製造することが可能であるが、これに限定されるものではない。 As the carboxylic acid derivative (96), a commercially available product can be used as it is, or it can be appropriately produced by a known method. For example, it can also be produced by the following method, but it is limited thereto. It is not a thing.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
［式中、Ｂ、Ｗ、及びＵは、前記定義と同じものを示し、Ｐは保護基を示す。］ [Wherein, B, W and U are as defined above, and P represents a protecting group. ]
［工程７１］アミン誘導体（９３）の２－ニトロベンゼンスルホニル（Ｎｓ）化反応によって、アミン誘導体（９７）を製造することができる。前述の工程７と同様に行うことができる。 [Step 71] Amine derivative (97) can be produced by 2-nitrobenzenesulfonyl (Ns) reaction of amine derivative (93). This can be carried out in the same manner as in step 7 described above.
［工程７２］アミン誘導体（９７）とアルコール誘導体（９８）との光延反応によって、カルボン酸誘導体（９６）を製造することができる。前述の工程８と同様に行うことができる。 [Step 72] Carboxylic acid derivative (96) can be produced by Mitsunobu reaction of amine derivative (97) and alcohol derivative (98). It can be performed in the same manner as in the above-described step 8.
　上記一般式における置換基等は必要に応じ一般に用いられる方法（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ　Ｓｅｃｏｎｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）を参考に、酸化、還元、アルキル化、アミド化、エステル化、加水分解、還元的アミノ化等により適宜変換させることにより、目的物が得られる。また、保護基を用いる場合には、保護基としては特に制限はないが、一般に用いられる方法（Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ　Ｔｈｉｒｄ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，　Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．）等により導入できるものを適宜使用できるが、これに限定されるものではない。 Substituents and the like in the above general formula are oxidized, reduced, alkylated, amidated, esterified, hydrolyzed with reference to methods generally used as necessary (Comprehensive Organic Transformations Second Edition, John Wiley & Sons, Inc.), The desired product can be obtained by appropriate conversion by reductive amination or the like. In addition, when a protecting group is used, the protecting group is not particularly limited, but those that can be introduced by a generally used method (Protective Groups in Organic Synthesis Third Edition, John Wiley & Sons, Inc.) can be used as appropriate. However, the present invention is not limited to this.
　前記の各反応で得られた中間体および目的物は、有機合成化学で常用されている精製法、例えば、ろ過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等に付して必要に応じて単離、精製することができる。また、中間体においては、特に精製することなく次反応に供することもできる。 Intermediates and target products obtained in the above reactions are necessary for purification methods commonly used in organic synthetic chemistry, such as filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc. Can be isolated and purified. In addition, the intermediate can be subjected to the next reaction without any particular purification.
　さらに、各種の異性体は異性体間の物理化学的性質の差を利用した常法を適用して単離できる。例えば、ラセミ混合物は、例えば、酒石酸等の一般的な光学活性酸とのジアステレオマー塩に導き光学分割する方法、又は、光学活性カラムクロマトグラフィーを用いた方法等の一般的ラセミ分割法により、光学的に純粋な異性体に導くことができる。また、ジアステレオマー混合物は、例えば、分別結晶化又は各種クロマトグラフィー等により分割できる。また、光学活性な化合物は適当な光学活性な原料を用いることにより製造することもできる。 Furthermore, various isomers can be isolated by applying a conventional method using the difference in physicochemical properties between isomers. For example, a racemic mixture is obtained by a general racemic resolution method such as a method of optically resolving a diastereomeric salt with a general optically active acid such as tartaric acid or a method using optically active column chromatography. Can lead to optically pure isomers. Further, the diastereomeric mixture can be divided by, for example, fractional crystallization or various chromatography. An optically active compound can also be produced by using an appropriate optically active raw material.
　本発明のＴＬＲ３、７及び／又は９阻害剤、並びに自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤は、一般式（１）で表されるキノリン誘導体、その塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分として含有するものであって、医薬組成物として使用することができる。その場合、本発明の化合物を単独で用いてもよいが、通常は医薬として許容される担体、および／又は希釈剤を配合して使用される。 The TLR3, 7 and / or 9 inhibitor of the present invention and the preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis are represented by the general formula (1). Containing a quinoline derivative, a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient, and can be used as a pharmaceutical composition. In that case, the compound of the present invention may be used alone, but it is usually used in combination with a pharmaceutically acceptable carrier and / or diluent.
　投与経路は、特に限定されないが、治療目的に応じて適宜選択することができる。例えば、経口剤、注射剤、坐剤、吸入剤等のいずれでもよい。これらの投与形態に適した医薬組成物は、公知の製剤方法を利用することによって製造できる。 The administration route is not particularly limited, but can be appropriately selected depending on the purpose of treatment. For example, any of oral preparations, injections, suppositories, inhalants and the like may be used. Pharmaceutical compositions suitable for these dosage forms can be produced by utilizing known preparation methods.
　経口用固形製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に医薬として許容される賦形剤、更に必要に応じて結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味剤、矯臭剤等を加えた後、常法を利用して、錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。添加剤は、当該分野で一般的に使用されているものでよい。例えば、賦形剤としては、乳糖、白糖、塩化ナトリウム、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、珪酸等が挙げられる。結合剤としては、例えば、水、エタノール、プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、デンプン液、ゼラチン液、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤としては、例えば、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。滑沢剤としては、例えば、精製タルク、ステアリン酸塩、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。矯味剤としては、例えば、白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。 When preparing an oral solid preparation, the compound represented by the general formula (1) is a pharmaceutically acceptable excipient, and further, if necessary, a binder, a disintegrant, a lubricant, a coloring agent, and a corrigent. After adding a flavoring agent, tablets, coated tablets, granules, powders, capsules and the like can be produced using conventional methods. The additive may be one commonly used in the art. Examples of excipients include lactose, sucrose, sodium chloride, glucose, starch, calcium carbonate, kaolin, microcrystalline cellulose, silicic acid and the like. Examples of the binder include water, ethanol, propanol, simple syrup, glucose solution, starch solution, gelatin solution, carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropyl starch, methylcellulose, ethylcellulose, shellac, calcium phosphate, polyvinylpyrrolidone and the like. . Examples of the disintegrant include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, stearic acid monoglyceride, and lactose. Examples of the lubricant include purified talc, stearate, borax, and polyethylene glycol. Examples of the corrigent include sucrose, orange peel, citric acid, tartaric acid and the like.
　経口用液体製剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に、矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法を利用して内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。矯味剤としては上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム等が、安定化剤としては、例えば、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。 When preparing an oral liquid preparation, an oral solution, syrup, etc. are added to the compound represented by the general formula (1) by adding a corrigent, a buffer, a stabilizer, a corrigent and the like using a conventional method. An elixir or the like can be produced. Examples of the flavoring agent include those listed above. Examples of the buffering agent include sodium citrate, and examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, and gelatin.
　注射剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物にｐＨ調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法を利用して皮下、筋肉および静脈内注射剤を製造することができる。ｐＨ調製剤および緩衝剤としては、例えば、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、例えば、ピロ亜硫酸ナトリウム、ＥＤＴＡ（エデト酸ナトリウム）、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、例えば、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、例えば、塩化ナトリウム、ブドウ糖等が挙げられる。 When preparing an injection, a pH regulator, a buffer, a stabilizer, a tonicity agent, a local anesthetic, etc. are added to the compound represented by the general formula (1), and subcutaneously using a conventional method. Intramuscular and intravenous injections can be manufactured. Examples of the pH adjusting agent and the buffering agent include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like. Examples of the stabilizer include sodium pyrosulfite, EDTA (sodium edetate), thioglycolic acid, and thiolactic acid. Examples of the local anesthetic include procaine hydrochloride and lidocaine hydrochloride. Examples of the isotonic agent include sodium chloride and glucose.
　坐剤を調製する場合は、一般式（１）で表される化合物に公知の坐剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセライド等、更に必要に応じて界面活性剤（例えば、ツイーン（登録商標））等を加えた後、常法を利用して製造することができる。 When preparing a suppository, a known suppository carrier such as polyethylene glycol, lanolin, cacao butter, fatty acid triglyceride, etc., and a surfactant (for example, , Tween (registered trademark)) and the like can be added and then manufactured using a conventional method.
　上記以外に、常法を利用して適宜好ましい製剤とすることもできる。 In addition to the above, it is possible to appropriately prepare a preferable preparation using a conventional method.
　本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体の投与量は年齢、体重、症状、投与形態および投与回数等によって異なるが、通常は成人に対して一般式（１）で表わされる化合物として１日あたり０．１ｍｇ～１０００ｍｇ、好ましくは１ｍｇ～１０００ｍｇ、より好ましくは１ｍｇ～５００ｍｇを、１回又は数回に分けて経口投与又は非経口投与するのが好ましい。 The dose of the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention varies depending on age, body weight, symptom, dosage form, number of administrations, etc., but is usually a compound represented by the general formula (1) for adults. Preferably, 0.1 mg to 1000 mg, preferably 1 mg to 1000 mg, more preferably 1 mg to 500 mg per day is orally or parenterally administered in one or several divided doses.
　次に、実施例を挙げて本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例に限定されるものではない。なお、下記実施例中で用いられている略号は下記の意味を示す。
s：シングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）
d：ダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）
t：トリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）
q：クアルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）
m：マルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）
brs：ブロードシングレット（ｂｒｏａｄ ｓｉｎｇｌｅｔ）
J：カップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）
Hz：ヘルツ（Ｈｅｒｔｚ）
CDCl3：重クロロホルム
DMSO-d6：重ジメチルスルホキシド
CD3OD：重メタノール
1H-NMR：プロトン核磁気共鳴
WSC・HCl：１－エチル－３－[３－(ジメチルアミノ)プロピル]カルボジイミド塩酸塩
HOBT・H2O：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール　水和物
Ms：メタンスルホニル
Ns：２－ニトロベンゼンスルホニル
TBDPS：ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル
THF：テトラヒドロフラン
DMF：ジメチルホルムアミド
PLC：分取用薄層クロマトグラフィー
DEAD：ジエチルアゾジカルボキシレート
TBAF：テトラブチルアンモニウムトリフロリド
TFA：トリフルオロ酢酸
Boc：ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル
BINAP：２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル
PyBOP：ヘキサフルオロリン酸（ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ）トリピロリジノホスホニウム
quant.：定量的  EXAMPLES Next, although an Example is given and this invention is further demonstrated, this invention is not limited to these Examples. In addition, the symbol used in the following Example shows the following meaning.
s: singlet
d: doublet
t: triplet
q: quartet
m: multiplet
brs: broad singlet
J: Coupling constant
Hz: Hertz
CDCl 3 : Deuterated chloroform
DMSO-d 6 : Heavy dimethyl sulfoxide
CD 3 OD: Deuterated methanol
1 H-NMR: Proton nuclear magnetic resonance
WSC · HCl: 1-ethyl-3- [3- (dimethylamino) propyl] carbodiimide hydrochloride
HOBT · H 2 O: 1-hydroxybenzotriazole hydrate
Ms: Methanesulfonyl
Ns: 2-nitrobenzenesulfonyl
TBDPS: tert-butyldiphenylsilyl
THF: tetrahydrofuran
DMF: Dimethylformamide
PLC: preparative thin layer chromatography
DEAD: Diethyl azodicarboxylate
TBAF: Tetrabutylammonium trifluoride
TFA: trifluoroacetic acid
Boc: tert-butoxycarbonyl
BINAP: 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl
PyBOP: Hexafluorophosphoric acid (benzotriazol-1-yloxy) tripyrrolidinophosphonium
quant .: Quantitative
実施例１
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
　４－オキソ－４－（キノリン－６－イルアミノ）酪酸（70 mg, 0.27 mmol）、１－ベンジルピペリジン－４－アミン（77 mg, 0.41 mmol）、WSC・HCl（78 mg, 0.41 mmol）、HOBT・H2O（62 mg, 0.41 mmol）を塩化メチレン（3 mL）に溶解し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1 )を用いて精製し、表題化合物（99 mg, 88%）を褐色アモルファスとして得た。 Example 1
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide manufacturing 4-oxo-4- (quinolin-6-ylamino) butyric acid (70 mg, 0.27 mmol), 1 -Benzylpiperidin-4-amine (77 mg, 0.41 mmol), WSC · HCl (78 mg, 0.41 mmol), HOBT · H 2 O (62 mg, 0.41 mmol) dissolved in methylene chloride (3 mL) at room temperature Stir overnight. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1) to obtain the title compound (99 mg, 88%) as a brown amorphous substance.
実施例２
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
工程１
メチル　４－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソブタノエートの製造 Example 2
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide production process 1
Preparation of methyl 4-{[2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutanoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
　２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミン（289 mg, 1.19 mmol）の塩化メチレン（2 mL）溶液に、トリエチルアミン（181 mg, 1.79 mmol）を加えた。氷浴にて、メチル　４－クロロ－４－オキソブタノエート（215 mg, 1.43 mmol) を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（387 mg, crude）を黄褐色固体として得た。 To a solution of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine (289 mg, 1.19 mmol) in methylene chloride (2 mL) was added triethylamine (181 mg, 1.79 mmol). In an ice bath, methyl 4-chloro-4-oxobutanoate (215 mg, 1.43 mmol) was added. It returned to room temperature and stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (387 mg, crude) as a tan solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.69-3.78 (7H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.37 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz ), 3.69-3.78 (7H, m), 6.98 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.39 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.60 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.5 Hz), 8.08 (1H, s).
工程２
４－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸の製造 Process 2
4-{[2- (4-Methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
　メチル　４－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソブタノエート（387 mg, crude）のメタノール（3 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（1 mL）を加えた。室温で3時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸－酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をし、表題化合物（811 mg, crude）を黄褐色固体として得た。 Methyl 4-{[2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutanoate (387 mg, crude) in methanol (3 ml) in 4M hydroxylation Aqueous sodium solution (1 mL) was added. Stir at room temperature for 3 hours. Under ice-cooling, the mixture was neutralized with 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution and concentrated under reduced pressure to give the title compound (811 mg, crude) as a tan solid.
工程３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率15%）を褐色固体として得た。 Process 3
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] Production of succinamic 4 - {[2- (4-methylpiperazin -1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1-benzylpiperidin-4-amine in the same manner as in Example 1 to give the title compound (2 step yield 15%). Obtained as a brown solid.
実施例３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
工程１
メチル　４－オキソ－４－｛［２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ブタノエートの製造 Example 3
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide production process 1
Preparation of methyl 4-oxo-4-{[2- (piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butanoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
　２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－アミンとメチル　４－クロロ－４－オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を黄褐色固体として得た。 Using 2- (piperidin-1-yl) quinolin-6-amine and methyl 4-chloro-4-oxobutanoate in the same manner as in Step 1 of Example 2, the title compound (91%) was converted to tan Obtained as a solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.64-1.72 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.67-3.73 (4H, m), 3.73 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.64-1.72 (6H, m), 2.70 (2H, t, J = 6.6 Hz), 2.79 (2H, t, J = 6.3 Hz), 3.67-3.73 (4H , m), 3.73 (3H, s), 6.98 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.37 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.57 (1H, s), 7.62 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.81 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.05 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程２
４－オキソ－４－｛［２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝酪酸の製造 Process 2
Preparation of 4-oxo-4-{[2- (piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butyric acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
　メチル　４－オキソ－４－｛［２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。 Methyl 4-oxo-4-{[2- (piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butanoate is used in the same manner as in Step 2 of Example 2 to give the title compound (crude) as tan Obtained as a solid.
工程３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
　４－オキソ－４－｛［２－（ピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝酪酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率49%）を黄褐色固体として得た。 Process 3
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide manufacturing 4-oxo-4 - {[2- (piperidin-1-yl) quinoline Using -6-yl] amino} butyric acid and 1-benzylpiperidin-4-amine, the title compound (2 step yield 49%) was obtained as a tan solid in the same manner as in Example 1.
実施例４
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
工程１
メチル　４－［（２－モルホリノキノリン－６－イル）アミノ］－４－オキソブタノエートの製造 Example 4
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide production process 1
Preparation of methyl 4-[(2-morpholinoquinolin-6-yl) amino] -4-oxobutanoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
　２－モルホリノキノリン－６－アミンとメチル　４－クロロ－４－オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（91%）を黄褐色固体として得た。 Using 2-morpholinoquinolin-6-amine and methyl 4-chloro-4-oxobutanoate, the title compound (91%) was obtained as a tan solid in the same manner as in Step 1 of Example 2.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.68-2.75 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.69 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.63 (1H, brs), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.11 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.68-2.75 (2H, m), 2.76-2.84 (2H, m), 3.69 (4H, t, J = 4.5 Hz), 3.73 (3H, s), 3.86 (4H, t, J = 4.9 Hz), 6.96 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.63 (1H, brs), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.11 (1H, s).
工程２
４－［（２－モルホリノキノリン－６－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸の製造 Process 2
Preparation of 4-[(2-morpholinoquinolin-6-yl) amino] -4-oxobutyric acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
　メチル　４－［（２－モルホリノキノリン－６－イル）アミノ］－４－オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。 The title compound (crude) was obtained as a tan solid in the same manner as in Step 2 of Example 2 using methyl 4-[(2-morpholinoquinolin-6-yl) amino] -4-oxobutanoate. .
工程３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
　４－［（２－モルホリノキノリン－６－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率84%）を黄褐色固体として得た。 Process 3
N 1 - (4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide manufacturing 4 - [(2-morpholino-6-yl) amino] -4-oxobutanoic acid And 1-benzylpiperidin-4-amine were used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (2 step yield: 84%) as a tan solid.
実施例５
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造 Example 5
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] Production of succinamide
工程１
６－ニトロ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリンの製造 Process 1
Preparation of 6-nitro-2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
　２－クロロ－６－ニトロキノリン（300 mg, 1.44 mmol）のエタノール（6 mL）溶液に、４－フェニルピペリジン（697 mg, 4.32 mmol）を加えた。80℃に昇温し、4時間攪拌した。室温に戻し、エタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物（450 mg, 94%）を黄色固体として得た。 4-Phenylpiperidine (697 mg, 4.32 mmol) was added to a solution of 2-chloro-6-nitroquinoline (300 mg, 1.44 mmol) in ethanol (6 mL). The temperature was raised to 80 ° C. and stirred for 4 hours. It returned to room temperature, ethanol was depressurizingly distilled, water was added to the residue, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel chromatography (chloroform) to obtain the title compound (450 mg, 94%) as a yellow solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.13 (2H, dt, J = 13.1, 2.0 Hz), 4.79-4.90 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.73-1.85 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.88 (1H, tt, J = 12.1, 3.7 Hz), 3.13 (2H, dt, J = 13.1, 2.0 Hz), 4.79-4.90 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.5 Hz), 7.20-7.36 (5H, m), 7.66 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.97 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.30 (1H, dd, J = 9.2, 2.6 Hz), 8.54 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程２ 
２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－アミンの製造 Process 2
Preparation of 2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 　６－ニトロ－２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン（386 mg）のTHF（6 mL）溶液に、10％Pd－C（200 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をAr置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（383 mg, crude）を緑色固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 To a solution of 6-nitro-2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinoline (386 mg) in THF (6 mL) was added 10% Pd-C (200 mg). The system was replaced with hydrogen and stirred overnight at room temperature. The system was purged with Ar, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (383 mg, crude) as a green solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.76-1.89 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.77 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 2.95-3.06 (2H, m), 3.68 (2H, brs), 4.56-4.65 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.3 Hz). 1H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.76-1.89 (2H, m), 1.94-2.03 (2H, m), 2.77 (1H, tt, J = 12.1, 3.5 Hz), 2.95-3.06 (2H, m ), 3.68 (2H, brs), 4.56-4.65 (2H, m), 6.83 (1H, d, J = 2.7 Hz), 7.00 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.03 (1H, dd, J = 8.9, 2.6 Hz), 7.18-7.35 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.72 (1H, d, J = 9.3 Hz).
工程３ 
メチル　４－オキソ－４－｛［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ブタノエートの製造 Process 3
Preparation of methyl 4-oxo-4-{[2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butanoate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 　２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－アミンとメチル　４－クロロ－４－オキソブタノエートを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（quant.）を黄褐色固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 Using 2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-amine and methyl 4-chloro-4-oxobutanoate in the same manner as in Step 1 of Example 2, the title compound (quant.) Was obtained as a tan solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.87 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.68-2.85 (5H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s).  1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.75-1.87 (2H, m), 1.95-2.04 (2H, m), 2.68-2.85 (5H, m), 2.98-3.12 (2H, m), 3.73 ( 3H, s), 4.63-4.75 (2H, m), 7.04 (1H, d, J = 9.3 Hz), 7.17-7.29 (5H, m), 7.40 (1H, dd, J = 11.2, 2.4 Hz), 7.60 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.85 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.08 (1H, s).
工程４
４－オキソ－４－｛［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝酪酸の製造 Process 4
Preparation of 4-oxo-4-{[2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butyric acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 　メチル　４－オキソ－４－｛［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ブタノエートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色固体として得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 Methyl 4-oxo-4-{[2- (4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butanoate is used in the same manner as in Step 2 of Example 2 to obtain the title compound (crude). Was obtained as a tan solid.
工程５
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－オキソ－４－｛［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝酪酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率63%）を黄褐色固体として得た。 Process 5
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2- (4-phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4-oxo-4 - {[2- ( 4-phenylpiperidin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} butyric acid and 1-benzylpiperidin-4-amine were used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (2 step yield: 63%). Obtained as a tan solid.
実施例６
Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（26%）を黄色固体として得た。 Example 6
N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using {[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1- (2-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (26%) was obtained as a yellow solid.
実施例７
Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（27%）を黄色固体として得た。 Example 7
N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using {[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1- (3-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (27%) was obtained as a yellow solid.
実施例８
Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（6%）を黄色固体として得た。 Example 8
N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using {[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1- (4-chlorobenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (6%) was obtained as a yellow solid.
実施例９
Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（9%）を黄色固体として得た。 Example 9
N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4- Performed using {[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1- (4-methoxybenzyl) piperidin-4-amine In the same manner as in Example 1, the title compound (9%) was obtained as a yellow solid.
実施例１０
Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（24%）を黄色固体として得た。 Example 10
N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] Production of succinamide 4-{[4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1- (2,4-difluorobenzyl) piperidin-4-amine Used to give the title compound (24%) as a yellow solid as in Example 1.
実施例１１
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミドの製造
工程１ 
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（Ｎ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造 Example 11
Process for producing 4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide 1
Preparation of tert-butyl 4- (N-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamido) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－カルボキシレート（2.90 g, 10 mmol）の塩化メチレン(30 mL)溶液に、氷冷下で、ピリジン（1.58 g, 20 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物(3.15 g, 15 mmol)を加えた。同温度で、１時間攪拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（3.77 g, crude）を黄色油状物として得た。 tert-Butyl 4- (benzylamino) piperidine-1-carboxylate (2.90 g, 10 mmol) in methylene chloride (30 mL), ice-cooled, pyridine (1.58 g, 20 mmol), trifluoroacetic anhydride The product (3.15 g, 15 mmol) was added. Stir at the same temperature for 1 hour. Water was added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (3.77 g, crude) as a yellow oil.
工程２
Ｎ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドの製造 Process 2
Preparation of N-benzyl-2,2,2-trifluoro-N- (piperidin-4-yl) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（Ｎ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－カルボキシレート（3.77 g, crude, 理論量15 mmol）のメタノール（20 mL）溶液に、4N HCl/EtOAc (20 mL) を加え、室温にて4時間攪拌した。減圧濃縮をし、炭酸水ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮し、表題化合物（2.20 g, crude）を黄色油状物として得た。 tert-Butyl 4- (N-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamide) piperidine-1-carboxylate (3.77 g, crude, theoretical 15 mmol) in methanol (20 mL) in 4N HCl / EtOAc (20 mL) was added and stirred at room temperature for 4 hours. The mixture was concentrated under reduced pressure, an aqueous sodium carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure to give the title compound (2.20 g, crude) as a yellow oil.
工程３ 
４－［４－（Ｎ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミドの製造 Process 3
4- [4- (N-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamido) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6- [Ill] -4-oxobutanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸とＮ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロ－Ｎ－（ピペリジン－４－イル）アセトアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。 4-{[4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and N-benzyl-2,2,2-trifluoro-N- ( The title compound (crude) was obtained as a yellow amorphous in the same manner as in Example 1 using piperidin-4-yl) acetamide.
工程４
４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミドの製造
　４－［４－（Ｎ－ベンジル－２,２,２－トリフルオロアセトアミド）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド (82 mg, 0.13 mmol) のメタノール(1 mL) 溶液に、2M炭酸カリウム水溶液(1 mL) を加え、室温にて８時間撹拌した。メタノールを減圧留去し、残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール = 4：1 ) を用いて精製し、表題化合物(46 mg, ４工程収率46%)を黄色固体として得た。 Process 4
Preparation of 4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide 4 -[4- (N-benzyl-2,2,2-trifluoroacetamido) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl ] To a solution of 4-oxobutanamide (82 mg, 0.13 mmol) in methanol (1 mL) was added 2M aqueous potassium carbonate (1 mL), and the mixture was stirred at room temperature for 8 hr. Methanol was distilled off under reduced pressure, water was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 4: 1) to obtain the title compound (46 mg, yield of 4 steps 46%) as a yellow solid.
実施例１２
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミドの製造
工程１
６－ヨード－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリンの製造 Example 12
Production process 1 of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide
Preparation of 6-iodo-4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミン (100 mg, 0.39 mmol) の水(2 mL) 溶液に、氷冷下、硫酸(200 μL) 、亜硝酸ナトリウム(35 mg, 0.51 mmol) を加え、同温度で30分攪拌した。ヨウ化カリウム(388 mg, 2.34 mmol) を加え、さらに10分間攪拌した。反応液に、水と8M 水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール = 95：5→90：10 ) を用いて精製し、表題化合物(48 mg, 33%)を褐色固体として得た。 4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine (100 mg, 0.39 mmol) (in water (2 mL) solution under sulfuric acid (200 μL), sodium nitrite (35 mg, 0.51 mmol) was added and stirred at the same temperature for 30 minutes. Potassium iodide (388 mg, 2.34 mmol) was added, and the mixture was further stirred for 10 minutes. Water and 8M aqueous sodium hydroxide solution were added to the reaction mixture, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 95: 5 → 90: 10) to give the title compound (48 mg, 33%) as a brown solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ:2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.57-2.65 (4H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 6.81 (1H, s), 7.42 (1H, d, J= 8.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J= 8.8, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J= 2.2 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.41 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.57-2.65 (4H, m), 3.79-3.87 (4H, m), 6.81 (1H, s) , 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.74 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 8.08 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程２ 
４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボン酸の製造 Process 2
Preparation of 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
　６－ヨード－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン (100 mg, 0.27 mmol) のTHF(4 mL) 溶液に、-78℃で、ｎ－ブチルリチウム(ヘキサン溶液、500 μL, 0.32 mmol)を滴下した。同温度で30分攪拌し、反応液をドライアイスの上に滴下した。滴下終了後室温に戻し、2時間攪拌した。反応液に、水を加え、8M 水酸化ナトリウム水溶液で塩基性として、クロロホルムで不純物を抽出した。水層を６N　HCl 水溶液で中性に戻し、減圧濃縮し、表題化合物(32 mg, crude)を褐色アモルファスとして得た。 To a solution of 6-iodo-4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline (100 mg, 0.27 mmol) in THF (4 mL) at −78 ° C., n-butyllithium (hexane solution, 500 μL, 0.32 mmol) was added dropwise. The mixture was stirred at the same temperature for 30 minutes, and the reaction solution was dropped onto dry ice. After completion of dropping, the temperature was returned to room temperature and stirred for 2 hours. Water was added to the reaction solution, the solution was made basic with 8M aqueous sodium hydroxide solution, and impurities were extracted with chloroform. The aqueous layer was neutralized with 6N HCl aqueous solution and concentrated under reduced pressure to give the title compound (32 mg, crude) as a brown amorphous.
工程３
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボン酸と３－アミノ－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（43%）を黄色アモルファスとして得た。 Process 3
Production of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide 4- As in Example 1, using methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxylic acid and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propionamide. The title compound (43%) was obtained as a yellow amorphous.
実施例１３
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミドの製造
工程１ 
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）カーバメートの製造 Example 13
Production process 1 of 1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide
Preparation of tert-butyl (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと３－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］プロピオン酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（72%）を黄色アモルファスとして得た。 In the same manner as in Example 1, using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 3-[(tert-butoxycarbonyl) amino] propionic acid, the title compound ( 72%) was obtained as a yellow amorphous.
工程２
３－アミノ－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピオンアミド　三塩酸塩の製造 Process 2
Preparation of 3-amino-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propionamide trihydrochloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　ｔｅｒｔ－ブチル　（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）カーバメート (308 mg, 0.72 mmol)のメタノール（13 mL）懸濁溶液に、4N HCl/EtOAc (6.5 mL) を加え、室温にて5時間攪拌した。減圧濃縮をし、表題化合物（308 mg, crude）を黄色固体として得た。 tert-Butyl (3-{[4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) carbamate (308 mg, 0.72 mmol) methanol (13 mL) To the suspension solution was added 4N HCl / EtOAc (6.5 mL) and stirred at room temperature for 5 hours. Concentration under reduced pressure gave the title compound (308 mg, crude) as a yellow solid.
工程３
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミドの製造
　３－アミノ－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピオンアミド　三塩酸塩と１－ベンジルピペリジン－４－カルボン酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率87%）を黄色固体として得た。 Process 3
Preparation of 1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide 3- Amino-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propionamide trihydrochloride and 1-benzylpiperidine-4-carboxylic acid were used to In the same manner, the title compound (2-step yield: 87%) was obtained as a yellow solid.
実施例１４
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミドの製造 Example 14
Preparation of 6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide
工程１ 
６－ブロモ－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミドの製造 Process 1
Preparation of 6-bromo-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと６－ブロモヘキサン酸クロライドを用いて、実施例２の工程１と同様にして、表題化合物（58%）を褐色アモルファスとして得た。 Use 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 6-bromohexanoic acid chloride in the same manner as in Step 1 of Example 2 to obtain the title compound (58%). Obtained as a brown amorphous.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.73-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.50 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 1.43-1.58 (2H, m), 1.74-1.96 (4H, m), 2.38 (3H, s), 2.41 (2H, t, J = 7.2 Hz), 2.57 (3H, s), 2.58-2.64 (4H, m), 3.39-3.45 (2H, m), 3.73-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.42 (1H, d, J = 8.8 Hz ), 7.50 (1H, brs), 7.65 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz).
工程２
６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミドの製造
　６－ブロモ－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド（100 mg, 231 μmol）のDMF（1.5 mL） 溶液に、炭酸カリウム（63.7 mg, 461 μmol）、１－ベンジルピペリジン－４－アミン（88 mg, 461 μmol）、ヨウ化カリウム(77 mg, 461 μmol) を加え、60℃で2時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝90：10 )を用いて精製し、表題化合物（98 mg, 78%）を褐色固体として得た。 Process 2
Preparation of 6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide 6-Bromo-N -[4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide (100 mg, 231 μmol) in DMF (1.5 mL) solution in potassium carbonate (63.7 mg, 461 μmol ), 1-benzylpiperidin-4-amine (88 mg, 461 μmol) and potassium iodide (77 mg, 461 μmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. for 2 hours. It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: ammonia saturated methanol = 90: 10) to give the title compound (98 mg, 78%) as a brown solid.
実施例１５
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンとＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－ブロモヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（32%）を褐色アモルファスとして得た。 Example 15
Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide 4-methyl-2 In the same manner as in Step 2 of Example 14, using-(4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-bromohexanamide The title compound (32%) was obtained as a brown amorphous.
実施例１６
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボン酸と３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロパン－１－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（52%）を黄色油状物として得た。 Example 16
Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide 4-Methyl- Similar to Example 1 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine To give the title compound (52%) as a yellow oil.
実施例１７
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミドの製造 Example 17
Preparation of N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide
工程１
ベンジル　［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］カーバメートの製造 Process 1
Preparation of benzyl [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　１－ベンジルピペリジン－４－カルボン酸とベンジル　（２－アミノエチル）カーバメートを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。 Using 1-benzylpiperidine-4-carboxylic acid and benzyl (2-aminoethyl) carbamate, the title compound (crude) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 1.
工程２
Ｎ－（２－アミノエチル）－１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミドの製造 Process 2
Production of N- (2-aminoethyl) -1-benzylpiperidine-4-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
　ベンジル　［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］カーバメート（395 mg）のTHF（6 mL）溶液に、10％Pd－C（100 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。系中をAr置換し、反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮し、表題化合物（300 mg, crude）を黄色固体として得た。 10% Pd-C (100 mg) was added to a solution of benzyl [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] carbamate (395 mg) in THF (6 mL). The system was replaced with hydrogen and stirred overnight at room temperature. The system was purged with Ar, the reaction mixture was filtered through Celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure to give the title compound (300 mg, crude) as a yellow solid.
工程３
Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボン酸とＮ－（２－アミノエチル）－１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（３工程収率25%）を黄色固体として得た。 Process 3
Preparation of N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide 4-Methyl-2- (4- The title compound (3-step yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxylic acid and N- (2-aminoethyl) -1-benzylpiperidine-4-carboxamide. 25%) was obtained as a yellow solid.
実施例１８
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
工程１
メチル　２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテートの製造 Example 18
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide Manufacturing process 1
Preparation of methyl 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
　４－アミノ－Ｎ－ベンジルピペリジン（50 g, 263 mmol）のアセトニトリル（500 mL）／DMF（200 mL）溶液に、炭酸カリウム（27.2 g, 197 mmol）を加えた。ブロモ酢酸メチル（20.1 g, 131 mmol）を加え、６０℃で５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝97：3→90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（34.7 g, crude, 理論量34.4 g）を淡黄色油状物として得た。 To a solution of 4-amino-N-benzylpiperidine (50 g, 263 mmol) in acetonitrile (500 mL) / DMF (200 mL) was added potassium carbonate (27.2 g, 197 mmol). Methyl bromoacetate (20.1 g, 131 mmol) was added, and the mixture was stirred at 60 ° C for 5 hours. It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The resulting residue was purified using silica gel chromatography (chloroform: ammonia saturated methanol = 97: 3 → 90: 10, gradient) to give the title compound (34.7 g, crude, theoretical amount 34.4 g) as a pale yellow oil. Obtained.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.36-1.50 (2H, m), 1.76-1.84 (2H, m), 1.96-2.06 (2H, m), 2.40-2.50 (1H, m), 2.80- 2.87 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.49 (2H, s), 3.72 (3H, s), 7.21-7.32 (5H, m).
工程２
メチル　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造  Process 2
Preparation of methyl 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
　メチル　２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテート（34.7 g、crude、理論量34.4 g、131 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液に、トリエチルアミン（26.5 g, 262 mmol）を加えた。氷冷下で、２－ニトロベンゼンスルホニルクロライド（40.6 g, 183 mmol）の塩化メチレン（200 mL）溶液を加え、室温で一晩攪拌した。水を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝4：1→1：9、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（54.2 g, ２工程収率92.5%）を青緑色油状物として得た。 To a solution of methyl 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetate (34.7 g, crude, theoretical amount 34.4 g, 131 mmol) in methylene chloride (200 mL), add triethylamine (26.5 g, 262 mmol). added. Under ice-cooling, a solution of 2-nitrobenzenesulfonyl chloride (40.6 g, 183 mmol) in methylene chloride (200 mL) was added and stirred overnight at room temperature. Water was added and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (hexane: ethyl acetate = 4: 1 → 1: 9, gradient) to give the title compound (54.2 g, 2 step yield 92.5%) as a blue-green oil. It was.
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.54-1.74 (4H, m), 1.98-2.10 (2H, m), 2.84-2.92 (2H, m), 3.45 (2H, s), 3.67 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.60-7.72 (3H, m), 8.14-8.20 (1H, m).
工程３
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造  Process 3
Preparation of 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
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　メチル　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセテート（54.2 g, 121 mmol）のメタノール（700 mL）溶液に、４M水酸化ナトリウム水溶液（60.5 mL, 242 mmol）を加えた。室温で４時間攪拌した。氷冷下で、４N塩酸－酢酸エチル溶液を用いて、中性にし、減圧濃縮をした。クロロホルムで抽出を行い、有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（48.2 g, crude）を黄褐色アモルファスとして得た。 Methyl 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetate (54.2 5g, 121 mmol) in methanol (700 mL) was added to a 4M aqueous sodium hydroxide solution (60.5 mL, 242 mmol) was added. Stir at room temperature for 4 hours. Under ice-cooling, the solution was neutralized with 4N hydrochloric acid-ethyl acetate solution and concentrated under reduced pressure. Extraction was performed with chloroform, and the organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The title compound (48.2 g, crude) was obtained as a tan amorphous.
工程４
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（56%）を黄色固体として得た。 Process 4
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide Preparation of 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as in Example 1, the title compound (56%) was obtained as a yellow solid.
実施例１９
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド（120 mg, 0.18 mmol）をDMF（1 mL）に溶解し、炭酸カリウム（37 mg, 0.27 mmol）、チオフェノール（30 mg,0.27 mmol）を加え、室温で4時間攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝100：3→10：1)を用いて精製し、表題化合物（72 mg, 82%）を淡黄色アモルファスとして得た。 Example 19
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 2- [N- ( 1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide (120 mg, 0.18 mmol ) Was dissolved in DMF (1 mL), potassium carbonate (37 mg, 0.27 mmol) and thiophenol (30 mg, 0.27 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: ammonium saturated methanol = 100: 3 → 10: 1) to obtain the title compound (72 mg, 82%) as a pale yellow amorphous.
実施例２０
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミドの製造
工程１
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Example 20
Production process 1 of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide 1
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
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　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（78%）を黄色アモルファスとして得た。 Using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine, the title compound (78%) was obtained as a yellow amorphous in the same manner as in Step 2 of Example 18.
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.35 (3H, s), 2.50-2.55 (7H, m), 3.70-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz),  1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.35 (3H, s), 2.50-2.55 (7H, m), 3.70-3.78 (4H, m), 6.83 (1H, s), 7.24-7.27 (1H, m), 7.47 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.2 Hz), 7.54 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.61 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.65 (1H, ddd, J = 7.6, 7.6, 1.5 Hz), 7.72 (1H, dd, J = 7.8, 1.0 Hz), 7.85 (1H, dd, J = 8.1, 1.0 Hz),
工程２ 
メチル　２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートの製造 Process 2
Preparation of methyl 2- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（400 mg, 0.91 mmol）のTHF（4 mL）溶液に、２－ヒドロキシ酢酸メチル（122 mg, 1.36 mmol）、DEAD（2.2 M トルエン溶液, 0.62 mL, 1.36 mmol）、トリフェニルホスフィン（357 mg, 1.36 mmol）を加え、室温で３時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82：18)を用いて精製し、表題化合物（86%）を黄色アモルファスとして得た。 N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide (400 mg, 0.91 mmol) in THF (4 mL) was added 2-hydroxy Methyl acetate (122 mg, 1.36 mmol), DEAD (2.2 M toluene solution, 0.62 mL, 1.36 mmol) and triphenylphosphine (357 mg, 1.36 mmol) were added and stirred at room temperature for 3 hours. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 82: 18) to give the title compound (86%) as a yellow amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m), 4.63 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 6.4, 2.2 Hz), 7.52-7.68 (4H, m), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.73 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m) , 4.63 (2H, s), 6.83 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.41 (1H, ddd, J = 8.3, 6.4, 2.2 Hz), 7.52-7.68 (4H , m), 7.85 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程３
２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸の製造 Process 3
Preparation of 2- {N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamido} acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
　メチル　２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。 Similar to Step 2 of Example 2 using methyl 2- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} acetate The title compound (crude) was obtained as a brown amorphous.
工程４ 
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセトアミドの製造 Process 4
N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} acetamide Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
　２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率41%）を黄色アモルファスとして得た。 Using 2- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamido} acetic acid and 1-benzylpiperidin-4-amine, In the same manner as in Example 1, the title compound (2 step yield: 41%) was obtained as a yellow amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.56 (4H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.72-3.84 (5H, m), 4.51 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.22-7.34 (6H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.55 (1H, d, J = 9.0 Hz), 7.63-7.70 (3H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.79-1.86 (2H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.35 (3H, s), 2.47 (3H, s), 2.50-2.56 (4H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.72-3.84 (5H, m), 4.51 (2H, s), 6.47 (1H, d, J = 8.0 Hz), 6.83 (1H, s), 7.22-7.34 (6H, m), 7.38-7.42 (1H, m), 7.49 (1H, dd, J = 8.0, 7.2 Hz), 7.55 (1H, d , J = 9.0 Hz), 7.63-7.70 (3H, m).
工程５
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミドの製造
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（58%）を黄色アモルファスとして得た。 Process 5
Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide N- (1-benzyl Examples using piperidin-4-yl) -2- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamido} acetamide In the same manner as in 19, the title compound (58%) was obtained as a yellow amorphous.
実施例２１
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミンの製造
工程１ 
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド、及びＮ，Ｎ’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド｝の製造 Example 21
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine of the manufacturing process 1
N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide, and N, N ′-(propane- 1,3-diyl) bis {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide}
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドと１，３－プロパンジオールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド（75%）を黄色アモルファスとして、Ｎ，Ｎ’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド｝（25%）を黄色アモルファスとして得た。 Similar to Step 2 of Example 20 using N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide and 1,3-propanediol N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide (75%) N, N ′-(propane-1,3-diyl) bis {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide} (25%) was obtained as a yellow amorphous.
Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.74 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.74-3.80 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.85 (1H, s). 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.56-7.67 (4H, m). N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.74 (2H, tt, J = 6.4, 6.4 Hz), 2.36 (3H, s), 2.49 (3H, s), 2.52-2.57 (4H, m), 3.74 -3.80 (4H, m), 3.82 (2H, t, J = 6.1 Hz), 3.99 (2H, t, J = 6.6 Hz), 6.85 (1H, s). 7.22 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.47 (2H, m), 7.56-7.67 (4H, m).
Ｎ，Ｎ’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド｝
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78 (2H, tt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.37 (6H, s), 2.44 (6H, s), 2.52-2.56 (8H, m), 3.73-3.80 (8H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 6.81 (2H, s), 7.08 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.65 (12H, m). N, N ′-(propane-1,3-diyl) bis {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide}
1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.78 (2H, tt, J = 7.1, 7.1 Hz), 2.37 (6H, s), 2.44 (6H, s), 2.52-2.56 (8H, m), 3.73 -3.80 (8H, m), 3.91-3.98 (4H, m), 6.81 (2H, s), 7.08 (2H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.35-7.65 (12H, m).
工程２
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝プロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Process 2
N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -N- (3- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfone Amido} propyl) -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000081
　Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドとＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（52%）を黄色アモルファスとして得た。 N- (3-hydroxypropyl) -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide and N- (1-benzylpiperidine-4 -Il) -2-Nitrobenzenesulfonamide was used in the same manner as in Step 2 of Example 20 to obtain the title compound (52%) as a yellow amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.54-1.86 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.66 (8H, m), 2.82-2.90 (2H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 3.72-3.82 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.85 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.21-7.42 (6H, m), 7.50-7.66 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.54-1.86 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.36 (3H, s), 2.50-2.66 (8H, m), 2.82-2.90 ( 2H, m), 3.42-3.49 (4H, m), 3.72-3.82 (4H, m), 3.86 (2H, t, J = 6.1 Hz), 6.85 (1H, s), 7.12 (1H, dd, J = 8.8, 2.2 Hz), 7.21-7.42 (6H, m), 7.50-7.66 (7H, m), 7.84 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.96 (1H, dd, J = 7.6, 1.2 Hz).
工程３ 
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミンの製造
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝プロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（89%）を黄色油状物として得た。 Process 3
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] Production N propane-1,3-diamine -(1-Benzylpiperidin-4-yl) -N- (3- {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrophenylsulfonamide } Propyl) -2-nitrobenzenesulfonamide was used in the same manner as in Example 19 to obtain the title compound (89%) as a yellow oil.
実施例２２
Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミンの製造
　Ｎ，Ｎ’－（プロパン－１，３－ジイル）ビス｛Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミド｝ を用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（70%）を黄色固体として得た。 Example 22
Preparation of N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine N, N ′-(propane-1,3 -Diyl) bis {N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide} in the same manner as in Example 19 The compound (70%) was obtained as a yellow solid.
実施例２３
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
工程１ 
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸の製造 Example 23
Process for producing N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide 1
Preparation of 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000082
　イサチン（600 mg, 4.1 mmol）のエタノール（8 mL）溶液に、１－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］エタノン（1.34 g, 6.1 mmol）、水酸化カリウム(690 mg, 12.3 mmol) を加え、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、6N塩酸を用いて中性にし、減圧濃縮をした。残渣に水およびエーテルを加え、固体をろ取し、表題化合物（758 mg, crude）を黄色固体として得た。 To a solution of isatin (600 mg, 4.1 mg) in ethanol (8 mL), 1- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] ethanone (1.34 mg, 6.1 mg), potassium hydroxide (690 mg, 12.3 mmol) was added and stirred with reflux overnight. The mixture was returned to room temperature, neutralized with 6N hydrochloric acid, and concentrated under reduced pressure. Water and ether were added to the residue, and the solid was collected by filtration to give the title compound (758 mg, crude) as a yellow solid.
工程２
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸と３－アミノ－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率84%）を黄色固体として得た。 Process 2
Production of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide 2 Same as Example 1 using-[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propionamide To give the title compound (84% yield over 2 steps) as a yellow solid.
実施例２４
２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸と２－モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率46%）を黄色固体として得た。 Example 24
Preparation of 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide 2- [4- (4-Methylpiperazin-1-yl) phenyl] The title compound (2 step yield: 46%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 1 using quinoline-4-carboxylic acid and 2-morpholinoethanamine.
実施例２５
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸と３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロパン－１－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率44%）を黄色アモルファスとして得た。得られた表題化合物（125 mg, 0.23 mmol）のエタノール（1 mL）溶液にマレイン酸（90 mg, 0.69 mmol）を加え、再結晶を行い、表題化合物の三マレイン酸塩（158 mg, 73%）を得た。 Example 25
Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide 2- [ Example 1 using 4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine In the same manner as described above, the title compound (2 step yield: 44%) was obtained as a yellow amorphous substance. Maleic acid (90 mg, 0.69 mmol) was added to an ethanol (1 mL) solution of the obtained title compound (125 mg, 0.23 mmol), recrystallized, and the title compound trimaleate (158 mg, 73% )
実施例２６
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボン酸と３－アミノ－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率50%）を微黄色固体として得た。 Example 26
Preparation of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide 2- (4-Methyl The title compound (2-step yield) was obtained in the same manner as in Example 1 using piperazin-1-yl) quinoline-4-carboxylic acid and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propionamide. 50%) was obtained as a slightly yellow solid.
実施例２７
２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボン酸と２－モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率44%）を微黄色固体として得た。 Example 27
Preparation of 2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide 2- (4-Methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxylic acid and 2-morpholino Using ethanamine, the title compound (2 step yield: 44%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 1.
実施例２８
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミドの製造
　２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボン酸と３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロパン－１－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率52%）を黄色アモルファスとして得た。得られた表題化合物（239 mg, 0.50 mmol）の酢酸エチル（2 mL）溶液にマレイン酸（232 mg, 2.0 mmol）を加え、再結晶を行い、表題化合物の三マレイン酸塩（379 mg, 92%）を得た。 Example 28
Preparation of N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-4-carboxamide 2- (4-Methylpiperazine- Using 1-yl) quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propan-1-amine in the same manner as in Example 1, the title compound (2 steps) Yield 52%) was obtained as a yellow amorphous. Maleic acid (232 mg, 2.0 mmol) was added to a solution of the obtained title compound (239 mg, 0.50 mmol) in ethyl acetate (2 mL), recrystallized, and the title compound trimaleate (379 mg, 92 %).
実施例２９
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
工程１
６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸の製造 Example 29
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-Carboxamide Production Process 1
Preparation of 6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000083
　３，４－ジメトキシアニリン (500 mg, 3.26 mmol) のエタノール溶液 (1.3 mL)に ４－（４－メチルピペラジン－１－イル）ベンズアルデヒド (667 mg, 3.26 mmol)を加え、リフラックスで１５分攪拌した。反応液に2-オキソプロパン酸 (0.23 mL, 3.26 mmol) を加え、リフラックスでさらに３時間攪拌した。室温に戻し、析出物をろ取した。固体にメタノール（8 mL）を加え、加熱懸濁をし、ろ過を行い、表題化合物（538 mg, 41%）を黄色固体として得た。 Add 4- (4-methylpiperazin-1-yl) benzaldehyde (667 mg, 3.26 mmol) to ethanol solution (1.3 エ タ ノ ー ル mL) of 3,4-dimethoxyaniline (500 mg, 3.26 mmol), and stir at reflux for 15 minutes. did. To the reaction solution was added 2-oxopropanoic acid (0.23 mL, 3.26 mmol), and the mixture was further stirred for 3 hours with reflux. The temperature was returned to room temperature, and the precipitate was collected by filtration. Methanol (8 mL) was added to the solid, suspended by heating, and filtered to obtain the title compound (538 mg, 41%) as a yellow solid.
1H-NMR(400MHz, DMSO-d6)δ: 2.35 (3H, s), 2.59-2.67 (4H, m), 3.26-3.36 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 8.08-8.14 (3H, m), 8.19 (1H, s). 1 H-NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ: 2.35 (3H, s), 2.59-2.67 (4H, m), 3.26-3.36 (4H, m), 3.89 (3H, s), 3.97 (3H, s), 7.08 (2H, d, J = 8.8 Hz), 7.43 (1H, s), 8.08-8.14 (3H, m), 8.19 (1H, s).
工程２
Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
　６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸と３－アミノ－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロピオンアミドを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（90%）を淡黄色固体として得た。 Process 2
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- Preparation of 4-carboxamide 6,7-Dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) ) The title compound (90%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 1 using propionamide.
実施例３０
Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミドの製造
　６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボン酸と３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロパン－１－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（71%）を淡黄色固体として得た。 Example 30
N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Preparation of carboxamide 6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxylic acid and 3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) The title compound (71%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 1 using propan-1-amine.
実施例３１
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミドの製造
工程１
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）スクシンアミドの製造 Example 31
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide production process 1
N 1 - (4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (2-chloro-4-methyl-6-yl) production of succinamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000084
　２－クロロ－４－メチルキノリン－６－アミンと４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（44%）を褐色アモルファスとして得た。 In the same manner as in Example 1 using 2-chloro-4-methylquinolin-6-amine and 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -4-oxobutyric acid, the title compound (44% ) Was obtained as a brown amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.44-1.56 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.62-2.70 (2H, m), 2.73-2.86 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, s), 7.22-7.34 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.44-1.56 (2H, m), 1.87-1.96 (2H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.60 (3H, s), 2.62-2.70 ( 2H, m), 2.73-2.86 (4H, m), 3.50 (2H, s), 3.77-3.90 (1H, m), 5.68 (1H, d, J = 6.4 Hz), 7.17 (1H, s), 7.22 -7.34 (5H, m), 7.54 (1H, dd, J = 9.0, 2.2 Hz), 7.88 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.41 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.20 (1H, s).
工程２
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミドの製造
　Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）スクシンアミド（100 mg, 0.22 mmol）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（25 mg, 0.02 mmol）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（98 mg, 0.32 mmol）、２M炭酸ナトリウム水溶液（2 mL）をTHF(4 mL)に混合し、リフラックスで５時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝30：1→7:1、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（94 mg, 72%）を黄色固体して得た。 Process 2
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - producing N 1 of {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (2-chloro-4-methyl-6-yl) succinamide (100 mg, 0.22 mmol), tetrakis (triphenylphosphine) palladium (0) (25 mg, 0.02 mmol), 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine (98 mg, 0.32 mmol), 2M aqueous sodium carbonate solution (2 mL) was mixed with THF (4 mL), and the mixture was stirred at reflux for 5 hours. It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 30: 1 → 7: 1, gradient) to obtain the title compound (94 mg, 72%) as a yellow solid.
実施例３２
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
工程１
２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンおよび４－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンの製造 Example 32
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide production process 1
Preparation of 2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline and 4-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000086
　２，４－ジブロモ－６－ニトロキノリン (174 mg, 0.52 mmol)のアセトニトリル(4 mL)溶液に１－メチルピペラジンを加え、60℃で3時間攪拌した。室温に戻し、エーテルを加えて、固体をろ取した。固体に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1)を用いて精製し、２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリン（16 mg, 8%）をオレンジ色固体して、４－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリン (5 mg, 3%)を黄色固体として得た。 1-Methylpiperazine was added to a solution of 2,4-dibromo-6-nitroquinoline (174 mg, 0.52 mmol) in acetonitrile (4 mL) and stirred at 60 ° C for 3 hours. The temperature was returned to room temperature, ether was added, and the solid was collected by filtration. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the solid, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1), and 2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline (16 mg, 8%) was converted to orange. As a color solid, 4-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline (5 mg, 3%) was obtained as a yellow solid.
２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリン
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.70-2.81 (4H, m), 3.18-3.28 (4H, m), 3.83 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.41 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.72 (1H, s). 2,4-Bis (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.37 (3H, s), 2.44 (3H, s), 2.54 (4H, t, J = 5.1 Hz), 2.70-2.81 (4H, m), 3.18-3.28 (4H, m), 3.83 (4H, t, J = 4.6 Hz), 6.41 (1H, s), 7.61 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.24 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.72 (1H, s).
４－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリン
1H-NMR(400MHz, CDCl3 )δ: 2.37 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.7 Hz). 4-Bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline
1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.37 (3H, s), 2.55 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.85 (4H, t, J = 4.9 Hz), 7.38 (1H, s), 7.65 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.88 (1H, d, J = 2.7 Hz).
工程２
２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンの製造 Process 2
Preparation of 2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000087
　２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（92%）を黄緑色油状物として得た。 Using 2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline, the title compound (92%) was obtained as a yellow-green oil in the same manner as in Step 2 of Example 5.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d, J = 8.6 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.37 (3H, s), 2.42 (3H, s), 2.56-2.62 (4H, m), 2.65-2.75 (4H, m), 3.12-3.24 (4H, m), 3.64-3.70 (4H, m), 6.41 (1H, s), 6.99 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.2 Hz), 7.59 (1H, d , J = 8.6 Hz).
工程３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（60%）を淡黄色固体として得た。 Process 3
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 2,4-bis (4- In the same manner as in Example 1 using methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -4-oxobutyric acid, the title compound (60% ) Was obtained as a pale yellow solid.
実施例３３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
工程１
４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンの製造 Example 33
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide production process 1
Preparation of 4-methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000088
　４－ブロモ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリン (35 mg, 0.10 mmol)のメタノール(3 mL)溶液にナトリウムメトキシドを加え、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、水を加えて、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：メタノール＝10：1 )を用いて精製し、表題化合物を（25 mg, 83%）を黄色固体して得た。 Sodium methoxide was added to a solution of 4-bromo-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline (35 ノ mg, 0.10 mmol) in methanol (3 mL) and stirred overnight with reflux. It returned to room temperature, water was added, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1 ：) to obtain the title compound as a yellow solid (25 mg, 83%).
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.38 (3H, s), 2.56 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 6.04 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.7 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.38 (3H, s), 2.56 (4H, t, J = 4.6 Hz), 3.86 (4H, t, J = 4.6 Hz), 4.04 (3H, s), 6.04 (1H, s), 7.58 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 2.7, 9.3 Hz), 8.89 (1H, d, J = 2.7 Hz).
工程２
４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンの製造 Process 2
Preparation of 4-methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000089
　４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（quant.）を黄緑色固体として得た。 Using 4-methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline, the title compound (quant.) Was obtained as a yellow-green solid in the same manner as in Step 2 of Example 5.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.39 (3H, s), 2.57-2.69 (4H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.25 (1H, s), 7.02 (1H, J = dd, 8.8, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).  1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.39 (3H, s), 2.57-2.69 (4H, m), 3.67-3.75 (4H, m), 3.98 (3H, s), 6.25 (1H, s) , 7.02 (1H, J = dd, 8.8, 2.7 Hz), 7.18 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.55 (1H, d, J = 8.6 Hz).
工程３
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミドの製造
　４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（63%）を淡黄色固体として得た。 Process 3
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [4-methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide manufacturing 4-methoxy-2- ( Using 4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -4-oxobutyric acid in the same manner as in Example 1, the title compound ( 63%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例３４
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミドの製造
工程１
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）アセトアミドの製造 Example 34
Process for producing 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide 1
Preparation of 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- (2-chloro-4-methylquinolin-6-yl) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000090
　２－クロロ－４－メチルキノリン－６－アミンと２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（33%）を赤褐色固体として得た。 In the same manner as in Example 1, using 2-chloro-4-methylquinolin-6-amine and 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid, The compound (33%) was obtained as a reddish brown solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.56-1.70 (2H, m,) 1.74-1.89 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.63 (3H,s), 2.98-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 4.16 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.58-7.73 (3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.56-1.70 (2H, m,) 1.74-1.89 (2H, m), 2.08-2.16 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.98-2.98 ( 2H, m), 3.48 (2H, s), 4.02-4.14 (1H, m), 4.16 (2H, s), 7.20-7.32 (5H, m), 7.40-7.54 (2H, m), 7.58-7.73 ( 3H, m), 7.89 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.29 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.58 (1H, s).
工程２
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミドの製造 Process 2
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- Production of 6-yl} acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000091
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）アセトアミドと１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキサボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジンを用いて、実施例３１の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- (2-chloro-4-methylquinolin-6-yl) acetamide and 1-methyl-4- [4 Using-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl) phenyl] piperazine in the same manner as in Step 2 of Example 31, the title compound (crude) Obtained as amorphous.
工程３
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミドの製造
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（12%）を黄色固体として得た。 Process 3
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide 2 -[N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-6 The title compound (12%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Example 19 using -yl} acetamide.
実施例３５
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミドの製造
　Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）スクシンアミド（100 mg, 0.22 mmol）、４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン (49 mg, 0.26 mmol)、酢酸パラジウム(ＩＩ)（5 mg, 0.02 mmol）、BINAP（27 mg, 0.04 mmol）、炭酸セシウム（140 mg, 0.43 mmol）をジオキサン(2 mL)に混合し、リフラックスで一晩攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝20：1→10:1、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（85 mg, 64%）を黄色固体して得た。 Example 35
N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide of producing N 1 - (4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (2-chloro-4-methyl-6-yl) succinamide (100 mg, 0.22 mmol), 4- (4- methylpiperazin -1 -Il) aniline (49 mg, 0.26 mmol), palladium (II) acetate (5 mg, 0.02 mmol), BINAP (27 mg, 0.04 mmol), cesium carbonate (140 mg, 0.43 mmol) in dioxane (2 mL) Mix and stir overnight with reflux. It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and chloroform extracted. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ammonia saturated methanol = 20: 1 → 10: 1, gradient) to obtain the title compound (85 mg, 64%) as a yellow solid.
実施例３６
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミドの製造
工程１
４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンの製造 Example 36
N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide production process 1
Preparation of 4-benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000092
　４－ベンジル－６－ニトロ－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン（35 mg, 0.1 mmol）と37%ホルムアルデヒド水溶液（0.7 mL, 100 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（32 mg, 0.15 mmol）、酢酸(0.03 mL)を、氷冷下で加えた。室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82:18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（36 mg, quant.）を黄色固体して得た。 Triacetoxy hydrogenation to a solution of 4-benzyl-6-nitro-2- (piperazin-1-yl) quinoline (35 mg, 0.1 mmol) and 37% aqueous formaldehyde (0.7 mL, 100 mmol) in methylene chloride (1 mL) Sodium boron (32 mg, 0.15 mmol) and acetic acid (0.03 mL) were added under ice cooling. Stir overnight at room temperature. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 82: 18, gradient) to give the title compound (36 mg, quant.) As a yellow solid.
1H-NMR(400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.52 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.35 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400 MHz, CDCl 3 ) δ: 2.36 (3H, s), 2.52 (4H, t, J = 4.9 Hz), 3.80 (4H, t, J = 4.9 Hz), 4.35 (2H, s), 6.79 (1H, s), 7.20-7.37 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.0 Hz), 8.27 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 8.75 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程２
４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンの製造 Process 2
Preparation of 4-benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000093
　４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－６－ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（quant.）を褐色油状物として得た。 The title compound (quant.) Was obtained as a brown oil in the same manner as in Step 2 of Example 5 using 4-benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) -6-nitroquinoline.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.62-3.68 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.70 (1H, s), 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.16-7.32 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.35 (3H, s), 2.52-2.59 (4H, m), 3.62-3.68 (4H, m), 4.23 (2H, s), 6.70 (1H, s) , 6.95 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.00 (1H, dd, J = 8.8, 2.7 Hz), 7.16-7.32 (5H, m), 7.60 (1H, d, J = 8.8 Hz).
工程３
Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミドの製造
　４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（61%）を淡黄色固体として得た。 Process 3
N 1 - [4-benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) succinamide manufacturing 4-benzyl-2- ( Using 4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -4-oxobutyric acid in the same manner as in Example 1, the title compound ( 61%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例３７
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミドの製造
工程１
３－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オールの製造 Example 37
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide production process 1
Preparation of 3- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) prop-2-yn-1-ol
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000094
　２－クロロ－４－メチル－６－ニトロキノリン（100 mg, 0.45 mmol）、２－プロピン－１－オール(0.08 mL, 1.35 mmol)、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（32 mg, 0.045 mmol）、ヨウ化銅（I）（26 mg, 0.14 mmol）、トリエチルアミン（1 mL, 7.2 mmol）をジオキサン(0.5 mL)に混合し、室温で一晩攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール = 10/1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82:18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（66 mg, 60%）を褐色固体して得た。 2-chloro-4-methyl-6-nitroquinoline (100 mg, 0.45 mmol), 2-propyn-1-ol (0.08 mL, 1.35 mmol), bis (triphenylphosphine) palladium (II) dichloride (32 mg, 0.045 mmol), copper (I) iodide (26 mg, 0.14 mmol), triethylamine (1 mL, 7.2 mmol) were mixed with dioxane (0.5 mL) and stirred at room temperature overnight. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol = 10/1. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 82: 18, gradient) to give the title compound (66 mg, 60%) as a brown solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.83 (1H, t, J = 6.6 Hz), 2.80 (3H, s), 4.60 (2H, d, J = 6.6 Hz), 7.50 (1H, s), 8.20 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.48 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 8.93 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程２
３－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル　メタンスルホネートの製造 Process 2
Preparation of 3- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) prop-2-in-1-yl methanesulfonate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000095
　３－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）プロプ－２－イン－１－オール（66 g、0.27 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（0.06 mL, 0.39 mmol）、メタンスルホニルクロライド（0.025 mL, 0.32 mmol）を加え、室温で1時間した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：2→82：18、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 To a solution of 3- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) prop-2-yn-1-ol (66 g, 0.27 mmol) in methylene chloride (1 mL) under ice-cooling, triethylamine (0.06 mL, 0.39 mmol) and methanesulfonyl chloride (0.025 mL, 0.32 mmol) were added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 2 → 82: 18, gradient) to obtain the title compound (crude) as a brown solid.
工程３
４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル］－６－ニトロキノリンの製造 Process 3
Preparation of 4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-in-1-yl] -6-nitroquinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000096
　３－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）プロプ－２－イン－１－イル　メタンスルホネートと４－メチルピペラジンを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率30%）をオレンジ色固体として得た。 3- (4-Methyl-6-nitroquinolin-2-yl) prop-2-yn-1-yl methanesulfonate and 4-methylpiperazine were used in the same manner as in Step 2 of Example 14 to obtain the title compound ( Two step yield 30%) was obtained as an orange solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.33 (3H, s), 2.45-2.67 (4H, m), 2.70-2.78 (7H, m), 3.67 (2H, s), 7.49 (1H, s), 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.33 (3H, s), 2.45-2.67 (4H, m), 2.70-2.78 (7H, m), 3.67 (2H, s), 7.49 (1H, s) , 8.17 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.47 (1H, d, J = 9.3, 2.4 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程４
４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－アミンの製造 Process 4
Preparation of 4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000097
　４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロプ－１－イン－１－イル］－６－ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）をオレンジ色油状物として得た。 Use 4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) prop-1-in-1-yl] -6-nitroquinoline as in Step 2 of Example 5 to obtain the title The compound (crude) was obtained as an orange oil.
工程５
Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミドの製造
　４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－アミンと４－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－４－オキソ酪酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（69%）を淡黄色固体として得た。 Process 5
N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide manufacturing 4- Performed using methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-amine and 4-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -4-oxobutyric acid In the same manner as in Example 1, the title compound (69%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例３８
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
工程１
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］アセチル　クロライドの製造 Example 38
Production process 1 of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 1
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] acetyl chloride
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000098
　２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］酢酸（15 mg, 0.059 mmol）の塩化メチレン（1 mL）溶液に、氷冷下、DMF（10 μL）、二塩化オキザリル（15 mg, 0.12 mmol）を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、トルエン共沸を行い、黄褐色アモルファス（20 mg, crude）を得た。 To a solution of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] acetic acid (15 mg, 0.059 メ チ レ ン mmol) in methylene chloride (1 mL) under ice-cooling, DMF (10 μL), oxalyl dichloride (15 mg, 0.12 mmol) was added. It returned to room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was concentrated under reduced pressure and azeotroped with toluene to obtain a tan amorphous (20 mg, crude).
工程２
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミン（116 mg, 0.45 mmol）を塩化メチレン（2.2 mL）に溶かし、ジイソプロピルエチルアミン（0.2 mL, 1.13 mmol）を加えた。氷浴にて、２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］アセチル　クロライド (20 mg, crude)を加えた。室温に戻して２時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をPLC（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝98：2 )を用いて精製し、表題化合物（21 mg, 10%）を淡黄色固体として得た。 Process 2
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 4-Methyl-2- (4-Methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine (116 mg, 0.45 mmol) was dissolved in methylene chloride (2.2 mL), and diisopropylethylamine (0.2 mL, 1.13 mmol) was added. In an ice bath, 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] acetyl chloride (20 mg, crude) was added. It returned to room temperature and stirred for 2 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: ammonia saturated methanol = 98: 2) to obtain the title compound (21 mg, 10%) as a pale yellow solid.
実施例３９
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
メチル　２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテートの製造 Example 39
Production process 1 of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide 1
Preparation of methyl 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000099
　Ｎ－メチル－４－ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンメチルエステル（25.0 g, 200 mmol）の塩化メチレン（250 mL）溶液にトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（63.6 g, 300 mmol）を、氷冷下で加えた。室温で2時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム：メタノール＝8：1で１０回抽出を行った。有機層を無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。表題化合物（32.6 g, crude）を黄褐色油状物として得た。 To a solution of N-methyl-4-piperidone (27.2 g, 240 mmol) and glycine methyl ester (25.0 g, 200 mmol) in methylene chloride (250 mL) was added sodium triacetoxyborohydride (63.6 g, 300 mmol) with ice. Added under cold. Stir at room temperature for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and extraction was performed 10 times with chloroform: methanol = 8: 1. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. The title compound (32.6 g, crude) was obtained as a tan oil.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.58 (1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.74 (3H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45-1.57 (2H, m), 1.84-1.94 (2H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.32 (3H, s), 2.48-2.58 ( 1H, m), 2.80-2.93 (2H, m), 3.44 (2H, s), 3.74 (3H, s).
工程２
メチル　２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートの製造 Process 2
Preparation of methyl 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000100
　メチル　２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテートを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（55.5%）を褐色油状物として得た。 The title compound (55.5%) was obtained as a brown oil in the same manner as in Step 2 of Example 18 using methyl 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetate.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.58-1.78 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.64-7.73 (3H, m), 8.16-8.22 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.58-1.78 (4H, m), 1.98-2.08 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.82-2.90 (2H, m), 3.68 (3H, s), 3.74-3.86 (1H, m), 4.13 (2H, s), 7.64-7.73 (3H, m), 8.16-8.22 (1H, m).
工程３
２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸の製造 Process 3
Preparation of 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000101
　メチル　２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色アモルファスとして得た。 Using methyl 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetate in the same manner as in Step 2 of Example 2, the title compound (crude) was obtained as a brown amorphous substance. It was.
工程４
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 4
N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000102
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（79%）を淡黄色固体として得た。 Using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid, In the same manner as in Example 1, the title compound (79%) was obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.82-1.90 (4H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52-2.57 (7H, m), 2.88 -2.94 (2H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 4.06-4.14 (3H, m), 6.83 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 7.55-7.70 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.82-1.90 (4H, m), 2.08-2.18 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.36 (3H, s), 2.52-2.57 (7H, m), 2.88 -2.94 (2H, m), 3.70-3.75 (4H, m), 4.06-4.14 (3H, m), 6.83 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz) , 7.55-7.70 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.35 (1H, brs).
工程５
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（66%）を淡褐色固体として得た。 Process 5
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N- [4-Methyl Example of using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide In the same manner as in 19, the title compound (66%) was obtained as a light brown solid.
実施例４０
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（30%）を淡褐色固体として得た。 Example 40
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide 4-Methyl- In the same manner as in Example 1 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetic acid, the title compound (30%) was obtained as a light brown solid.
実施例４１
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Example 41
Production process 1 of 2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 1
Preparation of N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000103
　１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１８の工程２と同様にして、表題化合物（91%）を淡褐色固体として得た。 Using 1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-amine, the title compound (91%) was obtained as a light brown solid in the same manner as in Step 2 of Example 18.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.04-0.10 (2H, m), 0.47-0.53 (2H, m), 0.76-0.87 (1H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 1.80-1.89 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.34-3.44 (1H, m), 5.30 (1H, brs), 7.70-7.78 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 0.04-0.10 (2H, m), 0.47-0.53 (2H, m), 0.76-0.87 (1H, m), 1.54-1.65 (2H, m), 1.80- 1.89 (2H, m), 2.05-2.18 (2H, m), 2.23 (2H, d, J = 7.2 Hz), 2.84-2.92 (2H, m), 3.34-3.44 (1H, m), 5.30 (1H, brs), 7.70-7.78 (2H, m), 7.83-7.89 (1H, m), 8.12-8.20 (1H, m).
工程２
メチル　２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートの製造 Process 2
Preparation of methyl 2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000104
　Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドと２－ヒドロキシ酢酸メチルを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（46%）を淡黄色固体として得た。 The title compound (46%) was prepared in the same manner as in Step 2 of Example 20 using N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide and methyl 2-hydroxyacetate. Obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 0.05-0.10 (2H, m), 0.46-0.53 (2H, m), 0.75-0.90 (1H, m), 1.56-1.78 (4H, m), 1.92-2.06 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.15 (2H, s), 7.62-7.72 (3H, m), 8.15-8.21 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 0.05-0.10 (2H, m), 0.46-0.53 (2H, m), 0.75-0.90 (1H, m), 1.56-1.78 (4H, m), 1.92- 2.06 (2H, m), 2.21 (2H, d, J = 6.4 Hz), 3.05-3.12 (2H, m), 3.67 (3H, s), 3.75-3.86 (1H, m), 4.15 (2H, s) , 7.62-7.72 (3H, m), 8.15-8.21 (1H, m).
工程３
２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸の製造 Process 3
Preparation of 2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamido} acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000105
　メチル　２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。 Methyl 2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} acetate is used to produce the title compound (crude) in the same manner as in Step 2 of Example 2. Obtained as a pale yellow solid.
工程４
２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造 Process 4
2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6 -Ill] acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000106
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色固体として得た。 4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamido} acetic acid In the same manner as in Example 1, the title compound (crude) was obtained as a pale yellow solid.
工程５
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　２－｛Ｎ－［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］－２－ニトロフェニルスルホンアミド｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率22%）を淡褐色アモルファスとして得た。 Process 5
Preparation of 2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 2- {N- [1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] -2-nitrophenylsulfonamide} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl The title compound (2 step yield: 22%) was obtained as a light brown amorphous using acetamide in the same manner as in Example 19.
実施例４２
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
メチル　２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセテートの製造 Example 42
Production process 1 of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide
Preparation of methyl 2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamide] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000107
　２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）ベンゼンスルホンアミドと２－ヒドロキシ酢酸メチルを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（66%）を淡褐色アモルファスとして得た。 Using 2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) benzenesulfonamide and 2-hydroxymethyl acetate in the same manner as in Step 2 of Example 20, the title compound (66%) was obtained as a light brown amorphous product. .
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 3.62 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.64-7.78 (3H, m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 3.62 (3H, s), 4.09 (2H, s), 4.69 (2H, s), 7.22 (2H, d, J = 5.6 Hz), 7.64-7.78 (3H , m), 8.06-8.08 (1H, m), 8.57 (2H, d, J = 5.5 Hz).
工程２
２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］酢酸の製造 Process 2
Preparation of 2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamido] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000108
　メチル　２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセテートを用いて、実施例２の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。 The title compound (crude) was obtained as a light brown amorphous using methyl 2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamide] acetate in the same manner as in Step 2 of Example 2.
工程３
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 3
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamido] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000109
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。 Example 1 using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as above, the title compound (crude) was obtained as a light brown amorphous.
工程４
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［２－ニトロ－Ｎ－（ピリジン－４－イルメチル）フェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（34%）を淡褐色固体として得た。 Process 4
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide N- [4-Methyl-2- (4-Methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [2-nitro-N- (pyridin-4-ylmethyl) phenylsulfonamido] acetamide was used in the same manner as in Example 19, The title compound (34%) was obtained as a light brown solid.
実施例４３
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造 Example 43
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide production process 1
tert-Butyl 4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000110
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートと２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄色固体として得た。 tert-Butyl 4- (6-amino-4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate and 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38, the title compound (crude) was obtained as a yellow solid.
工程２
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造 Process 2
Preparation of 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000111
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率74%）を黄褐色アモルファスとして得た。 tert-Butyl 4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate In the same manner as in Step 2 of Example 13, the title compound (2 step yield: 74%) was obtained as a tan amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.90 (4H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.91-3.05 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.64-3.72 (4H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.54-7.70 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.35 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.78-1.90 (4H, m), 2.08-2.20 (2H, m), 2.53 (3H, s), 2.91-3.05 (6H, m), 3.48 (2H, s), 3.64-3.72 (4H, m), 4.08-4.20 (3H, m), 6.81 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.54-7.70 (4H, m), 7.97 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.35 (1H, s).
工程３
４－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ酪酸の製造 Process 3
4- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -4-Oxobutyric acid production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000112
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド (197 mg, 0.3 mmol) のTHF(4 mL) 溶液に、無水コハク酸 (32 mg, 0.32 mmol) を加え、60 ℃で一晩攪拌した。室温に戻し、減圧濃縮し、表題化合物（232 mg, crude）を黄色固体として得た。 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide (197 mg , 0.3 mmol) in THF (4 mL) solution was added succinic anhydride 無水 (32 mg, 0.32 mmol), and stirred at 60 C overnight. The mixture was returned to room temperature and concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (232 mg, crude) as a yellow solid.
工程４
４－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミドの製造 Process 4
4- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] Production of —N-methyl-4-oxobutanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000113
　４－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－４－オキソ酪酸とメチルアミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率81%）を褐色アモルファスとして得た。 4- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] The title compound (2 step yield: 81%) was obtained as a brown amorphous in the same manner as in Example 1 using -4-oxobutyric acid and methylamine.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.78-1.92 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.52-2.58 (5H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.80 (3H, d, J = 4.9 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.60-3.80 (8H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 6.09 (1H, brs), 6.80 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.56-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.78-1.92 (4H, m), 2.06-2.17 (2H, m), 2.52-2.58 (5H, m), 2.70-2.76 (2H, m), 2.80 ( 3H, d, J = 4.9 Hz), 2.90-2.98 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.60-3.80 (8H, m), 4.02-4.16 (3H, m), 6.09 (1H, brs) , 6.80 (1H, s), 7.20-7.32 (6H, m), 7.56-7.70 (4H, m), 8.01 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.3 Hz), 8.48 (1H, brs).
工程５
４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミドの製造
　４－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（76%）を淡黄色固体として得た。 Process 5
4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Preparation of butanamide 4- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazine- The title compound (76%) was obtained as a pale yellow solid in the same manner as in Example 19 using 1-yl] -N-methyl-4-oxobutanamide.
実施例４４
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミドの製造
工程１
６－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミドの製造 Example 44
Preparation of 6- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide Process 1
6- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000114
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドと６－ブロモ－Ｎ－メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色アモルファスとして得た。 2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide and 6- The title compound (crude) was obtained as a pale yellow amorphous in the same manner as in Step 2 of Example 14 using bromo-N-methylhexanamide.
工程２
６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミドの製造
　６－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率48%）を淡黄色アモルファスとして得た。 Process 2
Preparation of 6- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide 6- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] The title compound (2 step yield 48%) was obtained as a pale yellow amorphous in the same manner as Example 19 using —N-methylhexaneamide.
実施例４５
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（78%）を褐色アモルファスとして得た。 Example 45
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 2- [N- (1-benzyl) Piperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide was used in the same manner as in Example 19, The title compound (78%) was obtained as a brown amorphous.
実施例４６
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（42%）を黄褐色油状物として得た。 Example 46
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 4-methyl Step 1 and step of Example 38 using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] acetic acid. Similar to 2, the title compound (42%) was obtained as a tan oil.
実施例４７
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Example 47
Production process 1 of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 1
Preparation of N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000115
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドとメタノールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（85%）を黄褐色アモルファスとして得た。 N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide and methanol were used in the same manner as in Step 2 of Example 20 to obtain the title compound. (85%) was obtained as a tan amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m), 6.85 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.58-7.70 (4H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.36 (3H, s), 2.50 (3H, s), 2.51-2.56 (4H, m), 3.45 (3H, s), 3.74-3.80 (4H, m) , 6.85 (1H, s), 7.24 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.38-7.47 (2H, m), 7.58-7.70 (4H, m).
工程２
Ｎ，４－ジメチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンの製造 Process 2
Production of N, 4-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000116
　Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（88%）を黄褐色アモルファスとして得た。 In the same manner as in Example 19 using N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-nitrobenzenesulfonamide, the title compound ( 88%) was obtained as a tan amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3 )δ: 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.54-2.58 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m), 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.36 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.54-2.58 (4H, m), 2.92 (3H, s), 3.65-3.71 (4H, m) , 6.73 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.81 (1H, s), 6.98 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.58 (1H, d, J = 8.8 Hz).
工程３
２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造 Process 3
2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6 -Ill] acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000117
　Ｎ，４－ジメチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１及び工程２と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色アモルファスとして得た。 Using N, 4-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38, the title compound (crude) was obtained as a tan amorphous.
工程４
２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（80%）を淡褐色アモルファスとして得た。 Process 4
Preparation of 2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl The title compound (80%) was obtained as a light brown amorphous in the same manner as in Example 19 using acetamide.
実施例４８
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミンの製造
工程１
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Example 48
Production process 1 of 1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine
Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- (3-hydroxypropyl) -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000118
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドと１，３－プロパンジオールを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（58%）を淡褐色アモルファスとして得た。 Using the N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrobenzenesulfonamide and 1,3-propanediol, the title compound (58%) was converted to a light brown amorphous product in the same manner as in Step 2 of Example 20. Got as.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.60-1.92 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.47 (2H, s), 3.68-2.78 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.01-8.06 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.60-1.92 (6H, m), 2.00-2.10 (2H, m), 2.86-2.95 (2H, m), 3.44 (2H, t, J = 7.2 Hz) , 3.47 (2H, s), 3.68-2.78 (3H, m), 7.22-7.33 (5H, m), 7.56-7.62 (1H, m), 7.63-7.70 (2H, m), 8.01-8.06 (1H, m).
工程２
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－｛３－［（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Process 2
Preparation of N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- {3-[(2-chloro-4-methylquinolin-6-yl) oxy] propyl} -2-nitrobenzenesulfonamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000119
　２－クロロ－４－メチルキノリン－６－オールとＮ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－ヒドロキシプロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例２０の工程２と同様にして、表題化合物（15%）を淡褐色アモルファスとして得た。 Step 2 of Example 20 using 2-chloro-4-methylquinolin-6-ol and N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- (3-hydroxypropyl) -2-nitrobenzenesulfonamide In the same manner as described above, the title compound (15%) was obtained as a light brown amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.60-1.70 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.63 (3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m), 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, s,), 7.26-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.2, 3.2 Hz), 7.56-7.70 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-8.06 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.60-1.70 (2H, m), 1.78-1.93 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.63 ( 3H, s), 2.86-2.96 (2H, m), 3.48 (2H, s), 3.54 (2H, t, J = 7.2 Hz), 3.72-3.82 (1H, m), 4.08-4.17 (2H, m) , 7.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.21 (1H, s,), 7.26-7.33 (5H, m), 7.36 (1H, dd, J = 7.2, 3.2 Hz), 7.56-7.70 (3H, m), 7.92 (1H, d, J = 9.2 Hz), 8.01-8.06 (1H, m).
工程３
Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドの製造 Process 3
N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) -2-nitrobenzene Production of sulfonamides
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000120
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－｛３－［（２－クロロ－４－メチルキノリン－６－イル）オキシ］プロピル｝－２－ニトロベンゼンスルホンアミドと１－メチルピペラジンを用いて、実施例３２の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡褐色アモルファスとして得た。 Using N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -N- {3-[(2-chloro-4-methylquinolin-6-yl) oxy] propyl} -2-nitrobenzenesulfonamide and 1-methylpiperazine In the same manner as in Step 1 of Example 32, the title compound (crude) was obtained as a light brown amorphous.
工程４
１－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミンの製造
　Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）－２－ニトロベンゼンスルホンアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率13%）を淡黄色油状物として得た。 Process 4
Preparation of 1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine N- (1-benzyl With piperidin-4-yl) -N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) -2-nitrobenzenesulfonamide, In the same manner as in Example 19, the title compound (2 step yield: 13%) was obtained as a pale yellow oil.
実施例４９
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造 Example 49
Process for producing N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide 1
tert-Butyl 4- (4-methyl-6- {2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000121
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートと２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（47%）を淡黄色固体として得た。 tert-Butyl 4- (6-Amino-4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate and 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid In the same manner as in Example 1, the title compound (47%) was obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 1.80-1.95 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-2.94 (2H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.24-7.30 (1H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.39 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49 (9H, s), 1.80-1.95 (4H, m), 2.03-2.15 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.53 (3H, s) , 2.85-2.94 (2H, m), 3.52-3.60 (4H, m), 3.65-3.73 (4H, m), 4.00-4.11 (1H, m), 4.13 (2H, s), 6.81 (1H, s) , 7.24-7.30 (1H, m), 7.55-7.70 (4H, m), 8.00 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.13 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.39 (1H, brs).
工程２
Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 2
Preparation of N- [4-Methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000122
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（81%）を淡黄色固体として得た。 tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate In the same manner as in Step 2 of Example 13, the title compound (81%) was obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.81-1.90 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.03-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.56-7.70 (4H, m), 7.98 (1H, d, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, brs). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.81-1.90 (4H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.85-2.93 (2H, m), 2.97-3.03 (4H, m), 3.65-3.70 (4H, m), 4.03-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.23 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz) , 7.56-7.70 (4H, m), 7.98 (1H, d, 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, brs).
工程３ 
Ｎ－［２－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－４－メチルキノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 3
N- [2- (4- {2-[(tert-butyldiphenylsilyl) oxy] ethyl} piperazin-1-yl) -4-methylquinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidine -4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000123
　Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドと（２－ブロモエトキシ）（ｔｅｒｔ－ブチル）ジフェニルシランを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（74%）を淡黄色アモルファスとして得た。 N- [4-Methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide and (2 Using -bromoethoxy) (tert-butyl) diphenylsilane, the title compound (74%) was obtained as a pale yellow amorphous in the same manner as in Step 2 of Example 14.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.04 (9H, s), 1.84-1.93 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s), 2.59-2.66 (6H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.63-3.68 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.05-4.16 (3H, m), 6.80 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.35-7.46 (6H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.64-7.74 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.04 (9H, s), 1.84-1.93 (4H, m), 2.08-2.19 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.53 (3H, s) , 2.59-2.66 (6H, m), 2.87-2.95 (2H, m), 3.63-3.68 (4H, m), 3.85 (1H, t, J = 6.0 Hz), 4.05-4.16 (3H, m), 6.80 (1H, s), 7.23-7.28 (1H, m), 7.35-7.46 (6H, m), 7.54-7.62 (3H, m), 7.64-7.74 (5H, m), 7.98 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.12 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.34 (1H, s).
工程４
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 4
N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitro Phenylsulfonamide] acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000124
　Ｎ－［２－（４－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブチルジフェニルシリル）オキシ］エチル｝ピペラジン－１－イル）－４－メチルキノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド（1.1 g, 1.27 mmol）のDMF（20 mL）、水(20 mL) 溶液に、酢酸(1.1 mL, 19.2 mmol)、TBAF(2.2 mL, 2.54 mmol)を加え、室温で、５時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルム/メタノール=10/1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：アンモニウム飽和メタノール＝85：15 )を用いて精製し、表題化合物（622 mg, 78%）を黄色アモルファスとして得た。 N- [2- (4- {2-[(tert-butyldiphenylsilyl) oxy] ethyl} piperazin-1-yl) -4-methylquinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidine -4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide (1.1 g, 1.27 mmol) in DMF (20 mL), water (20 mL), acetic acid (1.1 酢 酸 mL, 19.2 mmol), TBAF (2.2 mL, 2.54 mmol) was added and stirred at room temperature for 5 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with chloroform / methanol = 10/1. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform only → chloroform: ammonium saturated methanol = 85: 15%) to obtain the title compound (622 mg, 78%) as a yellow amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.58-2.67 (6H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 4.02-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.24-7.26 (1H, m), 7.55-7.71 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.80-1.90 (4H, m), 2.05-2.16 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.54 (3H, s), 2.58-2.67 (6H, m), 2.85-2.94 (2H, m), 3.68 (2H, t, J = 5.2 Hz), 3.70-3.77 (4H, m), 4.02-4.15 (3H, m), 6.82 (1H, s), 7.24 -7.26 (1H, m), 7.55-7.71 (4H, m), 7.99 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.12 (1H, d, J = 7.6 Hz), 8.33 (1H, s).
工程５ 
Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（83%）を白色固体として得た。 Process 5
Preparation of N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N -{2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenyl Sulfonamide] acetamide was used in the same manner as in Example 19 to obtain the title compound (83%) as a white solid.
実施例５０
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートの製造 Example 50
Production process 1 of N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide 1
Preparation of tert-butyl 4- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000125
　２－クロロ－４－メチル－６－ニトロキノリンとｔｅｒｔ－ブチル　４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを用いて、実施例３１の工程２と同様にして、表題化合物（76%）を褐色固体として得た。 2-Chloro-4-methyl-6-nitroquinoline and tert-butyl 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 The title compound (76%) was obtained as a brown solid in the same manner as in Step 2 of Example 31 using (2H) -carboxylate.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.51 (9H, s), 2.80 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 4.23 (2H, brs), 6.81 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.51 (9H, s), 2.80 (3H, s), 2.82-2.86 (2H, m), 3.66-3.75 (2H, m), 4.23 (2H, brs) , 6.81 (1H, brs), 7.57 (1H, s), 8.14 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.44 (1H, dd, J = 9.3, 2.7 Hz), 8.92 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程２
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造 Process 2
Preparation of tert-butyl 4- (6-amino-4-methylquinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000126
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）－５，６－ジヒドロピリジン－１（２Ｈ）－カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（81%）を淡褐色固体として得た。 tert-Butyl 4- (4-Methyl-6-nitroquinolin-2-yl) -5,6-dihydropyridine-1 (2H) -carboxylate in the same manner as in Step 2 of Example 5, the title compound (81%) was obtained as a light brown solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.49 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.78-3.02 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.02-7.06 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.82-7.90 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.49 (9H, s), 1.52-1.59 (2H, m), 1.72-1.84 (2H, m), 1.90-1.98 (2H, m), 2.57 (3H, s), 2.78-3.02 (3H, m), 4.27 (2H, brs), 7.02-7.06 (2H, m), 7.13 (1H, d, J = 9.0, 2.7 Hz), 7.82-7.90 (1H, m) .
工程３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造 Process 3
tert-Butyl 4- (4-methyl-6- {2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000127
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートと２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を黄色アモルファスとして得た。 tert-Butyl 4- (6-amino-4-methylquinolin-2-yl) piperidin-1-carboxylate and 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] acetic acid In the same manner as in Example 1, the title compound (crude) was obtained as a yellow amorphous.
工程４ 
Ｎ－［４－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 4
Preparation of N- [4-methyl-2- (piperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000128
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率13%）を微黄色固体として得た。 tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperidine-1-carboxylate In the same manner as in Step 2 of Example 13, the title compound (2 step yield: 13%) was obtained as a pale yellow solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.68-1.82 (6H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.69-2.94 (5H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.68-1.82 (6H, m), 1.85-1.92 (2H, m), 2.00-2.08 (2H, m), 2.19 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.69-2.94 (5H, m), 3.13-3.20 (2H, m), 3.97-4.07 (1H, m), 4.08 (3H, s), 7.10 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.84 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.06 (1H, d, J = 7.2 Hz), 8.16 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.43 (1H, s).
工程５
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 5
N- [4-Methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide Manufacturing of
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000129
　Ｎ－［４－メチル－２－（ピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドとホルムアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（92%）を微黄色固体として得た。 N- [4-Methyl-2- (piperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide and formaldehyde Was used to give the title compound (92%) as a pale yellow solid in a manner similar to Step 1 of Example 36.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.75-1.81 (4H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.00-2.08 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.70-2.86 (3H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.07 (2H, s), 7.10 (1H, s), 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.75-1.81 (4H, m), 1.85-1.94 (4H, m), 2.00-2.08 (4H, m), 2.19 (3H, s), 2.28 (3H, s), 2.55 (3H, s), 2.70-2.86 (3H, m), 2.91-2.98 (2H, m), 3.97-4.06 (1H, m), 4.07 (2H, s), 7.10 (1H, s) , 7.32 (1H, dd, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.54-7.64 (3H, m), 7.82 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.07 (1H, d, J = 8.0 Hz), 8.15 ( 1H, d, J = 2.4 Hz), 8.42 (1H, s).
工程６
Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（75%）を淡黄色アモルファスとして得た。 Step 6
Preparation of N- [4-Methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N- [4-Methyl Example of using 2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide In the same manner as in 19, the title compound (75%) was obtained as a pale yellow amorphous product.
実施例５１
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造 Example 51
Preparation of N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide
工程１　
ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートの製造 Process 1
Preparation of tert-butyl 4-[(4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000130
　２－クロロ－４－メチル－６－ニトロキノリン（600 mg, 2.70 mmol）のトルエン（9 mL）溶液に、ｔｅｒｔ－ブチル　４－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート (814 mg, 4.1 mmol)、硫酸テトラブチルアンモニウム (92 mg, 0.27 mmol)、8N水酸化ナトリウム水溶液(3.4 mL)を加え、室温で一晩、さらに50 ℃で5時間攪拌した。室温に戻し、ろ過し、ろ液を濃縮した。得られた残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム）を用いて精製し、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 To a solution of 2-chloro-4-methyl-6-nitroquinoline (600 mg, 2.70 mmol) in toluene (9 mL), tert-butyl 4-hydroxypiperidine-1-carboxylate (814 mg, 4.1 mmol), tetrasulfate Butylammonium salt (92 mg, 0.27 mmol) and 8N aqueous sodium hydroxide solution (3.4 mL) were added, and the mixture was stirred overnight at room temperature and further at 50 ° C for 5 hours. It returned to room temperature, it filtered, and the filtrate was concentrated. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel chromatography (chloroform) to obtain the title compound (crude) as a brown solid.
工程２
４－メチル－６－ニトロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリンの製造 Process 2
Preparation of 4-methyl-6-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) quinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000131
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－［（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）オキシ］ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 Using the tert-butyl 4-[(4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) oxy] piperidine-1-carboxylate, the title compound (crude) was converted to a brown color in the same manner as in Step 2 of Example 13. Obtained as a solid.
工程３
４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］－６－ニトロキノリンの製造 Process 3
Preparation of 4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] -6-nitroquinoline
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000132
　４－メチル－６－ニトロ－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）キノリンとホルムアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（３工程収率6%）を淡褐色固体として得た。 Using 4-methyl-6-nitro-2- (piperidin-4-yloxy) quinoline and formaldehyde in the same manner as in Step 1 of Example 36, the title compound (3 step yield: 6%) was obtained as a light brown solid. Obtained.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.85-1.96 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.8 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.85-1.96 (2H, m), 2.09-2.18 (2H, m), 2.34 (3H, s), 2.34-2.43 (2H, m), 2.69 (3H, s), 2.69-2.79 (2H, m), 5.35-5.42 (1H, m), 6.87 (1H, s), 7.85 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.37 (1H, dd, J = 9.2, 2.8 Hz), 8.81 (1H, d, J = 2.8 Hz).
工程４
４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－アミンの製造 Process 4
Preparation of 4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-amine
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000133
　４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］－６－ニトロキノリンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色油状物として得た。 Using 4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] -6-nitroquinoline in the same manner as in Step 2 of Example 5, the title compound (crude) was obtained as a brown oil. It was.
工程５
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Process 5
N- {4-Methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfone Amido] acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000134
　４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－アミンと２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］酢酸を用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-amine and 2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetic acid The title compound (crude) was obtained as a brown solid in the same manner as in Example 1.
工程６
Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（３工程収率41%）を淡黄色アモルファスとして得た。 Step 6
Preparation of N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N- { 4-Methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide In the same manner as in Example 19, the title compound (3 step yield: 41%) was obtained as a pale yellow amorphous.
実施例５２
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
ベンジル　２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテートの製造 Example 52
Production process 1 of N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide
Preparation of benzyl 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000135
　Ｎ－メチル－４－ピペリドン（27.2 g, 240 mmol）とグリシンベンジルエステルを用いて、実施例３９の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を黄褐色油状物として得た。 The title compound (crude) was obtained as a tan oil in the same manner as in Step 1 of Example 39 using N-methyl-4-piperidone (27.2 g, 240 mmol) and glycine benzyl ester.
工程２
ベンジル　２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセテートの製造 Process 2
Preparation of benzyl 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide] acetate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000136
　ベンジル　２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセテート（6.98 g, crude、理論量6.51 g, 24.8 mmol）の塩化メチレン(100 mL)溶液に、氷冷下で、トリエチルアミン（5.02 g, 49.6 mmol）、トリフルオロ酢酸無水物(7.81 g, 37.2 mmol)を加えた。室温に戻し、２時間攪拌した。反応液に、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝98：3→90：20、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（6.90 g, ２工程収率 77.6%）を淡褐色アモルファスとして得た。 To a solution of benzyl 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetate (6.98 g, crude, theoretical amount 6.51 g, 24.8 mmol) in methylene chloride (100 mL) under ice-cooling, triethylamine (5.02 g) , 49.6 mmol), trifluoroacetic anhydride (7.81 g, 37.2 mmol) was added. It returned to room temperature and stirred for 2 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: methanol = 98: 3 → 90: 20, gradient) to obtain the title compound (6.90 g, 2 step yield: 77.6%) as a light brown amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 (1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H,m) 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.56-1.83 (4H, m), 1.98-2.07 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.86-2.94 (2H, m), 3.78-3.88 ( 1H, m), 4.09 (2H, s), 5.17 (2H, s), 7.30-7.39 (5H, m)
工程３
２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］酢酸の製造 Process 3
Preparation of 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000137
　ベンジル　２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセテート(6.90 g, 19.3 mmol)のメタノール(60 mL) 溶液に、10％Pd－C（690 mg）を加えた。系中を水素で置換し、室温で一晩攪拌した。反応液をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。表題化合物（5.00 g, crude）を白色アモルファスとして得た。 To a solution of benzyl 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide] acetate (6.90 g, 19.3 mmol) in methanol (60 mL) in 10% Pd-C ( 690 mg) was added. The system was replaced with hydrogen and stirred overnight at room temperature. The reaction solution was filtered through celite, and the filtrate was concentrated under reduced pressure. The title compound (5.00 g, crude) was obtained as a white amorphous.
工程４
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－｛メチル［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミドの製造 Process 4
2,2,2-trifluoro-N- (2- {methyl [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethyl) -N- ( Preparation of 1-methylpiperidin-4-yl) acetamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000138
　Ｎ，４－ジメチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］酢酸とを用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率 69%）を褐色油状物として得た。 N, 4-dimethyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide] The title compound (2 step yield: 69%) was obtained as a brown oil in the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38 using acetic acid.
工程５
Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－｛メチル［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミドを用いて、実施例１１の工程４と同様にして、表題化合物（39%）を褐色固体として得た。 Process 5
Preparation of N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide 2, 2,2-trifluoro-N- (2- {methyl [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethyl) -N- (1- The title compound (39%) was obtained as a brown solid in the same manner as in Step 4 of Example 11 using methylpiperidin-4-yl) acetamide.
実施例５３
ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造
　ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（81%）を淡黄色アモルファスとして得た。 Example 53
Preparation of tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate tert-butyl 4- ( Examples using 4-methyl-6- {2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate In the same manner as in 19, the title compound (81%) was obtained as a pale yellow amorphous.
実施例５４
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミドの製造
工程１
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アクリレートの製造 Example 54
(E) Process for producing 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide 1
Preparation of (E) -tert-butyl 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acrylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000139
　６－ヨード－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン（400 mg, 1.08 mmol）、ｔｅｒｔ－ブチル アクリレート(0.78 mL, 5.4 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（104 mg, 0.108 mmol）、トリ（ｏ－トリル）ホスフィン（191 mg, 0.65 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（0.73 mL, 4.32 mmol）をDMF(5 mL) に混合し、120 ℃で4時間攪拌した。室温に戻し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、トルエンで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（318 mg, 80%）を褐色固体して得た。 6-iodo-4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline (400 mg, 1.08 mmol), tert-butyl acrylate (0.78 mL, 5.4 mmol), tris (dibenzylideneacetone) dipalladium ( 104 mg, 0.108 mmol), tri (o-tolyl) phosphine (191 mg, 0.65 mmol), diisopropylethylamine (0.73 mL, 4.32 mmol) were mixed with DMF (5 mL) and stirred at 120 C for 4 hours. It returned to room temperature, saturated sodium hydrogencarbonate aqueous solution was added, and it extracted with toluene. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using silica gel chromatography (chloroform only → chloroform: methanol = 90: 10, gradient) to give the title compound (318 mg, 80%) as a brown solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.55 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.55-2.67 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.75-3.82 (4H, m), 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.55 (9H, s), 2.34 (3H, s), 2.55-2.67 (4H, m), 2.59 (3H, s), 3.75-3.82 (4H, m) , 6.38 (1H, d, J = 15.6 Hz), 6.83 (1H, s), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.70 (1H, d, J = 16.0 Hz), 7.71 (1H, dd, J = 8.4, 2.0 Hz), 7.83 (1H, d, J = 1.2 Hz).
工程２
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アクリル酸の製造 Process 2
(E) Preparation of 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acrylic acid
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000140
　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル　３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アクリレート（218 mg, 0.59 mmol）の塩化メチレン(5 mL) 溶液に、氷冷下で、TFA(2 mL)を加え、一晩攪拌した。反応液を減圧濃縮し、表題化合物（crude）を淡褐色固体して得た。 (E) -tert-butyl 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acrylate (218 mg, 0.59 mmol) in methylene chloride (5 mL) Under ice-cooling, TFA (2 mL) was added and stirred overnight. The reaction solution was concentrated under reduced pressure to obtain the title compound (crude) as a light brown solid.
工程３
（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミドの製造
　（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アクリル酸と１－メチルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして、表題化合物（２工程収率19%）を淡褐色固体として得た。 Process 3
(E) Preparation of 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide (E) -3 -[4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acrylic acid and 1-methylpiperidin-4-amine were used in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound ( A two-step yield of 19%) was obtained as a light brown solid.
実施例５５
３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミドの製造
　（Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミドを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（46%）を淡黄色固体として得た。 Example 55
Preparation of 3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide (E) -3- [4 Using -methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide in the same manner as in Step 2 of Example 5, The title compound (46%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例５６
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
工程１
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドの製造 Example 56
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide Manufacturing process 1
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl)- 2-Nitrophenylsulfonamide] acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000141
　Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドと２－（ベンジルオキシ）アセトアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色アモルファスとして得た。 N- [4-Methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamide and 2- The title compound (crude) was obtained as a pale yellow amorphous in the same manner as in Step 1 of Example 36 using (benzyloxy) acetaldehyde.
工程２
Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミドの製造
　Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミドを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（２工程収率33%）を淡黄色油状物として得た。 Process 2
N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2- [N- (1-methylpiperidin-4-yl) ) -2-Nitrophenylsulfonamide] The title compound (2 step yield: 33%) was obtained as a pale yellow oil in the same manner as in Example 19 using acetamide.
実施例５７
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミンの製造
工程１
ｔｅｒｔ－ブチル　アリル（１－メチルピペリジン－４－イル）カーバメートの製造 Example 57
Production Step 1 of (E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine
Preparation of tert-butyl allyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000142
　Ｎ－アリル－１－メチルピペリジン－４－アミン（800 mg, 5.16 mmol）、 Boc2O (1.12 g, 5.16 mmol) をTHF (10 mL) に混合し、室温で1時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルムのみ→クロロホルム：メタノール＝90：10、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（795 mg, 71%）を褐色固体して得た。 N-allyl-1-methylpiperidin-4-amine (800 mg, 5.16 mmol) and Boc 2 O (1.12 g, 5.16 mmol) were mixed with THF (10 mL) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure, and the resulting residue was purified using silica gel chromatography (chloroform only → chloroform: methanol = 90: 10, gradient) to give the title compound (795 mg, 71%) as a brown solid. It was.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.45 (9H, s) 1.63-1.73 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m), 3.68-3.80 (2H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 5.02-5.14 (2H, m), 5.72-5.84 (1H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.45 (9H, s) 1.63-1.73 (4H, m), 1.94-2.04 (2H, m), 2.26 (3H, s), 2.84-2.91 (2H, m ), 3.68-3.80 (2H, m), 3.93-4.01 (1H, m), 5.02-5.14 (2H, m), 5.72-5.84 (1H, m).
工程２
（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝（１－メチルピペリジン－４－イル）カーバメートの製造 Process 2
(E) Preparation of {tert-butyl {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} (1-methylpiperidin-4-yl) carbamate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000143
　６－ヨード－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリンとｔｅｒｔ－ブチル　アリル（１－メチルピペリジン－４－イル）カーバメートを用いて、実施例５４の工程１と同様にして、表題化合物（crude）を淡黄色油状物として得た。 6-Iodo-4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline and tert-butyl allyl (1-methylpiperidin-4-yl) carbamate were used in the same manner as in Step 1 of Example 54. The title compound (crude) was obtained as a pale yellow oil.
工程３
（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミンの製造
　（Ｅ）－ｔｅｒｔ－ブチル　｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝（１－メチルピペリジン－４－イル）カーバメートを用いて、実施例１３の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率28%）を淡黄色固体として得た。 Process 3
Preparation of (E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine (E) -tert Step of Example 13 using -butyl {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} (1-methylpiperidin-4-yl) carbamate In the same manner as in 2, the title compound (2 step yield: 28%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例５８
１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミンの製造
　（Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミンを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（64%）を淡黄色油状物として得た。 Example 58
Preparation of 1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine (E) -1-Methyl-N In the same manner as in Step 2 of Example 5, using — {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine, The compound (64%) was obtained as a pale yellow oil.
実施例５９
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミドの製造
工程１
ベンジル　４－（２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートの製造 Example 59
Production process 1 of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide 1
Preparation of benzyl 4- (2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethoxy) piperidine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000144
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－（｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］ピペリジン－４－イル｝オキシ）酢酸を用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 Example using 4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2-({1-[(benzyloxy) carbonyl] piperidin-4-yl} oxy) acetic acid In the same manner as in Steps 1 and 2 of 38, the title compound (crude) was obtained as a brown solid.
工程２
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミドの製造
　ベンジル　４－（２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエトキシ）ピペリジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率77%）を黄色固体として得た。 Process 2
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide benzyl 4- (2-{[4-methyl- Using 2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethoxy) piperidine-1-carboxylate in the same manner as in Step 2 of Example 5, the title compound ( (2 step yield 77%) was obtained as a yellow solid.
実施例６０
Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミドの製造
　４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－アミンと２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］酢酸を用いて、実施例３８の工程１および工程２と同様にして、表題化合物（95%）を淡黄色固体として得た。 Example 60
Preparation of N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide 4-Methyl-2- In the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38, using (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-amine and 2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetic acid, The title compound (95%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例６１
２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドの製造
　Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミドとシクロプロパンカルボキシアルデヒドを用いて、実施例３６の工程１と同様にして、表題化合物（87%）を淡黄色固体として得た。 Example 61
Preparation of 2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide N- Using [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide and cyclopropanecarboxaldehyde, step 1 of Example 36 and Similarly, the title compound (87%) was obtained as a pale yellow solid.
実施例６２
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミドの製造
工程１
ベンジル　４－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造 Example 62
Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide Process 1
Preparation of benzyl 4- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000145
　２－クロロ－４－メチル－６－ニトロキノリンとベンジル　ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例３２の工程１と同様にして、表題化合物（89%）を黄色固体として得た。 The title compound (89%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Step 1 of Example 32 using 2-chloro-4-methyl-6-nitroquinoline and benzyl piperazine-1-carboxylate.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.67 (3H, s), 3.64-3.70 (4H, m), 3.82-3.88 (4H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s), 7.32-7.40 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.6, 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.67 (3H, s), 3.64-3.70 (4H, m), 3.82-3.88 (4H, m), 5.19 (2H, s), 6.90 (1H, s) , 7.32-7.40 (5H, m), 7.67 (1H, d, J = 9.3 Hz), 8.31 (1H, d, J = 9.6, 2.7 Hz), 8.72 (1H, d, J = 2.4 Hz).
工程２
ベンジル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造 Process 2
Preparation of benzyl 4- (6-amino-4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000146
　ベンジル　４－（４－メチル－６－ニトロキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート（1.0 g, 2.46 mmol）のメタノール(20 mL) 溶液に、 亜鉛粉末(1.0 g)、酢酸（10 mL）を加え、室温で３時間攪拌した。４M NaOH水溶液で中和し、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（クロロホルム：酢酸エチル＝90：10→66：34、グラジエント）を用いて精製し、表題化合物（920 mg, quant.）を黄色アモルファスとして得た。 To a solution of benzyl 4- (4-methyl-6-nitroquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate (1.0 g, 2.46 mmol) in methanol (20 mL) zinc powder (1.0 g), acetic acid (10 mL) ) And stirred at room temperature for 3 hours. The mixture was neutralized with 4M NaOH aqueous solution and extracted with chloroform. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel chromatography (chloroform: ethyl acetate = 90: 10 → 66: 34, gradient) to obtain the title compound (920 mg, quant.) As a yellow amorphous.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 2.52 (3H, s), 3.60-3.69 (8H, m), 5.18 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.41 (6H, m). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 2.52 (3H, s), 3.60-3.69 (8H, m), 5.18 (2H, s), 6.78 (1H, s), 6.97 (1H, d, J = 2.4 Hz), 7.04 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.28-7.41 (6H, m).
工程３
ベンジル　４－（４－メチル－６－｛２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートの製造 Process 3
Benzyl 4- (4-methyl-6- {2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxyl Rate manufacturing
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000147
　ベンジル　４－（６－アミノ－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートと２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］酢酸を用いて、実施例３８の工程１と工程２と同様にして、表題化合物（76%）を褐色アモルファスとして得た。 Benzyl 4- (6-amino-4-methylquinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate and 2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamide] The title compound (76%) was obtained as a brown amorphous in the same manner as in Step 1 and Step 2 of Example 38 using acetic acid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.80-2.12 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.62-3.75 (8H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.21 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.80-2.12 (6H, m), 2.30 (3H, s), 2.56 (3H, s), 2.92-3.03 (2H, m), 3.62-3.75 (8H, m), 3.82-3.92 (1H, m), 4.17 (2H, s), 5.18 (2H, s), 6.80 (1H, s), 7.31-7.41 (5H, m), 7.47 (1H, dd, J = 8.8, 2.0 Hz), 7.64 (1H, d, J = 8.8 Hz), 8.10 (1H, s), 8.21 (1H, s).
工程４
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－｛［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミドの製造 Process 4
2,2,2-trifluoro-N- (2-{[4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethyl) -N- (1-methylpiperidine -4-yl) acetamide production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000148
　ベンジル　４－（４－メチル－６－｛２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレートを用いて、実施例５の工程２と同様にして、表題化合物（crude）を褐色固体として得た。 Benzyl 4- (4-methyl-6- {2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxyl The title compound (crude) was obtained as a brown solid in the same manner as in Step 2 of Example 5 using the rate.
工程５
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミドの製造 Process 5
N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetamido} quinolin-2-yl ) Preparation of piperazin-1-yl] hexanamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000149
　２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（２－｛［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－２－オキソエチル）－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミドと６－ブロモ－Ｎ－メチルヘキサンアミドを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（２工程収率59%）を黄褐色アモルファスとして得た。 2,2,2-trifluoro-N- (2-{[4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -2-oxoethyl) -N- (1-methylpiperidine Using -4-yl) acetamide and 6-bromo-N-methylhexaneamide, the title compound (2 step yield 59%) was obtained as a tan amorphous in the same manner as in Step 2 of Example 14.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.33-1.74 (8H, m), 1.90-2.06 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.35-2.43 (2H, m), 2.40-2.60 (8H, m), 2.80-2.88 (5H, m), 3.44 (2H, s), 3.69-3.78 (4H, m), 5.45 (1H, brs), 6.84 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.48 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.33-1.74 (8H, m), 1.90-2.06 (4H, m), 2.19 (2H, t, J = 7.3 Hz), 2.29 (3H, s), 2.35 -2.43 (2H, m), 2.40-2.60 (8H, m), 2.80-2.88 (5H, m), 3.44 (2H, s), 3.69-3.78 (4H, m), 5.45 (1H, brs), 6.84 (1H, s), 7.52 (1H, dd, J = 9.0, 2.4 Hz), 7.67 (1H, d, 8.8 Hz), 8.24 (1H, d, J = 2.2 Hz), 9.48 (1H, s).
工程６
Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミドの製造
　Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アセトアミド］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミドを用いて、実施例１１の工程４と同様にして、表題化合物（77%）を褐色アモルファスとして得た。 Step 6
Preparation of N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2- [2,2,2-trifluoro-N- (1-methylpiperidin-4-yl) acetamido] acetamido} quinolin-2-yl ) Piperazin-1-yl] hexanamide was used in the same manner as in Step 4 of Example 11 to obtain the title compound (77%) as a brown amorphous.
実施例６３
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエートの製造
工程１
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエートの製造 Example 63
Production process 1 of benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate
Benzyl 6- [4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl ] Hexanoate production
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000150
　２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミドとベンジル　６－ブロモヘキサノエートを用いて、実施例１４の工程２と同様にして、表題化合物（94%）を黄色固体として得た。 2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide and benzyl 6 Using bromohexanoate, the title compound (94%) was obtained as a yellow solid in the same manner as in Step 2 of Example 14.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.31-1.41 (2H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.64-1.90 (6H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.34-2.41 (4H, m), 2.51-2.58 (7H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.67-3.74 (4H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.21-7.38 (11H, m), 7.54-7.69 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, s). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.31-1.41 (2H, m), 1.50-1.60 (2H, m), 1.64-1.90 (6H, m), 2.06-2.16 (2H, m), 2.34- 2.41 (4H, m), 2.51-2.58 (7H, m), 2.88-2.97 (2H, m), 3.47 (2H, s), 3.67-3.74 (4H, m), 4.02-4.18 (3H, m), 5.12 (2H, s), 6.81 (1H, s), 7.21-7.38 (11H, m), 7.54-7.69 (4H, m), 7.96 (1H, d, J = 2.2 Hz), 8.11 (1H, d, J = 7.8 Hz), 8.35 (1H, s).
工程２
ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエートの製造
　ベンジル　６－［４－（６－｛２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエートを用いて、実施例１９と同様にして、表題化合物（94%）を黄色固体として得た。 Process 2
Preparation of benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate Benzyl 6- [ Using 4- (6- {2- [N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamido] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate In the same manner as in Example 19, the title compound (94%) was obtained as a yellow solid.
実施例６４
（Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド）の製造
　４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と１－ベンジルピペリジン－４－アミンを用いて、実施例１と同様にして製造することができる。なお、Aurora Fine Chemical社からも購入できる。 Example 64
(N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide) of Preparation 4 - {[4 -Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 1-benzylpiperidin-4-amine are prepared in the same manner as in Example 1. be able to. It can also be purchased from Aurora Fine Chemical.
　実施例６５
Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミドの製造
４－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－４－オキソ酪酸と２－モルホリノエタンアミンを用いて、実施例１と同様にして製造することができる。なお、Aurora Fine Chemical社からも購入できる。 Example 65
N 1 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) succinamide manufacturing 4 - {[4-methyl-2- ( 4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -4-oxobutyric acid and 2-morpholinoethanamine can be used in the same manner as in Example 1. It can also be purchased from Aurora Fine Chemical.
　実施例６６
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミドの製造 Example 66
Preparation of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide
　工程１
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－クロロキノリン－２－カルボキサミドの製造 Process 1
Preparation of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-chloroquinoline-2-carboxamide
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000151
　４－クロロキノリン－２－カルボン酸（170 mg, 0.82 mmol）と３－アミノ－Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）プロパンアミド（256 mg, 0.98 mmol）、PyBOP（510 mg, 0.98 mmol）、ジイソプロピルエチルアミン（318 mg, 2.46 mmol）をDMF（4.1 mL）に溶解し、室温で6時間攪拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸エチル：トルエン＝1：4で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：アンモニア飽和メタノール＝20：1→10：1)を用いて精製し、表題化合物（290 mg, 78%）を白色固体として得た。 4-chloroquinoline-2-carboxylic acid (170 （mg, 0.82 mmol) and 3-amino-N- (1-benzylpiperidin-4-yl) propanamide (256 mg, 0.98 mmol), PyBOP (510 mg, 0.98 mmol) ) And diisopropylethylamine (318 mg, 2.46 mmol) were dissolved in DMF (4.1 mL) and stirred at room temperature for 6 hours. Saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added, and the mixture was extracted with ethyl acetate: toluene = 1: 4. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (ethyl acetate: ammonia saturated methanol = 20: 1 → 10: 1) to obtain the title compound (290 mg, 78%) as a white solid.
1H-NMR (400MHz, CDCl3)δ: 1.35-1.50 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.5 Hz ), 2.56 (2H, t, J = 6.1 Hz ), 2.76(2H, d, J = 11.7 Hz), 3.46 (2H, s), 3.78-3.88 (3H, m), 5.60-5.80 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m),. 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64(1H, t, J = 6.1 Hz). 1 H-NMR (400MHz, CDCl 3 ) δ: 1.35-1.50 (2H, m), 1.82-1.95 (2H, m), 2.10 (2H, t, J = 10.5 Hz), 2.56 (2H, t, J = 6.1 Hz), 2.76 (2H, d, J = 11.7 Hz), 3.46 (2H, s), 3.78-3.88 (3H, m), 5.60-5.80 (1H, m), 7.20-7.35 (4H, m), 7.68-7.75 (1H, m), 7.75-7.85 (1H, m), 8.13 (1H, d, J = 8.5 Hz), 8.27 (1H, d, J = 8.6 Hz), 8.35 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.64 (1H, t, J = 6.1 Hz).
　工程２
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミドの製造
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－クロロキノリン－２－カルボキサミド（60 mg, 0.13 mmol）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（15 mg, 0.013 mmol）、１－メチル－４－［４－（４，４，５，５－テトラメチル－１，３，２－ジオキソボロラン－２－イル）フェニル］ピペラジン（48 mg, 0.16 mmol）、2M炭酸ナトリウム水溶液（0.27 mL）をTHF(2 mL)に混合し、還流下で一晩攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、さらにＰＬＣ（クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（43 mg, 55%）を黄色油状物して得た。 Process 2
Production of N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide N -{3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-chloroquinoline-2-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol), tetrakistriphenylphosphine palladium (15 mg, 0.013 mmol), 1-methyl-4- [4- (4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborolan-2-yl) phenyl] piperazine (48 mg, 0.16 mmol), 2M sodium carbonate Aqueous solution (0.27 mL) was mixed with THF (2 mL) and stirred overnight under reflux. The temperature was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform: methanol = 10: 1. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1), and further purified using PLC (chloroform: ammonia saturated methanol = 10: 1) to give the title compound (43 mg, 55%) Was obtained as a yellow oil.
　実施例６７
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミドの製造
　Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－クロロキノリン－２－カルボキサミド (60 mg, 0.13 mmol)の１，４－ジオキサン(2 mL)溶液に４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン(30 mg, 0.16 mmol)、BINAP(33 mg, 0.026 mmol)、酢酸パラジウム（ＩＩ） (3 mg, 0.013 mmol)、炭酸セシウム(87 mg, 0.26 mmol)を加え、還流下で6時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣を、ＰＬＣ（クロロホルム：メタノール＝10：1）を用いて精製し、さらにＰＬＣ（酢酸エチル：アンモニア飽和メタノール＝10：1）を用いて精製し、表題化合物（58 mg, 72%）を黄色固体して得た。 Example 67
N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-chloroquinoline-2-carboxamide (60 mg, 0.13 mmol) of 1,4-dioxane (2 mL) solution of 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (30 mg, 0.16 mmol), BINAP (33 mg, 0.026 mmol), palladium (II) acetate (3 mg, 0.013 mmol), cesium carbonate ( 87 mg, 0.26 mmol) was added, and the mixture was stirred for 6 hours under reflux. The temperature was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform: methanol = 10: 1. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified using PLC (chloroform: methanol = 10: 1), and further purified using PLC (ethyl acetate: ammonia saturated methanol = 10: 1) to give the title compound (58 mg, 72% ) Was obtained as a yellow solid.
　実施例６８
　Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミンの製造
　４－クロロ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン(50 mg, 0.15 mmol)のトルエン(1.5 mL)溶液に４－（４－メチルピペラジン－１－イル）アニリン(34 mg, 0.18 mmol)、トリ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフィン(13.4 mg, 0.045 mmol)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）(9 mg, 0.015 mmol)、ｔｅｒｔ－ブトキシナトリウム(29 mg, 0.30 mmol)を加え、60℃で一晩、さらに還流下で3時間攪拌した。室温に戻し、水を加え、クロロホルム：メタノール＝10：1で抽出した。有機層を飽和食塩水にて洗浄し、無水硫酸ナトリウムにて乾燥後、減圧濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール＝20：1→10：1、クロロホルム：アンモニア飽和メタノール＝10：1）で精製し、さらに再結晶（クロロホルム－エーテル－ヘキサン）を行い、表題化合物（55 mg, 74%）を黄色固体して得た。 Example 68
Preparation of N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine 4-chloro-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline ( 50 mg, 0.15 mmol) in toluene (1.5 mL) was added 4- (4-methylpiperazin-1-yl) aniline (34 mg, 0.18 mmol), tri-tert-butylphosphine (13.4 mg, 0.045 mmol), tris (Dibenzylideneacetone) dipalladium (0) (9 mg, 0.015 mmol) and tert-butoxy sodium (29 mg, 0.30 mmol) were added, and the mixture was stirred at 60 ° C. overnight and further under reflux for 3 hours. The temperature was returned to room temperature, water was added, and the mixture was extracted with chloroform: methanol = 10: 1. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure. The obtained residue was purified by silica gel column chromatography (chloroform: methanol = 20: 1 → 10: 1, chloroform: ammonia saturated methanol = 10: 1) and recrystallized (chloroform-ether-hexane) to give the title The compound (55 mg, 74%) was obtained as a yellow solid.
　上記実施例によって得られた化合物の構造式及び物性値を以下に示す。 The structural formulas and physical property values of the compounds obtained by the above examples are shown below.
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000152
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［試験例１］　ＴＬＲ９発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ９活性化阻害試験
　１）ＴＬＲ９発現レポーター細胞の樹立
　ヒトＴＬＲ９発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ９を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ９／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ９発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ９　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
　２）ＴＬＲ９活性化阻害試験
　ｈＴＬＲ９　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０１，０．０３，０．１，０．３，１μＭとした。１時間後にＴＬＲ９リガンドであるＣｐＧ－Ｂ　ＤＮＡ（ＯＤＮ２００６）（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ９活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。 [Test Example 1] TLR9 activation inhibition test using TLR9-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR9-expressing reporter cells Human TLR9-expressing cells were obtained by expressing cells expressing human TLR9 in HEK293, a human fetal kidney cell line, from Invivogen. (HTLR9 / 293xL). hTLR9 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NFκB recognition sequence 4 times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR9 expression reporter cells (hTLR9 NFκB-luc / 293xL).
2) TLR9 plated at activation inhibition test hTLR9 NFκB-luc / 96 well-white 293xL microtiter plate 1.0 × 10 4 / 80μL, 37 ℃ in CO 2 incubator, and cultured overnight. A test compound (10 μL) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.01, 0.03, 0.1, 0.3, 1 μM. One hour later, CpG-B DNA (ODN2006) (Invivogen) as a TLR9 ligand was added to a final concentration of 1 μM (10 μL). Luciferase activity was measured as TLR9 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 μL for 4 hours. Luciferase activity was measured by adding 60 μL of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
　３）結果
　上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表１に示す。 3) Results Table 1 shows the activity values (IC 50 values) of the compounds obtained in the above examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000173
　以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ９阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体は、ＴＬＲ９阻害剤として、ＴＬＲ９シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。 From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong TLR9 inhibitory action. Therefore, the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR9 inhibitor as a disease associated with activation of TLR9 signal, such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It has been found useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
［試験例２］　ＴＬＲ７発現レポーター細胞を用いたＴＬＲ７活性化阻害試験
１）ＴＬＲ７発現レポーター細胞の樹立
　ヒトＴＬＲ７発現細胞は、ヒト胎児腎臓細胞株であるＨＥＫ２９３にヒトＴＬＲ７を発現させた細胞をＩｎｖｉｖｏｇｅｎ社より購入した（ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬ）。ｈＴＬＲ７／２９３ｘＬは１０％ウシ胎仔血清、ペニシリン、ストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地（ＤＭＥＭ（ｓｉｇｍａ））を用いて継代培養した。ＮＦκＢ認識配列の４回繰り返しにホタルルシフェラーゼ遺伝子を連結したｐＧＬ４．２８（Ｐｒｏｍｅｇａ）をＦｕｇｅｎｅ６（Ｒｏｃｈｅ）を用いてリポフェクションにより遺伝子導入した。ハイグロマイシン、ブラストサイジン耐性細胞クローンを選択し、ＴＬＲ７発現レポーター細胞とした（ｈＴＬＲ７　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬ）。
２）ＴＬＲ７活性化阻害試験
　ｈＴＬＲ７　ＮＦκＢ－ｌｕｃ／２９３ｘＬを９６ウェルホワイトマイクロタイタープレートに１．０×１０４／８０μＬで播き、ＣＯ２インキュベータ中で３７℃、１晩培養した。ＤＭＥＭにより希釈した被検化合物（１０μＬ）を添加し、終濃度０．０３，０．１，０．３，１，３，１０μＭとした。１時間後にＴＬＲ７リガンドであるＩｍｉｑｕｉｍｏｄ（Ｉｎｖｉｖｏｇｅｎ）を終濃度１０μＭとなるように添加した（１０μＬ）。合計１００μＬとして４時間ＣＯ２インキュベータ中でインキュベート後にルシフェラーゼ活性をＴＬＲ７活性として測定した。ルシフェラーゼ活性はＢｒｉｇｈｔ　Ｇｌｏ（Ｐｒｏｍｅｇａ）を６０μＬ添加し、マルチマイクロプレートリーダーＡＲＶＯ（Ｐｅｒｋｉｎ　Ｅｌｍｅｒ）により発光量を測定した。被検化合物を添加していない場合のルシフェラーゼ活性を１００％として、各被検化合物の５０％阻害濃度（ＩＣ５０値）を計算した。
３）結果
　上記実施例によって得られた化合物の活性値（ＩＣ５０値）を表２に示す。 [Test Example 2] TLR7 activation inhibition test using TLR7-expressing reporter cells 1) Establishment of TLR7-expressing reporter cells Human TLR7-expressing cells are cells obtained by expressing human TLR7 in a human fetal kidney cell line, Invivogen. (HTLR7 / 293xL). hTLR7 / 293xL was subcultured using Dulbecco's modified Eagle medium (DMEM (sigma)) containing 10% fetal bovine serum, penicillin, and streptomycin. PGL4.28 (Promega) in which a firefly luciferase gene was linked to the NFκB recognition sequence 4 times was introduced by lipofection using Fugene6 (Roche). Hygromycin and blasticidin resistant cell clones were selected and used as TLR7 expression reporter cells (hTLR7 NFκB-luc / 293 × L).
2) The TLR7 activation Inhibition Test hTLR7 NFκB-luc / 293xL plated at 1.0 × 10 4 / 80μL in a 96 well white microtiter plate, 37 ° C. in a CO 2 incubator, and cultured overnight. A test compound (10 μL) diluted with DMEM was added to a final concentration of 0.03, 0.1, 0.3, 1, 3, 10 μM. One hour later, Imiquimod (Invivogen), a TLR7 ligand, was added to a final concentration of 10 μM (10 μL). Luciferase activity was measured as TLR7 activity after incubation in a CO 2 incubator for a total of 100 μL for 4 hours. Luciferase activity was measured by adding 60 μL of Bright Glo (Promega) and measuring the amount of luminescence with a multi-microplate reader ARVO (Perkin Elmer). The 50% inhibitory concentration (IC 50 value) of each test compound was calculated with the luciferase activity when no test compound was added as 100%.
3) Results Table 2 shows the activity values (IC 50 values) of the compounds obtained in the above examples.
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000174
　以上より、本発明の化合物は強いＴＬＲ７阻害作用を有していることが確認された。したがって、本発明の一般式（１）で表されるキノリン誘導体は、ＴＬＲ７阻害剤として、ＴＬＲ７シグナルの活性化に関連する疾患、例えば、ＲＡ、ＳＬＥ、ＳＳ、ＭＳ、ＩＢＤ、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群、血管炎などの自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の病態の予防剤及び／又は治療剤の有効成分として有用であることがわかった。 From the above, it was confirmed that the compound of the present invention has a strong TLR7 inhibitory action. Therefore, the quinoline derivative represented by the general formula (1) of the present invention is used as a TLR7 inhibitor for diseases associated with activation of TLR7 signal such as RA, SLE, SS, MS, IBD, psoriatic arthritis, Behcet. It was found to be useful as an active ingredient of a prophylactic and / or therapeutic agent for cardiomyopathy caused by syndrome, autoimmune diseases such as vasculitis, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis.
　［試験例３］関節リウマチモデルを用いたＴＬＲ９活性化阻害化合物の病態抑制効果
　実施例１９及び３９の化合物の関節リウマチ（ＲＡ）治療効果を、ＲＡの動物モデルであるマウスコラーゲン誘発関節炎モデル（マウスＣＩＡモデル）で評価した。（ＦＤＡ，ＣＢＥＲ，ＣＤＥＲ，ＣＤＲＨ：Ｇｕｉｄａｎｃｅ　ｆｏｒ　ｉｎｄｕｓｔｒｙ　－Ｃｌｉｎｉｃａｌ　ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｐｒｏｇｒａｍｓ　ｆｏｒ　ｄｒｕｇｓ，ｄｅｖｉｃｅｓ，ａｎｄ　ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｓ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｔｒｅａｔｍｅｎｔ　ｏｆ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ（ＲＡ）－．（１９９９））。 [Test Example 3] Disease state-suppressing effect of TLR9 activation-inhibiting compound using rheumatoid arthritis model The therapeutic effect of rheumatoid arthritis (RA) of the compounds of Examples 19 and 39 was compared with the mouse collagen-induced arthritis model (mouse) CIA model). (FDA, CBER, CDER, CDRH: Guidance for industry-Clinical development programs for devices, devices, and biological products for the treatment of RA. 19).
　（１）使用動物および群設定
　動物は、雄性ＤＢＡ／１Ｊマウス（日本チャールスリバー（株））を使用した。７週齢のＤＢＡ／１Ｊマウスの体重を測定し、これを指標にした単変数によるブロック化割付を用いて群分けを行った。群構成は、コントロ－ル群（投与媒体（０．５％ヒドロキシメチルプロピルセルロース水溶液）投与群）、実施例１９または３９の化合物　２５ｍｇ／ｋｇ投与群、実施例１９または３９の化合物　５０ｍｇ／ｋｇ投与群とした。 (1) Use animals and group setting As animals, male DBA / 1J mice (Nippon Charles River Co., Ltd.) were used. The body weight of 7-week-old DBA / 1J mice was measured, and grouping was performed using a single-block blocking assignment using this as an index. The group composition is as follows: control group (administration medium (0.5% hydroxymethylpropylcellulose aqueous solution) administration group), Example 19 or 39 compound 25 mg / kg administration group, Example 19 or 39 compound 50 mg / kg administration Grouped.
　（２）試験方法
　０．３％の２型コラーゲン溶液（コラーゲン技術研修会）と生理食塩液（大塚製薬工業）を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ　Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ－３１０Ｅ（マイクロテックニチオン）により初回感作用エマルジョンを調製した。動物の尾根部をバリカンで刈毛した後、尾根部の左右２箇所に、初回感作用エマルジョンを各０．０５ｍＬ皮内投与した。初回感作終了後、初回感作３４日後（追加感作１４日後）まで、１日１回の薬液の経口投与を行った。 (2) Test method A 0.2% type 2 collagen solution is prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution (collagen technical workshop) and physiological saline (Otsuka Pharmaceutical) in a ratio of 2: 1. did. Next, an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Complete Freund (DIFCO) were mixed, and a first-sensitized emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E (Microtech Nithion) under ice cooling. After shaving the ridges of the animals with clippers, 0.05 mL each of the first sensitizing emulsion was intradermally administered to the left and right sides of the ridges. After the completion of the first sensitization, the drug solution was orally administered once a day until 34 days after the first sensitization (14 days after the additional sensitization).
　初回感作２０日後に以下の手順で追加感作を行った。０．３％の２型コラーゲン溶液と生理食塩液を２：１の割合に混合し、０．２％の２型コラーゲン溶液を調製した。次いで、０．２％の２型コラーゲン溶液とＡｄｊｕｖａｎｔ　Ｉｎｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｆｒｅｕｎｄ（ＤＩＦＣＯ）を等量混和して、氷冷下でハンディマイクロホモジナイザーＮＳ－３１０Ｅにより追加感作用エマルジョンを調製した。調製した追加感作用エマルジョン０．１ｍＬを、尾根部皮内に投与することで追加感作を行い、関節炎を誘発させた。主要評価項目である四肢腫脹の判定は、追加感作の７日後の初回判定、１０または１１日後の中間判定、１４日後の最終判定の計３回、盲験下で３名の判定者によるａｒｔｈｒｉｔｉｓ ｓｃｏｒｅ（関節炎スコア）判定で行った。腫脹の評価基準は、下記に示した４段階の基準を四肢毎に適用し、四肢の合計を個体の関節炎スコアとした。 The additional sensitization was performed in the following procedure 20 days after the first sensitization. A 0.2% type 2 collagen solution was prepared by mixing 0.3% type 2 collagen solution and physiological saline at a ratio of 2: 1. Next, an equal amount of 0.2% type 2 collagen solution and Adjuvant Incomplete Freund (DIFCO) were mixed, and an additional sensitive emulsion was prepared with a handy microhomogenizer NS-310E under ice cooling. Additional sensitization was performed by administering 0.1 mL of the prepared additional sensitizing emulsion into the ridge skin, and arthritis was induced. The primary endpoint, limb swelling, was determined by arthritis by three judges in a blinded manner, 3 times: initial assessment 7 days after additional sensitization, intermediate assessment 10 or 11 days later, and final assessment 14 days later. The score (arthritis score) was determined. As the evaluation criteria for swelling, the following four criteria were applied to each limb, and the total of the limbs was used as the individual arthritis score.
　０点：腫脹なし
　１点：１指に腫脹が認められる、或いは肢全体に僅かな腫脹が認められる場合
　２点：２～４指に腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められる場合
　３点：全指に腫脹が認められる、または肢全体に強い腫脹が認められる、或いは肢全体に明らかな腫脹が認められ、かつ２指以上に腫脹が認められる場合 0 point: no swelling 1 point: swelling in one finger or slight swelling in the entire limb 2 points: swelling in 2 to 4 fingers, or obvious swelling in the entire limb Case 3 points: When all fingers are swollen, or the whole limb is swollen, or the whole limb is clearly swollen, and swollen by more than 2 fingers
　副次的評価項目として、追加感作１５日後の眼窩採血サンプルを用いた、ＥＬＩＳＡ法による血漿中抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の測定を行った。 As a secondary evaluation item, plasma anti-type 2 collagen IgG antibody titer was measured by ELISA using an orbital blood sample 15 days after additional sensitization.
　（３）試験結果
　図１に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例１９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例１９の化合物の投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊＊と＊＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率がそれぞれ１％未満（ｐ＜０．０１）および０．１％未満（ｐ＜０．００１）であることを示す。 (3) Test result In FIG. 1, the time-dependent change of the arthritis score was shown by the average value. FIG. 15 is a graph showing changes over time in arthritis scores of a mouse collagen-induced arthritis model in a control group (drug non-administered group), a compound of Example 19 administered with a 25 mg / kg compound and a 50 mg / kg administered group In the control group, an increase in the arthritis score was observed after 7 days from the additional sensitization. In contrast, the administration group of the compound of Example 19 exhibited a significant inhibitory effect suggesting dose dependency at a dose of 50 mg / kg. In the figure, ** and *** indicate a risk rate of less than 1% (p <0.01) and less than 0.1% (p <0.01), respectively, in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparative control. 0.001).
　図２に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例１９の化合物の２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ－ル群に対して、実施例１９の化合物の２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。 FIG. 2 shows the average value of anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization. Anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after additional sensitization of mouse collagen-induced arthritis model in the control group (drug non-administration group), the 25 mg / kg administration group and the 50 mg / kg administration group of the compound of Example 19 FIG. In contrast to the control group, the 25 and 50 mg / kg administration groups of the compound of Example 19 showed a significant inhibitory effect suggesting dose dependency. In the figure, ** indicates that the risk rate is less than 1% (p <0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
図３に、関節炎スコアの経時変化を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例３９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの関節炎スコアの経時変化を示す図である。コントロール群は、追加感作７日後以降、関節炎スコアの上昇が認められた。これに対し、実施例３９の化合物の投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を５０ｍｇ／ｋｇの用量で示した。なお、図中の＊＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が１％未満（ｐ＜０．０１）であることを示す。 FIG. 3 shows the change over time in the arthritis score as an average value. FIG. 4 is a graph showing changes over time in arthritis scores of a mouse collagen-induced arthritis model in a control group (drug non-administered group), a compound of Example 39 administered with 25 mg / kg and a group administered with 50 mg / kg. In the control group, an increase in the arthritis score was observed after 7 days from the additional sensitization. In contrast, the administration group of the compound of Example 39 showed a significant inhibitory effect at a dose of 50 mg / kg, suggesting dose dependency. In the figure, ** indicates that the risk rate is less than 1% (p <0.01) in Steel's multiple comparison test using the control group as a comparison control.
　図４に、追加感作１５日後における抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を平均値で示した。コントロ－ル群（薬剤非投与群）、実施例３９の化合物２５ｍｇ／ｋｇ投与群および５０ｍｇ／ｋｇ投与群における、マウスコラ－ゲン誘発関節炎モデルの追加感作１５日後の抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価を示す図である。コントロ－ル群に対して、実施例３９の化合物の２５および５０ｍｇ／ｋｇ投与群は、用量依存性が示唆される有意な抑制作用を示した。なお、図中の＊は、コントロール群を比較対照としたＳｔｅｅｌの多重比較検定において、危険率が５％未満（ｐ＜０．０５）であることを示す。 FIG. 4 shows the average value of anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization. The anti-type 2 collagen IgG antibody titer 15 days after the additional sensitization of the mouse collagen-induced arthritis model in the control group (drug non-administration group), the compound of Example 39 in the 25 mg / kg administration group and the 50 mg / kg administration group. FIG. In contrast to the control group, the 25 and 50 mg / kg administration groups of the compound of Example 39 showed a significant inhibitory effect suggesting dose dependency. In addition, * in a figure shows that a risk rate is less than 5% (p <0.05) in Steel multiple comparison test which made the control group the comparison control.
　関節炎スコアおよび抗２型コラーゲンＩｇＧ抗体価の結果より、実施例１９および３９の化合物は関節リウマチの治療剤として有効である。 From the results of the arthritis score and anti-type 2 collagen IgG antibody titer, the compounds of Examples 19 and 39 are effective as a therapeutic agent for rheumatoid arthritis.
　本発明のキノリン誘導体若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物は、優れたＴＬＲ３、７及び／又は９阻害作用を有しており、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶又はＧｖＨＤの予防および／又は治療剤への使用に有用である。本発明は、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、ＧｖＨＤ又は敗血症による心筋症の予防及び／又は治療剤を提供し、製薬工業において有用であり、産業上の利用可能性を有している。 The quinoline derivative of the present invention or a salt thereof, or a solvate thereof has an excellent TLR3, 7 and / or 9 inhibitory action, and is an autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection or GvHD. Useful for prophylactic and / or therapeutic agents. The present invention provides a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, GvHD or sepsis, and is useful in the pharmaceutical industry and has industrial applicability. is doing.

Claims (8)

  1. 　次の一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ａは、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
    Ｚは、結合、Ｃ１－６アルキレン基、Ｎ－Ｒ７基又は酸素原子を示し、
    ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     ｛式中、
    環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     （式中、
    Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
    で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよく、
    Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ－Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
    ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    ここで環Ｂが５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基であるとき、
    Ｕは、結合又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    Ｗは、Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
    但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはなく、
    ここで環Ｂが５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基であるとき、
    Ｘ＝ＮＨ基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝結合を示すか、或いは
    Ｘ＝ＮＨＣ（Ｏ）基、Ｗ＝Ｃ１－６アルキレン基、Ｖ＝ＮＨ基、及びＵ＝Ｃ１－６アルキレン基を示す｝
    を示し、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１－３アルキル基；Ｃ１－３アルキルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基を示し、
    但し、
    Ｙがフェニレン基を示し、
    Ｚが結合を示し、そして
    Ｒ２が式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ｛式中、
    ＷはＣ１－６アルキレン基を示し、
    環Ｂは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     （式中、
    Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
    で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよい｝
    を示す場合を除き、
    さらに、Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、及び
    Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミドを除く］
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。      The following general formula (1):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl. From carbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
    Y represents a bond or a phenylene group;
    Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom,
    R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     {Where
    Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     (Where
    T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
    Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
    R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
    May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
    X and V are the same or different and each represents a bond, an oxygen atom, N—R 11 , a C (O) NH group or a NHC (O) group,
    Here, R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Here, when ring B is a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
    U represents a bond or a C 1-6 alkylene group,
    W represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group, wherein the C 1-6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group may have one or two oxo groups,
    However, X, V and U do not show a bond at the same time,
    Here, when ring B is a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    X = NH group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, and U = bond, or X = NHC (O) group, W = C 1-6 alkylene group, V = NH group, And U = C 1-6 represents an alkylene group}
    Indicate
    R 1 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-3 alkyl group; a C 1-3 alkyloxy group; a C 1-3 alkyl group. A good 5- or 6-membered saturated heterocyclic group; or a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group,
    However,
    Y represents a phenylene group,
    Z represents a bond, and R 2 represents formula (4):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     {Where,
    W represents a C 1-6 alkylene group,
    Ring B represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     (Where
    T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
    Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
    R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
    1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
    Unless indicated
    Additionally, N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide, and N 1 - [4 - methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) except succinamide]
    Or a salt thereof, or a solvate thereof.
  2. 　環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、請求項１に記載の化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。  Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group, Ring B is a piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group, and Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group or piperazinyl group The compound according to claim 1, which is a group, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  3. 　Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    ４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    １－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
    ６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
    Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    ２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
    Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
    ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
    ４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
    ６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    １－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
    Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
    （Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
    ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
    Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    （Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
    １－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
    ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
    及び
    Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
    からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物。     N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
    6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
    N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
    N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
    2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
    2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
    N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
    N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
    N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
    2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
    4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
    6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
    N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
    (E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
    3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
    N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
    (E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
    1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
    N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
    N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
    2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
    Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
    N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
    And a compound selected from the group consisting of N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine, or a salt thereof, or a solvate thereof.
  4. 　次の一般式（１）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式中、
    環Ａは、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ａは、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、ヒドロキシＣ１－３アルキル基、アミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルアミノＣ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキルカルボニル基、Ｃ１－３アルキルカルバモイルＣ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルキルオキシカルボニル基、ベンジルオキシＣ１－６アルキル基及びベンジルオキシカルボニルＣ１－６アルキル基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    Ｙは、結合又はフェニレン基を示し、
    Ｚは、結合、Ｃ１－６アルキレン基、Ｎ－Ｒ７基又は酸素原子を示し、
    ここでＲ７は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    Ｒ２又はＲ４のいずれか一方はＲ８基を示し、もう一方は、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     ｛式中、
    環Ｂは、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（３）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     （式中、
    Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
    で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよく、
    Ｘ及びＶは、同一又は異なって、結合、酸素原子、Ｎ－Ｒ１１、Ｃ（Ｏ）ＮＨ基又はＮＨＣ（Ｏ）基を示し、
    ここでＲ１１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    Ｕは、結合又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    Ｗは、Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基を示し、ここで前記Ｃ１－６アルキレン基又はＣ２－６アルケニレン基はオキソ基を１又は２個有してもよく、
    但しＸ、Ｖ及びＵが同時に結合を示すことはない｝
    を示し、
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ８は、同一又は異なって、水素原子；Ｃ１－３アルキル基；Ｃ１－３アルキルオキシ基；Ｃ１－３アルキル基で置換されてもよい５又は６員の飽和ヘテロ環基；或いは、Ｃ６－１０アリールＣ１－３アルキル基を示し、
    但し、
    Ｙがフェニレン基を示し、
    Ｚが結合を示し、そして
    Ｒ２が式（４）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     ｛式中、
    ＷはＣ１－６アルキレン基を示し、環Ｂは、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｂは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基、Ｃ３－８シクロアルキルＣ１－３アルキル基、及び式（５）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     （式中、
    Ｔは、結合、Ｎ－Ｒ９基、ＮＨ－Ｃ１－６アルキレン基又はＣ１－６アルキレン基を示し、
    ここでＲ９は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示し、
    環Ｃは、Ｃ３－８シクロアルキル基、Ｃ６－１０アリール基、５又は６員の飽和含窒素ヘテロ環基、或いは５～１０員の芳香族含窒素ヘテロ環基を示し、
    ここで環Ｃは、ハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－３アルキルオキシ基及びＮＨ－Ｒ１０基からなる群より選択される１～３個の置換基を有してもよく、
    ここでＲ１０は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基又は２－ニトロベンゼンスルホニル基を示す）
    で示される基からなる群より選択される置換基を１～３個有してもよい｝
    を示す場合を除く］
    で表される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。     The following general formula (1):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     [Where:
    Ring A represents a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring A is a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a hydroxy C 1-3 alkyl group, an amino C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkylamino C 1-6 alkyl group, or a C 1-3 alkyl. From carbamoyl C 1-6 alkylcarbonyl group, C 1-3 alkylcarbamoyl C 1-6 alkyl group, C 1-6 alkyloxycarbonyl group, benzyloxy C 1-6 alkyl group and benzyloxycarbonyl C 1-6 alkyl group May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
    Y represents a bond or a phenylene group;
    Z represents a bond, a C 1-6 alkylene group, a N—R 7 group or an oxygen atom,
    R 7 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Either R 2 or R 4 represents an R 8 group and the other is represented by formula (2):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     {Where,
    Ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (3):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     (Where
    T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
    Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
    R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
    May have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of
    X and V are the same or different and each represents a bond, an oxygen atom, N—R 11 , a C (O) NH group or a NHC (O) group,
    Here, R 11 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    U represents a bond or a C 1-6 alkylene group,
    W represents a C 1-6 alkylene group or a C 2-6 alkenylene group, wherein the C 1-6 alkylene group or C 2-6 alkenylene group may have one or two oxo groups,
    However, X, V and U do not indicate a bond at the same time}
    Indicate
    R 1 , R 3 , R 5 , R 6 and R 8 are the same or different and may be substituted with a hydrogen atom; a C 1-3 alkyl group; a C 1-3 alkyloxy group; a C 1-3 alkyl group. A good 5- or 6-membered saturated heterocyclic group; or a C 6-10 aryl C 1-3 alkyl group,
    However,
    Y represents a phenylene group,
    Z represents a bond, and R 2 represents formula (4):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     {Where,
    W represents a C 1-6 alkylene group, ring B represents a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring B is a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group, a C 3-8 cycloalkyl C 1-3 alkyl group, and formula (5):
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     (Where
    T represents a bond, an N—R 9 group, an NH—C 1-6 alkylene group or a C 1-6 alkylene group,
    Here, R 9 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group,
    Ring C represents a C 3-8 cycloalkyl group, a C 6-10 aryl group, a 5- or 6-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic group, or a 5- to 10-membered aromatic nitrogen-containing heterocyclic group,
    Here, ring C may have 1 to 3 substituents selected from the group consisting of a halogen atom, a C 1-6 alkyl group, a C 1-3 alkyloxy group and an NH—R 10 group,
    R 10 represents a hydrogen atom, a C 1-6 alkyl group or a 2-nitrobenzenesulfonyl group)
    1 to 3 substituents selected from the group consisting of:
    Except when indicating
    Or at least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7, and TLR9, which comprises a compound represented by the above or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient.
  5. 　環Ａがピペラジニル基、ピペリジニル基又はモルホリニル基であり、環Ｂがフェニル基、ピペラジニル基、ピペリジニル基、モルホリニル基、ピリジル基、又はキノリル基であり、そして環Ｃがシクロプロピル基、フェニル基、ピペリジニル基又はピペラジニル基である、請求項４に記載の阻害剤。 Ring A is a piperazinyl group, piperidinyl group or morpholinyl group, Ring B is a phenyl group, piperazinyl group, piperidinyl group, morpholinyl group, pyridyl group or quinolyl group, and Ring C is a cyclopropyl group, phenyl group, piperidinyl group The inhibitor according to claim 4, which is a group or a piperazinyl group.
  6. 　Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（キノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－ピペリジノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（２－モルホリノキノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２－（４－フェニルピペリジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（２－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（３－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（４－クロロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（４－メトキシベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［１－（２，４－ジフルオロベンジル）ピペリジン－４－イル］－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    ４－［４－（ベンジルアミノ）ピペリジン－１－イル］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－４－オキソブタンアミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    １－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝－３－オキソプロピル）ピペリジン－４－カルボキサミド、
    ６－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］ヘキサンアミド、
    Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－６－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝ヘキサンアミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    Ｎ－［２－（１－ベンジルピペリジン－４－カルボキサミド）エチル］－４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－カルボキサミド、
    ２－［Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－ニトロフェニルスルホンアミド］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－２－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アミノ｝アセトアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１，３－ジアミン、
    Ｎ１,Ｎ３－ビス［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロパン－１,３－ジアミン、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    ２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
    ２－（４－メチルピペラジン－１－イル）－Ｎ－（２－モルホリノエチル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－［３－（［１，４’－ビピペリジン］－１’－イル）プロピル］－６，７－ジメトキシ－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－カルボキサミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［２，４－ビス（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メトキシ－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－｛４－メチル－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－６－イル｝アセトアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－（４－メチル－２－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－６－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－［４－ベンジル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）スクシンアミド、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－｛４－メチル－２－［３－（４－メチルピペラジン－１－イル）プロピル］キノリン－６－イル｝スクシンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）オキシ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アセトアミド、
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］アミノ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（ピリジン－４－イルメチル）アミノ］アセトアミド、
    ４－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチル－４－オキソブタンアミド、
    ６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］－Ｎ－メチルヘキサンアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（ピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）（メチル）アミノ］－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    ２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    １－ベンジル－Ｎ－（３－｛［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］オキシ｝プロピル）ピペリジン－４－アミン、
    Ｎ－｛２－［４－（２－ヒドロキシエチル）ピペラジン－１－イル］－４－メチルキノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（１－メチルピペリジン－４－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－｛４－メチル－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］キノリン－６－イル｝－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    ｔｅｒｔ－ブチル　４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－カルボキシレート、
    （Ｅ）－３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）アクリルアミド、
    ３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ－（１－メチルピペリジン－４－イル）プロピオンアミド、
    Ｎ－（２－｛４－［２－（ベンジルオキシ）エチル］ピペラジン－１－イル｝－４－メチルキノリン－６－イル）－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド、
    （Ｅ）－１－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アリル｝ピペリジン－４－アミン、
    １－メチル－Ｎ－｛３－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］プロピル｝ピペリジン－４－アミン、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－（ピペリジン－４－イルオキシ）アセトアミド、
    Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）オキシ］アセトアミド、
    ２－｛［１－（シクロプロピルメチル）ピペリジン－４－イル］オキシ｝－Ｎ－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］アセトアミド、
    Ｎ－メチル－６－［４－（４－メチル－６－｛２－［（１－メチルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝キノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサンアミド、
    ベンジル　６－［４－（６－｛２－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］アセトアミド｝－４－メチルキノリン－２－イル）ピペラジン－１－イル］ヘキサノエート、
    Ｎ１－（１－ベンジルピペリジン－４－イル）－Ｎ４－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］スクシンアミド、
    Ｎ１－［４－メチル－２－（４－メチルピペラジン－１－イル）キノリン－６－イル］－Ｎ４－（２－モルホリノエチル）スクシンアミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛３－［（１－ベンジルピペリジン－４－イル）アミノ］－３－オキソプロピル｝－４－｛［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］アミノ｝キノリン－２－カルボキサミド、
    及び
    Ｎ，２－ビス［４－（４－メチルピペラジン－１－イル）フェニル］キノリン－４－アミン
    からなる群から選択される化合物若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、ＴＬＲ３、ＴＬＲ７及びＴＬＲ９からなる群から選択される少なくとも１種の阻害剤。     N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-piperidinoethoxy quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - (2-morpholino-6-yl) succinamide,
    N 1 - (-4- 1- benzyl-yl) -N 4 - [2- (4- phenyl-piperidin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (2- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (3- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (4- chlorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (4- methoxybenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [1- (2,4- difluorobenzyl) piperidin-4-yl] -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    4- [4- (benzylamino) piperidin-1-yl] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -4-oxobutanamide,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} -3-oxopropyl) piperidine-4-carboxamide;
    6-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] hexanamide,
    N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -6-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} hexanamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    N- [2- (1-benzylpiperidine-4-carboxamido) ethyl] -4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-6-carboxamide;
    2- [N- (1-Benzylpiperidin-4-yl) -2-nitrophenylsulfonamide] -N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide ,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- (1-benzylpiperidin-4-yl) -2-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] amino} acetamide;
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 3 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
    N 1 , N 3 -bis [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propane-1,3-diamine,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
    2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide;
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4-carboxamide;
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
    2- (4-methylpiperazin-1-yl) -N- (2-morpholinoethyl) quinoline-4-carboxamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinoline-4-carboxamide;
    N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline- 4-carboxamide,
    N- [3-([1,4′-bipiperidin] -1′-yl) propyl] -6,7-dimethoxy-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-4- Carboxamide,
    N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} succinamide,
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [2,4-bis (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4- methoxy-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- {4-methyl-2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-6-yl} acetamide;
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - (4-methyl-2 - {[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinolin-6-yl) succinamide,
    N 1 - [4- benzyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (-4- 1- benzyl-yl) succinamide,
    N 1 - (1-benzyl-piperidin-4-yl) -N 4 - {4-methyl-2- [3- (4-methylpiperazin-1-yl) propyl] quinolin-6-yl} succinamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) oxy] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] acetamide,
    2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] amino} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(pyridin-4-ylmethyl) amino] acetamide,
    4- [4- (6- {2-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methyl-4-oxo Butanamide,
    6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] -N-methylhexanamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N- [4-methyl-2- (piperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) (methyl) amino] -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    1-benzyl-N- (3-{[4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] oxy} propyl) piperidin-4-amine,
    N- {2- [4- (2-hydroxyethyl) piperazin-1-yl] -4-methylquinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- [4-methyl-2- (1-methylpiperidin-4-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N- {4-methyl-2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] quinolin-6-yl} -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    N-methyl-N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide,
    tert-butyl 4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazine-1-carboxylate,
    (E) -3- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) acrylamide,
    3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N- (1-methylpiperidin-4-yl) propionamide,
    N- (2- {4- [2- (benzyloxy) ethyl] piperazin-1-yl} -4-methylquinolin-6-yl) -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamide ,
    (E) -1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] allyl} piperidin-4-amine,
    1-methyl-N- {3- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] propyl} piperidin-4-amine,
    N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2- (piperidin-4-yloxy) acetamide,
    N- [4-Methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -2-[(1-methylpiperidin-4-yl) oxy] acetamide,
    2-{[1- (cyclopropylmethyl) piperidin-4-yl] oxy} -N- [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] acetamide,
    N-methyl-6- [4- (4-methyl-6- {2-[(1-methylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} quinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanamide,
    Benzyl 6- [4- (6- {2-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] acetamido} -4-methylquinolin-2-yl) piperazin-1-yl] hexanoate,
    N 1 - (-4-1-benzyl-piperidin-yl) -N 4 - [4-methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] succinamide,
    N 1 - [4- methyl-2- (4-methylpiperazin-1-yl) quinolin-6-yl] -N 4 - (2-morpholinoethyl) succinamide,
    N- {3-[(1-benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4- [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinoline-2-carboxamide;
    N- {3-[(1-Benzylpiperidin-4-yl) amino] -3-oxopropyl} -4-{[4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] amino} quinoline-2-carboxamide ,
    And a compound selected from the group consisting of N, 2-bis [4- (4-methylpiperazin-1-yl) phenyl] quinolin-4-amine, or a salt thereof, or a solvate thereof, as an active ingredient, At least one inhibitor selected from the group consisting of TLR3, TLR7 and TLR9;
  7. 　請求項４～６のいずれか１項に記載の化合物、若しくはその塩、又はそれらの溶媒和物を有効成分とする、自己免疫疾患、炎症、アレルギー、喘息、移植片拒絶、移植片対宿主病又は敗血症による心筋症の予防および／又は治療剤。 An autoimmune disease, inflammation, allergy, asthma, graft rejection, graft-versus-host disease comprising the compound according to any one of claims 4 to 6, or a salt thereof, or a solvate thereof as an active ingredient Alternatively, a preventive and / or therapeutic agent for cardiomyopathy due to sepsis.
  8. 　自己免疫疾患が、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、シェーグレン症候群、多発性硬化症、炎症性腸疾患、乾癬性関節炎、ベーチェット症候群又は血管炎である、請求項７に記載の予防及び／又は治療剤。 The prophylactic and / or therapeutic agent according to claim 7, wherein the autoimmune disease is rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, Sjogren's syndrome, multiple sclerosis, inflammatory bowel disease, psoriatic arthritis, Behcet's syndrome or vasculitis.
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