JPS6040061A - 抗菌剤徐放性導尿カテ−テル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は導尿カテーテルに関するものであり。

さらに詳しくは抗菌物質徐放性能を有する導尿カテーテ
ルに関するものである。

を肺損傷、脳出血、脳軟化症あるいは手術後の患者にお
いては、排尿困難、尿失禁などの症状を伴うことが多い
。このような場合は円滑な尿路を確保し、腎機能の維持
や改善を促すがあるいは尿の漏出を防止するといった意
味で導尿カテーテルが広く使用されている。しかし、導
尿カテーテルは長期間尿路内に留置しておくため、この
カテ−チルの管内外を通じて細菌が侵入し、尿道炎、膀
胱炎、賢う炎等の感染が高頻度に発生することが知られ
ている。この対策として従来は膀胱の洗浄や殺菌剤の注
入あるいは抗生物質をはじめとする抗菌物質の予防的投
与も行われているが、これらは余分な操作を必要とする
ばかりでなく効果が不（ａ実である。このため、最近で
は導尿カテーテル設置局所での細菌感染を根本的に防止
するために１抗菌剤が局所において一定速度で長期間徐
放されるタイプの導尿カテーテルの出現が強く望まれて
いる。

従来、医学あるいは薬学領域における薬剤のコントロー
ルリリース技術に関しては１例えば化学工学、第１１５
巻、第７号４４１貝（１９８１）の総説に記載されてい
るように（１）マトリックス構造のポリマーや細孔質内
に活性物質を分散させたもの、（２）薄膜により活性物
質をマイクロカプセル化したもの。

（３）浸透圧によるオスモチインクポンプを利用したも
の及び＋４１　’／ｆ’ｒ性物質を含むコア物質の外部
を侵食性物質でコーティングしたものの４種類に大別さ
れる。これらのうち、薬剤の時間的経過に伴う放出量変
化がない一定速度の放出、すなわちゼロ・オーダー・リ
リース（Ｚｅｒｏ　ｏｒｄｅｒ　ｒｅｌｅａｓｅ）は（
２）＋３１　＋４１においては可能であるが、一般的に
は特別な工夫や高度な技術が要求される。一方、（１）
のポリマーマトリックス内に薬剤を分散させたものは製
造が容易であるために古くから種々の形態で実用化され
ているが、ゼロ・オーダー・リリースは不可能であり、
そのような例は今までにほとんど知られていない。すな
わち（１）においては、一般的に初期に異常な大量放出
が認められ、その後、急激に放出量が減少し、以後、漸
減する傾向が認められる。

ところで導尿カテーテルにおいてもその体内留置期間中
において、抗菌剤が一定速度で放出され続けることが重
要であることは言うまでもない。

すなわち、抗菌剤が各種の細菌に対し一定の殺菌効米を
有するためには、いわゆる最小（発育）阻止濃度（旧ｎ
ｉｍａｌ　Ｔｎｈｉｂｉｔｏｒｙ　Ｃｏｎｃｅｎｔｒａ
ｔｉｏｎ、以下ＭＩＣと称す。）以上の抗菌剤が、その
使用期間中において徐放され続けることが重要であり、
−万ＭＩＣ以上の抗菌剤の異常放出は経済的に不利であ
るばかりでなく、尿路や膀胱内の粘膜に対し副作用とし
ての炎症をもたらすことになり好ましくない。

以上のような技術的背景を踏まえた上で１本発明者らは
工業的に製造の容易なマトリ・ノクスとしての有機高分
子系エラストマーを主成分とする導尿カテーテルの表面
又は／及び内部に抗菌剤を分１１にさせた系について、
ゼロ・オーダー・リリースが達成されないものかどうか
鋭意検討した結果。

驚くべきことに抗菌剤としてケ１１水溶性のアクリジン
化合物又はその塩が有機高分子系エラストマー中に分１
ｉ’ｌされた系において実質的にゼロ・オーダー・リリ
ースが達成されることを見い出し１本発明に到達したも
のである。

ずなわら本発明は、有機高分子系エラストマーを生成分
とする導尿カテーテルにおいて、該カテーテルに難水溶
性のアクリジン化合物又はその塩が含まれていることを
特徴とする抗菌剤徐放性導尿カテーテルである。

本発明は、特別な工夫や高度な技術を要することなく製
造方法の極めて容易なポリマーマトリックスとしての有
機高分子系エラストマー内に難水溶性のアクリジン化合
物又はその塩を分散させただけで、実質的にゼロ・オー
ダー・リリースを実現した導尿カテーテルを提供するも
のであり、その工業的意義は極めて大きい。本発明にお
いて実質的にゼロ・オーダー・リリースが達成された理
由については明らかではないが９本発明における！ｊｌ
ｔ水溶性のアクリジン化合物又はその塩の水に対する溶
解度が低いことや素材マトリックスとの相互作用が、相
乗的に作用したためと考えられる。

すなわち本発明におけるアクリジン化合物はその化学構
造において極性基としてのカチオン基とともに、疎水性
環状構造をもつことを特徴とするが。

これらが水中に１５１消した場合水や疎水性の有機高分
子系エラストマー材料との相互作用において有利に作用
したことが考えられる。

本発明における有機高分子系エラストマーとは。

常温付近でゴム状弾性を有するものであり１例えば天然
ゴム、合成ゴム、シリコンゴム、ポリウレタン、軟質ポ
リ塩化ビニル等が含まれる。ここで天然ゴムとは、ゴム
植物の樹皮に切イリを行った時に流れ出る種々の杓機物
及び無機物を含有した水溶液を分散媒体とし、ゴＪ・分
を分散質とし、必要に応じてｐｕ調整剤、加硫剤、加硫
促進剤、軟化剤充填剤、老化防止剤等を配合したものを
意味する。

合成ゴムとしては２例えばブタジェン、イソプレン、１
．３−ペンタジェン、１．５−ヘキサジエン。

１．６−ヘプタジエン、クロロプレン等のジエン系モノ
マーの単一重合体あるいはその共重合体があげられる。

シリコンゴムとは高重合度のオルガノボサシ１コキサン
に、必要に応じて１例えば無機充填剤１分散促進剤１加
硫剤等を配合したものを意味し、オルガノポリシロキサ
ンとしては９例えばジメチルポリシロキサン、メチルフ
ェニルポリシ１コキザン、メチルビニルポリシロキサン
、フロロアルキルメチルポリシロキサン等があげられる
。

また、ポリウレタンとは主鎖の繰り返し単位中にン結合
を有するエラストマーを意味する。ポリイソシアナート
としては１例えばトルエンジイソシアナート、キシレン
ジイソシアナート、ナフクレンジイソシアナート、ジフ
ェニルメタンジイソシアナート、フェニレンジイソシア
ナートエチレンジイソシアナート、シクロへキシレンジ
イソシアナート　トリフェニルメタントリイソシアナー
ト、トルエントリイソシアナート等があげられ。

ポリオールとしては１例えばエチレングリフール。

プ１コピレンゲリコール、フチレンゲリコール、ジエチ
レングリコール、シクロヘキサンジオール。

ペンタエリスリトール、グリセリン、１．１．１−　ト
リメチロールプロパン等のポリオール、ポリエチレング
リコール、ボリブ１コピレンゲリコール、ポリテトラメ
チレングリコール、ポリエチレングリコール／ポリプロ
ピレングリコール共重合体等のポリエーテルポリオール
等があげられる。また。

ポリオールには１例えばコハク酸、グルタル酸。

アビビン酸、セバシン酸、イソフタル酸、フタル酸、テ
レフタル酸等のジカルボン酸とエチレングリコールやプ
ロピレングリコール等の縮合によって得られる両末端に
水酸基を有するポリエステル等も含まれる。さらに、こ
れらのポリオールの一部をポリアミン、ポリチオール、
ポリカルボン酸等の他の活性水素化合物に置き換えたも
のも含まれる。また、軟質ポリ塩化ビニルとしては１例
えばポリ塩化ビニル学独重合体に可塑剤を配合したもの
あるいは他成分との共重合により内部司り化したものが
あげられる。前者の可塑剤としては。

ジブチルフタレート、ジー２−エチルへキシルフタレー
ト、ジオクチルフタレート、ブチルラウリルフタレート
、ジラウリルフクレート、ブチルベンジルフタレート等
のフタル酸エステル類、ジオクチルアジベ−１・、ジオ
クチルアゼレート、ジオクチルセバケート等の直鎖二塩
基酸エステル類。

トリクレジルホスフェート、トリキシレニルホスフェー
ト、モノブチルジキシレニルホスフェートトリオフ、チ
ルホスフェート等のリン酸エステル類。

メチルアセチルリシル−トブチルアセチルリシル−ト等
のヒマシ油誘導体、大豆油等の不飽和脂肪酸をエポキシ
化したエポキシ化植物油、炭素数６〜１０の脂肪酸のト
リ又はテトラエチレングリコールエステル、ブチルフタ
リルブチルグリコレート等のエチレングリコール誘導体
、平均分子Ｉ　１，０００〜３，０００の粘閲な低級ポ
リエステル系可塑剤等があげられる。また、後者の塩化
ビニルの共重合モノマーとしては１例えば酢酸ビニル、
塩化ビニリデン、アクリル酸又はメタクリル酸及びその
エステル、マレイン酸とそのエステル、アクリ１コニト
リル等があげられる。

本発明におけるアクリジン化合物とは、下記のアクリジ
ン骨格を有する化合物であり、１大有機化学」第１６巻 ２８６〜３２６頁（朝倉書店、昭和３４年）に種々の誘
導体が記載されている。かかるアクリジン化合物の好適
な具体例として９−アミノアクリジン。

３．６−ジアミツアクリジン、６．９−ジアミノ−２−
エトキンアクリジン等があげられ、これらは広範囲の微
生物に対し強力な殺菌力を有し、かつ人体に対する毒性
も低いところから、今日医療、衛生並びに食品業界にお
いて最も広く使用されている殺菌消毒剤の一つであり２
本発明においても特に好ましく用いられる。

本発明にいうう：１１水溶性とは、２０℃におりる１０
０ｇの蒸留水に対する溶解度がｏ、ｏｏｉ〜１．Ｏｇ　
、好ましくは０．００５〜０．７ｇの範囲のものを指す
。水に対する溶解度が０．００１ｇ未満では局所での放
出量が低く殺菌剤としての効力が減退する。一方。

１．０ｇをこえるものでは初期の異常放出が認められ、
ゼロ・オーダー・リリースが実現されなくなる。

本発明の導尿カテーテルにおける難水溶性のアクリジン
化合物又はその塩の含有量はその目的とするところによ
り異なるが、好ましくは０．０１〜３０１％、より好ま
しくは０．１〜１０ｗｔ％である。

本発明の抗菌剤徐放性導尿カテーテルは従来公知の製造
方法を利用することにより容易に製造することができる
。例えば天然ゴムラテックス？＋　？−１ｌｊ液中に浸
漬型を浸漬して導尿カテーテルを製造する場合には、少
なくとも一回は上記抗菌剤が均一に分散された浸漬液中
に浸漬し、その後、熱処理を施すことにより製造するこ
とができる。また。

シリコンゴム・のように押出し成型法や圧縮成型法によ
り製造する場合には、成型機にかける前の素練りの段階
で上記抗菌剤を添加し、その後５通雷の方法で成形、加
硫して製造することができる。

なお、上記抗菌剤の添加に際しては従来用いられている
分散剤あるいは分散促進剤を用いることにより、より均
一な安定した抗菌剤分散組成物を得ることが可能である
。例えば天然ゴムラテックスへの抗菌剤の添加に際して
は、あらかじめ抗菌剤を、界面活性剤や増粘剤や保護コ
ロイドとともにボールミル内で摩砕しながら均一なペー
スト状水分散物とした後に添加することが好ましい。ま
たシリコンゴムへの添加に際してはシリコンレジン。

アルコキシシラン及びシロキサン、ヒドロキシシラン及
びシロキサン、有機酸エステル、多価アルコール等の分
散促進剤を利用することにより分散性が向上する。

以上のように本発明は有機高分子系エラストマーを主成
分とする導尿カテーテルにケ１を水溶性のアクリジン化
合物又はその塩が含まれているものであるが、上記導尿
カテーテルが体内留置された場合、尿路粘膜との接触面
である外表面での抗菌剤の高濃度放出に伴う尿路粘膜の
炎症を防止するために３上記抗菌剤を含まない有機高分
子系エラストマーのみよりなる薄い被ＦＭ、Ｍを外表面
に設けることが好ましい。また、上記導尿カテーテルの
尿の排出路である内表面において、抗菌剤が溶出した後
の凹面に尿中の塩やカルシウム成分が沈着し。

ひいては尿路の閉塞をきたすような事態をさけるために
、上記抗菌剤を含まない有機高分子系エラストマーのみ
よりなる薄い被覆層を内表面に設けることが好ましい。

さらに、上記導尿カテーテルにおいて抗菌剤の溶出に伴
う力学的強度の低下。

例えばバルーンの破裂等の事態をさけるために。

上記導尿カテーテルの外表面と内表面の間２例えば中間
に抗菌剤を含まない有機高分子系ｆ）ストマーのみより
なる層を設けることも好ましいことである。

以下具体的な実施例を示し本発明を詳述する。

なお１例中の１部」は「重量部」を意味する。

実施例１ ６．９−ジアミノ−２−エトキシアクリジンの塩酸塩１
００部、蒸留水１００部をボールミルにて１００時間か
けて摩砕分散し、抗菌剤分散液（以下Ａ液と称す。）を
調製した。一方、固形分濃度が約５０ｉｙｔ％の天然ゴ
ムラテックス　１００部にジメチルジチオカルバミン酸
亜鉛０．３部、硫黄１．５部、亜鉛華３部及びステアリ
ン酸１．２部を加えた配合ラテフクス液（以下Ｂ液と称
す。）を調製した。次いでＢ液１００部に対しＡ液を１
０部加え浸漬液（以下Ｃ液と称す。）を調製した。

次に、導尿カテーテル用浸漬型を上記浸漬液中に浸漬し
たのち引き上げ、乾燥（８０℃×５分）するという操作
を５回繰り返し、最後に７０℃で１０時間熱処理を施し
て乾燥上り重量的１２ｇの導尿カテーテルを作製した。

得られた導尿カテーテルを、３７℃の試験尿１００ｍ１
中に浸漬し、１日経過後、検定菌としてＢａｃｉｌｌｕ
ｓＳｕｂＬｉｌｉｓ　ＡＴＣＣ６６３３（培地ＮＩＩＴ
ＲＩＥＮＴ　ＡＧＡＲ）を用い１円筒平板法（ディスク
法）にて抗菌活性テスＩ・を行い、そこに生じた阻止円
の太きさがらあらかしめめておいて検量線より放出され
た抗菌剤濃度をめた。さらに試験尿を１日ごとに新しい
試験尿に取り替えて同様の活性テストを１４回まで繰り
返した。このようにして得られた結果を表−１に示す。

また８作製した導尿カテーテルを５人の患者について臨
床応用したところ、２週間の体内留置においても金側に
ついて***は認められなかった。また使用に伴う不
快感や尿路粘膜の炎症等も特に君恩められなかった。

比較例Ｉ Ａ液を使用せずに、Ｂ液のみからなる浸漬液をルを作製
した。

この導尿カテーテルを、実施例１と同様に５人の患者に
臨床応用したところ、２人の患者については３日目にお
いて１人については４日目において他の１人については
５日目において、それぞれ***が認められた。

実施例２ Ｂ液１００部に対するＡ液の添加量を１６部とした以外
は実施例１と同様にして導尿カテーテルをｆＬ実施例１
と同じ抗菌活性テストを行った。得られた結果を表−１
に示ず′。

実施例３ ６．９−ジアミノ−２−エトキシアクリジンの塩酸塩に
かえて３，６−ジアミツアクリジンの硫酸塩を使用した
以外は実施例１と同様にして導尿カテーテルを得、実施
例１と同じ抗菌活性テストを行った。得られた結果を表
−１に示す。

実施例４ メチルビニルポリシロキサン生ゴム　１００部にシリカ
微粉末２０部、過酸化ベンゾイル２部及び９−アミノア
クリジンの硫酸塩２５部を加え、ゴム用ロール機でよく
素練りしたものを押出し成型及び圧縮成型して導尿カテ
ーテルを作製した。

得られた導尿カテーテルについて実施例１と同じ抗菌活
性テストを行った。その結果を表−１にボす。

実施例５ 実施例１において作製した導尿カテーテルの内表面及び
外表面上にＢ液のみからなる厚さ約３０μの抗菌剤を含
まない被覆層を設けた。この導尿カテーテルについて実
施例１と同様にして抗菌剤の放出挙動を検討したところ
表−１の結果を得た。

表−１ 特許出願人　ユニチカ株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１，１有機高分子系エラストマーを主成分とする導尿
   カテーテルにおいて、該カテーテルに難水溶性のアクリ
   ジン化合物又はその塩が含まれていることを特徴とする
   抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （２）導尿カテーテルの外表面又は／及び内表面に有機
   高分子系エラストマーのみからなる薄い被覆層が設けら
   れている特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿
   カテーテル。 （３）導尿カテーテルの外表面と内表面の間に有機高分
   子系エラストマーのみからなる属が設けられている特許
   請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテル。 （４）有機高分子系エラストマーが天然ゴム又はシリコ
   ンゴムである特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性
   導尿カテーテル。 （５）アクリジン化合物が９−アミノアクリジンである
   特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カテーテ
   ル。 （６）アクリジン化合物が３．６−ジアミツアクリジン
   である特許請求の範囲第１項記載の抗菌剤徐放性導尿カ
   テーテル。 （７）アクリジン化合物が６．９−ジアミノ−２−エト
   キシアクリジンである特許請求の範囲第１項記載の抗菌
   剤徐放性導尿カテーテル。