JP2013537916A - 去勢抵抗性前立腺癌および造骨性転移の治療のためのmetおよびvegfの二元阻害薬 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本出願は、2010年9月27日に出願された米国特許仮出願第61/386,959号、および2011年5月2日に出願された米国特許仮出願第61/481,671号に対する優先権の利益を主張し、これらは参照によって本明細書に組み込まれる。
R1はハロであり;
R2はハロであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
R4は(C1−C6)アルキルであり;
QはCHまたはNである。]
R1はハロであり;
R2はハロであり;
QはCHまたはNである。]
以下の短縮形および用語が、示した意味を全体にわたって有する。
一実施形態において、式Iの化合物は、式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である:
R1はハロであり;
R2はハロであり;
QはCHまたはNである。]
純粋な形態、または好適な医薬品組成物の、式I、式Iaの化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩の投与は、類似した有用性を果たすための投与または薬剤の容認された様式のいずれかによって実行することができる。したがって、投与は、例えば、経口的、経鼻的、非経口(静脈内、筋肉内または皮下)、局所的、経皮的、膣内、膀胱内、槽内(intracistemally)または直腸的に、固体、半固体、凍結乾燥粉末の形で、または液体投薬形態、例えば、錠剤、座剤、丸剤、軟質弾性および硬質ゼラチン投薬(カプセル剤または錠剤であってもよい)、粉末、溶液、懸濁液、エアロゾルなどであり、特に、正確な投薬量を簡単に投与するのに適切な単位剤形の形であってよい。
等張剤、例えば、糖、塩化ナトリウムなどを含むこともまた望ましい。注射可能な医薬品形態の長時間吸収は、吸収を遅らせる薬剤、例えば、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンを使用することによりもたらすことができる。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製
N−(4−[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に使用する合成経路は、スキーム1に描かれている。
スキーム1
反応器に6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(10.0kg)およびアセトニトリル(64.0L)を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ65℃に加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、50.0kg)を添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度をおよそ80℃に上げた。出発物質が2パーセント未満になったら(工程内高性能液体クロマトグラフィー*chromotography[HPLC]解析で)、反応は完了したものと見なした(およそ9.0時間)。反応混合物をおよそ10℃に冷却し、次いで、ジクロロメタン(DCM、238.0kg)、30%のNH4OH(135.0kg)、および氷(440.0kg)の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ14℃に暖め、相を分離した。有機相を水(40.0kg)で洗浄し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒(およそ190.0kg)を除去した。メチルt−ブチルエーテル(MTBE、50.0kg)はこのバッチに添加し、混合物はおよそ10℃に冷却し、その間に生成物が結晶化した。固形分を遠心分離によって回収し、n−ヘプタン(20.0kg)で洗浄し、およそ40℃で乾燥し、表題化合物(8.0kg)が得られた。
反応器に4−クロロ−6,7−ジメトキシ−キノリン(8.0kg)、4−ニトロフェノール(7.0kg)、4−ジメチルアミノピリジン(0.9kg)および2,6ルチジン(40.0kg)を順次装填した。反応器の中味をおよそ147℃に加熱した。反応が完了したら(工程内HPLC分析によって判断して5パーセント未満の出発物質が残存する、およそ20時間)、およそ25℃に反応器の中味を冷却した。メタノール(26.0kg)、続いて、水(50.0kg)に溶解した炭酸カリウム(3.0kg)を添加した。反応器の中味はおよそ2時間撹拌した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水(67.0kg)で洗浄し、およそ25℃で12時間乾燥し、表題化合物(4.0kg)が得られた。
ギ酸カリウム(5.0kg)、ギ酸(3.0kg)および水(16.0kg)を含有する溶液を、6,7−ジメトキシ−4−(4−ニトロ−フェノキシ)−キノリン(4.0kg)、10パーセントの炭素上パラジウム(50パーセント含水、0.4kg)のおよそ60℃に加熱しておいた混合物(テトラヒドロフラン(THF、40.0kg)中)に添加した。反応混合物の温度がおよそ60℃に留まるように、添加を実行した。工程内HPLC分析を使用して判断して、反応が完了したと見なしたら(2パーセント未満の出発物質が残存する、通常15時間)、反応器の中味を濾過した。濾液をおよそ35℃で真空蒸留によってその原体積の半分に濃縮し、生成物が結果として沈澱した。生成物を濾過によって回収し、水(12.0kg)で洗浄し、およそ50℃で真空下に乾燥し、表題化合物(3.0kg;97パーセントの曲線下面積(AUC))が得られた。
バッチ温度が10℃を超えないような速度で、トリエチルアミン(8.0kg)を、市販のシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(2l、10.0kg)の冷却した(およそ4℃)THF(63.0kg)中溶液に添加した。その溶液はおよそ30分間撹拌し、次いで、塩化チオニル(9.0kg)を、バッチ温度を10未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、バッチ温度が10℃を超えないような速度で、4−フルオロアニリン(9.0kg)のTHF(25.0kg)中溶液を添加した。この混合物をおよそ4時間撹拌し、次に、酢酸イソプロピル(87.0kg)で希釈した。この溶液を、水性水酸化ナトリウム(水50.0Lに溶解した2.0kg)、水(40.0L)、および水性塩化ナトリウム(水40.0Lに溶解した10.0kg)で順次洗浄した。有機溶液を真空蒸留によって濃縮し、続いてヘプタンを添加し、その結果、固形分が沈澱した。固形分は遠心分離によって回収し、次いで、真空下でおよそ35℃で乾燥し、表題化合物が得られた(10.0kg)。
バッチ温度が30℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド(1.0kg)を1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(2.0kg)の溶液(THF(11kg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.02kg)の混合物中)に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップで使用した。
バッチ温度が30℃を超えないような速度で、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(3.0kg)および炭酸カリウム(4.0kg)の混合物(THF(27.0kg)および水(13.0kg)中)に添加した。反応が完了したら(通常10分で)、水(74.0kg)を添加した。混合物を15〜30℃でおよそ10時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物は濾過によって回収し、THF(11.0kg)および水(24.0kg)の予め作製した溶液で洗浄し、真空下でおよそ12時間およそ65℃で乾燥し、表題化合物(遊離塩基、5.0kg)が得られた。1H NMR (400 MHz, d6−DMSO): δ 10.2 (s, 1H), 10.05 (s, 1H), 8.4 (s, 1H), 7.8 (m, 2H), 7.65 (m, 2H), 7.5 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.15(m, 2H), 6.4 (s, 1H), 4.0 (d, 6H), 1.5 (s, 4H). LC/MS: M+H= 502.
バッチ温度をおよそ25℃に維持しながら、L−リンゴ酸(2.0kg)の水(2.0kg)中溶液を、シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミドの遊離塩基(1 5、5.0kg)のエタノール中溶液に添加した。次いで炭素(0.5kg)およびチオールシリカ(0.1kg)を添加し、結果として得られた混合物はおよそ78℃に加熱し、この時点で水(6.0kg)を添加した。次いで、反応混合物を濾過し、続いてイソプロパノール(38.0kg)を添加し、およそ25℃に冷却した。生成物は濾過によって回収し、イソプロパノール(20.0kg)で洗浄し、およそ65℃で乾燥して、表題化合物(5.0kg)が得られた。
N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドおよびその(L)−リンゴ酸塩の調製に使用することができる、代替合成経路は、スキーム2に描かれている。
スキーム2
反応器に6,7−ジメトキシ−キノリン−4−オール(47.0kg)およびアセトニトリル(318.8kg)を順次装填した。結果として得られた混合物をおよそ60℃に加熱し、オキシ塩化リン(POCl3、130.6kg)を添加した。POCl3の添加後、反応混合物の温度をおよそ77℃に上げた。出発物質が3%未満になったら(工程内高性能液体クロマトグラフィー[HPLC]解析)、その反応は完了と見なした(およそ13時間)。反応混合物をおよそ2〜7℃に冷却し、次に、ジクロロメタン(DCM、482.8kg)、26パーセントのNH4OH(251.3kg)、および水(900L)の冷した溶液へクエンチした。結果として得られた混合物をおよそ20〜25℃に暖め、相を分離した。有機相をAW hyflo super−cel NF(セライト;5.4kg)床に通して濾過し、濾床はDCM(118.9kg)で洗浄した。合わせた有機相を塩水(282.9kg)で洗浄し、水(120L)と混合した。相を分離し、有機相は真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した(およそ95Lの残量)。DCM(686.5kg)を有機相を含有する反応器に装填し、真空蒸留によって濃縮し、溶媒を除去した(およそ90Lの残量)。次いで、メチルt−ブチルエーテル(MTBE、226.0kg)を装填し、混合物の温度を−20から−25℃に調整し、2.5時間保持し、その結果、固形沈殿物が生じ、次いで、これを濾過し、n−ヘプタン(92.0kg)で洗浄し、窒素下でおよそ25℃でフィルター上で乾燥して、表題化合物が得られた(35.6kg)。
N,N−ジメチルアセトアミド(DMA、184.3kg)に溶解した4−アミノフェノール(24.4kg)を4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(35.3kg)、ナトリウムt−ブトキシド(21.4kg)およびDMA(167.2kg)を含む反応器に20〜25℃で装填した。次いで、この混合物を100〜105℃におよそ13時間加熱した。工程内HPLC分析(2パーセント未満の出発物質が残存)を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を15〜20℃で冷却し、水(前もって冷却した、2〜7℃、587L)を、温度を15〜30℃に維持する速度で装填した。結果として得られた固形沈殿物を濾過し、水(47L)およびDMA(89.1kg)の混合物、ならびに最終的に水(214L)で洗浄した。次いで、フィルターケーキをおよそ25℃でフィルター上で乾燥し、粗の4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(59.4kg(含湿)、LODに基いて計算して41.6kg(乾燥))が得られた。粗の4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを、テトラヒドロフラン(THF、211.4kg)およびDMA(108.8kg)の混合物中でおよそ1時間還流し(およそ75℃)、次いで、0〜5℃に冷却し、およそ1時間熟成し、その後、固形分は濾過し、THF(147.6kg)で洗浄し、フィルター上で真空下におよそ25℃で乾燥し、4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(34.0kg)が得られた。
4−クロロ−6,7−ジメトキシキノリン(34.8kg)および4−アミノフェノール(30.8kg)およびナトリウムtert−ペントキシド(1.8当量)(88.7kg、THF中35重量パーセント)、続いてN,N−ジメチルアセトアミド(DMA、293.3kg)を反応器に装填した。次いで、この混合物は105〜115℃におよそ9時間加熱した。工程内HPLC分析(2パーセント未満の出発物質が残存)を使用して判断して、反応が完了したと見なした後、反応器の中味を15〜25℃で冷却し、水(315kg)を20〜30℃の間の温度を維持しながら2時間にわたり添加した。次いで、反応混合物を20〜25℃でさらに1時間撹拌した。粗生成物を濾過によって収集し、88kgの水および82.1kgのDMAの混合物、続いて175kgの水で洗浄した。生成物はフィルター乾燥器上で53時間乾燥した。LODは1パーセントw/w未満を示した。
バッチ温度が5℃を超えないような速度で、トリエチルアミン(19.5kg)をシクロプロパン−1,1−ジカルボン酸(24.7kg)の冷却した(およそ5℃)THF(89.6kg)中溶液に添加した。その溶液をおよそ1.3時間撹拌し、次いで、塩化チオニル(23.1kg)をバッチ温度を10未満℃に保ちながら添加した。添加が完了したら、溶液を10℃未満の温度に保ちながらおよそ4時間撹拌した。次いで、4−フルオロアニリン(18.0kg)のTHF(33.1kg)中溶液を、バッチ温度が10℃を超えないような速度で添加した。混合物をおよそ10時間撹拌し、その後、反応は完了したと見なした。次いで、反応混合物は酢酸イソプロピル(218.1kg)で希釈した。この溶液は、水性水酸化ナトリウム(10.4kg、119Lの水に溶解した50パーセント)で順次洗浄し、水(415L)で、次いで水(100L)で、最終的に水性塩化ナトリウム(100Lの水に溶解した20.0kg)でさらに希釈した。有機溶液は真空蒸留によって40℃未満で濃縮し(100Lの残量)、続いてn−ヘプタン(171.4kg)を添加し、結果として固形の沈澱が生じた。固形分は濾過によって回収し、n−ヘプタン(102.4kg)で洗浄し、湿った、粗の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルン酸(29.0kg)が結果として得られた。粗の1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸をおよそ25℃でメタノール(139.7kg)に溶解し、続いて水(320L)を添加し、スラリーが得られた。これは濾過によって回収し、水(20L)およびn−ヘプタン(103.1kg)で順次洗浄し、次いで、窒素下でおよそ25℃でフィルター上で乾燥し、表題化合物(25.4kg)が得られた。
バッチ温度が25℃を超えないような速度で、オキサリルクロリド(12.6kg)を1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(22.8kg)の溶液(THF(96.1kg)およびN,N−ジメチルホルムアミド(DMF;0.23kg)の混合物中)に添加した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
反応器に1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボン酸(35kg)、344gのDMF、および175kgのTHFを装填した。反応混合物は12〜17℃に調整し、次いで、反応混合物に1時間にわたり19.9kgのオキサリルクロリドを装填した。反応混合物を12〜17℃で3から8時間撹拌した。この溶液はさらなる加工をせず次のステップに使用した。
バッチ温度が30℃を超えないような速度で、1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドを含む先のステップからの溶液を、化合物4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(23.5kg)および炭酸カリウム(31.9kg)の混合物(THF(245.7kg)および水(116L)中)に添加した。反応が完了したら(およそ20分で)、水(653L)を添加した。混合物を20〜25℃でおよそ10時間撹拌し、その結果、生成物が沈澱した。生成物を濾過によって回収し、THF(68.6kg)および水(256L)の予め作製した溶液で洗浄し、まずフィルター上でおよそ25℃で窒素下で、次いで真空下でおよそ45℃で乾燥し、表題化合物(41.0kg、LODに基いて算定して38.1kg)が得られた。
反応器に4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミン(35.7kg、1当量)、続いて412.9kgのTHFを装填した。反応混合物に48.3 K2CO3の水169kg中溶液を装填した。20〜30℃の間の温度を最低限2時間にわたって維持しながら、上記1−(4−フルオロ−フェニルカルバモイル)−シクロプロパンカルボニルクロリドの代替調製に記載した酸クロリド溶液を4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニルアミンを含有する反応器に移した。反応混合物を20〜25℃で最低限3時間撹拌した。次いで、反応温度は30〜25℃に調整し、混合物を揺動した。揺動を停止し、混合物の相を分離させた。下の水相は除去し廃棄した。残った上の有機相に804kgの水を添加した。この反応物は15〜25℃で最低限16時間撹拌した。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(1−5;13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、メチルエチルケトン(MEK; 188.6kg)および水(37.3kg)を反応器に装填し、この混合物を加熱およそ2時間還流(およそ74℃)した。反応器温度は50から55℃に低下させ、反応器の中味を濾過した。上記のこれらの連続ステップは、類似した量の出発物質(13.3kg)、L−リンゴ酸(4.96kg)、MEK(198.6kg)および水(37.2kg)から出発し、さらに2回反復した。合わせた濾液をMEK(1133.2kg)(およその残量711L;KF<0.5%w/w)を使用して、大気圧でおよそ74℃で共沸で乾燥した。反応器の中味の温度は20から25℃に低下させ、およそ4時間保持し、結果として固形分が沈殿し、これは濾過し、MEK(448kg)で洗浄し、50℃で真空下に乾燥し、表題化合物(45.5kg)が得られた。
シクロプロパン−1,1−ジカルボン酸[4−(6,7−ジメトキシ−キノリン−4−イルオキシ)−フェニル]−アミド(4−フルオロ−フェニル)−アミド(47.9kg)、L−リンゴ酸(17.2)、658.2kgのメチルエチルケトン、および129.1kgの水(37.3kg)を反応器に装填し、混合物は50〜55℃でおよそ1〜3時間、次いで、55〜60℃でさらに4〜5時間加熱した。この混合物は1μmカートリッジに通して濾過することによって透明になった。反応温度を20〜25℃に調整し、150〜200mmHgの真空で55℃の最高ジャケット温度で558〜731Lの体積範囲に真空蒸留した。
METおよびVEGFシグナル伝達経路は、造骨細胞および破骨細胞機能において重要な役割を果たすように思われる。METの強い免疫組織化学的染色性は、発症する骨の両方の細胞タイプで観察されている。HGFおよびMETは、インビトロで造骨細胞および破骨細胞によって発現され、増殖、移動およびALPの発現などの細胞の応答を媒介する。造骨細胞によるHGFの分泌は、造骨細胞/破骨細胞の結合、およびMETを発現する腫瘍細胞による骨転移の発生における主要因として提案された。造骨細胞および破骨細胞はまた、VEGFおよびその受容体を発現し、これらの細胞におけるVEGFシグナル伝達は、細胞移動、分化および生存を調節する潜在的なオートクリンおよび/またはパラクリンフィードバックメカニズムに関与する。
患者にはすべて、調査スクリーニングの前に告知に基づく同意を提供した。
3人の患者はすべて、化合物1を用いる治療で、骨スキャンでの放射性トレーサーの取り込みにおいて著しい減少を経験した。これらの所見には、化合物1での治療の間、骨痛の大幅な減少、および軟質組織の病変における応答または安定化の証拠が付随した。効果の開始は、患者の2人で非常に速やかであり、骨スキャンが相当改善またはほぼ解消し、最初の6週間に生じる疼痛が改善した。第3の患者において、骨スキャンの明白な発光が第6週で観察され、第12週までに改善した。本発明者らが知る限りでは、骨性および軟質組織の疾患へのそのような包括的で迅速な影響は、この患者集団において観察されたことがない。
前述の開示は、明瞭および理解の目的で、例証および例によってある程度詳細に記載されている。本発明は、種々の具体的かつ好ましい実施形態および技法を参照して記載されている。しかし、本発明の趣旨および範囲内にありながら多くの変形および変更がなされ得ることが理解されるべきである。添付の特許請求の範囲内で変化および変更が実施され得ることは当業者に明らかである。したがって、上の記載が例示であって限定的ではないと意図されることは、理解されるべきである。
Claims (18)
- METおよびVEGFを二元的に調節する化合物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、骨癌、前立腺癌、または前立腺癌に関連した骨癌を治療する方法。
- 骨癌が造骨性転移である、請求項1に記載の方法。
- 前立腺癌がCRPCである、請求項1から2に記載の方法。
- METおよびVEGFを二元的に調節する化合物が式Iの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から3に記載の方法。
R2はハロであり;
R3は(C1−C6)アルキルであり;
R4は(C1−C6)アルキルであり;
QはCHまたはNである。] - 二元的なMETおよびVEGFのモジュレーターが式Iaの化合物またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から4に記載の方法。
R2はハロであり;
QはCHまたはNである。] - 式Iの化合物が化合物1またはその薬学的に許容される塩である、請求項1から5に記載の方法。
- N−(4−{[6,7−ビス(メチルオキシ)キノリン−4−イル]オキシ}フェニル)−N’−(4−フルオロフェニル)シクロプロパン−1,1−ジカルボキサミドである、請求項6に記載の化合物。
- 式(I)、式I(a)の化合物および化合物Iが、(L)−または(D)−リンゴ酸塩である、請求項1から7に記載の方法。
- 式(I)の化合物が、(L)リンゴ酸塩および/または(D)リンゴ酸塩の結晶性N−1形である、請求項1から8に記載の方法。
- 式I、I(a)の化合物、もしくは化合物1、またはその薬学的に許容される塩が、薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤をさらに含む医薬品組成物として投与される、請求項1から9に記載の方法。
- 式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む、CRPCに関連した造骨性転移を治療する方法。
- 造骨性転移の、付随する非体系的な骨の異常な堆積、骨格の破砕、脊髄圧迫、および激しい骨痛の増加を寛解する方法であって、本明細書に開示される実施形態のいずれかの治療有効量の式Iの化合物をそのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- CRPCに関連した転移性の骨病変を軽減または安定化する方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- CRPCに関連した転移性の骨病変による骨痛を軽減する方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- CRPCに関連した転移性の骨病変による骨痛を治療する、または最小限に抑える方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- CRPCに関連した造骨性転移を予防する方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- 去勢抵抗性であるがまだ転移性疾患に進行していない、前立腺癌の患者において骨転移を予防する方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
- CRPCの患者の全生存率を延ばす方法であって、式Iの化合物、または式Iの化合物のリンゴ酸塩もしくは式Iの化合物の薬学的に許容される別の塩を含む医薬品組成物の治療有効量を、そのような治療を必要とする患者に投与することを含む方法。
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