JP2013518055A - 抗転移療法におけるaxlシグナル伝達の阻害 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、腫瘍浸潤及び転移、例えば、AXL及び/又はGAS6に関連した経路による腫瘍浸潤又は転移の処置又は診断、に関する。
発明の分野
後続の説明の中では、細胞培養分野において従来用いられている多数の用語が広範に用いられる。本明細書及び請求項の明瞭で一致した理解、並びにそのような用語に与えられている範囲を提供するために、以下の定義が提供される。
詳細な説明
或いは、経皮送達は、皮膚パッチを使用して又はトランスフェロソームを使用して達成され得る。Paul et al.、Eur.J.Immunol.25:3521−24、1995;Cevc et al.、Biochem.Biophys.Acta 1368:201−15、1998.
実験
転移性疾患のための治療ターゲットとしてのAXLの実証はほぼ手つかずであり、より重要なこととして、AXLターゲティングのインビボ相関現象は実証されていない。本発明者らは、AXLがヒト乳及び卵巣癌患者における転移のマーカーであること、並びにこれらの患者における疾患の重症度が原発性腫瘍におけるAXLタンパク質の量と相関することを証明する。最も重要なこととして、本発明者らは、転移が既に存在するマウスにおいて可溶性AXLエクトドメインの投与により腫瘍転移がうまく処置され得ることを証明する。メカニズム的には、転移性疾患を有する動物におけるAXLシグナル伝達の阻害は、減少した浸潤及びMMP活性を生じさせる結果となる。本発明者らの発見は、可溶性AXLエクトドメインの投与による腫瘍細胞におけるAXLシグナル伝達カスケードの阻害が転移性腫瘍進行の阻害に十分であることを実証する。
方法
GAS6−AXLシグナル伝達は、乳癌、肺癌及び結腸癌並びに最近では、ここに提示するワークにより、卵巣癌を含む、多くの侵攻性形態の充実性腫瘍の進行に結びつけられている。AXL発現と疾病状態及び患者予後との間に明確な相関関係が観察されているが、転移の処置のための治療ターゲットとしてのAXLの確証は、ほぼ手つかずのままである。実施例1において、本発明者らは、原発性腫瘍でのAXL発現レベルが疾患の重症度と相関することで、AXLが現実にヒト乳及び卵巣癌患者における転移のマーカーであることを証明する。これらの結果は、GAS6−AXLシグナル伝達経路の拮抗が転移性疾患の処置のための治療の窓口を提供出来ることを示唆している。実施例1に概要を示したように、治療ターゲットしてのAXLの可能性を確証するために、ヒト卵巣癌の侵攻性マウスモデルにおけるアデノウイルス送達を用いてAXLの野生型細胞外ドメインの可溶性形態が投与された。本発明者らは、腫瘍転移が、対照と比較して可溶性AXL処置を受けたマウスにおいて有意に低減されることを証明した。これらのデータは、可溶性AXLを使用する腫瘍細胞におけるGAS6−AXLシグナル伝達の拮抗が疾患の転移性進行を阻害出来ることを実証した。これらの結果を基に事を進めて、本発明者らは、GAS6へのより高い親和性を有する、遺伝子操作AXL突然変異体が、抗転移剤としてより大きな効力を惹起すること、及び可溶性AXLの送達の治療的により妥当な様式が有意な結果をなおもたらすことを証明した。
実施例3についての方法
Claims (36)
- 可溶性AXL変異体ポリペプチドであって、AXL膜貫通ドメインを欠き、及び野生型AXL配列と比べて少なくとも1つのアミノ酸修飾を含み、前記変更がGAS6への前記AXLポリペプチドの結合の親和性を増加させるものである、可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記野生型AXL配列(配列番号:1)の1)15−50間、2)60−120間、及び3)125−135間から成る群より選択される領域内に少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記野生型AXL配列(配列番号:1)の位置19、23、26、27、32、33、38、44、61、65、72、74、78、79、86、87、88、90、92、97、98、105、109、112、113、116、118若しくは127又はそれらの組み合わせにおける少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 1)A19T、2)T23M、3)E26G、4)E27G又はE27K、5)G32S、6)N33S、7)T38I、8)T44A、9)H61Y、10)D65N、11)A72V、12)S74N、13)Q78E、14)V79M、15)Q86R、16)D87G、17)D88N、18)I90M又はI90V、19)V92A、V92G又はV92D、20)I97R、21)T98A又はT98P、22)T105M、23)Q109R、24)V112A、25)F113L、26)H116R、27)T118A、28)G127R又はG127E及び29)G129E並びにそれらの組み合わせから成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸修飾を含む、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体は、前記野生型AXL配列(配列番号:1)と比べて次の位置:(a)グリシン32;(b)アスパラギン酸87;(c)バリン92;及び(d)グリシン127におけるアミノ酸変更を含むものである、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グリシン32残基はセリン残基で置換されている、アスパラギン酸87残基はグリシン残基で置換されている、バリン92残基はアラニン残基で置換されている、若しくはグリシン127残基はアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組み合わせである、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記AXL変異体は、前記野生型AXL配列(配列番号:1)と比べて次の位置:(a)グルタミン酸26;(b)バリン79;(c)バリン92;及び(d)グリシン127におけるアミノ酸変更を含むものである、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- グルタミン酸26残基はグリシン残基で置換されている、バリン79残基はメチオニン残基で置換されている、バリン92残基はアラニン残基で置換されている、若しくはグリシン127残基はアルギニン残基で置換されている、又はそれらの組み合わせである、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、前記野生型AXLポリペプチド(配列番号:1)のアミノ酸領域19−437、130−437、19−132、21−121、26−132、26−121及び1−437から成る群より選択される少なくとも1つのアミノ酸領域を含み、並びに1つ以上のアミノ酸修飾は、前記アミノ酸領域において生ずるものである、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記ポリペプチドは、Fcドメインを含む融合タンパク質である、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- GAS6に対して少なくとも約1×10−8M又は1×10−9Mの親和性を有する、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 前記野生型AXLポリペプチドの親和性より少なくとも約10倍強い又は少なくとも約20倍強い、GAS6への親和性を呈示する、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 野生型AXLポリペプチドとGAS6タンパク質との結合をインビボ又はインビトロで阻害する、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- GAS6タンパク質と請求項6又は請求項8に記載のポリペプチドとの結合をインビボ又はインビトロで阻害する、請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド。
- 治療有効量の請求項1に記載の1つ以上の可溶性AXL変異体ポリペプチド又はそれらの医薬的に許容され得る塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの細胞傷害剤若しくは医薬的に許容され得る賦形剤又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項15に記載の医薬組成物。
- GAS6タンパク質に特異的に結合する、単離された抗体又はその断片。
- 前記抗体は、モノクローナル抗体、ヒト化抗体、又はキメラ抗体若しくは一本鎖抗体(ScFv)、或いはそれらの組み合わせである、請求項17に記載の単離された抗体又はその断片。
- 前記抗体は、R299−T317、V364−P372、R389−N396、D398−A406、E413−H429及びW450−M468から成る群より選択されるGAS6の1つ以上のアミノ酸領域に含まれるエピトープに結合するものである、請求項17に記載の単離された抗体又はその断片。
- 前記抗体は、RMFSGTPVIRLRFKRLQPT(配列番号:3)、VGRVTSSGP(配列番号:4)、RNLVIKVN(配列番号:5)、DAVMKIAVA(配列番号:6)、ERGLYHLNLTVGGIPFH(配列番号:7)及びWLNGEDTTIQETVKVNTRM(配列番号:8)から成る群より選択されるアミノ酸領域に含まれるエピトープに結合するものである、請求項17に記載の単離された抗体又はその断片。
- 前記抗体は、AXLポリペプチドとGAS6の間の結合を阻害するものである、請求項17に記載の単離された抗体又はその断片。
- 請求項20に記載の抗体のCDR1、CDR2若しくはCDR3又はそれらの組み合わせを含む、単離された抗体。
- 請求項17又は22に記載の抗体又はその断片を生産する、単離された細胞。
- 請求項17又は22に記載の抗体又はその断片を生産するハイブリドーマ。
- 治療有効量の請求項17若しくは22に記載の単離された抗体若しくはその断片又は医薬的に許容され得るそれらの塩を含む、医薬組成物。
- 少なくとも1つの細胞傷害剤若しくは医薬的に許容され得る賦形剤又はそれらの組み合わせをさらに含む、請求項25に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物患者における腫瘍の転移又は浸潤を処置する、低減する又は予防する方法であって、有効用量の請求項1に記載の可溶性AXL変異体ポリペプチド又は請求項17若しくは22に記載の単離された抗体若しくはその断片を前記患者に投与することを含むものである方法。
- 前記腫瘍は、卵巣腫瘍、***腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍及び膠芽腫から成る群より選択される腫瘍である、請求項27に記載の方法。
- 哺乳動物患者における腫瘍の転移又は浸潤を処置する、低減する又は予防する方法であって、(a)AXL活性の阻害剤(b)GAS6活性の阻害剤;及び(c)AXL−GAS6相互作用の阻害剤から成る群より選択される1つ以上の阻害剤を投与することを含むものである方法。
- 前記阻害剤は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、小分子、抗体、抗体断片、又は抗体薬物コンジュゲートである、請求項29に記載の方法。
- 被験体において転移又は浸潤を被る腫瘍の能力を判定する方法であって、
腫瘍を有する被験体からの生体試料におけるAXL活性のレベルを検出すること、及び
前記生体試料におけるAXL活性のレベルを所定レベルと比較すること
を含み;
前記所定レベルに比しての増加が腫瘍の浸潤又は転移素質を示す
ものである方法。 - 前記AXL活性レベルは、AXL mRNA発現のレベル又はAXLタンパク質発現のレベルによって測定される、請求項31に記載の方法。
- 被験体において転移又は浸潤を被る腫瘍の能力を判定する方法であって、
腫瘍を有する被験体からの生体試料におけるGAS6活性のレベルを検出すること、及び
前記生体試料におけるGAS6活性のレベルを所定レベルと比較すること
を含み;
前記所定レベルに比しての増加が腫瘍の浸潤又は転移素質を示す
ものである方法。 - 前記GAS6活性レベルは、GAS6 mRNA発現のレベル又はGAS6タンパク質発現のレベルによって測定される、請求項33に記載の方法。
- 前記腫瘍は、卵巣腫瘍、***腫瘍、肺腫瘍、肝臓腫瘍、結腸腫瘍、胆嚢腫瘍、膵臓腫瘍、前立腺腫瘍及び膠芽腫から成る群より選択される腫瘍である、請求項31又は33に記載の方法。
- 前記生体試料は、組織試料、腫瘍組織試料、血液試料、血清試料、脳脊髄液(CSF)試料、腹水試料、及び細胞培養試料から成る群より選択される、請求項31又は33に記載の方法。
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