JP2013503136A

JP2013503136A - ピラゾールグリコシド誘導体の製造方法

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Publication number: JP2013503136A
Application number: JP2012526057A
Authority: JP
Inventors: ミヒャエル・ポーデシュヴァ; ダヴィド・リーガル; カイ・ローセン; ベルンハルト・オット; ヘルムト・ヴェーラン; アンドレーアス・ヴォルマンテオドアー; ベルント・ベッカー; ベルント・クリッツシャー; アレクサンダー・シェーファー
Original assignee: Sanofi SA
Current assignee: Sanofi SA
Priority date: 2009-08-26
Filing date: 2010-08-26
Publication date: 2013-01-31
Also published as: EP2470551A1; RU2012111356A; WO2011023755A1; CN102482311A; US20120264925A1; AU2010288524A1; EP2298782A1; KR20120055562A; BR112012004152A2; CA2770613A1; SG178515A1; IL218222A0; MX2012002167A

Abstract

一般式（Ｉ）：
【化１】

（式中、意味は、Ｒ１Ｈ及びＲ２Ｆ；又はＲ１Ｆ及びＲ２Ｈ；又はＲ１Ｆ及びＲ２Ｆ；Ｒ３（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；Ｘ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレンである）ピラゾール−グリコシド誘導体の製造方法。

Description

本発明は、一般式（Ｉ）

のピラゾール−グリコシド誘導体の製造方法に関する。

特許文献１は、とりわけ式（Ｉａ）

のピラゾール−グリコシド誘導体の種々の製造方法を記載している。これらのピラゾール−グリコシド誘導体は、特に及び１型及び２型糖尿病の予防及び治療に使用可能となる生物活性を示す。

ＷＯ２００５／１２１１６１

しかし、ビニル酢酸を用いたヘック−カップリングによるブタン酸側鎖の後期導入により望ましくない位置異性体が生じ、それは精密なＨＰＬＣ方法によって分離しなければならない。収率の低下及びこれらの位置異性体を分離する労力のため、この合成経路は、工業規模での製造が実現不可能である。上記の欠点及び問題を鑑みて、これらの欠点及び問題を回避し、さらに、あまり余計に複雑にする必要なく単純なやり方で実施することができ、そして高転換率かつ高選択性でありながら高収率で所望の生成物を入手可能にする方法を提供する必要がある。特に高収率は、求められる方法にとって重要な条件である。

驚くべきことに、この目的は、一般式（Ｉ）：

（式中、意味は、
Ｒ１Ｈ及びＲ２Ｆ；又は
Ｒ１Ｆ及びＲ２Ｈ；又は
Ｒ１Ｆ及びＲ２Ｆ；
Ｒ３（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｘ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレン）；
の化合物の製造方法によって達成され、
これは、多段階方法の適用を含み、ここにおいて、

Ａ．ベータ−ケト−エステルの製造
Ａ．１．式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ３は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルである）
の成分を０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量の式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレンである）
の化合物と反応させるにあたって；
最初に式ＩＩＩの化合物を、適した溶媒、好ましくは水中、０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の１つ又はそれ以上の酸の存在下、ここで１つの酸が好ましく、好ましくは、酸はＣＦ₃ＳＯ₃Ｈ、Ｈ₂ＳＯ₄、トルエンスルホン酸、ＨＢＦ₄又はＨＰＦ₆か
ら選ばれ、特に好ましくは、酸はＨ₂ＳＯ₄、ＨＢＦ₄又はＨＰＦ₆から選ばれ、−５０℃〜０℃で、好ましくは−２０℃〜０℃で、特に好ましくは−５℃〜０℃で、１．０〜１．５当量のＮａＮＯ₂により処理し、
そしてこの混合物を、０℃〜１００℃で、好ましくは０℃〜８０℃で、より好ましくは２０℃〜６０℃で、水混和性である適した溶媒中、好ましくはアセトニトリル中、触媒、好ましくはＰｄ触媒、より好ましくは酢酸Ｐｄ−ＩＩを塩として又はその後のＰｄ除去を促進するためＣ−ブラック若しくは炭素上のＰｄの存在下で含む０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の式ＩＩの成分の混合物に加えることによって；

式（ＩＶ）

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＩＶ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；

Ｂ．ピラゾロンの製造
Ｂ．１．式ＩＶ

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を、
酸性触媒及び水除去試薬の存在下、低級アルコールＲ５−ＯＨ、好ましくはＳＯＣｌ₂の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨで処理して

式Ｖ

（式中、Ｒ５は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、そしてＸ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｖの化合物を
酸性触媒の存在下、ここで、例は、トルエンスルホン酸の使用であり；さらに適した酸性触媒は、有機酸、好ましくは酢酸又はプロピオン酸であり；
−５０℃〜＋１５０℃で、好ましくは−２０℃〜＋１００℃で、特に好ましくは６０℃〜７５℃で、
０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の化合物

と反応させて、
ヒドラジンが塩形態で用いられる場合、０．５〜２当量の塩基を添加して反応速度を上げることができ；適した塩基は、酢酸ナトリウム又はプロピオン酸カリウムのようなそれぞれのカルボン酸のアルカリ塩であり；
これらの塩は、カルボン酸にＮａＯＨ、ＫＯＨ又はＮａＯＭｅ又はＫＯＭｅを添加することによってその場で生成することができることは明らかであり；

式（ＶＩ）

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製するか；
又は

Ｂ．２．式ＩＶ

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を
酸性触媒の存在下、ここで、例はトルエンスルホン酸の使用であり；さらに適した酸性触媒は、有機酸、好ましくは酢酸又はプロピオン酸であり；
−５０℃〜＋１５０℃で、好ましくは−２０℃〜＋１００℃で、特に好ましくは６０℃〜７５℃で、
０．８〜１．５当量、好ましくは０．９〜１．１当量の化合物

と反応させて、
ヒドラジンが塩形態で用いられる場合、０．５〜２当量の塩基を添加すると反応速度を上げることができ；適した塩基は、酢酸ナトリウム又はプロピオン酸カリウムのようなそれぞれのカルボン酸のアルカリ塩であり；

式ＶＩａ

（式中、Ｘ及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
これを、酸性触媒及び水除去試薬の存在下、低級アルコールＲ５−ＯＨ、好ましくはＳＯＣｌ₂の存在下、ＥｔＯＨ又はＭｅＯＨで処理することによってさらに反応させて；
式ＶＩ

の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；

Ｃ．ピラゾロングリコシドの製造
Ｃ．１．式（ＶＩ）

の化合物を式（ＶＩＩ）

（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルジメチルシリルメトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペントエニルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、又は類似のシリル保護基、１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＩＰ）、アリル、ベンゾイル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、ＴＨＰ、そして好ましくはアセチル又はベンゾイルのようなＯＨ保護基である）
の糖誘導体と反応させるにあたって；

０．９５〜１．２当量のＬｉ塩基をエーテル性溶媒中の式ＶＩの化合物に加え、ここで、適したエーテル性溶媒は、１,２−ジメトキシエタン、１,２−ジエトキシエタン、１,４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン又はシクロペンチルメチルエーテルであり、好ましいのは、テトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン又はメチルテトラヒドロフランであり、より好ましくはテトラヒドロフラン又はメチルテトラヒドロフラン、ここで、適した塩基は、ＬｉＨ、アルキルリチウム試薬、アリールリチウム試薬又はＬｉアルコキシドであり、好ましいのはＬｉアルコキシドであり、より好ましいのは、Ｌｉｔｅｒｔ−ブトキシドのようなヒンダード第三級アルコールから誘導されたＬｉアルコキシドであり；
そしてその後、４０℃〜１２０℃で、好ましくは６０℃〜１００℃で式（ＶＩ）の化合物のＬｉ塩を０．５〜２当量、好ましくは０．９〜１．１当量、より好ましくは０．９〜１当量の式ＶＩＩの化合物と反応させて；

式（ＶＩＩＩ）

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製するか；
又は

Ｃ．２．式（ＶＩ）

の化合物を、
不活性溶媒中、トリアルキルアミン塩基の存在下、ここで、適した溶媒は、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、１,４−ジオキサン、アセトニトリル、プロピオニトリル又はＮ−メチルピロリジノンであり、好ましいのはテトラヒドロフラン又はアセトニトリルであり、アセトニトリルがより好ましく、ここで、適したトリアルキルアミン塩基は、トリエチルアミン、イソプロピルジエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、トリブチルアミン、ベンジルジエチルアミン又はトリオクチルアミンであり、好ましいのはトリエチルアミン、トリブチルアミン、トリオクチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンであり、トリエチルアミン及びジイソプロピルエチルアミンがより好ましく；
４０℃〜１２０℃で、好ましくは６０℃〜１００℃で；
０．５〜２当量の式ＶＩＩ

（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、例えば、メチル、メトキシメチル（ＭＯＭ）、メチルチオメチル（ＭＴＭ）、フェニルジメチルシリルメトキシメチル（ＳＭＯＭ）、ベンジルオキシメチル（ＢＯＭ）、ｐ−メトキシベンジルオキシメチル（ＰＭＢＭ）、ｔ−ブトキシメチル、４−ペントエニルオキシメチル、２−メトキシエトキシメチル（ＭＥＭ）、２−トリメチルシリルエトキシメチル（ＳＥＭ）、トリメチルシリル（ＴＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、ｔｅｒｔ−ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ）、又は類似のシリル保護基、１−メチル−１−メトキシエチル（ＭＩＰ）、アリル、ベンゾイル、アセチル、トリフルオロアセチル、Ｆｍｏｃ、ＴＨＰ、そして好ましくはアセチル又はベンゾイルのようなＯＨ保護基である）
の化合物、好ましくは０．９〜１．１当量、より好ましくは０．９〜１当量の式（ＶＩＩ）の糖誘導体と反応させて；

式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって精製し、特に好ましくは、メタノールから若しくはジクロロメタン／ヘプタン若しくはメタノール／水混合物からの結晶化によって又はナトリウム塩、そして中和後、水からの結晶化によって精製し；

Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．１．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒が、低級アルコール又はエステル、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルであり、遷移金属触媒を、好ましくは固体支持担体上に付着された不均一形態で用いた、より好ましくはＣ上に付着されたＰｄ又はＲｈであり、特に好ましいのはＰｄ／Ｃである、水素化分解によって；

化合物ＩＸ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
に変換し、
そして場合により式ＩＸの化合物は、当業者に知られている技術を用いて単離することができるが、それは未精製の単離されてない形態で用いることもでき；
そしてその後、ＰＧの定義が酢酸又は安息香酸のような塩基感受性保護基を含む式ＩＸの化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、＋２０℃〜＋６０℃がより好ましく；
アルコール性溶媒中の過剰のアルコールの塩との反応によって、ここで、好ましいのは低級アルコールであり、より好ましいのは第一級の低級アルコールであり、最も好ましいのはＭｅＯＨ又はＥｔＯＨであり、ここで、適した塩は、アルカリ又はアルカリ土類金属塩、好ましくはＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇであり、Ｎａ又はＫはより好ましく；
好ましいのは３当量のアルコキシド塩基であり、より好ましいのはＭｅＯＨ中の３〜３．５当量のＮａＯＭｅ又はＫＯＭｅであり；

式Ｘ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りであり；
Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキル、好ましくはメチル又はエチルである）
の化合物に変換し、
（この脱保護の結果、エステルＲ５は、この転換に用いられるアルコールにほとんど転換される。ＭｅＯＨを用いる場合、Ｒ６はほとんどＭｅであり、ＥｔＯＨでは、Ｒ６はエチルである）；
そしてその後、式Ｘの化合物の水溶液を過剰の濃トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液と反応させて式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、好ましいのは、５〜５０当量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用であり、１０〜２０当量がより好ましく、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する。

又は
Ｄ．２．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
アルコール性溶媒中、アルコキシドの存在下で過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させ、ここで、適したアルコキシドは、すべてのアルカリ又はアルカリ土類アルコキシドであり、好ましいのはＬｉ、Ｎａ、Ｋ又はＭｇのものであり、Ｎａ又はＫがより好ましく、ここで、適した溶媒は、すべてのアルコールであり、好ましいのは第三級アルコールであり、より好ましいのはｔｅｒｔ−ブタノール又はｔｅｒｔ−アミルアルコールであり、最も好ましいのはｔｅｒｔ−ブタノール中のＫＯｔＢｕの使用であり；
好ましいのは５〜５０当量のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの使用であり、１０〜２０当量がより好ましく、

式ＸＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、１ｂａｒ〜２０ｂａｒが好ましく、より好ましくは５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力であり；
２０℃〜９０℃で、３０℃〜５０℃がより好ましく；
不均一系白金金属触媒、好ましくは固体支持体、ここで好ましい固体支持体はＰｄ付きのＣである、上に付着されたＰｄ又はＲｈを用いた水素化分解により

式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する。

式ＩＩの化合物の合成は、例えばW. Adam et al, JOC (1991), 56(20), 5782-5に記載されており、そして、ベイリス−ヒルマン反応（Baylis-Hillman）の典型的な生成物である。

式ＶＩＩのＦ−糖誘導体の合成は、例えばC.S. Rye, S.G. Withers, JACS (2002), 124(33), 9756-9767；又はP.J. Card, JOC (1983), 48(3), 393-5；又はＷＯ２００４／０５２９０３に記載されている。

別の実施態様において、方法の工程Ａは、以下の意味を有し、
Ａ．２．式（ＩＩａ）

（式中、
Ｒ３は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルであり；
Ｒ４は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、好ましくはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル又はｔ−ブチルである）
の成分を、
適した溶媒中、ここで、適した溶媒は、エーテル性溶媒、好ましくはＴＨＦ、メチル−ＴＨＦ、１,４−ジオキサン又は１,２−ジメトキシエタンであり、０．１〜１０当量、好ましくは０．８〜１．５当量の非求核性強塩基の存在下、ここで、適した非求核性塩基は、アルカリ金属水素化物、好ましくはＮａＨであり、場合により、０．０５〜０．５当量の相間移動触媒を有する相間移動触媒の存在下、ここで、適した相間移動触媒は、テトラアルキルアンモニウムハライド、好ましくはテトラブチルアンモニウムヨージドであり；
−５０℃〜５０℃で、好ましくは−２０℃〜３０℃で、特に好ましくは−５℃〜５℃で；
０．５〜２当量、好ましくは０．８〜１．２当量の式（ＩＩＩａ）

（式中、
Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレンであり；
Ｒ５は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである）
の化合物と反応させて式（Ｖ）

の化合物を得る。

別の実施態様において、方法の工程Ｄは、以下の意味を有し、
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．３式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒が低級アルコール又はエステル、好ましくはＭｅＯＨ、ＥｔＯＨ、プロパノール、酢酸エチル又は酢酸イソプロピルである、遷移金属触媒を、好ましくは固体支持体担体上に付着された不均一形態で用いた、より好ましいのはＣ上に付着されたＰｄ又はＲｈであり、特に好ましいのはＰｄ／Ｃである、水素化分解によって

化合物ＩＸ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）に変換し；
そして場合により式ＩＸの化合物は、当業者に知られている技術を用いて単離することができるが、それは未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を
＋１０℃〜＋９０℃で、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃で、
水性溶媒、好ましくは水中、塩基、好ましくは１〜２当量の塩基であり、より好ましくは１．１〜１．２当量であり、ここで、好ましい塩基は、アルカリ又はアルカリ土類水酸化物であり、より好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨであり；
との反応によって式ＸＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩの化合物の溶液又は懸濁液に対してアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて

式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、この反応に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵのような双極性非プロトン溶媒であり、ここで、アミド形成試薬は、当業者に知られており、そしてＸＩＩ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの混合物に加えてもよく、又は別法として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを加える前に、最初にアミド形成試薬を式ＸＩＩの化合物に加えることもでき、ここで、適したアミド形成試薬は、カルボジイミド又はＣＤＩ又は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、好ましくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンであり；
そしてその後、
生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される。

又は
Ｄ．４．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、好ましくは＋２０℃〜＋６０℃で；
水性溶媒、好ましくは水中、塩基、好ましくは１．０〜２．０当量の塩基、より好ましくは１．１〜１．２当量、ここで、好ましい塩基はアルカリ又はアルカリ土類水酸化物であり、より好ましくはＮａＯＨ又はＫＯＨであり；
との反応によって、式ＸＩＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液をアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて

式ＸＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
ここで、この反応に適した溶媒は、ＤＭＦ、ＮＭＰ又はＤＭＰＵのような双極性非プロトン溶媒であり、ここで、アミド形成試薬は、当業者に知られており、そしてＸＩＩＩ及びトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンの混合物に加えてもよく、又は別法として、トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンを加える前に、最初にアミド形成試薬を式ＸＩＩＩの化合物に加えることができ、ここで、適したアミド形成試薬は、カルボジイミド又はＣＤＩ又は２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン、好ましくは２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリンであり；
そして
その後、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、好ましくは１ｂａｒ〜２０ｂａｒ、より好ましいのは５ｂａｒ〜１０ｂａｒの圧力であり、
２０℃〜９０℃で、好ましくは３０℃〜５０℃で、
不均一系白金金属触媒、好ましくは固体支持体上に付着されたＰｄ又はＲｈを用いた、ここで、好ましい固体支持体はＣであり、Ｐｄ／Ｃがより好ましい、水素化分解により；

式Ｉ

さらに好ましい実施態様において、式ＶＩＩの化合物は、

（式中、
ＰＧは、ベンゾイル又はアセチルであり；
Ｒ１は、Ｈであり；そして
Ｒ２はＦである）
であり、そして方法の工程Ｃ及びＤで得られた生成物及び中間体は、β−グリコシド生成物：

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）

（式中、Ｘ、Ｒ１及びＲ３は、上で定義された通りである）

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
である。

好ましいのは、
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＦであり；
Ｒ３がイソプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５がエチル又はメチルであり；
ＰＧがベンゾイル又はアセチルであり；
Ｘが（ＣＨ₂）₃である；
式（Ｉ）の化合物の多段階製造方法である。

以下の実施例により、方法を説明するが、方法が限定されるわけではない。スキーム１及び２は、例となるやり方で製造方法を説明する。

実施例
実施例１
化合物ＩＩ
３−ヒドロキシ−４−メチル−２−メチレン−ペンタン酸エチルエステル
エチルアクリレート（２３０ｍｌ，２．１６ｍｏｌ，１．０当量）、イソブチルアルデヒド（２６７ｍｌ，２．９４ｍｏｌ，１．３６当量）及びＤＡＢＣＯ（１６７ｇ，１．４９ｍｏｌ，０．６９当量）を３成分溶媒混合物（ＰＥＧ４００３００ｍｌ，ＥｔＯＨ２２０ｍｌ，水３７ｍｌ）中で一緒に混合し、そして１２日間撹拌した。１Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ₃）は、反応混合物中に残った２０％のアクリレートを示した。ＤＡＢＣＯ（７７ｇ，０．６９ｍｏｌ，０．３２当量）及びアルデヒド（１００ｍｌ，１．１０ｍｏｌ，１．１当量）を加え、そして混合物を７日間撹拌するにまかせた（ＮＭＲは、アクリレートのほぼ完全な消費を示した）。水（１ｌ）を加え、そして水層をＭＴＢＥ（１×８００ｍｌ，３×３５０ｍｌ）で抽出した。生成した水層のｐＨが約３になるまで、合わせた有機層をＮａＨＳＯ₄（２Ｍ）で洗浄した。合わせた有機層を半濃縮（half conc.）ＮＨ₄Ｃｌ（２×１５０ｍｌ）、ＮａＨＣＯ₃（３００ｍｌ）、ブライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して黄色の油を得、それを真空（０．４ｍｂａｒ）で１０時間乾燥した。ベイリス−ヒルマン付加物３３５ｇ（９０％）を黄色の油として得た。¹H-NMR(500MHz,d₆-DMSO) : (δ= 0.74 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.88 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 7.2 Hz, 3H), 1.68-1.82 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 4.18.4.23 (m, 1H), 4.87 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 5.77-5.80 (m, 1H), 6.11-6.23 (m, 1H).

実施例２
化合物ＩＶ

水４００ｍｌ中の４−（４−アミノフェニル）−酪酸１００ｇを１５〜３８℃（発熱を伴う添加）で９６〜９８％濃硫酸４３ｍｌにより処理し、続いて−３℃〜０℃で水１００ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム３８．５ｇにより処理して対応するジアゾニウム塩を形成した。別の容器中、化合物ＩＩ１０３ｇ、酢酸パラジウム（ＩＩ）１．２６ｇ及び木炭５ｇをアセトニトリル３８０ｍＬ中に懸濁した。懸濁液を４３℃に加熱し、そして冷ジアゾニウム溶液を４２〜４９℃で２時間かけて加え、そしてこの温度でさらに２時間反応混合物を撹拌した。２５℃に冷却した後、生成した混合物を、セライト２５ｇを通して濾過した。濾過ケークを酢酸エチル５３０ｍｌ、続いて水５０ｍｌで洗浄した。相を分割した後、酢酸エチル相を減圧下で濃縮し、そして化合物ＩＶ２００ｇを暗紫色の油性液体として得、それをさらに精製することなく次の工程に用いた。

実施例３
化合物Ｖ
化合物ＩＶ２００ｇをエタノール６５０ｍｌに溶解し、そして９６〜９８％硫酸４．７ｍｌを加えた。溶液を５５℃に加熱し、そして５５〜５８℃に３時間維持して対応するエチルエステルを形成した。エタノール溶液を周囲温度に冷却し、そして処理することなく次の工程に用いた。

実施例４
化合物ＶＩ

実施例３から誘導された化合物Ｖのエタノール溶液に酢酸ナトリウム１２６ｇ及び水２５０ｍｌ中のベンジルヒドラジン二塩酸塩１６２ｇの溶液を加えた。次いで、混合物を還流（８３℃）に加熱し、そしてこの温度で６時間維持した後、周囲温度に冷却した。第１部分の水２０５ｍｌを１５分かけて加え、そして懸濁液を周囲温度で一夜冷却した。懸濁液を５℃に冷却し、そして第２部分の水２０５ｍｌを加えた。スラリーを５℃でさらに１．５時間撹拌し、濾過し、エタノール／水（３：２）２００ｍｌで１回、そして水１００ｍｌで４回洗浄した。次いで、湿った濾過ケークをｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル７５０ｍｌ中で２時間スラリー化し、濾過し、ｔｅｒｔ．−ブチルメチルエーテル１５０ｍｌで洗浄し、そして最後に減圧下で乾燥して化合物ＶＩ１５６．９ｇを灰色の結晶性粉末として得た（４−（４−アミノフェニル）−酪酸に基づいて３工程で収率６５％）。

実施例５
化合物ＩＶ
２−［４−（３−カルボキシ−プロピル）−ベンジル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
アニリン（１５ｇ，８４ｍｍｏｌ）を乳鉢中ですりつぶしてから３つ口フラスコに入れた。水（３０ｍｌ）、続いて水性ＨＢＦ４（５０％）５０ｍｌを加え、そして混合物を−３℃（内部温度）に冷却した。内部温度が常に０．５℃より低くなるように水２０ｍｌ中の亜硝酸ナトリウム（６．０１ｇ，８７ｍｍｏｌ）をゆっくり加えた。亜硝酸塩を完全に添加した後、アセトニトリル２００ｍｌ中のベイリス−ヒルマン付加物（化合物ＩＩ）（２０．４ｇ，１１９ｍｍｏｌ）、続いて５％酢酸パラジウムを加えた（内部温度６℃）。次いで、混合物を６５℃まで９０分間加熱した。加熱装置を取り外し、そして有機溶媒は除去した。茶色の残留物を２ＭＮａＯＨでｐＨ９．５にした。水層をＭＴＢＥ（３×１００ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を水６０ｍｌ（他の塩基性水層と合わせた）、ブライン１００ｍｌ（捨てた）で洗浄、ＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して過剰のベイリス−ヒルマン付加物を黄色の油として得た。塩基性水層をＮａＨＳＯ₄（固体）でｐＨ３．５にした。水層をＡｃＯＥｔ（１×１５０ｍｌ，２×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層をＭｇＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して茶色の油を得、それをシリカ上のクロマトグラフィー（ｎ−ヘプタン／ＡｃＯＥｔ４：１→３：１→２：１）によって精製して生成物（１７．６ｇ，５２．６ｍｍｏｌ，６３％）を黄色の油として得た。¹H-NMR(500MHz,d₆-DMSO) : (δ = 0.79 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.96 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.09 (t, J = 7.1 Hz, 3H), 1.71-1.81 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4,16 (dd, J = 7.6, 7.8 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 4H), 12.03 (bs, 1H); ＨＰＬＣ：ｔ_R＝１．４６分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍ，Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃；質量（ＥＳ＋）（Ｃ₁₉Ｈ₂₆Ｏ₅）：計算値３３４，実測値３３５［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例６
化合物ＩＶａ
４−［４−（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４
−イルメチル）−フェニル］−酪酸
ベンジルヒドラジン（１０．５ｇ，５３．８ｍｍｏｌ，１．８当量）をＨ₂Ｏ１５ｍｌ中に懸濁した。ＮａＯＨ（４．４２ｇ，１１１ｍｍｏｌ，３．７当量）を０℃で加えた。ＡｃＯＨの添加によりｐＨを１１から６に調整した。次いで、ＡｃＯＨ４５ｍｌに溶解したβ−ケトエステル（化合物Ｖ）１０．０ｇ（２９．９ｍｍｏｌ，１当量）を加え、そして混合物を４時間還流させた。室温に冷却した後、水（３０ｍｌ）及びＡｃＯＥｔ（８０ｍｌ）を加えた。相を分離し、そして水層をＡｃＯＥｔ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を飽和水性ＮＨ４Ｃｌ２０ｍｌで２回洗浄し、Ｎａ₂ＳＯ₄で乾燥し、そして濃縮して茶橙色の油を得た。トルエン（２×３０ｍｌ）を用いた共沸蒸留によって油を乾燥した。粗生成物のアリコート（１ｇ）を取り、そしてカラムクロマトグラフィー（ＡｃＯＥｔ→ＡｃＯＥｔ／ＥｔＯＨ２０：１）により精製し、ＡｃＯＥｔから結晶化した後、白色固形物を得た。このようにして得た種晶をＡｃＯＥｔ（３０ｍｌ）中の粗油に加えた。形成された結晶を濾過し、そして空気乾燥してピラゾロン４．８ｇ（４１％）を赤褐色の固体として得た。
ＨＰＬＣ：ｔ_R＝１．１８分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍ，Ａ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃）；質量（ＥＳ＋）（Ｃ₂₄Ｈ₂₈Ｎ₂Ｏ₃）：計算値３９２，実測値３９３［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例７
化合物ＶＩ
４−［４−（１−ベンジル−５−ヒドロキシ−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル）−フェニル］−酪酸エチルエステル
水浴で冷却しながら、塩化アセチル１．１ｍｌ（１５ｍｍｏｌ，２当量）をＥｔＯＨ４０ｍｌに注意深く加えた。１０分後、ベンジルピラゾロン３．０ｇ（７．６ｍｍｏｌ）を加え、そして混合物を室温で４時間撹拌した。溶媒を除去し、残留油をＡｃＯＥｔ３×２０ｍｌで精製し、そして真空で乾燥し、エステル３．４ｇ（＞１００％）を黄色がかった粘稠な油として得た。
ＨＰＬＣ：ｔ_R＝１．４２分（YMC J' sphere ODS H 80 ２０×２．１ｍｍ，４μｍＡ：Ｈ₂Ｏ＋０．０５％ＴＦＡ，Ｂ：ＭｅＣＮ，２分で４％→９５％Ｂ，１ｍＬ／分，３０℃）；質量（ＥＳ＋）（Ｃ₂₆Ｈ₃₂Ｎ₂Ｏ₃）：計算値４２０，実測値４２１［Ｍ＋Ｈ］⁺

実施例８
化合物ＶＩＩＩ

ピラゾールＶＩ４１．０ｇ（９７．５ｍｍｏｌ，１．２当量）を５０℃でＭｅＴＨＦ２２５ｍＬに溶解した。この溶液にＬｉＯｔＢｕ８．３ｇ（１０２ｍｍｏｌ，１．２５当量）を加え、そして混合物を還流温度に加熱した。フルオロ糖ＶＩＩ４５．３ｇ（８１．２ｍｍｏｌ）をＭｅＴＨＦ２２５ｍＬに溶解し、そして還流している反応混合物に５０分間かけて滴加した。反応をこの温度で５時間保持した。３Ｍ塩酸５ｍＬを用いて反応混合物のｐＨを７に調整した。水７０ｍＬを添加した後、水相を分離した。有機相を水５０ｍＬ、そして塩化ナトリウム溶液（４％）５０ｍＬで２回抽出した。濃縮及びｎ−プロパノール３００ｍＬの添加、続いてさらに７０ｍＬの共沸蒸留により溶媒をｎ−プロパノールに交換した。２時間にわたって溶液を室温に冷却すると生成物がゆっくり沈殿した。さらに３０分間にわたって懸濁液を０℃に冷却し、そしてこの温度で１時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール６０ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下、５０℃で乾燥した。ＶＩＩＩ５４ｇ（７１％）を得た。ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴ−ＩＣＲ）：実測値［Ｍ＋Ｈ］⁺：ｍ／ｚ＝８９７．３７６９８（Ｃ₅₃Ｈ₅₄ＦＮ₂Ｏ₁₀についての計算値８９７．３７５７１）

実施例９
化合物ＶＩＩＩ

ピラゾールＶＩ１５０ｇ（３４９ｍｍｏｌ）及びフルオロ糖ＶＩＩ１９７ｇ（３４９ｍｍｏｌ）をアセトニトリル２７２０ｍＬに溶解し、そして混合物を還流温度に加熱した。この温度で３時間かけてアセトニトリル３６６ｍＬ中のトリエチルアミン４７ｍＬ（３３４ｍｍｏｌ，０．９６当量）を加えた。添加後、溶液を還流温度でさらに３時間撹拌した。温度を６０℃より上に保ちながら水８００ｍＬを加えた。混合物を室温で一夜ゆっくり冷却した。生成した懸濁液を５℃に冷却し、この温度で２．５時間撹拌した。生成物を濾過し、エタノール４４０ｍＬで２回、水４７０ｍＬで２回洗浄し、そして減圧下４０℃で乾燥した。ＶＩＩＩ２４２ｇ（７６％）を得た。

実施例１０
化合物ＸＩ
４−｛４−［１−ベンジル−５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビスヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド

ピラゾールＶＩＩＩ１０６ｇ（１１４ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１０７．５ｇ（８８７ｍｍｏｌ，７．８当量）をｔｅｒｔ−ブタノール９００ｍＬに溶解した。カリウムｔｅｒｔ−ブチレート２６．５ｇ（２２８ｍｍｏｌ，２．０当量）を加え、そして反応混合物を４５℃に加熱し、そしてこの温度で２．５時間撹拌した。温度を４０℃より上に保ちながら、水２５０ｍＬ中の濃硫酸２８．５ｇ、そしてその後、水８００ｍＬを加えた。有機溶媒を減圧下で蒸留した。酢酸エチル１２００ｍＬを加え、そして生成した二相混合物を室温で一夜撹拌した。有機層は、塩化ナトリウム溶液（５％）８５０ｍＬで３回、そして炭酸水素ナトリウム溶液（５％）８５０ｍＬで２回洗浄し、そして木炭を通して濾過した。木炭を酢酸エチル２００ｍＬで３回洗浄した。ＸＩの生成した溶液を１５０ｍＬの体積に濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。

実施例１１
化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド

酢酸エチル中のピラゾールＸＩの溶液（全体積１５０ｍＬ）にメタノール６５０ｍＬを加えた。木炭上の水酸化パラジウム７．５ｇ（２０％，水５５％）を溶液に加えた。反応混合物を、１ｂａｒの水素雰囲気下２５℃で２１時間撹拌した。触媒を濾過し、そして水５２５ｍＬで洗浄した。有機溶媒を減圧下で除去し、そして酢酸エチル１６５ｍＬを加えた。生成物の水層を酢酸エチル１６５ｍＬで洗浄し、そして濾過した。残留有機溶媒を減圧下で除去した。生成物の溶液を２７℃に冷却し、そして種晶を少し加えた。懸濁液を２０℃で一夜撹拌し、そして生成物を濾過し、水３５ｍＬで洗浄し、そして減圧下２５℃で乾燥した。Ｉを３４．２ｇ（５２％，２工程）得た。

実施例１２
化合物ＸＩ
４−｛４−［１−ベンジル−５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド

ピラゾールＶＩＩＩ１０５ｇ（１１６ｍｍｏｌ）及び２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１１４ｇ（９３２ｍｍｏｌ，８当量）及び炭酸カリウム４８．６ｇ（３４８ｍｍｏｌ，３当量）をＮ,Ｎ−ジメチル−アセトアミド４００ｍｌ中に懸濁した。反応混合物を４５℃に加熱し、そしてこの温度で７．５時間撹拌した。２−メチル−テトラヒドロフラン７５０ｍｌを加え、そして混合物を５℃に冷却した。懸濁液を木炭上で濾過し、そして２−メチル−テトラヒドロフラン２５０ｍｌを加えた。濾液を水８００ｍｌ中の塩化ナトリウム２００ｇの溶液に加え、そして相を分離した。有機相を５％ＮａＣｌ溶液で２回洗浄し、そして最後に減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル８００ｍｌに溶解し、そして溶液を５％ＮａＣｌ溶液７５０ｍｌで３回洗浄した。最後に有機相を木炭上で濾過し、そして減圧下で１５０ｍｌまで濃縮し、そしてさらに精製することなく次の工程に用いた。

実施例１３
化合物ＩＸ

ピラゾールＶＩＩＩ６０ｇ（６３ｍｍｏｌ）をＴＨＦ２１０ｍＬに溶解し、そして木炭上の水酸化パラジウム（２０％，５５％水）３ｇを溶液に加えた。エタノール４２０ｍＬを加え、そして反応混合物を６ｂａｒの水素雰囲気下、７０℃で６時間撹拌した。触媒を濾過し、そしてエタノールで洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。生成した粗生成物ＩＸ（５５．６ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。
ＨＲ−ＭＳ（ＥＳＩ−ＦＴ−ＩＣＲ）：実測値［Ｍ＋Ｈ］⁺：ｍ／ｚ＝８０７．３３０８（Ｃ₄₆Ｈ₄₈ＦＮ₂Ｏ₁₀についての計算値８０７．３２８７５６）

実施例１４
化合物Ｘ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−酪酸メチルエステル

ピラゾールＩＸ５５．６ｇをメタノール６００ｍＬ中に溶解し、そしてメタノール１００ｍＬを蒸留して残留水を除去した。ナトリウムメチラート（メタノール中の２５％溶液）３．９ｇを加え、そして反応混合物を３５℃で１時間撹拌した。濃硫酸０．６７ｍＬを用いて反応混合物を見掛け上ｐＨ５に調整し、そして１２０ｍＬの体積に濃縮した。生成した溶液をｎ−ヘプタン５００ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下で濃縮した。生成した粗生成物Ｘ（３０ｇ）をさらに精製することなく次の工程に用いた。

実施例１５
化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド

ピラゾールＸ２７．２ｇをメタノール３８ｍＬに溶解した。この溶液を水１１０ｍＬ中の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオール１６４ｇ（１．３ｍｏｌ，２５当量）の溶液に２０分間かけて加えた。反応混合物を５０℃で５時間撹拌した。混合物を室温に冷却した後、過剰の２−アミノ−２−ヒドロキシメチル−プロパン−１,３−ジオールを濾過した。濾液を濃縮した後、再びそれを濾過した。生成したＩの溶液を１４２ｇの塊に濃縮した。Sepabeads SP70及び溶離液として水及びエタノールを用いるクロマトグラフィー並びにイオン交換体を用いた処理によって生成物を精製した。凍結乾燥した後、Ｉを２１．３ｇ（６８％，３工程）得た。
ＭＳ（ＴＯＦＭＳＥＳ＋）：実測値［Ｍ＋Ｈ］⁺：ｍ／ｚ＝５７０．２８（Ｃ₂₇Ｈ₄₁ＦＮ₃Ｏ₉についての計算値５７０．２８）

実施例１６

化合物Ｖ
２−［４−（３−エトキシカルボニル−プロピル）−ベンジル］−４−メチル−３−オキソ−ペンタン酸エチルエステル
水素化ナトリウム３．６２ｇ（６０％，９１ｍｍｏｌ、１．１５当量）をテトラヒドロフラン２００ｍＬ中に懸濁した。のエチルイソブチリルアセテート１９．７ｇ（１１８ｍｍｏｌ，１．５当量）を２０℃で８分以内に滴加した。激しい気体発生が観察された。テトラブチルアンモニウムヨージド２．９ｇ（７．９ｍｍｏｌ，０．１当量）及び４−（４−クロロメチル−フェニル）−酪酸エチルエステル２０．０ｇ（７９ｍｍｏｌ，１．０当量）を加えた。反応混合物を６０℃で３時間撹拌した。完全に変換した後、混合物を室温に冷却し、そして懸濁液を０．５ＭＨＣｌ１３ｍＬで中和した（ｐＨ７）。水４５ｍＬを加え、そして層を分離した。有機層を酢酸エチル７０ｍＬで希釈し、そして塩化ナトリウム溶液（４％）１００ｍＬで５回洗浄した。溶媒を減圧下で除去した。生成した黄色の油は、約７％のエチルイソブチリルアセテートを含んだ。粗生成物を真空（０．０２ｍｂａｒ）下７０℃で撹拌することによってこの不純物を除去した。８を２９．３ｇ（９４％，純度９２％）得た。

実施例１７
化合物Ｉ
４−｛４−［３−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−５−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）
エタノール９５０ｍＬ中の化合物ＩＸ８６ｇ（１０７ｍｍｏｌ）の溶液に水酸化ナトリウム溶液６２４ｍＬ（１Ｍ，６２３ｍｍｏｌ，５．８当量）を滴加した。混合物を室温で６時間撹拌し、そして１ＭＨＣｌ溶液１００ｍＬで中和した（ｐＨ９）。溶液を６５０ｍＬの体積に濃縮してエタノールを除去した。１ＭＨＣｌ溶液３２０ｍＬ、水１００ｍＬ及びジイソプロピルエーテル８００ｍＬを加えた。生成物を濾過により単離し、水及びジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。粗生成物（４８．４ｇ）をジイソプロピルエーテル５００ｍＬ中で１時間撹拌して懸濁し、濾過により単離し、ジイソプロピルエーテルで洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。ＸＩＩ４７．１ｇ（９２％）をわずかに黄色の粉末として得た。

化合物Ｉ
４−｛４−［５−（（２Ｓ,３Ｒ,４Ｒ,５Ｓ,６Ｒ）−５−フルオロ−３,４−ジヒドロキシ−６−ヒドロキシメチル−テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−３−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルメチル］−フェニル｝−Ｎ−（２−ヒドロキシ−１,１−ビス−ヒドロキシメチル−エチル）−ブチルアミド
ＸＩＩ１ｇ（２．１ｍｍｏｌ）及びトリス３００ｍｇ（３．２ｍｍｏｌ，１．５当量）をＮＭＰ３ｍＬに溶解した。ＥＥＤＱ（２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１,２−ジヒドロキノリン）７３４ｍｇ（３．０ｍｍｏｌ，１．４当量）を加え、そして反応混合物を５５℃で１６時間撹拌した。６時間後、トリス９１ｍｇ、そして８時間後、ＥＥＤＱ１００ｍｇを加えて反応を完了した。不純物を除去するため、混合物を１ＭＬｉＯＨ溶液２２０ｍＬで少しずつ処理し、そして室温で４５時間撹拌した。水１５ｍＬを加え、そして水層をＤＣＭ４０ｍＬで７回、そして酢酸プロピル２０ｍＬで２回抽出してＮＭＰ及び不純物を除去した。生成物水溶液を１ＭＬｉＯＨ溶液１００μＬで中和した（ｐＨ８）。溶液を２５ｇから９ｇに濃縮し、そして種晶を少し加えた。混合物を０℃で４時間撹拌し、そして生成物を濾過により単離し、冷水３ｍＬで２回洗浄し、そして真空中４０℃で乾燥した。化合物Ｉ０．７３ｇ（５７％）を無色の固形物として得た。

実施例１８
化合物Ｘ
化合物ＶＩＩＩ４０ｇ（４５ｍｍｏｌ）をメタノール２００ｍＬ中に懸濁し、そして４０℃で３時間撹拌した。ナトリウムメチラート１．８ｍＬ（９．５ｍｍｏｌ，０．２当量）を加えた。ＴＨＦ４５ｍＬを加え、そして１０分後、より良好に撹拌可能な透明な溶液が生じた。反応混合物を４０℃で５時間撹拌した。
溶液の４分の１を濃硫酸（ｐＨ３）６６μｌで処理し、そして飽和ＮａＨＣＯ₃溶液０．５ｍＬで中和した（ｐＨ５〜６）。溶液を減圧下で濃縮し、そして水２０ｍＬを３回加え、そして毎回、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチル及び水で抽出した。有機層を濃縮し、そしてＤＩＰＥ６０ｍＬ中に２回懸濁し、そして毎回濾過した。化合物Ｘ４．２ｇ（６４％）をわずかに黄色の固形物として単離した。

化合物ＸＩ
ＳＰ８メチルエステル４．０ｇ（６．５ｍｍｏｌ）をＮＭＰ１６ｍＬに溶解した。トリス１．７ｇ（１４ｍｍｏｌ，２．２当量）及びＬｉＯｔＢｕ０．１７ｇ（２．０ｍｍｏｌ，０．３当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。反応混合物を水６５ｍＬ及びＮａＨＣＯ₃溶液（８％）１０ｍＬに加え、そしてＭｅＴＨＦ４０ｍＬで抽出した。水層をＭｅＴＨＦ４０ｍＬで抽出し、そして合わせた有機層をＮａＣｌ溶液（１０％）２０ｍＬで４回洗浄し、そして減圧下で濃縮してＸＩ３．９ｇ（８８％）をわずかに黄色の固形物として得た。

実施例１９
化合物ＸＩＩＩ
ＶＩＩＩ６．０ｇ（１０．５ｍｍｏｌ）をＴＨＦ４０ｍＬ、水２０ｍＬ及びｔ−ブタノール１０ｍＬに溶解した。ＮａＯＨ溶液１０．５ｍＬ（１Ｍ，１０．５ｍｍｏｌ，１．０当量）を３つの部分に分けて３時間以内に加えた。最初の２時間、反応温度を４０℃に保ち、そしてその後、室温で一夜撹拌した。反応混合物を２０ｍＬの体積に濃縮し、水３０ｍＬで希釈し、そしてＤＩＰＥ１００ｍＬで抽出した。水層中の微量のＤＩＰＥを共沸蒸留によって除去した。生成物溶液を０℃に冷却し、そして１ＭＨＣｌ溶液９．５ｍＬを加えた（ｐＨ５）。水性生成物を濾過により単離し、水で洗浄し、そして真空で乾燥した。ＸＩＩＩ５．６ｇ（９４％）をわずかに茶色の固形物として単離した。

化合物ＸＩ
ＸＩＩＩ９０ｍｇ（０．１６２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ１ｍＬに溶解し、そして溶液を０℃に冷却した。Ｎ−エチルモルホリン４２ｍｇ（０．３７ｍｍｏｌ，２．３当量）及びＣＡＳＩＢＵＴ２２ｍｇ（０．１６１ｍｍｏｌ，０．９９当量）を加え、そして混合物を０℃で５分間撹拌した。トリス２０ｍｇ（１．６５ｍｍｏｌ，１．０２当量）を加え、そして反応混合物を０℃で２時間撹拌した。反応混合物には、８４面積％のＸＩが存在した（ＬＣＭＳにより同定）。８面積％のＸＩＩＩも、なお存在した。

Claims

一般式（Ｉ）：

（式中、意味は、
Ｒ１Ｈ及びＲ２Ｆ；又は
Ｒ１Ｆ及びＲ２Ｈ；又は
Ｒ１Ｆ及びＲ２Ｆ；
Ｒ３（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、
ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｘ（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレン）；
の化合物の製造方法であって、
Ａ．ベータ−ケト−エステルの製造
Ａ．１．式（ＩＩ）

（式中、
Ｒ３は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルである）
の成分を０．５〜２当量の式（ＩＩＩ）

（式中、
Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレンである）
の化合物と反応させるにあたって；
最初に式ＩＩＩの化合物を、適した溶媒中、０．１〜１０当量の１つ又はそれ以上の酸の存在下、−５０℃〜０℃で、１．０〜１．５当量のＮａＮＯ₂により処理し、
そしてこの混合物を、０℃〜１００℃で、水混和性である適した溶媒中、触媒を含む０．８〜１．５当量の式ＩＩの成分の混合物に加えることによって；
式（ＩＶ）

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＩＶ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｂ．ピラゾロンの製造
Ｂ．１．式ＩＶ

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を、
酸性触媒及び水除去試薬の存在下、Ｒ５−ＯＨで更に処理して
式Ｖ

（式中、Ｒ５は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルであり、そしてＸ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｖの化合物を
酸性触媒の存在下、−５０℃〜＋１５０℃で、
０．８〜１．５当量の化合物

と反応させて、
式（ＶＩ）

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
又は
Ｂ．２．式ＩＶ

（式中、Ｘ、Ｒ３及びＲ４は、上で定義された通りである）
の化合物を
酸性触媒の存在下、−５０℃〜＋１５０℃で、
０．８〜１．５当量の化合物

と反応させて、
式ＶＩａ

（式中、Ｘ及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
これを、酸性触媒及び水除去試薬の存在下、Ｒ５−ＯＨで処理することによってさらに反応させて；
式ＶＩ

の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｃ．ピラゾロングリコシドの製造
Ｃ．１．式（ＶＩ）

（式中、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を式（ＶＩＩ）

（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、ＯＨ保護基である）
の糖誘導体と反応させるにあたって；
０．９５〜１．２当量のＬｉ塩基をエーテル性溶媒中の式ＶＩの化合物に加え、そしてその後、４０℃〜１２０℃で、式（ＶＩ）の化合物のＬｉ塩を０．５〜２当量の式ＶＩＩの化合物と反応させて；
式（ＶＩＩＩ）

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得；
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
又は
Ｃ．２．式（ＶＩ）

の化合物を、
不活性溶媒中、トリアルキルアミン塩基の存在下、４０℃〜１２０℃で、
０．５〜２当量の式ＶＩＩ

（式中、
Ｒ１及びＲ２は、上で定義された通りであり；
ＰＧは、ＯＨ保護基である）
の化合物と反応させて
式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
場合により式（ＶＩＩＩ）の化合物を結晶化、蒸留又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製し；
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．１．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒中、遷移金属触媒を用いた水素化分解によって；
化合物ＩＸ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
に変換し、
生じた遊離Ｎ無保護３−ピラゾロンは、単離することができ、又は未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、アルコール性溶媒中の過剰のアルコールの塩との反応によって；
式Ｘ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りであり；
Ｒ６は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである）
の化合物に変換し；
そしてその後、式Ｘの化合物の水溶液に対して過剰の濃トリス（ヒドロキシメチル）アミノメタン水溶液と反応させて式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される；
又は
Ｄ．２．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
アルコール性溶媒中、アルコキシドの存在下で過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式ＸＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、２０℃〜９０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、
固体支持体上の不均一系白金金属触媒を用いた水素化分解により
式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって精製する、
多段階方法の適用を含んでなる、上記製造方法。
方法の工程Ａが、以下：
Ａ．２．式（ＩＩａ）

（式中、
Ｒ３は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキル、ここで、１つ、１つを超える又はすべての水素はフッ素によって置き換えられてもよく；
Ｒ４は、（Ｃ₁−Ｃ₈）−アルキルである）
の成分を、
適した溶媒中、０．１〜１０当量の非求核性強塩基の存在下、場合により、０．０５〜０．５当量の相間移動触媒を有する相間移動触媒の存在下、−５０℃〜５０℃で、
０．５〜２当量の式（ＩＩＩａ）

（式中、
Ｘは、（Ｃ₁−Ｃ₃）−アルキレン、（Ｃ₂−Ｃ₃）−アルケニレンであり；
Ｒ５は、（Ｃ₁−Ｃ₆）−アルキルである）
の化合物と反応させて式（Ｖ）

の化合物を得る：
の意味を有する、請求項１に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
方法の工程Ｄは、以下：
Ｄ．ピラゾール−グリコシド誘導体の製造
Ｄ．３式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を
＋１０℃〜＋８０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、適した溶媒中、遷移金属触媒を用いた水素化分解によって
化合物ＩＸ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）に変換し；
そして場合により式ＩＸの化合物は当業者に知られた技術を使用して単離できるが、未精製の単離されていない形態で用いることもでき；
そしてその後、式ＩＸの化合物を
＋１０℃〜＋９０℃で、
水性溶媒中、塩基との反応によって式ＸＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩの化合物の溶液又は懸濁液に対してアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、
生成物の単離は、粗反応混合物の樹脂クロマトグラフィーのような通常の方法によって達成される；
又は
Ｄ．４．式ＶＩＩＩ

（式中、ＰＧ、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ５は、上で定義された通りである）
の化合物を、
＋１０℃〜＋９０℃で、水性溶媒中、塩基との反応によって、
式ＸＩＩＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物に変換し、
そしてその後、式ＸＩＩＩの化合物の溶液又は懸濁液をアミド形成試薬を備えた適した溶媒中の過剰のトリス（ヒドロキシメチル）アミノメタンと反応させて
式ＸＩ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そして
その後、２０℃〜９０℃で、水素圧１ｂａｒ〜６０ｂａｒで、不均一系白金金属触媒を用いた水素化分解により；
式Ｉ

（式中、Ｘ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は、上で定義された通りである）
の化合物を得、
そしてその後、式（Ｉ）の化合物を結晶化又はクロマトグラフィーのような通常の精製方法によって、好ましくはアルカン、芳香族化合物、ハロゲン化溶媒、エーテル、ケトン、エステル、アルコール又は水のような溶媒又は複数の溶媒の混合物からの結晶化によって、特に好ましくはアルコール又はアルコール／水混合物からの結晶化によって、きわめて好ましくはメタノール／水からの結晶化によって精製する：
の意味を有する、請求項１又は２に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
式ＶＩＩの化合物が、

（式中、
ＰＧは、ベンゾイル又はアセチルであり；
Ｒ１は、Ｈであり；そして
Ｒ２はＦである）
である、請求項１〜３のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
Ｒ１がＨであり；
Ｒ２がＦであり；
Ｒ３がイソプロピルであり；
Ｒ４、Ｒ５がエチル又はメチルであり；
ＰＧがベンゾイル又はアセチルであり；
Ｘが（ＣＨ₂）₃である；
請求項１〜４のいずれか１項に記載の一般式（Ｉ）の化合物の製造方法。
化合物
化合物
化合物
化合物
化合物

（式中、Ｂｚは、ベンゾイルである）。
化合物

（式中、Ｂｚは、ベンゾイルである）。
化合物
化合物