JP5848183B2 - グリコシダーゼを阻害するコンデュラミンf−4誘導体、酸付加塩およびそれらの製造方法 - Google Patents
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Description
体は、特にベータ−ガラクトシダーゼをはじめとする種々のグリコシダーゼの良い阻害剤となることが期待される。
[1]下記一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体またはその酸付加塩。
R3〜R5はそれぞれ独立にヒドロキシル基または保護されたヒドロキシル基を示す。また、R4とR5は一緒になって、アセタール基を形成してもよい。
R6は水素原子またはメチル基を表す。
[2]下記一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体またはその酸付加塩。
R6は水素原子またはメチル基を表す。
[3](+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、1位、2位、3位および4位のヒドロキシル基の保護化、5位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで5位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し1位および2位の脱保護、1,2−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させる工程を含むことを特徴とする、[1]に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの製造方法。
[4] [3]に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、[1]に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[5](+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、1位、2位、3位および4位のヒドロキシル基の保護化、5位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで5位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し1位および2位の脱保護、1,2−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させ、さらに3,4位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[2]に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの製造方法。
[6] [5]に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、[2]に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
[7](+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式(3)で表される物質に変換した後、1級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキ
シアル体の2級ブロモ基にアミンを求核付加させる工程を含むことを特徴とする、[1]に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの製造方法。
[8] [7]に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、[1]に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[9](+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、下記構造式(3)で表される物質に変換した後、1級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の2級ブロモ基にアミンを求核付加させ、さらに保護されたヒドロキシル基の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、[2]に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの製造方法。
[10] [9]に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、[2]に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
[11][1]または[2]に記載のコンデュラミンF−4誘導体、またはその酸付加塩を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤、
が提示される。
、トリエチルシリル基、トリイソプロピルシリル基、tert−ブチルジメチルシリル基等)、アラルキル基(ベンジル基、フェネチル基等)、アルコキシアルキル基(メトキシメチル基、エトキシメチル基、ブトキシメチル基等)、アラルキルオキシアルキル基(ベンジルオキシメチル基等)が例示される。
また、R4とR5は一緒になって、アセタール基(イソプロピリデン基、シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基等)を形成してもよい。アセタール基のうち、特にはイソプロピリデン基が、安定性、取り扱い及び脱離の容易性の観点から好ましいが、これに限定はされない。
上記一般式(1)で示される本発明化合物のうち、R6が水素原子であるものの調製は、(+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、1位、2位、3位および4位のヒドロキシル基の保護化、5位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで5位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し1位および2位の脱保護、1,2−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させることにより行うことができる。
上記一般式(2)で表される本発明化合物のうち、R6が水素原子であるものも同様の工程により得ることができる。
ヒドロキシル基の保護基としては、上記した一般にヒドロキシル基の保護基として用いられる保護基が用いられ、また、保護基の種類はすべて同じであってもよいし、2種以上の異なった保護基を含んでいてもよい。さらに、環状アセタール型、環状ケタール型などのように複数の水酸基を1個の保護基で保護してもよい。好ましくは適当な酸を触媒として用い、環状アセタール型保護基によって、(+)−プロト−クエルシトールのトランス配置1、2位のヒドロキシル基、およびシス配置3、4位のヒドロキシル基をそれぞれ位置選択的に保護する方法が取られる。このように光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割等の操作を必要とせず、光学活性な本発明化合物を容易に得ることが可能となる。この場合、酸触媒としては例えば硫酸や塩酸などの鉱酸、パラ-トルエンスルホン酸やカンファースルホン酸などの有機酸、三フッ化ホウ素、トリメチルシリルトリフラート、イットリビウムトリフラート、スカンジウムトリフラート、塩化鉄、塩化ジルコニウムなどのルイス酸を、(+)−プロト−クエルシトールに対し0.
1〜1当量用いることが出来るが、コスト面、収率等の点から塩酸、パラ-トルエンスルホン酸またはカンファースルホン酸を反応原料の0.05〜0.25当量用いることが好ましい。また、反応試剤としては、例えばベンズアルデヒド、アルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、アセトン、2,2−ジメトキシプロパン、シクロヘキサノン、1,1−ジメトキシシクロヘキサンなどが挙げられ、特にアルファ、アルファ−ジメトキシトルエン、2,2−ジメトキシプロパン、1,1−ジメトキシシクロヘキサンなどの試剤を用いるならば、これらを(+)−プロト−クエルシトール5〜20当量加えることによって反応を進行させることが出来る。さらにコスト面、収率等の点を考慮すると、2,2−ジメトキシプロパンを8〜12当量用いることが好ましい。反応溶媒としてはこの反応に悪影響を及ぼさない溶媒が使用できるが、例えばアセトンまたはN,N−ジメチルホルムアミドをそれぞれ独立に用いるか、混合して用いることが出来る。容量としては、アセトンを単独で用いる場合、原料である(+)−プロト−クエルシトールを1重量部としてアセトンを30〜120重量部、より好ましくは50〜70重量部用いる。一方、N,N−ジメチルホルムアミドを単独またはアセトンと混合して用いる場合は、総量が5〜10重量部になるように用いることが好ましい。特に混合溶媒である際、N,N−ジメチルホルムアミドとアセトンの容積比は、N,N−ジメチルホルムアミド対アセトンが1対1〜1.5対1の比率であることが好ましい。通常、反応温度は特に限定されず、常温(5〜35℃)、あるいは加熱(溶媒の種類等にもよるがN,N−ジメチルホルムアミドとアセトンの混合溶媒を上記の比の範囲内で用いる場合、70〜80℃が適当である)下に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作など一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。
これらヒドロキシル基の脱離基への変換、塩基による脱離、トランス−ジオールの脱保護、エポキシ化、アミノ化、およびアミノ基への酸付加は当業者であれば容易に行うことが出来る。
化合物6中にある5位ヒドロキシル基の脱離基への変換は、有機合成化学において一般に用いられる試薬を用いて行うことが出来る。例えば、塩化メシル、塩化トシル等の酸塩化物または無水トリフルオロメタンスルホン酸等の酸無水物を1〜10当量、好ましくは2〜5当量用い、また、ピリジン、トリエチルアミン等の適当な塩基を、用いる酸塩化物または酸無水物よりも過剰な範囲で、2〜20当量、好ましくは3〜15当量を作用させることによって行う。反応溶媒としては、前述のピリジンを溶媒として用いることも可能であり、この場合、5〜40重量部、好ましくは10〜30重量部用いる。その他にもジクロロメタン、クロロホルム等も溶媒として使用することが出来る。反応温度としては、低温(−78℃〜5℃)から常温(5〜35℃)また加熱下(60〜120℃)に反応が行われる。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製する。これに限定はされないが、酸塩化物として塩化メシルを用いた場合、スキーム1に示した化合物7を得ることが出来る。
来る。
じるので、目的物質である一般式(1)で表される本発明化合物のうちR6が水素原子であるものを容易に得ることが出来る。通常は化合物10に対してアミンを過剰に用い、2〜8当量、より好ましくは2.5〜5当量用いる。用いる溶媒としては、前述のように非プロトン性極性溶媒が好ましいが、精製の際に溶媒を減圧留去することを考慮すると、低沸点のアセトニトリルを用いることが特に好ましく、容量としては30〜100重量部、さらに好ましくは50〜70重量部用いる。反応温度としては、通常、常温(5〜35℃)または加温下(50℃〜85℃)で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために50℃〜70℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式(1)で表される本発明化合物のうち、R6が水素原子であるもの(例えばスキーム1中の化合物1´)を得ることが出来る。
上記一般式(1)で示される本発明化合物のうち、R6がメチル基であるものの調製は、(+)−プロト−クエルシトールを下記構造式(3)で表される物質に変換した後、1級ブロモ基の還元、二級ブロモ基のアキシアル体の分離、続いて該アキシアル体の2級ブロモ基にアミンを求核付加させることができる。上記一般式(2)で表される本発明化合物のうち、R6がメチル基であるものも同様の工程により得ることができる。
Chemistry Letters、2011年、21巻、p.7189−7192参照)を用いて行うことが出来る。(このように、光学活性な天然物を出発物質としているのであれば、合成工程中に光学分割などの操作を必要とせず、光学活性な本発明物質を容易に得ることが可能となる。)
表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるもの(例えばスキーム2中の化合物1´´)が製造出来る。また、得られた本発明化合物に上記の項で示したような適当な酸を作用させることで、酸付加塩を得ることも可能である。
2.5〜5当量用いることが特に好ましい。反応温度としては、通常、常温(5〜35℃)または加温下(50℃〜85℃)で行われるが、適度に反応を加速させつつ、副反応を抑制するために50℃〜70℃の範囲で行うことが好ましい。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、カラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式(1)で表される本発明化合物のうち、R6がメチル基であるもの(例えばスキーム2中の化合物1´´)を得ることが出来る。
上記に記載の方法によって得られた一般式(1)で表される本発明化合物(R6がメチル基であるもの)中に存在する3位および4位のヒドロキシル基の保護基は、上記の項で述べたように容易にヒドロキシル基に変換することが出来る。3位および4位のヒドロキシル基の保護基のうち、上記に記載の方法のように特にアセタール基を用いる場合は、適当な酸の存在下に置くことにより、脱保護およびアミノ基への酸付加を一工程で行うことが出来る。酸としては、上記の項で述べた酸を用いることが出来、特に好ましいものとして塩酸が例示される。また、用いる酸の容量として、例えば適当な濃度の塩酸水溶液、好ましくは1〜5規定の塩酸水溶液を30〜100重量部、さらに好ましくは50〜70重量部用いる条件が例示される。また、化合物の溶解度から共溶媒を用いることが好ましく、このような共溶媒としては例えばテトラヒドロフランが挙げられ、これを用いる酸性溶液とおよそ等量用いることが好ましい。反応温度としては、通常、常温(5〜35℃)で行われるがこれに限定はされない。反応終了後は、減圧濃縮、分液操作等、一般的な方法により処理し、必要であればカラムクロマトグラフィーおよび再結晶法等の公知の方法によって精製することにより、一般式(2)で表される本発明化合物のうち、R6がメチル基であるもの(例えばスキーム2中の化合物2´´)が得られる。
本発明化合物が有するグリコシダーゼに対する阻害活性は、グリコシダーゼと基質が存在する溶液中に、披検物質である本発明化合物を添加し、酵素活性を本発明化合物無添加の場合と比較することで、その阻害活性を算出することが可能である。
化合物(1)(R6=H)の合成
<実施例1−1> (3aS,4R,5aR,8aS,8bS)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-ol(化合物6)の合成
C12H20O5 MW:244.3(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.34(s,3H),1.38(s,2×3H),1.46(s,3H),1.86(ddd,J=4.9,12.2,12.2Hz,1H),2.07(ddd,J=4.1,4.1,12.9Hz,1H),3.50(dd,J=8.2,10.2Hz,1H),3.74(ddd,J=4.7,9.9,11.5Hz,1H),4.19−4.27(3H)
(3aR,4R,5aR,8aS,8bR)-2,2,7,7-tetramethylhexahydro[1,3]dioxolo[4,5-e][1,3]benzodioxol-4-yl methanesulfonate(化合物7)の合成
)取り、これを80mLのピリジンに溶解し、氷浴中で冷却しながら塩化メシル(3.90mL,50.3mmol)を加えた。室温に戻しながら15時間攪拌した後、メタノール20mLを加えて反応を停止させた。トルエンで共沸させながら溶媒を減圧留去し、残渣に25mLの水を加えた。75mLの酢酸エチルで3回抽出した後、有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥、減圧濃縮した。エタノールから結晶化させ、4.58gの化合物7を得た(85%)。
C13H22O7S MW:322.3(計算値)、1H−NMR(400MHz/CDCl3)δ(ppm):1.35(s,3H),1.41(s,2×3H),1.51(s,3H),2.20−2.24(ddd,J=7.0,10.8,13.8Hz,1H),2.32(ddd,J=5.3,6.2,13.7Hz,1H),3.07(s,3H),3.59−3.62(m,1H),3.70(ddd,J=6.3,10.3,10.3Hz,1H),4.33−4.37(2H),5.03−5.05(m,1H)
C12H18O4 MW:226.2(計算値)、1H−NMR(400MHz/CDCl3)δ(ppm):1.35(s,3H),1.42(s,3H),1.44(s,3H),1.49(s,3H),3.52(dd,J=9.2,9.2Hz),4.03(dd,J=1.4,8.7Hz,1H),4.36(dd,J=8.0,8.9Hz,1H),4.79(dd,J=1.8,7.8Hz,1H),5.79(ddd,J=2.6,2.6,9.8Hz,1H),6.16(d,J=10.1,1H)
製し、895mgの化合物9を得た(83%)。
C9H14O4 MW:186.1(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.35(s,3H),1.46(s,3H),3.39(dd,J=8.9,8.9Hz,1H),3.92−3.95(m,1H),4.02(dd,J=6.4,9.2Hz,1H),4.63−4.66(m,1H),5.79−5.80(2H,H−5,H−5a)
C9H12O3 MW:168.1(計算値)、1H−NMR(400MHz/CDCl3)δ(ppm):1.38(each s,2×3H),3.32(dd,J=3.7,3.7Hz,1H),3.52(dd,J=1.8,3.7Hz,1H),4.43(ddd,J=2.0,2.0,7.0Hz,1H),4.75(dd,J=1.3,10.2Hz,1H),5.77−5.79(m,1H)6.03(ddd,J=1.5,4.1,10.3Hz,1H)
目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A6はそのまま化合物B6の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、シクロペンチルアミン(53μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら2日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A13はそのまま化合物B13の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、ピペリジン(53μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら1日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A14はそのまま化合物B14の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(27mg,0.16mmol)、シクロヘキシルアミン(65μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら2日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=97/3)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A15はそのまま化合物B15の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、アミノメチルシクロヘキサン(70μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら2日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A22はそのまま化合物B22の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、cis or trans−4−メチルシクロヘキシルアミン(71μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら3日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→97/3)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A3はそのまま化合物B3の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、シクロオクチルアミン(75μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら3日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→97/3)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A18はそのまま化合物B18の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)を1.8mLのアセトニトリルに溶解させ、これにベンジルアミン(59μL,0.54mmol)を加えた。65℃に加温しながら2日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→9/1)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A19はそのまま化合物B19の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)を1.8mLのアセトニトリルに溶解させ、これにフェネチルアミン(68μL,0.54mmol)を加えた。65℃に加温しながら2日間攪拌した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→9/1)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A20はそのまま化合物B20の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(37mg,0.22mmol)、4−ピコリルアミン(64μL,0.66mmol)、アセトニトリル2.2mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら2日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A21はそのまま化合物B21の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、2−(2−アミノエチル)ピリジン(64μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら2日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→96/4)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A22はそのまま化合物B22の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物10(30mg,0.18mmol)、5−メチルフルフリルアミン(58μL,0.54mmol)、アセトニトリル1.8mLをガラス製のアンプルに入れ、封管した。60℃に加温しながら3日間静置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A23はそのまま化合物B23の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
化合物(1)(R6=メチル)の合成
<実施例2−1>(3aS,4R,5S,7aS)-5-bromo-2,2,7-trimethyl-3a,4,5,7a-tetrahydro-1,3-benzodioxol-4-yl benzoate(化合物11)の合成
Bioorganic Medicinal Chemistry Letters、2011年、21巻、p.7189−7192に記載の方法によって製造した化合物3(375mg,0.841mg)をヘキサメチルリン酸トリアミド(4mL)/水(1mL)混合溶媒に溶解した。この溶液に水素化ホウ素ナトリウム(70mg,1.85mmol)を室温で加え、さらにヘキサメチルリン酸トリアミド(2.4mL)/水(0.6mL)混合溶媒を加えた。そのまま室温で3時間攪拌した後、20 mLの水を加え、60mLのジエチルエーテルで3回抽出した。合わせた有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=97/3→95/5)によって精製し、目的物である化合物11を211mg(68%)、また目的物のジアステレオマーである化合物12を71mg(23%)得た。
化合物11(55mg,0.15mmol)を1.4mLのメタノールに溶解し、氷浴中で冷却した。この溶液に0.5モルナトリウムメトキシド/メタノール溶液を68μL加え、4度で19時間静置した。その後、室温でさらに2時間攪拌した後、0.1モル塩酸/メタノール溶液で注意深く中和した。溶液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル=9/1→4/1)によって精製し、目的物である化合物13を24mg(61%)、また原料を6mg(10%)回収した。
C10H15BrO3 MW:263.1(計算値)、1H−NMR(400MHz/CDCl3)δ(ppm):1.38(s,3H),1.46(s,3H),1.89(s,3H),2.31(br s,1H),3.60(dd,J=3.7,8.2Hz,1H),4.28(dd,J=6.6,8.0Hz,1H),4.52(d,J=6.4Hz,1H),4.68(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),5.79(d,J=5.0Hz,1H)
ガラスアンプル中で化合物13(62mg,0.24mmol)を2.3mLのアセトニトリルに溶解し、これにn−オクチルアミン(137μL,0.826mmol)を加えた。60度に加熱しながら22時間精置した後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(クロロホルム/メタノール=99/1→97/3)によって精製し、目的物が含まれる画分を減圧濃縮した。得られた化合物A24はそのまま化合物B24の合成に用い、その後生成物の構造を確認した。
上記の工程によって得られた化合物A1に、1モル塩酸水溶液(10mL)/テトラヒドロフラン(10mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、374mgの化合物2を得た(2工程、〜100%)。
C14H28ClNO3 MW:293.8(計算値)、1H−NMR(400MHz/D2O)δ(ppm):0.89(t,J=6.9Hz,3H),1.29−1.42(m,10H),1.68−1.76(m,2H),3.06−3.14(m,2H),3.60(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.69(d,J=7.8Hz,1H),3.96(dd,J=7.6,9.4Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.83(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=2.2,4.8,10.2Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A2に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、59mgの化合物B2を得た(2工程、〜100%)。
MW:321.8(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.89(t,J=6.9Hz,3H),1.29−1.42(m,14H),1.69−1.77(m,2H),3.08−3.12(m,2H),3.60(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.69(d,J=7.8Hz,1H),3.96(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.83(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=2.3,4.7,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A3に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、27mgの化合物B3を得た(2工程、57%)。
MW:265.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.93(t,J=7.1Hz,3H),1.34−1.43(m,6H),1.68−1.72(m,2H),3.04−3.15(m,2H),3.58(dd,J=4.1,9.6Hz,1H),3.66−3.67(m,1H),3.93(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.79(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.12(ddd,J=2.3,4.7,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A4に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間攪拌した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、44mgの化合物B4を得た(2工程、〜100%)。
C10H20ClNO3 MW:237.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.99(t,J=7.3Hz,3H),1.44(td,J=7.5,14.9Hz,2H),1.65−1.77(m,2H),3.06−3.17(m,2H),3.60(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.69(d,J=7.8Hz,1H),3.97(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.6,4.6Hz,1H),5.84(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.12(ddd,J=2.5,5.1,10.3Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A5に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、46mgの化合物B5を得た(2工程、〜100%)。
C11H22ClNO3 MW:251.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.94(t,3H),1.37−1.41(m,4H),1.71−1.78(m,2H),3.05−3.17(m,2H),3.61(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.71(d,J=7.8Hz,1H),3.98(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.26(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.85(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.12(ddd,J=2.1,4.9,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A6に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、42mgの化合物B6を得た(2工程、98%)。
C9H18ClNO4 MW:239.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.94(dt,J=6.2,13.3Hz,2H),3.20−3.33(m,2H),3.63(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.68−3.74(3H),3.98(dd,J=7.6,8.9Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.86(dd,J=2.7,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=2.3,4.5,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A7に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、27mgの化合物B7を得た(2工程、64%)。
C10H20ClNO3 MW:237.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.04(s,3H),1.06(s,3H),1.99−2.09(m,1H),2.95(d,J=6.9Hz,2H),3.61(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.72(d,J=7.3Hz,1H),3.98(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.26(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.82(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.13(ddd,J=2.2,5.0,10.2Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A8に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、45mgの化合物B8を得た(2工程、〜100%)。
C11H22ClNO3 MW:251.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.96(s,3H),0.98(s,3H),1.59−1.74(m,3H),3.11−3.16(m,2H),3.61(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.71(d,J=7.8Hz,1H),3.98(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.85(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.12(ddd,J=2.2,5.0,10.2Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A9に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸
させながら溶媒を減圧留去し、64mgの化合物B9を得た(2工程、〜100%)。
C11H22ClNO3 MW:251.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.02(t,J=7.3Hz,6H),1.77−1.81(m,4H),3.68(dd,J=4.1,8.7Hz,1H),3.77(d,J=6.9Hz,1H),4.02(dd,J=7.1,8.9Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.86(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=1.8,4.6,10.0Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A1に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、55mgの化合物B10を得た(2工程、〜100%)。C12H24ClNO3 MW:265.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.94(t,J=7.3Hz,6H),1.40−1.52(m,4H),1.66−1.72(m,1H),3.03(d,J=6.4Hz,2H),3.63(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.76(d,J=7.3Hz,1H),4.02(dd,J=7.6,8.9Hz,1H),4.26(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.84(dd,J=2.7,10.1Hz,1H),6.13(ddd,J=2.3,4.5,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A11に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、37mgの化合物B11を得た(2工程、93%)。
C9H16ClNO3 MW:221.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.89−1.06(m,4H),2.80−2.83(m,1H),3.63(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.79(d,J=7.3Hz,1H),4.09(dd,J=7.6,8.9Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.95(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.13(ddd,J=2.3,4.7,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A12に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、44mgの化合物B12を得た(2工程、〜100%)。
C10H18ClNO3 MW:235.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.41−0.43(m,2H),0.70−0.73(m,2H),1.13−1.17(m,1H),3.03(d,J=7.3Hz,2H),3.60(dd,J=3.9,9.4Hz,1H),3.73(d,J=7.8Hz,1H),3.95(dd,J=8.5,8.5Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.83(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=2.2,4.4,10.2Hz)
上記の工程によって得られた化合物A13に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、48mgの化合物B13を得た(2工程、quantitative)。
C11H20ClNO3 MW:249.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.64−1.87(m,6H),2.14−2.18(m,2H),3.60(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.67(d,J=7.8,1H),3.82−3.90(m,1H),3.96(dd,J=7.3,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.87(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.11(ddd,J=2.3,4.5,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A14に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、41mgの化合物B14を得た(2工程、92%)。
C11H20ClNO3 MW:249.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.47−1.59(m,1H),1.82−1.98(m,5H),3.25−3.40(m,3H),3.52(dd,J=3.9,9.8Hz,1H),3.86(d,J=8.7Hz,1H),4.09(dd,J=8.7,9.6Hz,1H),4.21(dd,J=4.8,4.8Hz,1H),5.94(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.21(ddd,J=2.5,5.5,10.1Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A15に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、39mgの化合物B15を得た(2工程、92%)。
C12H22ClNO3 MW:263.6(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.18−1.27(m,1H),1.33−1.52(m,4H),1.71(br d,J=12.8Hz,1H),1.87(br d,J=11.4Hz,1H),2.14−2.17(m,2H),3.36−3.43(m,1H),3.79(dd,J=7.3Hz,1H),3.96(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.6,4.6Hz,1H),5.85(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.10(ddd,J=2.2,4.6,10.0Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A16に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、44mgの化合物16を得た(2工程、88%)。
C13H24ClNO3 MW:277.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.99−1.09(m,2H),1.22−1.34(m,3H),1.67−1.85(m,6H),2.94(d,J=6.9Hz,1H),3.59(dd,J=4.1,9.6Hz,1H),3.69(d,J=7.8Hz,1H),3.95(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.77(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),6.13(ddd,J=2.2,4.8,10.4Hz,1H)
上記の工程によって得られた化合物A17に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、54mgの化合物B17を得た(2工程、〜100%)。
化合物17(異性体混合物):C13H24ClNO3 MW:277.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.92(d,J=6.4Hz,2H),1.02(d,J=6.9Hz,3H),1.05−1.12(1.3H),1.40−1.92(12H),2.13−2.18(1.4H),3.36−3.40(0.6H),3.43−3.50(1H),3.59−3.64(1.8H),3.80(br d,J=7.8Hz,1.6H),3.94−4.00(1.6H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1.6H),5.83−5.88(1.6H),6.08−6.12(1.6H)
上記の工程によって得られた化合物A18に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で2時間静置した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、61mgの化合物B18を得た(2工程、〜100%)。
C14H26ClNO3 MW:291.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):1.46−1.84(m,12H),1.98−2.08(m,2H),3.60−3.69(m,2H),3.77(d,J=7.3Hz,1H),3.96(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.84(dd,J=2.5,10.3Hz),6.11(dq,J=2.0,4.8,10.0Hz,1H)
C13H18ClNO3 MW:271.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):3.61(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.71(d,J=7.3Hz,1H),4.08(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),4.35(s,2H),5.90(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.14(ddd,J=2.2,4.8,10.2Hz,1H),7.42−7.49(m,3H),7.53−7.55(m,2H)
上記の工程によって得られた化合物A20に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、43mgの化合物B20を得た(2工程、84%)。
C14H20ClNO3 MW:285.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):3.04(t,J=7.6Hz,2H),3.34−3.39(m,2H),3.60(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.74(d,J=7.8Hz,1H),3.97(dd,J=7.6,8.9Hz,1H),4.25(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.83(dd,J=2.3,10.1Hz,1H),6.12(ddd,J=2.3,4.5,10.1,1H),7.24−7.36(m,5H)
上記の工程によって得られた化合物A21に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、36mgの化合物B21を得た(2工程、52%)。
C12H18Cl2N2O3 MW:309.1(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):3.62(dd,J=4.1,9.2Hz,1H),3.87(br d,J=7.8Hz,1H),4.09(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.28(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),4.74(s,2H),5.94(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),6.20(ddd,J=2.3,4.9,10.1Hz,1H),8.21−8.22(m,2H),8.95−8.97(m,2H)
上記の工程によって得られた化合物A22に、1モル塩酸水溶液(1.5mL)/テトラヒドロフラン(1.5mL)の混合溶媒を加え、室温で1時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧留去し、38mgの化合物B22を得た(2工程、66%)。
C13H20Cl2N2O3 MW:323.2(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):3.38−3.42(m,2H),3.55−3.63(3H),3.81(d,J=7.8Hz,1H),4.00(dd,J=7.8,9.2Hz,1H),4.27(dd,J=4.4,4.4Hz,1H),5.88(dd,J=2.5,10.3Hz,1H),6.12(ddd,J=2.3,4.5,10.1Hz,1H),8.06−8.07(m,2H),8.82−8.84(m,2H)
C12H18ClNO4 MW:275.7(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):3.62(dd,J=4.1,9.2Hz,2H),3.66(br d,J=7.8Hz,2H),4.02(dd,J=7.3,9.2Hz,1H),4.26(dd,J=4.1,4.1Hz,1H),4.36(s,2H),5.83(dd,J=2.7,10.1Hz,1H),6.07(dd,J=0.9,3.2Hz,1H),6.11(ddd,J=2.3,4.5,10.1Hz,1H),6.54(d,J=3.2Hz,1H)
化合物2´´(B24)の合成
上記の工程によって得られた化合物A24に、2モル塩酸水溶液(2mL)/テトラヒドロフラン(2mL)の混合溶媒を加え、室温で3時間攪拌した。エタノールで共沸させながら溶媒を減圧濃縮した後、活性炭カラムにチャージし、40mLのメタノールで溶出した。溶媒を減圧留去し、65mgの化合物B24を得た(2工程90%)。
C16H32ClNO3 MW:286.4(計算値)、1H−NMR(400MHz/CD3OD)δ(ppm):0.90(t,J=6.9Hz,3H),1.31−1.42(m,10H),1.67−1.75(m,2H),1.89(s,3H),3.06−3.10(m,2H),3.54(dd,J=4.1,9.6Hz,1H),3.63(br d,J=7.8Hz,1H),3.89(dd,J=8.2,9.6Hz,1H),4.04(d,J=4.1Hz),5.49(dd,J=1.4,2.3Hz,1H)
グリコシダーゼとして、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼおよびアーモンド由来ベータ−グルコシダーゼを用いた。緩衝液は、ウシ肝臓由来ベータ−ガラクトシダーゼに対しては終濃度20mMのリン酸緩衝液(pH=7.0)、アーモンド由来ベータ−グルコシダーゼに対しては終濃度30mMの酢酸緩衝液(pH=5.0)をそれぞれ用いた。基質としては、ベータ−ガラクトシダーゼに対しては4−ニトロフェニルβ−D−ガラクトピラノシド、ベータ−グルコシダーゼに対しては4−ニトロフェニルβ−D−グルコピラノシドをそれぞれ用い、被検物質の存在下および非存在下で、30分間の酵素活性を測定した。なお、温度はともに37℃とし、化合物B1〜B24の最終濃度は1mM、100μM、10μM、1μM、100nM、10nMとした。その結果を図1、図2および表2に示した。いずれのグリコシダーゼに対しても、化合物B1〜B24は顕著な阻害効果を示すことが明らかとなった。
Claims (11)
- (+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、1位、2位、3位および4位のヒドロキシル基の保護化、5位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで5位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し1位および2位の脱保護、1,2−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させる工程を含むことを特徴とする、請求項1に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの製造方法。
- 請求項3に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、請求項1に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
- (+)−プロト−クエルシトールを出発原料とし、1位、2位、3位および4位のヒドロキシル基の保護化、5位のヒドロキシル基の脱離基への変換、次いで5位のヒドロキシル基の脱離を行い、得られたシクロヘキセン誘導体に対し1位および2位の脱保護、1,2−ジオールのエポキシ化、続いて得られたエポキシドにアミンを開環付加させ、さらに3,4位の脱保護を行う工程を含むことを特徴とする、請求項2に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの製造方法。
- 請求項5に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、請求項2に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6が水素原子であるものの酸付加塩の製造方法。
- 請求項7に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、請求項1に記載の一般式(1)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
- 請求項9に記載の方法によりコンデュラミンF−4誘導体を製造し、得られたコンデュラミンF−4誘導体に酸性物質を作用させる、請求項2に記載の一般式(2)で表されるコンデュラミンF−4誘導体のうち、R6がメチル基であるものの酸付加塩の製造方法。
- 請求項1または2に記載のコンデュラミンF−4誘導体、またはその酸付加塩を有効成分とするグリコシダーゼ阻害剤。
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