JP2013166793A - β−グルクロニド−リンカー薬物結合体 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明のリガンド薬物結合体は、標的細胞または標的組織を結合体の標的とするための、抗体などのリガンドを含む。本結合体はさらに、β−グルクロニダーゼ活性を有する酵素によって開裂させることができる部位を含むβ−グルクロニド系リンカーを含む。本リンカーは、リガンドと薬物とに結合られる。本発明はさらに、β−グルクロニド系リンカーを含むリガンド薬物結合体を用いて癌、免疫疾患、感染症およびその他の疾患または障害を治療する方法を提供する。
【選択図】なし
Description
本願は、2005年6月18日に出願された米国仮特許出願第60/700,422号、および2006年3月4日に出願された米国仮特許出願第60/779,076号の利益を主張し;それらの開示は本明細書中に参考として援用される。
モノクローナル抗体療法は、癌の補助治療および第一線治療として本格化しつつある。結腸癌用アバスチン(抗VEGF)、非ホジキンリンパ腫用リツキサン(リツキシマブ、抗CD20)、および乳癌用ハーセプチン(抗Her2)が成功したことによって、非結合体化抗体が毒性をそれほど高めないで患者生存率を改善することが実証された。
本発明は、標的型薬物投与のためのリガンド薬物結合体およびリンカー−薬物結合体を提供する。本リガンド薬物結合体は、標的細胞または標的組織を結合体の標的とするための、抗体などのリガンドを含む。本結合体は、さらに、β−グルクロニダーゼ活性を有する酵素によって開裂させることができる部位を含むβ−グルクロニド系リンカーを含む。本リンカーは、リガンドと薬物とに結合られる。本発明は、さらに、β−グルクロニド系リンカーを含むリガンド薬物結合体を用いて癌、免疫疾患、感染症およびその他の疾患または障害を治療する方法を提供する。驚くべきことに、本リガンド薬物結合体は、さらに、血清安定性を顕わして結合薬物の標的細胞への標的型送達を提供する。
本発明は例えば、以下の項目を提供する:
(項目1)
式
L−は、リガンド単位であり、
−A a −W w −Y y −は、リンカー単位(LU)であり、
−A−は、任意選択の伸長体単位であり、
aは、0、1または2であり、
各−W−は、独立して、グルクロニド単位であり、
wは、1から2の範囲の整数であり、
−Y−は、任意選択の自己犠牲スペーサー単位であり、
yは、0、1または2であり、
pは、1から20の範囲にあり、
−Dは、薬物単位である、
リガンド薬物結合体化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和化合物。
(項目2)
Lは抗体である、項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目3)
前記抗体は、ヒト化、キメラ、またはヒト抗体もしくは抗体の抗原結合抗体フラグメントである、項目2に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目4)
前記抗体は、CD19、CD20、CD22、CD28、CDD30、CD33、CD40、CD70、CD79、CD90、CD152/CTLA4、PD1またはICOSに結合する、項目3に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目5)
前記抗体は、CD20、CD30またはCD70に結合する、項目4に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目6)
式
(項目7)
以下の式
(項目8)
式
(項目9)
式
(項目10)
式
(項目11)
式
(項目12)
前記薬物部分は、式D E およびD F
R 2 は、HおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 3 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 炭素環、アリール、X 1 −アリール、X 1 −(C 3 〜C 8 炭素環)、C 3 〜C 8 複素環およびX 1 −(C 3 〜C 8 複素環)から選択され、
R 4 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 炭素環、アリール、X 1 −アリール、X 1 −(C 3 〜C 8 炭素環)、C 3 〜C 8 複素環およびX 1 −(C 3 〜C 8 複素環)から選択され、
R 5 は、Hおよびメチルから選択されるか、
または、R 4 とR 5 とは一緒になって炭素環を形成し、式−(CR a R b ) n −を有し、ここでR a およびR b は、独立して、H、C 1 〜C 8 アルキルおよびC 3 〜C 8 炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され、
R 6 は、HおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 7 は、H、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 炭素環、アリール、X 1 −アリール、X 1 −(C 3 〜C 8 炭素環)、C 3 〜C 8 複素環およびX 1 −(C 3 〜C 8 複素環)から選択され、
各R 8 は、独立して、H、OH、C 1 〜C 8 アルキル、C 3 〜C 8 炭素環およびO−(C 1 〜C 8 アルキル)から選択され、
R 9 は、HおよびC 1 〜C 8 アルキルから選択され、
R 10 は、アリールおよびC 3 〜C 8 複素環から選択され、
Zは、O、S、NHまたはNR 12 であり、R 12 は、C 1 〜C 8 アルキルであり、
R 11 は、H、C 1 〜C 20 アルキル、アリール、C 3 〜C 8 複素環、−(R 13 O) m −R 14 および−(R 13 O) m −CH(R 15 ) 2 から選択され、
mは、1〜1000の範囲の整数であり、
R 13 は、C 2 〜C 8 アルキルであり、
R 14 は、HまたはC 1 〜C 8 アルキルであり、
R 15 の各位置は、独立して、H、COOH、−(CH 2 ) n −N(R 16 ) 2 、−(CH 2 ) n −SO 3 Hまたは−(CH 2 ) n −SO 3 −C 1 〜C 8 アルキルであり、
R 16 の各位置は、独立して、H、C 1 〜C 8 アルキルまたは、−(CH 2 ) n −COOHであり、
R 18 は、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −アリール、−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 〜C 8 複素環)、および−C(R 8 ) 2 −C(R 8 ) 2 −(C 3 〜C 8 炭素環)から選択され、
X 1 は、C 1 〜C 10 アルキレンであり、
nは、0から6の範囲の整数である
項目に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目13)
Dは、式D F
(項目14)
Dは、式
(項目15)
Dは、式D E
(項目16)
Dは、式
(項目17)
pは、約2から約6である、項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目18)
pは、約2から約4である、項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目19)
式
R 17 は、C 1 〜C 10 アルキレン−、−C 3 〜C 8 カルボシクロ−、−O−(C 1 〜C 8 アルキル)−、−アリーレン−、−C 1 〜C 10 アルキレン−アリーレン−、−アリーレン−C 1 〜C 10 アルキレン−、−C 1 〜C 10 アルキレン−(C 3 〜C 8 カルボシクロ)−、−(C 3 〜C 8 カルボシクロ)−C 1 〜C 10 アルキレン−、−C 3 〜C 8 ヘテロシクロ−、−C 1 〜C 10 アルキレン−(C 3 〜C 8 ヘテロシクロ)−、−(C 3 〜C 8 ヘテロシクロ)−C 1 〜C 10 アルキレン−、−(CH 2 CH 2 O) r −、−(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −、(CH 2 CH 2 O) r −CH 2 −CH 2 −であり、rは、1〜10の範囲の整数である
項目6に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目20)
式
Sは、該リガンドのスルフヒドリル基である、化合物。
(項目21)
Dは、ドキソルビシン、カリケアマイシン、スタウロスポリン、アミノCBI副溝バインダーSN26597またはDM1である、項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物。
(項目22)
項目1に記載の前記リガンド薬物結合体化合物または薬学的に許容されるその塩の有効な量と、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤とを含む、医薬品組成物。
(項目23)
治療的に有効な量の化学治療剤をさらに含む、項目22に記載の医薬品組成物。
(項目24)
腫瘍細胞または癌細胞を死滅させるかあるいは腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するための方法であって、該腫瘍細胞または癌細胞を死滅させるかあるいは該腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害するのに有効な量の、項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物で、腫瘍細胞または癌細胞を処理することを含む、方法。
(項目25)
項目4に記載の前記抗体−薬物結合体化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物のある量を患者に投与することを含む、癌を治療するための方法であって、該量は、癌を治療するために有効である、方法。
(項目26)
追加の抗癌剤、免疫抑制剤または抗感染因子の有効な量を投与することをさらに含む、項目25に記載の方法。
(項目27)
項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和物のある量を患者に投与することを含む、自己免疫疾患を治療するための方法であって、該量は、該自己免疫疾患を治療するのに有効である、方法。
(項目28)
項目1に記載のリガンド薬物結合体化合物あるいは薬学的に許容されるその塩または溶媒和化合物のある量を患者に投与することを含む、感染症を治療するための方法であって、該量は、該感染症を治療するのに有効である、方法。
(項目29)
前記リガンド薬物結合体化合物は、薬学的に許容される希釈剤、キャリアまたは賦形剤を含む製剤である、項目24から28の任意の1項に記載の方法。
(項目30)
前記患者に投与されるリガンド薬物結合体化合物の前記量は、患者体重1kg当たり約0.1から約15mgの範囲である、項目29に記載の方法。
(項目31)
前記リガンド薬物結合体化合物は約3週間の間隔で投与される、項目29に記載の方法。
(項目32)
前記リガンド薬物結合体化合物は非経口または静脈内投与される、項目29に記載の方法。
(項目33)
前記リガンド薬物結合体化合物は薬学的に許容される非経口ベヒクルを用いて製剤化される、項目32に記載の方法。
(項目34)
前記リガンド薬物結合体化合物は単位用量注射可能形態に製剤化する、項目29に記載の方法。
(項目35)
式
−A−は、伸長体単位であり、
aは、1または2であり、
各−W−は、独立して、グルクロニド単位であり、
wは、1から2の範囲の整数であり、
−Y−は、任意選択の自己犠牲スペーサー単位であり、
yは、0、1または2であり、
−Dは、薬物単位である
薬物リンカー結合体化合物、または薬学的に許容されるその塩または溶媒和物。
(項目36)
式
Suは、糖部分であり、−O’−は、グリコシド結合であり、Zは、自己犠牲基であり;Zは、y=1または2の場合はYと、あるいはy=0の場合はDと、第1の共有結合を形成し、そしてZはAと第2の共有結合を形成する、
項目35に記載の薬物リンカー結合体化合物。
L−は、リガンド単位、
−Aa−Ww−Yy−は、リンカー単位(Lu)、
−A−は、任意選択の伸長体(Stretcher)単位、
aは、0、1または2、
各−W−は、独立して、グルクロニド単位、
wは、1から2の範囲の整数、
−Y−は、任意選択の自己犠牲(self−immolative)スペーサー単位、
yは、0、1または2、
pは、1から約20の範囲にあり、
−Dは、薬物単位である。
R2は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
R5は、Hおよびメチルから選択され、
あるいは、R4とR5とは一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)n−を有し、RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C8アルキルおよびC3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され、
R6は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各R8は、独立して、H、OH、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環およびO−(C1〜C8アルキル)から選択され、
R9は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R10は、アリールおよびC3〜C8複素環から選択され、
Zは、O、S、NHまたはNR12であり、R12は、C1〜C8アルキルであり、
R11は、H、C1〜C20アルキル、アリール、C3〜C8複素環、−(R13O)m−R14および−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、
mは、1〜1000の範囲の整数であり、
R13は、C2〜C8アルキルであり、
R14は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R15の各部位は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)n−SO3Hまたは−(CH2)n−SO3−C1〜C8アルキルであり、
R16の各部位は、独立して、H、C1〜C8アルキルまたは−(CH2)n−COOHであり、
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8複素環)および−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8炭素環)から選択され、
X1は、C1〜C10アルキレンであり、
nは、0から6の範囲の整数である。
本発明のこれらの態様およびその他の態様は、添付の図面とともに、以下の好ましい実施態様の詳細な説明を参照すれば最もよく理解される。下記の考察は、記載し、説明し、例を示すものであり、添付のいかなる請求項によって定義される範囲をも限定すると理解するべきでない。
開示を分りやすくするためであるが限定を目的とすることなく、本発明の詳細な説明を以下の副次的な節に分ける。
特に断らない限り、本明細書で用いられる以下の用語および句は、以下の意味を有するものとする。本明細書で商標名を用いるとき、商標名は、特に断らない限り、商標名製品製剤、商標名製品の後発薬剤および活性医薬品成分(単数または複数)を含む。
「単鎖Fv」または「scFv」抗体フラグメントは、抗体のVH分域およびVL分域を含み、これらの分域は、単一ポリペプチド鎖中に存在する。Fvポリペチドは、通常、さらに、VH分域とVL分域との間のポリペチドリンカーを含、み、scFvは、ポリペプチドリンカーによって抗体結合のための所望の構造を形成することができる。scFvの概要については、The Pharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore,eds.,Springer−Verlag,New York,pp.269−315(1994)のPlueckthunを参照すること。
用語「アルキル」は、表示炭素原子数を有する直鎖または分岐、飽和または不飽和の炭化水素を指す(例えば、「C1〜C8アルキル」は、1から8の炭素原子を有するアルキル基を指す)。炭素原子数が表示されていないとき、アルキル基は1から8の炭素原子を有する。代表的な「C1〜C8アルキル」基は、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)−CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、および3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3を含むがそれらに限定されない。アルキル基は、非置換であってよく、または−O−(C1〜C8アルキル)、アリール、−C(O)R’、−OC(O)R’、−C(O)OR’、−C(O)NH2、−C(O)NHR’、−C(O)N(R’)2、−NHC(O)R’、−SO3R’、−S(O)2R’、−S(O)R’、−OH、−ハロゲン、−N3、−NH2、−NH(R’)、−N(R’)2および−CNを含むがそれらに限定されない1つ以上の基で置換されていてよい。式中、各R’は、独立して、H、非置換C1〜C8アルキルおよびアリールから選択される。
本発明は、薬物化合物(−D)と、グルクロニド単位(−W−)を含むリンカー単位とを含む、一連の薬物リンカー化合物および結合体化合物を目的とする。薬物−リンカー化合物は、個別の実体として有用であり、あるいはリガンド(L、実施態様によっては抗体)に結合体化させてよい。リンカー単位は、適当な、標的を定めた薬物化合物(単数または複数)の放出を提供するように機能させることができる。さらに、リンカー単位によっては、複数の薬物を結合することができる(例えば、1つから4つの薬物を結合させ、−LU−(D)1〜4で表してよい)。
L−は、リガンド単位、
−Aa−Ww−Yy−は、リンカー単位(Lu)、
−A−は、任意選択の伸長体単位、
aは、0、1または2、
各−W−は、独立にグルクロニド単位、
wは、1から2の範囲の整数、
−Y−は、任意選択の自己犠牲スペーサー単位、
yは、0、1または2、
pは、1から20の範囲にあり、
−Dは、薬物単位である。
「リンカー単位」(LU)は、薬物単位とリガンド単位とに結合してリガンド薬物結合体化合物(リガンド−リンカー−薬物体結合体化合物とも呼ばれる)を形成するか、薬物単位に結合してリンカー−薬物単位を形成するために用いることができ、あるいは、免疫結合体の形成において有用な、二官能化合物である。実施態様によって、リンカー単位は、式:
aは 0、1または2、
各−W−は、独立して、グルクロニド単位、
wは、1から2の範囲の整数、
−Y−は、任意選択の自己犠牲スペーサー単位、
yは、0、1または2である。
実施態様によって、aは0または1、wは1、yは0、1または2である。実施態様によって、aは0または1、wは1、yは0または1である。
グルクロニド単位(−W−)は、伸長体単位とスペーサー単位とが存在する場合は伸長体単位をスペーサー単位に結合させ、スペーサー単位が存在しない場合は伸長体単位を薬物部分に結合させ、伸長体もスペーサー単位も存在しない場合はリガンド単位を薬物単位に結合させる。グルクロニド単位は、β−グルクロニダーゼ酵素によって開裂させることができる部位を含む。
存在するとき、伸長体単位(−A−)は、リガンド単位をグルクロニド単位(−W−)に結合させてよい。このため、リガンド単位(L)は、伸長体の官能基と結合を形成することができる官能基を有する。天然にまたは化学操作によるかのどちらかによってリガンド単位上に存在してよい有用な官能基は、スルフヒドリル(−SH)、アミノ、ヒドロキシル、カルボキシ、炭水化物のアノマーヒドロキシル基およびカルボキシルを含むがそれらに限定されない。実施態様によって、リガンド単位官能基は、スルフヒドリルおよび/またはアミノである。スルフヒドリル基は、リガンドの分子内ジスルフィド結合の還元によって発生させてよい。スルフヒドリル基は、2−イミノチオラン(Trautの試薬)または別のスルフヒドリル発生試薬を用いるリガンドのリシン部分のアミノ基の反応によって発生させてよい。
存在するとき、スペーサー単位(−Y−)は、グルクロニド単位を薬物部分に結合させる。実施態様によって、スペーサー単位(単数または複数)は、自己犠牲スペーサーである。この場合、用語「自己犠牲スペーサー」は、共有結合によって2つの離間した化学部分を結合させて通常は安定な3つ組分子を形成させることができる二官能化学部分を指す。この部分は、第1の部分との結合が切断されると、第2の化学部分から自発的に分離する。
リガンド単位は、所定の標的細胞または細胞集団と会合する受容体、抗原またはその他の受容部分と結合、反応会合または複合体形成する任意の分子を適用範囲に含む。一態様では、リガンド単位は、リガンド単位が反応する特定の標的細胞または細胞集団に薬物単位を送達する(下記参照)ように作用する。そのようなリガンド単位は、例えば全長抗体などの大分子量蛋白質、抗体フラグメント、小分子量蛋白質、ポリペチドまたはペプチド、レクチン、糖蛋白質、非ペプチド、ビタミン、栄養輸送分子および任意のその他の細胞結合分子または物質を含むがそれらに限定されない。
(1)疎水性:ノルロイシン、met、ala、val、leu、ile、
(2)中性親水性:cys、ser、thr、
(3)酸性:asp、glu、
(4)塩基性:asn、gln、his、lys、arg、
(5)主鎖配向に影響する残基:gly、pro、
(6)芳香族:trp、tyr、phe
に分類される。非保存置換は、これらの種類の1つの構成残基を別の種類に交換することになる。
薬物単位は、任意の細胞毒性薬物、細胞増殖抑制薬物または免疫調節薬物であってよい。Dは、y=1または2のときにはスペーサー単位と、あるいはy=0のときにはグルクロニド部分と結合を形成することができる原子を有する薬物単位(部分)である。実施態様によって、薬物単位Dは、スペーサー単位と結合を形成することができる窒素原子を有する。本明細書で用いられる用語「薬物単位」および「薬物部分」は、同義語であり、区別なく用いられる。
R2は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R3は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
R4は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
R5は、Hおよびメチルから選択され、
または、R4とR5とは一緒になって炭素環を形成し、式−(CRaRb)−を有し、式中、RaおよびRbは、独立して、H、C1〜C8アルキルおよびC3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され、
R6は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R7は、H、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各R8は、独立して、H、OH、C1〜C8アルキル、C3〜C8炭素環およびO−(C1〜C8アルキル)から選択され、
R9は、HおよびC1〜C8アルキルから選択され、
R10は、アリールおよびC3〜C8複素環から選択され、
Zは、O、S、NHまたはNR12であり、R12は、C1〜C8アルキルであり、
R11は、H、C1〜C20アルキル、アリール、C3〜C8複素環、−(R13O)m−R14および−(R13O)m−CH(R15)2から選択され、
mは、1〜1000の範囲の整数であり、
R13は、C2〜C8アルキルであり、
R14は、HまたはC1〜C8アルキルであり、
R15の各位置は、独立して、H、COOH、−(CH2)n−N(R16)2、−(CH2)−SO3Hまたは−(CH2)n−SO3−C1〜C8アルキルであり、
R16の各位置は、独立して、H、C1〜C8アルキルまたは−(CH2)−COOHであり、
R18は、−C(R8)2−C(R8)2−アリール、−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8複素環)および−C(R8)2−C(R8)2−(C3〜C8炭素環)から選択され、
X1は、C1〜C10アルキレンであり、
nは、0から6の範囲の整数である。
R2は、−水素、−C1〜C8アルキル、−O−(C1〜C8アルキル)、−ハロゲン、−NO2、−COOHおよび−C(O)OR11から選択され、
各R3は、独立して、−水素および−C1〜C8アルキルから選択され、
lは、0〜10の範囲の整数であり、
R4は、−水素、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、−アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環から選択され、R5は、−Hおよび−メチルから選択され、または、R4とR5とは一緒になって、式−(CRaRb)n−を有し、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1〜C8アルキルおよび−C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され、結合する先の炭素原子と環を形成し、
R6は、−Hおよび−C1〜C8アルキルから選択され、
R7は、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、−C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、−O−アルキル−(C1〜C8)炭素環)および−O−(C1〜C8アルキル)から選択され、
R9は、−Hおよび−C1〜C8アルキルから選択され、
R10は、アリールおよび−C3〜C8複素環から選択され、
Zは、−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、R12は、C1〜C8アルキルまたはアリールであり、
R11は、−H、C1〜C8アルキル、アリール、−C3〜C8複素環、−(CH2CH2O)r−H、−(CH2CH2O)r−CH3および−(CH2CH2O)r−CH2CH2C(O)OHから選択され、rは、1〜10の範囲の整数であり、
X1は、C1〜C10アルキレンである。
R4は、−水素、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、−アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、−C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、R5は、−Hおよび−メチルから選択され、または、R4とR5とは一緒になって、式−(CRaRb)n−を有し、RaおよびRbは、独立して、−H、−C1〜C8アルキルおよび−C3〜C8炭素環から選択され、nは、2、3、4、5および6から選択され、結合先の炭素原子と環を形成し、
R6は、−Hおよび−C1〜C8アルキルから選択され、
R7は、−H、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、アリール、X1−アリール、X1−(C3〜C8炭素環)、−C3〜C8複素環およびX1−(C3〜C8複素環)から選択され、
各R8は、独立して、−H、−OH、−C1〜C8アルキル、−C3〜C8炭素環、−O−アルキル−(C1〜C8)炭素環)および−O−(C1〜C8アルキル)から選択され、
R9は、−Hおよび−C1〜C8アルキルから選択され、
R10は、アリールおよび−C3〜C8複素環から選択され、
Zは、−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、R12は、C1〜C8アルキルまたはアリールであり、
R11は、−H、C1〜C8アルキル、アリール、−C3〜C8複素環、−(CH2CH2O)r−H、−(CH2CH2O)r−CH3および−(CH2CH2O)r−CH2CH2C(O)OHから選択され、rは、1〜10の範囲の整数であり、
X1は、C1〜C10アルキレンである。
R10は、アリール基および−C3〜C8複素環から選択され、
Zは、−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、R12は、C1〜C8アルキルまたはアリールであり、
R11は、−H、C1〜C8アルキル、アリール、−C3〜C8複素環、−(CH2CH2O)r−H、−(CH2CH2O)r−CH3および−(CH2CH2O)r−CH2CH2C(O)OHから選択され、rは、1〜10の範囲の整数である。
Zは、−O−、−S−、−NH−または−NR12−であり、R12は、C1〜C8アルキルまたはアリールであり、
R11は、−H、C1〜C8アルキル、アリール、−C3〜C8複素環、−(CH2CH2O)r−H、−(CH2CH2O)r−CH3および−(CH2CH2O)r−CH2CH2C(O)OHから選択され、rは、1〜10の範囲の整数である。
グルクロニド単位およびグルクロニド系リンカー薬物結合体は、任意の適当な技法によって合成してよい。例えば、Desbene et al.,1998,Anticancer Drug Des.13:955−68に、グルクロニド系プロドラッグの合成が開示されている。
本組成物は、本組成物を患者に投与することができる任意の形であってよい。例えば、組成物は、固体、液体または気体(エーロゾル)の形であってよい。通常の投与経路は、経口、局所、非経口、舌下、直腸、膣、眼球、腫瘍内および鼻腔内を含むがそれらに限定されない。非経口投与は、皮下注射、静脈内、筋肉内、胸骨内注射または注入技法を含む。一態様では、本組成物を非経口投与する。さらに別の態様では、本化合物を静脈内投与する。実施態様によっては、β−グルクロニダーゼを投与しない状態で、リガンド薬物結合体化合物を投与する。
本結合体は、患者の癌、自己免疫疾患、感染症またはその他の疾患を治療するために有用である。実施態様によって、本結合体は、単独投与される。他の実施態様では、本結合体は、別の治療剤とともに同時投与される。実施態様によって、本結合体は、保護化学療法剤の標準物とともに同時投与される。
本結合体は、腫瘍細胞または癌細胞の増殖を阻害し、腫瘍細胞または癌細胞中にアポトーシスを引き起こし、または、患者の癌を治療するために有用である。従って、本化合物は、動物癌の治療のためのさまざまな環境で用いてよい。化合物によって治療してよい特定の種類の癌のいくつかの例は、表1に開示されているものを含むがそれらに限定されない。
以下を含む固形腫瘍。ただし、以下に限定されない。
粘液肉腫
脂肪肉腫
軟骨肉腫
骨肉腫
脊索腫
血管肉腫
内皮肉腫
リンパ管肉腫
リンパ管内皮肉腫
滑液腫瘍
中皮腫
ユーイング腫瘍
平滑筋肉腫
横紋筋肉腫
結腸癌
直腸癌
結直腸癌
腎臓癌
膵臓癌
骨癌
乳癌
卵巣癌
前立腺癌
陰茎癌腫
食道癌
胃癌
胃腸癌
胃癌
腹膜癌
肝癌腫
肝細胞癌
肝臓癌
口腔癌
鼻癌
喉頭癌
扁平細胞癌腫(例えば、上皮癌腫)
基底細胞癌腫
腺癌腫
汗腺癌腫
皮脂腺癌腫
乳頭癌腫
乳頭腺癌腫
嚢胞腺癌腫
髄様癌腫
気管支癌腫
腎細胞癌腫
肝癌
胆道癌腫
絨毛癌腫
精腫腫
胎児癌腫
ウィルムス腫瘍
子宮頸癌
子宮癌
子宮内膜癌腫または子宮癌腫
陰門癌
精巣癌
膀胱癌腫
小細胞肺癌腫、肺非小細胞癌、肺の腺癌腫および肺の扁平癌腫を含む肺癌
上皮癌腫
神経膠腫
膠芽腫
多形性膠芽腫
星状細胞腫
髄芽腫
頭蓋咽頭腫
上衣腫
松果体腫
血管芽腫
聴神経腫
乏突起膠腫
髄膜腫
皮膚癌
メラノーマ
神経芽腫
網膜芽腫
唾液腺癌腫
甲状腺癌
頭部癌
頸部癌
肛門癌
以下を含む血液系の癌。ただし、以下に限定されない。
急性リンパ性B細胞白血病
急性リンパ性T細胞白血病
急性骨髄性白血病「AML」
急性前骨髄性白血病「APL」
急性単球性白血病
急性赤白血病性白血病
急性巨核芽球性白血病
急性骨髄単球性白血病
急性非リンパ性白血病
急性未分化白血病
慢性骨髄性白血病「CML」
慢性リンパ球性白血病「CLL」
有毛細胞性白血病
多発性骨髄腫
急性白血病および慢性白血病、すなわち
リンパ芽球性白血病
骨髄性白血病
リンパ性白血病
骨髄性白血病
リンパ腫、すなわち、
ホジキン病
非ホジキンリンパ腫
多発性骨髄腫
ワルデンシュトレームマクログロブリン血症
重鎖疾患
真性赤血球増加症
本結合体を用いると、結合体特異的腫瘍または癌を標的とすることができ、従って、これらの化合物の総合的な毒性が低下する。リンカーは、血中で結合体を安定化するが、細胞内の酵素(例えばリソソーム酵素)によって開裂し、薬物(単数または複数)を放出することができる。
本発明に記載の結合体の投与によって、腫瘍、転移、または制御されない細胞成長を特徴とするその他の疾患または障害を含むがそれらに限定されない癌を治療または予防することができる。
有効な量の結合体と、抗癌剤である別の療法剤とを、それらを必要とする患者に投与することを含む、癌を治療するための方法を開示する。
本結合体は、自己免疫疾患を引き起こす細胞を死滅させるかまたは複製を阻害するため、あるいは自己免疫疾患を治療するために有用である。従って、患者の自己免疫疾患の治療のためのさまざまな状況において、本結合体を用いてよい。
(表3)
活動性慢性肝炎
アジソン病
アレルギー性肺胞炎
アレルギー性反応
アレルギー性鼻炎
アルポート症候群
過敏症
強直性脊椎炎
抗リン脂質症候群
関節炎
回虫症
アスペルギルス症
アトピーアレルギー
アトピー皮膚炎
アトピー鼻炎
ベーチェット病
鳥飼病
気管支喘息
カプラン症候群
心筋症
腹腔疾患
シャガス病
慢性糸球体腎炎
コーガン症候群
寒冷凝集疾患
先天性風疹感染
クレスト症候群
クローン病
クリオグロブリン血症
クッシング症候群
皮膚筋炎
円板状狼瘡
ドレスラー症候群
イートン−ランバート症候群
エコーウイルス感染
脳脊髄炎
内分泌眼障害
エプスティンバーウイルス感染
馬肺気腫
エリテマトーデス
エバン症候群
フェルティー症候群
線維症
フックス毛様体炎
胃萎縮症
消化管アレルギー
巨細胞性動脈炎
糸球体腎炎
グッドパスチャー症候群
移植片対宿主疾患
グレーブス病
ギラン−バー疾患
橋本甲状腺炎
溶血性貧血
ヘノッホシェーンライン紫斑病
特発性副腎萎縮症
特発性肺線維症
IgA腎障害
炎症性腸疾患
インスリン依存型糖尿病
若年性関節炎
若年性真正糖尿病(I型)
ランバート−イートン症候群
蹄葉炎
扁平苔癬
ルポイド肝炎
狼瘡
リンパ球減少症
メニエール病
混合性結合組織病
多発性硬化症
重症筋無力症
悪性貧血
多腺性症候群
初老期痴呆
原発性無ガンマグロブリン血症
原発性胆管萎縮症
乾せん症
乾癬性関節炎
レイノー現象
反復流産
ライター症候群
リウマチ熱
リウマチ性関節炎
サンプター症候群
住血吸虫症
シュミット症候群
強皮症
シュルマン症候群
ショルゲン症候群
全身強直性症候群
交感性眼炎
全身性エリテマトーデス
高安動脈炎
側頭動脈炎
甲状腺炎
血小板減少症
甲状腺中毒症
中毒性表皮壊死症
B型インシュリン耐性
I型糖尿病
潰瘍性大腸炎
ブドウ膜炎
白斑
ワルデンストロームマクログロブリン血症
ウェーゲナー肉芽腫症
有効な量の結合体と、自己免疫疾患の治療用に知られている別の療法剤とを、それらを必要とする患者に投与することを含む、自己免疫疾患を治療するための方法を開示する。一実施態様では、抗自己免疫疾患剤は、表4に挙げた薬剤を含むがそれらに限定されない。
(表4)
サイクロスポリン
サイクロスポリンA
ミコフェニレートモフェチル
シロリムス
タクロリムス
エナナーセプト
プレドニソン
アザチオプリン
メトトレキセート
シクロホスファミド
プレドニソン
アミノカプロン酸
クロロキン
ヒドロキシクロロキン
ハイドロコーチゾン
デキサメサゾン
クロラムブシル
DHEA
ダナゾール
ブロモクリプチン
メロキシカム
インフリキシマブ
(表5)
細菌性疾患:
ジフテリア
百日咳
潜在性菌血症
***症
胃腸炎
蜂巣炎
喉頭蓋炎
気管炎
アデノイド肥大症
咽頭後方膿瘍
インペチゴ
膿瘡
肺炎
心内膜炎
敗血性関節炎
肺炎球菌性
腹膜炎
菌血症
髄膜炎
急性化膿性髄膜炎
尿道炎
子宮頸炎
直腸炎
咽頭炎
耳管炎
副***
淋病
梅毒
リステリア症
炭疽病
ノカルジア症
サルモネラ
腸チフス
赤痢
結膜炎
副鼻腔炎
ブルセラ症
ツラレミア
コレラ
腺ペスト
破傷風
壊死性腸炎
放線菌症
混合嫌気性感染
梅毒
回帰熱
レプトスピラ症
ライム病
鼠咬熱
結核
リンパ節炎
らい病
クラミジア症
クラミジア肺炎
トラコーマ
封入体結膜炎
全身性真菌疾患:
ヒストプラスマ症
コクシジオイデス症
ブラストミセス症
スポロトリクム症
クリプトコックス症
全身性カンジダ症
アスペルギルス症
ムコール菌症
菌腫
クロモミセス症
リケッチア疾患:
チフス
ロッキー山班点熱
エールリッヒ症
東部ダニ媒介リケッチア症
リケッチア痘
キュー熱
バルトネラ症
寄生虫疾患:
マラリア
バベシア症
アフリカ眠り病
シャガス病
リーシュマニア症
ダムダム熱
トキソプラズマ症
髄膜脳炎
角膜炎
アメーバ症
ジアルジア症
クリプトスポリジウム症
イソスポーラ症
シクロスポリア症
微胞子虫症
回虫症
鞭虫感染
十二指腸虫感染
線虫感染
眼幼虫移行症
旋回虫症
糸状虫疾患
リンパ管フィラリア症
ロア糸状虫症
糸状虫症
犬心糸状虫感染
住血吸虫症
沼地皮膚症
東洋肺吸虫
東洋肝吸虫
肝蛭症
肥大吸虫症
オピストルキス症
条虫感染
包虫症
多包虫症
ウイルス性疾患:
はしか
亜急性硬化性全脳炎
風邪
おたふくかぜ
風疹
バラ疹
第五病
水痘
呼吸系発疹ウイルス感染
偽膜性喉頭炎
細気管支炎
感染性単核症
ポリオ
ヘルパンギナ
手足口病
ボルンホルム疾患
性器ヘルペス
性器いぼ
無菌性髄膜炎
心筋炎
心外膜炎
胃腸炎
後天性免疫不全症候群(エイズ)
ヒト免疫不全ウイルス(HIV)
ライエ症候群
川崎病
インフルエンザ
気管支炎
ウイルス性「通院可能」肺炎
急性発熱呼吸器病
急性咽頭結膜熱
流行性角結膜炎
単純ヘルペスウイルス1(HSV−1)
単純ヘルペスウイルス2(HSV−2)
帯状ヘルペス
巨細胞性封入体病
狂犬病
進行性多病巣性白質脳症
クールー
致死性家族性不眠症
クロイツフェルトヤコブ病
ゲルストマン−シュトラウスラー−シャインカー疾患
熱帯痙攣性対性不全麻痺
西部馬脳炎
カリフォルニア脳炎
セントルイス脳炎
黄熱病r
デング熱
リンパ球性脈絡髄膜炎
ラッサ熱
出血熱
ハンタウイルス肺症候群
マールブルグウイルス感染
エボラウイルス感染
天然痘
結合体と、抗感染症剤である別の療法剤とを、それらを必要とする患者に投与することを含む、感染症を治療するための方法を開示する。一実施態様では、抗感染症剤は、表6に挙げた薬剤を含むがそれらに限定されない。
(表6)
β−ラクタム抗生物質:
ペニシリンG
ペニシリンV
クロキサシリン
ジクロキサシリン
メチシリン
ナフシリン
オキサシリン
アンピシリン
アモキシシリン
バカンピシリン
アズロシリン
カルベニシリン
メズロシリン
ピペラシリン
チカルシリン
アミノグリコシド:
アミカシン
ゲンタミシン
カナマイシン
ネオマイシン
ネチルミシン
ストレプトマイシン
トブラマイシン
マクロライド:
アジスロマイシン
クラリスロマイシン
エリスロマイシン
リンコマイシン
クリンダマイシン
テトラサイクリン:
デメクロサイクリン
ドキシサイクリン
ミノサイクリン
オキシテトラサイクリン
テトラサイクリン
キノロン:
シノキサシン
ナリジキシン酸
フルオロキノロン:
シプロフロキサシン
エノキサシン
グレパフロキサシン
レボフロキサシン
ロメフロキサシン
ノルフロキサシン
オフロキサシン
スパルフロキサシン
トロバフロキサシン
ポリペプチド:
バシトラシン
コリスチン
ポリミキシンB
スルホンアミド:
スルフイソキサゾール
スルファメトキサゾール
スルファジアジン
スルファメチゾール
スルファセタミド
雑抗菌因子:
トリメトプリム
スルファメタゾール
クロラムフェニコール
バンコマイシン
メトロニダゾール
キヌプリスチン
ダルフォプリスチン
リファンピン
スペクチノマイシン
ニトロフラントイン
抗ウイルス因子
総合抗ウイルス因子:
イドクスウリジン
ビダラビン
トリフルリジン
アシクロビル
ファムシシクロビル
ペンシシクロビル
バラシクロビル
ガンシクロビル
ホスカルネット
リバビリン
アマンタジン
リマンタジン
シドホビル
アンチセンスオリゴヌクレオチド
免疫グロブリン
インターフェロン
HIV感染用薬物:
テノホビル
エムトリシタビン
ジドブジン
ジダノシン
ザルシタビン
スタブジン
ラミブジン
ネビラピン
デラビルジン
サキナビル
リトナビル
インジナビル
ネルフィナビル
(2S,3S,4S,5R,6S)−メチル−6−(2−(3−(((9H−フルオレン−9イル)メトキシ)カルボニル−アミノ)プロパンアミド)−4−(ヒドロキシメチル)フェノキシ)−3,4,5−トリアセトキシ−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−カルボキシレート(11)。アニリン5(74mg、0.163ミリモル)のジクロロメタン(6mL)溶液に、DIPEA(57μL、0.33ミリモル)を加えた。酸塩化物6(65mg、0.20ミリモル)を加え、混合物を30分間撹拌した。混合物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液中に投入し、酢酸エチル(3×50mL)で抽出した。抽出液を集め、水、および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させた。ろ過および濃縮して粗生成物を得た後、ジクロロメタン中5%メタノールを移動相として用いる円盤クロマトグラフィーによって組成生物を精製し、106mg(87%)の11を白色の固体として得た。
グルクロニド系リンカー単位を抗***剤モノメチルアウリスタチンE(MMAE、1a)およびモノメチルアウリスタチンF(MMAF、1b)ならびにドキソルビシンプロピルオキサゾリン(DPO、2)とともに使用する薬物−リンカーを調製し、評価した。
化合物9bのシステイン付加体をβ−グルクロニダーゼで処理して、β−グルクロニドリンカーの酵素開裂に対する感受性を測定した。この試験では、市販の大腸菌β−グルクロニダーゼ(EC3.2.1.31)をヒト酵素の代用とした。これによって、所望の薬物であるMMAF(1b)が放出され、その過程で安定な中間体が形成されれば確認することが可能になった。
グルクロニドリンカーの血漿安定性を測定するために、9b(MMAFとの)の反応性の高いマレイミド二重結合を過剰量のDTTで還元してジヒドロ−9bを得た。この物質をラット血漿に加え、37℃で7日間間培養した。さまざまな時点で分析試料を採取し、血漿蛋白質を沈殿させ、遠心分離し、上清を回収した。各上清をLC−MSによって分析し、親化合物ジヒドロ−9bと放出されるMMAF(1b)との質量の全陽イオン電流(TIC+)クロマトグラムを調べた。7日後、ジヒドロ−9bのTIC+(開環スクシンイミド加水分解付加体を含む)は、ジヒドロ−9bを血漿中に注入した直後に採取した試料の88%であった。遊離薬物1bを検出することはできたが、定量しれなかった。一次反応を仮定し、これらのデータを外挿すると、ジヒドロ−9bの半減期は81日のようである。並行した実験で、ジヒドロ−9bの場合とまったく同じに、マレイミド還元Val−Cit−PABA結合MMAFのラット血漿安定性を測定した。この薬物−リンカーは、半減期6.25日を示した。
リンカー−薬物結合体と、mAb AC10(CD30抗原に対するIgG1)および1F6(CD70抗原に対するIgG1)とのADC化合物9a(MMAEとの)、9b(MMAF)および17(ドキソルビシン・プロピル・オキサゾリン(DPO)とを調製した。CD30+細胞系統(カーパス299)および2つのCD70+腎細胞癌腫(RCC)系統、786−OおよびCaki−1に対するADC(c1F6−9aおよびcAC10−9a、c1F6−9bおよびcAC10−9bならびにc1F6−17およびcAC10−17)の細胞毒性活性を評価した。
インビボ評価のため、アウリスタチン誘導体9aと9bとの2つのADCを選んだ。メスのBalb/cマウスにおけるcAC10−9a(4薬物/mAb)の最大認容投与量(MTD)を測定した。cAC10−9aは、100mg/kgでは十分に認容性であったが、150mg/kgでは毒性であった。結合体c1F6−1bは、25mg/kgでは十分に認容性であったが、50mg/kg投与量では毒性であった。従って、グルクロニドADCのMTDは、既報の、対応するペプチド結合MMAE(Doronina et al.,2003,Nat.Biotechnot 21:778−84)およびMMAF(Doronina et al.,2006,Bioconjug.Chem.17(1):114−124)ADCに匹敵するようである。
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- 明細書中に記載の発明。
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